KR930005589B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR930005589B1
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반유 세이야꾸 가부시끼가이샤
이와다레 고이찌
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
β-락탐 항생제가 세균에 대해서만 선택적인 독성을 나타내고, 동물 세포에 대해서는 전혀 영향을 미치지 않기 때문에 세균의 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 부작용을 갖지 않는 항생제로서 중요한 역할을 담당하여 왔다.
특히, 세팔로스포린 유도체가 페니실리나아제에 대하여 안정하고 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내기 때문에 세균 감염에 의한 질병의 예방과 치료에 자주 이용되어 왔다.
사차 암모늄염 구조를 갖는 세팔로스포린 유도체를 설명한 공개된 기술적인 문헌으로는 일본국 특허공개 53690/1978호, 59196/1980호, 174387/1983호 및 198490/1983호를 들 수 있다.
현재는 세포탁심[Cefotaxime, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 14, 749(1978)]같은 제3세대라 일컬어 지는 세팔로스포린 유도체가 그람-양성군과 그람-음성균, 특히 장내균과
Figure kpo00001
에 대하여 뛰어난 항균 작용을 나타낸다.
셉타지딤[Ceftazidime, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 17, 876(1980)]이 지금까지 알려진 각종 세팔로스포린 유도체 중에서, 슈도모나스 아에투기노사 및 아시네토박터 같은 그람-음성균에 대하여 가장 뛰어난 작용을 나타내는 세팔로스포린 유도체이다.
그러나 현존하는 제3세대-세팔로스포린은 일반적으로 각종 저항 기작을 갖는 내성 스타필로콕스 또는 내성 슈도모나스 아에루기노사 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스 같은 글루코스 비발효성 그람-음성 간상균에 대하여 상당히 약한 항균 작용을 나타낸다.
나아가, 상술한 셉타지딤은 내성 세균의 존재때문에 충분히 만족스럽지 못하다.
따라서 상기와 같은 세균의 감염에 의한 고질적인 질병의 치료를 위하여 보다 강력하고 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 신규의 세팔로스포린 유도체가 필요하다.
상술한 대로 세포탁심 같은 소위 제3세대라 일컬어지는 세팔로스포린 유도체가 그람-양성군에 대하여는 상대적으로 약한 항균 작용을 나타내고, 그람-음성군, 특히 장내균과에 대해서는 뛰어난 작용을 나타내지만, 그들중에서 슈도모나스와 아시네토박터에 대하여 충분한 항균 효과를 나타내는 것은 거의 없다.
따라서, 이들 세균에 의한 감염 또는 이들 세균과 다른 세균의 혼합 감염에 의한 심한 질병의 치료를 위하여 보다 강력하고 효과적인 약품이 요구되고 있다.
본 발명자들은 세펨의 3-위치에 2-메틸-치환된 이소인돌리늄 메틸기를 갖는 신규의 세펨 화합물에 대한 집중적인 연구를 수행하여 히드록실기 또는 아세톡시기가 이소이돌린 고리에 삽입되어 있는 화합물이 이소인돌린 고리가 치환되지 않은 화합물과 비교해 볼 때 그람-음성군, 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아 같은 글루코스 비-발효성 그람 음성 간상균에 대하여 뛰어나게 강력한 항균 작용을 나타내는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초를 두고 완성되었다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 화합물을 제공한다 :
Figure kpo00002
(식중 R1은 카르복실에 의해 치환 가능한, 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, R2와 R3은 같거나 다르며 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이며, R4는 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이다.)
본 발명의 화합물은 셉타지딤과 비교해볼때 이들 세균의 감성 균주에 대하여 월등한 항균 작용을 나타내며 또한 셉타지딤-내성 슈도모나스 및 아시네토박터에 대하여 뛰어난 항균 작용을 나타낸다.
이들 화합물중에서, 7-위치에 측쇄로서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된 옥시이미노아세틸기 및 2-메틸-5,6-이 치환된 이소인돌리늄 메틸을 갖는 화합물이 특히 뛰어난 항균 작용을 나타낸다.
일반적으로 옥시이미노기의 치환체는 E-형 또는 Z-형의 기하 이성질성을 가질 수 있다. 그러나 일반식(Ⅰ)의 화합물의 7-위치의 아실 아미노 부위에 존재하는 치환체는 Z-형을 갖는다.
일반식(Ⅰ)에서 R1으로 나타내진, 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실을 예시할 수 있다.
세펨의 3-위치의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄 메틸 중의 치환된 이소인돌린 고리로는, 5-히드록시이소인돌린, 5-아세톡시이소인돌린, 5-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시이소인돌린, 5,6-디히드록시이소인돌린, 4,5-디아세톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시이소인돌린, 4,5-디메톡시이소인돌린, 5,6-디메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-6-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디히드록시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시-4-메톡시이소인돌린, 4,6-디아세톡시-6-메톡시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리히드록시이소인돌린, 4,5,6-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리메톡시이소인돌린 또는 4,5,7-트리메톡시이소인돌린을 예시할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 숟하고 임의로 메틸화 및/또는 환원시킨 후 보호기를 제거함으로써(방법 A) ; 또는 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그 염 또는 그의 실릴 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체를 이용하여 아실화함으로써 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고 그 보호기를 제거함으로써(방법 B) 수득할 수 있다 :
Figure kpo00003
(식중 R5는 수소원자 또는 아미노-보호기이고, R6는 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R7은 보호된 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, X는 할로겐원자 또는 이탈기이고, Y는 S 또는 SO이고, R8과 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 보호 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R10은 보호 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R11은 수소원자 또는 메틸기이고, X
Figure kpo00004
는 음이온이다.)
일반식 (Ⅱ) 또는 일반식 (VI)의 화합물 중의 R5로 나타내어진 아미노-보호기로는 트리틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴을 예시할 수 있다. 특히 바람직한 것은 산 처리에 의해 쉽게 제거할 수 있는 트리틸이다.
R6과 R7로 나타내어진 카르복실-보호기로는 t-부틸 같은 저급 알킬기 ; 2,2,2-트리클로로에틸 같은 할로 알킬기 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시메틸 또는 1-(에톡시카르보닐옥시)-1-에틸 같은 알카노일옥시알킬기 ; 1-프탈리딜기 ; 메실메틸 또는 2-메실에틸 같은 알칸설포닐알킬기 ; 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 페네틸, 트리틸, 벤즈히드릴, 비스(4-메톡시페닐) 메틸 또는 3,4-디메톡시벤질 같은 아르알킬기 ; 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일-메틸기 같은 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸기 ; 트리메틸 실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 같은 알킬실릴기 등의 보호기를 예시할 수 있다. 특히 바람직한 것은 산 처리에 의해 쉽게 제거할 수 있는 벤즈히드릴 또는 t-부틸이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 내의 치환체 X에서 할로겐 원자로는 염소, 브롬 또는 요오드를 그리고 이탈기로는 아세톡시, 메실, 트리플루오로아세톡시, 트리플루오로아세틸, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 페닐설포닐옥시 또는 p-톨릴설포닐옥시를 예시할 수 있다. 특히 바람직한 것은 브롬 또는 요오드이다.
일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체로는 예를 들어 산 할로겐화물, 혼합산무수물 또는 활성 에스테르를 이용할 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 산 할로겐화물은 일반식(Ⅵ)의 카르복실산을 할로겐화제와 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 이 산 할로겐화물-형성 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔 같은 불활성 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행 가능하다. 할로겐화제로는 티오닐 클로라이드, 포스포터스 트리클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포터스 트리브로마이드, 옥살릴 클로라이드 또는 포스겐을 예시할 수 있다. 사용되는 할로겐화제의 양은 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 1몰에 대하여 1∼10몰, 바람직하게는 1∼1.5몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -40∼100℃이고, 바람직하게는 -20∼20℃이다. 반응 시간은 10∼60분이다.
일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 혼합산 무수물은 일반식(Ⅵ)의 카르복실산을 알킬 클로로카르보네이트 또는 지방족 카르복실산클로라이드와 반응시킴으로써 수득 가능하다. 반응은 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드 같은 불활성 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행한다. 반응은 바람직하게는 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 같은 삼차아민의 존재하에 수행한다. 반응 온도는 통상적으로 -30∼20℃이고 바람직하게는 -15∼0℃이다. 반응 시간은 10∼30분이다.
일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 활성 에스테르는 일반식(Ⅵ)의 카르복실산을 바람직하게는 1∼1.2몰의 N-히드록시 화합물 또는 페놀 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 반응은 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 또는 디메틸포름 아미드 또는 이들의 혼합물같은 불활성 용매내에서 실시한다. N-히드록시 화합물로는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시벤조트리아졸을 예시할 수 있고, 페놀 화합물로는 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀 또는 펜타클로로페놀을 예시할 수 있다. 반응은 바람직하게는 1∼1.2몰의 N,N′-디시클로헥실 카르보디이미드 같은 축합제의 존재하에 실시한다. 반응 온도는 통상적으로 -30∼40℃이고, 바람직하게는 -10∼25℃이다. 반응 시간은 통상적으로 30∼120분이다.
식중 Y가 S인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체를 이용하여 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 아실화함으로써 얻을 수 있다 :
Figure kpo00005
(식중 R6과 X는 상기 정의와 동일하고, Z는 수소원자 또는 아실기이다.)
한편, 식중 Y가 SO인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 식중 Y가 S인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시킴으로써 수득할 수 있다. 식중 X가 요오드인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 식중 X가 염소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 요오드화 나트륨과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물은 식중 Z가 아실기인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 식중 R11이 메틸기인 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시킨 후 디아실화함으로써 수득할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 쉽게 수득할 수 있다.
Figure kpo00006
(식중 R6과 Z는 상기 정의와 동일하다.)
방법 A에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 우선 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 내에서 일반식(Ⅲ)의 유리 아민 또는 그의 아민 염과 반응시킨다. 아민 염으로서 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트 또는 아세테이트를 사용하는 경우, 반응은 통상적으로 중화하기에 충분한 양의 트리에틸아민 같은 삼차 아민의 존재하에 실시한다. 예로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드, 또는 이들의 혼합물 같은 비수성 유기용매를 사용할 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 아민은 상술한 용매내에서 N,O-트리메틸실릴 아세트아미드 같은 실릴화제를 이용하여 실릴화시킬 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 아민은 통상적으로 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰에 대하여 1∼2몰의 양을 사용한다. 반응 온도는 통상적으로 0∼35℃이고, 통상적으로는 0.5∼5시간내에 반응이 완료된다.
식중 R11이 수소원자인 일반식(Ⅲ)의 이차 아민을 사용하는 경우, 생성된 일반식(Ⅳ)의 생성물을 분리하지 않은채, 즉 반응 용액 내에서 있는 그대로 또는 분리하고 정제한 후 메틸요오드화물과 반응시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 암모늄 화합물을 형성시킨다. 이 메틸화 반응은 용매내에서 실시할 수 있다. 용매로는 상술한 비수성 유기 용매를 바람직하게 사용한다. 메틸화 반응을 상술한 비수성 유기 용매내에서 수행하는 경우, 메틸 요오드화물의 사용량은 생성된 일반식(Ⅳ)의 생성물 1몰당 1∼30몰, 바람직하게는 3∼15몰이고, 반응 온도는 통상적으로 -30∼35℃이다. 반응은 통상적으로 수시간∼수일 내에 완료된다. 용매없이 10∼35℃의 온도에서 과량의 메틸 요오드화물을 이용하여 일반식(Ⅳ)의 생성물을 5∼20시간 동안 반응시킴으로써 일반식(Ⅳ)의 암모늄 화합물을 수득할 수 있다.
식중 Y가 SO인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 사용하는 경우, 일반식(Ⅳ)의 암모늄 화합물은 공지의 방법[참고, Journal of Organic Chemistry, 35, 2430(1970), Synthesis, 58(1979) ＆ Journal of Chemical Research, 341(1979)]에 따라 환원시킨다. 예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 생성물을 아세톤, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 에틸 아세테이트 같은 불활성 용매 내에 용해시키고, 요오드화칼륨 또는 요오드화 나트륨을 가하고 -40∼0℃의 온도에서 아세틸클로라이드를 적가한다. -20∼-10℃의 온도에서 1∼2시간 동안 반응을 수행하면 완전하게 환원된다. 요오드화물의 사용량은 일반식(Ⅳ)의 생성물 1몰당 3.5∼10몰이고, 아세틸 클로라이드의 양은 1.5∼5몰이다. 이렇게 하여 수득한 화합물의 보호기를 제거함으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
보호기를 제거하는 방법은 보호기의 종류에 따라 각종 공지의 방법으로부터 임의로 선택할 수 있다. 산을 이용한 방법을 적용하는 것이 바람직하다. 이러한 산으로는 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 염산같은 무기산 또는 유기산을 언급할 수 있다. 트리플루오로아세트산이 바람직하다. 트리플루오로아세트산을 사용하는 경우, 아니졸을 가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 나아가 이 반응은 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드 또는 벤젠 같은 불활성 용매 또는 이의 용매 혼합물내에서, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드내에서 수행할 수 있다. 반응 온도는 특별하게 제한되어 있지 않으며 출발 화합물과 반응 생성물의 화학적 특성 또는 보호기의 종류 또는 그의 제거방법에 따라 임의로 결정된다. 반응은 바람직하게는 냉각하에서 또는 적절히 가열하는 온건한 조건하에서 실시한다.
방법 B에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서는, 우선 용매 내에서 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체와 반응시킨다.
반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 에틸아세테이트 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물 같은 불활성 용매 내에서 실시한다. 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체의 사용량은 일반식(Ⅴ)의 화합물 1몰에 대하여 1∼1.5몰이다. 반응 온도는 통상적으로 -40∼40℃이고, 바람직하게는 -20∼30℃이다. 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 산 염화물 또는 혼합산무수물을 사용하는 경우, 반응은 바람직하게는 알칼리금속 탄산염 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 같은 유기 아민의 존재하에서 수행한다.
반응 완결 후, 일반식(Ⅶ)의 생성물을 분리하고 방법 A에서와 동일한 방법으로 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 그 염, 생리적으로 가수분해가능한 에스테르 또는 용매 혼합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 염으로는, 알칼리금속(예, 소듐 또는 칼륨)의 염, 알칼리토금속(예, 칼슘 또는 마그네슘)의 염 또는 N,N′-디벤질에틸렌디아민 또는 프로카인 같은 유기아민의 염, 염산, 황산, 질산, 과염소산 또는 브롬산 같은 무기산의 염, 아세트산, 락트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산 등의 유기산의 염, 메탄설폰산, 이 시티온산 또는 p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산의 염, 아스파타긴산 또는 글루탐산 등의 아미노산의 염 같은 약학적으로 허용되는 통상의 염을 예시할 수 있다. 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르로는, 아세톡시메틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸 같은 아세톡시알킬 에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)-1-에틸, 1-프탈리질 에스테르 같은 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 같은 5-치환된-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
세포탁심과 셉타지딤을 비교용 화합물로 하여 감응성 디스크 아가(Sensitivity Disk Agar, Nissui 제품)를 이용하는 한천 평판 희석법(접종물 크기 : 106CFU/㎖)에 따라 각종 미생물에 대한 본 화합물의 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC : ㎍/㎖)를 측정한다. 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure kpo00007
상기 결과로부터 식중 이소인돌린 고리가 두개의 치환체를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 그람-음성군, 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아, 슈도모나스 말토필리아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스 등의 글루코스 비발효성 그람-음성 간상균에 대하여 뛰어난 방균 작용을 나타냄을 확실하게 알 수 있다. 이들 화합물은 특히 슈도모나스 아에루기노사 AKR-17과 모든 β-락탐 항생제에 대해 내성을 갖는 슈도모나스 말토필리아 IID 1275에 대하여도 강력한 항균 작용을 나타낸다는 점에서 우수하다.
화합물의 이소인돌린 고리의 5-와 6- 위치에 히드록실기 또는 아세톡시기를 도입시키면, 일반적인 그람-음성균, 특히 슈도모나스와 아시네토박터에 대한 항균 활성이 현저하게 증가된다.
예를 들면, 실시예 3D, 4D, 5D, 7E, 8E, 9C, 10E, 11F, 12C 및 13D의 화합물은 아실 측쇄에 메톡시이미노기를 가지며 이소인돌린 고리에 치환체를 갖지 않는 화합물(참고예의 화합물)과 비교해 볼때 슈도모나스 아에루기노사 AK109에 대하여 각각 최소한 16배의 강한 항균 작용을 나타낸다. 셉타지딤을 포함하여 모든 세팔로스포린에 대한 내성을 갖는 슈도모나스 아에루기노사 AKR-17에 대하여는 실시예 3D, 4D, 5D, 7E, 8E, 9C, 10E, 11F, 12C 및 13D의 화합물이 비치환된 화합물(비교예의 화합물)보다 각각 최소한 32배의 강한 항균 작용을 나타낸다. 슈도모나스 세파시아 23에 대하여는, 실시예 3D, 4D, 5D, 7E, 8E, 9C, 10E, 11F, 12C 및 13D의 화합물이 참고예의 화합물보다 각각 최소한 32배 강한 항균 작용을 나타낸다. 아시네토박터 칼코아세티쿠스에 대하여는, 실시예 3D, 4D, 5D, 7E, 8E, 9C, 10E, 11F, 12C 및 13D의 화합물이 참고예의 화합물보다 각각 최소한 32배 강한 항균 작용을 나타낸다. 나아가 모든 종류의 세팔로스포린에 대한 내성을 갖는 슈도모나스 말토필리아에 대하여는 실시예 7E, 8E, 9C, 10E, 11F, 12C 및 13D의 화합물이 참고예의 화합물보다 각각 최소한 2배 강한 항균 작용을 나타낸다.
하기 세균의 감염에 의한 쥐의 질병을 치료하는데 있어서, 셉타지딤을 이용한 결과와 비교하여 본 발명의 화합물의 시험 결과를 ED50(㎎/㎏)으로 나타내었다.
Figure kpo00008
에스. 아우레우스 스미드, 이.콜리 Juh1 및 피.아에루기노사 D15에 의해 감염된 생쥐의 치료 시험에 있어서 실시예 4D의 화합물은 셉타지딤과 비교해 볼때 약 2배 정도 높은 치료 효과를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 감성 및 내성 그람-양성군과 그람-음성군, 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스에 대하여 강력한 항균 작용을 나타낸다.
따라서 본 발명은 항균 작용을 나타낼 수 있는 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 혼합물과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항생제를 제공한다.
본 발명의 화합물을 고체 담체 또는 액체 부형제와 혼합하여 경구 투여, 비경구 투여 또는 외부 투여에 적절한 약학 제제의 형태로 이용할 수 있다. 약학 제제로는 주사액, 시럽 또는 에멀션 등의 액체 제제, 정제, 캡슐 및 과립 등의 고체 제제 및 연고 또는 좌약 같은 외용 제제를 언급할 수 있다.
상술한 제제는 보조제, 안정제, 습윤제 또는 에멀션화제 같이 통상적으로 사용되는 첨가제를 더 함유할 수 있다. 예를 들면, 주사액은 증류수, 생리 식염수 또는 링거액 등의 주사용 안정액 및 메틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시 벤조에이트 등의 안정제를 함유할 수 있다. 마찬가지로 시럽 및 에멀션 등의 액체 제제는 아라비아고무, 겔라틴 또는 레시틴 등의 에멀션화제 및 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 글루코스, 수크로스시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트겔, 식용유, 아몬드기름, 코코낱기름, 오일 에스테르, 소르비탄 모노올리에이트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에틸알코올 또는 물 이외에도 트윈 또는 스판 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 고체 제제에서는, 락토스, 수크로스, 옥수수전분, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실릭산, 아라비아고무, 겔라틴, 소르비톨, 트라간토, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 소듐 라우틸 설페이트 등을 사용할 수 있다. 연고 또는 좌약의 기본 물질로는 카카오 버터, 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 백색와셀린 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라 계면활성제 또는 흡수 촉진제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 호흡기의 감염성 질병, 성뇨기의 감염성 질병, 임산부의 감염성 질병, 화농성 질병 또는 외과적 감염성 질병 같은 세균 감염에 의한 질병의 예방과 치료를 위해 사용할 수 있다. 복량은 환자의 나이와 상태에 따라 결정되며, 통상적으로 1∼100㎎/㎏/1일이다. 바람직한 1일 1회 복량은 5∼30㎎/㎏으로서 2∼4회 투여한다.
본 발명은 이제 하기의 실시예에서 보다 상세히 설명된다. 그러나 본 발명이 이러한 특수한 실시예에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 : 2.5㎎(2.97m㏖)의 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 25㎖의 벤젠에 용해시키고, 빙냉하에서 640㎎(3.27m㏖)의 m-클로로퍼벤조산을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙수에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액은 5％ 중 아황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 건조시킴으로써 분말성 물질인 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 3.25∼3.70(2H, ABq, J=18㎐), 4.03(3H, s), 4.13∼4.70(2H, ABq, J=12㎐), 4.47(1H, d, J=5㎐), 6.07(1H, dd, J=5∼9㎐), 6.67(1H, s), 6.92(1H, s), 7.3(27H, m).
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
(A)에서 수득한 화합물을 50㎖의 아세톤에 용해시키고, 670㎎(4.47m㏖)의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 빙수에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 5％ 티오황산나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 건조시킴으로써 분말성 물질인 표제 화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 1790, 1720, 1680, 1510, 1370, 1290, 1230, 1160, 1040㎝-1
NMR(CDCl3)δ : 3.4∼3.68(2H, ABq, J=18㎐), 4.03(3H, s), 4.48(1H, d, J=5㎐), 6.0(1H, dd, J=5∼9㎐), 6.67(1H, s), 6.95(1H, s), 7.3(27H, m).
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-아세톡시이소인돌린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
(B)에서 수득한 2.32g(2.45m㏖)의 분말을 23㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 1.2㎏(4.65m㏖)의 5-아세톡시이소인돌린 히드로브로마이드와 0.8㎖(5.7m㏖)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=3/1)함으로써 2.62g의 조생성물 형태인 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DSSO-d6)δ : 2.26(3H, s), 3.5∼3.9(8H, m), 3.88(3H, s), 5.08(1H, d, J=4㎐), 5.90(1H, dd, J=4＆8㎐), 6.86(1H, s), 6.98(1H, s), 7.03(1H, s), 7.0∼7.9(27H, m), 8.74(1H, bs), 8.88(1H, bd, J=8㎐).
(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-아세톡시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(C)에서 수득한 2.6g의 화합물을 20㎖의 요오드화메틸(알루미늄으로 처리한다)에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 방치한다. 반응 용액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(2∼5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 2.34g의 표제 화합물을 수득한다(전단계로부터의 수율 : 79％).
NMR(DMSO-d6)δ : 2.31(3H, s), 3.00(3H, bs), 3.38(2H, bs), 3.90(3H, s), 4.5∼5.1(6H, m), 5.15(1H, m), 6.00(1H, dd, J=5＆7㎐), 6.85(1H, s), 7.05(1H, s), 7.0∼7.8(28H, m), 8.75(1H, bs), 9.11(1H, bd, J=7㎐).
(E) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-아세톡시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(D)에서 수득한 2.3g(2.0m㏖)의 화합물을 23㎖의 아세톤에 용해시키고, 1.34g(8.0m㏖)의 요오드화칼륨을 가한 후 0.29㎖(4.07m㏖)의 아세틸클라이드를 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 2％ 이서중 아호아산나트륨-염화나트륨 포화수용액에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류-제거함으로써 2.68g(수율 : 100％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.30(3H, s), 3.00(3H, bs), 3.88(3H, s), 4.0(2H, m), 4.5∼5.1(6H, m), 5.35(1H, d), 5.90(1H, m), 6.79(1H, s), 7.01(1H, s), 7.1∼7.8(28H, m), 8.85(1H, bs), 9.65(1H, bd, J=8㎐).
(F) 7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-아세톡시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(E)에서 수득한 2.6g(2.32m㏖)의 화합물을 5㎖의 메틸렌클로라이드 및 5㎖의 아니졸에 용해시키고 13㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물로 세척한다. 수성층을 역상 크로마토그래피(Waters Pre pack 500/C-18, 60㎖ : 2％ 테트라히드로푸란-물)한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시킨 후 농축물을 동결 건조시킴으로써 (수율 : 48.8％)의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 153℃(분해)
IR(KBr) : 3400, 1760, 1610㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 2.00(3H, s), 3.04(3H, bs), 3.34(2H, bs), 3.78(3H, s), 4.2∼4.9(6H, m), 4.92(1H, d, J=5㎐), 5.5(1H, m), 6.72(1H, s), 6.78(1H, d, J=9㎐), 6.80(1H, s), 6.95(1H, d, J=9㎐), 7.0∼7.6(2H, m), 8.06(1H, bd).
[실시예 2]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-히드록시이소인돌린-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 : 실시예 1(B)에서 수득한 2.4g(2.53m㏖)의 분말을 20㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.77g(3.56m㏖)의 5-히드록시이소인돌린 히드로브로마이드 및 0.6㎖(4.3m㏖)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 증류하여 디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=3/1∼1/0)함으로써 2.1g(수율 : 87％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 3.38(2H, bs), 3.40∼4.00(6H, m), 3.89(3H, s), 5.08(1H, d, J=4㎐), 5.89(1H, dd, J=4＆8㎐), 6.85(1H, s), 7.00(1H, s), 7.0∼7.8(28H, m), 8.70(1H, bs), 8.9(1H, bd, J=8㎐ ).
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5-히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(A)에서 수득한 2.1g(2.2mmol)의 화합물을 20㎖(32mmol)의 요오드화메틸(알루미늄으로 처리한다)에 용해시키고, 혼합물은 실온의 암소에서 1시간동안 방치한다. 반응용액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(2~5% 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 1.9g(수율 : 79%)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.92(3H, bs), 3.49(2H, bs), 3.89(3H, s), 4.3~5.2(6H, m), 5.21(1H, d, J=4Hz), 6.00(1H, dd, J=4＆8Hz), 6.86(1H, s), 7.05(1H, s), 7.0~7.8(27H, m), 8.80(1H, bs), 9.16(1H, bd, J=8Hz)
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트 아미도]-3-(5-히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펌-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(B)에서 수득한 1.9g(1.73m㏖)의 화합물을 19㎖의 아세톤에 용해시키고, 1.13g(6.8m㏖)의 요오드화칼륨과 0.25㎖(3.5m㏖)의 아세틸클로라이드를 -10℃에서 가한다. 혼합물을 45분간 교반한다. 반응 용액을 5％ 이성중 아황산나트륨-염화나트륨 포화수용액에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거함으로써 조생성물인 표제 화합물 2.18g을 수득한다. 수득한 생성물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.90(2H, bs), 3.00(3H, bs), 3.90(3H, s), 4.3∼5.1(6H, m), 5.42(1H, bd, J=5㎐), 5.90(1H, dd, J=5＆8㎐), 6.80(1H, s), 6.85(2H, bs), 7.02(1H, s), 7.0∼7.8(26H, m), 8.9(1H, bs), 9.65(1H, bd, J=8㎐ ).
(D) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5-히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(C)에서 수득한 2.1g의 분말을 4㎖의 메틸렌클로라이드 및 4㎖의 아니졸에 용해시키고, 0℃에서 10㎖의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 물을 이용하여 5회 추출한다. 수성층을 역상 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18 : 1∼2％ 테트라히드로푸란-물)한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시키고 동결 건조시킴으로써 451㎎의 표제 화합물을 수득한다(전단계로부터의 수율 : 48％).
융점 : 160℃(분해)
IR(KBr) : 3400, 1768, 1610㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 3.02(3H, bs), 3.38(2H, bs), 3.85(3H, s), 4.2∼4.9(6H, m), 4.98(1H, d, J=5㎐), 5.5(1H, m), 6.60(1H, s), 6.65(1H, d, J=7㎐), 6.68(1H, dd, J=7㎐), 6.96(1H, s), 7.1∼7.7(2H, m), 8.08(1H, d, J=8㎐ ).
[실시예 3]
(A) 벤즈히드릴 3-(5,6-디아세톡시이소인돌린-2-일)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
실시예 1(B)에서 수득한 2.1g(2.2m㏖)의 분말을 40㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 1.3g(4.1m㏖)의 5,6-디아세톡시이소인돌린 히드로브로마이드와 0.6㎖(4.3m㏖)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 증류하여 메틸렌클로라이드를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(1％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써, 1.89g(수율 : 80％)의 분말인 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 2.30(6H, s), 3.65∼4.2(8H, m), 4.05(3H, s), 4.56(1H, d, J=4㎐), 6.15(1H, dd, J=4＆10㎐), 6.70(1H, s), 6.90(1H, s), 7.0∼7.8(27H, m).
(B) 벤즈히드릴 3-(5,6-디아세톡시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(A)에서 수득한 1.8g(1.71m㏖)의 분말을 20㎖(321m㏖)의 요오드화메틸(알루미늄으로 처리한다)에 용해시키고 혼합물을 실온의 암소에서 12시간 동안 방치한다. 반응 용액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 분말상의 표제화합물 1.21g(수율 : 59％)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.35(6H, s), 3.10(3H, bs), 3.35(2H, bs), 3.90(3H, s), 4.6∼5.2(6H, m), 5.16(1H, d, J=4㎐), 6.0(1H, m), 6.85(1H, s), 7.08(1H, s), 7.1∼7.8(27H, m), 8.75(1H, bs), 9.12(1H, bs).
(C) 벤즈히드릴 3-(5,6-디아세톡시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(B)에서 수득한 1.2g(1.0m㏖)의 분말을 12㎖의 아세톤에 용해시키고, 0.67g(4.0m㏖)의 요오드화칼륨을 가하고, 0.14㎖(1.97m㏖)의 아세틸클로라이드를 -10℃에서 적가한다. 30분후 0.67g(4.0m㏖)의 요오드화칼륨과 0.14㎖(1.97m㏖)의 아세틸클로라이드를 더 가한다. 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 용액을 1％ 이성중 아황산나트륨-염화나트륨 포화수용액에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거함으로써 1.0g(수율 : 89％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.40(6H, s), 3.05(5H, bs), 3.90(3H, s), 4.5∼5.2(6H, m), 5.40(1H, d, J=4㎐), 5.9(1H, m), 6.82(1H, s), 7.10(1H, s), 7.0∼8.0(27H, m), 8.9(1H, m), 9.65(1H, bd).
(D) 7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(5,6-디아세톡시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(C)에서 수득한 1.0g(0.84m㏖)의 분말을 2㎖의 메틸렌클로라이드 및 2㎖의 아니졸에 용해시키고, 0℃에서 5㎖의 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고, 20㎖의 메틸렌클로라이드를 가한 후 물을 이용하여 4회 추출한다. 수성층을 역상 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18, 80㎖, 2∼5％ 테트라히드로푸란-물)하여 정제한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시킨다. 동결 건조시킴으로써 134㎎(수율 : 24.5％)의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 161℃(분해)
IR(KBr) : 3400, 1760, 1605㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 2.00(6H, s), 3.07(3H, bs), 3.30(2H, bs), 3.77(3H, s), 4.2∼4.8(6H, m), 4.90(1H, d, J=5㎐), 5.5(1H, m), 6.87(2H, s), 6.90(1H, s), 7.0∼7.6(2H, m), 8.08(1H, d, J=7㎐ ).
[실시예 4]
(A) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시이소인돌린-2-일)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
실시예 1(B)에서 수득한 3.0g(3.16m㏖)의 분말을 15㎖의 N,N′-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.2g(5.17m㏖)의 5,6-디히드록시이소인돌린 히드로브로마이드와 0.8㎖(5.73m㏖)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한다. 감압하에 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 관류 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=3/1∼1/10)함으로써, 2.35g(수율 : 76％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 3.4∼3.9(8H, m), 4.05(3H, s), 4.68(1H, d, J=5㎐), 6.2(1H, m), 6.63(2H, s), 6.75(1H, s), 6.98(1H, s), 7.1∼7.9(27H, m).
(B) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(A)에서 수득한 2.3g(2.37m㏖)의 화합물을 20㎖(321m㏖)의 요오드화메틸(알루미늄으로 처리한다)에 용해시킨다. 혼합물을 실온의 암소에서 12시간 동안 방치한다. 반응액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(10％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 1.29g(수율 : 49％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.94(3H, bs), 3.48(2H, bs), 3.90(3H, s), 4.2∼5.3(6H, m), 5.30(1H, d, J=5㎐), 6.05(1H, dd, J=5＆8㎐), 6.83(1H, s), 6.90(1H, s), 7.08(1H, s), 6.9∼7.9(27H, m), 9.20(1H, bd, J=8㎐), 9.40(1H, bs).
(C) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(B)에서 수득한 1.29g(1.16m㏖)의 화합물을 13㎖의 아세톤에 용해시키고, 0.7g(4.2m㏖)의 요오드화칼륨을 가한 후 0.15㎖(2.11m㏖)의 아세틸클로라이드를 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 40분간 교반한다. 반응액을 2％ 이성중 아황산나트륨-염화나트륨 포화수용액에 쏟아붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류-제거한다. 잔류물을 상기와 같은 방법으로 다시한번 처리하여 1.8g의 표제 화합물을 수득한다. 수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 이용한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 2.88(3H, bs), 2.9(2H, bs), 3.88(3H, s), 4.3∼5.1(6H, m), 5.40(1H, d, J=5㎐), 5.90(1H, m), 6.81(3H, s), 7.03(1H, s), 7.0∼7.8(27H, m), 9.00(1H, bs), 9.68(1H, d, J=8㎐).
(D) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(C)에서 수득한 조화합물을 2㎖의 메틸렌클로라이드 및 2㎖의 아니졸에 용해시키고 5㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시키고 물을 이용하여 5회 추출한다. 수성층을 역상 컬럼 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18, 200㎖, 0.5％ 테트라히드로푸란-물)한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시킨 후 농축물을 동결 건조시킴으로써 261㎎의 표제 화합물을 수득한다(전단계로부터의 수율 : 40％).
융점 : 152℃(분해)
IR(KBr) : 3400, 1775, 1670, 1615㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 2.98(3H, bs), 3.27(2H, bs), 3.80(3H, s), 4.2∼4.8(6H, m), 4.90(1H, d, J=5㎐), 5.45(1H, dd, J=5＆8㎐), 6.50(2H, s), 6.92(1H, s), 7.0∼7.7(2H, m), 8.05(1H, d, J=8㎐ ).
[실시예 5]
(A) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시이소인돌린-2-일)메틸-7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
3g(3.45m㏖) 벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드를 60㎖의 아세톤에 용해시키고, 1.14g(7.6m㏖)의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응액을 10％ 티오황산나트륨 수용액에 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다.
용매를 증류-제거한다. 농축된 잔류물을 15㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.2g(5.17m㏖)의 5,6-디히드록시이소인돌린 히드로브로마이드와 0.7㎖(5.0m㏖)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 감압하에 N,N-디메틸포름아미드를 증류-제거하고 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/3∼1/10)함으로써 2.33g(수율 : 69％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(3H, t, J=6㎐), 3.3∼3.9(8H, m), 4.03(2H, q, J=6㎐), 5.09(1H, d, J=4㎐), 5.92(1H, dd, J=4＆8㎐), 6.60(1H, s), 6.85(1H, s), 7.01(2H, s), 7.0∼7.8(25H, m), 8.7(1H, bd), 8.76(1H, bs).
(B) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(A)에서 수득한 2.39g(2.48m㏖)의 화합물을 20㎖(321m㏖)의 요오드화메틸(알루미늄으로 처리한다)에 용해시킨다. 혼합물을 실온의 암소에 12시간 동안 방치한다. 반응액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 2.06g(수율 : 75％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(3H, t, J=6㎐), 2.90(3H, bs), 3.30(2H, bs), 4.13(2H, q, J=6㎐), 4.1∼5.0(6H, m), 5.20(1H, d, J=5㎐), 6.00(1H, m), 6.75(2H, bs), 6.81(1H, s), 7.01(1H, s), 7.0∼7.6(25H, m), 8.75(1H, bs), 9.00(1H, bd, J=8㎐), 9.3(1H, bs).
(C) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(B)에서 수득한 2.06g(2.1m㏖)의 화합물을 20㎖의 아세톤에 용해시키고, 1.21g(7.28m㏖)의 요오드화칼륨을 가하고, 0.26㎖(3.65m㏖)의 아세틸클로라이드를 -10℃에서 적가한다. 혼합물을 40분간 교반한다. 반응액을 2％ 이성중 아황산나트륨-염화나트륨 포화수용액에 쏟아붓고, 에틸아세테이트로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증류-제거한다. 잔류물을 상술한 것과 동일한 방법으로 처리함으로써 2.6g의 표제 화합물을 수득한다. 수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(3H, t, J=6㎐), 2.9(2H, m), 3.00(2H, s), 4.15(2H, q, J=6㎐), 4.3∼5.0(6H, m), 5.40(1H, d, J=5㎐), 5.92(1H, m), 6.78(2H, bs), 6.90(1H, bs), 7.01(1H, bs), 7.1∼7.8(25H, m), 9.0(1H, m), 9.6(1H, m).
(D) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(C)에서 수득한 2.6g의 조화합물을 4㎖의 메틸렌클로라이드 및 4㎖의 아니졸에 용해시키고, 10㎖의 트리플루오로아세트산을 0℃에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 후 물을 이용하여 5회 추출한다. 수성층을 역상 컬럼 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18, 200㎖ ; 테트라히드로푸란-물=0.1∼5/95)한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시킨 후 동결 건조시킴으로써 460㎎의 표제 화합물을 수득한다(전단계로부터의 수율 : 43％).
융점 : 148℃(분해)
IR(KBr) : 3400, 1770, 1610, 1340㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 1.03(3H, t, J=7㎐), 3.06(3H, bs), 3.36(2H, bs), 4.14(2H, q, J=7㎐), 4.2∼4.9(6H, m), 5.00(1H, d, J=5㎐), 5.52(1H, m), 6.59(2H, s), 6.99(1H, s), 8.18(1H, bd, J=8㎐ ).
[실시예 6]
(A) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
460㎎(3.3m㏖)의 5,6-디히드록시-2-메틸이소인돌린과 25㎖의 에틸아세테이트의 서스펜션에 1.6㎖(6.6m㏖)의 N,O-비스트리메틸실릴아세트 아미드를 가하고, 혼합물을 용해화를 위해 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 2.48g(3m㏖)의 벤즈히드릴 3-요오도메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥시드와 20㎖의 에틸아세테이트의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 150㎖의 클로로포름과 30㎖의 물을 가하여 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔관류 컬럼 크로마토그래피(3∼5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)하여 정제함으로써 분말상의 표제 화합물 1.78g(수율 : 53.3％)을 얻는다.
(B) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
35m의 아세톤을 (A)에서 수득한 1.78g(1.6m㏖)의 화합물과 1.33g(8m㏖)의 요오드화칼륨에 가한다. 0.28㎖(4m㏖)의 아세틸클로라이드를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 -20∼10℃에서 2시간 동안 교반하고 1.33g의 요오드화칼륨과 0.28㎖의 아세틸클로라이드를 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고, 100㎖의 냉각된 10％ 이성중 아황산나트륨 수용액-염화나트륨 포화수용액(1/1)과 100㎖의 메틸렌클로라이드를 반응 용액에 가하여 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킴으로써 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
(C) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(B)에서 수득한 화합물을 18㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 1.8㎖의 아니졸을 가한다.
혼합물을 냉각하고 18㎖의 냉각 트리플루오로아세트산을 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 5시간 동안 교반한 후 감압하에 용매를 증류-제거한다. 잔류 용액에 20㎖의 에틸아세테이트를 가하고, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 이 작업을 두번 반복한다. 40㎖의 디에틸에테르를 가하고 여과하여 불용성 물질을 수집한다. 불용성 물질을 200㎖의 물에 교반하며 현탁시킨다. 불용성 물질을 여과하여 분리한 후, 수성층을 상 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18, 100㎖ ; 300㎖의 물 및 1ℓ의 1％ 테트라히드로푸란 수용액)하고, 감압하에 유기용매를 제거한 후 동결 건조시킴으로써 330㎎의 표제 화합물을 수득한다.
목적 화합물은 실시예 4(D)에서 수득한 화합물과 동일한 IR 및 NMR 데이타를 나타낸다.
[실시예 7]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
10g(10.3m㏖)의 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 200㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 1.78g(10.3m㏖)의 m-클로로퍼벤조산을 빙냉하에 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 20분간 더 교반한다. 반응 용액에 40㎖의 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가하여 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킴으로써 분말상의 표제화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 1795, 1720, 1680, 1500, 1365, 1300, 1250, 1170, 1140, 1050㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ : 1.36(9H, s), 1.45(6H, s), 3.9(2H, m), 4.55(2H, m), 5.1(1H, d, J=5㎐), 6.0(1H, dd, J=5＆9㎐), 6.81(1H, s), 7.0(1H, s), 7.3(25H, brs), 8.15(1H, d, J=9㎐), 8.7(1H, s).
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
(A)에서 수득한 화합물을 200㎖의 아세톤에 용해시키고, 3.38g(22.5m㏖)의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액에 600㎖의 에틸아세테이트와 200㎖의 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가하여 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/2)하여 정제하고 감압하에 농축시킨다. 디이소프로필에테르를 가하고 여과하여 7.0g(수율 : 63.0％)의 분말상인 표제 화합물을 수집한다.
IR(KBr) : 1795, 1720, 1680, 1500, 1370, 1300, 1250, 1170, 1140, 1050㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ : 1.35(9H, s), 1.45(6H, s), 3.95(2H, m), 4.45(2H, m), 5.1(1H, d, J=5㎐), 6.0(1H, dd, J=5＆9㎐), 6.8(1H, s), 7.0(1H, s), 7.3(25H, brs), 8.15(1H, d, J=9㎐), 8.7(1H, s).
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
340㎎(2.1m㏖)의 5,6-디히드록시-2-메틸이소인돌린과 25㎖의 부틸아세테이트의 서스펜션에 1.0㎖(4.1m㏖)의 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 가하고, 5℃에서 1시간 동안 교반하여 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시킨다. 용액을 (B)에서 수득한 2g(1.9m㏖)의 화합물과 20㎖의 부틸아세테이트의 용액에 곧바로 가한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 감압하에 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(3∼4％ 메탄올-메틸렌클로라이드)하여 정제함으로써 1.84g(수율 : 79.8％)의 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 1795, 1720, 1650, 1510, 1300, 1140㎝-1
(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
28㎖의 아세톤을 (C)에서 수득한 1.84g(1.48m㏖)의 화합물과 1.23g(7.4m㏖)의 요오드화칼륨에 가한다. 0.26㎖(3.7m㏖)의 아세틸클로라이드를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 -20∼10℃에서 2시간 동안 교반하고, 600㎖의 요오드화칼륨과 0.13㎖의 아세틸클로라이드를 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액에 100㎖의 냉각 10％ 이성중 아황산나트륨 수용액-염화나트륨 포화수용액(1/1)과 100㎖의 메틸렌클로라이드를 가하여 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨을 건조시키고 감압하에 농축시킴으로써 분말상의 표제 화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 1790, 1720, 1680, 1510, 1360, 1300, 1220, 1140㎝-1
(E) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(D)에서 수득한 화합물을 18㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 1.8㎖의 아니졸을 가한다. 18㎖의 냉각 트리플루오로아세트산을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 5시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류-제거하고 20㎖의 에틸아세테이트를 가한다. 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 작업을 두번 반복한다. 40㎖의 디에틸에테르를 가하고 불용성 물질을 여과하여 분리해낸다. 불용성물질을 200㎖의 물에 교반하며 현탁시키고 여과하여 분리한다. 수성층을 역상 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18, 100㎖ ; H2O : 300㎖, 2％ 및 3％의 테트라히드로푸란 수용액 각각 500㎖)하여 정제하고, 감압하에 유기용매를 제거하고 동결 건조시킴으로써 300㎎(수율 : 32％)의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 145℃(분해)
IR(KBr) : 1770, 1650, 1600, 1520, 1460, 1390, 1340, 1190, 1155㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ : 1.48(6H, brs), 3.05(3H, brs), 5.12(1H, d, J=5㎐), 5.75(1H, dd, J=5＆9㎐), 6.86(3H, brs), 9.8(1H, d, J=9㎐).
[실시예 8]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
23.4g(22.3m㏖)의 벤즈히드릴-7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 500㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 4.8g(22.3m㏖)의 m-클로로퍼벤조산을 빙냉하며 10분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 20분간 더 교반한다. 반응 용액에 150㎖의 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가하여 추출한다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킴으로써 분말상인 표제 화합물을 수득한다. 이렇게 하여 수득한 화합물은 정제하지 않은채 다음 반응에 사용한다.
IR(KBr) : 1800, 1730, 1680, 1520, 1490, 1450, 1375, 1250, 1180, 1090, 1060, 1010, 750, 700㎝-1
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오eh메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
(A)에서 수득한 화합물을 380㎖의 아세톤에 용해시키고, 7.4g(49m㏖)의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 용액을 300㎖의 10％ 티오황산나트륨 수용액과 1150㎖의 에틸아세테이트를 이용하여 추출한다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/1)함으로써 분말상의 표제 화합물 22.4g을 수득한다(전단계로부터의 수율 : 86.7％).
IR(KBr) : 1795, 1725, 1685, 1520, 1495, 1450, 1370, 1290, 1230, 1180, 1085, 1060, 750, 700㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ : 3.9(2H, brs), 4.5(2H, m), 4.9(2H, brs), 5.08(1H, d, J=5㎐), 5.93(1H, dd, J=5＆8㎐), 6.87(1H, s), 6.92(1H, s), 7.0(1H, s), 7.35(36H, m), 8.85(2H, m).
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
410㎎(2.48m㏖)의 5,6-디히드록시-2-메틸이소인돌린과 20㎖의 부틸아세테이트의 서스펜션에 1.2㎖(4.96m㏖)의 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 가하고 60℃에서 1시간 동안 교반하여 용해시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고 (B)에서 수득한 1.85g(1.57m㏖)의 화합물과 20㎖의 부틸아세테이트에 즉시 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 감압하에 용매를 증류-제거한다. 잔류물에 50㎖의 디에틸에테르를 가한다. 불용성 물질을 수집하여 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(4％ 메탄올-메틸렌클로라드)함으로써 분말상의 표제 화합물 1.42g(수율 : 68％)을 수득한다.
IR(KBr) : 1800, 1730, 1660, 1610, 1520, 1450, 1345, 1300, 1220, 1180, 1090, 1070, 1035, 750, 700㎝-1
(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(C)에서 수득한 1.42g(1.01m㏖)의 화합물과 890㎎(5.04m㏖)의 요오드화나트륨에 23㎖의 아세톤을 가한다. 0.19㎖(2.68m㏖)의 아세틸클로라이드를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 -10℃에서 교반한다. 1시간 및 2시간 후에 각각 890㎎(5.04m㏖)의 요오드화칼륨과 0.19㎖(2.68m㏖)의 아세틸클로라이드를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 더 교반한다. 50㎖의 냉각된 10％ 이성중 아황산나트륨 수용액-염화나트륨 포화수용액(1/1)과 100㎖의 메틸렌클로라이드를 이용하여 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킴으로써 분말상이 표제 화합물을 수득한다(수득한 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용한다).
IR(KBr) : 1790, 1720, 1690, 1515, 1490, 1450, 1360, 1250, 1220, 1180, 1090, 1020, 750, 700㎝-1
(E) 7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(D)에서 수득한 화합물을 8㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 1.6㎖의 아니졸을 가한다. 16㎖의 트리플루오로아세트산과 8㎖의 메틸렌클로라이드의 용액을 빙냉하에 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류-제거하고, 20㎖의 95％ 포름산을 잔류물에 가한다. 혼합물을 5℃에서 12시간 동안 방치하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 200㎖의 물과 50㎖의 에틸아세테이트를 잔류물에 가한다. 수성층을 50㎖의 에틸아세테이트로 세척한 후 감압하에 증류하여 유기용매를 제거함으로써 농축시키고 역상 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18, 100㎖ : 1％ THF-H2O)하여 정제한다. 감압하에 증류하여 유기용매를 제거한다. 잔류물을 동결-건조함으로써 210㎎의 표제 화합물을 수득한다(전 단계로부터의 수율 : 34％).
융점 : 143℃(분해)
IR(KBr) : 1770, 1650, 1600, 1530, 1390, 1340, 1195, 1070, 1035㎝-1
NMR(DMSO-d6-D2O)δ : 3.05(3H, brs), 4.5(2H, brs), 5.1(1H, d, J=5㎐), 5.7(1H, d, J=5㎐), 6.8(2H, brs), 6.83(1H, s).
[실시예 9]
(A) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시이소인돌린-2-일)메틸-7-[(Z)-2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
2.0g(2.26m㏖)의 베즈히드릴-3-클로로메틸-7-[(Z)-2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드를 40㎖의 아세톤에 용해시키고, 750㎎(5m㏖)의 요오드화나트륨을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 30분간 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트와 물을 가한다. 유기층을 이성중아황산나트륨 수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 유성 잔류물을 10㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 790㎎(3.4m㏖)의 5,6-디히드록시이소인돌린 히드로브로마이드를 가한 후 실온에서 0.47㎖(3.38m㏖)의 트리에틸아민을 적가한다. 반응 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 증류하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물에 클로로포름과 물을 가한다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(5％ 메탄올-클로로포름)하여 정제함으로써 1.74g(수율 : 78％)의 표제 화합물을 수득한다.
IR(KBr) : 1790, 1660, 1490, 1290㎝-1
(B) 벤즈히드릴 3-(5,6-디히드록시-2-이소인돌리늄)메틸-7-[(Z)-2-이소프로폭시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(A)에서 수득한 1.74g(1.74m㏖)의 화합물에 10㎖(160m㏖)의 요오드화메틸과 0.05㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(4∼5％ 메탄올-클로로포름)하여 정제함으로써 1.0g(수율 : 50％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(6H, d, J=6.02㎐), 2.87(2H, brs), 5.15(1H, d, J=4.0㎐), 6.00(1H, m), 6.73(1H, s), 6.78(1H, s), 7.00(1H, s), 7.1∼7.6(25H, brs), 8.75(1H, m), 9.28(1H, brs).
(C) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(B)에서 수득한 1.0g(0.87m㏖)의 화합물을 20㎖의 아세톤에 용해시키고, 1.45g(8.7m㏖)의 요오드화칼륨을 가한후 -20℃에서 0.31㎖(4.37m㏖)의 아세틸클로라이드를 적가한다. 반응 용액을 -10℃에서 3시간 동안 교반하고, 빙냉시킨 2％ 이성중 아황산나트륨 수용액에 쏟아붓고, 침전된 침전물을 여과하여 수집한다. 침전물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨후 감압하에 농축시킨다.
잔류물을 2㎖의 메틸렌클로라이드와 0.8㎖의 아니졸에 용해시키고, 6㎖의 트리프루오로아세트산을 빙냉하에 적가한다. 반응 용액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트와 물을 가한다. 수성층을 pH2.3으로 조절하고 역상 컬럼 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18 : 2％ 테트라히드로푸란-물)한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시키고 동결 건조함으로써 83.8㎎(수율 : 17％)의 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 170℃(분해)
IR(KBr) : 1770, 1610, 1510, 1340㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ : 1.25(6H, d, J=6.0㎐), 5.10(1H, d, J=4.5㎐), 5.70(1H, m), 6.71(1H, s), 6.77(2H, s), 9.45(1H, d, J=9.0㎐).
[실시예 10]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
14.2g(14.7m㏖)의 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 280㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 2.98g(14.7m㏖)의 m-클로로퍼벤조산을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반한다. 반응액에 60㎖의 10％ 티오황산나트륨 수용액을 가한다. 수용액을 5％ 탄산수소나트륨 수용액에 쏟아붓고, 메틸렌클로라이드로 추출한 후 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축시켜 수득한 잔류물을 300㎖의 아세톤에 용해시키고 4.4g(29.4m㏖)의 요오드화나트륨을 0℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 반응액을 티오황산나트륨 수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 유기 용매층을 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 감압하에 농축하여 수득한 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/2)하여 9.52g(수율 : 60％)의 표제 화합물을 수득한다.
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시이소인돌-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
(A)에서 수득한 2.5g(2.3m㏖)의 화합물을 25㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.67g(2.76m㏖)의 5,6-디히드록시이소인돌린 히드로브로마이드와 0.77㎖(5.52m㏖)의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=3/1)함으로써 무정형 생성물인 표제 화합물 1.64g(수율 : 64％)을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.40(9H, s), 1.30(4H, m), 3.20∼3.80(8H, m), 5.08(1H, d, J=4㎐), 5.90(1H, m), 6.58(2H, s), 6.88(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10∼7.60(25H, m), 8.50~8.90(2H, m).
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(B)에서 수득한 1.64g(1.48m㏖)의 화합물을 16㎖(14.8m㏖)의 요오드화메틸에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 방치한다. 감압하에 증류하여 과량의 요오드화메틸을 제거하고, 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 무정형 생성물인 1.13g(수율 : 61％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.38(4H, m), 1.40(9H, s), 2.90(3H, bs), 4.10∼4.90(8H, m), 5.22(1H, d, J=4㎐), 6.00(1H, dd, J=4＆7㎐), 6.76(2H, s), 6.89(1H, s), 7.01(1H, s), 7.10∼7.60(25H, m), 8.80(1H, bd, J=7㎐), 9.28(1H, bs).
(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-t-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(C)에서 수득한 1.1g(0.88m㏖)의 화합물을 20㎖의 아세톤에 용해시키고, 0.58g(3.5m㏖)의 요오드화칼륨을 가한다. 0.12㎖(1.75m㏖)의 아세틸클로라이드를 -5℃에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응액에 이성중 아황산나트륨 수용액을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물을 갖고 동일한 반응조작을 다시한번 실시한다. 그 결과로서 무정형 생성물인 표제 화합물 1.43g을 수득한다. 수득한 화합물을 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
(E) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로프로폭시이미노)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(D)에서 수득한 1.43g의 화합물을 2㎖의 메틸렌클로라이드와 2㎖의 아니졸의 용액에 용해시키고, 5㎖의 트리플루오로아세트산을 -5℃에서 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시킨 후 물로 추출한다. 수성층을 역상 컬럼 크로마토그래피(Waters Pre Pack 500/C-18 ; 2％ 테트라히드로푸란-물)한다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시키고 동결 건조시킴으로써 41㎎의 표제 화합물을 수득한다(전 단계로부터의 수율 : 7.4％).
융점 : 164℃(분해)
IR(KBr) : 3425, 1780, 1622㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 1.38(4H, m), 2.98(3H, bs), 3.28(2H, bs), 4.20∼4.70(6H, m), 4.90(1H, d, J=4㎐), 5.48(1H, dd, J=4＆7㎐), 6.50(2H, s), 6.89(1H, s), 8.08(1H, bd, J=7㎐).
[실시예 11]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
1.82g(2.62m㏖)의[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산과 1.09g(2.62m㏖)의 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 40㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 1.06㎖(8.39m㏖)의 N,N-디에틸아닐린과 0.26㎖(2.75m㏖)의 포스포러스옥시클로라이드를 빙냉하에 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응액에 30㎖의 클로로포름과 30㎖의 물을 가한다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킴으로써 표제 화합물의 잔류물을 수득한다. 이렇게 수득한 잔류물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
(A)에서 수득한 잔류물을 50㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 620㎎(2.87m㏖)의 m-클로로퍼벤조산(순도 : 80％)을 가한다. 혼합물을 20분간 교반한다. 반응액에 30㎖의 메틸렌클로라이드와 5％ 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 유기층을 분산시키고 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 무수황산나트륨으로 세척하고 농축시킴으로써 표제 화합물의 잔류물을 수득한다. 이렇게 하여 수득한 화합물의 잔류물은 정제하지 않고 다음 단계에 이용된다.
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1 옥시드 :
(B)에서 얻은 잔류물을 40㎖의 아세톤에 용해시키고 870㎎(2.6m㏖)의 요오드화나트륨을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 120㎖의 에틸아세테이트와 20㎖의 5％ 티오황산나트륨을 이용하여 반응액을 추출한다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 농축된 잔류물을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=1/2)한다. 목적 생성물을 포함하는 분획을 수집하여 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 분말상의 표제 화합물 2.63g을 수득한다(A로부터의 수율 : 83.7％).
IR(KBr) : 1800, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1370㎝-1
NMR(DMSO-D6)δ : 2.00(2H, m), 2.45(4H, m), 3.90(2H, m), 4.25(2H, ABq, J=9㎐), 5.10(1H, d, J=5㎐), 5.95(1H, dd, J=5＆9㎐), 6.78(1H, s), 6.85(1H, s), 7.00(1H, s), 7.30(35H, m), 8.87(1H, d, J=9㎐), 8.82(1H, bs).
(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
464㎎(2.80m㏖)의 5,6-디히드록시-2-메틸이소인돌린을 26㎖의 부틸아세테이트에 현탁시키고 1.4㎖(5.62m㏖)의 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 가한다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하고 빙냉한다. (C)에서 얻은 2.5g(2.16m㏖)의 분말을 함유하는 26㎖의 부틸아세테이트용액에 즉시 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(4％ 메탄올-메틸렌클로라이드)하여 분말상의 표제 화합물 1.60g(수율 : 54.3％)을 수득한다.
IR(KBr) : 1790, 1730, 1660, 1520, 1450, 1390, 1350, 1300, 1250, 1150㎝-1
(E) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로부톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(D)에서 수득한 1.60g(1.17m㏖)의 분말을 35㎖의 아세톤에 용해시키고, 974㎎(5.85m㏖)의 요오드화칼륨을 가하고 0.21㎖(2.93m㏖)의 아세틸클로라이드를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 974㎎(5.85m㏖)의 요오드화칼륨과 0.21㎎(2.93m㏖)의 아세틸클로라이드를 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 140㎖의 메틸렌클로라이드와 35㎖의 5％ 이성중 아황산나트륨 수용액을 이용하여 반응액을 추출한다. 유기층을 물과 염화나트륨 수용액을 이용하여 세척하고 무수황산나트륨으로 세척하고 건조시킴으로써 표제 화합물의 잔류물을 수득한다. 수득한 잔류물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용한다.
(F) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(E)에서 수득한 잔류물을 1.6㎖의 아니졸과 13㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 16㎖의 트리플루오로아세트산과 3㎖의 메틸렌클로라이드의 용액을 빙냉하에 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물에 30㎖의 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 감압하에 농축시킨다(이 과정을 두번 반복한다). 잔류물에 40㎖의 에틸아세테이트를 가하고, 불용성 물질을 여과하여 수집한다. 불용성 물질을 35㎖의 95％ 포름산에 용해시킨다. 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 40㎖의 에틸아세테이트를 가하고 불용성 물질을 여과하여 수집한다. 불용성 물질에 100㎖의 물을 가하고 혼합물을 30분간 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 분리하고 여과액을 역상 컬럼 크로마토그래피(ODS, 10㎖ ; 물을 이용한 흡착과 세척후에 2％ 테트라히드로푸란-물)하여 정제한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후 잔류물을 동결 건조시킴으로써 46㎎의 표제 화합물을 수득한다(E로부터의 수율 : 6.4％).
융점 : 157℃(분해)
IR(KBr) : 1775, 1660, 1620, 1540, 1400, 1350㎝-1
NMR(DMSO-D6)δ : 1.90(2H, m), 2.40(4H, m), 3.15(3H, bs), 5.15(1H, d, J=5㎐), 5.80(1H, dd, J=5＆9㎐), 6.90(3H, s), 9.70(1H, d, J=9㎐).
[실시예 12]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
517㎎(3.13m㏖)의 5,6-디히드록시-2-에틸이소인돌린을 26㎖의 부틸아세테이트에 현탁시키고 1.5㎖(6.26m㏖)의 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드를 가한다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한 후 빙냉한다. 실시예 11의 (A), (B) 및 (C)와 동일한 조작으로부터 수득한 2.92g(2.41m㏖)의 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오드메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드를 함유하는 26㎖의 부틸아세테이트 용액에 상기 용액을 빙냉하며 즉시 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 실리카겔 관류 컬럼 크로마토그래피(5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)함으로써 분말상의 표제 화합물 1.48g(수율 : 44.6％)을 수득한다.
IR(KBr) : 1800, 1730, 1670, 1520, 1450, 1300, 1250, 1170, 1060, 1030, 845, 750, 700㎝-1
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(A)에서 수득한 1.48g(1.07m㏖)의 분말을 30㎖의 아세톤에 용해시키고, 890g(5.37m㏖)의 요오드화칼륨을 가하고 0.19㎖(2.69m㏖)의 아세틸클로라이드를 -20℃에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 890㎎(5.37m㏖)의 요오드화칼륨과 0.19㎎(2.69m㏖)의 아세틸클로라이드를 더 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 120㎖의 메틸렌 클로라이드와 30㎖의 5％ 이성중 아황산나트륨 수용액을 이용하여 반응액을 추출한다. 유기층을 물과 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시킴으로써 표제 화합물의 잔류물을 수득한다. 수득한 잔류물은 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
IR(KBr) : 1790, 1730, 1680, 1520, 1495, 1450, 1180, 1000, 750, 700㎝-1
(C) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로펜틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(B)에서 수득한 잔류물을 1.5㎖의 아니졸과 10㎖의 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 빙냉하며 15분간에 걸쳐 15㎖의 트리플루오로아세트산과 5㎖의 메틸렌클로라이드의 용액을 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 잔류물에 30㎖의 에틸아세테이트를 가하고 혼합물을 감압하에 농축시킨다(이 조작을 두번 반복한다). 잔류물에 40㎖의 에틸아세테이트를 가하고 불용성 물질을 여과하여 수집한다. 불용성 물질을 30㎖의 95％ 포름산에 용해시킨다. 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후 농축시킨다. 잔류물을 40㎖의 에틸아세테이트를 가하고 불용성 물질을 여과하여 수집한다. 불용성 물질에 100㎖의 물을 가하고, 이 혼하물을 30분간 교반한 후 불용성 물질을 여거한다. 여과액을 역상 크로마토그래피(ODS, 100㎖ : 물을 이용하여 흡착 및 세척한 후, 3％ 테트라히드로푸란-물)한다. 유기용매를 감압하에 증류-제거한다. 잔류물을 동결 건조시킴으로써 75㎎의 표제 화합물을 수득한다(A로부터의 수율 : 10.6％).
융점 : 165℃(분해)
IR(KBr) : 1775, 1660, 1620, 1540, 1400, 1350, 1200, 1000㎝-1
NMR(DMSO-d6)δ : 1.70(4H, m), 2.10(4H, m), 3.05(3H, bs), 5.15(1H, d, J=5㎐), 5.75(1H, dd, J=5＆9㎐), 6.80(3H, s), 9.70(1H, d, J=9㎐).
[실시예 13]
(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시이소인돌린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 :
2.64g(2.65m㏖)의 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-요오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드를 26.4㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0.64g(2.65m㏖)의 5,6-디히드록시이소인돌린 히드로브로마이드를 가한 후 실온에서 0.74㎖(5.30m㏖)의 트리에틸아민을 적가한다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후 감압하에 증류하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/n-헥산=31/1)하여 정제함으로써 1.42g(수율 : 52％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-D6)δ : 1.70(8H, m), 3.10∼4.10(8H, m), 4.70(1H, m), 5.10(1H, d, J=5㎐), 5.90(1H, dd, J=5＆8㎐), 6.60(2H, bs), 6.83(1H, s), 7.01(1H, s), 7.10∼7.80(25H, m), 8.56(1H, bd, J=8㎐).
(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드 요오드화물 :
(A)에서 수득한 1.42g(1.38m㏖)의 화합물을 14㎖(225m㏖)의 요오드화메틸에 용해시킨다. 용액을 실온에서 16시간 동안 방치한다. 반응액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5％ 메탄올-메틸렌클로라이드)하여 정제함으로써 1.25g(수율 : 77％)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.70(8H, m), 2.90(3H, bs), 3.42(2H, bs), 4.20(1H, m), 4.60(6H, m), 5.20(1H, d, J=5㎐), 5.98(1H, dd, J=5＆7㎐), 6.77(2H, bs), 6.80(1H, s), 7.03(1H, s), 7.10∼7.80(25H, m), 8.86(1H, bd, J=7㎐).
(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드화물 :
(B)에서 수득한 1.25g(1.07m㏖)의 화합물을 25㎖(1.07m㏖)의 아세톤에 용해시키고, 0.71g(4.28m㏖)의 요오드화칼륨을 가한 후 0.15㎖(2.14m㏖)의 아세틸 클로라이드를 0℃에서 적가한다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후 빙냉한 이성중 아황산나트륨 수용액에 쏟아붓고 에틸아세테이트로 추출하여 표제 화합물의 잔류물을 수득한다. 조 잔류물은 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
(D) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로펜틸옥시이미노 아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :
(C)에서 수득한 잔류물을 2㎖의 메틸렌클로라이드 및 2㎖의 아니졸에 용해시키고, 빙냉하에 5㎖의 트리플루오로아세트산을 적가한다. 반응액을 1시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 에틸아세테이트와 물을 가한다. 수성층을 농축시킨 후 ODS 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 30％ 메탄올-물)하여 정제함으로써 196㎎의 표제 화합물을 수득한다(전 단계로부터의 수율 : 30％).
융점 : 159℃(분해)
IR(KBr) : 3425, 1775, 1619㎝-1
NMR(CF3COOH)δ : 1.40(4H, m), 1.51(4H, m), 2.97(3H, bs), 3.40(2H, bs), 4.47(7H, m), 4.90(1H, d, J=5㎐), 5.48(1H, dd, J=5＆7㎐), 6.49(2H, bs), 6.89(1H, s), 8.11(1H, bd, J=7㎐).
[참고예]
벤즈히드릴 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥시드와 2-메틸이소인돌린을 출발물질로 이용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노아세트아미도-3-(2-메틸-2-이소인돌리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트를 수득한다.
융점 : 150℃(분해)
IR(KBr) : 1770, 1660, 1620, 1530, 1345, 1030㎝-1
NMR(D2O)δ : 3.23(2H, s), 3.98(3H, s), 5.16(1H, d, J=4.5㎐), 5.76(1H, d, J=4.5㎐), 6.93(1H, s), 7.38(4H, bs).
본 발명의 화합물은 감성 및 내성 그람-양성균 및 그람-음성균, 특히 뉴도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아 및 아시네토박터 칼코아세티쿠스에 대한 내성을 갖는 균에 대해 강력한 항균작용을 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 세균감염에 의한 질병의 치료를 위한 효과적인 항균제로서 유용하게 쓸 수 있다. 이중에서 측쇄로서 7-위치에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-치환된-옥시이미노 아세틸기와 3-위치에 2-메틸-5,6-이 치환된 이소인돌리늄 메틸기를 갖는 화합물[실시예 3D, 4D, 5D, 7E, 8E, 9C, 10E, 12C 및 13D의 화합물]이 특히 강력한 항균작용을 나타낸다.

Claims (35)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 그 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00009
    (상기 식중 R1은 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, R2와 R3은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R4는 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R5는 수소원자 또는 아미노-보호기이고, R6는 수소원자 또는 카르복실보호기이고, R7은 보호된 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급알킬기이고, X는 할로겐원자 또는 이탈기이고, Y는 S이고, R8과 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R10은 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R11은 메틸기이며,
    Figure kpo00010
    는 음이온이다.]
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 치환된 이소인돌린 고리가 5-히드록시이소인돌린, 5-아세톡시이소인돌린, 5-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시이소인돌린, 5,6-디히드록시이소인돌린, 4,5-디아세톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시이소인돌린, 4,5-디메톡시이소인돌린, 5,6-디메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-6-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디히드록시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-6-메톡시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리히드록시이소인돌린, 4,5,6-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리메톡시이소인돌린 또는 4,5,7-트리메톡시이소인돌린인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3가 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1이 카르복실기에 의해 치환 가능한 고리형 저급알킬기인 방법.
  6. 제4항에 있어서, R3과 R4가 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 이소인돌린 고리의 5- 및 6-위치에 위치해 있는 방법.
  7. 제6항에 있어서, R3과 R4가 각각 히드록실기 또는 아세톡시기인 방법.
  8. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 실릴화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체와 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조하고, 그 보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00011
    [상기 식중 R1은 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, R2와 R3은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기, R4는 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R6는 수소원자 또는 카르복실-보호기이고, R8과 R9는 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R10은 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, X
    Figure kpo00012
    는 음이온이고, R5는 수소원자 또는 아미노-보호기이고, R7은 보호된 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이다.]
  9. 제8항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄 메틸의 치환된 이소인돌린 고리가 5-히드록시이소인돌린, 5-아세톡시이소인돌린, 5-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시이소인돌린, 5,6-디히드록시이소인돌린, 4,5-디아세톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시이소인돌린, 4,5-디메톡시이소인돌린, 5,6-디메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-6-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디히드록시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시-4-메톡시이소인돌린, 4,6-디아세톡시-6-메톡시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리메톡시이소인돌린 또는 4,5,7-트리메톡시이소인돌린인 방법.
  11. 제8항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3가 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 방법.
  12. 제11항에 있어서, R1이 카르복실기에 의해 치환 가능한 고리형 저급알킬기인 방법.
  13. 제11항에 있어서, R3과 R4가 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄 메틸의 이소인돌린 고리의 5- 및 6-위치에 위치해 있는 방법.
  14. 제13항에 있어서, R3과 R4가 각각 히드록실기 또는 아세톡시기인 방법.
  15. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 메틸화시킨 후, 그 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00013
    [상기 식중 R1은 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, R2와 R3은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R4는 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R5는 수소원자 또는 아미노-보호기이고, R6는 수소원자 또는 카르복실보호기이고, R7은 보호된 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급알킬기이고, X는 할로겐원자 또는 이탈기이고, Y는 S이고, R8과 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R10은 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R11은 수소원자이며, X
    Figure kpo00014
    는 음이온이다.]
  16. 제15항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복실-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 치환된 이소인돌린 고리가 5-히드록시이소인돌린, 5-아세톡시이소인돌린, 5-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시이소인돌린, 5,6-디히드록시이소인돌린, 4,5-디아세톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시이소인돌린, 4,5-디메톡시이소인돌린, 5,6-디메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-6-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디히드록시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-6-메톡시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리히드록시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리히드록시이소인돌린, 4,5,6-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리메톡시이소인돌린 또는 4,5,7-트리메톡시이소인돌린인 방법.
  18. 제15항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3가 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 방법.
  19. 제18항에 있어서, R1이 카르복실기에 의해 치환 가능한 고리형 저급알킬기인 방법.
  20. 제18항에 있어서, R3과 R4가 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-2-치환된 이소인돌리늄메틸의 이소인돌린 고리의 5- 및 6-위치에 위치해 있는 방법.
  21. 제20항에 있어서, R3과 R4가 각각 히드록실기 또는 아세톡시기인 방법.
  22. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 환원시킨 후, 그 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00015
    [상기 식중 R1은 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, R2와 R3은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R4는 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R5는 수소원자 또는 아미노-보호기이고, R6는 수소원자 또는 카르복실보호기이고, R7은 보호된 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급알킬기이고, X는 할로겐원자 또는 이탈기이고, Y는 SO이고, R8과 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R10은 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R11은 메틸기이며, X
    Figure kpo00016
    는 음이온이다.]
  23. 제22항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 치환된 이소인돌린 고리가 5-히드록시이소인돌린, 5-아세톡시이소인돌린, 5-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시이소인돌린, 5,6-디히드록시이소인돌린, 4,5-디아세톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시이소인돌린, 4,5-디메톡시이소인돌린, 5,6-디메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-6-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디히드록시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-6-메톡시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리히드록시이소인돌린, 4,5,6-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리메톡시이소인돌린 또는 4,5,7-트리메톡시이소인돌린인 방법.
  25. 제22항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3가 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 방법.
  26. 제25항에 있어서, R1이 카르복실기에 의해 치환 가능한 고리형 저급알킬기인 방법.
  27. 제25항에 있어서, R3과 R4가 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 이소인돌린 고리의 5- 및 6-위치에 위치해 있는 방법.
  28. 제27항에 있어서, R3과 R4가 각각 히드록실기 또는 아세톡시기인 방법.
  29. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 메틸화 및 환원시킨 후, 그 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적을 허용되는 염, 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 또는 그의 용매 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00017
    [상기 식중 R1은 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급 알킬기이고, R2와 R3은 같거나 서로 다르며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R4는 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R5는 수소원자 또는 아미노-보호기이고, R6는 수소원자 또는 카르복실보호기이고, R7은 보호된 카르복실기에 의해 치환 가능한 직쇄, 측쇄 또는 고리형 저급알킬기이고, X는 할로겐원자 또는 이탈기이고, Y는 SO이고, R8과 R9는 같거나 서로 다르며 각각 수소원자, 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R10은 보호된 또는 비보호된 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이고, R11은 수소원자이며, X
    Figure kpo00018
    는 음이온이다.]
  30. 제29항에 있어서, R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 치환된 이소인돌린 고리가 5-히드록시이소인돌린, 5-아세톡시이소인돌린, 5-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시이소인돌린, 5,6-디히드록시이소인돌린, 4,5-디아세톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시이소인돌린, 4,5-디메톡시이소인돌린, 5,6-디메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-6-메톡시이소인돌린, 4,5-디히드록시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디히드록시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-7-메톡시이소인돌린, 5,6-디아세톡시-4-메톡시이소인돌린, 4,5-디아세톡시-6-메톡시이소인돌린, 4,5,6-트리히드록시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,7-트리아세톡시이소인돌린, 4,5,6-리메톡시이소인돌린 또는 4,5,7-트리메톡시이소인돌린인 방법.
  32. 제29항에 있어서, R2가 수소원자이고, R3가 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기인 방법.
  33. 제32항에 있어서, R1이 카르복실기에 의해 치환 가능한 고리형 저급알킬기인 방법.
  34. 제32항에 있어서, R3과 R4가 일반식(Ⅰ)내의 2-메틸-치환된 이소인돌리늄메틸의 이소인돌린 고리의 5- 및 6-위치에 위치해 있는 방법.
  35. 제34항에 있어서, R3과 R4가 각각 히드록실기 또는 아세톡시기인 방법.
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