JPH0228186A - セファロスポリン誘導体 - Google Patents
セファロスポリン誘導体Info
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- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医療の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。
て有用な新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。
従来の技術
従来、セファロスポリン系抗生物質は、人及び動物の病
原性細菌の感染により生ずる疾患の治療に広く利用され
ており、例えばペニシリン系抗生物質に対して耐性を有
する細菌の感染による疾患の治療に特に有用であり、加
えて毒性も低いことから安全性の面でもセファロスポリ
ン系抗生物質は優れている。このような背景から、抗菌
力がより強くかつ安全性の面で優れたセファロスポリン
抗生物質を創製しようとする試みが非常に多くなされて
いる。
原性細菌の感染により生ずる疾患の治療に広く利用され
ており、例えばペニシリン系抗生物質に対して耐性を有
する細菌の感染による疾患の治療に特に有用であり、加
えて毒性も低いことから安全性の面でもセファロスポリ
ン系抗生物質は優れている。このような背景から、抗菌
力がより強くかつ安全性の面で優れたセファロスポリン
抗生物質を創製しようとする試みが非常に多くなされて
いる。
このような試みのうち、セファロスポリン核の3位の置
換基としてキノリニオメチル基を有する化合物は特開昭
58−57387号公報、特開昭59−130294号
公報及び特開昭59−130295号公報に開示されて
いる。しかしながら、これら公報に開示されているキノ
リン核上の置換基の置換位置について言及すれば、特開
昭58−57387号公報ではモノ又はジ置換であり、
ジ置換の場合その置換位置はキノリン核のピリジン部及
びベンゼン部にそれぞれモノ置換された場合に限定され
ている。又、置換基の種類としては特開昭59−130
294号公報及び特開昭59−130295号公報に各
種例示されているが。
換基としてキノリニオメチル基を有する化合物は特開昭
58−57387号公報、特開昭59−130294号
公報及び特開昭59−130295号公報に開示されて
いる。しかしながら、これら公報に開示されているキノ
リン核上の置換基の置換位置について言及すれば、特開
昭58−57387号公報ではモノ又はジ置換であり、
ジ置換の場合その置換位置はキノリン核のピリジン部及
びベンゼン部にそれぞれモノ置換された場合に限定され
ている。又、置換基の種類としては特開昭59−130
294号公報及び特開昭59−130295号公報に各
種例示されているが。
水酸基に関して言えば実施例に全く開示されていない。
即ちこれら先願公報の水酸基置換誘導体の例示は全く一
般的な記載であり、特にキノリン核に2個の隣接水酸基
を有する6、7−シヒドロキシキノリニオ誘導体につい
ては合成はおろか該明細書に示唆もされていない。
般的な記載であり、特にキノリン核に2個の隣接水酸基
を有する6、7−シヒドロキシキノリニオ誘導体につい
ては合成はおろか該明細書に示唆もされていない。
発明が解決しようとする課J
病原は細菌に対して、優れた抗菌活性を有しかつ安全性
の面でも優れた性質を有する化合物を提供せんとするも
のである。
の面でも優れた性質を有する化合物を提供せんとするも
のである。
課題を解決するための手段
本発明者らは、優れた抗菌活性を有しかつ安全性の優れ
たセファロスポリン誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、セファロスポリン核の3位に6,7−シヒドロキ
シキノリニオメチルを有する新規なセファロスポリン誘
導体が優れた抗菌活性を有することを見い出し、本発明
を完成した。
たセファロスポリン誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、セファロスポリン核の3位に6,7−シヒドロキ
シキノリニオメチルを有する新規なセファロスポリン誘
導体が優れた抗菌活性を有することを見い出し、本発明
を完成した。
本発明は、一般式
c式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその、$:毒性塩、その製法及び該化
合物を有効成分とする抗菌剤に関する。
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその、$:毒性塩、その製法及び該化
合物を有効成分とする抗菌剤に関する。
次に木明創書の記載において言及される、各種用語及び
その適当な例について以下に説明する。
その適当な例について以下に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を意味する。
はヨウ素原子を意味する。
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えば
ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、n−
ブロボギシ基、インプロポキシ基、フルオロメトキシ基
、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメト・キシ基、
ホルミルオキシ基、アセトキシ基、フルオロアセトキシ
基、カルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N、
N−ジメチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、
N−メチルカルバモイルオキシ基、N、N−ジメチルカ
ルバモイルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメ
チルアミ7?基、ホルムアミド基、アセトアミド基、フ
ルオロアセトアミド基、カルボキシル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、スルホ基、スルファ
モイル基、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、フルオ
ロアセチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、フルオロ
メチルチオ基、1−フルオロエチルチオ基、2−フルオ
ロエチルチオ基、チアゾリル基、2−アミノチアゾリル
基、5−アミノ−112゜4−チアジアゾリル基、1.
2.3−チアジアゾリル基、イミダゾリル基、チエニル
基、フリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びモルホリニル基
等からなる群より選ばれる1個若しくはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい、例えばメチル基、エチル基
、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イ
ソブチル基、5ec−ブチル基、cert−ブチル基、
ペンチル基又はヘキシル基等の炭素数1ないし6個のア
ルキル基が挙げられる。
ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、n−
ブロボギシ基、インプロポキシ基、フルオロメトキシ基
、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメト・キシ基、
ホルミルオキシ基、アセトキシ基、フルオロアセトキシ
基、カルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N、
N−ジメチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、
N−メチルカルバモイルオキシ基、N、N−ジメチルカ
ルバモイルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメ
チルアミ7?基、ホルムアミド基、アセトアミド基、フ
ルオロアセトアミド基、カルボキシル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、スルホ基、スルファ
モイル基、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、フルオ
ロアセチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、フルオロ
メチルチオ基、1−フルオロエチルチオ基、2−フルオ
ロエチルチオ基、チアゾリル基、2−アミノチアゾリル
基、5−アミノ−112゜4−チアジアゾリル基、1.
2.3−チアジアゾリル基、イミダゾリル基、チエニル
基、フリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びモルホリニル基
等からなる群より選ばれる1個若しくはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい、例えばメチル基、エチル基
、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イ
ソブチル基、5ec−ブチル基、cert−ブチル基、
ペンチル基又はヘキシル基等の炭素数1ないし6個のア
ルキル基が挙げられる。
置換されていてもよいシクロアルキル基としては、例え
ばカルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、メチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、スルホ基、水酸基及びシ
アノ基等からなる群より選ばれる1個若しくはそれ以上
の置換基で置換されていてもよい、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基等の炭素数3ないし6個のシクロアルキル基が
挙げられる。
ばカルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、メチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、スルホ基、水酸基及びシ
アノ基等からなる群より選ばれる1個若しくはそれ以上
の置換基で置換されていてもよい、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基等の炭素数3ないし6個のシクロアルキル基が
挙げられる。
置換されていてもよい低級アルケニル基としては、例え
ばハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基
、水酸基、カルバモイル基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる1個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばビニル基、フリル基、l−プロペニ
ル基、イソプロペニル基、l−ブテニル基、2−ブテニ
ル基、1−ペンテニル基又は1−へキセニル基等の炭素
数2ないし6個のアルケニル基が挙げられる。
ばハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基
、水酸基、カルバモイル基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる1個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばビニル基、フリル基、l−プロペニ
ル基、イソプロペニル基、l−ブテニル基、2−ブテニ
ル基、1−ペンテニル基又は1−へキセニル基等の炭素
数2ないし6個のアルケニル基が挙げられる。
置換されていてもよい低級アルキニル基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、スルホ基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる]個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばエチニル基、1−プロピニル基、プ
ロパルギル基、■−ブチニル基、1−ペンチニル基又は
l−へキシニル基等の炭素数2ないし6個のアルキニル
基が挙げられる。
ばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、スルホ基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる]個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばエチニル基、1−プロピニル基、プ
ロパルギル基、■−ブチニル基、1−ペンチニル基又は
l−へキシニル基等の炭素数2ないし6個のアルキニル
基が挙げられる。
置換されていてもよいアリール基としては、例えばハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチ
ル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸基
、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、ア
ミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセトア
ミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カル
バモイル基、N−メチルカルバモイル基、N、N−ジメ
チルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ基
、スルファモイル基、シアノ基及び二1・0基等からな
る群より選ばれる1@若しくはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい、例λばフェニル基又はナフチル基等
の炭素数6ないし10個のアリール基が挙げられる。
ゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチ
ル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸基
、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、ア
ミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセトア
ミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カル
バモイル基、N−メチルカルバモイル基、N、N−ジメ
チルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ基
、スルファモイル基、シアノ基及び二1・0基等からな
る群より選ばれる1@若しくはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい、例λばフェニル基又はナフチル基等
の炭素数6ないし10個のアリール基が挙げられる。
置換されていてもよいアラルキル基としては、例えばハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメ
チル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸
基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N、N−ジ
メチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ
基、スルファモイル基、シアノ基及びニトロ基等からな
る群より選ばれる1個若しくはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい、例えばベンジル基、フェネチル基又
はナフチルメチル基等の炭素数7ないし12個のアラル
キル基が挙げられる。
ロゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメ
チル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸
基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、N−メチルカルバモイル基、N、N−ジ
メチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ
基、スルファモイル基、シアノ基及びニトロ基等からな
る群より選ばれる1個若しくはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい、例えばベンジル基、フェネチル基又
はナフチルメチル基等の炭素数7ないし12個のアラル
キル基が挙げられる。
一般式(1)で表される本発明の目的化合物においてR
の好適な例としては1例えば水素原子、メチル基、エチ
ル基、カルボキシメチル基、■−カルボキシー1−メチ
ルエチル基、1−カルボキシシクロプロピル基、1−カ
ルボキシシクロブチル基、1−カルボキシシクロペンチ
ル基、1−カルボキシビニル基、2−カルボキシビニル
基、2−カルボキシエチニル基、フルオロメチル基、2
−フルオロエチル基、2.2−ジフルオロメチル基、ク
ロルメチル基、2−クロルエチル基、ブロモメチル基、
2−ブロモエチル基、ビニル基、エチニル基、3.4−
ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロキシベンジル基又はベンジル基等が挙げられる6
一般式(1)の化合物の無毒性塩としては、例えばナト
リウム、カリウム若しくはリチウム等のアルカリ金属と
の塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム等のアル
カリ土類金属との塩、例えばN、N−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン若しくはトリエチルアミ
ン等の有機アミンとの塩、例えば酢酸、硝酸、硫酸若し
くはリン酸等の無機酸との塩、例えばクエン酸若しくは
酒石酸等の有機酸との塩、例えばメタンスルホン酸若し
くはp−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩
、又は例えばアスパラギン酸、グルタミン酸若しくはリ
ジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
の好適な例としては1例えば水素原子、メチル基、エチ
ル基、カルボキシメチル基、■−カルボキシー1−メチ
ルエチル基、1−カルボキシシクロプロピル基、1−カ
ルボキシシクロブチル基、1−カルボキシシクロペンチ
ル基、1−カルボキシビニル基、2−カルボキシビニル
基、2−カルボキシエチニル基、フルオロメチル基、2
−フルオロエチル基、2.2−ジフルオロメチル基、ク
ロルメチル基、2−クロルエチル基、ブロモメチル基、
2−ブロモエチル基、ビニル基、エチニル基、3.4−
ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−3,4−ジ
ヒドロキシベンジル基又はベンジル基等が挙げられる6
一般式(1)の化合物の無毒性塩としては、例えばナト
リウム、カリウム若しくはリチウム等のアルカリ金属と
の塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム等のアル
カリ土類金属との塩、例えばN、N−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン若しくはトリエチルアミ
ン等の有機アミンとの塩、例えば酢酸、硝酸、硫酸若し
くはリン酸等の無機酸との塩、例えばクエン酸若しくは
酒石酸等の有機酸との塩、例えばメタンスルホン酸若し
くはp−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩
、又は例えばアスパラギン酸、グルタミン酸若しくはリ
ジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
又、本発明化合物にはセフェム核7位側鎖のオキシイミ
ノ基に由来する幾何異性体〔E体及びZ体〕が存在し、
そのいずれも本発明は包含するが、好ましくは2体であ
る。
ノ基に由来する幾何異性体〔E体及びZ体〕が存在し、
そのいずれも本発明は包含するが、好ましくは2体であ
る。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
一般式
〔式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される本発明の目的化合物は、一般式 c式中、 は水酸基の保護基、 前記のR又はRの 官能基が保護された置換基を、R1は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、R′は水素原子又はカルボキシル基の
保護基を、又はハロゲン原子又はアセトキシ基を、Yは
S又は5−40を示す〕で表される化合物又はその塩を
、6,7−シヒドロキシキノリンと反応させて、一般式 〔式中、R”、R2、R゛、X及びYは前記の意味を有
する〕で表される化合物を得、次いで所望により、(i
)S−=OをSに還元する工程 (ii)保護基を除去する工程 (iii)無毒性塩にする工程 以上の工程を1ないしそれ以上行うことにより製造され
る。
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される本発明の目的化合物は、一般式 c式中、 は水酸基の保護基、 前記のR又はRの 官能基が保護された置換基を、R1は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、R′は水素原子又はカルボキシル基の
保護基を、又はハロゲン原子又はアセトキシ基を、Yは
S又は5−40を示す〕で表される化合物又はその塩を
、6,7−シヒドロキシキノリンと反応させて、一般式 〔式中、R”、R2、R゛、X及びYは前記の意味を有
する〕で表される化合物を得、次いで所望により、(i
)S−=OをSに還元する工程 (ii)保護基を除去する工程 (iii)無毒性塩にする工程 以上の工程を1ないしそれ以上行うことにより製造され
る。
一般式(II)で表される化合物と6.7−シヒドロキ
シキノリンとの反応は、Xがハロゲン原子の場合、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル
、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の有義溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことが
できる。又、6,7−シヒドロキシキノリンは、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸
塩等の酸付加塩を用いてもよい。この場合、反応は例え
ば中和量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、N7N−ジメチルアニリン、■メチルモルホリン
等の脱酸剤の存在下に行う。又、6,7−シヒドロキシ
キノリンは、N、0−ビス(トリメチルシリル)アセタ
ミド等のシリル化剤でシリル化して使用することもでき
る。反応は一般式([I)の化合物1モルに対して、6
,7−シヒドロキシキノリンを】〜2モル使用し、反応
温度及び反応時間は反応溶媒又は1]1’2離基Xの種
類により異なるが、通常は0〜40’Cで0.5〜5時
間である。
シキノリンとの反応は、Xがハロゲン原子の場合、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル
、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の有義溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことが
できる。又、6,7−シヒドロキシキノリンは、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸
塩等の酸付加塩を用いてもよい。この場合、反応は例え
ば中和量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、N7N−ジメチルアニリン、■メチルモルホリン
等の脱酸剤の存在下に行う。又、6,7−シヒドロキシ
キノリンは、N、0−ビス(トリメチルシリル)アセタ
ミド等のシリル化剤でシリル化して使用することもでき
る。反応は一般式([I)の化合物1モルに対して、6
,7−シヒドロキシキノリンを】〜2モル使用し、反応
温度及び反応時間は反応溶媒又は1]1’2離基Xの種
類により異なるが、通常は0〜40’Cで0.5〜5時
間である。
又、一般式(U)のXがアセトキシ基である化合物と6
,7−シヒドロキシキノリンとの反応は、例えば水、リ
ン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N、N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶
媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反
応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度及び反応
時間は、通常は室温〜90“C11〜15時間である。
,7−シヒドロキシキノリンとの反応は、例えば水、リ
ン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N、N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶
媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反
応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度及び反応
時間は、通常は室温〜90“C11〜15時間である。
又、本反応は、化合物(■)1モルに対して、1〜20
モルのヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物
、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等の
チオシアン酸塩等の存在下で行うことにより促進される
。
モルのヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物
、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等の
チオシアン酸塩等の存在下で行うことにより促進される
。
一般式(、■)において基YがSOであるアンモニオ化
合物は、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J、Org、Chem、 )、第35巻、24
30頁(1974年)等に記載の方法に阜じて、スルホ
キシド基を還元することができる。即ち、基YがSOで
あるアンモニオ化合物([II)をアセトン溶媒中、ヨ
ウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、−40〜
0℃でアセチルクロリドを滴下し、1〜5時間反応させ
るか、又は、一般式([[)の化合物をN、N−ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、−40〜0℃で三塩化リン
を滴下し、1〜5時間反応させることにより還元するこ
とができる。反応は基YがSOである化合物(■)1モ
ルに対してヨウ化物3.5〜10モル及びアセチルクロ
リド1,5〜5モル又は、三塩化リン2〜6モル使用す
る。
合物は、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー(J、Org、Chem、 )、第35巻、24
30頁(1974年)等に記載の方法に阜じて、スルホ
キシド基を還元することができる。即ち、基YがSOで
あるアンモニオ化合物([II)をアセトン溶媒中、ヨ
ウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、−40〜
0℃でアセチルクロリドを滴下し、1〜5時間反応させ
るか、又は、一般式([[)の化合物をN、N−ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、−40〜0℃で三塩化リン
を滴下し、1〜5時間反応させることにより還元するこ
とができる。反応は基YがSOである化合物(■)1モ
ルに対してヨウ化物3.5〜10モル及びアセチルクロ
リド1,5〜5モル又は、三塩化リン2〜6モル使用す
る。
本発明化合物(I)は、要すれば基YがSである一般式
([II)の化合物から保護基を除去することにより製
造することができる。
([II)の化合物から保護基を除去することにより製
造することができる。
一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及び水酸基の
保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用さ
れている保護基を適宜選択して使用することができる。
保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用さ
れている保護基を適宜選択して使用することができる。
保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ(−1ey)社より1981年に発
行されたティ・ダブりニー・グリーン(T、W。
て、例えばワイリイ(−1ey)社より1981年に発
行されたティ・ダブりニー・グリーン(T、W。
Greene)著のプロテクテイブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス(ProteCuive
Groups inOrganic 5ynthesi
s)、プレナム・プレス(PlenumPress)社
より1973年に発行されたジェイ・エフ・ダブリュー
・マコミイー(J、F、tJ、McOIIlie)著の
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケ
ミストリー(Protective Groups i
n OrganicChemistry)等に記載され
ている方法を適宜選択して行うことができる。
・オーガニック・シンセシス(ProteCuive
Groups inOrganic 5ynthesi
s)、プレナム・プレス(PlenumPress)社
より1973年に発行されたジェイ・エフ・ダブリュー
・マコミイー(J、F、tJ、McOIIlie)著の
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケ
ミストリー(Protective Groups i
n OrganicChemistry)等に記載され
ている方法を適宜選択して行うことができる。
カルボキシル保護基としては1例えばtert−ブチル
基、2,2.2−トリクロロエチル基、アセトキシメチ
ル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、l−アセトキシエチル基、■−プロピオニル
オキシエチル基、l−(エトキシカルボニルオキシ)エ
チル基、フタリジル基、ペンシル基、4−メトキシベン
ジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、4−ニトロベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メトキシフェ
ニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−
ジオキソ−ルー4−イル)メチル基、トリメチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、
特にベンズヒドリル基、cert−ブチル基、シリル基
等が好ましい。
基、2,2.2−トリクロロエチル基、アセトキシメチ
ル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、l−アセトキシエチル基、■−プロピオニル
オキシエチル基、l−(エトキシカルボニルオキシ)エ
チル基、フタリジル基、ペンシル基、4−メトキシベン
ジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、4−ニトロベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4−メトキシフェ
ニル)メチル基、(5−メチル−2−オキソ−1,3−
ジオキソ−ルー4−イル)メチル基、トリメチルシリル
基、tert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、
特にベンズヒドリル基、cert−ブチル基、シリル基
等が好ましい。
アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオ゛ロアセチル基、
tert−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基
、cert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
ル基、クロロアセチル基、トリフルオ゛ロアセチル基、
tert−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基
、cert−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては1例えば2−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、tert−ブチル基、ベンジル基、4−二トロベンジ
ル基、アセチル基、2,2.2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、又は例
えば保護基が互いに結合して形成する。メトキシメチリ
デン、メトキシエチリデン等のオルトエステル、ベンジ
リデンアセタール、メチレン′アセタール、エチレンア
セタール等の環状アセタール、イソプロピリデンケター
ル等の環状ケタール及び環状の炭酸エステル等が挙げら
れる。
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、tert−ブチル基、ベンジル基、4−二トロベンジ
ル基、アセチル基、2,2.2−トリクロロエトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、又は例
えば保護基が互いに結合して形成する。メトキシメチリ
デン、メトキシエチリデン等のオルトエステル、ベンジ
リデンアセタール、メチレン′アセタール、エチレンア
セタール等の環状アセタール、イソプロピリデンケター
ル等の環状ケタール及び環状の炭酸エステル等が挙げら
れる。
保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリル基、tert−ブチル基、2−メトキシエトキ
シメチル基等の保護基の除去は1例えば塩酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特
にトリフルオロ酢酸が好ましい。
ホルミル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリル基、tert−ブチル基、2−メトキシエトキ
シメチル基等の保護基の除去は1例えば塩酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特
にトリフルオロ酢酸が好ましい。
尚、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。
又、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物(m)及び本発明化合物(1)
の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、通常
−10℃ないし溶媒の沸点の範囲で行うことができる。
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物(m)及び本発明化合物(1)
の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、通常
−10℃ないし溶媒の沸点の範囲で行うことができる。
次に本発明化合物の合成中間体の製造法について説明す
る。
る。
本発明化合物の合成中間体である一般式(II)で表さ
れる化合物は、 一般式 c式中、R’及びXは前記の意味を有する〕で表される
化合物を、一般式 〔式中、R′及びR゛は前記の意味を有する]で表され
る化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に反応
させる二とにより製造することができる。
れる化合物は、 一般式 c式中、R’及びXは前記の意味を有する〕で表される
化合物を、一般式 〔式中、R′及びR゛は前記の意味を有する]で表され
る化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に反応
させる二とにより製造することができる。
一般式(TV)で表される化合物を、一般式(V)で表
される化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に
反応させて、一般式(II)で表される化合物を製造す
る工程は、例えば水、アセトン、ジオキサン、エーテル
、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロルエタン、酢酸エチル、ギ
酸エチル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はそれらの混合溶媒等の反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、反応温度として冷却下ないし室温下及
び反応時間として1時間ないし10時間という条件下で
行うことができる。一般式(V)で表される化合物のカ
ルボキシル基の反応性誘導体としては、例えばN、N’
−ジシクロへキシルカルボジイミド等の脱水剤及び例え
ばN−ヒドロキシコハク酸イミド又は1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール等により形成される活性エステル;例
えば塩化チオニル、五塩化リン又はオキザリルクロライ
ド等のハロゲン化剤により形成される酸ハロゲン化物1
例えばトリエチルアミン又はN−メチルモルホリン等の
脱酸剤及び例えばメチルクロルホルメート又はインブチ
ルクロルホルメート等のクロル炭酸エステルにより形成
される混合酸無水物等が挙げられる。また用いられる該
カルボン酸のi応性誘導体の種類によっては、塩基の存
在下に反応させるのが1反応を円滑に進行させる上で好
ましい場合もある。かかる塩基としては、例えば炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の
無機塩基又は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、■、N−ジメチメチニリン若しくはピリジン等の有
機塩基が挙げられる。加えて、一般式(V)で表される
化合物を遊離カルボン酸の状態で使用するときは、JN
−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN。
される化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に
反応させて、一般式(II)で表される化合物を製造す
る工程は、例えば水、アセトン、ジオキサン、エーテル
、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロルエタン、酢酸エチル、ギ
酸エチル、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はそれらの混合溶媒等の反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、反応温度として冷却下ないし室温下及
び反応時間として1時間ないし10時間という条件下で
行うことができる。一般式(V)で表される化合物のカ
ルボキシル基の反応性誘導体としては、例えばN、N’
−ジシクロへキシルカルボジイミド等の脱水剤及び例え
ばN−ヒドロキシコハク酸イミド又は1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール等により形成される活性エステル;例
えば塩化チオニル、五塩化リン又はオキザリルクロライ
ド等のハロゲン化剤により形成される酸ハロゲン化物1
例えばトリエチルアミン又はN−メチルモルホリン等の
脱酸剤及び例えばメチルクロルホルメート又はインブチ
ルクロルホルメート等のクロル炭酸エステルにより形成
される混合酸無水物等が挙げられる。また用いられる該
カルボン酸のi応性誘導体の種類によっては、塩基の存
在下に反応させるのが1反応を円滑に進行させる上で好
ましい場合もある。かかる塩基としては、例えば炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の
無機塩基又は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、■、N−ジメチメチニリン若しくはピリジン等の有
機塩基が挙げられる。加えて、一般式(V)で表される
化合物を遊離カルボン酸の状態で使用するときは、JN
−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN。
N−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用するのが
好ましい、なお、一般式(TV)で表される化合物は、
ジャーナル・オブ・アンティバイオティクス(J、An
cibiotics)、第38巻、1738頁(1,9
85年)に記載の方法に順じて製造することができ、ま
た一般式(V)で表される化合物は1例えばケミカル・
アンド・ファーマシュウティカル・ブレティン(Che
m、Pharm、Bull 、 )、第25巻、311
5頁(1977年)及び日本化学会雑誌、785頁(1
,981年)等に記載の方法に率じて製造できる。
好ましい、なお、一般式(TV)で表される化合物は、
ジャーナル・オブ・アンティバイオティクス(J、An
cibiotics)、第38巻、1738頁(1,9
85年)に記載の方法に順じて製造することができ、ま
た一般式(V)で表される化合物は1例えばケミカル・
アンド・ファーマシュウティカル・ブレティン(Che
m、Pharm、Bull 、 )、第25巻、311
5頁(1977年)及び日本化学会雑誌、785頁(1
,981年)等に記載の方法に率じて製造できる。
一般式(ロ)において基YがSOである本発明化合物の
合成中間体はザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー(J、Org、Cheffl、 )、第35
巻、2430頁(1970年)の記載の方法に準じて、
基YがSである一般式(II)の化合物を例えば塩化メ
チレン。
合成中間体はザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー(J、Org、Cheffl、 )、第35
巻、2430頁(1970年)の記載の方法に準じて、
基YがSである一般式(II)の化合物を例えば塩化メ
チレン。
塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応
に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水
冷下ないし室温下に等モルのm−クロロ過安息香酸、過
酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することが
できる。
に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水
冷下ないし室温下に等モルのm−クロロ過安息香酸、過
酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することが
できる。
基Xがヨウ素原子である(II)の化合物は例えば特開
昭51−27679号公報又はシンセティック・コミュ
ニケイションズ(Synth、Commun、 )、第
16巻、1029〜1035頁(1986年)に記載の
方法に市じて、基Xが塩素原子である一般式(U)の化
合物を例えばアセトン、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又は、相関移
動触媒の存在下に水と該有機溶媒との二層系で水冷ない
しは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨ
ウ化物と反応させて製造するか、又は、テトラヘドロン
・レターズ(Tetrahedron Lett、)、
第22巻、3915頁(1981年)に記載の方法に準
じて、基Xがアセトキシ基である化合物(II)を、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリメ
チルシランを作用させても製造することができ、単離す
ることなく次の反応に用いてもよい。
昭51−27679号公報又はシンセティック・コミュ
ニケイションズ(Synth、Commun、 )、第
16巻、1029〜1035頁(1986年)に記載の
方法に市じて、基Xが塩素原子である一般式(U)の化
合物を例えばアセトン、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又は、相関移
動触媒の存在下に水と該有機溶媒との二層系で水冷ない
しは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨ
ウ化物と反応させて製造するか、又は、テトラヘドロン
・レターズ(Tetrahedron Lett、)、
第22巻、3915頁(1981年)に記載の方法に準
じて、基Xがアセトキシ基である化合物(II)を、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリメ
チルシランを作用させても製造することができ、単離す
ることなく次の反応に用いてもよい。
もう一方の原料である。6,7−シヒドロキシキノリン
はフストス・ジービッヒス・アンナーレン・デル・ヘミ
−(Justus Liebigs Ann、Chem
、)第554巻、269頁(1943年)により合成す
ることができる6本発明の化合物は優れた抗菌活性を示
し、医薬として有用であり、細菌感染症、たとえば、呼
吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、外科感染症等の
治療及び予防に用いる二とができる。投与方法としては
、静脈内注射、筋肉的注射または坐剤等による非経口投
与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等によ
る経口投与が適用される。
はフストス・ジービッヒス・アンナーレン・デル・ヘミ
−(Justus Liebigs Ann、Chem
、)第554巻、269頁(1943年)により合成す
ることができる6本発明の化合物は優れた抗菌活性を示
し、医薬として有用であり、細菌感染症、たとえば、呼
吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、外科感染症等の
治療及び予防に用いる二とができる。投与方法としては
、静脈内注射、筋肉的注射または坐剤等による非経口投
与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等によ
る経口投与が適用される。
製剤化に際してはこの分野における常法によることがで
き、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常使用される
添加剤が含まれていてもよい。投与量は、年齢、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時間及び間隔、病状
の程度1体調、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分
の種類などを考慮して、医師によって決定される。通常
は、1日当り1〜loomg/kgの範囲で使用され、
1日当り5〜30■/kgで、2〜4回に分けて投与す
ることが好ましい。
き、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常使用される
添加剤が含まれていてもよい。投与量は、年齢、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時間及び間隔、病状
の程度1体調、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分
の種類などを考慮して、医師によって決定される。通常
は、1日当り1〜loomg/kgの範囲で使用され、
1日当り5〜30■/kgで、2〜4回に分けて投与す
ることが好ましい。
本発明化合物の有用性をさらに具体的に示すために、種
々の細菌に対する試験管内抗菌活性を参考例の化合物と
共に下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントンブロス中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
(接種菌量 10°CFU/1lQ)をミューラーヒン
トンアガーに接種した。この培地には、抗菌剤が各濃度
に含まれており、37℃で16時間培養した後、最小発
育阻止濃度(MIC:μg/mQ)を測定した5その結
果を次の表に示す。
々の細菌に対する試験管内抗菌活性を参考例の化合物と
共に下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントンブロス中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
(接種菌量 10°CFU/1lQ)をミューラーヒン
トンアガーに接種した。この培地には、抗菌剤が各濃度
に含まれており、37℃で16時間培養した後、最小発
育阻止濃度(MIC:μg/mQ)を測定した5その結
果を次の表に示す。
(以下余白)
この表から明らかなように、セフェム核の3位のキノリ
ニオメチル基において、キノリン核の6位及び7位に水
酸基を導入した6、7−シヒドロキシキノリニオメチル
基を有する化合物は、キノリン核がモノヒドロキシ置換
の参考例1の化合物及び無置換の参考例2の化合物に比
較して、ダラム陰性菌に対して予期せざる強い抗菌活性
を示す。
ニオメチル基において、キノリン核の6位及び7位に水
酸基を導入した6、7−シヒドロキシキノリニオメチル
基を有する化合物は、キノリン核がモノヒドロキシ置換
の参考例1の化合物及び無置換の参考例2の化合物に比
較して、ダラム陰性菌に対して予期せざる強い抗菌活性
を示す。
以下本発明を実施例と参考例により、
さらに詳
綱に説明する。
実施例1
−トの製造
(a)7β−[2−<2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−(Z )−2−(1−tert−ブトキシ
カルボニルビニルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルl−オキシドl g(0,94mmo
Q )をN、N−ジメチルホルムアミドlomI2に溶
解し、室温で6,7−シヒドロキシキノリン152mg
(0,94mmo Q )を加え、同温度で1.5時間
撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をクロロホル
ムで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄した。
4−イル)−(Z )−2−(1−tert−ブトキシ
カルボニルビニルオキシイミノ)アセトアミド〕−3−
ヨードメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルl−オキシドl g(0,94mmo
Q )をN、N−ジメチルホルムアミドlomI2に溶
解し、室温で6,7−シヒドロキシキノリン152mg
(0,94mmo Q )を加え、同温度で1.5時間
撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をクロロホル
ムで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、7
β−(2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)J Z )−2−(1−tert−ブトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(6゜7
−シヒドロキシー1−キノリニオ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 1−オキ
シド ヨウ化物1.0g(収率87%)を得た。
β−(2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル
)J Z )−2−(1−tert−ブトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ)アセトアミド]−3−(6゜7
−シヒドロキシー1−キノリニオ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル 1−オキ
シド ヨウ化物1.0g(収率87%)を得た。
IR(KBr)Cm−’ :1800.1720.16
60.1520.150ONMR(DMSO−d、 )
δ:1.46(9H,s)、3.20〜3.80(2H
1m)+5.19(LH,m)、5.22〜5.70(
4H,m)、5.98(1’H,+n)。
60.1520.150ONMR(DMSO−d、 )
δ:1.46(9H,s)、3.20〜3.80(2H
1m)+5.19(LH,m)、5.22〜5.70(
4H,m)、5.98(1’H,+n)。
6.97(LH,s)、7.06(LH,s)、7.1
0〜7.80(28H,11)。
0〜7.80(28H,11)。
8.70〜9.10(2H,m)
(b)上記(a)で得た化合物1.0g(0,82mn
+o Q )のアでトン20m Q溶液にヨウ化カリウ
ム1.36g(8,2mmoQ)を加え、−10℃で塩
化アセチル0.29m Q (4,1mmoQ)を滴下
し、=lO〜−5℃で2時間撹拌した。
+o Q )のアでトン20m Q溶液にヨウ化カリウ
ム1.36g(8,2mmoQ)を加え、−10℃で塩
化アセチル0.29m Q (4,1mmoQ)を滴下
し、=lO〜−5℃で2時間撹拌した。
反応液を2%メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液100mQ
に加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
濃縮し、7β−[2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−(Z )−2−(t−terc−ブトキ
シカルボニルビニルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(6,7−シヒドロキシー1−キノリニオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ヨウ化物750ag(収率76%)を得た。
に加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
濃縮し、7β−[2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−(Z )−2−(t−terc−ブトキ
シカルボニルビニルオキシイミノ)アセトアミド]−3
−(6,7−シヒドロキシー1−キノリニオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ヨウ化物750ag(収率76%)を得た。
IR(KBr)clln’ :1790 、1720
、1660 、1520 、150ONMR(DMSO
−d、 )δ:1.46(9H,s)、3.20〜3.
80(28,m)。
、1660 、1520 、150ONMR(DMSO
−d、 )δ:1.46(9H,s)、3.20〜3.
80(28,m)。
5.16(LH,Il) 、5.20〜5.50(4H
,m) 、5.80(LH,n)。
,m) 、5.80(LH,n)。
6.92(LH,s)、6.96(LH,s)、7.1
0〜8.00(28)1.m)。
0〜8.00(28)1.m)。
8.90〜9.10(2H,m)
(C)上記(b)で得た化合物750mg(0,62m
mo n )の塩化メチレン7.5m Q溶液にアニソ
ール0.75m Qを加え、水冷下トリフルオロ酢酸1
5mM滴下し、同温度で30分撹拌後、室温でさらに2
.5時間撹拌した。
mo n )の塩化メチレン7.5m Q溶液にアニソ
ール0.75m Qを加え、水冷下トリフルオロ酢酸1
5mM滴下し、同温度で30分撹拌後、室温でさらに2
.5時間撹拌した。
減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピルエーテル
でトリチュレートして粉末を得た。この粉末を水10I
IIQに懸濁し、 IN水酸化ナトリウム水溶液でpH
6,5に合わせ溶解した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー(ケムコLC−3ORB、SP−○DS、水で溶出
)で精製し、凍結乾燥して標記化合物4sB(収率11
.4%)を得た。
でトリチュレートして粉末を得た。この粉末を水10I
IIQに懸濁し、 IN水酸化ナトリウム水溶液でpH
6,5に合わせ溶解した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー(ケムコLC−3ORB、SP−○DS、水で溶出
)で精製し、凍結乾燥して標記化合物4sB(収率11
.4%)を得た。
IR(KBr)cmff’ :1760,1610,1
530,1390.1200NMR(DMSO−d、
)δ:3.10〜3.80(2H,ff1)、4.90
(ill、bs)。
530,1390.1200NMR(DMSO−d、
)δ:3.10〜3.80(2H,ff1)、4.90
(ill、bs)。
5.02(LH,m)、5.18(IH,bs)、5.
37(2H,m)、5.66(LH,m)、6.69(
LH,s)、6.91(IH,s)、7.00(2H,
m)。
37(2H,m)、5.66(LH,m)、6.69(
LH,s)、6.91(IH,s)、7.00(2H,
m)。
8.05(]、H,m)、8.52(IH,ff1)実
施例1と同様の方法で以下の実施例2〜3の化合物を合
成した。
施例1と同様の方法で以下の実施例2〜3の化合物を合
成した。
実施例2
シラート
IR(KBr)cm−’ :1780.1620.15
30.140ONMR(DMSO−d、 ’)61.3
8(3H,s)、1.45(3H,s)、3.20〜3
.80(2H,m)、4.86(IH,m)、5.05
〜5.40(2H,m)。
30.140ONMR(DMSO−d、 ’)61.3
8(3H,s)、1.45(3H,s)、3.20〜3
.80(2H,m)、4.86(IH,m)、5.05
〜5.40(2H,m)。
5.90(IH,m)、6.56(LH,s)、6.7
5(IH,s)、7−98(2)1゜m)、8.01(
lil、m)、8.40(IH,m)実施例3 キシラード IR(KBr)cn+llV’ :1780.1620
.1530.1440.139ONMR(DMSO−d
、 )δ:3.40〜3.80(2H,m) 、3.8
7(3H,s)。
5(IH,s)、7−98(2)1゜m)、8.01(
lil、m)、8.40(IH,m)実施例3 キシラード IR(KBr)cn+llV’ :1780.1620
.1530.1440.139ONMR(DMSO−d
、 )δ:3.40〜3.80(2H,m) 、3.8
7(3H,s)。
5.01(LH,d、、I=4Hz) 、5.46(2
H,m) 、5.92(IH,m)6.78(III、
s)、7.15(IH,s)、7.33(IH,s)、
7.42(LH。
H,m) 、5.92(IH,m)6.78(III、
s)、7.15(IH,s)、7.33(IH,s)、
7.42(LH。
5J=6Hz)、8.54(IH,d、J=6Hz)、
8.66(IH,d、J=6Hz) 参考例1 一トの製造 7β−(2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−(Z )−2−(1−tert−ブトキシカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド]−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1
.5g(1,8mmoQ、)をアセトン20mQ及び水
1mQに溶解した溶液に、ヨウ化ナトリウム10.9g
(73mmo Q )、6−ヒドロキシキノリン2.6
3g(18II1mo n )及びアスコルビン酸50
1gを加え、60〜70℃で6時間撹拌した。減圧下に
アセトンを留去後、塩化メチレンで抽出し、水ついで飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ワコーゲルC−300゜10%含水アセトン
で溶出)で精製し、キノリニウム化合物270mgを得
た。これを塩化メチレン2.7m Qに溶解し、アニソ
ール0.27mQを加え、水冷下トリフルオロ酢酸5m
Qを滴下し、同温度で30分撹拌後、室温でさらに2時
間撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、イソプロピルエー
テルでトリチュレートシて粉末を得た。この粉末を水1
0m Qに懸濁し、IN水酸化ナトリウム水溶液でpH
6,5に合わせ溶解した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー(ケムコLC−3ORB SP−〇DS、水で溶
出)で精製し、凍結乾燥して標記化合物40mg(収率
3.5%)を得た。
8.66(IH,d、J=6Hz) 参考例1 一トの製造 7β−(2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−(Z )−2−(1−tert−ブトキシカルボ
ニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド]−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸1
.5g(1,8mmoQ、)をアセトン20mQ及び水
1mQに溶解した溶液に、ヨウ化ナトリウム10.9g
(73mmo Q )、6−ヒドロキシキノリン2.6
3g(18II1mo n )及びアスコルビン酸50
1gを加え、60〜70℃で6時間撹拌した。減圧下に
アセトンを留去後、塩化メチレンで抽出し、水ついで飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ワコーゲルC−300゜10%含水アセトン
で溶出)で精製し、キノリニウム化合物270mgを得
た。これを塩化メチレン2.7m Qに溶解し、アニソ
ール0.27mQを加え、水冷下トリフルオロ酢酸5m
Qを滴下し、同温度で30分撹拌後、室温でさらに2時
間撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、イソプロピルエー
テルでトリチュレートシて粉末を得た。この粉末を水1
0m Qに懸濁し、IN水酸化ナトリウム水溶液でpH
6,5に合わせ溶解した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー(ケムコLC−3ORB SP−〇DS、水で溶
出)で精製し、凍結乾燥して標記化合物40mg(収率
3.5%)を得た。
IR(KBr)cmff’ :1770,1600,1
530,1390.136ONMR(DMSO−d、
)δ:1.39(3H,s)、1.44(3H,s)、
3.20〜3.80(2H,囚)、5.01(IH,d
、J=4.5H2)、5.62〜5.92(3H,m)
、6.72(+、)I、s)、7.02(IH,l11
)、7.40(IR,m)。
530,1390.136ONMR(DMSO−d、
)δ:1.39(3H,s)、1.44(3H,s)、
3.20〜3.80(2H,囚)、5.01(IH,d
、J=4.5H2)、5.62〜5.92(3H,m)
、6.72(+、)I、s)、7.02(IH,l11
)、7.40(IR,m)。
7.73(IH,m)、8.40〜8.62(2H,m
) 、8.96(IH,m)参考例1と同様の方法で参
考例2の化合物を合成した。
) 、8.96(IH,m)参考例1と同様の方法で参
考例2の化合物を合成した。
参考例2
IR(KBr)anff’ :1770. +590.
1530.1400.136ONMR(oMso−d、
)δ 1.34(3H,s)、1.40(3H,s)
、3.00−3.60(2H,m)、5.00(111
,d、J=4.5Hz)、5.60−6.10(3tl
、m)、6.69(lit、s )、8.02(IH
,m) 、8.26(3H、m)。
1530.1400.136ONMR(oMso−d、
)δ 1.34(3H,s)、1.40(3H,s)
、3.00−3.60(2H,m)、5.00(111
,d、J=4.5Hz)、5.60−6.10(3tl
、m)、6.69(lit、s )、8.02(IH
,m) 、8.26(3H、m)。
8.46(LH,m)、8.96(IH,d、J=91
1z)、9.28(IH,d、J=9Hz ) 発明の効果 本発明化合物は、 優れた抗菌活性を示すことか ら、 人間を含む哺乳動物の細菌感染症の治療剤として有用で
ある。
1z)、9.28(IH,d、J=9Hz ) 発明の効果 本発明化合物は、 優れた抗菌活性を示すことか ら、 人間を含む哺乳動物の細菌感染症の治療剤として有用で
ある。
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその無毒性塩。 - (2)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R^1は水酸基の保護基、後記の一般式( I
)のR又はRの官能基が保護された置換基を、R^2は
水素原子又はアミノ基の保護基を、R^3は水素原子又
はカルボキシル基の保護基を、Xはハロゲン原子又はア
セトキシ基を、YはS又はS→Oを示す〕で表される化
合物又はその塩を、6,7−ジヒドロキシキノリンと反
応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 〔式中、R^1、R^2、R^3、X及びYは前記の意
味を有する〕で表される化合物を得、次いで所望により
、(i)S→OをSに還元する工程 (ii)保護基を除去する工程 (iii)無毒性塩にする工程 以上の工程を1ないしそれ以上行うことを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその無毒性塩の製法。 - (3)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、Rは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその無毒性塩を有効成分とする抗菌剤
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63176451A JPH0228186A (ja) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | セファロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP63176451A JPH0228186A (ja) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | セファロスポリン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0228186A true JPH0228186A (ja) | 1990-01-30 |
Family
ID=16013936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63176451A Pending JPH0228186A (ja) | 1988-07-15 | 1988-07-15 | セファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0228186A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5194433A (en) * | 1990-11-13 | 1993-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
-
1988
- 1988-07-15 JP JP63176451A patent/JPH0228186A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5194433A (en) * | 1990-11-13 | 1993-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
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