KR930005588B1

KR930005588B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR930005588B1
Application number: KR1019850008449A
Authority: KR
Inventors: 스스무 나까가와; 료오스께 우시지마; 에이찌 마노; 노리까즈 반; 미노루 사나다
Original assignee: 반유세이야꾸 가부시끼가이샤; 이와다레 고이찌
Priority date: 1984-11-12
Filing date: 1985-11-12
Publication date: 1993-06-23
Also published as: KR860004067A; ES556786A0; EP0182210A2; ES8705453A1; EP0182210B1; DE3581891D1; EP0182210A3; CN1008738B; ES548774A0; CN85109545A; CA1276140C; US4742053A; ES8707541A1

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

β-락탐 항새제는 세균에 대해서만 선택적 독성을 나타내며, 동물 세포에는 전혀 영향을 주지 않기 때문에 이들은 세균 감염에 의한 질병의 예방 또는 치료에 있어서 부작용이 전혀 없는 항생제로서 중요한 역할을 한다.

특히, 세팔로스포린 유도체는 페닐실리나제에 대해서 안정하여 광범위 항균 효과를 가짐으로 세균 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 빈번히 사용된다.

4차 암모늄염 기초를 갖는 세팔로스포린 유도체에 대한 공지의 문헌에는, 일본국 특허 공개 제53690/78, 59196/80, 174387/83 및 198490/83호 들이 있다.

현재, 세포탁심(Cefotaxim)[항생제와 화학요법, 14, 749(1978)]과 같은 제삼세대(the third generation)로 지칭된 세팔로스포린 유도체는 그램-양성균 및 그램-음성균, 특히 엔테로박테리아세아(Enterobacteriacae)에 대해서 우수한 항균작용을 나타낸다.

셉타지딤[항생제와 화학요법 : 17,876(1980)]은, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아세네토박터(Acinetobacter)를 포함한 그램 양성균에 대항하는 지금까지 알려진 각종 세팔로스포린 유도체들 중에서 가장 우수한 세팔로스포린 유도체이다.

그러나, 일반적으로 이 제삼세대 세팔로스포린은 각종의 저항기작을 갖는 저항체 스타필로코쿠스(Staphylococcus)에 대해서, 또는 저항체 슈도모나스 아에루기노사와 같은 글루코오스 비발효성 그램 음성간상균 및 아시네토박터 칼코 아세티쿠스(Acinetobacter Calcoaceticus)에 대해서 항균작용이 비교적 낮다.

따라서 이와 같은 박테리아에 의한 고질적인 전염병을 치료하는 보다 강력하고 광범위 항균 효과를 갖는 신규의 세팔로스포린 유도체가 필요하다.

상술한 바와 같이, 세포탁심과 같은 제삼세대 세팔로스포린 유도체들은, 항균작용에 있어서, 그램양성균에 대해서는 비교적 낮으며, 그램 음성균, 특히 엔테로박테리아세아에 대해서는 우수한 작용을 나타내며, 슈도모나스 및 아시네토박터에 대한 항균작용은 충분하지 않다.

따라서, 이 세균들에 의한 또는 이 세균들과 다른 세균들의 혼합감염에 의한 중병치료에는 보다 강력하고 효과적인 약이 필요하다.

본 발명의 발명자들은 7위치에서 측쇄로서 2-(-2-아미노티아졸-4-일)-2-치환옥시이미노아세틸기, 3위치에 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄메틸을 갖는 신규의 세펨 화합물을 합성하였으며, 이 화합물들은 그램양성균에 대해서뿐만 아니라 그램 음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사 및 아시네로박터 칼코 아세티쿠스와 같은 글루코오스 비발효성 그램 음성균에 대해서도 효과적이며, 따라서 강력하고 광범위한 항균작용을 갖는다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이러한 사실을 발견에 기초를 두고 성취된 것이다.

본 발명의 목적은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 ; 또는 약학적으로 허용되는 이들의 염, 생리학적으로 가수분해되는 에스테르 또는 용매 화합물을 제공하는 것이다.

(상기 일반식(Ⅰ)에서, R¹은 카르복실기로 치환시킬 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 싸이클릭저급알킬기이고, R², R³및 R⁴는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기임)

일반적으로, 옥시이미노기의 치환은 기하이성질적으로 E형 또는 Z형을 취할 수 있다. 그런, 일반식(Ⅰ)의 화합물 7위치에 있는 아실아미노 부분의 옥시이미노기의 치환은 Z형을 취한다.

크로실기로 치환할 수 있는 일반식(Ⅰ)의 R¹은 직쇄, 측쇄 또는 싸이클릭 저급 알킬기이며, 그 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실이 있다.

세펨의 3위치에 있는 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리늄메틸 중의 이소퀴놀린의 예를들면, 비치환 이소퀴놀린, 6-히드록시이소퀴놀린, 7-히드록시이소퀴놀린, 6-아세톡시이소퀴놀린, 7-아세톡시이소퀴놀린, 6-메톡시이소퀴놀린, 7-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디히드록시이소퀴놀린, 6,7-디히드록시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시이소퀴놀린, 5,6-디아세톡시이소퀴놀린, 6,7-디아세톡시이소퀴놀린, 7,8-디아세톡시이소퀴놀린, 5,6-디메톡시이소퀴놀린, 6,7-디메톡시이소퀴놀린, 7,8-디메톡시이소퀴놀린, 5,6,7-트리히드록시이소퀴놀린, 5,6,8-트리히드록시이소퀴놀린, 5,7,8-트리히드록시이소퀴놀린, 6,7,8-트리히드록시이소퀴놀린, 5,6,7-트리아세톡시이소퀴놀린, 5,6,8-트리아세톡시이소퀴놀린, 5,7,8-트리아세톡시이소퀴놀린, 6,7,8-트리아세톡시이소퀴놀린, 5,6,7-트리메톡시이소퀴놀린, 5,6,8-트리메톡시이소퀴놀린, 5,7,8-트리메톡시이소퀴놀린, 6,7,8-트리메톡시이소퀴놀린, 5,6-디히드록시-7-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디히드록시-8-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디히드록시-5-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디히드록시-8-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시-8-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시-5-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시-6-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디아세톡시-7-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디아세톡시-8-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디아세톡시-5-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디아세톡시-8-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디아세톡시-5-메톡시이소퀴놀린 또는 7,8-디아세톡시-6-메톡시이소퀴놀린이 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 얻고, 이 일반식(Ⅳ)의 화합물을 임의로 메틸화 및/또는 환원시킨 다음에 보호기를 제거시키는 방법(공정 A) : 또는 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 이들의 염 또는 실릴 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체로 아실화시켜서 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻은 다음에 보호기를 제거시키는 방법(공정 B)에 의하여 제조할 수 있다.

(상기 일반식들에서, R⁵는 수소원자 또는 아미노 보호기이고, R⁶은 수소원자 또는 카르복실 보호기이며, R⁷은 보호된 카르복실기로 치환할 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 싸이클릭 저급알킬기이고, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 보호된 또는 보호되지 않은 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이며, X는 할로겐원자 또는 이탈기이고, X′는 음이온이며, Y는 S 또는 SO이고, R¹¹은 수소원자 또는 메틸기임).

일반식(Ⅱ)의 화합물에서, 또는 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 유도체에서 R⁵에 대한 아미노보호기의 예를들면, 트리틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴이 있다. 특히 적합한 것은 산으로 처리하여 용이하게 제거할 수 있는 트리틸이다.

R⁶및 R⁷에 대한 카르복실 보호기의 예를들면, t-부틸과 같은 저급알킬기 ; 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로알킬기 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 2-다세톡시에틸 또는 2-프로피오닐옥시메틸과 같은 알카노일옥시알킬기 ; 메실메틸 또는 2-메실에틸과 같은 알칸술포닐알킬기 ; 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 펜에틸, 트리틸, 벤즈히드릴, 비스(4-메톡시페닐)메틸 또는 3,4-디메톡시벤질과 같은 아랄킬기 ; 그리고 트리메티실릴과 같은 알킬실릴기가 있다. 특히 적합한 것은 산으로 처리하여 용이하게 제거할 수 있는 벤즈히드릴 또는 t-부틸이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물에 있는 치환체 X에 대해서, 할로겐 원자는 염소, 브롬 또는 요오드이고, 이탈기의 예를들면 아세톡시, 트리플루오로아세톡시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 페닐술포닐옥시 또는 p-톨릴술포닐옥시가 있다. 특히 적합한 것은 브롬 또는 요오드이다.

일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체의 예를들면 산할로겐화물, 혼합무수물 또는 활성에스테르가 있다.

일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 산할로겐화물은 일반식(Ⅵ)의 카르복실산을 할로겐화제와 반응시켜서 얻을 수 있다. 이 산할로겐화물 생성 반응은, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄, 벤젠 또는 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행할 수 있다. 할로겐화제의 예를들면, 염화티오닐, 포스포루스트리클로라이드, 포스포루스옥시클로라이드, 포스포루스펜타클로라이드, 포스포루스트리브로마이드, 옥살릴클롤라이드 또는 포스겐이 있다. 이 할로겐화제는 일반식(Ⅵ)의 카르복실산 몰당 1∼10몰, 적합하게는 1∼1.5몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 -40°∼100℃, 적합하게는 -20°∼+20℃이다.

일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 혼합무수물은, 일반식(Ⅵ)의 카르복실산과 알킬클로로카르보네이트 또는 지방족 카르복실산 염화물을 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응은 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 초산 에틸 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성용매 중에서 수행한다. 이 반응은 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민 존재하에서 수행하는 것이 적합하다. 반응온도는 -30°∼20℃, 적합하게는 15°∼0℃이다.

일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 활성 에스테르는, 일반식(Ⅵ)의 카르복실산을 N-히드록시화합물 또는 페놀 화합물 1∼1.2몰과 반응시켜서 얻을 수 있다. 이 반응은 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 초산에틸 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. N-히드록시 화합물의 예를들면, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시벤즈트리아졸이 있으며, 페놀 화합물의 예를들면 4-니트로 페놀, 2,4-디니트로페놀, 트리클로로페놀 또는 펜타클로로페놀이 있다. 이 반응은 N,N′-디시클로헥실카르보디이미드와 같은 축합제 존재 하에서 수행하는 것이 적합하다. 반응 온도는 보통 -30°∼40℃, 적합하게는 -10°∼25℃이다. 반응시간은 보통 30∼120분이다.

Y가 S인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체로 아실화시킴으로써 제조할 수 있다.

(상기 일반식에서, R⁶및 X는 상술한 바와 같고, Z는 수소원자 또는 아실기임. 한편, Y가 SO인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 Y가 인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시킴으로써 얻을 수 있다.

X가 요오드인 일반식(Ⅱ)의 화합물은, X가 염소인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 요오드화 나트륨과 반응시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅴ)의 화합물은, Z가 아실기인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 R¹¹이 메틸기인 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시키고, 이어서 아실기 이탈 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

일반식(Ⅷ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물로 부터 용이하게 제조할 수 있다.

(상기 일반식에서, R⁶및 Z는 앞서 정의한 바와 같음).

반응공정 A에 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위해서는, 우선 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 유리아민 또는 이들의 아민염과 용매 중에서 반응시킨다. 아민염으로써 염화수소, 브롬화수소, 황산 또는 초산을 사용할 경우에, 이 반응은 중화시키기 충분한 양의 트리에틸아민과 같은 3차 아민 존재 하에서 수행한다. 용매로서 사용할 수 있는 것은, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 초산에틸, 초산부틸, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드 또는 이들의 혼합물과 같은 비 수용성 유기용매이다. 일반식(Ⅲ)의 아민은 N, O-비스트리메틸실릴아세트아미드와 같은 실릴화제로 상기 용매 중에서 실릴화시킬 수 있다. 일반식(Ⅲ)의 아민은 보통 일반식(Ⅱ)의 화합물 몰당 1∼5몰의 양으로 사용된다. 반응온도는 보통 -30°∼35℃이고, 이 반응은 보통 0.2∼10시간 이내에 완결된다. R¹¹이 수소원자인 일반식(Ⅲ)의 2차 아민을 사용할 경우에, 이 결과로 생성된 일반식(Ⅳ)의 생성물은 반응 용액중에서 분리해 내지 않거나, 또는 분리하여 정제시킨 후에, 요오드화메틸과 반응시키면 일반식(Ⅳ)의 암모늄 화합물이 형성된다. 이 메틸화 반응은 용매중에서 수행할 수 있다. 용매로는 상술한 비수용성 유기용매를 사용하는 것이 적합하다. 이 메틸화 반응을 상술한 비수용성 유기용매 중에서 수행할 경우에, 요오드화 메틸은, 일반식(Ⅳ)의 생성물 몰당 보통 1∼30몰, 적합하게는 3∼15몰의 양으로 사용되며, 반응 온도는 보통 -30°∼35℃이다. 이 반응은 보통 수시간∼수일이내에 완결된다. 일반식(Ⅳ)의 암모늄 화합물은 용매 부재하에서, 일반식(Ⅳ)의 생성물을 과량의 요오드화 메틸과 -20°∼35℃의 온도에서 5∼45시간 동안 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

S가 SO인 일반식(Ⅱ)의 화합물을 사용하는 경우에 일반식(Ⅳ)의 암모늄 화합물은 문헌에 공지된 통상적인 방법[예를들면, 유기화학지, 35, 2430(1970), 합성, 58(1979) 또는 화학연지, 341(1979)]으로 환원시킨다. 예를 들어서, 일반식(Ⅳ)의 생성물을 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로 푸란 또는 초산에틸과 같은 불활성 유기 용매 중에 용해시켜서 여기에 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨을 가한 다음에, -40°∼0℃의 온도에서 염화아세틸을 적가시킨다. 이 반응을 -20°∼-10℃에서 1∼5시간 동안 수행하여 환원반응을 완성시켰다. 요오드화물은 일반식(Ⅳ)의 생성물 몰당 3.5∼15몰의 양으로 사용하며, 염화아세틸은 1.5∼5몰의 양으로 사용한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 이렇게 하여 얻은 화합물로 부터 보호기를 제거함으로써 얻을 수 있다.

보호기를 제거하는 반응은 보호기의 형태에 따라서 통상의 방법들 중에서 임의로 선택할 수 있다. 산을 이용하는 방법이 적합하다. 이 산의 예를들면 포름산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산 또는 염산과 같은 무기 또는 유기산이 있다. 이들 중에서 트리플루오로아세트산이 적합하다. 트리플루오로아세트산을 사용할 경우에, 이 반응은 아니솔을 첨가하여 가속화시킬 수 있다. 더우기, 이 반응은 불활성용매, 예를들면 염화메틸렌, 염화에틸렌 또는 벤젠, 또는 이들의 혼합물(염화메틸이 적합함)과 같은 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 특별한 제한이 없으며, 출발 화합물과 반응 생성물의 화학적 성질, 보호기의 형태, 또는 보호기의 제거방법에 따라서 임의로 선택할 수 있다. 이 반응은 냉각 또는 온화하게 가열하는 조건 하에서 수행하는 것이 적합하다.

반응공정 B에 따라서 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 우선적으로 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체와 용매 중에서 반응시킨다. 이 반응은 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 초산에틸 또는 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다. 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체는 일반식(Ⅴ)의 화합물 몰당 보통 1∼1.5몰의 양으로 사용된다. 반응 온도는 보통 -40°∼40℃이며, 적합하게는 -20°∼30℃이다.

일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 산염화물 또는 혼합무수물을 사용할 경우에, 이 반응은 알칼리 금속 카르보네이트 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기아민 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.

이 반응이 완결된 후에, 일반식(Ⅶ)의 생성물을 분리하여 공정 A에서와 동일한 방법으로 보호기를 제거하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻었다.

이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염, 생리학적으로 가수분해되는 에스테르 또는 용매 화합물로 전환시킬 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 염으로는 약리학적으로 허용되는 통상의 염, 예를들면 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리금속의 염 ; 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 염 ; N,N′-디벤질에틸렌디아민 또는 프로카인과 같은 유기아민의 염 ; 염산, 인산, 황산, 질산, 과염소산 또는 브롬화수소산과 같은 무기산염 ; 초산, 유산, 프로피온산, 말레산, 푸말산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 유기산의 염 ; 메탈술폰산, 이세티온산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기황상 ; 또는 아스파라긴산 또는 글루탐산과 같은 아미노산의 염이 있다. 생리학적으로 가수분해되는 에스테르의 적합한 예를들면 아세톡시메틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸과 같은 아세톡시알킬에스테르, 1-(에톡시카르보닐옥시)-1-에틸과 같은 알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르, 또는 1-프탈리질 에스테르 또는 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸과 같은 5-치환-2-옥소-1,3-디오솔-4-일메틸에스테르가 있다.

각종 미생물에 대한 본 발명의 화합물의 최소 억제농도(MIC : μg/ml)를 세포탁심과 셉타지딤을 비교 화합물로하여 감응디스크아가(Nissui)를 이용하여 아가판희석 방법(접종물크기 : 10⁶CFU/ml)으로 측정하였다. 이 결과를 표 1로 나타내었다.

[표 1]

본 발명의 화합물들은 민감하며, 저항력이 있는 그램양성균 및 그램음성균, 특히 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 세파시아 및 아세넥토박터 칼코아세트쿠스에 대해서 강한 항균 작용을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 생리학적으로 가수분해되는 이들의 에스테르 또는 용매 화합물의 항균효과를 나타내는 양 및 약리학적으로 허용되는 담체로 구성되는 항균제로서도 사용된다.

본 발명의 화합물들은 고상담체 또는 액상부형제로 혼합시킬 수 있고, 경구, 비경구 또는 외용약에 적합한 약리학적 조성물의 형태로 사용될 수도 있다. 약리학적 조성물의 예를들면, 주사용액, 시럽 또는 유화제와 같은 액체 조성물, 정제, 캡슈울제 및 과립제와 같은 고상 조성물 그리고 연고제 및 좌약제와 같은 외용약이 있다.

상기 조성물은 통상적으로 사용되는 지지제, 안정화제, 습제 또는 유화제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들어서, 주사액은 증류수, 생리적 NaCl용액 또는 링거(ringer)액 및 메틸 p-히드록시벤조에이트 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 안정화제와 같은 주사용 용해액을 함유할 수 있다. 마찬가지로, 시럽제 및 유제와 같은 액상화제는 아라비아검, 젤라틴 또는 레시틴과 같은 유화제 그리고 소르비톨시럽, 메틸셀룰로오즈, 글루코오즈, 슈크로오즈시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈, 알루미늄스테아레이트겔, 식용유, 아몬드오일, 코코넛오일, 오일에스테르, 소르비탄모노올레이트, 프로필렌글리콜, 글리세린, 에틸알코올 또는 물과 같은 트윈(Tween) 또는 스팬(Span)과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 고상조성물에 대해서는 락토오즈, 슈크로오즈, 전분, 칼슘포스페이트, 마넴스테아레이트, 활석, 규산, 아라비아검, 젤라틴, 소르비톨, 트라칸토, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 또는 황산라우릴나트륨을 사용할 수 있다. 연고제 또는 좌약제에 대한 기초제의 예를들면 카카오버터, 글리세리드, 폴리에틸렌글리콜, 백색와셀린 등이 있다. 필요한 경우에는 계면활성제 또는 흡수 가속제를 혼합시킬 수 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 순환계의 전염병, 비뇨생식관의 전염병, 임신부의 전염병, 화농성 질병 또는 외과 전염병과 같은 세균감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 복용량은 연령 및 환자의 상태에 따라서 변할 수 있으며, 보통 1∼100mg/kg/일이다. 매일복용량은 1일 2∼4회 분할하여 5∼30mg/kg이 적합하다.

본 발명을 하기 실시예들 보다 더 상세히 설명하겠다. 그러나, 이 특정 실시예들로 본 발명을 한정하지는 않는다.

[실시예 1]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트아이오다이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 3g(3.21m몰)을 디에틸에테르 320ml 중에 현탁시키고, 실온에서 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 940mg(6.37m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 15분동안 교반하여, 여과를 통해서 침전을 수집하였다. 여액에 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 500mg(3.4m몰)을 추가하여, 이 혼합물을 40분 동안 교반하여 생성된 침전을 수집하여 앞서 수집한 침전과 합하였다. 합한 침전을 건조시켜서 표제 화합물의 △²- 및 △³- 이성질체혼합물 1.1g을 얻었다.

(B) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

(A)에서 얻은 △²- 및 △³-이성질체의 혼합물 1.1g을 염화메틸렌 10m 및 아니솔 1.1m 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산 10m를 적가시켰다. 이 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 초산에틸 30m 및 물 20m를 가하였다. 수성층을 분리해내서 HP-20에 흡착(30ml) 시켰다. 다음에 50% 메탄올로 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 감압하에서 냉동 건조하여 원하는 화합물 50g(수율 : 2.9%)을 얻었다.

융점 : 163℃(분해)

IR(KBr) : 1765, 1660, 1610, 1530, 1345, 1035cm^-1

NMR(D₂O)δ : 2.80∼3.40(6H, m), 4.03(3H, s), 5.40(1H, d, J=5.4), 5.87(1H, d, J=5.4), 7.00(1H, s), 7.30∼7.45(4H, m)

[실시예 2]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트1-옥사이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 2.5g(2.97m몰)을 벤젠 25ml 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 m-클로로-피벤조산 640mg(3.27m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물에 따라 붓고, 초산 에틸로 추출하였다. 이 추출한 용액을 5% 중아황산 나트륨염 수용액으로, 염화나트륨포화수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상의 표제화합물을 얻었다.

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트1-옥사이드 :

(A)에서 얻은 오일상 물질을 아세톤 50ml 중에 용해시키고 요요드화 나트륨 670mg(4.47m몰)을 가하였다.

이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물 중에 따라붓고, 초산 에틸로 추출하였다. 이 추출한 용액을 5% 나트륨 티오술페이트 수용액으로 물로, 그리고 염화나트륨포화수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상물질을 얻었다.

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세트아미도]-3-(6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

(B)에서 얻은 오일상 물질을 디메틸포름아미드 20ml 중에 용해시키고, 여기에 6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.23g(5.93m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물 중에 따라 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 이 추출한 용액을 물, 5% 중아황산나트륨수용액, 그리고 염화나트륨 포화수용액으로 순서대로 세척한 다음에 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 이 오일상 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 얻은 잔류물을 고체화시켰다. 이 고상물을 여과로 수집하여 농축시켜서 분말 2.6g(수율 : 75.7%)을 얻었다.

(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(C)에서 얻은 분말 2.6g(2.25m몰)을 아세톤 40ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화 나트륨 3.8g(25.3m몰)을 가하였다. 다음에 -30℃에서 염화아세틸 0.85ml(11.85m몰)을 적가시킨 다음에 이 혼합물을 -30°∼20℃의 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음에 -20°∼-10℃의 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음으로 냉각시킨 나트륨 메타바이술피트 수용액에 가하였다. 침전을 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 침전을 염화메틸렌에 용해시킨 다음에 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다.

이 오일상 잔류물을 에틸에테르로 가하여 고체화 시켜서, 이 고상물을 여과로 수집하여 건조시켜서 분말 2.1g(수율 : 81.9%)을 얻었다.

(E) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(D)에서 얻은 분말 2.1g(1.84m몰)을 염화 메틸렌 15m 및 아니솔 2ml(18.4m몰)에 용해시키고 얼음으로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산 15ml를 적가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응용액을 감압하에서 농축시키고, 여기에 초산에틸 30ml 및 물 20ml를 가하였다. 수성층을 분리하여 초산에틸로 2회 세척하고, HP-20(50ml)에 흡착시켜서 50% 메탄올로 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 감압하에서 농축시킨 다음에 냉동 건조시켜서 원하는 화합물 70mg(수율 : 6.3%)을 얻었다.

융점 : 146℃(분해)

IR(KBr) : 1765, 1655, 1600, 1510, 1340cm^-1

NMR(D₂O)δ : 3.05∼3.45(6H, m), 3.94(6H, s), 4.10(3H, s), 5.48(1H, d, J=5.5), 5.97(1H, d, J=5.5), 6.90(1H, s), 7.02(1H, s), 7.07(1H, s)

[실시예 3]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 6g(7.14m몰)을 벤젠 60ml 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 m-클로로퍼벤조산 1.54g(8.92m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물 중에 따라 붓고, 초산 에틸로 추출하였다. 이 추출한 용액을 5%중 아황산 나트륨염수용액으로, 염화나트륨포화수용액으로 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상의 물질을 얻었다.

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

(A)에서 얻은 오일상 물질을 아세톤 120ml 중에 용해시키고, 여기에 요요드화 나트륨 1.6mg(10.7m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물 중에 따라붓고, 초산 에틸로 추출하였다. 이 추출한 용액을 5% 나트륨 티오술페이트 수용액으로, 물로, 그리고 염화나트륨포화수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상물질을 얻었다.

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

(B)에서 얻은 오일상 물질1/2을 디메틸포름아미드 30ml 중에 용해시키고, 6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 900mg(5.03m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 다음에 2일 동안 냉장고에 넣어두었다. 이 반응용액을 얼음물 중에 따라 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 이 추출용액을 물로 3회 세척하고, 다음에 5%중 아황산나트륨 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 다음에 이 추출 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 이 오일상 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 고체화된 잔류물을 여과로 수집하여 건조시켜서 분말 2.1g(수율 : 52.5%)을 얻었다.

(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(C)에서 얻은 분말 2.1g(1.86m몰)을 아세톤 40ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화 칼륨 3.1g(18.7m몰)을 가하였다. 다음에 -30℃에서 염화아세틸 0.67ml(9.42m몰)을 적가하여, 이 혼합물을 -20°∼-10℃에서 90분 동안 교반시켰다. 이 반응용액을 얼음으로 냉각시킨 메타바이술피트 수용액을 가하여 생성된 침전을 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 침전을 염화메틸렌중에 용해시킨 다음에 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 이 오일상 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 고체화시킨 다음에 여과로 수집하여 건조시켜서 분말 1.5g(수율 : 72.5%)을 얻었다.

(E) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(D)에서 얻은 분말 1.5g(1.35m몰)을 염화 메틸렌 15ml 및 아니솔 1.5ml(13.8m몰)중에 용해시키고 트리플루오로아세트산 15ml를 얼음으로 냉각시키면서 적가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응용액을 감압하에서 농축시키고, 여기에 초산에틸 30ml 및 물 20ml를 가하였다. 수성층을 분리하여 초산에틸로 2회 세척하고, HP-20(50ml)에 흡착시켜서 150ml로 용출시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 감압하에서 농축시킨 다음에 냉동 건조시켜서 원하는 화합물 50mg(수율 : 6.4%)을 얻었다.

융점 : 127℃(분해)

IR(KBr) : 1765, 1655, 1610, 1525, 1350, 1280, 1030cm^-1

NMR(D₂O)δ : 2.9∼3.3(6H, m), 5.40(1H, d, J=5.4), 5.90(1H, d, J=5.4), 6.72(1H, s), 6.82(1H, s), 7.04(1H, s)

[실시예 4]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

실시예 2와 실시예 3과 동일한 방법으로 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 4g(4.76m몰)으로 부터 오일상 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세핌-4-카르복실레이트 1-옥사이드를 얻어서 디메틸포름아미드 20ml 중에 용해시키고, 여기에 6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2.2g(8.3m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물에 따라 붓고, 염화 메틸렌으로 추출하였다. 이 추출 용액을 물, 5%중 아황산 나트륨염수용액 및 염화나트륨포화수용액으로 세척하였다. 이 추출 액을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 오일상 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 고체화시켰다. 이 고상물을 여과로 수집하여 건조시켜서 분말 4.9g(수율 : 84.0%)을 얻었다.

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(A)에서 얻은 분말 4.9g(4.0m몰)을 아세톤 70ml 중에 용해시키고, 여기에 요요드화 칼륨 8.7g(52.4m몰)을 가하였다. 다음에 -30℃에서 염화아세틸 1.44mg(20m몰)을 적가시켜서, 이 혼합물을 -30°∼-20℃의 온도에서 30분 동안, -10°∼-8℃의 온도에서 75분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 나트륨 메타바이술피트 4.4g을 함유하는 수용액 320ml에 가하였다. 여과로 침전을 수집하여 물로 세척하였다. 이 침전을 염화메틸렌 중에 용해시킨 다음에 물, 중아황산 나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 디에틸에테르를 가하여 오일상 잔류물을 고체화시킨 다음에 여과로 수집하여 건조시켜서 분말 3.95g(수율 : 62.7%)을 얻었다.

NMR(D₂O)δ : 2.22(9H, s), 2.0∼2.3(2H, m), 2.4∼3.4(4H, m), 3.98(3H, s), 4.2∼5.0(4H, m), 5.72(1H, bd), 6.20(1H, m), 6.70(1H, s), 6.98(1H, s), 6.90∼8.0(28H, m)

(C) 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(B)에서 얻은 분말 3.95g(3.26m몰)을 염화메틸렌 20ml 및 아나솔 3.9ml(35.9m몰)의 혼합물에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 20ml를 얼음으로 냉각시키면서 적가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축시키고 초산에틸 30ml 및 냉수 30m를 가하였다. 수성층을 분리하여 초산에틸로 2회 세척한 다음에 HP-20으로 흡착시켜서 50% 메탄올로 용출시켰다.

원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 감압하에서 농축시키고, 냉동건조시켜서 조(粗)분말 180ml를 얻었다. 이 조 분말을 역상 컬럼 크로마토그래피[워터즈 프리 팩(Waters pre Pack)500/C-18]시키고 5∼3% 메탄올로 용출시켜서 원하는 화합물 18mg(수율 : 0.6%)과 이 원하는 화합물을 함유하는 (1 : 1) 혼합물 50mg을 얻었다.

융점 : 154℃(분해)

IR(KBr) : 1760, 1610, 1520, 1360, 1210, 1175, 1090, 1030cm^-1

NMR(D₂O)δ : 2.38(6H, s), 2.9∼3.5(6H, m), 4.03(3Hms), 5.40(1H, d, J=5.4), 5.92(1H, d, J=5.4), 7.02(1H, s), 7.16(1H, s), 7.28(1H, s)

[실시예 5]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

6,7-디아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 브로화수소 760mg(2.24m몰)에 물 20ml 및 염화메틸렌 20ml를 가하고, 이 혼합물을 중탄산나트륨 분말로 중화시켰다. 유기층을 분리하여 무수황산나트륨으로 건조시켜서 6,7-디아세톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 함유하는 염화메틸렌 용액을 얻었다. 이 아민 용액에 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 1.12g(1.18m몰)을 가하여, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 염화메틸렌으로 유기시키고, 그 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌→2%메탄올-염화메틸렌)시켜서 무정형 분말 836mg(수율 : 98%)을 얻었다.

NMR(CDCl₃)δ : 2.23(6H, s), 2.4∼2.9(4H, m), 3.12(1H, d, J=18), 3.2∼3.5(4H, m), 4.04(3H, s), 4.05(1H, d, J=18), 4.42(1H, d, J=5), 6.08(1H, dd, J=5, 11), 6.68(1H, s), 6.72(1H, s), 6.85(1H, s), 6.96(1H, s), 7.1∼7.8(25H, m)

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

(A)에서 얻은 무수 분말 817g(0.766m몰)을 요오드화메틸 8.2ml(132m몰) 중에서 용해시키고, 실온, 암실에서 3일 동안 방치시켰다. 이 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌→2%메탄올-염화메틸렌→4%메탄올-염화메틸렌)시켜서 표제화합물의 분말을 얻었다. 이 생성물의 NMR 스펙트럼과 박층 크로마토그래피는 실시예 4(A)에서 얻은 화합물과 동일하였다.

[실시예 6]

7-[(Z)-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

실시예 4(C)에서 얻은 화합물 2.5mg을 메탄올 0.5ml에 현탁시키고, 여기에 농축 암모니아 수용액 35μl을 가하였다. 이 혼합물을 실온에 1시간 동안 방치시켰다. 이 반응 용액을 HPLC[디벨로실(Develosil) ODS-5(10×250mm), THF-H₂O(15 : 85)]로 실험한 결과, Rt=9.6 분에 있는 출발 물질의 피이크는 사라지고, 실시예 3(E)에서 얻은 화합물과 동일한 피이크가 Rt=8.0분에서 관측되었다. 이 피이크의 분류물을 분리하여 냉동-건조시켜서 표제 화합물 1mg을 얻었다. 이 화합물을 바이오오토그라프(Bioautography)[TLC : 머크-실리카겔 F 254, CH₃CN : C₂H₅OCOCH₃: H₂O(3 : 1 : 1), E. coli NIJH]에서 Rf=0.1에서 항균작용을 나타내는 반점을 나타낸다. 더욱이 출발물질의 항균 작용을 나타내는 반점은 Rf=0.4에 있었다. 더우기, 이 화합물은 실시예 3(E)의 화합물과 동일한 항균 스펙트럼을 나타내었다.

[실시예 7]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 4.0g(4.7mm몰)을 벤젠 40ml 중에 용해시키고, 얼음으로 냉각시키면서 m-클로로퍼벤조산 1.0g(5.8m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응용액을 얼음물에 따라 붓고 초산에틸로 추출하였다. 이 추출용액을 5% 중 아황산나트륨 수용액으로, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음에 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 이 오일상 잔류물을 n-헥산을 가하여 고체화시키고 여과로 수집하여 건조시켜서 표제 화합물의 분말 3.8g(수율 : 93%)을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1720, 1680, 1040, 700cm^-1

NMR(DMSO-D₆)δ : 1.0∼1.40(3H, m), 3.30(3H, s), 3.70∼4.20(2H, m), 4.30∼4.70(2H, m), 5.05(1H, m), 5.90(1H, m), 6.80(1H, s), 7.00(1H, s), 7.10∼7.70(25H, m), 8.75(1H, m)

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

아세톤 60ml에 요요드화나트륨 1.44g(9.6m몰)을 가하여, 얼음으로 냉각시키면서 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 다음에, (A)에서 얻은 분말 3.8g(4.4m몰)을 가하여 이 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 얼음물과 초산에틸을 가하였다. 유기층을 분리하였다.

이 유기층을 5% 중 아황산나트륨 수용액으로, 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척한 다음에 무수황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜서 오일상 3-아이오도메틸 유도체를 얻었다. 이 3-아이오도메틸 유도체에 디메틸포름아미드 15ml 및 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 1.1g(7.5m몰)을 가하여, 이 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음물 중에 따라 붓고 염화메틸렌으로 추출하였다. 이 추출용액을 물로, 5% 중 아황산나트륨 수용액으로, 그리고 염화나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하였다. 이 추출 용액을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 이 오일상 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 분말 4g을 얻었다. 이 분말을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하여 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 1.6g(수율 : 33.5%)의 분말을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1720, 1670, 1220, 1030, 750, 700cm^-1

NMR(DMSO-D₆)δ : 1.0∼1.35(3H, m), 4.13(2H, q, J=6), 5.17(1H, m), 4.06(1H, m), 6.78(1H, s), 6.92(1H, s), 7.00∼7.70(29H, m), 8.70(1H, s), 8.95(1H, d, J=7.5)

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(B)에서 얻은 분말 1.6g(1.46m몰)을 아tp톤 40ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화 칼륨 2.4(14.4m몰)을 가하였다. 다음에 -30℃에서 염화아세틸 0.55ml(7.7m몰)을 적가시켜서, 이 혼합물을 -30°∼-20℃의 온도에서 30분 동안, -10℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 얼음으로 냉각시킨 나트륨 메타바이술피트 수용액에 가하여 얻은 침전을 여과로 수집하여 물로 세척하였다. 이 침전을 염화메틸렌 중에 용해시켜서 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 오일상의 잔류물을 얻었다. 이 오일상 잔류물에 에틸에테르를 가하여 고체화시켜서 여과로 수집하고, 건조시켜서 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 혼합물 1.4g(수율 : 88.7%)의 분말을 얻었다.

IR(KBr) : 1780, 1720, 1670, 1220, 1030, 750, 700cm^-1

NMR(DMSO-D₆)δ : 1.0∼1.40(3H, m), 4.0∼4.90(8H, m), 5.43(1H, m), 5.93(1H, m), 6.80(1H, s), 6.93(1H, s), 7.00∼7.70(29H, m), 9.60(1H, m)

(D) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(C)에서 얻은 분말 1.37g(1.27m몰)을 염화메틸렌 10ml 및 아니솔 1.3ml 중에 용해시켰다. 다음에, 트리플루오로아세트산 7ml을 얼음으로 냉각시키면서 적가시키고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응용액을 감압하에서 농축시키고 초산에틸 10ml 및 얼음물 100ml를 가하였다. 수성층을 분리하여 초산에틸로 세척한 다음에 HP-20(150ml)에 흡착시키고 용출물이 중화될 때까지 세척하였다. 다음에 50% 메탄올을 통과시키고, 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여, 감압하에서 농축하고, 냉동-건조시켜서 원하는 생성물 340mg(수율 : 50.4%)을 얻었다.

융점 : 159℃(분해)

IR(KBr) : 1770, 1610, 1530, 1030cm^-1

NMR(DCL-D₂O)δ : 1.30(3H, t, J=7.0), 2.95∼3.50(7H, m), 4.30(2H, q, J=7.0), 5.35(1H, d, J=4.5), 5.80(1H, m), 7.05(1H, s), 7.10∼7.40(4H, m)

[실시예 8]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트이미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트이미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 10g(10.3m몰)을 염화메틸렌 200ml 중에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 1.78g(10.3m몰)을 얼음으로 냉각시키면서 10분 동안에 걸쳐서 가하였다. 다음에 이 혼합물을 20분 동안 추가로 더 교반시켰다. 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 40ml를 가한 후에, 이 반응 용액의 액상을 분리시켰다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜서 표제화합물의 분말을 얻었다.

IR(KBr) : 1975, 1720, 1680, 1500, 1365, 1300, 1250, 1170, 1140, 1050cm^-1

NMR(DMSO-D₆)δ : 1.39(9H, s), 1.45(9H, s), 3.9(2H, m), 4.55(2H, m), 5.1(1H, d, J=5), 6.0(1H, dd, J=5 ＆ 9), 6.8(1H, s), 7.0(1H, s), 7.3(25H, brs), 8.15(1H, d, J=9), 8.7(1H, s)

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트이미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

(A)에서 얻은 화합물을 아세톤 200ml 중에 용해시키고, 요요드화 나트륨 3.38g(22.5m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에, 액상을 분리시키기 위해서, 냉각시킨 초산에틸 600ml 및 냉각시킨 10% 나트륨 티오술페이트 용액 200ml를 가하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다.

잔류물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(초산에틸 n/-헥산=1/2)로 정제시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 농축시켰다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하고, 여과를 통하여 표제화합물의 분말 7.0g(수율 : 63.0%)을 얻었다.

IR(KBr) : 1975, 1720, 1680, 1500, 1370, 1300, 1250, 1170, 1140,1050cm^-1

NMR(DMSO-D₆)δ : 1.35(9H, s), 1.45(9H, s), 3.95(2H, m), 4.55(2H, m), 5.1(1H, d, J=5), 6.0(1H, dd, J=5 ＆ 9), 6.8(1H, s), 7.0(1H, s), 7.3(25H, brs), 8.15(1H, d, J=9), 8.7(1H, s)

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트이미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

(B)에서 얻은 화합물을 2g(1.86m몰)을 초산에틸 50ml 중에 용해시키고, 여기에 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이퀴놀린 300mg(2.04m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축시켜서, 그 잔류물을 실리카겔 플레쉬컬럼 크로마토그래피(2∼3% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여, 농축시켜서 표제 화합물의 분말 1.20g(수율 : 52.8%)을 얻었다.

(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트이미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(C)에서 얻은 화합물을 1.20g(0.98m몰) 및 요오드화 칼륨 810mg(4.88m몰)에 아세톤 30ml을 가하고, 염화아세틸 0.17ml(2.39m몰)을 -20℃에서 적가시켰다. 이 혼합물을 -20°∼-10℃에서 2시간 동안 교반시키고, 요오드화 칼륨 810mg 및 염화아세틸 0.17ml를 가한 후에, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 더 추가로 교반시켰다. 이 반응 용액에 염화메틸렌 100ml 및 1% 메타바이술피트 수용액-염화 나트륨 포화 수용액(1 : 1) 100ml를 가하여, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 표제화합물의 분말을 얻었다.

IR(KBr) : 1785, 1720, 1360, 1250, 1220, 1140cm^-1

(E) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(D)에서 얻은 화합물을 염화메틸렌 12ml 중에 용해시킨 다음에 아니솔 1.2ml를 가하였다. 다음에 냉각시킨 트리플루오로아세트산 12ml를 빙-냉하에서 가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반시키고, 감압하에서 용매를 유지시켰다. 잔류물에 초산 20ml를 가하여, 이 용액을 감압하에서 농축시켰다. 이 조작을 2회 반복한 다음에 액상 분리를 위해서 초산에틸 50ml 및 물 100ml를 가하였다. 유기층에 물 100ml를 추가하여 수성층을 앞서 얻은 수성층과 합하여 초산에틸 50ml로 세척하였다. 다음에 여기에 용해된 유기용매를 감압하에서 제거하여, 그 잔류물을 분리시켜서 역 크로마토그래피(워터즈 프리 팩 500/C-1840ml)(H₂O : 200ml, 4% 테트라히드로푸란 수용액 : 400ml)로 정제시켰다. 다음에 유기층을 감압하에서 제거하여 그 잔류물을 냉동 건조시켜서 표제 화합물의 부분 입체 이성질체 A 및 B를 얻었다.

화합물 A : 42mg(수율 : 7.0%), 융점 : 138℃(분해)

IR(KBr) : 1775, 1660, 1610, 1530, 1350, 1190, 1160cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 1.45(6H, brs), 2.95(3H, brs), 5.2(1H, d, J=5), 5.75(1H, dd, J=5 ＆ 9), 7.3(4H, brs), 9.5(1H, d, J=9)

화합물 B : 78mg(수율 : 12.9%)

융점 : 140℃(분해)

IR(KBr) : 1175, 1660, 1530, 1340, 1185, 1155cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 1.45(6H, brs), 2.95(3H, brs), 5.2(1H, d, J=5), 5.75(1H, dd, J=5 ＆ 9), 7.3(4H, brs), 9.45(1H, d, J=9)

고속액체 크로마토그래피

컬럼 : 디벨로실(Develosil) ODS-5(10×250mm)

현상액 : 15% 테트라히드로푸란 수용액

유출속도 : 2ml/분

검출 : UV 254nm

정체시간 : 화합물 A : 5.5분, 화합물 B : 6.5분

[실시예 9∼13]

실시예 2와 동일한 방법으로 하기 실시예 9∼13의 화합물을 제조하였다.

[실시예 9]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6-아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

융점 : 154℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1670, 1620, 1540, 1380, 1220cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 2.25(3H, s), 2.8∼4.7(13H, m), 3.83(3H, s), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.67(1H, dd, J=5 ＆ 7Hz), 6.73(1H, s), 7.0∼7.3(5H, m), 9.50(1H, d, J=7Hz)

[실시예 10]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

융점 : 175℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1680, 1620, 1540cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 2.8∼4.6(3H, m), 5.15(1H, d, J=5Hz), 5.67(1H, dd, J=5 ＆ 9Hz), 6.63(1H, s), 6.70(1H, s), 7.20(1H, brs), 9.53(1H, d, J=9)

[실시예 11]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

융점 : 166℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1680, 1620, 1200, 1140, 1050cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 2.96(3H, brs), 3.2∼4.9(13H, m), 5.29(1H, d, J=5Hz), 5.87(1H, dd, J=5 ＆ 9Hz), 6.45(1H, m), 6.73(1H, s), 6.9∼7.3(2H, m), 9.60(1H, d, J=9Hz)

[실시예 12]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7,8-트리히드록시-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

융점 : 182℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1670, 1540, 1480cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 2.6∼4.5(16H, m), 5.17(1H, m), 5.68(1H, m), 6.20(1H, s), 6.73(1H, s), 7.20(2H, brs), 9.55(1H, d, J=9Hz)

[실시예 13]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

융점 : 174℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1620, 1540, 1390, 1360cm^-1

MNR(DMSO-d₆)δ : 1.23(6H, d, J=6Hz), 2.90(3H, brs), 3.0∼4.6(11H, m), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.6(1H, dd, J=5 ＆ 9Hz), 6.51(1H, s), 6.63(1H, s), 6.70(1H, s), 7.20(2H, brs), 9.45(1H, d, J=9Hz)

[실시예 14]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 23.4g(22.3m몰)을 염화메틸렌 500ml 중에 용해시키고, 빙-냉하에서 10분 동안에 걸쳐서 m-클로로퍼벤조산 4.8g(22.3m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 20분 동안 추가로 더 교반시켰다. 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 150ml를 가한 후에 이 반응 용액의 액상을 분리하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음에 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시키면서 표제 화합물의 분말(이 분말은 정제하지 않고 다음 반응에 사용됨)을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1730, 1680, 1520, 1490, 1450, 1375, 1250, 1180, 1090, 1060, 1010, 750, 700cm^-1

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 :

(A)에서 얻은 화합물을 아세톤 380ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화 나트륨 7.4g(49m몰)을 가하였다.

이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 이 반응용액에, 액상을 분리하기 위해서, 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 300ml 및 초산에틸 1150ml을 가하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(초산 에틸/n-헥산1/1)로 정제하여 표제 화합물 22.4g(앞의 단계에 기초를 둔 수율 : 86.7%)

IR(KBr) : 1795, 1725, 1685, 1520, 1495, 1450, 1370, 1290, 1230, 1180, 1085, 1060, 750, 700cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 3.9(2H, brs), 4.5(2H, m), 4.9(2H, brs), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.93(1H, dd, J=5 ＆ 8Hz), 6.87(1H, s), 6.92(1H, s), 7.0(1H, x), 7.35(36H, m), 8.85(2H, m).

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 :

(B)에서 얻은 화합물 4g(3.4m몰) 및 6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드 1.27g(5.2m몰)을 디메틸포름아미드 15ml 중에 용해시키고, 여기에 실온에서 트리에틸아민 0.71mg(5.1m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다.

이 반응 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2%메탄올-클로로포름)으로 정제하여 표제 화합물 3.5g(수율 : 84%)을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1740, 1660, 1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.3∼2.7(4H, m), 3.0∼3.5(6H, m), 4.37(1H, d, J=6.0Hz), 4.87(2H, brs), 6.03(1H, m), 6.30(1H, s), 6.47(1H, s), 6.70(1H, s), 6.88(1H, s), 6.95(1H, s), 7.1∼7.5(35H, m).

(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 아이오다이드 :

(C)에서 얻은 화합물 3.5g을 요오드화 메틸 20ml(321m몰) 중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2∼5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 표제 화합물 2.7g(수율 : 69%)을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1690, 1640, 1620, 1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.6∼3.0(3H, m), 3.0∼3.7(6H, m), 3.9∼4.5(4H, m), 4.83(2H, brs), 5.40(1H, d, J=4.5Hz), 5.93(1H, m), 6.47(1H, s), 6.61(1H, s), 6.77(1H, s), 6.88(1H, s), 7.1∼7.6(35H, m).

(E) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(벤즈히드릴옥시카르보닐 메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(D)에서 얻은 화합물 2.7g(2.0m몰)을 아세톤 50ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화 칼륨 3.35g(20.2m몰)을 가하였다. 다음에, 염화아세틸 0.72ml(10m몰)를 -20℃에서 가하여, 이 혼합물을 -20℃에서 30분, -10℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 2% 나트륨 메타바이술피트 수용액 중에 따라붓고 여과를 통해서 침전물을 수집하였다. 이 침전물을 클로로포름에 용해시키고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 유기하여 표제 화합물 2.3g(수율 : 86%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.6∼2.9(3H, m), 3.1∼3.8(6H, m), 4.0∼4.6(4H, m), 5.17(1H, m), 6.07(1H, m), 6.43(1H, s), 6.60(1H, s), 6.85(1H, s), 6.88(1H, s), 7.1∼7.6(35H, m).

(F) 7-[(Z)-2-(아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도-]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

(E)에서 얻은 화합물 2.2g(1.66m몰)을 염화메틸렌 10ml 및 아니솔 2.2ml 중에 용해시키고, 빙-냉하에서 트리플루오로아세트산 15ml를 적가시켰다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 그 잔류물에 초산에틸 및 물을 가하였다. 수성층을 역크로마토그래피(워터즈 프리 팩 500/C-18 : 2% 테트라히드로푸란-물)으로 정제시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 냉동 건조시켜서 표제 화합물 180ml(수율 : 17.5%)을 얻었다.

융점 : 179℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1620, 1540, 1390, 1360, 1280cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 2.93(3H, brs), 3.0∼4.7(10H, m), 4.57(2H, brs), 5.67(2H, brs), 5.20(1H, d, J=5Hz), 5.53(1H, s), 5.73(1H, m), 6.63(1H, s), 6.83(1H, s), 7.23(35H, brs), 9.80(1H, d, J=9Hz).

[실시예 15]

실시예 14와 동일한 방법으로, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물)

융점 : 184℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1620, 1540, 1390, 1360, 1280, 1200, 1160cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.50(6H, s), 2.93(3H, brs), 3.0∼4.7(10H, m), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.75(1H, dd, J=5 ＆ 9Hz), 6.53(1H, s), 6.65(1H, s), 6.75(1H, s), 9.55(1H, d, J=9Hz).

[실시예 16]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

벤즈히드릴 3-아이오도메틸-7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 3.5g(3.49m몰)을 디메틸포름아미드 15ml 중에 용해시키고, 6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라이히드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드 1.28g(5.2m몰) 및 트리에틸아민 0.73ml(5.2m몰)을 실온에서 가하였다. 이 반응용액을 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 디메틸포름아미드를 유거시켰다. 잔류물에 물 및 클로로포름을 가하여 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 다음에, 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 이 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(2∼5% 메탄올-클로로포름)하여 표제 화합물 3g(수율 : 82.6%)을 얻었다.

IR(KBr) : 1810, 1730, 1660, 1620, 1530cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.4∼1.9(8H, m), 2.3∼3.4(10H, m), 4.65(1H, m), 5.07(1H, d, J=4.5Hz), 5.85(1H, dd, J=4.5 ＆ 7Hz), 6.31(1H, s), 6.42(1H, s), 6.77(1H, s), 6.97(1H, s), 7.15∼7.5(25H, brs), 8.4∼8.8(3H, m)

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트-1-옥사이드 아이오다이드 :

(A)에서 얻은 화합물 3g(2.3m몰)을 요오드화 메틸 20ml(321m몰) 중에 용해시켜서, 이 용액을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 이 반응용액을 감압하에서 농축하여, 이 잔류물에 에테르를 가하여 표제 화합물의 분말 2.5g(수율 : 73.3%)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.4∼1.9(8H, m), 2.6∼4.4(13H, m), 4.63(1H, m), 5.13(1H, m), 5.93(1H, m), 6.43(1H, s), 6.60(1H, s), 6.78(1H, s), 7.12(1H, s), 7.3∼7.5(25H, brs), 8.80(2H, m)

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-시클로펜틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(B)에서 얻은 화합물 2.5g(2.1m몰)을 아세톤 50ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화칼륨 3.5g(21m몰)을 가하였다. 다음에 -20℃에서 염화아세틸 0.75ml(10.5m몰)을 적가시켰다. 이 반응용액을 -10℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 2% 나트륨 메타바이술피트 수용액에 따라붓고, 여과로 침전물을 수집하였다. 이 침전물을 클로로포름 중에 용해시키고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 다음에 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 유기하여 표제화합물 2.2g(수율 : 89%)을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1730, 1680, 1620, 1530, 1450, 1360cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.2∼2.0(8H, m), 5.43(1H, m), 5.90(1H, m), 6.50(1H, s), 6.63(1H, s), 6.77(1H, s), 6.95(1H, s), 7.0∼7.7(25H, brs), 9.95(2H, m)

(D) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(C)에서 얻은 화합물 2.1g(1.8m몰)을 염화메틸렌 10ml 및 아니솔 2ml 중에 용해시키고, 냉각하면서 트리플루오로아세트산 16m를 적가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축하여, 그 잔류물에 에테르를 가하여 침전물을 얻었다. 이 침전물에 물 200ml를 가하고, 불용성 물질을 제거시켰다.

여액을 역 컬럼 크로마토그래피(워터즈 프리 팩 500/C-18 : 15∼40% 메탄올-물)로 정제시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 냉동 건조시켜서 표제의 화합물 220ml(수율 : 19.5%)를 얻었다.

융점 : 178℃(분해)

IR(KBr) : 1780,1670, 1540, 1390, 1360cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.3∼1.9(8H, m), 2.90(3H, brs), 3.0∼4.8(10H, m), 4.65(1H, m), 5.17(1H, d, J=4.5Hz), 5.65(1H, dd, J=4.5 ＆ 9Hz), 6.51(1H, s), 6.62(1H, s), 6.68(1H, s).

[실시예 17]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 14.2g(14.7m몰)을 염화메틸렌 280ml 중에 용해 시키고, 빙냉하에서 m-클로로퍼벤조산 2.98g(14.7m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이 반응 용액에 10% 나트륨 티오술페이트 수용액 60ml를 가하였다. 이 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액에 따라 붓고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 이 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세톤 300ml 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 4.4g(29.4m몰)을 0℃에서 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다.

이 반응 용액을 나트륨티오술페이트 수용액 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)하여 표제 화합물 9.52g(수율 : 60%)을 얻었다.

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

(A)에서 얻은 화합물 3.0g(2.8m몰)을 디메틸포름아미드 30ml 중에 용해시키고, 여기에 6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드 0.85g(3.3m몰) 및 트리에틸아민 0.93ml(6.6m몰)을 가하였다. 이 혼합물를 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축하여 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=3/1)하여 무정형의 표제 화합물 3.88g(디메틸포름아미드 포함)을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.40(13H, m), 5.08(1H, d, J=4Hz), 5.90(1H, q, J=4.8), 6.32(1H, brs), 6.42(1H, brs), 6.84(1H, s), 6.97(1H, s).

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

(B)에서 얻은 화합물 3.88g을 요오드화메틸 38ml(610ml몰) 중에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 방치하였다. 과량의 요오드화메틸을 감압하에서 유기하여 그 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 무정형의 표제화합물 3.2[단계(B)로 부터의 수율 : 73%]을 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.40(13H, m), 2.80(3H, brs), 6.58(1H, brs), 6.95(1H, m), 6.43(1H, brs), 5.58(1H, brs), 6.85(1H, s).

(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-tert-부톡시카르보닐-1-시클로프로폭시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(C)에서 얻은 화합물 3.2g(2.54m몰)을 아세톤 32ml 중에 용해시키고, 여기에 요오드화칼륨 1.68g(10.1m몰)을 가하였다. 다음에, 염화아세틸 0.36ml(5.07m몰)를 -5℃에서 적가시켜서, 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응용액을 10% 나트륨메타바이술피트 수용액 170m 중에 따라붓고, 초산에틸로 추출하였다. 이 추출용액을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 유기시켜서 표제 화합물을 함유하는 잔류물을 얻었다. 이 혼합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

(E) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로프로폭시이미노)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(D)에서 얻은 잔류물을 염화메틸렌 6ml 및 아니솔 6ml 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 15ml를 0℃에서 가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축하여, 그 잔류물에 초산에틸 및 물을 가하였다. 수층을 분리해냈다. 유기층을 물로 2회 재추출하여 얻은 수성층을 앞서 분리해낸 수성층과 합하였다. 이 합한 수성층을 농축시키고, 역컬럼 크로마토그래피(ODS ; LC-Sorb)로 정제하여 표제화합물(부분 입체 이성질체 A 및 B의 혼합물) 131mg[(D)로 부터의 수율 : 8%]을 얻었다.

융점 : 156℃(분해)

IR(KBr) : 3240, 1780, 1620cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.32(4H, m), 2.80(3H, brs), 4.95(1H, m), 5.40(1H, m), 6.2∼6.3(1H, m), 6.35(1H, s), 6.84(1H, s), 8.04(1H, m).

[실시예 18]

(A) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 2.12g(3m몰) 및 벤즈히드릴 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1.24g(3m몰)을 염화메틸렌 50ml 중에 용해시키고, 빙ㆍ냉하에서 N, N-디메틸아닐린 1.2ml(9.6m몰)을 가하였다. 다음에 포스포루스 옥시클로라이드 0.29ml(31.5m몰)을 적가하여, 이 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 클로로포름 30ml 및 30ml를 이 반응용액에 가하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

(B) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

(A)에서 얻은 잔류물을 염화메틸렌 50ml 중에 용해시키고 m-클로로퍼벤조산(순도 : 80%) 710mg(3.3m몰)을 빙ㆍ냉하에서 가하였다. 이 혼합물을 2분 동안 교반시켰다. 다음에 이 반응용액에 염화메틸렌 30ml 및 5% 중탄산나트륨 수용액 40ml를 가하였다. 유기층을 분리하여 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음에 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다.

이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

(C) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-아이오도메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 :

(B)에서 얻은 잔류물을 아세톤 40ml 중에 용해시키고, 요오드화나트륨 990mg(6.6m몰)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음에 이 반응 용액에 액상을 분리시키기 위해서 초산에틸 120m 및 5% 나트륨 티오술페이트 수용액 20ml를 가하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음에 무수황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이 농축시킨 잔류물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/2)시켰다. 원하는 생성물을 함유하는 분류물을 수집하여 감압하에서 농축하여, 이 잔류물에 이소프로필에테르를 가하여 표제화합물 2.92g[(A)로 부터의 수율 : 80.3%]를 얻었다.

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.80(4H, m), 2.1(4H, m), 3.9(2H, m), 4.4(2H, m), 5.10(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, dd, J=5 ＆ 9Hz), 6.77(1H, s), 6.80(1H, s), 7.35(35H, m), 8.5(1H, d, J=9Hz), 8.8(1H, brs).

(D) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

(C)에서 얻은 화합물 3g(2.47m몰)을 디메틸포름아미드 30m 중에 용해시키고, 여기에 6,7-디히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 하이드로브로마이드 913mg(3.71m몰) 및 트리에틸아민 1ml(7.17m몰)를 실온에서 가하였다.

이 반응용액을 40분 동안 교반시킨 다음에 감압하에서 디메틸포름아미드를 유기시켰다. 다음에 잔류물에 염화메틸렌 80ml 및 물 40ml를 가하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(10∼30% 아세톤-염화메틸렌)하여 표제 화합물(일정량의 디메틸포름아미드를 함유함)의 분말 3을 얻었다.

IR(KBr) : 1800, 1730, 1670, 1530, 1500, 1450, 1390, 1280, 1180cm^-1

(E) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드 아이오다이드 :

(D)에서 얻은 화합물 3g을 요요드화메틸 6ml(96.3m몰) 중에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 이 반응 용액을 감압하에서 농축하여, 이 잔류물에 클로로포름 40ml를 가하였다. 이 잔류물을 용해시키고 농축시켜서 표제화합물을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

(F) 벤즈히드릴 7-[(Z)-2-(1-벤즈히드릴옥시카르보닐-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 아이오다이드 :

(E)에서 얻은 잔류물을 아세톤 66ml 중에 용해시키고, 요오드화칼륨 2.05g(12.3m몰)을 가하였다. 다음에 염화아세틸 0.44ml(6.19m몰)을 -20℃에서 적가시켜서, 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 다음에 온도를 -20℃로 조정한 다음에 요요드화칼륨 2.05g(12.3m몰) 및 염화아세틸 0.44ml를 가하여 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 조작을 2회 반복하였다. 이 반응 용액에 클로로포름 240ml 및 물 60ml를 가하였다. 유기층을 물로 세척한 다음에 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축건조시켜서 표제 화합물의 잔류물을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.

(G) 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로펜틸옥시이미노)-2-아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 :

(F)에서 얻은 잔류물을 염화메틸 15ml 및 아니솔 1.5ml 중에 용해시키고, 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 15ml를 적가시켰다. 이 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음에 감압하에서 용매를 유기시켰다. 이 잔류물에 에테르 80ml를 가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 이 침전물을 물 300ml에 가하여 30분 동안 교반시켰다. 여과로 불용성 물질을 제거시켰다. 여액을 역실리카겔 컬럼 크로마토그래피(ODS, 100ml 4% 테트라히드로푸란-물)로 정제하고, 냉동 건조시켜서 표제 화합물[부분 이체 이성질체 A 및 B의 혼합물, (D)로 부터의 수율 : 17.4%]290mg을 얻었다.

융점 : 181℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1660, 1620, 1580, 1400, 1360cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.75(4H, brs), 2.1(4H, brs), 3.0(3H, brs), 2.9∼4.8(10H, m), 5.4(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, dd, J=5 ＆ 8Hz), 6.4(1H, brs), 6.65(1H, s), 7.17(1H, s).

[실시예 19]

실시예 14와 동일한 방법으로, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로부톡시이미노)아세트아미노]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다.

융점 : 182℃(분해)

IR(KBr) : 1780, 1670, 1620, 1530, 1390, 1350, 1280cm^-1

NMR(DMSO-d₆)δ : 1.90(2H, m), 2.4(4H, m), 2.95(3H, brs), 3.3∼5.2(10H, m), 5.25(1H, d, J=5Hz), 5.8(1H, dd, J=5 ＆ 8Hz), 6.55(1H, brs), 6.65(1H, s), 6.8(1H, s), 9.7(1H, d, J=8Hz).

본 발명의 화합물들은 그램 음성 박테리아, 특히 덱스트로스 비발효성 슈도모나스 아에루기노사 또는 아시네토박터 칼코 아세티쿠스에 효과적으로 대항하여, 광범위 항균 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세균 감염에 의한 질병 치료를 위한 항균제가 될 것으로 기대된다.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 염을 하기 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜서 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고, 이 일반식(Ⅳ)의 화합물을 메틸화시키거나 환원시키고, 또는 이들 두 과정을 모두 행한 다음에 보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 생리학적으로 가수분해되는 이들의 에스테르 또는 용매화합물의 제조방법.

(상기 일반식에서, R¹은 카르복실기로 치환될 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 저급 알킬기이고, R², R³및 R⁴는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이며, R⁵는 수소원자 또는 아미노보호기이고, R⁶은 수소원자 또는 카르복실 보호기이며, R⁷은 보호된 카르복실기로 치환될 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 저급 알킬기이고, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 보호되거나 보호되지 않은 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이며, R¹¹은 수소원자 또는 메틸기이고, X는 할로겐원자 또는 이탈기이며, X^θ는 음이온이고, Y는 S 또는 SO임).
제1항에 있어서, R¹이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 카르복시메틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-카르복시-1-시클로프로필, 1-카르복시-1-시클로부틸, 1-카르복시-1-시클로펜틸 또는 1-카르복시-1-시클로헥실인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)에서 2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리늄 메틸의 이소퀴놀린링이 비치환 이소퀴놀린, 6-히드록시이소퀴놀린, 7-히드록시이소퀴놀린, 6-아세톡시이소퀴놀린, 7-아세톡시이소퀴놀린, 6-메톡시이소퀴놀린, 7-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디히드록시이소퀴놀린, 6,7-디히드록시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시이소퀴놀린, 5,6-디아세톡시이소퀴놀린, 6,7-디아세톡시이소퀴놀린, 7,8-디아세톡시이소퀴놀린, 5,6-디메톡시이소퀴놀린, 6,7-디메톡시이소퀴놀린, 7,8-디메톡시이소퀴놀린, 5,6,7-트리히드록시이소퀴놀린, 5,6,8-트리히드록시이소퀴놀린, 5,7,8-트리히드록시이소퀴놀린, 6,7,8-트리히드록시이소퀴놀린, 5,6,7-트리아세톡시이소퀴놀린, 5,6,8-트리아세톡시이소퀴놀린, 5,7,8-트리아세톡시이소퀴놀린, 6,7,8-트리아세톡시이소퀴놀린, 5,6,8-트리메톡시이소퀴놀린, 5,7,8-트리메톡시이소퀴놀린, 6,7,8-트리메톡시이소퀴놀린, 5,6-디히드록시-7-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디히드록시-8-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디히드록시-5-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디히드록시-8-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시-5-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디히드록시-6-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디아세톡시-7-메톡시이소퀴놀린, 5,6-디아세톡시-8-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디아세톡시-5-메톡시이소퀴놀린, 6,7-디아세톡시-8-메톡시이소퀴놀린, 7,8-디아세톡시-5-메톡시이소퀴놀린 또는 7,8-디아세톡시-6-메톡시이소퀴놀린인 방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6-아세톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(6-히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(5,6-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-6,7,8-트리히드록시-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-이소프로폭시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-시클로펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로프로폭시이미노)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로펜틸옥시이미노)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-시클로부톡시이미노)아세트아미도]-3-(6,7-디히드록시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리늄)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 생리학적으로 가수분해되는 이들의 에스테르 또는 용매 화합물인 방법.
제1항에 있어서, R⁵에 대한 아미노보호기가 트리틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, t-톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴이고 : R⁶또는 R⁷에 대한 카르복실보호기가 저급 알킬기, 할로알킬기, 알카노일옥시알킬기, 알칸술포닐알킬기, 아랄킬기 또는 아세톡시, 트리플루오로아세톡시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 페니술포닐옥시 또는 p-톨릴술포닐옥시인 방법.
하기 일반식(Ⅴ)의 화합물, 또는 이들의 염 또는 실릴 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체로 아실화하여 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 얻은 다음에 보호기를 제거하는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염, 생리학적으로 가수분해되는 이들의 에스테르 또는 용매 화합물의 제조방법.

(상기 일반식들에서, R¹은 카르복실기로 치환될 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 저급알킬기이고, R², R³및 R⁴는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이며, R⁹는 수소원자, 또는 아미노보호기이고, R⁶는 수소원자 또는 카르복실보호기이며, R⁷은 보호된 카르복실기로 치환될 수 있는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 저급 알킬기이고, R⁸, R⁹및 R¹⁰은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소원자, 보호되거나 보호되지 않은 히드록실기, 메톡시기 또는 아세톡시기이며, X^θ는 음이온임).
제6항에 있어서, R⁵에 대한 아미노보호기가 트리틸, 포르밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴이고, R⁶및 R⁷에 대한 카르복시보호기가 저급알킬기, 할로알킬기, 알카노일옥시알킬기, 알칸술포닐알킬기, 아랄킬기 또는 알킬실릴기이며, 일반식(Ⅵ)의 카르복실산의 반응성 유도체가 산홀로겐화물, 혼합산 무수물 또는 활성 에스테르인 방법.