JPH0228186A

JPH0228186A - セファロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH0228186A
Application number: JP63176451A
Authority: JP
Inventors: Susumu Nakagawa; 晋中川; Hiroshi Fukatsu; 深津　弘; Kenichi Otake; 憲一大嶽
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1988-07-15
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1990-01-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医療の分野において、細菌感染症の治療剤とし
て有用な新規なセファロスポリン誘導体に関するもので
ある。

従来の技術従来、セファロスポリン系抗生物質は、人及び動物の病
原性細菌の感染により生ずる疾患の治療に広く利用され
ており、例えばペニシリン系抗生物質に対して耐性を有
する細菌の感染による疾患の治療に特に有用であり、加
えて毒性も低いことから安全性の面でもセファロスポリ
ン系抗生物質は優れている。このような背景から、抗菌
力がより強くかつ安全性の面で優れたセファロスポリン
抗生物質を創製しようとする試みが非常に多くなされて
いる。

このような試みのうち、セファロスポリン核の３位の置
換基としてキノリニオメチル基を有する化合物は特開昭
５８−５７３８７号公報、特開昭５９−１３０２９４号
公報及び特開昭５９−１３０２９５号公報に開示されて
いる。しかしながら、これら公報に開示されているキノ
リン核上の置換基の置換位置について言及すれば、特開
昭５８−５７３８７号公報ではモノ又はジ置換であり、
ジ置換の場合その置換位置はキノリン核のピリジン部及
びベンゼン部にそれぞれモノ置換された場合に限定され
ている。又、置換基の種類としては特開昭５９−１３０
２９４号公報及び特開昭５９−１３０２９５号公報に各
種例示されているが。

水酸基に関して言えば実施例に全く開示されていない。

即ちこれら先願公報の水酸基置換誘導体の例示は全く一
般的な記載であり、特にキノリン核に２個の隣接水酸基
を有する６、７−シヒドロキシキノリニオ誘導体につい
ては合成はおろか該明細書に示唆もされていない。

発明が解決しようとする課Ｊ病原は細菌に対して、優れた抗菌活性を有しかつ安全性
の面でも優れた性質を有する化合物を提供せんとするも
のである。

課題を解決するための手段本発明者らは、優れた抗菌活性を有しかつ安全性の優れ
たセファロスポリン誘導体を創製するべく鋭意研究した
結果、セファロスポリン核の３位に６，７−シヒドロキ
シキノリニオメチルを有する新規なセファロスポリン誘
導体が優れた抗菌活性を有することを見い出し、本発明
を完成した。

本発明は、一般式ｃ式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその、＄：毒性塩、その製法及び該化
合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

次に木明創書の記載において言及される、各種用語及び
その適当な例について以下に説明する。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又
はヨウ素原子を意味する。

置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えば
ハロゲン原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
ブロボギシ基、インプロポキシ基、フルオロメトキシ基
、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメト・キシ基、
ホルミルオキシ基、アセトキシ基、フルオロアセトキシ
基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ、
Ｎ−ジメチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、
Ｎ−メチルカルバモイルオキシ基、Ｎ、Ｎ−ジメチルカ
ルバモイルオキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメ
チルアミ７？基、ホルムアミド基、アセトアミド基、フ
ルオロアセトアミド基、カルボキシル基、メトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、スルホ基、スルファ
モイル基、シアノ基、ホルミル基、アセチル基、フルオ
ロアセチル基、メチルチオ基、エチルチオ基、フルオロ
メチルチオ基、１−フルオロエチルチオ基、２−フルオ
ロエチルチオ基、チアゾリル基、２−アミノチアゾリル
基、５−アミノ−１１２゜４−チアジアゾリル基、１．
２．３−チアジアゾリル基、イミダゾリル基、チエニル
基、フリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル
基、ピペラジニル基、ピペリジル基及びモルホリニル基
等からなる群より選ばれる１個若しくはそれ以上の置換
基で置換されていてもよい、例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｃｅｒｔ−ブチル基、
ペンチル基又はヘキシル基等の炭素数１ないし６個のア
ルキル基が挙げられる。

置換されていてもよいシクロアルキル基としては、例え
ばカルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、メチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、スルホ基、水酸基及びシ
アノ基等からなる群より選ばれる１個若しくはそれ以上
の置換基で置換されていてもよい、例えばシクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘ
キシル基等の炭素数３ないし６個のシクロアルキル基が
挙げられる。

置換されていてもよい低級アルケニル基としては、例え
ばハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基
、水酸基、カルバモイル基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばビニル基、フリル基、ｌ−プロペニ
ル基、イソプロペニル基、ｌ−ブテニル基、２−ブテニ
ル基、１−ペンテニル基又は１−へキセニル基等の炭素
数２ないし６個のアルケニル基が挙げられる。

置換されていてもよい低級アルキニル基としては、例え
ばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、スルホ基及びシアノ基等からなる群よ
り選ばれる］個若しくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよい、例えばエチニル基、１−プロピニル基、プ
ロパルギル基、■−ブチニル基、１−ペンチニル基又は
ｌ−へキシニル基等の炭素数２ないし６個のアルキニル
基が挙げられる。

置換されていてもよいアリール基としては、例えばハロ
ゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメチ
ル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸基
、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、ア
ミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセトア
ミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カル
バモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ基
、スルファモイル基、シアノ基及び二１・０基等からな
る群より選ばれる１＠若しくはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい、例λばフェニル基又はナフチル基等
の炭素数６ないし１０個のアリール基が挙げられる。

置換されていてもよいアラルキル基としては、例えばハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基、フルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、アミノメチル基、カルボキシメ
チル基、カルバモイルメチル基、スルホメチル基、水酸
基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、アセトキシ基、
アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセト
アミド基、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基、カルバモイルオキシ基、スルホ
基、スルファモイル基、シアノ基及びニトロ基等からな
る群より選ばれる１個若しくはそれ以上の置換基で置換
されていてもよい、例えばベンジル基、フェネチル基又
はナフチルメチル基等の炭素数７ないし１２個のアラル
キル基が挙げられる。

一般式（１）で表される本発明の目的化合物においてＲ
の好適な例としては１例えば水素原子、メチル基、エチ
ル基、カルボキシメチル基、■−カルボキシー１−メチ
ルエチル基、１−カルボキシシクロプロピル基、１−カ
ルボキシシクロブチル基、１−カルボキシシクロペンチ
ル基、１−カルボキシビニル基、２−カルボキシビニル
基、２−カルボキシエチニル基、フルオロメチル基、２
−フルオロエチル基、２．２−ジフルオロメチル基、ク
ロルメチル基、２−クロルエチル基、ブロモメチル基、
２−ブロモエチル基、ビニル基、エチニル基、３．４−
ジヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ−３，４−ジ
ヒドロキシベンジル基又はベンジル基等が挙げられる６
一般式（１）の化合物の無毒性塩としては、例えばナト
リウム、カリウム若しくはリチウム等のアルカリ金属と
の塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム等のアル
カリ土類金属との塩、例えばＮ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン若しくはトリエチルアミ
ン等の有機アミンとの塩、例えば酢酸、硝酸、硫酸若し
くはリン酸等の無機酸との塩、例えばクエン酸若しくは
酒石酸等の有機酸との塩、例えばメタンスルホン酸若し
くはｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩
、又は例えばアスパラギン酸、グルタミン酸若しくはリ
ジン等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

又、本発明化合物にはセフェム核７位側鎖のオキシイミ
ノ基に由来する幾何異性体〔Ｅ体及びＺ体〕が存在し、
そのいずれも本発明は包含するが、好ましくは２体であ
る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

一般式〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される本発明の目的化合物は、一般式ｃ式中、は水酸基の保護基、前記のＲ又はＲの官能基が保護された置換基を、Ｒ１は水素原子又はアミ
ノ基の保護基を、Ｒ′は水素原子又はカルボキシル基の
保護基を、又はハロゲン原子又はアセトキシ基を、Ｙは
Ｓ又は５−４０を示す〕で表される化合物又はその塩を
、６，７−シヒドロキシキノリンと反応させて、一般式〔式中、Ｒ”、Ｒ２、Ｒ゛、Ｘ及びＹは前記の意味を有
する〕で表される化合物を得、次いで所望により、（ｉ
）Ｓ−＝ＯをＳに還元する工程（ｉｉ）保護基を除去する工程（ｉｉｉ）無毒性塩にする工程以上の工程を１ないしそれ以上行うことにより製造され
る。

一般式（ＩＩ）で表される化合物と６．７−シヒドロキ
シキノリンとの反応は、Ｘがハロゲン原子の場合、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル
、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等の有義溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことが
できる。又、６，７−シヒドロキシキノリンは、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸
塩等の酸付加塩を用いてもよい。この場合、反応は例え
ば中和量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ７Ｎ−ジメチルアニリン、■メチルモルホリン
等の脱酸剤の存在下に行う。又、６，７−シヒドロキシ
キノリンは、Ｎ、０−ビス（トリメチルシリル）アセタ
ミド等のシリル化剤でシリル化して使用することもでき
る。反応は一般式（［Ｉ）の化合物１モルに対して、６
，７−シヒドロキシキノリンを】〜２モル使用し、反応
温度及び反応時間は反応溶媒又は１］１’２離基Ｘの種
類により異なるが、通常は０〜４０’Ｃで０．５〜５時
間である。

又、一般式（Ｕ）のＸがアセトキシ基である化合物と６
，７−シヒドロキシキノリンとの反応は、例えば水、リ
ン酸緩衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶
媒中、又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反
応は中性付近で行うことが好ましく、反応温度及び反応
時間は、通常は室温〜９０“Ｃ１１〜１５時間である。

又、本反応は、化合物（■）１モルに対して、１〜２０
モルのヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化物
、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム等の
チオシアン酸塩等の存在下で行うことにより促進される
。

一般式（、■）において基ＹがＳＯであるアンモニオ化
合物は、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）、第３５巻、２４
３０頁（１９７４年）等に記載の方法に阜じて、スルホ
キシド基を還元することができる。即ち、基ＹがＳＯで
あるアンモニオ化合物（［ＩＩ）をアセトン溶媒中、ヨ
ウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、−４０〜
０℃でアセチルクロリドを滴下し、１〜５時間反応させ
るか、又は、一般式（［［）の化合物をＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の溶媒中、−４０〜０℃で三塩化リン
を滴下し、１〜５時間反応させることにより還元するこ
とができる。反応は基ＹがＳＯである化合物（■）１モ
ルに対してヨウ化物３．５〜１０モル及びアセチルクロ
リド１，５〜５モル又は、三塩化リン２〜６モル使用す
る。

本発明化合物（Ｉ）は、要すれば基ＹがＳである一般式
（［ＩＩ）の化合物から保護基を除去することにより製
造することができる。

一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及び水酸基の
保護基としては、β−ラクタム合成の分野で通常使用さ
れている保護基を適宜選択して使用することができる。

保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ（−１ｅｙ）社より１９８１年に発
行されたティ・ダブりニー・グリーン（Ｔ、Ｗ。

Ｇｒｅｅｎｅ）著のプロテクテイブ・グループス・イン
・オーガニック・シンセシス（ＰｒｏｔｅＣｕｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、プレナム・プレス（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ）社
より１９７３年に発行されたジェイ・エフ・ダブリュー
・マコミイー（Ｊ、Ｆ、ｔＪ、ＭｃＯＩＩｌｉｅ）著の
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）等に記載され
ている方法を適宜選択して行うことができる。

カルボキシル保護基としては１例えばｔｅｒｔ−ブチル
基、２，２．２−トリクロロエチル基、アセトキシメチ
ル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、ｌ−アセトキシエチル基、■−プロピオニル
オキシエチル基、ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル基、フタリジル基、ペンシル基、４−メトキシベン
ジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、４−ニトロベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェ
ニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソ−ルー４−イル）メチル基、トリメチルシリル
基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、
特にベンズヒドリル基、ｃｅｒｔ−ブチル基、シリル基
等が好ましい。

アミノ基の保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオ゛ロアセチル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基
、ｃｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては１例えば２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、４−二トロベンジ
ル基、アセチル基、２，２．２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチル
シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、又は例
えば保護基が互いに結合して形成する。メトキシメチリ
デン、メトキシエチリデン等のオルトエステル、ベンジ
リデンアセタール、メチレン′アセタール、エチレンア
セタール等の環状アセタール、イソプロピリデンケター
ル等の環状ケタール及び環状の炭酸エステル等が挙げら
れる。

保護基の除去方法を具体的に説明すると、トリチル基、
ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メトキシエトキ
シメチル基等の保護基の除去は１例えば塩酸、ギ酸、ト
リフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の無機酸又は有機酸等で行うことができ、特
にトリフルオロ酢酸が好ましい。

尚、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する場合には、ア
ニソール、チオアニソール又はフェノールを添加するこ
とによって反応は促進され、副反応も抑制される。

又、反応は例えば水、塩化メチレン、クロロホルム、塩
化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、あ
るいはこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温
度及び反応時間は化合物（ｍ）及び本発明化合物（１）
の化学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、通常
−１０℃ないし溶媒の沸点の範囲で行うことができる。

次に本発明化合物の合成中間体の製造法について説明す
る。

本発明化合物の合成中間体である一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物は、一般式ｃ式中、Ｒ’及びＸは前記の意味を有する〕で表される
化合物を、一般式〔式中、Ｒ′及びＲ゛は前記の意味を有する］で表され
る化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に反応
させる二とにより製造することができる。

一般式（ＴＶ）で表される化合物を、一般式（Ｖ）で表
される化合物又はそのカルボキシル基の反応性誘導体に
反応させて、一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造す
る工程は、例えば水、アセトン、ジオキサン、エーテル
、テトラヒドロフラン、エチルメチルケトン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロルエタン、酢酸エチル、ギ
酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はそれらの混合溶媒等の反応に悪影響を及
ぼさない溶媒中、反応温度として冷却下ないし室温下及
び反応時間として１時間ないし１０時間という条件下で
行うことができる。一般式（Ｖ）で表される化合物のカ
ルボキシル基の反応性誘導体としては、例えばＮ、Ｎ’
−ジシクロへキシルカルボジイミド等の脱水剤及び例え
ばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド又は１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール等により形成される活性エステル；例
えば塩化チオニル、五塩化リン又はオキザリルクロライ
ド等のハロゲン化剤により形成される酸ハロゲン化物１
例えばトリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の
脱酸剤及び例えばメチルクロルホルメート又はインブチ
ルクロルホルメート等のクロル炭酸エステルにより形成
される混合酸無水物等が挙げられる。また用いられる該
カルボン酸のｉ応性誘導体の種類によっては、塩基の存
在下に反応させるのが１反応を円滑に進行させる上で好
ましい場合もある。かかる塩基としては、例えば炭酸水
素カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の
無機塩基又は例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、■、Ｎ−ジメチメチニリン若しくはピリジン等の有
機塩基が挙げられる。加えて、一般式（Ｖ）で表される
化合物を遊離カルボン酸の状態で使用するときは、ＪＮ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ。

Ｎ−ジエチルカルボジイミド等の縮合剤を使用するのが
好ましい、なお、一般式（ＴＶ）で表される化合物は、
ジャーナル・オブ・アンティバイオティクス（Ｊ、Ａｎ
ｃｉｂｉｏｔｉｃｓ）、第３８巻、１７３８頁（１，９
８５年）に記載の方法に順じて製造することができ、ま
た一般式（Ｖ）で表される化合物は１例えばケミカル・
アンド・ファーマシュウティカル・ブレティン（Ｃｈｅ
ｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ　、　）、第２５巻、３１１
５頁（１９７７年）及び日本化学会雑誌、７８５頁（１
，９８１年）等に記載の方法に率じて製造できる。

一般式（ロ）において基ＹがＳＯである本発明化合物の
合成中間体はザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｆｆｌ、　）、第３５
巻、２４３０頁（１９７０年）の記載の方法に準じて、
基ＹがＳである一般式（ＩＩ）の化合物を例えば塩化メ
チレン。

塩化エチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸等の反応
に関与しない有機溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、水
冷下ないし室温下に等モルのｍ−クロロ過安息香酸、過
酸化水素又はメタ過ヨウ素酸で酸化して製造することが
できる。

基Ｘがヨウ素原子である（ＩＩ）の化合物は例えば特開
昭５１−２７６７９号公報又はシンセティック・コミュ
ニケイションズ（Ｓｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍｕｎ、　）、第
１６巻、１０２９〜１０３５頁（１９８６年）に記載の
方法に市じて、基Ｘが塩素原子である一般式（Ｕ）の化
合物を例えばアセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド等の有機溶媒中、又は、相関移
動触媒の存在下に水と該有機溶媒との二層系で水冷ない
しは室温下でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨ
ウ化物と反応させて製造するか、又は、テトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）、
第２２巻、３９１５頁（１９８１年）に記載の方法に準
じて、基Ｘがアセトキシ基である化合物（ＩＩ）を、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の溶媒中、又はこれらの混合溶媒中、ヨードトリメ
チルシランを作用させても製造することができ、単離す
ることなく次の反応に用いてもよい。

もう一方の原料である。６，７−シヒドロキシキノリン
はフストス・ジービッヒス・アンナーレン・デル・ヘミ
−（Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｍ
、）第５５４巻、２６９頁（１９４３年）により合成す
ることができる６本発明の化合物は優れた抗菌活性を示
し、医薬として有用であり、細菌感染症、たとえば、呼
吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、外科感染症等の
治療及び予防に用いる二とができる。投与方法としては
、静脈内注射、筋肉的注射または坐剤等による非経口投
与、または錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等によ
る経口投与が適用される。

製剤化に際してはこの分野における常法によることがで
き、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常使用される
添加剤が含まれていてもよい。投与量は、年齢、性別、
体重、感受性差、投与方法、投与の時間及び間隔、病状
の程度１体調、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分
の種類などを考慮して、医師によって決定される。通常
は、１日当り１〜ｌｏｏｍｇ／ｋｇの範囲で使用され、
１日当り５〜３０■／ｋｇで、２〜４回に分けて投与す
ることが好ましい。

本発明化合物の有用性をさらに具体的に示すために、種
々の細菌に対する試験管内抗菌活性を参考例の化合物と
共に下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントンブロス中で一夜培養した各試験菌株の一白金耳
（接種菌量　１０°ＣＦＵ／１ｌＱ）をミューラーヒン
トンアガーに接種した。この培地には、抗菌剤が各濃度
に含まれており、３７℃で１６時間培養した後、最小発
育阻止濃度（ＭＩＣ：μｇ／ｍＱ）を測定した５その結
果を次の表に示す。

（以下余白）この表から明らかなように、セフェム核の３位のキノリ
ニオメチル基において、キノリン核の６位及び７位に水
酸基を導入した６、７−シヒドロキシキノリニオメチル
基を有する化合物は、キノリン核がモノヒドロキシ置換
の参考例１の化合物及び無置換の参考例２の化合物に比
較して、ダラム陰性菌に対して予期せざる強い抗菌活性
を示す。

以下本発明を実施例と参考例により、さらに詳綱に説明する。

実施例１ −トの製造（ａ）７β−［２−＜２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ　）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルビニルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルｌ−オキシドｌ　ｇ（０，９４ｍｍｏ　
Ｑ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｌｏｍＩ２に溶
解し、室温で６，７−シヒドロキシキノリン１５２ｍｇ
（０，９４ｍｍｏ　Ｑ　）を加え、同温度で１．５時間
撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をクロロホル
ムで抽出し、有機層を水ついで飽和食塩水で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、７
β−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）Ｊ　Ｚ　）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルビニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−（６゜７
−シヒドロキシー１−キノリニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル　１−オキ
シド　ヨウ化物１．０ｇ（収率８７％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−’　：１８００．１７２０．１６
６０．１５２０．１５０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）
δ：１．４６（９Ｈ，ｓ）、３．２０〜３．８０（２Ｈ
１ｍ）＋５．１９（ＬＨ，ｍ）、５．２２〜５．７０（
４Ｈ，ｍ）、５．９８（１’Ｈ，＋ｎ）。

６．９７（ＬＨ，ｓ）、７．０６（ＬＨ，ｓ）、７．１
０〜７．８０（２８Ｈ，１１）。

８．７０〜９．１０（２Ｈ，ｍ）（ｂ）上記（ａ）で得た化合物１．０ｇ（０，８２ｍｎ
＋ｏ　Ｑ　）のアでトン２０ｍ　Ｑ溶液にヨウ化カリウ
ム１．３６ｇ（８，２ｍｍｏＱ）を加え、−１０℃で塩
化アセチル０．２９ｍ　Ｑ　（４，１ｍｍｏＱ）を滴下
し、＝ｌＯ〜−５℃で２時間撹拌した。

反応液を２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液１００ｍＱ
に加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
濃縮し、７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ　）−２−（ｔ−ｔｅｒｃ−ブトキ
シカルボニルビニルオキシイミノ）アセトアミド］−３
−（６，７−シヒドロキシー１−キノリニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
ヨウ化物７５０ａｇ（収率７６％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌｌｎ’　：１７９０　、１７２０　
、１６６０　、１５２０　、１５０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ、　）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ）、３．２０〜３．
８０（２８，ｍ）。

５．１６（ＬＨ，Ｉｌ）　、５．２０〜５．５０（４Ｈ
，ｍ）　、５．８０（ＬＨ，ｎ）。

６．９２（ＬＨ，ｓ）、６．９６（ＬＨ，ｓ）、７．１
０〜８．００（２８）１．ｍ）。

８．９０〜９．１０（２Ｈ，ｍ）（Ｃ）上記（ｂ）で得た化合物７５０ｍｇ（０，６２ｍ
ｍｏ　ｎ　）の塩化メチレン７．５ｍ　Ｑ溶液にアニソ
ール０．７５ｍ　Ｑを加え、水冷下トリフルオロ酢酸１
５ｍＭ滴下し、同温度で３０分撹拌後、室温でさらに２
．５時間撹拌した。

減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピルエーテル
でトリチュレートして粉末を得た。この粉末を水１０Ｉ
ＩＩＱに懸濁し、　ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
６，５に合わせ溶解した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー（ケムコＬＣ−３ＯＲＢ、ＳＰ−○ＤＳ、水で溶出
）で精製し、凍結乾燥して標記化合物４ｓＢ（収率１１
．４％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍｆｆ’　：１７６０，１６１０，１
５３０，１３９０．１２００ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　
）δ：３．１０〜３．８０（２Ｈ，ｆｆ１）、４．９０
（ｉｌｌ、ｂｓ）。

５．０２（ＬＨ，ｍ）、５．１８（ＩＨ，ｂｓ）、５．
３７（２Ｈ，ｍ）、５．６６（ＬＨ，ｍ）、６．６９（
ＬＨ，ｓ）、６．９１（ＩＨ，ｓ）、７．００（２Ｈ，
ｍ）。

８．０５（］、Ｈ，ｍ）、８．５２（ＩＨ，ｆｆ１）実
施例１と同様の方法で以下の実施例２〜３の化合物を合
成した。

実施例２シラートＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：１７８０．１６２０．１５
３０．１４０ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　’）６１．３
８（３Ｈ，ｓ）、１．４５（３Ｈ，ｓ）、３．２０〜３
．８０（２Ｈ，ｍ）、４．８６（ＩＨ，ｍ）、５．０５
〜５．４０（２Ｈ，ｍ）。

５．９０（ＩＨ，ｍ）、６．５６（ＬＨ，ｓ）、６．７
５（ＩＨ，ｓ）、７−９８（２）１゜ｍ）、８．０１（
ｌｉｌ、ｍ）、８．４０（ＩＨ，ｍ）実施例３キシラードＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎ＋ｌｌＶ’　：１７８０．１６２０
．１５３０．１４４０．１３９ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
、　）δ：３．４０〜３．８０（２Ｈ，ｍ）　、３．８
７（３Ｈ，ｓ）。

５．０１（ＬＨ，ｄ、、Ｉ＝４Ｈｚ）　、５．４６（２
Ｈ，ｍ）　、５．９２（ＩＨ，ｍ）６．７８（ＩＩＩ、
ｓ）、７．１５（ＩＨ，ｓ）、７．３３（ＩＨ，ｓ）、
７．４２（ＬＨ。

５Ｊ＝６Ｈｚ）、８．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
８．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）参考例１一トの製造７β−（２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ　）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１
．５ｇ（１，８ｍｍｏＱ、）をアセトン２０ｍＱ及び水
１ｍＱに溶解した溶液に、ヨウ化ナトリウム１０．９ｇ
（７３ｍｍｏ　Ｑ　）、６−ヒドロキシキノリン２．６
３ｇ（１８ＩＩ１ｍｏ　ｎ　）及びアスコルビン酸５０
１ｇを加え、６０〜７０℃で６時間撹拌した。減圧下に
アセトンを留去後、塩化メチレンで抽出し、水ついで飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ワコーゲルＣ−３００゜１０％含水アセトン
で溶出）で精製し、キノリニウム化合物２７０ｍｇを得
た。これを塩化メチレン２．７ｍ　Ｑに溶解し、アニソ
ール０．２７ｍＱを加え、水冷下トリフルオロ酢酸５ｍ
Ｑを滴下し、同温度で３０分撹拌後、室温でさらに２時
間撹拌した。減圧下に溶媒を留去後、イソプロピルエー
テルでトリチュレートシて粉末を得た。この粉末を水１
０ｍ　Ｑに懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
６，５に合わせ溶解した後、逆相カラムクロマトグラフ
ィー（ケムコＬＣ−３ＯＲＢ　　ＳＰ−〇ＤＳ、水で溶
出）で精製し、凍結乾燥して標記化合物４０ｍｇ（収率
３．５％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍｆｆ’　：１７７０，１６００，１
５３０，１３９０．１３６ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　
）δ：１．３９（３Ｈ，ｓ）、１．４４（３Ｈ，ｓ）、
３．２０〜３．８０（２Ｈ，囚）、５．０１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝４．５Ｈ２）、５．６２〜５．９２（３Ｈ，ｍ）
、６．７２（＋、）Ｉ、ｓ）、７．０２（ＩＨ，ｌ１１
）、７．４０（ＩＲ，ｍ）。

７．７３（ＩＨ，ｍ）、８．４０〜８．６２（２Ｈ，ｍ
）　、８．９６（ＩＨ，ｍ）参考例１と同様の方法で参
考例２の化合物を合成した。

参考例２ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎｆｆ’　：１７７０．　＋５９０．
１５３０．１４００．１３６ＯＮＭＲ（ｏＭｓｏ−ｄ、
　）δ　１．３４（３Ｈ，ｓ）、１．４０（３Ｈ，ｓ）
、３．００−３．６０（２Ｈ，ｍ）、５．００（１１１
，ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．６０−６．１０（３ｔｌ
　、ｍ）、６．６９（ｌｉｔ、ｓ　）、８．０２（ＩＨ
，ｍ）　、８．２６（３Ｈ、ｍ）。

８．４６（ＬＨ，ｍ）、８．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９１
１ｚ）、９．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　）発明の効果本発明化合物は、優れた抗菌活性を示すことから、人間を含む哺乳動物の細菌感染症の治療剤として有用で
ある。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその無毒性塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１は水酸基の保護基、後記の一般式（ I
）のＲ又はＲの官能基が保護された置換基を、Ｒ＾２は
水素原子又はアミノ基の保護基を、Ｒ＾３は水素原子又
はカルボキシル基の保護基を、Ｘはハロゲン原子又はア
セトキシ基を、ＹはＳ又はＳ→Ｏを示す〕で表される化
合物又はその塩を、６，７−ジヒドロキシキノリンと反
応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは前記の意
味を有する〕で表される化合物を得、次いで所望により
、（ｉ）Ｓ→ＯをＳに還元する工程（ｉｉ）保護基を除去する工程（ｉｉｉ）無毒性塩にする工程以上の工程を１ないしそれ以上行うことを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその無毒性塩の製法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは水素原子、置換されていてもよい低級アル
キル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換
されていてもよい低級アルケニル基、置換されていても
よい低級アルキニル基、置換されていてもよいアリール
基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す〕で表
される化合物又はその無毒性塩を有効成分とする抗菌剤
。