JP2617618B2 - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
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Classifications
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、３位に複素環置換チオ基または複素環置
換メチルチオ基をもつ新規なセファロスポリン誘導体に
関する。さらに詳細には、本発明は新規化合物であっ
て、強い抗菌活性を有する経口投与セファロスポリンに
関する。
換メチルチオ基をもつ新規なセファロスポリン誘導体に
関する。さらに詳細には、本発明は新規化合物であっ
て、強い抗菌活性を有する経口投与セファロスポリンに
関する。
セファロスポリン系抗生物質は優れた抗菌作用を有し
安全性が高いことから、人を含めて哺乳類の細菌感染症
の治療に極めて有効な殺菌剤である。近年、特にセフェ
ム環７位のアシルアミノ側鎖内のアシル基として、アミ
ノチアゾリルアセチル基を有するセフェム化合物が強い
抗菌力とβ−ラクタメースに対して安定性を発揮するこ
とから、数多く研究開発されている。
安全性が高いことから、人を含めて哺乳類の細菌感染症
の治療に極めて有効な殺菌剤である。近年、特にセフェ
ム環７位のアシルアミノ側鎖内のアシル基として、アミ
ノチアゾリルアセチル基を有するセフェム化合物が強い
抗菌力とβ−ラクタメースに対して安定性を発揮するこ
とから、数多く研究開発されている。
セファレキシンに代表されるセフェム化合物として、
７位にフェニルグリシルアミノ基を有し且つ３位に比較
的小さい官能基、例えば水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、アルコキシ基、アルコキシメチル基、アルキルチ
オ基等を持つセフェム化合物は経口投与すると、消化管
を介して高い吸収性を有することが知られている。しか
しその抗菌力は注射用に通常用いられるセファロスポリ
ン類のそれに比べ、グラム陰性菌、特にβ−ラクタメー
ス産生グラム陰性菌に対して著しく劣るのが常である。
７位にフェニルグリシルアミノ基を有し且つ３位に比較
的小さい官能基、例えば水素原子、ハロゲン原子、メチ
ル基、アルコキシ基、アルコキシメチル基、アルキルチ
オ基等を持つセフェム化合物は経口投与すると、消化管
を介して高い吸収性を有することが知られている。しか
しその抗菌力は注射用に通常用いられるセファロスポリ
ン類のそれに比べ、グラム陰性菌、特にβ−ラクタメー
ス産生グラム陰性菌に対して著しく劣るのが常である。
一方、最近になって、アミノチアゾール環を７位アシ
ル基中に含有するセファロスポリン類の４位カルボン酸
基を消化管に存在するエステル分解酵素で切断され易い
エステル形成基によるエステル誘導体の形とした化合物
が経口投与用のセフェム剤として開発されてきた。しか
しながら、この種の最近開発されたセファロスポリン類
は、セファレキシンなどに比べてグラム陰性菌に対する
抗菌力が強化されているが、グラム陽性菌に対する抗菌
力がかえって低下していること、また経口投与時の吸収
性がそれ程に良好でないなどの欠点を残している。
ル基中に含有するセファロスポリン類の４位カルボン酸
基を消化管に存在するエステル分解酵素で切断され易い
エステル形成基によるエステル誘導体の形とした化合物
が経口投与用のセフェム剤として開発されてきた。しか
しながら、この種の最近開発されたセファロスポリン類
は、セファレキシンなどに比べてグラム陰性菌に対する
抗菌力が強化されているが、グラム陽性菌に対する抗菌
力がかえって低下していること、また経口投与時の吸収
性がそれ程に良好でないなどの欠点を残している。
本発明者らはこのような問題点を解決すべく種々検討
を重ねた結果、下記の一般式で表現されるセファロスポ
リン類を合成することに成功し、それらが幅広い抗菌力
と高い経口吸収性を併せ兼ねてもつことを見出し、本発
明を完成した。
を重ねた結果、下記の一般式で表現されるセファロスポ
リン類を合成することに成功し、それらが幅広い抗菌力
と高い経口吸収性を併せ兼ねてもつことを見出し、本発
明を完成した。
すなわち、本発明の要旨とするところは、次の一般式
（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R2
は水素原子、または消化管のエステル加水分解酵素で容
易に切断され得るエステル形成基であり、ｎは０または
１の整数であり、Ｚは酸素原子の１つまたは２つをヘテ
ロ原子として含有する飽和された複素環基であって、低
級アルキル基の１個又はそれ以上で置換されているか又
は置換されていない飽和された複素環基である〕で表わ
されるセファロスポリン誘導体と医薬として許容される
その塩類にある。
（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R2
は水素原子、または消化管のエステル加水分解酵素で容
易に切断され得るエステル形成基であり、ｎは０または
１の整数であり、Ｚは酸素原子の１つまたは２つをヘテ
ロ原子として含有する飽和された複素環基であって、低
級アルキル基の１個又はそれ以上で置換されているか又
は置換されていない飽和された複素環基である〕で表わ
されるセファロスポリン誘導体と医薬として許容される
その塩類にある。
式（Ｉ）の本発明化合物において、R1で示される低級
アルキル基とは、炭素原子４個以下の直鎖または分岐し
たアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基を意味する。
アルキル基とは、炭素原子４個以下の直鎖または分岐し
たアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基を意味する。
R2で示されるエステル形成基としては、投与後に生体
内で加水分解を受けて式（Ｉ）の化合物の４位カルボキ
シル基から脱離され得るものであれば何れでもよく、こ
のようなエステル形成基の例としては、ピバロイルオキ
シメチル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチ
ル基などの１−アシルオキシ−低級アルキル基や１−エ
キトシカルボニルオキシエチル基、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル基などの１−アルコキシカルボ
ニルオキシ−低級アルキル基、あるいは（５−メチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
などが挙げられる。
内で加水分解を受けて式（Ｉ）の化合物の４位カルボキ
シル基から脱離され得るものであれば何れでもよく、こ
のようなエステル形成基の例としては、ピバロイルオキ
シメチル基、アセトキシメチル基、１−アセトキシエチ
ル基などの１−アシルオキシ−低級アルキル基や１−エ
キトシカルボニルオキシエチル基、１−イソプロポキシ
カルボニルオキシエチル基などの１−アルコキシカルボ
ニルオキシ−低級アルキル基、あるいは（５−メチル−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
などが挙げられる。
Ｚで示される飽和された複素環基はヘテロ原子として
酸素原子を１つまたは２つ含む飽和の５員もしくは６員
の複素環式の基を意味する。これらの含酸素複素環の具
体的な例としては、テトラヒドロフラン環、テトラヒド
ロピラン環、1,3−ジオキソラン環、1,3−ジオキサン
環、1,4−ジオキサン環などが挙げられる。これらの複
素環基は炭酸原子の数が４個以下の低級アルキル基の１
個又はそれ以上で置換されていてもよく、置換基の数お
よび複素環に対する置換位置は任意である。
酸素原子を１つまたは２つ含む飽和の５員もしくは６員
の複素環式の基を意味する。これらの含酸素複素環の具
体的な例としては、テトラヒドロフラン環、テトラヒド
ロピラン環、1,3−ジオキソラン環、1,3−ジオキサン
環、1,4−ジオキサン環などが挙げられる。これらの複
素環基は炭酸原子の数が４個以下の低級アルキル基の１
個又はそれ以上で置換されていてもよく、置換基の数お
よび複素環に対する置換位置は任意である。
一般式（Ｉ）の化合物では、Ｚはテトラヒドロフラニ
ル基、特にテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラ
ヒドロフラン−３−イル基、あるいはテトラヒドロピラ
ニル基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基、または
テトラヒドロピラン−４−イル基、あるいは1,3−ジオ
キソラニル基、特に1,3−ジオキソラン−４−イル基ま
たは2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル基、
あるいは1,3−ジオキサニル基、特に1,3−ジオキサン−
５−イル基または2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−イル基であるのが好ましく、またR1は水素またはメチ
ル基であるのが好ましい。
ル基、特にテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラ
ヒドロフラン−３−イル基、あるいはテトラヒドロピラ
ニル基、特にテトラヒドロピラン−２−イル基、または
テトラヒドロピラン−４−イル基、あるいは1,3−ジオ
キソラニル基、特に1,3−ジオキソラン−４−イル基ま
たは2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル基、
あるいは1,3−ジオキサニル基、特に1,3−ジオキサン−
５−イル基または2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４
−イル基であるのが好ましく、またR1は水素またはメチ
ル基であるのが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は下記の代表
例の化合物として例示されるが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。
例の化合物として例示されるが、本発明はこれに限定さ
れるものではない。
1.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テトラ
ヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸
（化合物No.1） 2.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート（化合物No.2） 3.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物No.3） 4.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物N
o.4） 5.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物No.5） 6.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（化合物No.6） 7.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物No.7） 8.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物N
o.8） 9.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物No.9） 10.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（化合物No.10） 11.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−テト
ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸（化合物No.11） 12.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物No.12） 13.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸（化合物No.13） 14.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物No.14） 15.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸（化合物No.15） 16.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物No.16） 17.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物No.17） 18.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（化合物No.18） 19.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（化合物No.19） 20.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物N
o.20） 21.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物No.21） 22.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物No.22） 23.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.23） 24.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.24） 25.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物No.25） 26.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.26） 27.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.27） 28.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.28） 29.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.29） 30.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.30） 31.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.31） 32.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.32） 33.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸（化合物No.33） 34.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化
合物No.34） 35.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物No.35） 36.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.36） 37.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物No.37） 38.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.38） なお、上記の化合物No.1〜38は後記の試験例１又は２
で夫々の化合物名の略号として参照される。また、本発
明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物No.3、N
o.27及び、No.29、並びにそれらのナトリウム塩（カル
ボキシレート）及びピバロイルオキシメチルエステルが
本発明で好ましい化合物である。
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テトラ
ヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸
（化合物No.1） 2.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート（化合物No.2） 3.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物No.3） 4.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物N
o.4） 5.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物No.5） 6.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（化合物No.6） 7.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物No.7） 8.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物N
o.8） 9.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物No.9） 10.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（化合物No.10） 11.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−テト
ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸（化合物No.11） 12.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物No.12） 13.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸（化合物No.13） 14.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物No.14） 15.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸（化合物No.15） 16.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物No.16） 17.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸（化合物No.17） 18.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（化合物No.18） 19.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（化合物No.19） 20.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合物N
o.20） 21.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（化合物No.21） 22.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化合
物No.22） 23.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.23） 24.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.24） 25.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物No.25） 26.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.26） 27.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.27） 28.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.28） 29.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.29） 30.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.30） 31.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸（化合物No.31） 32.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.32） 33.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸（化合物No.33） 34.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート（化
合物No.34） 35.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物No.35） 36.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.36） 37.7−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（化合物No.37） 38.ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
（化合物No.38） なお、上記の化合物No.1〜38は後記の試験例１又は２
で夫々の化合物名の略号として参照される。また、本発
明による一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物No.3、N
o.27及び、No.29、並びにそれらのナトリウム塩（カル
ボキシレート）及びピバロイルオキシメチルエステルが
本発明で好ましい化合物である。
上記の化合物No.3,13,1,11,5,7,15,9,17,19,21,23,2
5,27,29,31,33,35及び37は後記の実施例１（ｅ），実施
例３（ｂ），実施例５（ｄ），実施例７（ｂ），実施例
９（ｃ），実施例11（ｄ），実施例13（ｂ），実施例15
（ｂ），実施例17（ｃ），実施例19（ｂ），実施例21
（ｂ），実施例23（ｄ），実施例25（ｂ），実施例27
（ｃ），実施例29（ｂ），実施例31（ｂ），実施例33
（ｂ），実施例35（ｂ）及び実施例37（ｂ）にて夫々に
得られたもの（Na塩として）である。
5,27,29,31,33,35及び37は後記の実施例１（ｅ），実施
例３（ｂ），実施例５（ｄ），実施例７（ｂ），実施例
９（ｃ），実施例11（ｄ），実施例13（ｂ），実施例15
（ｂ），実施例17（ｃ），実施例19（ｂ），実施例21
（ｂ），実施例23（ｄ），実施例25（ｂ），実施例27
（ｃ），実施例29（ｂ），実施例31（ｂ），実施例33
（ｂ），実施例35（ｂ）及び実施例37（ｂ）にて夫々に
得られたもの（Na塩として）である。
次に、式（Ｉ）の本発明の化合物は種々な製造法によ
って製造できるが、下記の反応式で図式的に示した工程
１〜工程５から成る製造法で製造するのが便利である。
って製造できるが、下記の反応式で図式的に示した工程
１〜工程５から成る製造法で製造するのが便利である。
工程１ 工程２ 工程３ 工程４ 工程５ 上記の反応式中で示した各化合物の式（A1）〜式（A
7）及び式（Ｉ′）の各化合物におけるR1、R2、ｎ、Ｚ
は式（Ｉ）の化合物について前記したと同じ意味であ
る。
7）及び式（Ｉ′）の各化合物におけるR1、R2、ｎ、Ｚ
は式（Ｉ）の化合物について前記したと同じ意味であ
る。
原料化合物（A1）におけるR3はフェニルアセチル基、
フェノキシアセチル基、２−チエニルアセチル基、ホル
ミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアミノ基の保
護基を示し、またR4はジフェニルメチル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｔ−ブチル基、2,2,2−トリクロロエチル基などのカル
ボン酸基のエステル形成基を示す。Ｘはハロゲン原子、
ジフェニルホスホリルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、などの脱離基
を示す。
フェノキシアセチル基、２−チエニルアセチル基、ホル
ミル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアミノ基の保
護基を示し、またR4はジフェニルメチル基、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、
ｔ−ブチル基、2,2,2−トリクロロエチル基などのカル
ボン酸基のエステル形成基を示す。Ｘはハロゲン原子、
ジフェニルホスホリルオキシ基、メタンスルホニルオキ
シ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、などの脱離基
を示す。
反応剤化合物（A5）におけるR5はトリチル基、クロロ
アセチル基、ホルミル基などのアミノ基の保護基を示
し、R6は低級アルキル基であるか、またはR6はR1が水素
原子である場合、トリチル基などの、オキシム基の保護
基を示す。
アセチル基、ホルミル基などのアミノ基の保護基を示
し、R6は低級アルキル基であるか、またはR6はR1が水素
原子である場合、トリチル基などの、オキシム基の保護
基を示す。
上記の図式的に反応式で示された工程１〜工程５より
なる製造法について次に説明する。
なる製造法について次に説明する。
工程１においては、出発化合物（A1）を塩基の存在下
に無水溶媒中で化合物（A2）、すなわち所望するヘテロ
環を有するメルカプタン化合物と置換反応させて化合物
（A3）を得る。反応溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどが好適である。一
方、塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基
が好適である。反応温度は−20℃〜10℃が好ましい。反
応終了後、通常の後処理を行ない、必要があればシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーなどで化合物（A3）を
精製する。
に無水溶媒中で化合物（A2）、すなわち所望するヘテロ
環を有するメルカプタン化合物と置換反応させて化合物
（A3）を得る。反応溶媒としては、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
ヘキサメチルリン酸トリアミドなどが好適である。一
方、塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基
が好適である。反応温度は−20℃〜10℃が好ましい。反
応終了後、通常の後処理を行ない、必要があればシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーなどで化合物（A3）を
精製する。
工程２においては、置換反応の生成物の化合物（A3）
から脱保護によりアシル側鎖（R3）を除去し、７−アミ
ノセフェム化合物（A4）を得る。この脱保護手法はR3で
示されるアミノ保護基を除去する通常の方法に従って行
なえばよいが、R3がフェニルアセチル基、フェノキシア
セチル基、２−チエニルアセチル基などの場合は、当該
分野で繁用されている方法、即ち五塩化リンと有機塩基
例えばピリジン、次いでアルコール例えばメタノールを
作用させる方法を用いればよい。得られた化合物（A4）
は、結晶化あるいは各種のクロマトグラフィーで精製し
単離することができるが、精製せずに次の工程３で用い
ることもできる。
から脱保護によりアシル側鎖（R3）を除去し、７−アミ
ノセフェム化合物（A4）を得る。この脱保護手法はR3で
示されるアミノ保護基を除去する通常の方法に従って行
なえばよいが、R3がフェニルアセチル基、フェノキシア
セチル基、２−チエニルアセチル基などの場合は、当該
分野で繁用されている方法、即ち五塩化リンと有機塩基
例えばピリジン、次いでアルコール例えばメタノールを
作用させる方法を用いればよい。得られた化合物（A4）
は、結晶化あるいは各種のクロマトグラフィーで精製し
単離することができるが、精製せずに次の工程３で用い
ることもできる。
工程３においては、化合物（A4）の７位アミノ基を化
合物（A5）、すなわち所望のアミノチアゾリル酢酸化合
物又はその活性誘導体でアシル化することにより、化合
物（A6）を得る。アシル化反応は通常のペプチド化学で
使用される方法でよい。例えばアミノ体（A4）とアミノ
チアゾリル酢酸化合物（A5）又はその活性誘導体を種々
の縮合剤の存在下で反応させることで化合物（A6）が得
られる。縮合剤としては、DCC、WSDCCなどのカルボジイ
ミドやビルスマイヤー試薬、オキシ塩化リン、EEDQなど
が挙げられる。これらは、用いるアミノ体（A4）やアミ
ノチアゾリル酢酸（A5）又はその活性誘導体の反応性な
どを考慮して適宜選択される。溶媒は、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン等がよく、反応温度は−20℃〜＋50℃、好まし
くは−20℃〜０℃である。反応終了後に通常の後処理を
行ない、必要があればシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーなどで化合物（A6）を精製する。
合物（A5）、すなわち所望のアミノチアゾリル酢酸化合
物又はその活性誘導体でアシル化することにより、化合
物（A6）を得る。アシル化反応は通常のペプチド化学で
使用される方法でよい。例えばアミノ体（A4）とアミノ
チアゾリル酢酸化合物（A5）又はその活性誘導体を種々
の縮合剤の存在下で反応させることで化合物（A6）が得
られる。縮合剤としては、DCC、WSDCCなどのカルボジイ
ミドやビルスマイヤー試薬、オキシ塩化リン、EEDQなど
が挙げられる。これらは、用いるアミノ体（A4）やアミ
ノチアゾリル酢酸（A5）又はその活性誘導体の反応性な
どを考慮して適宜選択される。溶媒は、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン等がよく、反応温度は−20℃〜＋50℃、好まし
くは−20℃〜０℃である。反応終了後に通常の後処理を
行ない、必要があればシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーなどで化合物（A6）を精製する。
工程４においては、化合物（A6）の保護基、R4、R5、
R6を除去して即ち脱保護して本発明の一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちR2が水素原子であるもの、即ち式
（Ｉ′）の化合物を得る。
R6を除去して即ち脱保護して本発明の一般式（Ｉ）で示
される化合物のうちR2が水素原子であるもの、即ち式
（Ｉ′）の化合物を得る。
脱保護反応は、用いた保護基、R4、R5、R6を除去する
通常の方法に従って行なえばよいが、酸性条件で除去さ
れる場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸などを用いれ
ばよく、還元条件で除去される場合は各種の触媒による
触媒還元あるいは亜鉛などの金属還元を用いればよい。
また、R5がクロロアセチル基である場合は、各種のチオ
アミドと反応させることで除去できる。このようにして
得られた本発明化合物（Ｉ′）は含水溶液からpHを調節
することで結晶化又は沈澱化させたり、非イオン性のマ
クロポーラスなレジンを用いるクロマトグラフィーやセ
ファデックスなどを用いるゲル濾過などで精製し単離す
ればよい。
通常の方法に従って行なえばよいが、酸性条件で除去さ
れる場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸などを用いれ
ばよく、還元条件で除去される場合は各種の触媒による
触媒還元あるいは亜鉛などの金属還元を用いればよい。
また、R5がクロロアセチル基である場合は、各種のチオ
アミドと反応させることで除去できる。このようにして
得られた本発明化合物（Ｉ′）は含水溶液からpHを調節
することで結晶化又は沈澱化させたり、非イオン性のマ
クロポーラスなレジンを用いるクロマトグラフィーやセ
ファデックスなどを用いるゲル濾過などで精製し単離す
ればよい。
工程５においては、本発明の化合物（Ｉ）のうちR2が
消化管のエステル加水分解酵素で容易に切断され得るエ
ステル形成基である場合は、工程４で得られた化合物
（Ｉ′）を公知の方法で所望のエステル形成基R2をもつ
アルコール化合物（A7）又はその活性誘導体例えば式R2
Hal（R2は前記と同じでHalはハロゲンを示す）のハライ
ド化合物でエステル化する。このエステル化反応では溶
媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、アセトン等が好適であり、反応温
度は−40℃〜室温、好ましくは−20℃〜０℃である。反
応時間は、化合物（Ｉ′）の反応性、エステル化剤の
量、反応温度などにより異なるが、通常は１時間以内に
終了する。反応終了後、通常の後処理を行ない必要があ
ればシリカゲルのカラムクロマトグラフィーなどで精製
し、沈澱化あるいは結晶化などにより所望の目的化合物
（Ｉ）を単離すればよい。
消化管のエステル加水分解酵素で容易に切断され得るエ
ステル形成基である場合は、工程４で得られた化合物
（Ｉ′）を公知の方法で所望のエステル形成基R2をもつ
アルコール化合物（A7）又はその活性誘導体例えば式R2
Hal（R2は前記と同じでHalはハロゲンを示す）のハライ
ド化合物でエステル化する。このエステル化反応では溶
媒としてはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、アセトン等が好適であり、反応温
度は−40℃〜室温、好ましくは−20℃〜０℃である。反
応時間は、化合物（Ｉ′）の反応性、エステル化剤の
量、反応温度などにより異なるが、通常は１時間以内に
終了する。反応終了後、通常の後処理を行ない必要があ
ればシリカゲルのカラムクロマトグラフィーなどで精製
し、沈澱化あるいは結晶化などにより所望の目的化合物
（Ｉ）を単離すればよい。
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造について前記した製
造法の工程１で中間体として得られた化合物（A3）と、
工程３で中間体として得られた化合物（A6）は、上記の
反応図式の工程１及び工程３に示された反応とは別異の
反応の方法によっても製造することができ、即ち、本出
願人の出願に係る特願平１−316424号明細書（発明の名
称:3−置換チオ−３−セフェム化合物の製造法）に記載
されるように、３−アシルチオセフェム化合物から出発
して３−アルキルチオセフェム化合物に変換する方法に
よりさらに容易に調製することができる。
造法の工程１で中間体として得られた化合物（A3）と、
工程３で中間体として得られた化合物（A6）は、上記の
反応図式の工程１及び工程３に示された反応とは別異の
反応の方法によっても製造することができ、即ち、本出
願人の出願に係る特願平１−316424号明細書（発明の名
称:3−置換チオ−３−セフェム化合物の製造法）に記載
されるように、３−アシルチオセフェム化合物から出発
して３−アルキルチオセフェム化合物に変換する方法に
よりさらに容易に調製することができる。
この化合物（A3）と化合物（A6）の別異な調製法と
は、下記に図示的に示された反応式によって行われる工
程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ）から成る方法であ
る。
は、下記に図示的に示された反応式によって行われる工
程（ａ）、工程（ｂ）及び工程（ｃ）から成る方法であ
る。
工程（ａ） 工程（ｂ） 工程（ｃ） 上記の反応式中の工程（ａ）で用いられる化合物（B
1）における基Ｘ′は脱離基であり、ジフェニルホスホ
リルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基であるのが
便利であり、またR4は前記と同じ意味であり、R7はアシ
ル基を示す。
1）における基Ｘ′は脱離基であり、ジフェニルホスホ
リルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基であるのが
便利であり、またR4は前記と同じ意味であり、R7はアシ
ル基を示す。
反応剤として用いられる化合物（B2）、すなわちチオ
酸におけるR8はメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、またはフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−
ニトロフェニル基、ｐ−トリル基などの置換もしくは無
置換のアリール基を示す。
酸におけるR8はメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、またはフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−
ニトロフェニル基、ｐ−トリル基などの置換もしくは無
置換のアリール基を示す。
工程（ｃ）で用いられる化合物（B5）におけるＸ、Ｚ
及びｎは前記と同じ意味を有する。
及びｎは前記と同じ意味を有する。
前記の工程（ａ）においては、化合物（B1）を塩基の
存在下に、無水溶媒中で化合物（B2）、すなわちR8COSH
で示されるチオ酸化合物と反応させて化合物（B3）へと
導く。反応は本発明化合物（Ｉ）の製造法の工程１に準
じて行なえばよい。チオ酸化合物および塩基は化合物
（B3）に対して過剰量用いられ、各々の反応性により異
なるが、通常、チオ酸化合物を１〜２当量、塩基を２〜
４当量反応させる。反応温度は−20℃〜室温が好適であ
る。反応終了後、通常の後処理を行ない必要があればシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーなどで精製する。
存在下に、無水溶媒中で化合物（B2）、すなわちR8COSH
で示されるチオ酸化合物と反応させて化合物（B3）へと
導く。反応は本発明化合物（Ｉ）の製造法の工程１に準
じて行なえばよい。チオ酸化合物および塩基は化合物
（B3）に対して過剰量用いられ、各々の反応性により異
なるが、通常、チオ酸化合物を１〜２当量、塩基を２〜
４当量反応させる。反応温度は−20℃〜室温が好適であ
る。反応終了後、通常の後処理を行ない必要があればシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーなどで精製する。
工程（ｂ）においては、化合物（B3）を三級アミン及
び二級アミンと反応させて化合物（B4）を生成する。本
反応で用いられる三級アミンとしては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが
挙げられる。一方、二級アミンの例としてはモルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジエチルア
ミンなどが挙げられる。これらのアミンは化合物（B3）
に対してそれぞれ1.0当量以上用いる必要があるが、1.0
〜1.1当量が最適である。反応溶媒としては、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性溶媒
やジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが適してい
る。反応温度は特に制限されないが、氷冷下または室温
で行なうのが好ましい。反応時間は化合物（B3）の種類
や反応条件などによって異なるが、通常は１時間以内で
ある（後記の実施例１（ｂ），実施例５（ａ）、等参
照）。そして、薄層クロマトグラフィーなどにより反応
の終了を確認した後に、次の工程（ｃ）を行う。
び二級アミンと反応させて化合物（B4）を生成する。本
反応で用いられる三級アミンとしては、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが
挙げられる。一方、二級アミンの例としてはモルホリ
ン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジエチルア
ミンなどが挙げられる。これらのアミンは化合物（B3）
に対してそれぞれ1.0当量以上用いる必要があるが、1.0
〜1.1当量が最適である。反応溶媒としては、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの極性溶媒
やジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが適してい
る。反応温度は特に制限されないが、氷冷下または室温
で行なうのが好ましい。反応時間は化合物（B3）の種類
や反応条件などによって異なるが、通常は１時間以内で
ある（後記の実施例１（ｂ），実施例５（ａ）、等参
照）。そして、薄層クロマトグラフィーなどにより反応
の終了を確認した後に、次の工程（ｃ）を行う。
工程（ｃ）においては、化合物（B4）に対して化合物
（B5）を反応させて置換反応により化合物（B6）を生成
する（後記の実施例１（ｂ），実施例５（ａ）、等参
照）。この工程（ｃ）の反応で得られる化合物（B6）
は、R7がR3と等しい場合は本発明化合物（Ｉ）の製造法
の工程１で生成した化合物（A3）と同じであり、R7がア
ミノチアゾリル酢酸誘導体である場合は工程３の化合物
（A6）と同じである。
（B5）を反応させて置換反応により化合物（B6）を生成
する（後記の実施例１（ｂ），実施例５（ａ）、等参
照）。この工程（ｃ）の反応で得られる化合物（B6）
は、R7がR3と等しい場合は本発明化合物（Ｉ）の製造法
の工程１で生成した化合物（A3）と同じであり、R7がア
ミノチアゾリル酢酸誘導体である場合は工程３の化合物
（A6）と同じである。
工程（ｃ）で用いる化合物（B5）すなわち式 Ｚ−（CH2）ｎ−Ｘで示される化合物は置換反応剤とし
て作用して、置換反応が行われる。化合物（B5）は化合
物（B4）に対して過剰量用いることができるが、通常1.
0〜5.0当量用いるのが好適である。反応温度は特に制限
されないが、氷冷下または室温で行なうのが好ましい。
反応時間は、化合物（B4）および化合物（B5）の反応
性、使用量、あるいは使用する溶媒などの反応条件によ
り異なるが、通常は１時間以内に終了する。工程（ｃ）
で得られた化合物（B6）は、必要があれば各種のクロマ
トグラフィーや結晶化などにより精製し、単離すること
ができる。
て作用して、置換反応が行われる。化合物（B5）は化合
物（B4）に対して過剰量用いることができるが、通常1.
0〜5.0当量用いるのが好適である。反応温度は特に制限
されないが、氷冷下または室温で行なうのが好ましい。
反応時間は、化合物（B4）および化合物（B5）の反応
性、使用量、あるいは使用する溶媒などの反応条件によ
り異なるが、通常は１時間以内に終了する。工程（ｃ）
で得られた化合物（B6）は、必要があれば各種のクロマ
トグラフィーや結晶化などにより精製し、単離すること
ができる。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン化
合物は、各種の病原性細菌類に対して強い抗菌力と良好
な経口吸収性を併せ持っている。以下に本発明化合物
（Ｉ）のその有利な性質を代表的化合物について説明す
る。
合物は、各種の病原性細菌類に対して強い抗菌力と良好
な経口吸収性を併せ持っている。以下に本発明化合物
（Ｉ）のその有利な性質を代表的化合物について説明す
る。
試験例１ 本例は本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうちの代表例
として前記の化合物No.1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,2
3,25,27,29,31,33,35及び37の抗菌活性を各種の細菌に
対する最小発育阻止濃度について測定して例証する。
として前記の化合物No.1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,2
3,25,27,29,31,33,35及び37の抗菌活性を各種の細菌に
対する最小発育阻止濃度について測定して例証する。
上記の化合物例の最小発育阻止濃度を第１表に示す。
試験例２ 本発明化合物が経口投与時に消化管を通して生体に吸
収される経口吸収性が高いことは、経口投与後に尿中か
ら本発明化合物がその遊離カルボン酸の形で回収される
量が大きいことで例証されるので、前記の代表例として
の化合物No.2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,3
0,32,34,36及び38について尿中回収率を測定した。試験
方法は次のとおりである。
収される経口吸収性が高いことは、経口投与後に尿中か
ら本発明化合物がその遊離カルボン酸の形で回収される
量が大きいことで例証されるので、前記の代表例として
の化合物No.2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,3
0,32,34,36及び38について尿中回収率を測定した。試験
方法は次のとおりである。
マウス（ICR系、雄性、４週令）一匹当りに本発明の
供試化合物の0.5mgを経口投与した。投与後、０〜４時
間までの尿を採取して集め、大腸菌Ｋ−12,8236株を検
定菌とするペーパーディスク法で尿中のセフェム化合物
の濃度を定量してそれの全量を算定した。そして、各化
合物の経口投与に対する回収されたセフェム化合物の割
合（％）を計算して尿中回収率とした。その結果を第２
表に示す。
供試化合物の0.5mgを経口投与した。投与後、０〜４時
間までの尿を採取して集め、大腸菌Ｋ−12,8236株を検
定菌とするペーパーディスク法で尿中のセフェム化合物
の濃度を定量してそれの全量を算定した。そして、各化
合物の経口投与に対する回収されたセフェム化合物の割
合（％）を計算して尿中回収率とした。その結果を第２
表に示す。
上の第２表に示された化合物No.4,14,2,12,6,8,16,1
0,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36及び38は後記の実施
例2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,3
6及び38に夫々示された化合物に対応する。
0,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36及び38は後記の実施
例2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,3
6及び38に夫々示された化合物に対応する。
このように本発明の式（Ｉ）の化合物は、強い抗菌力
と優れた経口吸収性を示し、各種の病原性細菌に起因す
る感染症の治療剤として非常に有用である。本発明の化
合物（Ｉ）を治療の目的で投与する場合は、所望により
種々の賦形剤、結合剤などの添加剤を加えた後に慣用の
方法で各種の剤形に製剤化することができる。
と優れた経口吸収性を示し、各種の病原性細菌に起因す
る感染症の治療剤として非常に有用である。本発明の化
合物（Ｉ）を治療の目的で投与する場合は、所望により
種々の賦形剤、結合剤などの添加剤を加えた後に慣用の
方法で各種の剤形に製剤化することができる。
本発明による代表例としての化合物No.2,No.28及びN
o.30は、これをマウスに経口投与時の急性毒性が3g/kg
以上であることから明らかなように、本発明化合物は低
毒性である。動物実験の結果からみて、本発明化合物は
一回当り100mg〜250mgを１日４回投与するのがよいと認
められる。
o.30は、これをマウスに経口投与時の急性毒性が3g/kg
以上であることから明らかなように、本発明化合物は低
毒性である。動物実験の結果からみて、本発明化合物は
一回当り100mg〜250mgを１日４回投与するのがよいと認
められる。
以下、本発明の化合物の製造を実施例により説明す
る。
る。
実施例１ （ａ）テトラヒドロフラン−３−イル トリフルオロメ
タンスルホネート ３−ヒドロキシテトラヒドロフラン441mgとピリジン
0.49mlをジクロロメタン4mlに溶解し、−50℃に冷却し
た。この溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸1ml
を滴下し、得られた反応液を徐々に０℃まで昇温した。
生成されたテトラヒドロフラン−３−イル トリフルオ
ロメタンスルホネートを含む反応液を冷水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると表題の化合
物830mg（75％）が淡褐色の油状物として得られた。
タンスルホネート ３−ヒドロキシテトラヒドロフラン441mgとピリジン
0.49mlをジクロロメタン4mlに溶解し、−50℃に冷却し
た。この溶液へ無水トリフルオロメタンスルホン酸1ml
を滴下し、得られた反応液を徐々に０℃まで昇温した。
生成されたテトラヒドロフラン−３−イル トリフルオ
ロメタンスルホネートを含む反応液を冷水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると表題の化合
物830mg（75％）が淡褐色の油状物として得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 2.15〜2.35（2H,m） 3.70〜4.00（4H,m） 5.35〜5.55（1H,m） （ｂ）ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−
３−（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート28
0mgをヘキサメチルリン酸トリアミド2.8mlに溶解して第
１の溶液を作り、氷冷した。一方、モルホリン0.87mlと
トリエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10mlとし
た溶液を調製し、この溶液0.5mlを前記の第１の溶液に
滴下した。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した
後、これに前項（ａ）で調製されたテトラヒドロフラン
−３−イル トリフルオロメタンスルホネート830mgを
加え、さらに30分間撹拌した。得られた反応液に冷水5m
lを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去すると黄色の油状物が得られた。これをシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（2:1）で溶離される目的生成物を含有
するフラクションを集め濃縮すると、表題の化合物210m
g（71％）が淡黄色の結晶として得られた。
３−（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート28
0mgをヘキサメチルリン酸トリアミド2.8mlに溶解して第
１の溶液を作り、氷冷した。一方、モルホリン0.87mlと
トリエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10mlとし
た溶液を調製し、この溶液0.5mlを前記の第１の溶液に
滴下した。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した
後、これに前項（ａ）で調製されたテトラヒドロフラン
−３−イル トリフルオロメタンスルホネート830mgを
加え、さらに30分間撹拌した。得られた反応液に冷水5m
lを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄後、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
に留去すると黄色の油状物が得られた。これをシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（2:1）で溶離される目的生成物を含有
するフラクションを集め濃縮すると、表題の化合物210m
g（71％）が淡黄色の結晶として得られた。
（ｂ′）また、表題の化合物は以下のように３−ブロモ
テトラヒドロフランを用いても合成できる。
テトラヒドロフランを用いても合成できる。
すなわち、ジフェニルメチル ７−フェニルアセトア
ミド−３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート3.4gをヘキサメチルリン酸トリアミド35mlに溶
解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン0.
87mlとトリエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10
mlとした溶液を調製し、この溶液6.0mlを前記の第１の
溶液に滴下した。得られた混合物を同温度で30分間撹拌
した後、３−ブロモテトラヒドロフラン4.53gを加えて4
0℃で２時間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチル50m
lと冷水50mlを加え、1N−クエン酸溶液でpH5.0まで中和
した。ジイソプロピルエーテル25mlを加えて氷冷下十分
に撹拌後、生成した結晶を濾取し乾燥させると、表題の
化合物1.8g（50％）が淡黄色の結晶として得られた。
ミド−３−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート3.4gをヘキサメチルリン酸トリアミド35mlに溶
解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン0.
87mlとトリエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10
mlとした溶液を調製し、この溶液6.0mlを前記の第１の
溶液に滴下した。得られた混合物を同温度で30分間撹拌
した後、３−ブロモテトラヒドロフラン4.53gを加えて4
0℃で２時間撹拌した。得られた反応液に酢酸エチル50m
lと冷水50mlを加え、1N−クエン酸溶液でpH5.0まで中和
した。ジイソプロピルエーテル25mlを加えて氷冷下十分
に撹拌後、生成した結晶を濾取し乾燥させると、表題の
化合物1.8g（50％）が淡黄色の結晶として得られた。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.50〜2.30（2H,m） 3.20〜4.00（7H,m） 3.55 （2H,s） 5.17 （1H,d,J＝5Hz） 5.66 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.87 （1H,s） 7.10〜7.50（15H,m） 9.10 （1H,d,J＝9Hz） （ｃ）ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒ
ドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート590mgをジクロロメタン8mlに懸
濁し、−20℃に冷却した。この懸濁液にピリジン0.24ml
と五塩化リン312mgを加えてその混合物を氷冷下２時間
撹拌した後、再び−20℃に冷却した。乾燥メタノール0.
81mlを急速に加え、氷冷下で３時間撹拌した。得られた
反応液に冷水10mlとジクロロメタン5mlを加え氷冷下30
分間撹拌すると結晶が析出した。ジイソプロピルエーテ
ル10mlを加えて充分に撹拌後に濾取し結果を、冷水次い
で小量のジクロロメタンで洗浄し乾燥させると、表題の
化合物の塩酸塩270mg（53％）が淡黄色の粉末として得
られた。
ドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート590mgをジクロロメタン8mlに懸
濁し、−20℃に冷却した。この懸濁液にピリジン0.24ml
と五塩化リン312mgを加えてその混合物を氷冷下２時間
撹拌した後、再び−20℃に冷却した。乾燥メタノール0.
81mlを急速に加え、氷冷下で３時間撹拌した。得られた
反応液に冷水10mlとジクロロメタン5mlを加え氷冷下30
分間撹拌すると結晶が析出した。ジイソプロピルエーテ
ル10mlを加えて充分に撹拌後に濾取し結果を、冷水次い
で小量のジクロロメタンで洗浄し乾燥させると、表題の
化合物の塩酸塩270mg（53％）が淡黄色の粉末として得
られた。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.60〜2.30（2H,m） 3.20〜4.00（7H,m） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.29 （1H,d,J＝5Hz） 6.84 （1H,s） 7.10〜7.55（10H,m） （ｄ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−
イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジクロロメタン1ml中でジメチルホルムアミド52mgと
トリクロロメチル クロロホルメート60mgから常法によ
りビルスマイヤー試薬を調製した。これを−40℃に冷却
後、これに、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸260mgをジ
クロロメタン2mlに懸濁した液を加えた。得られた混合
液を−20℃でさらに30分間撹拌してビルスマイヤー試薬
で活性化された前記酢酸化合物の活性化誘導体の溶液を
得た。一方、ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩255mgをジクロロメタン2mlに
懸濁し、N,0−ビストリメチルシリルアセトアミド0.25m
lを加えると透明な溶液となった。これを、前記のビル
スマイヤー試薬で活性化されたカルボン酸の溶液に加
え、氷冷下60分間撹拌した。得られた反応液に氷冷水を
加え、充分に撹拌後に有機層を分取した。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−
イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジクロロメタン1ml中でジメチルホルムアミド52mgと
トリクロロメチル クロロホルメート60mgから常法によ
りビルスマイヤー試薬を調製した。これを−40℃に冷却
後、これに、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸260mgをジ
クロロメタン2mlに懸濁した液を加えた。得られた混合
液を−20℃でさらに30分間撹拌してビルスマイヤー試薬
で活性化された前記酢酸化合物の活性化誘導体の溶液を
得た。一方、ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート塩酸塩255mgをジクロロメタン2mlに
懸濁し、N,0−ビストリメチルシリルアセトアミド0.25m
lを加えると透明な溶液となった。これを、前記のビル
スマイヤー試薬で活性化されたカルボン酸の溶液に加
え、氷冷下60分間撹拌した。得られた反応液に氷冷水を
加え、充分に撹拌後に有機層を分取した。
有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去した。残留した油状物をシリカゲル20gを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−
酢酸エチル（2:1）で溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集め濃縮した。残留する油状物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末にし、濾取し乾燥すると表題の化合
物が340mg（84％）得られた。
減圧下に留去した。残留した油状物をシリカゲル20gを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−
酢酸エチル（2:1）で溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集め濃縮した。残留する油状物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末にし、濾取し乾燥すると表題の化合
物が340mg（84％）得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.60〜2.30（2H,m） 3.30〜4.00（7H,m） 4.03 （3H,s） 5.05 （1H,d,J＝5Hz） 5.80 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.74 （1H,s） 6.91 （1H,s） 7.10〜7.40（26H,m） （ｅ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート340mg
をアニソール1mlに溶解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸2
mlを加えた。得られた混合物を同温度で90分間放置後、
その反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル15mlに滴
下し、生成した沈澱を濾取した。これを冷水3mlに懸濁
し、重曹水でpH7〜８まで中和した。この溶液をダイヤ
イオンHP−20、20mlのカラムクロマトグラフィーで精製
し、30％メタノールで溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集め、少量まで濃縮した。凍結乾燥すると表
題の化合物がナトリウム塩として140mg（65％）得られ
た。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート340mg
をアニソール1mlに溶解し、氷冷下にトリフルオロ酢酸2
mlを加えた。得られた混合物を同温度で90分間放置後、
その反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル15mlに滴
下し、生成した沈澱を濾取した。これを冷水3mlに懸濁
し、重曹水でpH7〜８まで中和した。この溶液をダイヤ
イオンHP−20、20mlのカラムクロマトグラフィーで精製
し、30％メタノールで溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集め、少量まで濃縮した。凍結乾燥すると表
題の化合物がナトリウム塩として140mg（65％）得られ
た。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.60〜2.45（2H,m） 3.40〜4.00（7H,m） 3.96 （3H,s） 5.19 （1H,d,J＝5Hz） 5.73 （1H,d,J＝5Hz） 6.97 （1H,s） 実施例２ ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム80mgをジメチルホルムアミド1.6m
lに溶解し、その溶液を−20℃に冷却した。この溶液に
エステル化剤としてヨードメチル ピバレート77mgを加
えて−20〜−10℃で30分間撹拌後、その反応液に冷水5m
lを加えて酢酸エチルで抽出した。
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム80mgをジメチルホルムアミド1.6m
lに溶解し、その溶液を−20℃に冷却した。この溶液に
エステル化剤としてヨードメチル ピバレート77mgを加
えて−20〜−10℃で30分間撹拌後、その反応液に冷水5m
lを加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に濃縮すると黄色の油状物が得られた。これをシ
リカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
し、酢酸エチルで溶離される目的物を含むフラクション
を集めた。減圧下に濃縮すると表題の化合物65mg（68
％）が無色の粉末として得られた。
減圧下に濃縮すると黄色の油状物が得られた。これをシ
リカゲル15gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
し、酢酸エチルで溶離される目的物を含むフラクション
を集めた。減圧下に濃縮すると表題の化合物65mg（68
％）が無色の粉末として得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.85〜2.00（1H,m） 2.30〜2.45（1H,m） 3.50〜4.10（7H,m） 4.10 （3H,s） 5.13 （1H,d,J＝5Hz） 5.72 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.80 （1H,d,J＝7Hz） 5.90 （1H,d,J＝7Hz） 7.15 （1H,s） 8.60 （1/2H,d,J＝9Hz） 8.65 （1/2H,d,J＝9Hz） 8.60〜9.40（2H,br−ｓ） 実施例３ （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン
−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ジフェニメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩270mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
酢酸ナトリウム370mgをジクロロメタン5mlに加えると半
透明な溶液になった。この溶液を−20℃に冷却後これに
ピリジン0.13mlを加え、30分後にオキシ塩化リン115mg
を加えた。10分後冷水を加えて反応を停止させ、生成さ
れた表題化合物を含む反応液を充分に撹拌後、有機層を
分取した。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン
−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ジフェニメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩270mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ
酢酸ナトリウム370mgをジクロロメタン5mlに加えると半
透明な溶液になった。この溶液を−20℃に冷却後これに
ピリジン0.13mlを加え、30分後にオキシ塩化リン115mg
を加えた。10分後冷水を加えて反応を停止させ、生成さ
れた表題化合物を含む反応液を充分に撹拌後、有機層を
分取した。
有機層は水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残留する油状物をシリカゲル40gを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−
酢酸エチル（4:1）で溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集めた。少量まで濃縮し、ジイソプロピルエ
ーテルを滴下すると結晶が析出した。これを濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると表題の化合
物320mg（53％）が得られた。
を減圧下に留去し、残留する油状物をシリカゲル40gを
用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−
酢酸エチル（4:1）で溶離される目的生成物を含むフラ
クションを集めた。少量まで濃縮し、ジイソプロピルエ
ーテルを滴下すると結晶が析出した。これを濾取し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると表題の化合
物320mg（53％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.50〜2.20（2H,m） 3.20〜4.00（7H,m） 5.09 （1H,d,J＝5Hz） 5.90 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.41 （1H,s） 6.69 （1H,s） 6.94 （1H,s） 7.00〜7.40（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート32
0mgをアニソール1.5mlに溶解し、氷冷下にトリフルオロ
酢酸3mlを加えた。５分後に２−メルカプトベンゾチア
ゾール96mgを加え90分間同温度で撹拌して脱保護反応を
行った。その反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル
に滴下し、生成した沈澱を濾取しジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。その後実施例1,（ｅ）と同様の精製をす
ると、表題の化合物がナトリウム塩として85mg（60％）
得られた。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート32
0mgをアニソール1.5mlに溶解し、氷冷下にトリフルオロ
酢酸3mlを加えた。５分後に２−メルカプトベンゾチア
ゾール96mgを加え90分間同温度で撹拌して脱保護反応を
行った。その反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル
に滴下し、生成した沈澱を濾取しジイソプロピルエーテ
ルで洗浄した。その後実施例1,（ｅ）と同様の精製をす
ると、表題の化合物がナトリウム塩として85mg（60％）
得られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.60〜2.45（2H,m） 3.40〜4.00（7H,m） 5.25 （1H,d,J＝5Hz） 5.79 （1H,d,J＝5Hz） 6.95 （1H,s） 実施例４ ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩55mgをジメチルホルムアミド
1mlに溶解し、その溶液を−20℃に冷却後にヨードメチ
ルピバレート41mgを加えた。得られた混合物を同温度で
30分間撹拌後、得られたエステル化反応液に酢酸エチル
と食塩水を加えて充分に撹拌した。有機層を分取し、食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、残留する油状物をシリカゲル7gを用
いるカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム−メタノール（10:1）で溶離される目的生成物を含む
フラクションを集め減圧下に濃縮すると、表題の化合物
が35mg（53％）得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロフラン−３−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩55mgをジメチルホルムアミド
1mlに溶解し、その溶液を−20℃に冷却後にヨードメチ
ルピバレート41mgを加えた。得られた混合物を同温度で
30分間撹拌後、得られたエステル化反応液に酢酸エチル
と食塩水を加えて充分に撹拌した。有機層を分取し、食
塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、残留する油状物をシリカゲル7gを用
いるカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム−メタノール（10:1）で溶離される目的生成物を含む
フラクションを集め減圧下に濃縮すると、表題の化合物
が35mg（53％）得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.60〜2.50（2H,m） 3.40〜4.10（7H,m） 5.03 （1H,d,J＝5Hz） 5.50 （2H,br−ｓ） 5.70 （1H,dd,J＝5Hz,9HZ） 5.76 （1H,d,J＝7Hz） 5.87 （1H,d,J＝7Hz） 6.93 （1H,s） 9.80 （1H,br−ｓ） 実施例５ （ａ）ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−
３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート1.
12gをヘキサメチルリン酸トリアミド12mlに溶解して第
１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン0.87mlとト
リエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10mlとした
溶液を調製し、この溶液2.0mlを前記の第１の溶液に滴
下した。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した後、
テトラヒドロフルフリルブロマイド1.65gを加えて40℃
で２時間撹拌した。その反応液に酢酸エチル50mlと冷水
50mlを加え、充分に撹拌後、有機層を分取した。
３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート1.
12gをヘキサメチルリン酸トリアミド12mlに溶解して第
１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン0.87mlとト
リエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10mlとした
溶液を調製し、この溶液2.0mlを前記の第１の溶液に滴
下した。得られた混合物を同温度で30分間撹拌した後、
テトラヒドロフルフリルブロマイド1.65gを加えて40℃
で２時間撹拌した。その反応液に酢酸エチル50mlと冷水
50mlを加え、充分に撹拌後、有機層を分取した。
有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下に留去すると黄色の油状物が得られた。こ
れをシリカゲル35gを用いるカラムクロマトグラフィー
で精製し、ベンゼン−酢酸エチル（2:1）で溶離される
目的生成物を含むフラクションを濃縮すると、表題の化
合物が淡黄色の粉末として850mg（70％）得られた。
溶媒を減圧下に留去すると黄色の油状物が得られた。こ
れをシリカゲル35gを用いるカラムクロマトグラフィー
で精製し、ベンゼン−酢酸エチル（2:1）で溶離される
目的生成物を含むフラクションを濃縮すると、表題の化
合物が淡黄色の粉末として850mg（70％）得られた。
NMRスペクトルによると、この化合物はテトラヒドロ
フラン環の２位の不斉炭素に起因する２種類のジアステ
レオマーの混合物で、その生成比は1:1であった。
フラン環の２位の不斉炭素に起因する２種類のジアステ
レオマーの混合物で、その生成比は1:1であった。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.30〜2.10（4H,m） 2.55〜2.75（2H,m） 3.20〜4.00（5H,m） 3.59 （2H,s） 4.88 （1/2H,d,J＝5Hz） 5.89 （1/2H,d,J＝5Hz） 5.60 （1/2H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.61 （1/2H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.69 （1H,d,J＝9Hz） 6.85 （1/2H,s） 6.86 （1/2H,s） 7.10〜7.50（15H,m） （ｂ）ジフェニルメチル ７−アミノ−３−テトラヒド
ロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−テ
トラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート850mgを用い、実施例1,（ｃ）と同様に反応
させることで、表題の化合物の塩酸塩540mg（73％）を
淡黄色の粉末として得た。
ロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−テ
トラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート850mgを用い、実施例1,（ｃ）と同様に反応
させることで、表題の化合物の塩酸塩540mg（73％）を
淡黄色の粉末として得た。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.30〜2.00（4H,m） 2.70〜3.90（7H,m） 5.05 （1H,d,J＝5Hz） 5.25 （1H,d,J＝5Hz） 6.85 （1H,s） 7.20〜7.50（10H,m） （ｃ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−テトラヒドロフ
ルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート塩
酸塩260mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸270mgを実
施例1,（ｄ）と同じ方法で縮合させて表題の化合物325m
g（79％）を淡黄色粉末として得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−テトラヒドロフ
ルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート塩
酸塩260mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸270mgを実
施例1,（ｄ）と同じ方法で縮合させて表題の化合物325m
g（79％）を淡黄色粉末として得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.50〜2.10（4H,m） 2.82 （2H,d,J＝7Hz） 3.50〜4.10（5H,m） 4.03 （3H,s） 5.04 （1H,d,J＝5Hz） 5.77 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 6.91 （1H,s） 7.10〜7.50（27H,m） （ｄ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テ
トラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート320mgを実施例1,
（ｅ）と同じ方法で脱保護し、また精製を行ない、表題
化合物のナトリウム塩103mg（51％）を得た。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テ
トラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート320mgを実施例1,
（ｅ）と同じ方法で脱保護し、また精製を行ない、表題
化合物のナトリウム塩103mg（51％）を得た。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.50〜2.20（4H,m） 2.88 （2H,d,J＝7Hz） 3.40〜4.10（5H,m） 3.94 （3H,s） 5.18 （1H,d,J＝5Hz） 5.73 （1H,d,J＝5Hz） 6.97 （1H,s） 実施例６ ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テトラ
ヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ酸ナ
トリウム塩40mgとヨードメチル ピバレート38mgを用
い、実施例２と同様に反応させ、精製をすると表題の化
合物27mg（57％）が無色の粉末として得られた。
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−テトラ
ヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボ酸ナ
トリウム塩40mgとヨードメチル ピバレート38mgを用
い、実施例２と同様に反応させ、精製をすると表題の化
合物27mg（57％）が無色の粉末として得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.50〜2.20（4H,m） 2.95 （2H,d,J＝7Hz） 3.50〜4.20（5H,m） 4.12 （3H,s） 5.06 （1H,d,J＝5Hz） 5.66 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.76 （1H,d,J＝7Hz） 5.90 （1H,d,J＝7Hz） 7.13 （1H,s） 8.45 （1H,d,J＝9Hz） 9.00 （2H,br−ｓ） 実施例７ （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−テトラヒドロフ
ルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート塩
酸塩530mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ナト
リウム710mgを実施例3,（ａ）と同様の方法で反応させ
た。得られた粗生成物をシリカゲル40gを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製しベンゼン−酢酸エチル（4:
1）で溶離される目的生成物を含むフラクションを集め
て濃縮した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル
で粉末にすると表題の化合物570mg（48％）が得られ
た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−テトラヒドロフ
ルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート塩
酸塩530mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸ナト
リウム710mgを実施例3,（ａ）と同様の方法で反応させ
た。得られた粗生成物をシリカゲル40gを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製しベンゼン−酢酸エチル（4:
1）で溶離される目的生成物を含むフラクションを集め
て濃縮した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル
で粉末にすると表題の化合物570mg（48％）が得られ
た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.45〜2.10（4H,m） 2.70〜2.85（2H,m） 3.30〜3.95（5H,m） 5.03 （1H,d,J＝5Hz） 5.85 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.41 （1H,s） 6.69 （1H,s） 6.90 （1H,s） 7.00〜7.50（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
テトラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート300mgを実施
例3,（ｂ）と同様の方法で処理し、精製すると表題の化
合物のナトリウム塩が72mg（53％）得られた。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
テトラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート300mgを実施
例3,（ｂ）と同様の方法で処理し、精製すると表題の化
合物のナトリウム塩が72mg（53％）得られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.50〜2.10（4H,m） 2.88 （2H,d,J＝7Hz） 3.40〜4.10（5H,m） 5.19 （1H,d,J＝5Hz） 5.74 （1H,d,J＝5Hz） 6.93 （1H,s） 実施例８ ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−テト
ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩50mgとヨードメチル ピバレート36mgと
を実施例４と同様の方法で反応させ処理すると表題の化
合物が無色の結晶として15mg（25％）得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−テトラヒドロフルフリルチオ−３−
セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−テト
ラヒドロフルフリルチオ−３−セフェム−４−カルボン
酸ナトリウム塩50mgとヨードメチル ピバレート36mgと
を実施例４と同様の方法で反応させ処理すると表題の化
合物が無色の結晶として15mg（25％）得られた。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.50〜2.10（4H,m） 3.02 （2H,d,J＝7Hz） 3.60〜4.00（5H,m） 5.19 （1H,d,J＝5Hz） 5.73 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.79 （1H,d,J＝7Hz） 5.86 （1H,d,J＝7Hz） 6.70 （1H,s） 9.50 （1H,d,J＝9Hz） 実施例９ （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート4.
50gをジクロロメタン60mlに溶解し、−20℃に冷却し
た。ピリジン1.94mlと五塩化リン2.50gを加えて氷冷下
２時間撹拌した後、その反応液を再び−20℃に冷却し
た。乾燥メタノール6.47mlを温度を０℃以下を保ちつつ
急速に加え、その後氷冷下で３時間撹拌した。ここで得
た反応液を−20℃に冷却後、冷水60mlとジクロロメタン
60mlを加え氷冷下30分間撹拌した。重曹水を反応液のpH
が8.0となるまで加え、充分に撹拌後、有機層を分取し
た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート4.
50gをジクロロメタン60mlに溶解し、−20℃に冷却し
た。ピリジン1.94mlと五塩化リン2.50gを加えて氷冷下
２時間撹拌した後、その反応液を再び−20℃に冷却し
た。乾燥メタノール6.47mlを温度を０℃以下を保ちつつ
急速に加え、その後氷冷下で３時間撹拌した。ここで得
た反応液を−20℃に冷却後、冷水60mlとジクロロメタン
60mlを加え氷冷下30分間撹拌した。重曹水を反応液のpH
が8.0となるまで加え、充分に撹拌後、有機層を分取し
た。
有機層は食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、
約60mlまで濃縮した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸3.55gを加え、その混合物を−20℃に冷却し
た。ピリジン1.94mlを加え、10分後に同温度にてオキシ
塩化リン1.72gを滴下した。さらに10分間撹拌後、冷水
を加えて反応を停止させ、有機層を分取した。
約60mlまで濃縮した。この溶液に（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸3.55gを加え、その混合物を−20℃に冷却し
た。ピリジン1.94mlを加え、10分後に同温度にてオキシ
塩化リン1.72gを滴下した。さらに10分間撹拌後、冷水
を加えて反応を停止させ、有機層を分取した。
有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して得られた油状物をシリカゲル150gを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル
（7:1）で溶離される目的生成物を含んだフラクション
を集め濃縮した。残留する油状物をジイソプロピルエー
テルで粉末にし、濾取し乾燥すると表題の化合物が5.4g
（77％）得られた。
去して得られた油状物をシリカゲル150gを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル
（7:1）で溶離される目的生成物を含んだフラクション
を集め濃縮した。残留する油状物をジイソプロピルエー
テルで粉末にし、濾取し乾燥すると表題の化合物が5.4g
（77％）得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 2.10 （3H,s） 3.33 （1H,d,J＝18Hz） 3.82 （1H,d,J＝18Hz） 4.10 （3H,s） 5.11 （1H,d,J＝5Hz） 5.92 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.79 （1H,s） 6.95 （1H,s） 7.10〜7.50（27H,m） （ｂ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート433mgをヘキサメチルリン酸トリア
ミド5mlに溶解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、
モルホリン0.87mlとトリエチルアミン1.39mlをベンゼン
に溶解して10mlとした溶液を調製し、この溶液0.5mlを
前記の第１の溶液に滴下して同温度で30分間撹拌した。
反応液が得られた。2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル−メタノール660mgとピリジン0.49mlおよび
無水トリフルオロメタンスルホン酸1.69gより実施例1,
（ａ）に従ってトリフルオロメタンスルホン酸のエステ
ルすなわち2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ルメチル トリフルオロメタンスルホネートを合成し、
このうち200mgを前記の反応液に加えた。ここで得られ
た反応液を氷冷下に60分間撹拌した後に冷水を加えて酢
酸エチルで抽出した。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート433mgをヘキサメチルリン酸トリア
ミド5mlに溶解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、
モルホリン0.87mlとトリエチルアミン1.39mlをベンゼン
に溶解して10mlとした溶液を調製し、この溶液0.5mlを
前記の第１の溶液に滴下して同温度で30分間撹拌した。
反応液が得られた。2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル−メタノール660mgとピリジン0.49mlおよび
無水トリフルオロメタンスルホン酸1.69gより実施例1,
（ａ）に従ってトリフルオロメタンスルホン酸のエステ
ルすなわち2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イ
ルメチル トリフルオロメタンスルホネートを合成し、
このうち200mgを前記の反応液に加えた。ここで得られ
た反応液を氷冷下に60分間撹拌した後に冷水を加えて酢
酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去して得られる油状物をシリカゲル35gを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル
（2:1）で溶離される目的物を含むフラクションを集め
濃縮した。残留する油状物をヘキサン−ジイソプロピル
エーテル（1:1）で粉末にし濾取し乾燥すると表題の化
合物340mg（72％）が得られた。
去して得られる油状物をシリカゲル35gを用いるカラム
クロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチル
（2:1）で溶離される目的物を含むフラクションを集め
濃縮した。残留する油状物をヘキサン−ジイソプロピル
エーテル（1:1）で粉末にし濾取し乾燥すると表題の化
合物340mg（72％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.30 （3H,s） 1.37 （3H,s） 2.70〜2.95（2H,m） 3.40〜4.10（5H,m） 4.04 （3H,s） 5.05 （1H,d,J＝5Hz） 5.82 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.75 （1H,s） 6.92 （1H,s） 6.93 （1H,s） 7.20〜7.40（26H,m） （ｃ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート320mgをアニソール0.6mlに溶解し、水冷下
トリフルオロ酢酸1.6mlを加えて同温度60分間撹拌し
た。その反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル15ml
に滴下し、生成した沈澱を濾取した。これを冷水に懸濁
し、重曹水でpH7〜８まで中和した。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート320mgをアニソール0.6mlに溶解し、水冷下
トリフルオロ酢酸1.6mlを加えて同温度60分間撹拌し
た。その反応液を氷冷したジイソプロピルエーテル15ml
に滴下し、生成した沈澱を濾取した。これを冷水に懸濁
し、重曹水でpH7〜８まで中和した。
この溶液をHP−20 50mlを用いるカラムクロマトグラ
フィーにチャージし、水、10％メタノール、20％メタノ
ール、30％メタノールの順に溶離させた。目的生成物を
含むフラクションを集め、濃縮し凍結乾燥すると表題の
化合物83mg（44％）がナトリウム塩として得られた。
フィーにチャージし、水、10％メタノール、20％メタノ
ール、30％メタノールの順に溶離させた。目的生成物を
含むフラクションを集め、濃縮し凍結乾燥すると表題の
化合物83mg（44％）がナトリウム塩として得られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.32 （3H,s） 1.40 （3H,s） 2.93 （2H,d,J＝7Hz） 3.40〜4.30（5H,m） 3.94 （3H,s） 5.19 （1H,d,J＝5Hz） 5.72 （1H,d,J＝5Hz） 6.96 （1H,s） 実施例10 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩58mgと
ヨードメチル ピバレート51mgを用い、実施例２と同様
に反応し精製して表題の化合物45mg（66％）を淡黄色粉
末として得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチ
オ−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩58mgと
ヨードメチル ピバレート51mgを用い、実施例２と同様
に反応し精製して表題の化合物45mg（66％）を淡黄色粉
末として得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.30 （3H,s） 1.38 （3H,s） 2.80〜3.00（2H,m） 3.50〜4.30（5H,m） 4.02 （3H,s） 5.06 （1H,d,J＝5Hz） 5.25 （2H,br−ｓ） 5.70〜5.95（3H,m） 6.83 （1H,s） 7.42 （1H,d,J＝9Hz） 実施例11 （ａ）ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート2.
24gをヘキサメチルリン酸トリアミド20mlに溶解して第
１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン0.87mlとト
リエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10mlとした
溶液を調製し、この溶液4.0mlを前記の第１の溶液に滴
下して同温度で30分間攪拌した。反応液が得られた。別
に、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン3.0gとピリジン
2.86mlおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸5.93ml
より実施例1,（ａ）に従ってトリフルオロメタンスルホ
ン酸のエステルを合成し、これを前記の反応液に加え
た。５℃でさらに60分間攪拌した後、ここで得られた反
応液に氷冷水60mlと酢酸エチル60mlを加え1N−クエン酸
溶液でpH5.0まで中和した。ジイソプロピルエーテル30m
lを加えて氷冷下十分に攪拌後、生成した結晶を濾取し
氷冷水、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し乾燥させ
ると、表題の化合物1.49g（61％）が淡黄色の結晶とし
て得られた。
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート2.
24gをヘキサメチルリン酸トリアミド20mlに溶解して第
１の溶液を作り氷冷した。一方、モルホリン0.87mlとト
リエチルアミン1.39mlをベンゼンに溶解して10mlとした
溶液を調製し、この溶液4.0mlを前記の第１の溶液に滴
下して同温度で30分間攪拌した。反応液が得られた。別
に、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン3.0gとピリジン
2.86mlおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸5.93ml
より実施例1,（ａ）に従ってトリフルオロメタンスルホ
ン酸のエステルを合成し、これを前記の反応液に加え
た。５℃でさらに60分間攪拌した後、ここで得られた反
応液に氷冷水60mlと酢酸エチル60mlを加え1N−クエン酸
溶液でpH5.0まで中和した。ジイソプロピルエーテル30m
lを加えて氷冷下十分に攪拌後、生成した結晶を濾取し
氷冷水、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し乾燥させ
ると、表題の化合物1.49g（61％）が淡黄色の結晶とし
て得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.30〜1.80（4H,m） 2.80〜3.90（7H,m） 3.60 （2H,s） 4.93 （1H,d,J＝5Hz） 5.62 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.32 （1H,d,J＝9Hz） 6.90 （1H,s） 7.10〜7.40（15H,m） （ｂ）ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒ
ドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート1.28gをジクロロメタン15mlに
溶解し−20℃に冷却した。ピリジン0.52mlと五塩化リン
665mgを加え、氷冷下２時間攪拌した後−30℃に冷却し
た。乾燥メタノール1.72mlを０℃以下を保ちつつ急速に
添加し、その後３時間氷冷下攪拌した。その反応液を再
び−20℃に冷却した後に15％食塩水15mlを添加し、重曹
水でpH1に調節して30分間攪拌した。ジイソプロピルエ
ーテル30mlを加えて、生成した沈澱を濾取し、冷水、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗浄し乾燥すると表題の化
合物の塩酸塩が970mg（87％）得られた。
ドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カル
ボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボキシレート1.28gをジクロロメタン15mlに
溶解し−20℃に冷却した。ピリジン0.52mlと五塩化リン
665mgを加え、氷冷下２時間攪拌した後−30℃に冷却し
た。乾燥メタノール1.72mlを０℃以下を保ちつつ急速に
添加し、その後３時間氷冷下攪拌した。その反応液を再
び−20℃に冷却した後に15％食塩水15mlを添加し、重曹
水でpH1に調節して30分間攪拌した。ジイソプロピルエ
ーテル30mlを加えて、生成した沈澱を濾取し、冷水、ジ
イソプロピルエーテルの順に洗浄し乾燥すると表題の化
合物の塩酸塩が970mg（87％）得られた。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.20〜2.00（4H,m） 3.00〜4.00（7H,m） 5.01 （1H,d,J＝5Hz） 5.25 （1H,d,J＝5Hz） 6.84 （1H,s） 7.10〜7.50（10H,m） （ｃ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロピラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩290mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
267mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反応し、精製さ
せると表題の化合物360mg（79％）を得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−テトラヒドロピラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩290mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
267mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反応し、精製さ
せると表題の化合物360mg（79％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.40〜1.80（4H,m） 2.90〜3.90（7H,m） 4.03 （3H,s） 5.05 （1H,d,J＝5Hz） 5.80 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 6.82 （1H,d,J＝9Hz） 6.96 （1H,s） 7.10〜7.40（26H,m） （ｄ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート340mg
を用い、実施例1,（ｅ）と同様に脱保護し精製をすると
表題の化合物のナトリウム塩170mg（86％）が得られ
た。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート340mg
を用い、実施例1,（ｅ）と同様に脱保護し精製をすると
表題の化合物のナトリウム塩170mg（86％）が得られ
た。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.40〜2.10（4H,m） 3.15〜4.00（7H,m） 3.95 （3H,s） 5.22 （1H,d,J＝5Hz） 5.75 （1H,d,J＝5Hz） 6.97 （1H,s） 実施例12 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩90mgとヨードメチル ピバレー
ト84mgとを実施例２と同様に反応させ、精製すると表題
の化合物82mg（77％）が得られた。
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩90mgとヨードメチル ピバレー
ト84mgとを実施例２と同様に反応させ、精製すると表題
の化合物82mg（77％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.50〜2.00（4H,m） 3.10〜4.10（7H,m） 4.03 （3H,s） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.20〜6.20（2H,br−ｓ） 5.80〜6.00（3H,m） 6.88 （1H,s） 7.54 （1H,d,J＝9Hz） 実施例13 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン
−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩290mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミ
ノ酢酸403mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反応・精
製させて表題の化合物500mg（88％）を得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン
−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩290mgと（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミ
ノ酢酸403mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反応・精
製させて表題の化合物500mg（88％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.40〜1.80（4H,m） 2.90〜3.90（7H,m） 5.04 （1H,d,J＝5Hz） 5.88 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.39 （1H,s） 6.67 （1H,s） 6.95 （1H,s） 7.10〜7.40（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート46
0mgを用い、実施例3,（ｂ）と同様に反応し精製を行な
うことにより表題の化合物のナトリウム塩130mg（63
％）が得られた。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム
−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート46
0mgを用い、実施例3,（ｂ）と同様に反応し精製を行な
うことにより表題の化合物のナトリウム塩130mg（63
％）が得られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.30〜2.00（4H,m） 3.10〜4.00（7H,m） 5.20 （1H,d,J＝5Hz） 5.75 （1H,d,J＝5Hz） 6.92 （1H,s） 実施例14 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩85mgとヨードメチル ピバレ
ート61mgを実施例４と同様に反応させ、精製すると表題
の化合物56mg（55％）が得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）チオ−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム塩85mgとヨードメチル ピバレ
ート61mgを実施例４と同様に反応させ、精製すると表題
の化合物56mg（55％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.50〜2.00（4H,m） 3.10〜3.70（5H,m） 3.70〜4.15（2H,m） 5.06 （1H,d,J＝5Hz） 4.60〜6.00（2H,br−ｓ） 5.73 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.80 （1H,d,J＝6Hz） 5.90 （1H,d,J＝6Hz） 6.97 （1H,s） 9.95 （1H,d,J＝9Hz） 実施例15 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート520mgをヘキサメチルリン酸トリア
ミド6mlに溶解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、
モルホリン0.87mlとトリエチルアミン1.39mlをベンゼン
に溶解して10mlとした溶液を調製し、この溶液0.6mlを
前記の第１の溶液に滴下して同温度で30分間攪拌した。
この反応液に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イ
ルメチル トリフルオロメタンスルホネート250mgを加
え、氷冷下60分間攪拌した後、ここで得られた反応液に
冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオ
キサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート520mgをヘキサメチルリン酸トリア
ミド6mlに溶解して第１の溶液を作り氷冷した。一方、
モルホリン0.87mlとトリエチルアミン1.39mlをベンゼン
に溶解して10mlとした溶液を調製し、この溶液0.6mlを
前記の第１の溶液に滴下して同温度で30分間攪拌した。
この反応液に2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イ
ルメチル トリフルオロメタンスルホネート250mgを加
え、氷冷下60分間攪拌した後、ここで得られた反応液に
冷水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去して得られる油状物をシリカゲル35gを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチ
ル（2:1）で溶離される目的生成物を含むフラクション
を集め濃縮した。残留する油状物をヘキサン−ジイソプ
ロピルエーテル（1:1）で粉末にし濾取し乾燥すると表
題の化合物330mg（57％）が得られた。
留去して得られる油状物をシリカゲル35gを用いるカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エチ
ル（2:1）で溶離される目的生成物を含むフラクション
を集め濃縮した。残留する油状物をヘキサン−ジイソプ
ロピルエーテル（1:1）で粉末にし濾取し乾燥すると表
題の化合物330mg（57％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.30 （3H,s） 1.39 （3H,s） 1.50〜1.80（2H,m） 2.60〜2.90（2H,m） 3.30〜4.10（5H,m） 4.03 （3H,s） 5.04 （1H,d,J＝5Hz） 5.77 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 6.90 （1H,s） 7.10〜7.50（27H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート310mgを用い、実施例9,（ｃ）と同様に反応
し精製を行なうと、表題の化合物のナトリウム塩100mg
（54％）が得られた。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサ
ン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート310mgを用い、実施例9,（ｃ）と同様に反応
し精製を行なうと、表題の化合物のナトリウム塩100mg
（54％）が得られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.34 （3H,s） 1.40 （3H,s） 1.65〜1.95（2H,m） 2.60〜2.90（2H,m） 3.35〜4.40（5H,m） 3.94 （3H,s） 5.18 （1H,d,J＝5Hz） 5.71 （1H,d,J＝5Hz） 6.97 （1H,s） 実施例16 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩70mgとヨ
ードメチル ピバレート60mgを用い、実施例２と同様に
反応し精製を行なうと表題の化合物55mg（67％）が得ら
れた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−
４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（2,2
−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩70mgとヨ
ードメチル ピバレート60mgを用い、実施例２と同様に
反応し精製を行なうと表題の化合物55mg（67％）が得ら
れた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.21 （9H,s） 1.32 （3H,s） 1.39 （3H,s） 1.65〜1.95（2H,m） 2.70〜3.00（2H,m） 3.40〜3.65（3H,m） 3.90〜4.30（2H,m） 4.04 （3H,s） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.70〜5.90（1H,m） 5.80 （1H,d,J＝7Hz） 5.88 （1H,d,J＝7Hz） 6.92 （1H,s） 7.60 （1H,d,J＝9Hz） 実施例17 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実施例9,（ａ）において（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸3.55gの代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸5.38gを用い、全く同様の反応をさせることにより表
題の化合物5.30gが黄色の粉末として得られた。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実施例9,（ａ）において（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸3.55gの代わりに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノ酢
酸5.38gを用い、全く同様の反応をさせることにより表
題の化合物5.30gが黄色の粉末として得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 2.10 （3H,s） 3.18 （1H,d,J＝18Hz） 3.72 （1H,d,J＝18Hz） 5.12 （1H,d,J＝5Hz） 6.06 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.39 （1H,s） 6.72 （1H,s） 6.96 （1H,s） 7.10〜7.50（41H,m） （ｂ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート656mgを用い、実施例15,
（ａ）と同様の反応を行なって表題化合物の粗生成物を
得た。これをシリカゲル 40gを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（7:1）で
溶離される目的生成物を含むフラクションを集めて濃縮
した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サン（2:1）で粉末にすると表題の化合物が420mg（59
％）得られた。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3
−ジオキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート656mgを用い、実施例15,
（ａ）と同様の反応を行なって表題化合物の粗生成物を
得た。これをシリカゲル 40gを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（7:1）で
溶離される目的生成物を含むフラクションを集めて濃縮
した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サン（2:1）で粉末にすると表題の化合物が420mg（59
％）得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.30 （3H,s） 1.37 （3H,s） 1.50〜1.80（2H,m） 2.60〜2.90（2H,m） 3.20〜3.70（3H,m） 3.80〜4.20（2H,m） 5.01 （1H,d,J＝5Hz） 5.88 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.42 （1H,s） 6.70 （1H,s） 6.91 （1H,s） 7.00〜7.50（41H,m） （ｃ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート420mgを実施例3,（ｂ）と同様の操作
で脱保護反応させた。得られた粗生成物をダイヤイオン
HP−20 50mlのカラムクロマトグラフィーで精製し、
水、15％メタノール、30％メタノールの順に溶離させ
た。目的物を含むフラクションを集め濃縮し、凍結乾燥
すると表題の化合物のナトリウム塩が60mg（30％）が得
られた。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチル
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジ
オキサン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボキシレート420mgを実施例3,（ｂ）と同様の操作
で脱保護反応させた。得られた粗生成物をダイヤイオン
HP−20 50mlのカラムクロマトグラフィーで精製し、
水、15％メタノール、30％メタノールの順に溶離させ
た。目的物を含むフラクションを集め濃縮し、凍結乾燥
すると表題の化合物のナトリウム塩が60mg（30％）が得
られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.33 （3H,s） 1.40 （3H,s） 1.65〜1.95（2H,m） 2.65〜2.90（2H,m） 3.47 （1H,d,J＝16Hz） 3.50〜3.80（1H,m） 3.78 （1H,d,J＝16Hz） 4.00〜4.30（2H,m） 5.20 （1H,d,J＝5Hz） 5.74 （1H,d,J＝5Hz） 6.93 （1H,s） 実施例18 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩60mgとヨ
ードメチル ピバレート40mgを実施例４と同様に反応さ
せ精製すると、表題の化合物42mg（60％）が得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（2,
2−ジメチル−1,3−ジオキサン−４−イル）メチルチオ
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩60mgとヨ
ードメチル ピバレート40mgを実施例４と同様に反応さ
せ精製すると、表題の化合物42mg（60％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 1.30 （3H,s） 1.36 （3H,s） 1.60〜2.00（2H,m） 2.70〜3.10（2H,m） 3.40〜3.80（3H,m） 3.90〜4.30（2H,m） 5.06 （1H,d,J＝5Hz） 5.20〜6.20（2H,br−ｓ） 5.60〜5.80（1H,m） 5.79 （1H,d,J＝7Hz） 5.88 （1H,d,J＝7Hz） 7.04 （1H,s） 9.35 （1H,d,J＝9Hz） 実施例19 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例9,（ｂ）において用いた2,2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イルメチル トリフルオロメタンス
ルホネートの代わりに、1,3−ジオキサン−５−イル
トリフルオロメタンスルホネート236mgを用いて実施例
9,（ｂ）と、同様に反応させた。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イ
ル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート 実施例9,（ｂ）において用いた2,2−ジメチル−1,3−
ジオキソラン−４−イルメチル トリフルオロメタンス
ルホネートの代わりに、1,3−ジオキサン−５−イル
トリフルオロメタンスルホネート236mgを用いて実施例
9,（ｂ）と、同様に反応させた。
得られた粗生成物をシリカゲル70gを用いるカラムク
ロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（3:
1）で溶離される目的物を含むフラクションを集め濃縮
した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サン（2:1）で粉末にすると表題の化合物180mg（39％）
が得られた。
ロマトグラフィーで精製し、ベンゼン−酢酸エチル（3:
1）で溶離される目的物を含むフラクションを集め濃縮
した。残留する油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキ
サン（2:1）で粉末にすると表題の化合物180mg（39％）
が得られた。
NMR（CDCl3）、δ（ppm）； 3.10〜4.00（7H,m） 4.02 （3H,s） 4.46 （1H,d,J＝7Hz） 4.86 （1H,d,J＝7Hz） 5.04 （1H,d,J＝5Hz） 5.82 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.70 （1H,s） 6.91 （1H,s） 6.93 （1H,s） 7.20〜7.40（26H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート180mgを実
施例1,（ｅ）と同様の方法で脱保護反応し精製を行な
い、表題の化合物のナトリウム塩74mg（71％）を得た。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート180mgを実
施例1,（ｅ）と同様の方法で脱保護反応し精製を行な
い、表題の化合物のナトリウム塩74mg（71％）を得た。
NMR（D2O），δ（ppm）； 3.20〜4.30（7H,m） 4.02 （3H,s） 4.80 （1H,d,J＝8Hz） 4.90 （1H,d,J＝8Hz） 5.19 （1H,d,J＝5Hz） 5.73 （1H,d,J＝5Hz） 6.94 （1H,s） 実施例20 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩45mgとヨードメチル ピバレート
42mgを実施例２と同様に反応させ、精製すると表題の化
合物30mg（56％）が得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）チオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩45mgとヨードメチル ピバレート
42mgを実施例２と同様に反応させ、精製すると表題の化
合物30mg（56％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.21 （9H,s） 3.20〜3.80（5H,m） 3.90〜4.30（2H,m） 4.04 （3H,s） 4.60 （1H,d,J＝7Hz） 4.91 （1H,d,J＝7Hz） 5.06 （1H,d,J＝5Hz） 5.13 （2H,br−ｓ） 5.84 （2H,s） 5.90 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.88 （1H,s） 7.18 （1H,d,J＝9Hz） 実施例21 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−
５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）トリチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート550mgを用い、実施例19,（ａ）と同
様の反応を行なった。得られた粗生成物をシリカゲル70
gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（10:1）で溶離される目的物を含むフラ
クションを集め濃縮した。これをジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサン（3:1）で粉末にすると表題の化合物300mg
（52％）が得られた。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−
５−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）トリチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート550mgを用い、実施例19,（ａ）と同
様の反応を行なった。得られた粗生成物をシリカゲル70
gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（10:1）で溶離される目的物を含むフラ
クションを集め濃縮した。これをジイソプロピルエーテ
ル−ヘキサン（3:1）で粉末にすると表題の化合物300mg
（52％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 3.10〜4.10（7H,m） 4.47 （1H,d,J＝7Hz） 4.87 （1H,d,J＝7Hz） 5.04 （1H,d,J＝5Hz） 5.94 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.39 （1H,s） 6.65 （1H,s） 6.96 （1H,s） 7.10〜7.50（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−
イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート300m
gを用い、実施例3,（ｂ）と同様に反応し精製をすると
表題の化合物のナトリウム塩80mg（59％）が得られた。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−
４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−
イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート300m
gを用い、実施例3,（ｂ）と同様に反応し精製をすると
表題の化合物のナトリウム塩80mg（59％）が得られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 3.20〜4.30（7H,m） 4.83 （1H,d,J＝9Hz） 4.92 （1H,d,J＝9Hz） 5.22 （1H,d,J＝5Hz） 5.79 （1H,d,J＝5Hz） 6.93 （1H,s） 実施例22 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩50mgとヨードメチル ピバレー
ト36mgを用い、実施例４と同様に反応し精製して表題化
合物30mg（50％）を得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）チ
オ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキサン−５−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸ナトリウム塩50mgとヨードメチル ピバレー
ト36mgを用い、実施例４と同様に反応し精製して表題化
合物30mg（50％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20 （9H,s） 3.20〜3.80（5H,m） 3.90〜4.30（2H,m） 4.62 （1H,d,J＝7Hz） 4.91 （1H,d,J＝7Hz） 5.09 （1H,d,J＝5Hz） 5.70〜6.00（5H,m） 6.92 （1H,s） 実施例23 （ａ）ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−
３−（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート1.
68gと２−ブロモメチルテトラヒドロピラン1.92mlを実
施例1,（ｂ）と同様の方法で反応させた。得られた粗生
成物をシリカゲル40gを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製しベンゼン−酢酸エチル（4:1）で溶離される
目的物を含むフラクションを集め濃縮した。残留する油
状物をジイソプロピルエーテルで粉末にすると表題の化
合物1.42g（71％）が得られた。
３−（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート1.
68gと２−ブロモメチルテトラヒドロピラン1.92mlを実
施例1,（ｂ）と同様の方法で反応させた。得られた粗生
成物をシリカゲル40gを用いるカラムクロマトグラフィ
ーで精製しベンゼン−酢酸エチル（4:1）で溶離される
目的物を含むフラクションを集め濃縮した。残留する油
状物をジイソプロピルエーテルで粉末にすると表題の化
合物1.42g（71％）が得られた。
NMRスペクトルによると、この化合物はテトラヒドロ
ピラン環の２位の不斉炭素に起因する２種類のジアステ
レオマーの混合物であり、その生成比は約1:1であっ
た。
ピラン環の２位の不斉炭素に起因する２種類のジアステ
レオマーの混合物であり、その生成比は約1:1であっ
た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20〜1.90（6H,m） 2.50〜2.75（2H,m） 3.10〜4.00（5H,m） 3.62 （2H,s） 4.91 （1H,d,J＝5Hz） 5.61 （1/2H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.62 （1/2H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.27 （1/2H,d,J＝9Hz） 6.37 （1/2H,d,J＝9Hz） 6.86 （1H,s） 7.10〜7.50（15H,m） （ｂ）ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒ
ドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート1.60gを実施例11,（ｂ）
と同様の方法で反応させ、表題の化合物の塩酸塩1.21g
（87％）を得た。
ドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４
−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−フェニルアセトアミド−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート1.60gを実施例11,（ｂ）
と同様の方法で反応させ、表題の化合物の塩酸塩1.21g
（87％）を得た。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.10〜1.80（6H,m） 2.99 （2H,d,J＝6Hz） 3.00〜4.00（5H,m） 5.02 （1H,d,J＝5Hz） 5.24 （1H,d,J＝5Hz） 6.83 （1H,s） 7.10〜7.50（10H,m） （ｃ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩300mgと（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸267mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反応させ
精製すると表題の化合物360mg（78％）を得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトシイミ
ノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩300mgと（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸267mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反応させ
精製すると表題の化合物360mg（78％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20〜1.90（6H,m） 2.60〜2.80（2H,m） 3.10〜4.00（5H,m） 4.03 （3H,s） 5.02 （1H,d,J＝5Hz） 5.76 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 6.90 （1H,s） 7.10〜7.50（26H,m） （ｄ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
350mgを用い、実施例1,（ｅ）と同様に反応させ精製を
すると表題の化合物のナトリウム塩130mg（63％）が得
られた。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
350mgを用い、実施例1,（ｅ）と同様に反応させ精製を
すると表題の化合物のナトリウム塩130mg（63％）が得
られた。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.20〜1.90（6H,m） 2.79 （2H,d,J＝8Hz） 3.30〜4.00（5H,m） 4.00 （3H,s） 5.19 （1H,d,J＝5Hz） 5.75 （1H,d,J＝5Hz） 6.98 （1H,s） 実施例24 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩80mgとヨードメチル ピ
バレート72mgを用い、実施例２と同様に反応させ精製を
すると表題の化合物50mg（53％）が得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム塩80mgとヨードメチル ピ
バレート72mgを用い、実施例２と同様に反応させ精製を
すると表題の化合物50mg（53％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.21 （9H,s） 1.30〜2.20（6H,m） 2.70〜2.90（2H,m） 3.20〜4.00（5H,m） 4.03 （3H,s） 5.07 （1H,d,J＝5Hz） 5.10〜5.80（2H,br−ｓ） 5.80 （1H,d,J＝7Hz） 5.82 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.88 （1H,d,J＝7Hz） 6.84 （1H,s） 7.50 （1H,d,J＝9Hz） 実施例25 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチオキ
シイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−
２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩300mgと（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸403mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反
応させ、得られた粗生成物をシリカゲル30gを用いるカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エ
チル（7:1）で溶離される目的物を含むフラクションを
集めて濃縮すると、表題の化合物380mg（60％）が得ら
れた。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチオキ
シイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−
２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ジフェニルメチル ７−アミノ−３−（テトラヒドロ
ピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート塩酸塩300mgと（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキ
シイミノ酢酸403mgを実施例1,（ｄ）と同様の方法で反
応させ、得られた粗生成物をシリカゲル30gを用いるカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。ベンゼン−酢酸エ
チル（7:1）で溶離される目的物を含むフラクションを
集めて濃縮すると、表題の化合物380mg（60％）が得ら
れた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20〜1.80（6H,m） 2.50〜2.80（2H,m） 3.10〜4.00（5H,m） 5.03 （1H,d,J＝5Hz） 5.88 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.41 （1H,s） 6.70 （1H,s） 6.93 （1H,s） 7.10〜7.50（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート370mgを用い、実施例3,（ｂ）と同様に反応させ精
製すると、表題の化合物のナトリウム塩100mg（59％）
を得た。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート370mgを用い、実施例3,（ｂ）と同様に反応させ精
製すると、表題の化合物のナトリウム塩100mg（59％）
を得た。
NMR（D2O），δ（ppm）； 1.20〜1.90（6H,m） 2.78 （2H,d,J＝8Hz） 3.30〜4.00（5H,m） 5.20 （1H,d,J＝5Hz） 5.75 （1H,d,J＝5Hz） 6.93 （1H,s） 実施例26 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩65mgとヨードメチル
ピバレート46mgを実施例４と同様に反応させた。得られ
た粗生成物をシリカゲル12gを用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製しクロロホルム−メタノール（10:1）で
溶離される目的物を含むフラクションを集め、少量まで
濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを徐々に滴下
すると、結晶が析出したので濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し乾燥した。収量48mg（62％） NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.23 （9H,s） 1.30〜1.90（6H,m） 2.70〜2.90（2H,m） 3.10〜4.00（5H,m） 5.07 （1H,d,J＝5Hz） 5.77 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.80 （1H,d,J＝8Hz） 5.86 （1H,d,J＝8Hz） 6.00〜6.20（2H,br−ｓ） 6.90 （1H,s） 9.94 （1H,d,J＝9Hz） 実施例27 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト テトラヒドロフラン−３−イル−メタノール177mgと
ピリジン0.15mlをジクロロメタン2mlに溶解し、その溶
液を−60℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸537mgを滴下し、同温度にて、10分攪拌した。この
ように反応させて調製されたテトラヒドロフラン−３−
イルメチル トリフルオロメタンスルホネートを含む反
応液を冷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に約1mlまで濃縮してトリフルオロメタンスルホン酸
エステルを得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−２−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−２−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム塩65mgとヨードメチル
ピバレート46mgを実施例４と同様に反応させた。得られ
た粗生成物をシリカゲル12gを用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製しクロロホルム−メタノール（10:1）で
溶離される目的物を含むフラクションを集め、少量まで
濃縮した。これにジイソプロピルエーテルを徐々に滴下
すると、結晶が析出したので濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し乾燥した。収量48mg（62％） NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.23 （9H,s） 1.30〜1.90（6H,m） 2.70〜2.90（2H,m） 3.10〜4.00（5H,m） 5.07 （1H,d,J＝5Hz） 5.77 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.80 （1H,d,J＝8Hz） 5.86 （1H,d,J＝8Hz） 6.00〜6.20（2H,br−ｓ） 6.90 （1H,s） 9.94 （1H,d,J＝9Hz） 実施例27 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト テトラヒドロフラン−３−イル−メタノール177mgと
ピリジン0.15mlをジクロロメタン2mlに溶解し、その溶
液を−60℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸537mgを滴下し、同温度にて、10分攪拌した。この
ように反応させて調製されたテトラヒドロフラン−３−
イルメチル トリフルオロメタンスルホネートを含む反
応液を冷水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に約1mlまで濃縮してトリフルオロメタンスルホン酸
エステルを得た。
一方、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート500mgをヘキサメチルリン酸
トリアミド5mlに溶解して第１の溶液をつくり氷冷し
た。一方、モルホリン0.87mlとトリエチルアミン1.39ml
をベンゼンに溶解して10mlとした第２の溶液を調製し、
この溶液0.58mlを前期の第１の溶液に滴下して同温度で
30分間攪拌した。この反応液へ前述の調製したトリフル
オロメタンスルホン酸のエステルを加え、同温度にてさ
らに15分間攪拌した後、氷冷水10mlを加え、酢酸エチル
10mlで抽出した。有機層を、一回水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に留去し、残留する油
状物をシリカゲル70gを用いるクロマトグラフィーに
て、トルエン−酢酸エチル（3:1）で溶出し、目的物を
含むフラクションを集めた。溶媒を減圧下に留去する
と、表題の化合物の429mg（収率82％）を得られた。
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート500mgをヘキサメチルリン酸
トリアミド5mlに溶解して第１の溶液をつくり氷冷し
た。一方、モルホリン0.87mlとトリエチルアミン1.39ml
をベンゼンに溶解して10mlとした第２の溶液を調製し、
この溶液0.58mlを前期の第１の溶液に滴下して同温度で
30分間攪拌した。この反応液へ前述の調製したトリフル
オロメタンスルホン酸のエステルを加え、同温度にてさ
らに15分間攪拌した後、氷冷水10mlを加え、酢酸エチル
10mlで抽出した。有機層を、一回水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に留去し、残留する油
状物をシリカゲル70gを用いるクロマトグラフィーに
て、トルエン−酢酸エチル（3:1）で溶出し、目的物を
含むフラクションを集めた。溶媒を減圧下に留去する
と、表題の化合物の429mg（収率82％）を得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.56 （1H,m） 2.03 （1H,m） 2.28 （1H,m） 2.62 （2H,m） 3.20〜3.90（6H,m） 4.07 （3H,s） 5.07 （1H,d,J＝5Hz） 5.76 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.78 （1H,s） 6.93 （1H,s） 7.20〜7.50（27H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミシアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
417mgをアニソール2mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロ
酢酸4mlを加えた。同温度で30分間撹拌して脱保護反応
を行った。その後、反応液を氷冷したジイソプロピルエ
ーテル20mlに滴下し、生成した沈澱を濾取した。これを
冷水3mlに懸濁し、重曹水でpH＝７〜８まで中和した。
ダイヤイオンHP−20 100mlのカラムクロマトグラフィー
でこの溶液を精製し、５％アセトンで溶離される目的物
を含むフラクションを集め少量まで濃縮した。凍結乾燥
すると表題の化合物がナトリウム塩として114mg（収率4
8％）得られた。
−イル）−２−メトキシイミシアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロフラン−３−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
417mgをアニソール2mlに溶解し、氷冷下、トリフルオロ
酢酸4mlを加えた。同温度で30分間撹拌して脱保護反応
を行った。その後、反応液を氷冷したジイソプロピルエ
ーテル20mlに滴下し、生成した沈澱を濾取した。これを
冷水3mlに懸濁し、重曹水でpH＝７〜８まで中和した。
ダイヤイオンHP−20 100mlのカラムクロマトグラフィー
でこの溶液を精製し、５％アセトンで溶離される目的物
を含むフラクションを集め少量まで濃縮した。凍結乾燥
すると表題の化合物がナトリウム塩として114mg（収率4
8％）得られた。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.54 （1H,m） 2.02 （1H,m） 2.30 （1H,m） 2.60〜2.80（2H,m） 3.50〜3.90（9H,m） 5.00 （1H,d,J＝5Hz） 5.54 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.81 （1H,s） 7.22 （2H,s） 9.55 （1H,d,J＝9Hz） 実施例28 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−３−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム71mgをジメチルホルムアミ
ド1mlに溶解し、−20℃に冷却した。ヨードメチル ピ
バレート66mgを加えて−20〜−10℃で30分間撹拌後、冷
水10mlを加えて酢酸エチル10mlで抽出した。有機層を飽
和食塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に濃縮すると黄色の油状物が得られた。これをシリ
カゲル40gを用いるクロマトグラフィーで精製し、酢酸
エチルで溶離される目的物を含むフラクションを集め
た。減圧下に濃縮すると表題の化合物の77mg（収率92
％）が得られた。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−３−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロフラン−３−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム71mgをジメチルホルムアミ
ド1mlに溶解し、−20℃に冷却した。ヨードメチル ピ
バレート66mgを加えて−20〜−10℃で30分間撹拌後、冷
水10mlを加えて酢酸エチル10mlで抽出した。有機層を飽
和食塩水で一回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に濃縮すると黄色の油状物が得られた。これをシリ
カゲル40gを用いるクロマトグラフィーで精製し、酢酸
エチルで溶離される目的物を含むフラクションを集め
た。減圧下に濃縮すると表題の化合物の77mg（収率92
％）が得られた。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.28 （9H,s） 1.68 （1H,m） 2.15 （1H,m） 2.42 （1H,m） 2.86 （2H,m） 3.50〜3.90（6H,m） 4.06 （3H,s） 5.15 （1H,d,J＝5Hz） 5.48 （2H,s） 5.88 （1H,d,J＝6Hz） 5.92 （1H,d,J＝6Hz） 5.97 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.80 （1H,s） 7.95 （1H,d,J＝9Hz） 実施例29 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキシソラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 1,3−ジオキソラン−４−イル−メタノール180mg、ピ
リジン0.15ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸537m
gより実施例27（ａ）と同じ方法にて、1,3−ジオキソラ
ン−４−イルメチル トリフルオロメタンスルホネート
を合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート500mgを用い
て、実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに精製
を行ない。表題の化合物の494mg（収率94％）を得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキシソラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート 1,3−ジオキソラン−４−イル−メタノール180mg、ピ
リジン0.15ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸537m
gより実施例27（ａ）と同じ方法にて、1,3−ジオキソラ
ン−４−イルメチル トリフルオロメタンスルホネート
を合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ
−３−セフェム−４−カルボキシレート500mgを用い
て、実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに精製
を行ない。表題の化合物の494mg（収率94％）を得た。
NMR（CDCL3），δ（ppm）； 2.70〜3.00（2H,m） 3.50〜4.10（5H,m） 4.08 （3H,s） 4.81 （1H,s） 4.98 （1/2H,s） 5.00 （1/2H,s） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.86 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.78 （1H,s） 6.96 （1H,s） 7.10〜7.50（27H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
494mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で、反応及
び精製を行ない、表題の化合物がナトリウム塩として18
8mg（収率66％）得られた。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
494mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で、反応及
び精製を行ない、表題の化合物がナトリウム塩として18
8mg（収率66％）得られた。
NMR（DNSO−d6），δ（ppm）； 2.60〜3.00（2H,m） 3.30〜3.70（3H,m） 3.87 （3H,s） 4.12 （2H,m） 4.77 （1H,s） 4.86 （1/2H,s） 4.89 （1/2H,s） 5.01 （1H,d,J＝5Hz） 5.67 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 7.15 （2H,s） 9.60 （1H,d,J＝9Hz） 実施例30 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム87mgとヨードメチル ピバ
レート80mg用いて、実施例28と同じ方法で反応させ、さ
らに精製を行ない、表題の化合物の86mg（収率84％）を
得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム87mgとヨードメチル ピバ
レート80mg用いて、実施例28と同じ方法で反応させ、さ
らに精製を行ない、表題の化合物の86mg（収率84％）を
得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.23 （9H,s） 2.80〜3.10（2H,m） 3.60〜3.80（3H,m） 4.00〜4.30（2H,m） 4.07 （3H,s） 4.84 （1/2H,s） 4.85 （1/2H,s） 5.01 （1/2H,s） 5.04 （1/2H,s） 5.14 （1H,d,J＝5Hz） 5.45 （2H,s） 5.88 （1H,d,J＝6Hz） 5.92 （1H,m） 5.97 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.83 （1H,s） 7.77 （1H,d,J＝9Hz） 7.79 （1H,d,J＝9Hz） 実施例31 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トテトラヒドロピラン−４−イル−メタノール348mg、
ピリジン0.27ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸93
1mgより実施例27（ａ）と同じ方法にて、テトラヒドロ
ピラン−４−イルメチル トリフルオロメタンスルホネ
ート酸を合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート866mg
を用いて、実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さら
に精製を行ない、表題の化合物の904mg（収率98％）を
得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−
イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
トテトラヒドロピラン−４−イル−メタノール348mg、
ピリジン0.27ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸93
1mgより実施例27（ａ）と同じ方法にて、テトラヒドロ
ピラン−４−イルメチル トリフルオロメタンスルホネ
ート酸を合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート866mg
を用いて、実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さら
に精製を行ない、表題の化合物の904mg（収率98％）を
得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20〜2.00（5H,m） 2.54 （2H,d,J＝6Hz） 3.20〜3.50（4H,m） 3.90〜4.00（2H,m） 4.07 （3H,s） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.77 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.78 （1H,s） 6.93 （1H,s） 7.20〜7.50（27H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
904mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物がナトリウム塩
として310mg（収率59％）得られた。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
904mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物がナトリウム塩
として310mg（収率59％）得られた。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.16 （2H,m） 1.63 （1H,m） 1.74 （2H,m） 2.56 （2H,d,J＝6Hz） 3.20〜3.40（3H,m） 3.62 （1H,d,J＝7Hz） 3.82 （2H,m） 3.86 （3H,s） 4.99 （1H,d,J＝5Hz） 5.53 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 7.16 （2H,s） 9.55 （1H,d,J＝9Hz） 実施例32 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム200mgとヨードメチル ピ
バレート181mg用いて、実施例28と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物の120mg（収率5
1％）を得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）メ
チルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（テト
ラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェム
−４−カルボン酸ナトリウム200mgとヨードメチル ピ
バレート181mg用いて、実施例28と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物の120mg（収率5
1％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.22 （9H,s） 1.30〜2.00（5H,m） 2.73 （2H,m） 3.34 （2H,m） 3.56 （1H,d,J＝7Hz） 3.63 （1H,d,J＝7Hz） 3.95 （2H,m） 4.05 （3H,s） 5.16 （1H,d,J＝5Hz） 5.72 （2H,s） 5.86 （1H,d,J＝6Hz） 5.91 （1H,m） 5.98 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.72 （1H,s） 8.33 （1H,d,J＝9Hz） 実施例33 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート 1,3−ジオキサン−５−イル−メタノール205mg、ピリ
ジン0.15ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸539mg
より実施例27（ａ）と同じ方法にて、1,3−ジオキサン
−５−イルメチル トリフルオロメタンスルホネートを
合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレート500mgを用いて、
実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに精製を行
ない、表題の化合物の490mg（収率92％）を得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イ
ル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート 1,3−ジオキサン−５−イル−メタノール205mg、ピリ
ジン0.15ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸539mg
より実施例27（ａ）と同じ方法にて、1,3−ジオキサン
−５−イルメチル トリフルオロメタンスルホネートを
合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセチルチオ−
３−セフェム−４−カルボキシレート500mgを用いて、
実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに精製を行
ない、表題の化合物の490mg（収率92％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.73 （1H,m） 2.87 （2H,m） 3.45〜3.70（4H,m） 3.89 （2H,m） 4.08 （3H,s） 4.78 （2H,ABq） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.83 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.78 （1H,s） 6.93 （1H,s） 7.20〜7.50（27H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート490m
gを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応させ、さ
らに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム塩として
193mg（収率68％）得た。
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート490m
gを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応させ、さ
らに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム塩として
193mg（収率68％）得た。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.75 （1H,m） 2.80 （2H,m） 3.20〜3.70（6H,m） 3.86 （3H,s） 4.80 （2H,ABq） 4.99 （1H,d,J＝5Hz） 5.53 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.73 （1H,s） 7.16 （2H,s） 9.55 （1H,d,J＝9Hz） 実施例34 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム152mgとヨードメチル ピバ
レート137mgを用いて、実施例28と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物の94mg（収率53
％）を得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（1,3−ジオキサン−５−イル）メチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（1,3
−ジオキサン−５−イル）メチルチオ−３−セフェム−
４−カルボン酸ナトリウム152mgとヨードメチル ピバ
レート137mgを用いて、実施例28と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物の94mg（収率53
％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.25 （9H,s） 1.78 （1H,m） 3.00 （2H,m） 3.65 （2H,s） 3.79 （2H,m） 3.96 （2H,m） 4.05 （3H,s） 4.82 （2H,ABq） 5.05 （1H,d,J＝5Hz） 5.63 （2H,s） 5.87 （1H,d,J＝6Hz） 5.93 （1H,d,J＝6Hz） 5.98 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.74 （1H,s） 8.15 （1H,d,J＝9Hz） 実施例35 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 1,3−ジオキソラン−４−イル−メタノール200mg、ピ
リジン0.17ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸596m
gより実施例27（ａ）と同じ方法にて、1,3−ジオキソラ
ン−４−イルメチル トルフルオロメタンスルホネート
を合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−アセチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート700mgを
用いて、実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに
抽出を行ない、次にトルエン−酢酸エチル（10:1）で溶
出されるクロマトグラフィーで精製して表題の化合物の
728mg（収率100％）を得た。NMR（CDCl3），δ（pp
m）； 2.82 （2H,m） 3.20〜3.70（3H,m） 4.10 （2H,m） 4.79 （1H,s） 4.87 （1H,s） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.93 （1H,d,J＝5Hz,9Hz） 6.47 （1H,s） 6.75 （1H,s） 6.95 （1H,s） 7.20〜7.50（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート728mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応
させ、さらに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム
塩として166mg（収率50％）得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 1,3−ジオキソラン−４−イル−メタノール200mg、ピ
リジン0.17ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸596m
gより実施例27（ａ）と同じ方法にて、1,3−ジオキソラ
ン−４−イルメチル トルフルオロメタンスルホネート
を合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３−アセチ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート700mgを
用いて、実施例27（ａ）と同じ方法で反応させ、さらに
抽出を行ない、次にトルエン−酢酸エチル（10:1）で溶
出されるクロマトグラフィーで精製して表題の化合物の
728mg（収率100％）を得た。NMR（CDCl3），δ（pp
m）； 2.82 （2H,m） 3.20〜3.70（3H,m） 4.10 （2H,m） 4.79 （1H,s） 4.87 （1H,s） 5.08 （1H,d,J＝5Hz） 5.93 （1H,d,J＝5Hz,9Hz） 6.47 （1H,s） 6.75 （1H,s） 6.95 （1H,s） 7.20〜7.50（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（1,3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート728mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応
させ、さらに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム
塩として166mg（収率50％）得た。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 2.65 （1H,m） 2.95 （1H,m） 3.20〜3.70（3H,m） 4.10 （2H,m） 4.78 （1H,s） 4.87 （1/2H,s） 4.88 （1/2H,s） 5.01 （1H,d,J＝5Hz） 5.55 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.66 （1H,s） 7.13 （2H,s） 9.42 （1H,d,J＝9Hz） 11.28 （1H,s） 実施例36 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム71mgとヨードメチル ピ
バレート68mg用いて、実施例28と同じ方法で反応させ、
さらに精製を行ない、表題の化合物の43mg（収率51％）
を得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（1,3−ジオキソラン−４−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（1,
3−ジオキソラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム71mgとヨードメチル ピ
バレート68mg用いて、実施例28と同じ方法で反応させ、
さらに精製を行ない、表題の化合物の43mg（収率51％）
を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.22 （9H,s） 3.00 （2H,m） 8.50〜4.30（5H,m） 4.84 （1H,s） 5.01 （1/2H,s） 5.03 （1/2H,s） 5.10 （1H,d,J＝5Hz） 5.58 （2H,s） 5.82 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.87 （1H,d,J＝6Hz） 5.92 （1H,d,J＝6Hz） 7.00 （1H,s） 10.59 （1H,s） 実施例37 （ａ）ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート テトラヒドロピラン−４−イル−メタノール223mg、
ピリジン0.17ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸59
3mgより実施例27（ａ）と同じ方法にて、テトラヒドロ
ピラン−４−イルメチル トリフルオロメタンスルホネ
ートを合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３
−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
700mgを用いて、実施例35（ａ）と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行い、表題の化合物の722mg（収率98
％）を得た。
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオ
キシイミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン
−４−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート テトラヒドロピラン−４−イル−メタノール223mg、
ピリジン0.17ml、無水トリフルオロメタンスルホン酸59
3mgより実施例27（ａ）と同じ方法にて、テトラヒドロ
ピラン−４−イルメチル トリフルオロメタンスルホネ
ートを合成した。次いで、ジフェニルメチル ７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−３
−アセチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
700mgを用いて、実施例35（ａ）と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行い、表題の化合物の722mg（収率98
％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.20〜2.00（5H,m） 2.58 （2H,m） 3.20〜3.50（4H,m） 3.90〜4.00（2H,m） 5.10 （1H,d,J＝5Hz） 5.94 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.45 （1H,s） 6.75 （1H,s） 6.96 （1H,s） 7.20〜7.50（41H,m） （ｂ）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート722mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応
させ、さらに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム
塩として192mg（収率53％）得た。
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セ
フェム−４−カルボン酸 ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４
−イル）メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート722mgを用いて、実施例27（ｂ）と同じ方法で反応
させ、さらに精製を行ない、表題の化合物をナトリウム
塩として192mg（収率53％）得た。
NMR（DMSO−d6），δ（ppm）； 1.16 （2H,m） 1.63 （1H,m） 1.77 （2H,m） 2.56 （2H,d,J＝6Hz） 3.20〜3.80（6H,m） 5.01 （1H,d,J＝5Hz） 5.52 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 6.75 （1H,s） 7.15 （2H,s） 9.52 （1H,d,J＝9Hz） 11.22 （1H,s） 実施例38 ピバロイルオキシメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム132mgとヨードメチル
ピパレート124mg用いて、実施例２と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物の48mg（収率51
％）を得た。
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）
メチルチオ−３−セフェム−４−カルボキシレート ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（テ
トラヒドロピラン−４−イル）メチルチオ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム132mgとヨードメチル
ピパレート124mg用いて、実施例２と同じ方法で反応さ
せ、さらに精製を行ない、表題の化合物の48mg（収率51
％）を得た。
NMR（CDCl3），δ（ppm）； 1.10〜1.30（11H,s） 1.60〜1.80（3H,m） 2.34 （2H,d,J＝6Hz） 3.30〜4.00（6H,m） 5.01 （1H,d,J＝5Hz） 5.30 （2H,s） 5.80 （1H,dd,J＝5Hz,9Hz） 5.88 （1H,d,J＝6Hz） 5.96 （1H,d,J＝6Hz） 7.07 （1H,s） 10.60 （1H,s）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 重治 神奈川県横浜市港北区師岡町760 明治 製菓株式会社薬品総合研究所内 (56)参考文献 特開 平３−118379（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素原子または低級アルキル基であり、R2
は水素原子、または消化管のエステル加水分解酵素で容
易に切断され得るエステル形成基であり、ｎは０または
１の整数であり、Ｚは酸素原子の１つまたは２つをヘテ
ロ原子として含有する飽和された複素環基であって、低
級アルキル基の１個又はそれ以上で置換されているか又
は置換されていない飽和された複素環基である〕で表わ
されるセファロスポリン誘導体および医薬として許容さ
れるその塩類。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2326123A JP2617618B2 (ja) | 1989-12-07 | 1990-11-29 | セフアロスポリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-316423 | 1989-12-07 | ||
| JP31642389 | 1989-12-07 | ||
| JP2326123A JP2617618B2 (ja) | 1989-12-07 | 1990-11-29 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03223293A JPH03223293A (ja) | 1991-10-02 |
| JP2617618B2 true JP2617618B2 (ja) | 1997-06-04 |
Family
ID=26568655
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2326123A Expired - Fee Related JP2617618B2 (ja) | 1989-12-07 | 1990-11-29 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2617618B2 (ja) |
-
1990
- 1990-11-29 JP JP2326123A patent/JP2617618B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03223293A (ja) | 1991-10-02 |
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