CN1013274B - 头孢菌素衍生物的制备方法 - Google Patents

头孢菌素衍生物的制备方法

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Abstract

通式为(I)的化合物或其药用盐、生理条件下可以水解的酯或溶剂化物，它们的制备方法，以及以这类化合物为活性组分的抗菌剂。通式(I)中R1为可取代有羧基的直链、支链或环状低级烷基，R2和R3可以相同或不同，各自为氢原子、羟基、甲氧基或乙酰氧基，R4为羟基、甲氧基或乙酰氧基。

Description

本发明涉及头孢菌素衍生物，它们的制备方法和以头孢菌素为活性组分的抗菌剂。
由于β-内酰胺抗菌素只对细菌呈现选择性毒性，而对动物细胞没有实质上的影响，因此，在预防或治疗由细菌感染而引起的疾病方面，作为没有付作用的抗菌素，它们已起到了重要的作用。
特别是，头孢菌素衍生物通常对青霉素酶是稳定的并有较宽的抗菌谱，因此，它们常用于预防和治疗由细菌感染而引起的疾病。
具有季铵盐亚结构的头孢菌素衍生物的公开技术资料如有日本未审查专利公开号53690/1978，59196/1980，174387/1983和198490/1983。
目前，作为第三代的头孢菌衍生物，例如氨噻头孢菌素（cefotaxime）[抗菌剂和化学治疗（Antimicrobial    Agent    and    Chemotherapy），14    749/（1978）]呈现优良的抗菌活性，如，抗格兰氏阳性细菌和抗格兰氏阴性细菌，特别是抗肠杆菌科。
噻甲羧肟头孢菌素（Ceftazidime）[抗菌剂和化学治疗，17    876（1980）]是许多已知的头孢菌素衍生物中抗格兰氏阴性细菌（包括绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌）最好的头孢菌素。
然而，现有第三代头孢菌素的抗菌活性一般都较差，如具有各种耐药机理的抗药型葡萄球菌属或葡萄糖非发发酵型的格兰氏阴性杆菌，如抗绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌。
基于存在的耐药菌株，上述噻甲羧肟头孢菌素未必是满意的。
因此为了治愈这类细菌引起的顽固的传染病，要求新型头孢菌素衍生物更有效，并有更宽的抗菌谱。
如上所述，所谓第三代头孢菌素衍生物，例如氨噻头孢菌素，对格兰氏阳性细菌的抗菌活性较差，而对格兰氏阴性细菌，特别是对肠杆菌科的活性很好，但很少呈现对绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌满意的抗菌活性。
EP-121244公开了一种在头孢烯核的3-位侧链上有（2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基基团而其稠合的苯环上没有取代基的头孢菌素衍生物。不过，该化合物对于绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌也不呈现满意的抗菌活性。
因此，为了治疗因这些细菌感染或这些细菌和其它细菌混合感染而引起的各种疾病，需要更强和更有效的药物。
本发明的发明者们对于在头孢烯（Cephem）的3-位有2-甲基取代的异二氢吲哚鎓甲基的新型头孢烯化合物进行了广泛的研究，并且已经发现，在异二氢吲哚环上连有羟基或乙酰氧基的化合物，对格兰氏阴性细菌特别是对葡萄糖非发酵型格兰氏阴性杆菌，例如绿脓假单胞菌和洋葱假单胞菌等，与异二氢吲哚环上无取代基的化合相比，呈现显著强的抗菌活性。本发明就是基于这个发现而完成的。
本发明提供了通式如下的化合物：
Figure 85109769_IMG6
其中R1是直链、支链或环状低级烷基，并可取代有羧基，R2和R3可以相同或不同，各自代表氢原子，羟基，甲氧基或乙酰氧基，R4是羟基，甲氧基或乙酰氧基;或者它们的药用盐，生理条件下可水解的酯或溶剂化物。
本发明的化合物与噻甲羧肟头孢菌素相比，对敏感的菌株呈现优良的抗菌活性，而对于耐受噻甲羧肟头孢菌素的绿脓假单胞菌和乙酸钙不动杆菌也呈现很好的抗菌活性。
在这样的化合物中，7-位上有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代氧亚氨基乙酰基侧链，并有2-甲基-5，6-二取代异二氢吲哚鎓甲基的化合物抗菌活性特别好。
一般来说，氧亚氨基取代基的几何异构体可以是E-型或Z-型。不过，通式为（Ⅰ）的化合物7-位的酰氨基上的氧亚氨基取代基是Z-型。
通式（Ⅰ）中的R1，即可以取代有羧基的直链，支链或环状低级烷基，例如是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，羧甲基，1-羧基-1-甲基乙基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基，1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环己基。
上面所说的头孢稀3-位上的2-甲基-取代的异二氢吲哚鎓甲基的取代异二氢吲哚环例如是，5-羟基异二氢吲哚，酰氧基异二氢吲哚，5-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二羟基异二氢吲哚，5，6-二羟基异二氢吲哚，4，5-二乙酰氧基异二氢吲哚，5，6-二乙酰氧基异二氢吲哚，4，5-二甲氧基 异二氢吲哚，5，6-二甲氧基异二氢吲哚，4，5-二羟基-6-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二羟基-7-甲氧基异二氢吲哚，5，6-二羟基-4-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二乙酰氧基-7-甲氧基异二氢吲哚，5，6-二乙酰氧基-4-甲氧基异二氢吲哚，4，5-二乙酰氧基-6-甲氧基异二氢吲哚，4，5，6-三羟基异二氢吲哚，4，5，7-三羟基异二氢吲哚，4，5，6-三乙酰氧基异二氢吲哚，4，5，7-三乙酰氧基异二氢吲哚，4，5，6-三甲氧基异二氢吲哚，或4，5，7-三甲氧基异二氢吲哚。
通式为（Ⅰ）的化合物可以通过（方法A）通式为（Ⅱ）的化合物或其盐与通式为（Ⅲ）的胺反应形成通式为（Ⅳ）的化合物，通式为（Ⅳ）的化合物任意甲基化和/或还原，接着，除去保护基;
Figure 85109769_IMG7
其中R5是氢原子或氨基保护基，R6是氢原子或羧基保护基，R7是可以取代有已保护羧基的直链，支链或环状低级烷基，X是卤原子或离去基团，Y是S或SO，
其中R8和R9可以相同也可不同，各自为氢，已保护的或未保护的羟基，甲氧基或乙酰氧基，R10是已保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，R11是氢原子或甲基，
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Y的含义如前所述，XO是阴离子，
或者通过（方法B）通式为（Ⅴ）的化合物或其盐或硅烷基化合物用通式为（Ⅵ）的有反应活性的羧酸衍生物酰化，生成通式为（Ⅶ）的化合物，然后除去保护基;
Figure 85109769_IMG10
其中R6是氢原子或羧基保护基，R8和R9可以相同或不同，各自为氢原子，已保护的或未保护的羟基，甲氧基或乙酰氧基，R10是已保护的或未保护的羟基，甲氧基或乙酰氧基，Xθ是阴离子，
Figure 85109769_IMG11
其中R5是氢原子或氨基保护基，R7是取代被保护的羧基的直链，支链或环状低级烷基，
Figure 85109769_IMG12
其中R5、R6、R7、R8、R9、R10和Xθ的含义如前所述。
前面所说的通式为（Ⅱ）的化合物或通式为（Ⅵ）的化合物中的氨基保护基R5，例如是三苯甲基，甲酰基，氯乙酰基，三氟乙酰基，特丁氧羰基，三甲硅烷基或特丁基二甲硅烷基。特别优选的是经酸处理容易除去的三苯甲基。
前面所说的羧基保护基R6和R7例如是如下的保护基团：特丁基那样的低级烷基;2，2，2-三氯乙基那样的卤烷基;烷酰氧烷基，例如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，三甲基乙酰氧甲基，2-乙酰氧甲基，2-丙酰氧甲基或1-（乙氧羰氧基）-1-乙基;1-苯肽基（1-Phthalizyl）;烷磺酰烷基，如甲磺酰甲基或2-甲磺酰乙基;芳烷基，例如苄基，4-甲氧苄基，4-硝基苄基，乙氧苯基，三苯甲基，二苯甲基，双（4-甲氧苯基）甲基或3，4-二甲氧苄基;5-取代的-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-甲基，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-甲基;烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基或特丁基二甲基硅烷基。特别优选的是经酸处理后容易除去的二苯甲基或特丁基。
在通式为（Ⅱ）的化合物中的取代基X是卤原子，可以是氯、溴或碘，离去基团例如可以是乙酰氧基，甲磺酰基，三氟乙酰氧基，三氟乙酰基，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。特别优选的是溴或碘。
通式为（Ⅵ）的有反应活性的羧酸衍生物，例如可以使用酰卤，混合酸酐或活性酯。通式为（Ⅵ）的羧酸的酰卤可以通过通式为（Ⅵ）的羧酸与卤化剂反应获得。生成此酰卤的反应可以在惰性溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，苯或甲苯，或者混合的惰性溶剂中进行。卤化剂例如可以使用亚硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯，五氯化磷，三溴化磷，草酰氧或光气。相应于每摩尔通式为（Ⅵ）的羧酸，卤化剂的用量为1-10个摩尔，最好是1-1.5个摩尔。反应温度通常是-40～100℃，最好是-20～+20℃。反应时间10～60分钟。
通式为（Ⅵ）的羧酸的混合酸酐可以通过通式为（Ⅵ）的羧酸与氯代碳酸烷酯或脂肪羧酸的酰氯反应而得。此反应在惰性溶剂或其混合物中进行，如丙酮，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。此反应最好在叔胺，例如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下进行。反应温度通常是-30～20℃，最好是-15～0℃。反应时间是10～30分钟。
通式为（Ⅵ）的羧酸的活性酯通过通式为（Ⅵ）的羧酸与最好是1-1.2摩尔N-羟基化合物或酚化合物反应而得。此反应在惰性溶剂或其混合物中进行，例如丙槽，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺。前面所说的N-羟基化合物，例如是N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺或1-羟基苯骈三唑。可以使用的酚化合物，例如4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，三氯苯酚或五氯苯酚。此反应最好在缩合剂存在下进行，例如1-1.2摩尔N，N′-二环己基碳化二亚胺。反应温度通常是-30～40℃，最好是-10～25℃。反应时间通常是30-120分钟。
Y是S的通式为（Ⅱ）的化合物，可以通过通式为（Ⅷ）的化合物以通式为（Ⅵ）的有反应活性的羧酸衍生物酰化来制备。
Figure 85109769_IMG13
其中R6和X的含义如前所述，Z是氢原子或酰基。另一方面，Y是SO的通式为（Ⅱ）的化合物，可以通过Y是S的通式为（Ⅱ）的化合物的氧化获得。X是碘的通式为（Ⅱ）的化合物，最好通过X是氯的通式为（Ⅱ）的化合物与碘化钠反应来制备。
通式为（Ⅴ）的化合物可以通过Z是酰基的通式为（Ⅷ）的化合物与R11是甲基的通式为（Ⅲ）的胺反应，然后脱酰化而获得。
通式为（Ⅷ）的化合物很容易由通式为（Ⅸ）的化合物制得：
其中R6和Z的含义如前所述。
为了按照方法A制备通式为（Ⅰ）的化合物，首先，通式为（Ⅱ）的化合物在溶剂中与通式为（Ⅲ）的游离胺或基铵盐反应。当盐酸盐，氢溴 酸盐，硫酸盐或醋酸盐用作铵盐时，此反应通常在三乙胺那样的叔胺存在下进行，叔胺的用量对中和反应应是足够的。溶剂可以用非水有机溶剂，例如二氯甲烷，氯仿，乙醚，醋酸乙酯，醋酸丁酯，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，或这类溶剂的混合溶剂。通式为（Ⅲ）的胺可以在上述溶剂中以N，O-双三甲硅烷基乙酰胺那样的硅烷基化剂硅烷基化。每摩尔通式为（Ⅱ）的化合物通常用1-2摩尔的通式为（Ⅲ）的胺。反应温度通常是0～35℃，完成反应通常需要0.5～5小时。
应用R11是氢原子的通式为（Ⅲ）的仲胺时，所生成的通式为（Ⅳ）的产物，不经分离（即在反应溶液中）或分离提纯后，与碘甲烷反应形成通式为（Ⅳ）的铵化合物。此甲基化反应可在溶剂中进行。这样的溶剂最好用上述非水有机溶剂。当甲基化反应在上述非水有机溶剂中进行时，每摩尔通式为（Ⅳ）的产物，通常用1-30摩尔碘甲烷，最好用3-15摩尔，反应温度通常是-30～35℃。完成反应通常需要几小时至几天。通式为（Ⅳ）的产物在无溶剂情况下与过量碘甲烷在10-35℃反应5-20小时得到通式为（Ⅳ）的铵化合物也是可能的。
在Y是SO的通式为（Ⅱ）的化合物的情形下，用常规方法还原通式为（Ⅳ）的化合物，例如，Journal    of    Organic    Chemistry    Vol.35，2430（1970），Synthesis，58（1979）可Journal    of    Chemical    Research，341（1979）中揭示的方法，例如，将通式为（Ⅳ）的产物溶解于惰性有机溶剂中，如丙酮，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃或醋酸乙酯，然后加碘化钾或碘化钠，并在-40～0℃滴加乙酰氯。要完成此还原反应，需在-20～-10℃反应1-2小时。每摩尔通式为（Ⅳ）的产物，碘化物用量为3.5-10摩尔，乙酰氯用量为1.5-5摩尔。从所得化合物除去保护基团可以得到通式为（Ⅰ）的化合物。
除去保护基团的方法，取决天保护基团的类型，可以从常规方法任意选择，最好是使用某种酸的方法。这样的酸，可以是无机酸或有机酸，例如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸或盐酸。三氟乙酸最可取。在使用三氟乙酸的情形下，加入苯甲醚可加速反应。此外，此反应可以在惰性溶剂中进行，例如二氯甲烷，二氯乙烷或苯那样的有机溶剂，或者这样的混合溶剂，最好用二氯甲烷。反应温度不是特别严格的，取决于原料化合物和反应产物的化学性质，以及保护基的类型或其除去方法，可以任意选择反应时间。反应最好在冷的或适度温热条件下进行。
按照方法B生产通式为（Ⅰ）的化合物时，首先，通式为（Ⅴ）的化合物与通式为（Ⅵ）的具有反应活性的羧酸衍生物在溶剂中反应。此反应在隋性溶剂中进行，例如水，丙酮，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，醋酸乙酯或二甲基甲酰胺，或者它们的混合物。相对于每摩尔通式为（Ⅴ）的化合物，通式为（Ⅵ）的具有反应活性的羧酸衍生物通常用量是1-1.5摩尔。反应温度通常是-40-40℃，最好是-20-30℃。在使用通式为（Ⅵ）的羧酸的酰氯或混合酸酐的情形下，反应最好在碱金属碳酸盐或三甲胺，三乙胺或N-甲基吗啉这样的有机胺存在下进行。
反应完成后，分离出通式为（Ⅶ）的产物，并以与方法A同样的方法除去保护基，得到通式为（Ⅰ）的化合物。
通式为（Ⅰ）的化合物可以转变成盐、生理条件下可水介的酯或溶剂化物。
通式为（Ⅰ）的化合物的盐可以是可药用的普通盐，例如钠或钾那样的碱金属的盐，钙或镁那样的碱土金属的盐，N，N′-二苄基乙二胺或普鲁卡因那样的有机胺，盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸或氢溴酸那样的无机酸、醋酸、乳酸、丙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸那样的有机酸、甲磺酸、羟乙磺酸或对-甲苯磺酸那样的有机磺酸，或者天冬氨酸或谷氨酸那样的氨基酸。生理条件下可以水解的酯最好用乙酰氧甲酯或三甲基乙酰氧甲酯（Pivalogloxy-methyl）那样的乙酰氧烷酯，1-（乙氧羰氧）-1-乙基1-苯酞基酯那样的烷氧羰氧烷酯，或5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酯那样的5-取代的-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酯。
本发明化合物对各种微生物的最低抑菌浓度（MIC：Mg/ml）通过琼脂板稀释法（接种物大小：106CFU/ml）测定，应用灵敏性琼脂盘（Nissui），并与氨噻头孢菌素和噻甲羧肟头孢菌素比较。其结果示于表1。（表1见文后）
以上结果证实，异二氢吲哚环上有两个取代基 的通式为（Ⅰ）的化合物，对格兰氏阴性细菌呈现优良的抗菌活性，特别是对于葡萄糖非发酵的格兰氏阴性杆菌，例如绿脓假单胞菌，洋葱假单胞菌，嗜麦芽假单胞菌和乙酸钙不动杆菌。这些化合物的特殊优点在于，它们对于绿脓假单包菌AKR-17和嗜麦芽假单胞菌Ⅱ1275比所有β-内酰胺抗菌素都呈现更强的抗菌活性。
当通式为（Ⅰ）的化合物的异二氢吲哚环的5-和6-位上连结羟基或乙酰氧基时，对于一般的格兰氏阴性细菌，特别是假单胞菌和乙酸钙不动杆菌的抗菌活性显著增加。
例如，实例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和BD的化合物对绿脓假单胞菌AK109的抗菌活性比酰基测链上有甲氧亚氨基和异二氢吲哚环上没有取代基的那些化合物（对照例）至少分别高16倍。包括噻甲羧肟头孢菌素在内所有的头孢菌素类对绿脓假单胞菌AKP-17抵抗作用来说，实例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物比未取代的化合物（对照例）的抗菌活性至少分别高32倍。对于洋葱假单胞菌23，实例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物的抗菌活性比对照化合物至少分别高32倍。对于乙酸钙不动杆菌，实例3D、4D、5D、7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物的抗菌活性比对照化合物至少分别高32倍。对于所有对头孢菌素有耐药作用的嗜麦芽假单胞菌，实例7E、8E、9C、10E、11F、12C和13D的化合物的抗菌活性以对照化合物至少分别高二倍。
本发明化合物对于由如下细菌引起的小鼠的传染病的治疗结果ED50（mg/kg）列于下面，并与噻甲羧肟头孢菌素的治疗结果作比较。
传染性细菌    实例4D的化合物    噻甲羧肟头孢菌
素
金黄葡萄球菌    6.2    11
大肠杆菌    0.12    0.33
绿脓假单胞菌    14    38
D15
实例4D的化合物对于由以上三种传染性细菌引起的小鼠的实验性传染病的治疗效果比噻甲羧肟头孢菌素都高二倍左右。
本发明的化合物对于敏感型和耐药型格兰氏阳性细菌和格兰氏阴性细菌，特别是对绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和乙酸钙不动杆菌有很强的抗菌活性。
因此，本发明提供了一类由有效抗菌量的通式为（Ⅰ）的化合物或其药用盐、生理条件下可水解的酯或溶剂化物以及药用载体组成的抗菌剂。
本发明的化合物可以与固体或液体赋形剂载体混合，可以便于口服、肠胃外给药或外用的剂型使用。作为剂型可以是液体剂型，如注射液，糖浆或乳剂，固体剂型如片剂，胶囊剂和颗粒，外用剂型如软膏和栓剂。
上述剂型均可含有常用的添加剂，如辅助剂，稳定剂，润湿剂或乳化剂。例如，注射液可含有蒸馏水，生理盐水或林格氏溶液那样的便于注射的可溶液体和对-羟基苯甲酸甲酯或对-羟基苯甲酸丙酯那样的稳定剂。同样地，糖浆和乳剂那样的液体剂型可含有阿拉伯胶，明胶或卵磷脂那样的乳化剂和吐温或斯潘那样的表面活性剂，以及山梨糖醇糖浆，甲基纤维素、葡萄糖、蔗糖糖浆，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，食用油、杏仁油、椰子油、油酯、单油酸脱水山梨醇酯、丙二醇、甘油、乙醇或水。固体剂型可含乳糖，蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、硬脂酸镁，滑石粉，硅酸，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，可溶性淀粉聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇或十二烷基硫酸钠。软膏和栓剂的基质可以用，例如可可脂，甘油酯、聚乙二醇，白凡士林等。根据情况，可以添加表面活性剂或吸收加速剂。
本发明的通式为（Ⅰ）的化合物可以用于预防和治疗细菌感染的疾病，例如呼吸系统传染病，泌尿生殖道的传染病，孕妇的传染病。化脓性疾病或外科传染病。剂量主要取决于年龄和病情，通常用量为每天1～100mg/kg。每天给药2-4次5-30mg/kg最适合。
下面，通过实例进一步详述本发明。然而，应该知道本发明并不限于这些实例。
实例1
（A）7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将2.5g（2.97毫摩尔）7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3- 氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于25ml苯中，在冰浴冷却下加入640mg（3.27毫摩尔）间-氯过苯甲酸。室温下搅拌此混合物1小时。将反应液倾入冰水中，并以乙酸乙酯萃取。先后以5%亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤此萃取液，然后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粉末状产物。
NMR（CDCl3）δ：3.25-3.70（2H，ABq，J＝18Hz）、4.03（3H，s）、4.13及ν4.70（2H，ABq，J＝12Hz）、4.47（1H，d，J＝5Hz）、6.07（1H，dd、J＝5.9Hz）、6.67（1H，s）6.92（1H，s）、7.3（27H，m）
（B）7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氧基]-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将上面（A）所得化合物溶解于50ml丙酮中，加入670mg（4.47毫摩尔）碘化钠。于室温下搅拌此混合物30分钟。将反应液倾倒于冰水中，并以乙酸乙酯萃取。先后以5%硫代硫酸钠水溶液、水及饱和氯化钠水溶液洗涤此萃取液，然后，以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粉末状产物。
IR（KBr）：1790、1720、1680、1510、1370、1290、1230、1160、1040cm-1
NMR（CDCl3）δ：3.4-3.68（2H，ABq，J＝18Hz）、4.03（3H，s）、4.48（1H，d，J＝5Hz）、6.0（1H，dd，J＝5.9Hz）、6.67（1H，s、6.95（1H，s）7.3（27H，m）
（C）7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5-乙酰氧基-2-异二氢吲哚基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将2.32g（2.45毫摩尔）上面（B）所得粉末状化合物溶解于23ml二氯甲烷中。加入1.2g（4.65毫摩尔）5-乙酰氧基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.8ml（5.7毫摩尔）三乙胺。室温下搅拌此混合物2小时并减压浓缩。残余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷＝3/1）得到粗产物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.26（3H，s），3.5-3.9（8H，m），3.88（3H，s），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.90（1H，dd，J＝4&8Hz），6.86（1H，s）6.98（1H，s），7.03（1H，s），7.0-7.9（27H，m）8.74（1H，bs），8.88（1H，bd，J＝8Hz）
（D）碘化7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5-乙酰氧基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将2.6g上面（C）所得化合物溶解于20ml碘甲烷（以氧化铝处理）中，并于室温下放置此溶液18小时。此反应液经硅胶柱层析（2-5%甲醇-二氯甲烷）得到2.34g产物（产率：79%）。
NMR（DMSO-d6）δ：2.31（3H，s），3.00（3H，bs），3.38（2H，bs），3.90（3H，s），4.5-5.1（6H，s），5.15（1H，m），6.00（1H，dd，J＝5&7Hz），6.85（1H，s），7.05（1H，s），7.0-7.8（28H，m），8.75（1H，bs），9.11（1H，bd，J＝7Hz）
（E）碘化7[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5-乙酰氧基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲苯-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将2.3g（2.0毫摩尔）上面（D）所得到的化合物溶解于23ml丙酮中，加入1.34g（8.0毫摩尔）碘化钾，并于-10℃下滴加0.29ml（4.07毫摩尔）乙酰氯。搅拌此混合物1小时。将反应液倾倒于2%焦亚硫酸氢钠-饱和氯化钠水溶液中。并以乙酸乙酯萃取。萃取液以无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2.68g（产率：100%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.30（3H，s），3.00（3H，bs），3.88（3H，s），4.0（2H，m），4.5-5.1（6H，m），5.35（1H，d），5.90（1H，m），6.79（1H，s），7.01（1H，s），7.1-7.8（28H，m），8.85（1H，bs），9.65（1H，bd，J＝8Hz）
（F）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-（5-乙酰氧基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将2.6g（2.32毫摩尔）上面（E）所得化合物溶解于5ml二氯甲烷和5ml苯甲醚中，于0℃下滴加13ml三氟乙酸。搅拌此混合物1小时。减压浓缩此反应溶液。将残余物溶于乙酸乙酯中并以水萃取。水层作反相层析（Wators    pre    pack    500/C18，60ml：2%四氢呋喃-水）。收集含要求 产物的流份并减压浓缩，然后冷冻干燥，得到579g（产率：48.8%）要求的产物。
熔点：153℃（分解）
IR（KBr）：3400，1760，1610cm-1
NMR（CF3COOH）δ：2.00（3H，s），3.04（3H，bs），3.34（2H，bs），3.78（3H，s），4.2-4.9（6H，m），4.92（1H，d，J＝5Hz），5.5（1H，m），6.72（1H，s），6.78（1H，d，J＝9Hz），6.80（1H，s），6.95（1H，d，J＝9Hz）7.0-7.6（2H，m），3.06（1H，bd）
实例2
（A）7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5-羟基-2-异二氢吲哚基）甲基-3-头孢烯-4-羧基酸二苯甲酯1-氧化物：
将2.4g（2.53毫摩尔）实例1（B）所得粉状产物溶解于20ml二甲基甲酰胺中，并加入0.77g（3.56毫摩尔）5-羟基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.6ml（4.3毫摩尔）三乙胺。室温下搅拌此混合物1小时。减压蒸出二甲基甲酰胺。残余物经硅皎柱层析（乙酸乙酯/正己烷＝3/1-1/0）得到2.1g（产率87%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：3.38（2H，bs），3.40-4.00（6H，m），3.89（3H，s），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.89（1H，dd，J＝4&8Hz），6.85（1H，s），7.00（1H，s），7.0-7.8（28H，m），8.70（1H，bs），8.9（1H，bd，J＝8Hz）
（B）碘化7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5-羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将2.1g（2.2毫摩尔）上面（A）所得化合物溶解于20ml（321毫摩尔）的碘甲烷（以氧化铝处理）中，并于室温下在暗处放置此混合物12小时。反应液经硅胶柱层析（2-5%甲醇-二氯甲烷）得到1.9g（产率：79%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.92（3H，bs），3.49（2H，bs）3.89（3H，s），4.3-5.2（6H，m），5.21（1H，d，J＝4Hz），6.00（1H，dd，J＝4&8H），6.86（1H，s），7.05（1H，s）7.0-7.8（27H，m），8.80（1H，bs）;9.16（1H，bd，J＝8Hz）
（C）碘化7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5-羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.9g（1.73毫摩尔）上面（B）所得化合物溶解于19ml丙酮中，加入1.13g（6.8毫摩尔）碘化钾并于-10℃下加入0.25ml（3.5毫摩尔）乙酰氯。搅拌此混合物45分钟。将反应液倾倒于5%焦亚硫酸氢钠-饱和氧化钠水溶液中，并以乙酸乙酯萃取。萃取液以无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2.18g粗产物，所得化合物不必提纯直接用于下一步。
NMR（DMSO-d6）δ：2.90（2H，bs），3.00（3H，bs），3.90（3H，s），4.3-5.1（6H，m），5.42（1H，bd，J＝5Hz），5.90（1H，dd，J＝5&8Hz），6.80（1H，s），6.85（2H，bs），7.02（1H，s），7.0-7.8（26H，m），8.9（1H，bs），9.65（1H，bd，J＝8Hz）
（D）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-（5-羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羟酸盐：
将2.1g上面（C）所得粉末状化合物溶解于4ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，并于0℃下加入10ml三氟乙酸。搅拌此混合物1小时。减压浓缩此反应液，将残余物溶解于乙酸乙酯中并以水萃取5次。水层经做反相层析（Waters    pre    pack    500/C-18：1-2%四氢呋喃-水）。收集含所要求产物的流份并减压浓缩，然后冷冻干燥，得到45mg产物（产率：48%）。
熔点：160℃（分解）
IR（KBr）：3400，1768，1610cm-1
NMR（CF3COOH）δ：3.02（3H，bs），3.38（2H，bs）.3.85（3H，s），4.2-4.9（6H，m），4.98（1H，d，J＝5Hz），5.5（1H，m），6.60（1H，s），6.65（1H，d，J＝7Hz），6.88（1H，dd，J＝7Hz），6.96（1H，s），7.1-7.7（2H，m），8.08（1H，d，J＝8Hz）
实例3
（A）碘化3-（5，6-二乙酰氧基-2-异二氢吲哚基）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将2.1g（2.2毫摩尔）实例1（B）所得粉末状化合物溶解于40ml二氯甲烷中，加入1.3g（4.1毫摩尔）5，6-二乙酰氧基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.6ml（4.3毫摩尔）三乙胺。于室温下搅拌此混合物1小时。蒸出二氯甲烷，残余物经硅胶层析（1%甲醇-二氯甲烷）得到1.89g（产率：80%）粉末状化合物。
NMR（CDCl6）δ：2.30（6H，s），3.65-4.2（8H，m），4.05（3H，s），4.56（1H，d，J＝4Hz，6.15（1H，dd，J＝4&10Hz），6.70（1H，s），6.90（1H，s），7.0-7.8（27H，m）
（B）碘化3-（5，6-二乙酰氧基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物。
将1.8g（1.71毫摩尔）上面（A）所得粉末状化合物溶解于20ml（321毫摩尔）碘甲烷（以氧化铝处理）中，于室温下暗处放置此混合物12小时。反应液经硅胶层析（5%甲醇-二氯甲烷）得到1.21g（产率：59%）粉末状化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.35（6H，s），3.10（3H，bs），3.35（2H，bs），3.90（3H，s），4.6-5.2（6H，m），5.16（1H，d，J＝4Hz），6.0（1H.，m），6.85（1H，s），7.08（1H，s），7.1-7.8（27H，m），8.75（1H，bs），9.12（1H，bs）
（C）碘化3-（5，6-二乙酰氧基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.2g（1.0毫摩尔）上面（B）所得粉末状化合物溶解于12ml丙酮中，加0.67g（4.0毫摩尔）碘化钾并于-10℃下滴加0.14ml（1.97毫摩尔）乙酰氯。30分钟后，再加0.67g（4.0毫摩尔）碘化钾和0.14ml（1.97毫摩尔）乙酰氯。搅拌此混合物30分钟。将反应液倾倒于1%焦亚硫酸钠-饱和氯化钠水溶液中并以乙酸乙酯萃取。萃取液以无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到1.0g（产率：89%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.40（6H，s），3.05（5H，bs），3.90（3H，s），4.5-5.2（6H，m），5.40（1H，d，J＝4Hz），5.9（1H，m），6.82（1H，s），7.10（1H，s），7.0-8.0（27H，m），8.9（1H，m），9.65（1H，bd）
（D）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-（5，6-二乙酰氧基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将1.0g（0.84毫摩尔）上面（C）所得粉末状化合物溶解于2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，并于0℃下加5ml三氟乙酸。搅拌此混合物1小时。减压浓缩此反应液，并在加20ml二氯甲烷后以水萃取4次。水层做反相层析（Waters    pre    pack500/C-18，80ml：2-5%四氢呋喃-水）。收集含有要求产物的流份，并减压浓缩，冷冻干燥，得到134mg（产率：24.5%）产物。
熔点：161℃（分解）
IR（KBr）：3400，1760，1605cm-1
NMR（CF3COOH）δ：2.00（6H，s），3.07（3H，bs），3.30（2H，bs），3.77（3H，s），4.2-4.8（6H，m），4.90（1H，d，J＝5Hz），5.5（1H，m）6.87（2H，s），6.90（1H，s），7.0-7.6（2H，m），8.08（1H，d，J＝7Hz）
实例4
（A）3-（5，6-二羟基-2-异二氢吲哚基）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将3.0g（3.16毫摩尔）实例1（B）所得粉末状化合物溶解于15ml二甲基甲酰胺中，然后，加1.2g（5.17毫摩尔）5，6-二羟基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.8ml（5.73毫摩尔）三乙胺。于室温下搅拌此混合物90分钟。减压浓缩此混合物，残余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷＝3/1-1/0），得到2.35g（产率：76%）产物。
NMR（CDCl3）δ：3.4-3.9（8H，m），4.05（3H，s），4.68（1H，d，J＝5Hz），6.12（1H，m，6.63（2H，s），6.75（1H，s），6.98（1H，s），7.1-7.9（27H，m）
（B）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将2.3g（2.37毫摩尔）上面（A）所得化合物 溶解于20ml（321毫摩尔）碘甲烷（以氧化铝处理）中。于室温下暗处放置此混合物12小时。反应液经硅胶柱层析（10%甲醇-二氯甲烷）得到1.29g（产率：49%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：2.94（3H，bs），3.48（2H，bs），3.90（3H，s），4.2-5.3（6H，m），5.30（1H，d，J＝5Hz），6.05（1H，dd，J＝5&8Hz），6.83（1H，s），6.90（1H，s），7.08（1H，s），6.9-7.9（27H，m），9.20（1H，bd，J＝8Hz），9.40（1H，bs）
（C）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.29g（1.16毫摩尔）上面（B）所得化合物溶解于113ml丙酮中，加0.7g（4.2毫摩尔）碘化钾，并于-10℃下滴加0.15ml（2.11毫摩尔）乙酰氯。搅拌此混合物40分钟。将反应液倾倒于2%焦亚硫酸氢钠-饱和氯化钠水溶液中，并以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。残余物以与上面同样的方法处理，得到1.8g产物。所得化合物不必提纯直接用于下一步反应。
NMR（DMSO-d6）δ：2.88（3H，bs），2.9（2H，bs），3.88（3H，s），4.3-5.1（6H，m），5.40（1H，d，J＝5Hz），5.90（1H，m），6.81（3H，s），7.03（1H，s），7.0-7.8（27H，m），9.00（1H，bs），9.68（1H，d，J＝8Hz）
（D）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]（-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将上面（C）所得粗产物溶解于2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，于0℃下加5ml三氯乙酸。搅拌此混合物1小时。减压浓缩反应液。将残余物溶于二氯甲烷并以水萃取5次。水层做反相层析（Waters    pre    pack500/C-18，200ml;0.5%四氢呋喃-水）。收集含有所要产物的流份，减压浓缩，冷冻干燥，得到261mg产物（产率：40%）。
熔点：152℃（分解）
IR（KBr）：3400，1775，1670，1615cm-1
NMR（CF3COOH）δ：2.98（3H，bs），3.27（2H，bs），3.80（3H，s），4.2-4.8（6H，m）4.90（1H，d，J＝5Hz），5.45（1H，dd，J＝5&8Hz），6.50（2H，s），6.92（1H，s），7.0-7.7（2H，m），8.05（1H，d，J＝8Hz）
实例5
（A）3-（5，6-二羟基-2-异二氢吲哚）甲基-7-[（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将3g（3.45毫摩尔）3-氯甲基-7-[（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物溶解于60ml丙酮中，加1.14g（7.6毫摩尔）碘化钠。于室温下搅拌此混合物15分钟。将反应液加到10%硫代硫酸钠水溶液中，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，将浓缩后的残余物溶解于15ml二甲基甲酰胺中，并加入1.2g（5.17毫摩尔）5，6-二羟基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.7ml（5.0毫摩尔）三乙胺。于室温下搅拌此混合物3小时，蒸出二甲基甲酰胺，残余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷＝1/3-1/0），得到2.33g（产率：69%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.25（3H，t，J＝6Hz，3.3-3.9（8H，m），4.03（2H，g，J＝6Hz），5.09（1H，d，J＝4Hz），5.92（1H，dd，J＝4&8Hz），6.60（1H，s），6.85（1H，s），7.01（2H，s），7.0-7.8（25H，m），8.7（1H，bd），8.76（1H，bs）
（B）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将2.39g（2.48毫摩尔）上面（A）所得化合物溶解于20ml（321毫摩尔）碘甲烷（以氧化铝处理）中，于室温下暗处放置此混合物12小时。反应液经硅胶柱层析（5%甲醇-二氯甲烷）得到2.06g（产率：75%）产物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.25（3H，t，J＝6Hz，2.90（3H，bs），3.30（2H，bs），4.13（2H，q，J＝6Hz），4.1-5.0（6H，m），5.20（1H，d，J＝5Hz），6.00（1H，m），6.75（2H，bs），6.81（1H，s），7.01（1H，s），7.0-7.6（25H，m），8.75（1H，bs），9.00（1H，bd，J＝8Hz），9.3（1H，bs）
（C）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚）甲基-7-[（Z）-2-乙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将2.06g（2.1毫摩尔）上面（B）所得化合物溶解于20ml丙酮中，加1.21g（7.28毫摩尔）碘化钾，并于-10℃下滴加0.26ml（3.65毫摩尔）乙酰氯，搅拌此混合物40分钟。将反应液倾倒于2%焦亚硫酸氢钠-饱和氯化钠水溶液中，然后，以乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂。残余物以上述同样方法处理，得到2.6g产物。所得化合物不必提纯直接用于下步。
NMR（DMSO-d6）δ：1.25（3H，t，J＝6Hz），2.9（2H，m），3.00（2H，s），4.15（2H，q，J＝6Hz），4.3-5.0（6H，m），5.40（1H，d，J＝5Hz），5.92（1H，m），6.78（2H，bs），6.90（1H，bs），7.01（1H，bs），7.1-7.8（25H，m），9.0（1H，m），9.6（1H，m）
（D）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将2.6g上面（C）所得粗产物溶解于4ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，于0℃下加入10ml三氟乙酸。搅拌此混合物1小时。减压浓缩此反应液。将残余物溶解于乙酸乙酯中并以水萃取5次。水层作反相层析（Waters    pre    pack    500/C-18，200ml：四氢呋喃-水＝0.1-5/95）。收集含所要产物的流份，减压浓缩，然后冷冻干燥，得到460mg（产率：43%）产物。
熔点：148℃（分解）
IR（KBr）：3400，1770，1610，1340cm-1
NMR（CF3COOH）δ：1.03（3H，t，J＝7Hz），3.06（3H，bs），3.36（2H，bs），4.14（2H，q，J＝7Hz），4.2-4.9（6H，m），5.00（1H，d，J＝5Hz），5.52（1H，m），6.59（2H，s），6.99（1H，s），8.18（1H，bd，J＝8Hz）
实例6
（A）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
于460mg（3.3毫摩尔）5，6-二羟基-2-甲基异二氢吲哚和25ml乙酸乙酯的悬浮液中加入1.6ml（6.6毫摩尔）N，O）-双三甲硅烷基乙酰胺，并于50℃下搅拌此混合物使溶解。冷却至室温后一次加入到2.84g（3毫摩尔）3-碘甲基-7[（Z-2-甲氧氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氧基]-3-头孢烯-3-甲基-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物和20ml乙酸乙酯的溶液中。于室温下搅拌此混合物4小时。然后，加入150ml氯仿和30ml水以便提取。有机层以无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物以硅胶柱层析提纯（3-5%甲醇-二氯甲烷），得到1.78g（产率：53.3%）粉末状产物。
（B）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯：
将35ml丙酮加到1.78g（1.6毫摩尔）上面（A）所得化合物和1.33g（8毫摩尔）碘化钾中。然后，于-20℃下滴加0.28ml（4毫摩尔）乙酰氯。于-20～10℃下搅拌此混合物2小时。然后，加入1.33g碘化钾和0.28ml乙酰氯。于同样温度下，再搅拌此混合物2小时。加100ml冷的10%焦亚硫酸氢钠水溶液-饱和氯化钠水溶液（1/1）和100ml二氯甲烷以便提取。有机相以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粉末状产物。
（C）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将上面（B）所得化合物溶解于18ml二氯甲烷中，加入1.8ml苯甲醚。然后，冷却此混合物并加入18ml冷的三氟乙酸。于同样温度下搅拌此混合物5小时。然后，减压蒸出溶剂。于残余液中加入20ml乙酸乙酯，并减压浓缩此混合物。此操作重复两次，然后，加入40ml乙醚，过滤收集不溶物。在搅拌下将不溶物悬浮于200ml水中。过滤出不溶物，水层以反相层析法（300ml水和1升1%四氢呋喃水溶液）（Waters    pre    pack500/C-18，100ml）提纯，减压除去有机溶剂后，冷冻干燥，得到330mg产物。
所要产物的IR和NMR光谱与实例4（D）所得化合物一样。
实例7
（A）7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙 氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲烷-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将10g（10.3毫摩尔）7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶解于200ml二氯甲烷中，在冰浴冷却下于10分钟内加入1.78g（10.3毫摩尔）间一氯过苯甲酸。再搅拌此混合物20分钟。向此反应液加40ml10%硫代硫酸钠水溶液以便提取。有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粉末状产物。
IR（KBr）：1795，1720，1680，1500，1365，1300，1250，1170，1140，1050cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.36（9H，s），1.45（6H，s），3.9（2H，m），4.55（2H，m），5.1（1H，d，J＝5Hz），6.0（1H，dd，J＝5&9Hz），6.81（1H，s），7.0（1H，s），7.3（25H，brs），8.15（1H，d，J＝9Hz），8.7（1H，s）
（B）7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将上面（A）所得化合物溶解于200ml丙酮中，加入3.38g（22.5毫摩尔）碘化钠。于室温下搅拌此混合物30分钟。向反应液加入600ml乙酸乙酯和200ml10%硫代硫酸钠水溶液，以便提取。有机层以无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶柱层析提纯（乙酸乙酯/正己烷＝1/2），并减压浓缩。然后，加二异丙醚，过滤，收集到7.0g（产率：63%）粉末状产物。
IR（KBr）：1795，1720，1680，1500，1370，1300，1250，1170，1140，1050cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.35（9H，s），1.45（6H，s），3.95（2H，m），4.45（2H，m），5.1（1H，d，J＝5Hz），6.0（1H，dd，J＝5&9Hz），6.8（1H，s），7.0（1H，s），7.3（25H，brs），8.15（1H，d，J＝9Hz），8.7（1H，s）
（C）碘化7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
于340mg（2.1毫摩尔）5，6-二羟基-2-甲基异二氢吲哚和25ml乙酸丁酯的悬浮液中，加入1.0ml（4.1毫摩尔）N，O-双三甲基硅乙酰胺，并于5℃下搅拌1小时使溶解将此溶液升至室温。将此溶液迅速加入到2g（1.9毫摩尔）上面（B）所得化合物和20ml乙酸丁酯的溶液中。于室温下搅拌此混合物6小时。然后，减压除去溶剂。残余物经硅胶柱层析提纯（3-4%）甲醇-二氯甲烷，得到1.84g（产率：79.8%）粉末状产物。
IR（KBr）：1795，1720，1650，1510，1300，1140cm-1
（D）碘化7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-甲基乙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将28ml丙酮加到1.84g（1.48毫摩尔）上面（C）所得的化合物和1.23g（7.4毫摩尔）碘化钾中，然后，于-20℃下滴加0.26ml（3.7毫摩尔）乙酰氯。于-20～10℃下搅拌此混合物2小时，然后加入600mg碘化钾和0.13ml乙酰氯。于同样温度下再搅拌此混合物4小时。将100ml冷的10%焦亚硫酸氢钠水溶液-饱和氯化钠水溶液（1/1）和100ml二氯甲烷加入此反应液以便提取。有机层以无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到粉末状产物。
IR（KBr）：1790，1720，1680，1510，1360，1300，1220，1140cm-1
（E）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-甲基乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将上面（D）所得化合物溶解于18ml二氯甲烷中，加入1.8ml苯甲醚。然后，在冰浴冷却下加入18ml冷的三氟乙酸。在同样温度下搅拌此混合物5小时。碱压蒸出溶剂，然后，加20ml乙酸乙酯。减压浓缩此混合物。上述操作被重复两次。然后，加入40ml乙醚以便过滤出不溶物。在搅拌下将不溶物悬浮于200ml水中，过滤分离。水层以反相层析（Waters    pre    pack500/C-18，100ml;水300ml，分别500ml2%和3%四氢呋喃水溶液）提纯，减压除去有机溶剂后，冷冻干燥，得到 300mg（产率：32%）产物。
熔点：145℃（分解）
实例8
（A）7-[（Z）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将23.4克（22.3毫摩尔）7-[（Z）-2-二苯甲氧羰基-甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于500ml二氯甲烷中，在冰浴冷却下，于10分钟内加入4.8克（22.3毫摩尔）间一氯代过苯甲酸。搅拌20分钟。为了便于提取，在反应混合物加入150ml10%的硫代硫酸钠水溶液。用5%的碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粉末状产物。该化合物无需提纯，可用于下一步反应。
IR（KBr）：1800，1730，1680，1520，1490，1450，1375，1250，1180，1090，1060，1010，750，700cm-1
（B）7-[（Z）-2-二苯甲氧羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将在（A）中得到的化合物溶于380ml丙酮中，加入7.4克（49毫摩尔）碘化钠。在室温下搅拌30分钟。为便于提取，加入300ml10%硫代硫酸钠水溶液和1150乙酸乙酯。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析提纯（乙酸乙酯/正己烷＝1/1），得到22.4克粉末状化合物（产率为86.7%）。
IR（KBr）：1795，1725，1685，1520，1495，1450，1370，1290，1230，1180，1085，1060，750，700cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：3.9（2H，brs），4.5（2H，m），4.9（2H，brs），5.08（1H，d，J＝5Hz），5.93（1H，dd，J＝5，8Hz），6.87（1H，s），6.92（1H，s），7.0（1H，s），7.35（36H，m），8.85（2H，m）
（C）碘化7-[（Z）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将1.2ml（4.96毫摩尔）N，O-双三甲硅烷基乙酰胺加到由410mg（2.48毫摩尔），5，6-二羟基-2-甲基异二氢吲哚和20ml乙酸丁酯组成的悬浮液中，在60℃下搅拌1小时使之溶解。冷至室温，然后迅速加入1.82克（1.57毫摩尔）在（B）中所得到的化合物和20ml乙酸丁酯。将混合物于室温下搅拌1小时，减压蒸去溶剂。在残余物中加入50ml乙醚。收集不溶物，用硅胶柱层柱法提纯（4%甲醇-二氯甲烷），得到1.42克（产率：68%）粉末状的所需化合物。
IR（KBr）：1800，1730，1660，1610，1520，1450，1345，1300，1220，1180，1090，1070，1035，750，700cm-1
（D）碘化7-[（Z）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
在1.42克（1.01毫摩尔）（C）中得到化合物和890mg（5.04毫摩尔）碘化钾中加入23ml丙酮。然后在-20℃下滴入0.19ml（2.68毫摩尔）乙酰氯。将混合物在-10℃搅拌，先后用1小时和2小时分别加入890mg（5.04毫摩尔）碘化钾和0.19ml（2.68毫摩尔）乙酰氯。再搅拌此混合物1小时。为了便于提取，向反应溶液中加入50ml冷的10%焦亚硫酸氢钠水溶液-饱和的氯化钠水溶液（1/1）和100ml二氯甲烷。用饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粉末状的所需化合物（不用提纯就可用于下步反应）。
IR（KBr）：1790，1720，1690，1515，1490，1450，1360，1250，1220，1180，1090，1020，750，700cm-1
（E）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（羧基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将在（D）中所得的化合物溶于8ml二氯甲烷中，加入1.6ml苯甲醚，在冰浴冷却下，于30分钟内滴加由16ml三氟乙酸与8ml二氯甲烷组成的溶液。在同样的温度下搅拌此混合物3小时。减压蒸去溶剂，然后将20ml95%甲酸加到残余物中，反应混合物在5℃下放置12小时，减压蒸去溶 剂，在残余物中加入200ml水和50ml乙酸乙酯。水层再用50ml乙酸乙酯洗涤。减压浓缩以蒸去有机溶剂，用反相柱层析法（Waters    pre    pack500/C-18，100ml;1%四氢呋喃-水）提纯。蒸去有机溶剂，将残余物冷冻干燥，得到210mg所需的化合物（产率为34%）
熔点143℃（分解）
IR（KBr）：1770，1650，1600，1530，1390，1340，1195，1070，1035cm-1
NMR（DMSO-d6-H2O）δ：3.05（3H，brs），4.5（2H，brs），5.1（1H，d，J＝5Hz），5.7（1H，d，J＝5Hz），6.8（2H，brs），6.83（1H，s）
实例9
（A）3-（5，6-二羟基-2-异二氢吲哚基）甲基-7-[（Z）-2-异丙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将2.0克（2.26毫摩尔）3-氯甲基-7-[（Z）-2-异丙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物溶于40ml丙酮中。在冰浴冷却下，加入750mg（5毫摩尔）碘化钠。搅拌此混合物30分钟。将反应溶液减压浓缩。在残余物中加入乙酸乙酯和水。有机层用焦亚硫酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将油状残余物溶在10mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入790mg（3.4毫摩尔）5，6-二羟基异二氢吲哚氢溴酸盐，在室温下再滴加0.47ml（3.38毫摩尔）三乙胺。反应溶液于同样的温度下搅拌2小时。减压蒸去N，N-二甲基甲酰胺。在残余物中加入氯仿和水，有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法（5%甲醇-氯仿）提纯，得到1.74克（产率：78%）所需的化合物。
IR（KBr）：1790，1660，1490，1290cm-1
（B）碘化3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-7-[（Z）-2-异丙氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将10ml（160毫摩尔）碘甲烷和0.15mlN，N-二甲基甲酰胺加到1.74克（1.74毫摩尔）（A）得到的化合物中。在室温下搅拌18小时。减压浓缩，残余物用硅胶柱层析法（4-5%甲醇-氯仿）提纯，得到1.0克（产率：50%）所需化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.25（6H，d，J＝6.0Hz），2.87（2H，brs），5.15（1H，d，J＝4.0Hz），6.00（1H，m），6.73（1H，s），6.78（1H，s），7.00（1H，s），7.1-7.6（25H，brs），8.75（1H，m），9.28（1H，brs）
（C）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-异丙氧亚氨基乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将1.0克（0.87毫摩尔）（B）得到的化合物溶于20ml丙酮中。加入1.45克（8.7毫摩尔）碘化钾，在-20℃下滴加0.31ml（4.37毫摩尔）乙酰。氯于-10℃下搅拌此反应应液3小时，然后倒入用冰冷却的2%焦亚硫酸氢钠水溶液中。过滤，收集沉淀物，并将沉淀物溶于氯仿中，此溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。
将残余物溶于2ml二氯甲烷和0.8ml苯甲醚中，然后在冰浴冷却下滴加6ml三氟乙酸。反应溶液在同样温度下搅拌2小时。减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和水。水层的pH调至2.3，做反相柱层析（Waters    pre    pack    500/C-18;2%四氢呋喃-水）。收集含有所需产物之流份，减压浓缩，冷冻干燥。得到83.8mg（产率：17%）所需的化合物。
熔点：170℃（分解）
IR（KBr）：1770，1610，1510，1340cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.25（6H，d，J＝6.0Hz），5.10（1H，d，J＝4.5Hz），5.70（1H，m），6.71（1H，s），6.77（2H，s），9.45（1H，d，J＝9.0Hz）
实例10
（A）7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将14.2克（14.7毫摩尔）7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯 -4-羧酸二苯甲酯溶于280ml二氯甲烷中。在冰浴冷却下，加入2.98克（14.7毫摩尔）间一氯代过苯甲酸。搅拌10分钟。在反应溶液中加入60ml10%硫代硫酸钠水溶液，然后将此水溶液倒入5%碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩。将得到的残余物溶于300ml丙酮中。在0℃加入4.4克（29.4毫摩尔）碘化钠。在室温下搅拌15分钟。反应溶液用硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机溶剂层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残余物经硅胶柱层析处理（乙酸乙酯/正-己烷＝1/2），得9.52克（产率：60%）所需的化合物。
（B）7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-异二氢吲哚基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将2.5克（2.3毫摩尔）（A）得到的化合物溶于25ml二甲基甲酰胺中，加入0.67克（2.76毫摩尔）5，6-二羟基异二氢吲哚氢溴酸盐和0.77ml（5，52毫摩尔）三乙胺。在室温下搅拌2小时。减压浓缩。残余物用硅胶柱层析法处理（乙酸乙酯/正-己烷＝3/1），得到1.64克（产率：64%）无定形的所需化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.40（9H，s），1.30（4H，m），3.20-3.80（8H，m），5.08（1H，d，J＝4Hz），5.90（1H，m），6.58（2H，s），6.88（1H，s），7.00（1H，s），7.10-7.60（25H，m），8.5-8.90（2H，m）
（C）碘化7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将1.64克（1.48毫摩尔）（B）得到的化合物溶于16ml（14.8毫摩尔）碘甲烷中。在室温下放置2.5小时。减压蒸去过量的碘甲烷，残余物经硅胶柱层析（5%甲醇-二氯甲烷），得到1.13克（产率：61%）无定形的所需化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.38（4H，m），1.40（9H，s），2.90（3H，bs），4.10-4.90（8H，m），5.22（1H，d，J＝4Hz），6.00（1H，dd，J＝4&7Hz），6.76（2H，s），6.89（1H，s），7.01（1H，s），7.10-7.60（25H，m），8.80（1H，bd，J＝7Hz），9.28（1H，bs）
（D）碘化7-[（Z）-2-（1-特丁氧羰基-1-环丙氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.1克（0.88毫摩尔）（C）得到的化合物溶于20ml丙酮中，加入0.58克（3.5毫摩尔）碘化钾。然后在-5℃下滴加0.12ml（1.75毫摩尔）乙酰氯。搅拌1小时。加入集亚硫酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯提取，提取液用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂。残余物按上述过程再进行一次。经用与上述相同的方法处理后，得到1.43克无定形的所需化合物，不必提纯就可用于下一步反应。
（E）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-环丙氧亚氨基）乙酰氧氨]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将1.43克（D）得到的化合物溶于由2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚组成的溶液中。在-5℃下加入5ml三氟乙酸。搅拌1小时。减压浓缩反应液。将残余物溶于二氯甲烷中并用水提取。水层经反相柱层析（Waters    pre    pack500/C-18，2%四氢呋喃-水），收集含有所需产物的流份，减压浓缩，冷冻干燥，得到41mg所需化合物（产率：7.4%）
熔点164℃（分解）
IR（KBr）：3425，1780，1622cm-1
NMR（CF3COOH）δ：1.38（4H，m），2.98（3H，bs），3.28（2H，bs），4.20-4.70（6H，m），4.90（1H，d，J＝4Hz），5.48（1H，dd，J＝4&7Hz），6.50（2H，s），6.89（1H，s），8.08（1H，bd，J＝7Hz）
实例11
（A）7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环丁氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.82克（2.62毫摩尔）[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环丁氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酸和1.09克（2.62毫摩尔）7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯溶于 40ml二氯甲烷中。在冰浴冷却下，滴加1.06ml（8.39毫摩尔）N，N-二甲基苯胺和0.26ml（2.75毫摩尔）磷酰氯。在同样的温度下搅拌4小时。于此反应液中加入30ml氯仿和30ml水。有机层用水及饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残余物为所需化合物，不必提纯就可用于下一步反应。
（B）7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环丁氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将（A）得到的残余物溶于50ml二氯甲烷中，加入620mg（2.87毫摩尔）间-氯过苯甲酸（纯度为80%）。搅拌20分钟。反应液中加入30ml二氯甲烷和5%的碳酸氢钠水溶液。分出有机层，用不及饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残余物为所需的化合物，不必提纯可用于下一步反应。
（C）7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环丁氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将（B）得到的残余物溶在40ml丙酮中，加入870mg（2.62毫摩尔）碘化钠，在室温下搅拌30分钟。为便于提取，加入120ml乙酸乙酯和20ml5%硫代硫酸钠。有机层用水及饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩后的残余物经硅胶柱层析（乙酸乙酯/正-己烷＝1/2）处理，收集含有所需产物的流份。减压浓缩，在残余物中加入异丙醚，得到2.63克粉末状的所需化合物（从（A）计算，产率为83.7%）
IR（KBr）：1800，1730，1690，1520，1495，1450，1370cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：2.00（2H，m），2.45（4H，m），3.90（2H，m），4.25（2H，ABq，J＝9Hz），5.10（1H，d，J＝5Hz），5.95（1H，dd，J＝5&9Hz），6.87（1H，s），6.85（1H，s），7.00（1H，s），7.30（35H，m），8.87（1H，d，J＝9Hz），8.82（1H，bs）
（D）碘化7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环丁氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将464mg（2.80毫摩尔）5，6-二羟基-2-甲基异二氢吲哚悬浮在26ml乙酸丁酯中。加入1.4ml（5.62毫摩尔）N，O-双三甲硅烷基乙酰胺。在50℃搅拌30分钟，然后用冰浴冷却。在冰浴冷却下将溶液迅速加到含有2.59克（2.16毫摩尔）（C）得到的粉末状化合物的26ml乙酸丁酯溶液中。在同样的温度下搅拌3小时。反应溶液经硅胶柱层析（4%甲醇-二氯甲烷），得到1.60克（产率：54.3%）粉末状的所需化合物。
IR（KBr）：1790，1730，1660，1520，1450，1390，1350，1300，1250，1150cm-1
（E）碘化7[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环丁氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧基二苯甲酯：
将1.60克（1.17毫摩尔）（D）得到的粉末状化合物溶于35ml丙酮中。加入974mg（5.85毫摩尔）碘化钾。在-20℃下滴加0.21ml（2.93毫摩尔）乙酰氯。搅拌1小时，然后加入974mg（5.85毫摩尔）碘化钾和0.21ml（2.93毫摩尔）乙酰氯，搅拌1小时。为了便于提取，加入140ml二氯甲烷和35ml5%焦亚硫酸氢钠水溶液。有机层用水及饱和的氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残余物为所需的化合物，不用提纯可用于下一步反应。
（F）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-环丁氧亚氨基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将（E）得到的残余物溶于1.6ml苯甲醚和13ml二氯甲烷中。在冰浴冷却下，于20分钟内滴加由16ml三氟乙酸和3ml二氯甲烷所组成的溶液。在同样的温度下搅拌1小时，然后减压蒸去溶剂。将30ml乙酸乙酯加到残余物中，减压浓缩（此操作重复两次）。于此残余物中再加入40ml乙酸乙酯，过滤收集不溶物并溶于35ml95%的甲酸中，在40℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，在残余物中加入40ml乙酸乙酯，过滤，收集不溶物，并于不溶物中加入100ml水，搅拌30分钟，滤去不溶物。滤液通过反相柱层析法（ODS，10ml; 吸附后用水、2%四氢呋喃-水洗脱）提纯。减压蒸去溶剂，将残余物冻干，得46mg所需化合物（从（E）计算产率为6.4%）。
熔点：157℃（分解）
IR（KBr）：1775，1660，1620，1540，1400，1350cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.90（2H，m），2.40（4H，m），3.05（3H，bs），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.80（1H，dd，J＝5&9Hz），6.90（3H，s），9.70（1H，d，J＝9Hz）
实例12
（A）碘化7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环戊氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物：
将517mg（3.13毫摩尔）5，6-二羟基-2-甲基异二氢吲哚悬浮在26ml乙酸丁酯中。加入1.5ml（6.26毫摩尔）N，O-双三甲硅烷基乙酰胺。在50℃下搅拌30分钟，然后冰浴冷却。在冰浴冷却下，将上述溶液迅速加到含有2.9克（2.41毫摩尔）7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环戊氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-碘甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯1-氧化物（按实例2中（A）、（B）、（C）的方法制得）的26ml乙酸丁酯溶液中。在同样的温度下搅拌此混合物3小时。反应溶液用硅胶柱层析法（5%甲醇-二氯甲烷）处理，得到1.48克（产率：44.6%）粉末状的所需化合物。
IR（KBr）：1800，1730，1670，1520，1450，1300，1250，1170，1060，1030，845，750，700cm-1
（B）碘化7-[（Z）-2-（1-二苯甲氧羰基-1-环戊氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.48克（1.07毫摩尔）（A）得到的粉末状化合物溶于30ml丙酮中。加入890mg（5.37毫摩尔）碘化钾。在-20℃下滴加0.19ml（2.69毫摩尔）乙酰氯。搅拌1小时。然后再次加入890mg（5.37毫摩尔）碘化钾和0.19ml（2.69毫摩尔）乙酰氯。搅拌1小时。为了便于提取，在反应溶液中加入120ml二氯甲烷和30ml5%焦亚硫酸氢钠水溶液。用水及饱和的氯化钠水溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残余物为所需化合物，不用提纯可用于下一步反应。
IR（KBr）：1790，1730，1680，1520，1495，1450，1180，1000，750，700cm-1
（C）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（1-羧基-1-环戊氧亚氨基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将（B）得到的残余物溶于1.5ml苯甲醚和10ml二氯甲烷中。在冰浴冷却下，于15分钟内滴加由15ml三氟乙酸和5ml二氯甲烷组成的溶液。在同样的温度下搅拌1小时。减压蒸去溶剂。加30ml乙酸乙酯到残余物中，减压浓缩（此操作重复两次）。残余物中再加入40ml乙酸乙酯。过滤，收集不溶物，并将其溶于30ml95%甲酸中，在40℃搅拌此溶液1小时，浓缩。残余物中又加入40ml乙酸乙酯，过滤收集不溶物。不溶物中加入100ml水，搅拌30分钟，然后滤除不溶物。滤液用反相柱层析法（ODS，100ml;吸附后用水、3%甲氢呋喃-水洗脱）提纯。减压蒸去有机溶剂，将残余物冻干，得到75mg所需化合物（从A计算，产率为10.6%）。
熔点：165℃（分解）
IR（KBr）：1775，1660，1620，1540，1400，1350，1200，1000cm-1
NMR（DMSO-d6）δ：1.70（4H，m），2.10（4H，m），3.05（3H，bs），5.15（1H，d，J＝5Hz），5.75（1H，dd，J＝5&9Hz），6.80（2H，s），9.70（1H，d，J＝9Hz）
实例13
（A）7-[（Z）-2-环戊氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-异二氢吲哚基）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将2.64克（2.65毫摩尔）7-[（Z）-2-环戊氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-碘四基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物溶于26.4ml二甲基甲酰胺中。加入0.64克（2.65毫摩尔）5，6-二羟基异二氢吲哚氢溴酸盐，然后在室温下滴加0.74ml（5.30毫摩尔）三 乙胺。搅拌1小时，减压蒸去二甲基甲酰胺。残余物通过硅胶柱层析法（乙酸乙酯/正-己烷＝3/1）提纯，得到1.42克（产率：52%）所需化合物）。
NMR（DMSO-d6）δ：1.70（8H，m），3.10-4.10（8H，m），4.70（1H，m），5.10（1H，d，J＝5Hz），5.90（！H，dd，J＝5&8Hz），6.60（2H，bs），6.83（1H，s），7.01（1H，s），7.10-7.80（25H，m），8.56（1H，bd，J＝8Hz）
（B）碘化7-[（Z）-2-环戊氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯-1-氧化物：
将1.42克（1.38毫摩尔）（A）得到的化合物溶于14mml（225毫摩尔）碘甲烷中。在室温下放置16小时。减压浓缩，残余物通过胶柱层析法（5%甲醇-二氯甲烷）提纯，得到1.25克（产率：77%）所需化合物。
NMR（DMSO-d6）δ：1.70（8H，m），2.90（3H，bs），3.42（2H，bs），4.20（1H，m），4.60（6H，m），5.20（1H，d，J＝5Hz），5.98（1H，dd，J＝5&7Hz），6.77（2H，bs），6.80（1H，s），7.03（1H，s），7.10-7.80（25H，m），8.86（1H，bd，J＝7HZ）
（C）碘化7-[（Z）-2-环戊氧亚氨基）-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯：
将1.25克（1.07毫摩尔）（B）得到的化合物溶于25ml（1.07毫摩尔）丙酮中。于0℃下加入0.71克（4.28毫摩尔）碘化钾并滴加0.15ml（2.14毫摩尔）乙酰氯。在同样的温度下搅拌1小时，然后倒入冰浴冷却的焦亚硫酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯提取，得到所需化合物的粗产品，不必提纯，用于下一步骤。
（D）7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-环戊氧亚氨基乙酰氨基]-3-（5，6-二羟基-2-甲基-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐：
将（C）得到的产物溶于2ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中。在冰浴冷却下滴加5ml三氟乙酸。搅拌1小时，减压浓缩。残余物中加入乙酸乙酯和水。将水层浓缩，用ODS柱层析法（Bandapack：30%甲醇-水）提纯，得到196mg所需的化合物（产率：30%）。
熔点：159℃（分解）
IR（KBr）：3425，1775，1619cm-1
NMR（CF3COOH）δ：1.40（4H，m），1.51（4H，m），2.97（3H，bs），3.40（2H，bs），4.47（7H，m），4.90（1H，d，J＝5Hz），5.48（1H，dd，J＝5&7Hz），6.49（2H，bs），6.89（1H，s），8.11（1H，bd，J＝7Hz）
对照例子
用3-氯甲基-7-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲氨基-4-噻唑基）乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸酯-1-氧化物和2-甲基异二氢吲哚作为原料，按实例1的方法制得7-[（Z）-2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-（2-甲基-2-异二氢吲哚鎓）甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐。
熔点：150℃（分解）
IR（KBr）：1770，1660，1620，1530，1345，1030cm-1
NMR（D2O）δ：3.23（2H，s），3.98（3H，s），5.16（1H，d，J＝4.5Hz），5.76（1H，d，J＝4.5Hz），6.93（1H，s），7.38（4H，bs）
本发明的化合物对敏感型和耐药型格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌，尤其是对有抗药性的绿脓假单胞菌，洋葱假单孢菌和乙酸钙不动杆菌。具有强的抗菌作用。因此，可期望这些化合物将成为治疗由细菌感染引起的疾病的有效抗菌剂。它们当中，在7位有2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-取代的氧亚氨乙酰基作为侧链和在3位有2-甲基-5，6-二取代的异二氢吲哚甲基的化合物[实例3D，4D，5D，7E，8E，9C，10E，12C和13D的化合物]具有特别强的抗菌作用。
Figure 85109769_IMG15
Figure 85109769_IMG16
Figure 85109769_IMG18
Figure 85109769_IMG19
Figure 85109769_IMG20
Figure 85109769_IMG21
Figure 85109769_IMG22

Claims (7)

1、制备通式为(Ⅰ)的化合物或其药用盐，生理条件下可水解的酯或溶剂化物的方法，
Figure 85109769_IMG1
其中R1是可以取代有羧基的直链、支链或环状低级烷基，R2和R3可以相同或不同，各自代表氢原子、羟基、甲氧基或乙酰氧基，但R2和R3中至少一个为氢原子，R4是羟基、甲氧基或乙酰氧基，
该方法的特征是，在无水有机溶剂中，每摩尔通式为(Ⅱ)的化合物或其盐与1-2摩尔通式为(Ⅲ)的胺在0-35℃反应0.5-5小时，
其中R5是氢原子或保护氨基的基团，R6是氢原子或保护羧基的基团，R7是可取代有被保护的羧基的直链、支链或环状低级烷基，X是卤原子或离去基团，Y是S或SO，
其中R8和R9可以相同或不同，各自为氢原子、保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基，R10是保护的或未保护的羟基、甲氧基或乙酰氧基、R11是氢原子或甲基，
生成通式为(Ⅳ)的化合物，
Figure 85109769_IMG4
其中R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和Y的含义如前所述，X
Figure 85109769_IMG5
是阴离子，
通式为(Ⅳ)的化合物任意甲基化和/或还原，接着除去各个保护基团。
2、按照权利要求1规定的制备通式为（Ⅰ）的化合物的方法，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、羧甲基、1-羧基-1-甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-羧基-1-环丙基，1-羧基-1-环丁基、1-羧基-1-环戊基或1-羧基-1-环己基。
3、按照权利要求1规定的制备通式为（Ⅰ）的化合物的方法，其中2-甲基取代的异二氢吲哚鎓甲基中的取代的异二氢吲哚环是：5-羟基异二氢吲哚、5-乙酰氧基异二氢吲哚、5-甲氧基异二氢吲哚，5，6-二羟基异二氢吲哚，5，6-二乙酰氧基异二氢吲哚，5，6-二甲氧基异二氢吲哚。
4、按照权利要求1规定的制备通式为（1）的化合物的方法，其中R2是氢原子，R3是羟基或乙酰氧基。
5、按照权利要求4规定的制备通式为（Ⅰ）的化合物的方法，其中R3和R4位于2-甲基取代的异二氢吲哚鎓甲基的异二氢吲哚环的5-和6-位上。
6、按照权利要求1规定的制备通式为（Ⅰ）的化合物的方法，其中甲基化反应是在无水有机溶剂存在下与碘甲烷反应进行，反应温度为-30-35℃，反应时间为5-20小时，相对于每摩尔通式（Ⅳ）化合物碘甲烷的用量为1-30摩尔，或以过量碘甲烷代替溶剂。
7、按照权利要求1规定的制备通式为（Ⅰ）的化合物的方法，其中还原反应是在惰性有机溶剂中与碱金属碘化物/乙酰氯反应，反应温度为-40-0℃，反应时间为1-2小时。
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