JP2723938B2 - 3−セフェム−4−カルボン酸誘導体 - Google Patents

3−セフェム−4−カルボン酸誘導体

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JP2723938B2
JP2723938B2 JP63318133A JP31813388A JP2723938B2 JP 2723938 B2 JP2723938 B2 JP 2723938B2 JP 63318133 A JP63318133 A JP 63318133A JP 31813388 A JP31813388 A JP 31813388A JP 2723938 B2 JP2723938 B2 JP 2723938B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式(I) [式中,Yは=CH−又は=N−を,R1は水素原子又はア
ミノ基の保護基を,R2はハロゲン原子,カルボキシル
基,シアノ基,シクロアルキル基,ハロゲノシクロアル
キル基もしくはカルバモイル基の如き置換基を有するこ
ともある低級アルキル基,保護されていてもよいカルボ
キシル基,2−カルボキシプロプ−2−イル基,2−ピロリ
ドン−3−イル基又は水素原子を,R3は5−アルキル−
2−オキソ−1,3−ジオキサン−4−イルオキシ基,フ
タリジルオキシ基,アシルオキシアルコキシ基,アルコ
キシカルボニルアルコキシ基もしくはフタリジリデンア
ルコキシ基の如き置換基で置換されたカルボキシル基,
保護されていてもよいカルボキシル基又はカルボキシレ
ート基を,R4は水素原子,保護されていてもよいカルボ
キシル基又は式 (式中,Y1及びY2はそれぞれ独立にアミノ基,ヒドロキ
シル基,カルボキシル基もしくはカルバモイル基の如き
置換基を有することもある低級アルキル基,水素原子,
シクロアルキル基,ピリジル基,ピリミジル基又はピリ
ダジル基を意味するか,或は結合する窒素原子と一緒に
なって環状アミノ基を形成し,該環状アミノ基は環構成
原子として更に1つの酸素原子,硫黄原子又は窒素原子
を有してもよく又ヒドロキシル基もしくはアミノ基の如
き置換基を有していてもよい)で示される基を,R5は水
素原子,低級アルキル基,アシル基又は式−OC−(CH2)
n3−CONH2(式中,n3は0〜3の整数を意味する)で示
される基を,ZはCH2,C=0,C=NH又はC=Sを,n1及びn2
はそれぞれ0〜3の整数を意味する。]で示される化合
物及びその塩に関する。
〈産業上の利用分野〉 式(I)の化合物及びその塩は優れた抗菌活性を有
し,医薬として有用なものである。
〈従来の技術〉 セフェム系薬剤は有用性が高く,かつ安全性の面でも
優れた点が多く現在臨床上最も繁用されている化合物で
ある。なかでもセフォタキシム,セフメノキシム,セフ
チゾキシムに代表されるいわゆる第三世代セフェム系薬
剤と称される化合物は2−(2−アミノチアゾール)−
2−メトキシイミノ酢酸基をセフェム骨格の7位に有し
広範囲スペクトルを特徴に世界各国で使用されるに至っ
ている。
しかしながら,これらの薬剤も臨床上問題とされてい
る緑膿菌及び近年増加しつつあるメシチリン耐性黄色ブ
ドウ球菌に対する活性の点で満足すべきものではなく、
その活性の改良が望まれている。
〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等はセフェム骨格の3位に直接チオール基を
結合させ,更に該チオール基にアルキレンを介して又は
介することなくピロリジン誘導体を導入すると上記問題
点が解決されることを見いだし,本発明を完成した。
〈発明の構成〉 本発明は式(I)の化合物及びその塩に関する。
式(I)においてアミノ基の保護基としては,ホルミ
ル,第三級ブトキシキカルボニル,トリチル,ベンジル
オキシカルボニル等をあげることができる。ハロゲン原
子としては塩素,臭素,フッ素,ヨウ素をあげることが
できる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル,
シクロペンチル,シクロヘキシル等をあげることができ
る。低級アルキル基としては,メチル,エチル,プロピ
ル,イソプロピル,n−ブチル,第三級ブチル等をあげる
ことができる。カルボキシル基の保護基としては,第三
級ブチル,p−メトキシベンジル,ベンズヒドリル等をあ
げることができる。アシル基としては,アセチル,ピバ
ロイル,プロピオニル,ベンゾイル等をあげることがで
きる。置換基R4にかかわる環状アミノ基としては,ピロ
リジノ,ピペリジノ,ピペラジノ,モノホリノ,チオモ
ルホリノ,ホモピペラジノ等をあげることができる。
式(I)の化合物の塩としては,フマル酸,マレイン
酸の如き有機酸,塩酸,硫酸の如き無機酸との塩及びカ
ルボン酸のナトリウム塩,カリウム塩の如きアルカリ金
属塩,マグネシウム塩,カルシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩をあげることができる。
次に,式(I)の化合物の製造法を説明する。
式(I)の化合物は,以下の製造法A,B又はCにより
製造することができる。以下,それぞれの製造法を説明
する。
[式中,R11はアミノ基の保護基を,R21はハロゲン原
子,保護されたカルボキシル基,シアノ基,シクロアル
キル基,ハロゲノシクロアルキル基もしくはカルバモイ
ル基の如き置換基を有することもある低級アルキル基,
保護されたカルボキシル基,保護された2−カルボキシ
プロプ−2−イル基,2−ピロリドン−3−イル基又はヒ
ドロキシル基の保護基を,R31は保護されたカルボキシ
ル基を,R41は水素原子,保護されたカルボキシル基,
又は式 (式中,Y11及びY21はそれぞれ独立に保護されたアミノ
基,保護されたヒドロキシル基,保護されたカルボキシ
ル基もしくはカルバモイル基の如き置換基を有すること
もある低級アルキル基,水素原子,シクロアルキル基,
ピリジル基,ピリミジル基又はピリダジル基を意味する
か,或は結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基
を形成し,該環状アミノ基は環構成原子として更に1つ
の酸素原子,硫黄原子又は窒素原子を有してもよく又保
護されたヒドロキシル基もしくは保護されたアミノ基の
如き置換基で置換されていてもよい)で示される基を,
R51はアミノ基の保護基,低級アルキル基,アシル基又
は式−OC−(CH2)n3−CONH2(式中,n3は前記に同じ)で
示される基を,W1はジフェニルホスホノ基,p−トルエン
スルホニル基又はメタンスルホニル基を,X1は−SHを,
R22はハロゲン原子,カルボキシル基,シアノ基,シク
ロアルキル基,ハロゲノシクロアルキル基もしくはカル
バモイル基の如き置換基を有することもある低級アルキ
ル基,カルボキシル基,2−カルボキシプロプ−2−イル
基,2−ピロリドン−3−イル基又は水素原子を,R32
カルボキシル基を,R42は水素原子,カルボキシル基又
は式 (式中,Y12及びY22はそれぞれ独立にアミノ基,ヒドロ
キシル基,カルボキシル基もしくはカルバモイル基の如
き置換基を有することもある低級アルキル基,水素原
子,シクロアルキル基,ピリジル基,ピリミジル基又は
ピリダジル基を意味するか,或いは結合する窒素原子と
一緒になって環状アミノ基を形成してもよく,該環状ア
ミノ基は環構成原子として更に一つの酸素原子,硫黄原
子又は窒素原子を有してもよく又ヒドキシル基もしくは
アミノ基の如き置換基で置換されていてもよい)で示さ
れる基を意味し,Z,n1,n2及びYは前記に同じ] [縮合工程] 式(II)の化合物を式(III)の化合物と活性エステ
ル法又は酸ハロゲン化法を用いて縮合することが出来
る。
活性エステル法の場合に用いる溶媒としてはジメチル
ホルムアミド,テトラヒドロフラン,ジクロルメタン等
があげられ,ジシクロヘキシルカルボジイミド等の存在
下,式(III)の化合物を1−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール又はN−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させて
式(II)の化合物の活性エステル体を製し,次いで該エ
ステルを式(II)の化合物と反応させればよい。本反応
は通常−20℃〜室温で行われる。
一方,酸ハロゲン化法を用いる場合は,クロロホル
ム,ジクロルメタン,酢酸エチルエステル等の無水溶媒
中オキシハロゲン化リン及びジメチルホルムアミドから
調整したビルスマイヤー試薬,ハロゲン化リン,シュウ
酸クロリド等の有機酸ハロゲン化物を式(III)の化合
物と反応させて該化合物の酸ハロゲン化物とし,次いで
トリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン等の有
機塩基あるいはビストリメチルシリルアセタミドの存在
下式(II)の化合物と反応させればよい。本反応は通常
−60℃〜室温,好ましくは−40℃〜0℃で行われる。
[スルホキシド化工程] 縮合工程においては,セフェム骨格の3位二重結合が
2位に転位した化合物が副生する場合がある。この場合
には一般に生成物をジクロルメタン,クロロホルム等の
溶媒中氷冷下m−クロル過安息香酸等の過酸と処理する
ことにより,副生物のセフェム骨格の2位二重結合を3
位に転移させた式(IV)のスルホキシド体に導く必要が
ある。
[置換工程] 式(IV)の化合物をトリエチルアミン,ジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基の存在下,式(V)の化合
物と−30℃〜室温,好ましくは0〜−20℃で反応させる
ことにより,式(VI)の化合物中を製造することが出来
る。
尚,式(IV)の化合物をNaSHと反応させて,式(IV)
の3位−OW1基を−SHに返還させたのち,これをトリフ
ェニルホスフィン−ジエチル ジアザカルボキシレート
を用いるミツノブ反応又はトリエチルアミン,ジイソプ
ロピルアミンの如き有機塩基の存在下,以下の式(Va) (式中,X2はハロゲン原子を意味し,n1,n2,R41
びR51は前記に同じ)の化合物をジクロロメタン,テト
ラヒドロフラン等の無水有機溶媒の存在下反応させるこ
とにより式(VI)の化合物を製造することができる。
又,前記の縮合工程で得られた生成物を副生物を含ん
だまま式(V)の化合物と前記の置換反応を行い,次い
で前記のスルホキシド化を行うことにより式(VI)の化
合物を製造することもできる。
[脱スルホキシド化工程] 式(VI)の化合物をジメチルホルムアミド等の有機溶
媒中−50〜0℃で三塩化リンと処理することにより式
(Ia)の化合物を製造することができる。
[脱保護工程] 式(Ia)の化合物を希塩酸,ギ酸,トリフロロ酢酸等
の酸と処理することによりテトラヒドロピラニルの如き
ヒドロキシル基の保護基及びアミノ基,カルボキシル基
の保護基を除去して式(Ib)の化合物を製造することが
できる。
(式中,R31,W1,n1,n2,Z1,R41及びR51は前記に
同じ) [エステル化工程] 式(VII)の化合物をジクロルメタン,テトラヒドロ
フラン等の溶媒中,p−トルエンスルホニルクロリド,メ
タンスルホニルクロリド又はジフェニルリン酸クロリド
とトリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン等の
塩基の存在下反応させることにより,式(VIII)の化合
物を製造することが出来る。
[置換工程] 式(VIII)の化合物を製造法Aの置換工程と同様に式
(V)の化合物と反応させることにより,式(IX)の化
合物を製造することができる。
[脱アシル化工程] 式(IX)の化合物をジクロルメタン等の反応に影響を
及ぼさない溶媒中,五塩化リン,ピリジンと−40℃〜室
温の範囲で30分から24時間反応させた後,−50℃〜10℃
に冷却下メタノール,1,3−ブタンジオール等のアルコー
ル類で処理したのち,室温に戻し水を加えることによ
り,式(X)の化合物とすることができる。
[縮合工程及びスルホキシド化工程] 式(X)の化合物を製造法Aの縮合工程及びスルホキ
シド化工程と同様に反応させることにより式(VI)の化
合物を製造することができる。
[脱スルホキシド工程及び脱保護工程] 式(VI)の化合物を製造法Aの脱スルホキシド工程及
び脱保護工程と同様に反応させることにより式(Ib)の
化合物を製造することができる。
[式中,R6は5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオ
キサン−4−イル酸,フタリジル基,アシルオキシアル
コキシ基,アルコキシカルボニルアルコキシ基もしくは
フタリジリデンアルコキシ基を,X2はハロゲン原子を意
味し,R22,n1,Z,R5,n2及びR42は前記に同じ) 式(Ib)の化合物を式(XI)の化合物とジメチホルム
アミド,ジメチルスルホキシドの如き有機溶媒中塩基の
存在下反応させることにより式(Ic)の化合物を製造す
ることができる。
上記製造法において式(II)及び式(VII)の化合物
は公知の方法[ヘルベチカ キム アクタ 57巻1919頁
(1974年),ジャーナル オブ ケミカル ソサイティ
ー 第96巻4986頁(1974年)]に準じて製造することが
できる。
式(I)の化合物はその部分構造として以下の部分構
を有し,該部分構造については以下に示すシン及びアン
チ異性体が存在する。
上記二異性体及びその混合物は本発明に包含されるも
のである。
又,本発明の化合物は,その部分構造としてチアゾー
ル又は1,2,4−チアジアゾール部分を有することから以
下のような互変異性体を有する。
上記二異性体及びその混合物も本発明に包含されるも
のである。
〈発明の効果〉 本発明にかかわる式(I)の化合物は幅広い抗菌スペ
クトルを有し,特にグラム陽性菌又は緑膿菌に対し優れ
た抗菌活性を有するものである。
又,本発明にかかわる式(Ia)の化合物は式(Ib)の
化合物の製造中間体として優れたものである。
以下本発明を参考例,実施例及び試験例により説明す
るが,本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
参考例1 ベンズヒドリル 7−β−[2−(2−トリメチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド]−3−ヒドロキシ−3−セフェム−4−カルボキ
シレート 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノ酢酸塩酸塩4.8gをジメチルホルムア
ミド60ml及びテトラヒドロフラン40mlの混液に溶解し,
トリエチルアミン1.4mlを加えて中和したのちN−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール1.61g及びジシクロヘキシル
カルボジイミド2.5gを加えて室温下,3時間攪拌反応し
て,2−(2−トリメチルアミノチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノ酢酸の活性エステル体を製した。
ベンズヒドリル 7−β−アミノ−3−ヒドロキシ−3
−セフェム−4−カルボキシレート p−トルエンスル
ホン酸塩5.6gを無水テトラヒドロフラン70mlに溶解し,
1.4mlのトリエチルアミンを加えて中和したのち,上記
で得た活性エステル体を加えて室温下終液反応した。溶
媒を留去し,残渣を酢酸エチルエステルに溶解し,水で
洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し,残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し表題化
合物2.6gを得た。
NMR(CDCl3): 4.05(3H,s),5.08(1H,d),5.88(1H,q),6.79(1H,
s)6.90(1H,s) 参考例2 p−メトキシベンジル 7β−[2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
タミド]−3−ヒドロキシ−3−セフェム−4−カルボ
キシレート 参考例1と同様に7β−アミノ−3−ヒドロキシ−3
−セフェム−4−カルボキシレート p−トルエンスル
ホン酸塩1.03gと2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸820mgを処理す
ることにより,標題化合物400mgを得た。
NMR(CDCl3): 3.20−3.60(2H,m),3.41(3H,s),3.77(3H,s),5.19
(2H,s),4.95−5.10(2H,m),5.55−5.80(1H,m),6.7
0(1H,s),6.88(2H,d),7.27(15H,s),7.38(2H,d) 参考例3 ベンズヒドリル 7β−アミノ−3−メタンスルホニル
オキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート塩酸塩 ベンズヒドリル 7β−フェニルアセタミド−3−ヒド
ロキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート7.5gを無
水テトラヒドロフラン150mlに溶解し,4.18mlのトリエチ
ルアミンを加えた。氷冷下2.32mlのメタンスルホニルク
ロリドを滴下した。30分間反応後溶媒を留去し,残渣を
クロロホルムに溶解し,飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し,クロロホルム−酢酸エチ
ルエステル混液で溶出した画分より目的とする7β−フ
ェニルアセタミド−3−メタンスルホニルオキシ−3−
セフェム−4−カルボキシレート5.38gを得た。
得られた化合物4.92gをジクロルメタン75mlに溶解
し,氷冷下攪拌した。この溶液にピリジン2.74ml,次い
で五塩化リン3.55gを加え45分間室温で攪拌反応した。
−40℃に反応混合物を冷却し4mlのメタノールをゆっく
り滴下して−20℃で20分間反応したのち飽和食塩水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し,残渣を
エーテルを加え3.97gの標題化合物を定量的に得た。
NMR(CDCl3): 3.83(3H,s),3.38(1H,d),3.62(2H,s),3.78(1H,
d),5.01(1H,d),5.85(1H,dd),6.21(1H,d),6.92
(1H,s),7.29(5H,s),7.33(10H,s) 参考例4 ベンズヒドリル 7β−[2−(5−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−エトキシイミノアセタミド]−3−メタンスルホニ
ルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート 1−
ホルホキシド 室温下,五塩化リン280mgを10mlのジクロルメタンに
溶解し,−30℃に冷却下,2−(5−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2
−エトキシイミノ酢酸338mgを加え2時間同温度で攪拌
反応し酸クロリド体とした。
一方,参考例2で得たベンズヒドリル 7β−3−メ
タンスルホニルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシ
レート塩酸塩462mgをジクロルメタン10mlに懸濁し,1ml
のビストリメチルシリルアセトアミドを加え5分間反応
して均一溶液としたのち,上記の酸クロリド体の溶液中
に加え1時間反応した。反応終了後,クロロホルムで希
釈し,飽和食塩水,水で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで固
化することにより主生成物としてベンズヒドリル7β−
[2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェ
ム−4−カルボキシレートを含む固体625mgを得た。
尚,本固体は,副生成物としてベンズヒドリル7β−
[2−(5−t−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセ
タアミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェ
ム−4−カルボキシレートを含んでいた。
得られた固体625mgを10mlのクロロホルムに溶解し,
−10℃〜氷冷下m−クロル過安息香酸178mgを加え同温
度で1時間反応した。反応終了後,5%炭酸水素ナトリウ
ム水,水で順次洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し残渣をエーテルで固化して459mgの標題化合
物を得た。
NMR(CDCl3): 1.40(3H,t),1.56(9H,s),2.82(3H,s),3.58(2H,
m),4.40(2H,q),4.76(1H,d),6.18(1H,q),7.01(1
H,s),7.38(10H,s) 参考例5 ベンズヒドリル 7β−[2−(5−t−ブトキシカ
ルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)
−2−メトキシイミノアセタミド]−3−メタンスルホ
ニルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート 1
−スルホキシド 参考例4に準じて2−(5−t−ブトキシカルボニル
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−メ
トキシイミノ酢酸2.37gと7β−アミノ−3−メタンス
ルホニルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート
塩酸塩2.89gから標題化合物585mgを得た。
NMR(CDCl3): 1.57(9H,s),2.78(3H,s),3.63(1H,d),4.10(1H,
d),4.13(3H,s),4.65−4.75(1H,m),6.05−6.3(1H,
m),6.97(1H,s),7.33(10H,s) 参考例6 ベンズヒドリル 7β−[2−(5−t−ブトキシカル
ボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−
2−(2−テトラヒドロピラニル)オキシイミノアセタ
ミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−
4−カルボキシレート 1−スルホキシド 25mlのジクロルメタンに冷却下0.43gのジメチルホル
ムアミドを加え,次いで0.51mlのシュウ酸を加え,30分
間攪拌反応し,ボルスマイヤー試薬を製した。
この溶液中に2−(5−t−ブトキシカルボニルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−(2−
テトラヒドロピラニル)オキシイミノ酢酸1.55gを加え
1時間攪拌し酸クロリド体とした。
一方,参考例2で製したベンズヒドリル 7β−アミ
ノ−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−4−
カルボキシレート塩酸塩1.86gを氷冷下20mlのジクロル
メタンに加え,3mlのビストリメチルシリルアセトアミド
を加えて均一溶液とした。この溶液を先の酸クロリド溶
液に加え、同温度で1時間反応した。反応液を飽和食塩
水で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し,残渣をイソプロピルエーテルで固化して3.60gの粗
生成体を得た。
粗生成体を150mgを10mlのクロロホルムに溶解し氷冷
下,2.03gのm−クロル過安息香酸50mlのクロロホルム溶
解液を15分間を要して滴下し1時間反応した。反応液を
5%炭酸水素ナトリウム水,水で順次洗浄し,硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し5%メタノール−クロロホ
ルム溶出画分から標題化合物2.51gを得た。
NMR(CDCl3): 1.5−2.1(6H,m),1.53(9H,s),2.73(3H,s),3.7−4.
0(2H,m),4.74,4.58(1H,d),5.5(1H,s),6.05,6.23
(1H,dd),7.38(10H,s) 参考例7 ベンズヒドリル 7β−[2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−(2−テトラヒドロピラニ
ル)オキシイミノアセタミド]−3−ヒドロキシ−3−
セフェム−4−カルボキシレート 1−スルホキシド 参考例6に準じて2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(2−テトラヒドロピラニル)オ
キシイミノ酢酸9.245gと参考例2で製したベンズヒドリ
ル7β−アミノ−3−メタンスルホニルオキシ−3−セ
フェム−4−カルボキシレート塩酸塩8.95gから標題化
合物8.98gを得た。
NMR(CDCl3): 1.2−2.0(6H,bs),2.71(3H,s),3.3−4.0(2H,bs),
4.5−4.8(1H,d),6.0−6.3(1H,dd),6.97(1H,s),7.
27(25H,s) 参考例8 ベンズヒドリル 7β−[2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−4
−カルボキシレート 1−スルホキシド 五塩化リン1.99gをジクロルメタン61mlに溶解し,−3
0℃に冷却した。7β−[2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸3.26g
を加え1時間反応した。一方,参考例2で得たベンズヒ
ドリル 7β−アミノ−3−メタンスルホニルオキシ−
3−セフェム−4−カルボキシレート塩酸塩5.0gを60ml
のジクロルメタンに懸濁し,氷冷下6.125mlのビストリ
メチルシリルアセトアミドを加え溶液とし,先の酸クロ
リド溶液中に加え,30分間反応した。反応物を水洗した
のち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し,生成物
を得た。
生成物をクロロホルム150mlに溶解し,1.585gのm−過
安息香酸をクロロホルム溶液として氷冷下滴下し1時間
反応した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食
塩水で洗浄したのち,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して目的物を含む画分を得,エーテルで固化し,2.72g
の標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): 2.76(3H,s),3.38−3.92(2H,m),4.06(3H,s),4.65
(1H,d),6.13(1H,q),6.69(1H,s),6.97(1H,s),7,
25(25H,s) 参考例9 ベンズヒドリル 7β−[2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド]−3−ジフェニルフォスホリルオキシ−3−セフェ
ム−4−カルボキシレート 1−スルホキシド 参考例1で得たベンズヒドリル 7β−[2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセタミド]−3−ヒドロキシ−3−セフェム−
4−カルボキシレート9.8gをテトラヒドロフラン100ml
に溶解し氷冷下ジフェニル クロロホスフェート5.21m
l,ジイソプロピルエチルアミン4.3mlを加え3時間反応
した。溶媒を留去し残渣を酢酸エチルエステルに溶解
し,10%クエン酸,水で水洗したのち硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し,残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し,クロロホルム−酢酸エチルエス
テルで溶出した画分より7.2gの生成物を得た。
生成物7.2gをクロロホルムに溶解し,2.06gのm−過安
息香酸を氷冷下加え,同温度で90分間反応した。この溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液,水で洗浄したのち,硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し5.5gの標題化合
物を得た。
NMR(CDCl3): 3.50−3.80(2H,m),3.90(3H,s),4.95(1H,d),6.00
−6.22(1H,m),6.70(1H,s),6.97(1H,s),7.25(35
H,s) 参考例10 ベンズヒドリル 7β−[2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド]−3−メルカプト−3−セフェム−4−カルボキシ
レート 1−スルホキシド 参考例8で得たベンズヒドリル 7β−[2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセタミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3
−セフェム−4−カルボキシレート 1−スルホキシド
3.608gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し氷冷下70%水
酸化ナトリウム800mgのエタノール溶液を加え同温度で3
0分間反応した。溶媒を留去し,残渣に酢酸エチルエス
テルを加え,19%クエン酸,飽和食塩水で水洗したのち
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し,残渣をエー
テルで固化し標題化合物を3.164g得た。
NMR(CDCl3): 3.3−3.7(2H,m),4.07(3H,s),5.61(1H,d),6.12(1
H,dd),6.70(1H,s),6.80(1H,s),7.29(25H,s) 参考例11 (2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−[4−
(p−メトキシベンジルオキシカルボニルピペラチノ−
1−イル)カルボニル]−4−メルカプトピロリジン 1) N−t−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシプ
ロリン(L)3.006gをテトラヒドロフランに溶解し氷冷
下,N−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.188g,ジシ
クロヘキシルカルボキシイミド3.219g,4−(p−メトキ
シベンジルオキシカルボニル)ピペラチン3.579gを順次
加えて1時間30分反応させた。生じたジシクロヘキシル
尿素を濾去し濾液を留去した。残渣を酢酸エチルエステ
ルに溶解し10%クエン酸,5%炭酸水素ナトリウム水溶
液,水で洗浄したのち,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し,残渣をベンゼン−n−ヘキサンで再結晶し
て(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−[4
−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)ピペラチ
ノ−1−イルカルボニル]−4−ヒドロキシピロリジン
5.0gを得た。
NMR(CDCl3): 1.41(9H,d),2.05(2H,m),3.50(10H,m),3.80(3H,
s),4.48(1H,m),4.75(1H,dd),5.07(2H,s),6.88
(2H,d)7.30(2H,d) 2) トリフェニルホスフィン4.244gをテトラヒドロフ
ラン50mlに溶解し,ジエチル アゾジカルボキシレート
2.539mlを滴下した。30分後,チオ安息香酸1.905ml及び
上記1)で得た(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニ
ル−2−[4−(p−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル)ピペラチノ−1−イルカルボニル]−4−ヒドロキ
シピロリジン5.0gのテトラヒドロフラン溶液を加え2時
間攪拌反応した。テトラヒドロフランを留去し,残渣を
酢酸エチルエステルに溶解し,炭酸水素ナトリウム水溶
液,水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しn−ヘキサン−酢酸エチルエステル混液で展開し
た画分から(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニル−
2−[4−(p−メトキシベンジルオキシカルボニル)
ピペラチノ−1−イルカルボニル]−4−ベンゾイルチ
オピロリジンを6.0g得た。
NMR(CDCl3): 1.45(9H,s),1.7−2.2(2H,m),2.6−2.9(1H,m),3.5
(2H,m),3.2−3.8(8H,bs),4.5−4.9(1H,m),5.07
(2H,s),6.87(2H,d)7.26(2H,d),7.47(2H,d),7.5
0(1H,s),7.91(2H,d) 3) 上記で得た(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボ
ニル−2−[4−(p−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル)ピペラチノ−1−イルカルボニル]−4−ベンゾ
イルチオピロリジン5.0gをメタノール100mlに溶解し氷
冷下,窒素気流下にナトリウムメトキシド925mgを加え
室温下に30分間反応した。10%クエン酸水で中和し,メ
タノールを留去した。残渣を酢酸エチルエステルに溶解
し,飽和食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し,黄色油状物3.9gの標題化合物を得
た。
NMR(CDCl3): 1.41(9H,d),1.6−2.0(2H,m),2.4−2.8(1H,m),3.0
−3.7(2H,m),3.3−3.7(8H,bs),3.8(3H,s),4.4−
4.8(1H,m),5.08(2H,s),6.88(2H,d),7.31(2H,d) 実施例1 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−((2S,4S)−2
−(ピペラチノ−1−イルカルボニル)ピロリジン−4
−イル)チオ−3−セフェム−4−カルボキシレート
ナトリウム塩(シン異性体) 1) ベンズヒドリル 7β−[2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
タミド]−3−ジフェニルフォスホリルオキシ−3−セ
フェム−4−カルボキシレート 1−スルホキシド2.81
3g及び(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−
(4−(p−メトキシベンジルオキシカルボニルピペラ
チノ−1−イル)カルボニル)−4−メルカプトピロジ
ン3.824gをジメチルホルムアミド32mlに溶解し氷冷下攪
拌した。この中へジイソプロピルエチルアミン1.392ml
を滴下し3時間反応させた。反応混合物を10%クエン酸
水溶液,飽和食塩水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次水洗したのち,硫酸ナトリウムで乾
燥後,溶媒を留去した。残渣をエーテルで固化し固形物
6gを得た。これを200gのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し,クロロホルム,2%メタノール−クロロホ
ルムで溶出し,945mgの置換生成体を得た。
NMR(CDCl3): 1.43(9H,s),3.58(8H,bs),3.80(3H,s),4.07(3H,
s),5.08(2H,s),5.66(1H,dd),6.71(1H,s),6.96
(1H,S),6.88(2H,d),7.27(10H,s),7.29(15H,s) 2) 得られた置換生成体を10mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し,−30℃に冷却下0.242mlの三塩化リンを滴
下し同温度で2時間攪拌反応した。反応物に酢酸エチル
エステル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分
液し有機層を水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒
を留去し,茶褐色の油状残渣を得た。
3) 得られた残渣929mgに氷冷下15mlのアニソール,20
mlのトリフロロ酢酸を加え,室温下2時間反応した。ト
リフロロ酢酸を留去し,新たに蟻酸3mlを加え,更に15
分間反応した。溶媒を留去し,残渣にエーテルを加え,
生じた粉末を濾取した。得られた粗生成物を水に懸濁し
てHP-20を用いたカラムクロマトグラフィーに付し,10%
テトラヒドロフラン−水で展開し250mgの目的物を得
た。これを炭酸水素ナトリウム塩としてHPLCで精製し,3
4mgの標題化合物を得た。
融点 185℃(分解) NMR(D2O): 1.10(1H,q),1.7−2.2(2H,m),3.3−3.5(4H,bs),3.
75−3.95(4H,bs),3.2−4.1(3H,m),3.99(3H,s),4.
5−4.9(2H,m),5,25(1H,d),5.78(1H,d),7.08(1H,
s) 実施例2 7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−
[(2S,4S)−2−(ピペラチノ−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イル)チオ−3−セフェム−4−
カルボン酸(シン異性体) 1) ベンズヒドリル 7β−[2−(5−t−ブトキ
シカルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−2−メトキシイミノアセタミド]−3−メタンス
ルホニルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート
1−スルホキシド837mgをジメチルホルムアミド10mlに
溶解し氷冷下(2S,4S)−2−[4−(p−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルピペラチノ−1−イル)カルボ
ニル]−N−t−ブトキシカルボニル−4−メルカプト
ピロリジン1.32mg及びジイソプロピルエチルアミン0.48
mlを加え窒素気流下3.5時間攪拌反応した。ジメチルホ
ルムアミドを留去し,残渣をクロロホルムに溶解し飽和
食塩水で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥後,溶媒を留去
し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
2%メタノールクロロホルムで溶出した画分から置換生
成体272mgを得た。
NMR(CDCl3): 1.56(9H,s),1.62(9H,s),3.0−4.3(8H,m),3.5−3.
8(8H,m)3.92(3H,s),4.09(3H,s),5.11(2H,s),5.
7−6.0(1H,m),6.1−6.4(1H,m) 2) 得られた置換生成体を270mgをジメチルホルムア
ミドに溶解し,−30℃に冷却した。三塩化リン0.08mlを
加え1時間反応した。冷却したクロロホルムを加え飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し,残渣にアニソール0.13ml,トリフルオロ酢酸5mlを
加え1時間反応した。トリフルオロ酢酸を留去したの
ち,蟻酸を加え,更に15分間反応した。蟻酸を留去し,
残渣にエーテルを加え粉末として濾取した。これを水に
溶解しHP-20カラムクロマトグラフィーに付し,5%テト
ラヒドロフラン−水で溶出した画分から粗生成物を得
た。更にHPLCを用いて8%アセトニトリル−水で展開し
た画分から標題化合物を得た。
融点 165〜195℃(分解) NMR(D2O): 2.15−2.18(1H,m),2.98−3.01(1H,m),3.55(1H,
d),3.36−3.43(4H,m),3.80−3.85(1H,m),3.91−3.
97(2H,m),4.11(3H,s),5,29(1H,d),5.85(1H,d) 実施例3 7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアチアゾール−
3−イル)−2−ヒドロキシイミノアセタミド]−3−
[(2S,4S)−2−(ピペラチノ−1−イルカルボニ
ル)ピロリジン−4−イル]チオ−3−セフェム−4−
カルボン酸(シン異性体) 1) ベンズヒドリル7β−[2−(5−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−2−(2−テトラヒドロピラニル)オキシイミノ
アセタミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート 1−スルホキシド848mg
をジメチルホルムアミド15mlに溶解し,(2S,4S)−2
−(4−(p−メトキシカルボニルオキシカルボニルピ
ペラチノ−1−イル)カルボニル)−4−メルカプトピ
ロリジン1.19gを加え室温下ジイソプロピルエチルアミ
ン0.44mlを滴下し窒素気流下4時間反応した。酢酸を加
えたのちジメチルホルムアミドを留去した。残渣を酢酸
エチルエステルに溶解し飽和食塩水で水洗したのち,硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣にエーテル
を加え粉末を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し,10%メタノール−クロロホルムで
溶出した画分から置換生成体を主に含有した粗体1.31g
を得た。
2) 得られた粗体1.24gをジメチルホルムアミド10ml
に溶解し,−30℃に冷却下三塩化リン0.35mlを加え1時
間同温度で反応した。反応物に冷却したエーテルを加え
攪拌し,上澄みのエーテルを除いた。残渣を酢酸エチル
エステルに溶解し,水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥
し,溶媒を留去して脱スルホキシド体を得た。
3) 脱スルホキシド体に1.5mlのアニソール,15mlのト
リフロロ酢酸を氷冷下加え,室温下1時間反応した。ト
リフロロ酢酸を留去し,残渣に蟻酸を加え,更に15分間
反応した。蟻酸を留去したのちエーテルを加え,粉末を
濾過した。粉末を水に溶解しHP-20を用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し,10%テトラヒドロフラン−水で
展開した画分から粗生成物を得た。これを更にHPLCに付
し4%アセトニトリル−水(pH3)で展開し,標題化合
物21mgを得た。
融点 195〜215℃(分解) NMR(D2O): 2.17(1H,m),3.00(1H,m),3.35−3.48(4H,m),3.48
−3.55(4H,m),3.8−4.0(4H,m)5.31(1H,d),5.89
(1H,d) 実施例4 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−ヒドロキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−
2−(ピペラチノ−1−イルカルボニル)ピロリジン−
4−イル]チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(シン
異性体) 実施例3と同様にしてベンズヒドリル7β−[2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−テトラヒドロピラニル)オキシイミノアセタミ
ド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−4
−カルボキシレート972mgと(2S,4S)−2−[4−(p
−メトキシカルボニルオキシカルボニルピペラチノ−1
−イル)カルボニル]−4−メルカプトピロリジン1.19
6mgから標題化合物を得た。
融点 180℃より分解 NMR(CDCl3): 2.18(1H,s),3.00(1H,s),3.37−3.58(6H,m),3.81
−3.98(7H,m),5.31(1H,d),5.85(1H,d),7.03(1H,
s) 実施例5 7β−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−2−エトキシイミノアセタミド]−3−
[(2S,4S)−2−ジメチルカバモイルピロリジン−4
−イル]チオ−3−セフェム−4−カルボン酸 ナトリ
ウム塩(シン異性体) 1) ベンズヒドリル7β−[2−(5−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−2−エトキシイミノアセタミド]−3−メタンス
ルホニルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート
1−スルホキシド310mgと(2S,4S)−N−t−ブトキシ
カルボニル−2−(N,N−ジメチルカルバモイル)−4
−メルカプトピロリジン220mgとを3mlのジメチルホルム
アミドに溶解し,0.14mlのジイソプロピルエチルアミン
を加え窒素気流下室温で3時間反応した。ジメチルホル
ムアミドを留去し,残渣に酢酸エチルエステルを加え,1
0%クエン酸,5%炭酸水素ナトリウム水及び水で順次洗
浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。4%メ
タノール−クロロホルム溶出画分から210mgの置換生成
体を得た。
2) 上記置換生成体200mgを4mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し,−30℃に冷却下三塩化リン0.07mlを加え1
時間反応した。冷却した酢酸エチルエステルを加え,飽
和食塩水で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し,脱スルホキシド体を得た。
3) 上記脱スルホキシド体に冷却下0.23mlのアニソー
ル,5mlのトリフルオロ酢酸を加え,室温下1時間反応し
た。トリフルオロ酢酸を留去し,残渣に蟻酸5mlを加
え,更に15分間反応した。蟻酸を留去し,残渣にエーテ
ルを加え粉末を濾取した。これを水に溶解しHP-20を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し,10%テトラヒド
ロフラン−水で溶出する画分から粗生成物を得た。これ
を炭酸水素ナトリウム塩としてHPLCに付し10%アセトニ
トリル−水で展開し,標題化合物を得た。
融点 250〜220℃(分解) NMR(DMSO): 1.25(3H,t),1.43−1.49(1H,m),2.53−2.58(1H,
m),2.86(3H,s),2.93−3.10(2H,m),3.43,3.71(1H,
dd),4.06(1H,t),4,17(2H,q),5.08(1H,d),5.65
(1H,dd),8.13(2H,bs),9.52(1H,d) 融点 180℃より分解 NMR(D2O): 2.15(1H,m),2.92(1H,m),3.42(1H,m),3.53(1H,
d),3.74(1H,m),3.90(1H,d),3.94(1H,m),4,01(3
H,s),4.50(1H,m),5.28(1H,d),5.83(1H,d),7.04
(1H,s) 実施例6 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−2
−カルバモイルピロリジン−4−イル]チオ−3−セフ
ェム−4−カルボン酸(シン異性体) 1) ベンズヒドリル7β−[2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−
4−カルボキシレート 1−スルホキシド1.353g及び
(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−カルバ
モイル−4−メルカプトピロリジン1.108gを25mlのジメ
チルホルムアミドに溶解し,氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン0.784mlを滴下し4℃で14時間攪拌反応した。
反応混合物に酢酸エチルエステルを加え,水洗したの
ち,硫酸ナトリウムで乾燥,溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し,クロロホル
ム,1〜3%のメタノール−クロロホルムで展開し870mg
の置換生成体を得た。
NMR(CDCl3): 1.43(9H,s),1.8−2.4(2H,m),3.1−4.2(4H,m),4.0
5(3H,s),4.66(1H,d),6.13(1H,dd),6.70(1H,s),
6,85(1H,d),6.97(1H,s),7.29(25H,s) 2) 得られた置換生成体400mgを5mlのアセトンに溶解
し,氷冷下0.15mlのジメチルホルムアミド,316mgのヨー
ドカリウム,0.068mlのアセチルクロライドを順次加え2
時間同温度で反応させた。溶媒を留去,残渣にエーテル
を加え洗浄した。残渣にクロロホルムを加え水洗したの
ち,硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して脱スルホキ
シド体394mgを得た。
3) 得られた脱スルホキシド体394mgを氷冷下1.5mlの
アニソール及び10mlのトリフロロ酢酸の混液に溶解し1.
5時間反応した。トリフロロ酢酸を留去し,残渣に蟻酸5
mlを加え再び10分間反応した。溶媒を留去し,残渣にエ
ーテルを加え粗生成物を粉末として得た。これをHP-20
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し,10%テトラ
ヒドロフラン−水で展開した画分から125mgの目的物を
得た。これを更にHPLCに付し7%アセトニトリル−水で
溶出し,30mgの標題化合物を得た。
融点 180℃より分解 NMR(D2O): 2.15(1H,m),2.92(1H,m),3.42(1H,m),3.53(1H,
d),3.74(1H,m),3.90(1H,d),3.94(1H,m),4.01(3
H,s),4.50(1H,m),5.28(1H,d),5.83(1H,d),7.04
(1H,s) 実施例7 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−2
−(N−メチルカルバモイル)ピロリジン−4−イル]
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体) 1) ベンズヒドリル7β−[2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタ
ミド]−3−メタンスルホニルオキシ−3−セフェム−
4−カルボキシレート 1−スルホキシド1.353g及び
(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−(N−
メチルカルバモイル)−4−メルカプトピロリジン0.97
6gを25mlのジメチルホルムアミドに溶解し,氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン0.784mlを滴下し4℃で14時間
攪拌反応した。反応混合物に酢酸エチルエステルを加
え,水洗したのち,硫酸ナトリウムで乾燥し,溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し,クロロホルム,1〜3%のメタノール−クロロホル
ムで展開し680mgの置換生成体を得た。
NMR(CDCl3): 1.42(9H,s),1.9−2.6(2H,m),2.69(3H,d),3.0−4.
2(4H,m),4.05(3H,s),4.65(1H,d),6.13(1H,dd),
6.70(1H,s),6.98(1H,s),7.28(25H,s) 2) 得られた置換生成体を10mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し,−45℃に冷却し0.211mlの三塩化リンを滴
下した。30分間反応後,酢酸エチルエステルを加え水洗
したのち,硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。黒
褐色の油状物として脱スルホキシド体670mgを得た。
3) 得られた脱スルホキシド体670mgを氷冷下1.5mlの
アニソール及び10mlのトリフロロ酢酸の混液に溶解し1.
5時間室温で反応した。トリフロロ酢酸を留去し,残渣
に蟻酸5mlを加え再び10分間反応した。溶液を留去し,
残渣にエーテルを加え粗生成物を粉末として得た。これ
をHP-20を用いたカラムクロマトグラフィーに付し,10%
テトラヒドロフラン−水で展開した画分から125mgの目
的物を得た。これを更にHPLCに付し8%アセトニトリル
−水で溶出し,85mgの標題化合物を得た。
融点 192℃より分解 NMR(D2O): 2.12(1H,m),2.82(3H,s),2.88(1H,m),3.44(1H,
m),3.53(1H,d),3.76(1H,m),3.88(1H,d),3,94(1
H,m),4.03(3H,s),4.47(1H,m),5.28(1H,d),5.83
(1H,d),7.06(1H,s) 実施例8 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−2
−N,N−ジメチルカルバモイルピロリジン−4−イル]
チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体) 1) p−メトキシベンジル7β−[2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール)−2−メトキシイミノアセタミ
ド]−3−ヒドロキシ−3−セフェム−4−カルボキシ
レート1.6gをジメチルホルムアミド8mlに溶解し,−35
℃にドライアイス−アセトン中に冷却した。この溶液に
内温を−35℃に保ちながらジフェニルクロロホスフェイ
ト0.51mlを加え,続いてジイソプロピルアミン0.38mlを
加えて1時間同温度で反応させた。この反応物にt−ブ
トキシカルボニル−3−メルカプトジメチルプロリンア
ミド889mgを加えたのち,ジイソプロピルエチルアミン
0.38mlを加え,−15℃で2時間反応した。反応物に酢酸
3mlを加えて溶媒を留去したのち,残渣をイソプロピル
エーテルで洗浄し,エーテルで固化して2.04gの粗生成
物を得た。
2) 得られた粗生成物を40mlのクロロホルムに溶解
し,10mlのクロロホルムに溶解した432mgのm−過安息香
酸溶液を滴下し1時間反応した。反応液を10%炭酸水素
ナトリウム,水で洗浄し,硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し5%メタノール−クロロホルム溶出画分からス
ルホキシド体810mgを得た。
NMR(CDCl3): 1.45(9H,s),1.95,2.05(各3H,各3s),3.85(3H,s),
5.15(1H,d),6.20(1H,m),6.90(1H,s) 3) 得られたスルホキシド体800mgを8mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解し,−35℃〜−40℃に冷却し,これに
三塩化リン0.27mlを加え,同温度で1時間反応した。酢
酸エチルエステルで希釈後水で洗浄し,硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣にアニソール0.
42ml,トリフルオロ酢酸10mlを氷冷下加え室温下1時間
反応した。溶媒を留去し,残渣に再び5mlの蟻酸を加え
更に15分間攪拌反応した。溶媒を留去し,残渣にエーテ
ルを加えて粉末として粗生成物を濾取した。粗生成物を
水に懸濁しHP-20を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し,10%テトラヒドロフラン−水で溶出,目的物を含
む画分を得た。これを更にHPLCに付し15%アセトニトリ
ル−水で展開した画分から標題化合物89mgを得た。
融点 195〜205℃(分解) NMR(D2O): 1.82−2.30(2H,m),3.2−4.2(5H,m),3.95(3H,s),
5.25(1H,d),5,78(1H,d),7.03(1H,s) 実施例9 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−2
(モルホリノ−4−イルカルボニル)ピロリジン−4−
イル]チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性
体) 実施例7と同様にしてベンズヒドリル7β−[2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセタミド]−3−ジフェニルフォスホリ
ルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート 1−
スルホキシド2.4g及び(2S,4S)−N−t−ブトキシカ
ルボニル−2−(モルホリノ−4−イルカルボニル)−
4−メルカプトピロリジン1.88gから標題化合物50mgを
得た。
融点 180℃より分解 NMR(D2O): 2.05(1H,m),3.00(1H,m),3.47(1H,m),3.55(1H,
d),3,58(2H,m),3.67(1H,m),3.75(1H,m),3.80(4
H,m),3.89(1H,d),3.96(1H,m),4,02(3H,s),4.74
(1H,m),5.29(1H,d),5.83(1H,d),7,05(1H,s) 実施例10 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−2
(ピロリジノ−4−イルカルボニル)ピロリジン−4−
イル)チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性
体) 実施例7と同様にしてベンズヒドリル7β−[2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセタミド]−3−ジフェニルフォスホリ
ルオキシ−3−セフェム−4−カルボキシレート 1−
スルホキシド1.0g及び(2S,4S)−N−t−ブトキシカ
ルボニル−2−(ピロリジノ−4−イルカルボニル)−
4−メルカプトピロリジン0.743gから標題化合物11mgを
得た。
融点 185℃より分解 NMR(D2O): 1.80−1.87(4H,m),1.88−1.96(2H,m),2.88−2.94
(1H,m),3.33−3.43(4H,m),3,45(1H,d),3.65(1H,
dd),3.79(1H,d),3.83(1H,dd),4.54(1H,dd),5.18
(1H,d),5,72(1H,d),6.95(1H,s) 実施例11 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−[(2S,4S)−2
−(ピリジン−3−イル)カルバモイルピロリジン−4
−イル]チオ−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異
性体) 実施例7と同様にしてベンズヒドリル7β−[2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセタミド]−3−メタンスルホニルオキ
シ−3−セフェム−4−カルボキシレート 1−スルホ
キシド1.353g及び(2S,4S)−N−t−ブトキシカルボ
ニル−2−(ピリジン−4−イル)カルバモイル−4−
メルカプトピロリジン1.455gから標題化合物23mgを得
た。
融点 200℃より分解 NMR(D2O): 2.24−2.31(1H,m),2.95−3.02(1H,m),3.42−3.47
(1H,m),3.53(1H,d),3,753.80(1H,m),3.87(1H,
d),3.95−4.00(1H,m),4.01(3H,s),4.59−4.65(1
H,m),5.26(1H,d),5,81(1H,d),7.03(1H,s),7.51
−7.54(1H,m),8,03−8.05(1H,.m),8.39−8.40(1H,
m),8.67(1H,m) 実施例12 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−(2−イミノピロ
リジン−3−イル)チオ−3−セフェム−4−カルボン
酸二塩酸塩(シン異性体) ベンズヒドリル7β−[2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセタミ
ド]−3−メルカプト−3−セフェム−4−カルボキシ
レート 1−スルホキシド514mgをアセトニトリル−テ
トラヒドロフラン(10:1)混液に溶解し,室温で3−プ
ロモ−2−イミノピロリジン塩酸塩387mgのアセトニト
リル溶液を加え室温で15分間反応した。溶媒を留去し残
渣にクロロホルムを加え,水洗したのち硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し,残渣をエーテルで固化して
555mgの置換生成体を緑褐色粉末として得た。
得られた置換生成体を10mlのジメチルホルムアミドに
溶解し,−40℃に冷却下0.22mlの三塩化リンを加え,同
温度で2時間反応した。冷却した酢酸エチルエステルを
加え,析出物を濾取した。これをクロロホルムに溶解し
たのち硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得ら
れた残渣に1mlのアニソール,10mlのトリフロロ酢酸を加
え1時間反応後溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え
析出物を濾取し粗生成物を得た。これを水に懸濁し,HP-
20を用いたカラムクロマトグラフィーに付し10%テトラ
ヒドロフラン−水で展開して目的の化合物を得た。これ
を更にHPLCに付し8%アセトニトリル−水(pH3)で精
製して標題化合物のジアステレオアイソマーA及びBを
得た。
融点 アイソマーA:180〜200℃(分解) アイソマーB:180〜200℃(分解) NMR(D2O): アイソマーA:2.17−2.36(1H,m),2.55−2.67(1H,m),
3.54,3.82(各1H,各d),3.6−3.84(2H,m),4.40(1H,
m),4.07(3H,s),5.33(1H,d),5.86(1H,d),7.16(1
H,s) アイソマーB:2.16−2.40(1H,m),2.57−2.81(1H,m),
3.53,3.93(各1H,各d),3.5−3.82(2H,m),4.08(3H,
s),4.37(1H,m),5.33(1H,d),5.86(1H,d),7.16(1
H,s) 実施例13 7β−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセタミド]−3−(2−ピロリドン
−3−イル)チオ−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト塩酸塩(シン異性体) 実施例12と同様にして3−ブロモ−2−ピロリドン32
8mgとベンズヒドリル7β−[2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール)−2−メトキシイミノアセタミド]−3
−メルカプト−3−セフェム−4−カルボキシレート
1−スルホキシド800mgから標題化合物を20mg得た。
融点 142〜150℃(分解) NMR(D2O): 2.12(1H,bs),2.60(1H,bs),4.10(3H,s),5.35(1H,
d),5.85(1H,d),7.20(1H,s) 試験例 本発明化合物の最少発育阻止濃度(MIC)を下表に示
す。
MIC(μg/ml,菌量106/ml)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】式 [式中,Yは=CH−又は=N−を,R1は水素原子又はアミ
    ノ基の保護基を,R2はハロゲン原子,カルボキシル基,
    シアノ基,シクロアルキル基,ハロゲノシクロアルキル
    基もしくはカルバモイル基の如き置換基を有することも
    ある低級アルキル基,保護されていてもよいカルボキシ
    ル基,2−カルボキシプロプ−2−イル基,2−ピロリドン
    −3−イル基又は水素原子を,R3は5−アルキル−2−
    オキソ−1,3−ジオキサン−4−イルオキシ基,フタリ
    ジルオキシ基,アシルオキシアルコキシ基,アルコキシ
    カルボニルアルコキシ基もしくはフタリジリデンアルコ
    キシ基の如き置換基で置換されたカルボキシル基,保護
    されていてもよいカルボキシル基又はカルボキシレート
    基を,R4は水素原子,保護されていてもよいカルボキシ
    ル基又は式 (式中,Y1及びY2はそれぞれ独立にアミノ基,ヒドロキ
    シル基,カルボキシル基もしくはカルバモイル基の如き
    置換基を有することもある低級アルキル基,水素原子,
    シクロアルキル基,ピリジル基,ピリミジル基又はピリ
    ダジル基を意味するか,或は結合する窒素原子と一緒に
    なって環状アミノ基を形成し,該環状アミノ基は環構成
    原子として更に1つの酸素原子,硫黄原子又は窒素原子
    を有してもよく又ヒドロキシル基もしくはアミノ基の如
    き置換基を有していてもよい)で示される基を,R5は水
    素原子,低級アルキル基,アシル基又は式−OC−(CH2)
    n3−CONH2(式中,n3は0〜3の整数を意味する)で示
    される基を,ZはCH2,C=O,C=NH又はC=Sを,n1及びn2
    はそれぞれ0〜3の整数を意味する。]で示される化合
    物及びその塩
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