JP2723938B2 - ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式（Ｉ） ［式中,Yは＝CH−又は＝Ｎ−を，R₁は水素原子又はア
ミノ基の保護基を，R₂はハロゲン原子，カルボキシル
基，シアノ基，シクロアルキル基，ハロゲノシクロアル
キル基もしくはカルバモイル基の如き置換基を有するこ
ともある低級アルキル基，保護されていてもよいカルボ
キシル基,2−カルボキシプロプ−２−イル基,2−ピロリ
ドン−３−イル基又は水素原子を，R₃は５−アルキル−
２−オキソ−1,3−ジオキサン−４−イルオキシ基，フ
タリジルオキシ基，アシルオキシアルコキシ基，アルコ
キシカルボニルアルコキシ基もしくはフタリジリデンア
ルコキシ基の如き置換基で置換されたカルボキシル基，
保護されていてもよいカルボキシル基又はカルボキシレ
ート基を，R₄は水素原子，保護されていてもよいカルボ
キシル基又は式 （式中，Y₁及びY₂はそれぞれ独立にアミノ基，ヒドロキ
シル基，カルボキシル基もしくはカルバモイル基の如き
置換基を有することもある低級アルキル基，水素原子，
シクロアルキル基，ピリジル基，ピリミジル基又はピリ
ダジル基を意味するか，或は結合する窒素原子と一緒に
なって環状アミノ基を形成し，該環状アミノ基は環構成
原子として更に１つの酸素原子，硫黄原子又は窒素原子
を有してもよく又ヒドロキシル基もしくはアミノ基の如
き置換基を有していてもよい）で示される基を，R₅は水
素原子，低級アルキル基，アシル基又は式−OC−(CH₂)
_n3−CONH₂（式中，n₃は０〜３の整数を意味する）で示
される基を,ZはCH₂,C＝0,C＝NH又はＣ＝Ｓを，n₁及びn₂
はそれぞれ０〜３の整数を意味する。］で示される化合
物及びその塩に関する。

〈産業上の利用分野〉 式（Ｉ）の化合物及びその塩は優れた抗菌活性を有
し，医薬として有用なものである。

〈従来の技術〉 セフェム系薬剤は有用性が高く，かつ安全性の面でも
優れた点が多く現在臨床上最も繁用されている化合物で
ある。なかでもセフォタキシム，セフメノキシム，セフ
チゾキシムに代表されるいわゆる第三世代セフェム系薬
剤と称される化合物は２−（２−アミノチアゾール）−
２−メトキシイミノ酢酸基をセフェム骨格の７位に有し
広範囲スペクトルを特徴に世界各国で使用されるに至っ
ている。

しかしながら，これらの薬剤も臨床上問題とされてい
る緑膿菌及び近年増加しつつあるメシチリン耐性黄色ブ
ドウ球菌に対する活性の点で満足すべきものではなく、
その活性の改良が望まれている。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等はセフェム骨格の３位に直接チオール基を
結合させ，更に該チオール基にアルキレンを介して又は
介することなくピロリジン誘導体を導入すると上記問題
点が解決されることを見いだし，本発明を完成した。

〈発明の構成〉 本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。

式（Ｉ）においてアミノ基の保護基としては，ホルミ
ル，第三級ブトキシキカルボニル，トリチル，ベンジル
オキシカルボニル等をあげることができる。ハロゲン原
子としては塩素，臭素，フッ素，ヨウ素をあげることが
できる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル，
シクロペンチル，シクロヘキシル等をあげることができ
る。低級アルキル基としては，メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル,n−ブチル，第三級ブチル等をあげる
ことができる。カルボキシル基の保護基としては，第三
級ブチル,p−メトキシベンジル，ベンズヒドリル等をあ
げることができる。アシル基としては，アセチル，ピバ
ロイル，プロピオニル，ベンゾイル等をあげることがで
きる。置換基R₄にかかわる環状アミノ基としては，ピロ
リジノ，ピペリジノ，ピペラジノ，モノホリノ，チオモ
ルホリノ，ホモピペラジノ等をあげることができる。

式（Ｉ）の化合物の塩としては，フマル酸，マレイン
酸の如き有機酸，塩酸，硫酸の如き無機酸との塩及びカ
ルボン酸のナトリウム塩，カリウム塩の如きアルカリ金
属塩，マグネシウム塩，カルシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩をあげることができる。

次に，式（Ｉ）の化合物の製造法を説明する。

式（Ｉ）の化合物は，以下の製造法A,B又はＣにより
製造することができる。以下，それぞれの製造法を説明
する。

［式中，R₁₁はアミノ基の保護基を，R₂₁はハロゲン原
子，保護されたカルボキシル基，シアノ基，シクロアル
キル基，ハロゲノシクロアルキル基もしくはカルバモイ
ル基の如き置換基を有することもある低級アルキル基，
保護されたカルボキシル基，保護された２−カルボキシ
プロプ−２−イル基,2−ピロリドン−３−イル基又はヒ
ドロキシル基の保護基を，R₃₁は保護されたカルボキシ
ル基を，R₄₁は水素原子，保護されたカルボキシル基，
又は式 （式中，Y₁₁及びY₂₁はそれぞれ独立に保護されたアミノ
基，保護されたヒドロキシル基，保護されたカルボキシ
ル基もしくはカルバモイル基の如き置換基を有すること
もある低級アルキル基，水素原子，シクロアルキル基，
ピリジル基，ピリミジル基又はピリダジル基を意味する
か，或は結合する窒素原子と一緒になって環状アミノ基
を形成し，該環状アミノ基は環構成原子として更に１つ
の酸素原子，硫黄原子又は窒素原子を有してもよく又保
護されたヒドロキシル基もしくは保護されたアミノ基の
如き置換基で置換されていてもよい）で示される基を，
R₅₁はアミノ基の保護基，低級アルキル基，アシル基又
は式−OC−(CH₂)_n3−CONH₂（式中，n₃は前記に同じ）で
示される基を，W₁はジフェニルホスホノ基,p−トルエン
スルホニル基又はメタンスルホニル基を，X₁は−SHを，
R₂₂はハロゲン原子，カルボキシル基，シアノ基，シク
ロアルキル基，ハロゲノシクロアルキル基もしくはカル
バモイル基の如き置換基を有することもある低級アルキ
ル基，カルボキシル基,2−カルボキシプロプ−２−イル
基,2−ピロリドン−３−イル基又は水素原子を，R₃₂は
カルボキシル基を，R₄₂は水素原子，カルボキシル基又
は式 （式中，Y₁₂及びY₂₂はそれぞれ独立にアミノ基，ヒドロ
キシル基，カルボキシル基もしくはカルバモイル基の如
き置換基を有することもある低級アルキル基，水素原
子，シクロアルキル基，ピリジル基，ピリミジル基又は
ピリダジル基を意味するか，或いは結合する窒素原子と
一緒になって環状アミノ基を形成してもよく，該環状ア
ミノ基は環構成原子として更に一つの酸素原子，硫黄原
子又は窒素原子を有してもよく又ヒドキシル基もしくは
アミノ基の如き置換基で置換されていてもよい）で示さ
れる基を意味し,Z,n₁，n₂及びＹは前記に同じ］ ［縮合工程］ 式（II）の化合物を式（III）の化合物と活性エステ
ル法又は酸ハロゲン化法を用いて縮合することが出来
る。

活性エステル法の場合に用いる溶媒としてはジメチル
ホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジクロルメタン等
があげられ，ジシクロヘキシルカルボジイミド等の存在
下，式（III）の化合物を１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させて
式（II）の化合物の活性エステル体を製し，次いで該エ
ステルを式（II）の化合物と反応させればよい。本反応
は通常−20℃〜室温で行われる。

一方，酸ハロゲン化法を用いる場合は，クロロホル
ム，ジクロルメタン，酢酸エチルエステル等の無水溶媒
中オキシハロゲン化リン及びジメチルホルムアミドから
調整したビルスマイヤー試薬，ハロゲン化リン，シュウ
酸クロリド等の有機酸ハロゲン化物を式（III）の化合
物と反応させて該化合物の酸ハロゲン化物とし，次いで
トリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン等の有
機塩基あるいはビストリメチルシリルアセタミドの存在
下式（II）の化合物と反応させればよい。本反応は通常
−60℃〜室温，好ましくは−40℃〜０℃で行われる。

［スルホキシド化工程］ 縮合工程においては，セフェム骨格の３位二重結合が
２位に転位した化合物が副生する場合がある。この場合
には一般に生成物をジクロルメタン，クロロホルム等の
溶媒中氷冷下ｍ−クロル過安息香酸等の過酸と処理する
ことにより，副生物のセフェム骨格の２位二重結合を３
位に転移させた式（IV）のスルホキシド体に導く必要が
ある。

［置換工程］ 式（IV）の化合物をトリエチルアミン，ジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基の存在下，式（Ｖ）の化合
物と−30℃〜室温，好ましくは０〜−20℃で反応させる
ことにより，式（VI）の化合物中を製造することが出来
る。

尚，式（IV）の化合物をNaSHと反応させて，式（IV）
の３位−OW₁基を−SHに返還させたのち，これをトリフ
ェニルホスフィン−ジエチル ジアザカルボキシレート
を用いるミツノブ反応又はトリエチルアミン，ジイソプ
ロピルアミンの如き有機塩基の存在下，以下の式（Va） （式中，X₂はハロゲン原子を意味し，n₁，n₂，R₄₁及
びR₅₁は前記に同じ）の化合物をジクロロメタン，テト
ラヒドロフラン等の無水有機溶媒の存在下反応させるこ
とにより式（VI）の化合物を製造することができる。

又，前記の縮合工程で得られた生成物を副生物を含ん
だまま式（Ｖ）の化合物と前記の置換反応を行い，次い
で前記のスルホキシド化を行うことにより式（VI）の化
合物を製造することもできる。

［脱スルホキシド化工程］ 式（VI）の化合物をジメチルホルムアミド等の有機溶
媒中−50〜０℃で三塩化リンと処理することにより式
（Ia）の化合物を製造することができる。

［脱保護工程］ 式（Ia）の化合物を希塩酸，ギ酸，トリフロロ酢酸等
の酸と処理することによりテトラヒドロピラニルの如き
ヒドロキシル基の保護基及びアミノ基，カルボキシル基
の保護基を除去して式（Ib）の化合物を製造することが
できる。

（式中，R₃₁，W₁，n₁，n₂，Z₁，R₄₁及びR₅₁は前記に
同じ） ［エステル化工程］ 式（VII）の化合物をジクロルメタン，テトラヒドロ
フラン等の溶媒中,p−トルエンスルホニルクロリド，メ
タンスルホニルクロリド又はジフェニルリン酸クロリド
とトリエチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン等の
塩基の存在下反応させることにより，式（VIII）の化合
物を製造することが出来る。

［置換工程］ 式（VIII）の化合物を製造法Ａの置換工程と同様に式
（Ｖ）の化合物と反応させることにより，式（IX）の化
合物を製造することができる。

［脱アシル化工程］ 式（IX）の化合物をジクロルメタン等の反応に影響を
及ぼさない溶媒中，五塩化リン，ピリジンと−40℃〜室
温の範囲で30分から24時間反応させた後，−50℃〜10℃
に冷却下メタノール,1,3−ブタンジオール等のアルコー
ル類で処理したのち，室温に戻し水を加えることによ
り，式（Ｘ）の化合物とすることができる。

［縮合工程及びスルホキシド化工程］ 式（Ｘ）の化合物を製造法Ａの縮合工程及びスルホキ
シド化工程と同様に反応させることにより式（VI）の化
合物を製造することができる。

［脱スルホキシド工程及び脱保護工程］ 式（VI）の化合物を製造法Ａの脱スルホキシド工程及
び脱保護工程と同様に反応させることにより式（Ib）の
化合物を製造することができる。

［式中，R₆は５−アルキル−２−オキソ−1,3−ジオ
キサン−４−イル酸，フタリジル基，アシルオキシアル
コキシ基，アルコキシカルボニルアルコキシ基もしくは
フタリジリデンアルコキシ基を，X₂はハロゲン原子を意
味し，R₂₂，n₁,Z,R₅，n₂及びR₄₂は前記に同じ） 式（Ib）の化合物を式（XI）の化合物とジメチホルム
アミド，ジメチルスルホキシドの如き有機溶媒中塩基の
存在下反応させることにより式（Ic）の化合物を製造す
ることができる。

上記製造法において式（II）及び式（VII）の化合物
は公知の方法［ヘルベチカ キム アクタ 57巻1919頁
（1974年），ジャーナル オブ ケミカル ソサイティ
ー 第96巻4986頁（1974年）］に準じて製造することが
できる。

式（Ｉ）の化合物はその部分構造として以下の部分構
造 を有し，該部分構造については以下に示すシン及びアン
チ異性体が存在する。

上記二異性体及びその混合物は本発明に包含されるも
のである。

又，本発明の化合物は，その部分構造としてチアゾー
ル又は1,2,4−チアジアゾール部分を有することから以
下のような互変異性体を有する。

上記二異性体及びその混合物も本発明に包含されるも
のである。

〈発明の効果〉 本発明にかかわる式（Ｉ）の化合物は幅広い抗菌スペ
クトルを有し，特にグラム陽性菌又は緑膿菌に対し優れ
た抗菌活性を有するものである。

又，本発明にかかわる式（Ia）の化合物は式（Ib）の
化合物の製造中間体として優れたものである。

以下本発明を参考例，実施例及び試験例により説明す
るが，本発明はこれらによって限定されるものではな
い。

参考例１ ベンズヒドリル ７−β−［２−（２−トリメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩4.8gをジメチルホルムア
ミド60ml及びテトラヒドロフラン40mlの混液に溶解し，
トリエチルアミン1.4mlを加えて中和したのちＮ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール1.61g及びジシクロヘキシル
カルボジイミド2.5gを加えて室温下,3時間攪拌反応し
て,2−（２−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸の活性エステル体を製した。

ベンズヒドリル ７−β−アミノ−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ｐ−トルエンスル
ホン酸塩5.6gを無水テトラヒドロフラン70mlに溶解し,
1.4mlのトリエチルアミンを加えて中和したのち，上記
で得た活性エステル体を加えて室温下終液反応した。溶
媒を留去し，残渣を酢酸エチルエステルに溶解し，水で
洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し，残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し表題化
合物2.6gを得た。

NMR（CDCl₃）： 4.05（3H,s）,5.08（1H,d）,5.88（1H,q）,6.79（1H,
s）6.90（1H,s） 参考例２ ｐ−メトキシベンジル ７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 参考例１と同様に７β−アミノ−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレート ｐ−トルエンスル
ホン酸塩1.03gと２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸820mgを処理す
ることにより，標題化合物400mgを得た。

NMR（CDCl₃）： 3.20−3.60（2H,m）,3.41（3H,s）,3.77（3H,s）,5.19
（2H,s）,4.95−5.10（2H,m）,5.55−5.80（1H,m）,6.7
0（1H,s）,6.88（2H,d）,7.27（15H,s）,7.38（2H,d） 参考例３ ベンズヒドリル ７β−アミノ−３−メタンスルホニル
オキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩 ベンズヒドリル ７β−フェニルアセタミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート7.5gを無
水テトラヒドロフラン150mlに溶解し,4.18mlのトリエチ
ルアミンを加えた。氷冷下2.32mlのメタンスルホニルク
ロリドを滴下した。30分間反応後溶媒を留去し，残渣を
クロロホルムに溶解し，飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し，クロロホルム−酢酸エチ
ルエステル混液で溶出した画分より目的とする７β−フ
ェニルアセタミド−３−メタンスルホニルオキシ−３−
セフェム−４−カルボキシレート5.38gを得た。

得られた化合物4.92gをジクロルメタン75mlに溶解
し，氷冷下攪拌した。この溶液にピリジン2.74ml,次い
で五塩化リン3.55gを加え45分間室温で攪拌反応した。
−40℃に反応混合物を冷却し4mlのメタノールをゆっく
り滴下して−20℃で20分間反応したのち飽和食塩水で洗
浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し，残渣を
エーテルを加え3.97gの標題化合物を定量的に得た。

NMR（CDCl₃）： 3.83（3H,s）,3.38（1H,d）,3.62（2H,s）,3.78（1H,
d）,5.01（1H,d）,5.85（1H,dd）,6.21（1H,d）,6.92
（1H,s）,7.29（5H,s）,7.33（10H,s） 参考例４ ベンズヒドリル ７β−［２−（５−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−エトキシイミノアセタミド］−３−メタンスルホニ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート １−
ホルホキシド 室温下，五塩化リン280mgを10mlのジクロルメタンに
溶解し，−30℃に冷却下,2−（５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸338mgを加え２時間同温度で攪拌
反応し酸クロリド体とした。

一方，参考例２で得たベンズヒドリル ７β−３−メ
タンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩462mgをジクロルメタン10mlに懸濁し,1ml
のビストリメチルシリルアセトアミドを加え５分間反応
して均一溶液としたのち，上記の酸クロリド体の溶液中
に加え１時間反応した。反応終了後，クロロホルムで希
釈し，飽和食塩水，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで固
化することにより主生成物としてベンズヒドリル７β−
［２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを含む固体625mgを得た。

尚，本固体は，副生成物としてベンズヒドリル７β−
［２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−1,2,4−
チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイミノアセ
タアミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレートを含んでいた。

得られた固体625mgを10mlのクロロホルムに溶解し，
−10℃〜氷冷下ｍ−クロル過安息香酸178mgを加え同温
度で１時間反応した。反応終了後,5％炭酸水素ナトリウ
ム水，水で順次洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し残渣をエーテルで固化して459mgの標題化合
物を得た。

NMR（CDCl₃）： 1.40（3H,t）,1.56（9H,s）,2.82（3H,s）,3.58（2H,
m）,4.40（2H,q）,4.76（1H,d）,6.18（1H,q）,7.01（1
H,s）,7.38（10H,s） 参考例５ ベンズヒドリル ７β−［２−（５−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセタミド］−３−メタンスルホ
ニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート １
−スルホキシド 参考例４に準じて２−（５−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸2.37gと７β−アミノ−３−メタンス
ルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
塩酸塩2.89gから標題化合物585mgを得た。

NMR（CDCl₃）： 1.57（9H,s）,2.78（3H,s）,3.63（1H,d）,4.10（1H,
d）,4.13（3H,s）,4.65−4.75（1H,m）,6.05−6.3（1H,
m）,6.97（1H,s）,7.33（10H,s） 参考例６ ベンズヒドリル ７β−［２−（５−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−
２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノアセタ
ミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート １−スルホキシド 25mlのジクロルメタンに冷却下0.43gのジメチルホル
ムアミドを加え，次いで0.51mlのシュウ酸を加え,30分
間攪拌反応し，ボルスマイヤー試薬を製した。

この溶液中に２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−２−（２−
テトラヒドロピラニル）オキシイミノ酢酸1.55gを加え
１時間攪拌し酸クロリド体とした。

一方，参考例２で製したベンズヒドリル ７β−アミ
ノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４−
カルボキシレート塩酸塩1.86gを氷冷下20mlのジクロル
メタンに加え,3mlのビストリメチルシリルアセトアミド
を加えて均一溶液とした。この溶液を先の酸クロリド溶
液に加え、同温度で１時間反応した。反応液を飽和食塩
水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し，残渣をイソプロピルエーテルで固化して3.60gの粗
生成体を得た。

粗生成体を150mgを10mlのクロロホルムに溶解し氷冷
下,2.03gのｍ−クロル過安息香酸50mlのクロロホルム溶
解液を15分間を要して滴下し１時間反応した。反応液を
５％炭酸水素ナトリウム水，水で順次洗浄し，硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し５％メタノール−クロロホ
ルム溶出画分から標題化合物2.51gを得た。

NMR（CDCl₃）： 1.5−2.1（6H,m）,1.53（9H,s）,2.73（3H,s）,3.7−4.
0（2H,m）,4.74,4.58（1H,d）,5.5（1H,s）,6.05,6.23
（1H,dd）,7.38（10H,s） 参考例７ ベンズヒドリル ７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−テトラヒドロピラニ
ル）オキシイミノアセタミド］−３−ヒドロキシ−３−
セフェム−４−カルボキシレート １−スルホキシド 参考例６に準じて２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−テトラヒドロピラニル）オ
キシイミノ酢酸9.245gと参考例２で製したベンズヒドリ
ル７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート塩酸塩8.95gから標題化
合物8.98gを得た。

NMR（CDCl₃）： 1.2−2.0（6H,bs）,2.71（3H,s）,3.3−4.0（2H,bs）,
4.5−4.8（1H,d）,6.0−6.3（1H,dd）,6.97（1H,s）,7.
27（25H,s） 参考例８ ベンズヒドリル ７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−スルホキシド 五塩化リン1.99gをジクロルメタン61mlに溶解し，−3
0℃に冷却した。７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸3.26g
を加え１時間反応した。一方，参考例２で得たベンズヒ
ドリル ７β−アミノ−３−メタンスルホニルオキシ−
３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩5.0gを60ml
のジクロルメタンに懸濁し，氷冷下6.125mlのビストリ
メチルシリルアセトアミドを加え溶液とし，先の酸クロ
リド溶液中に加え,30分間反応した。反応物を水洗した
のち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し，生成物
を得た。

生成物をクロロホルム150mlに溶解し,1.585gのｍ−過
安息香酸をクロロホルム溶液として氷冷下滴下し１時間
反応した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食
塩水で洗浄したのち，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して目的物を含む画分を得，エーテルで固化し,2.72g
の標題化合物を得た。

NMR（CDCl₃）： 2.76（3H,s）,3.38−3.92（2H,m）,4.06（3H,s）,4.65
（1H,d）,6.13（1H,q）,6.69（1H,s）,6.97（1H,s）,7,
25（25H,s） 参考例９ ベンズヒドリル ７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−ジフェニルフォスホリルオキシ−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−スルホキシド 参考例１で得たベンズヒドリル ７β−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート9.8gをテトラヒドロフラン100ml
に溶解し氷冷下ジフェニル クロロホスフェート5.21m
l,ジイソプロピルエチルアミン4.3mlを加え３時間反応
した。溶媒を留去し残渣を酢酸エチルエステルに溶解
し,10％クエン酸，水で水洗したのち硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し，クロロホルム−酢酸エチルエス
テルで溶出した画分より7.2gの生成物を得た。

生成物7.2gをクロロホルムに溶解し,2.06gのｍ−過安
息香酸を氷冷下加え，同温度で90分間反応した。この溶
液を炭酸水素ナトリウム水溶液，水で洗浄したのち，硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し5.5gの標題化合
物を得た。

NMR（CDCl₃）： 3.50−3.80（2H,m）,3.90（3H,s）,4.95（1H,d）,6.00
−6.22（1H,m）,6.70（1H,s）,6.97（1H,s）,7.25（35
H,s） 参考例10 ベンズヒドリル ７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−メルカプト−３−セフェム−４−カルボキシ
レート １−スルホキシド 参考例８で得たベンズヒドリル ７β−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３
−セフェム−４−カルボキシレート １−スルホキシド
3.608gをテトラヒドロフラン50mlに溶解し氷冷下70％水
酸化ナトリウム800mgのエタノール溶液を加え同温度で3
0分間反応した。溶媒を留去し，残渣に酢酸エチルエス
テルを加え,19％クエン酸，飽和食塩水で水洗したのち
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し，残渣をエー
テルで固化し標題化合物を3.164g得た。

NMR（CDCl₃）： 3.3−3.7（2H,m）,4.07（3H,s）,5.61（1H,d）,6.12（1
H,dd）,6.70（1H,s）,6.80（1H,s）,7.29（25H,s） 参考例11 （2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［４−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルピペラチノ−
１−イル）カルボニル］−４−メルカプトピロリジン １） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシプ
ロリン（Ｌ）3.006gをテトラヒドロフランに溶解し氷冷
下,N−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール2.188g,ジシ
クロヘキシルカルボキシイミド3.219g,4−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）ピペラチン3.579gを順次
加えて１時間30分反応させた。生じたジシクロヘキシル
尿素を濾去し濾液を留去した。残渣を酢酸エチルエステ
ルに溶解し10％クエン酸,5％炭酸水素ナトリウム水溶
液，水で洗浄したのち，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し，残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶し
て（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−［４
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）ピペラチ
ノ−１−イルカルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン
5.0gを得た。

NMR（CDCl₃）： 1.41（9H,d）,2.05（2H,m）,3.50（10H,m）,3.80（3H,
s）,4.48（1H,m）,4.75（1H,dd）,5.07（2H,s）,6.88
（2H,d）7.30（2H,d） ２） トリフェニルホスフィン4.244gをテトラヒドロフ
ラン50mlに溶解し，ジエチル アゾジカルボキシレート
2.539mlを滴下した。30分後，チオ安息香酸1.905ml及び
上記１）で得た（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−２−［４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル）ピペラチノ−１−イルカルボニル］−４−ヒドロキ
シピロリジン5.0gのテトラヒドロフラン溶液を加え２時
間攪拌反応した。テトラヒドロフランを留去し，残渣を
酢酸エチルエステルに溶解し，炭酸水素ナトリウム水溶
液，水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しｎ−ヘキサン−酢酸エチルエステル混液で展開し
た画分から（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−［４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）
ピペラチノ−１−イルカルボニル］−４−ベンゾイルチ
オピロリジンを6.0g得た。

NMR（CDCl₃）： 1.45（9H,s）,1.7−2.2（2H,m）,2.6−2.9（1H,m）,3.5
（2H,m）,3.2−3.8（8H,bs）,4.5−4.9（1H,m）,5.07
（2H,s）,6.87（2H,d）7.26（2H,d）,7.47（2H,d）,7.5
0（1H,s）,7.91（2H,d） ３） 上記で得た（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−［４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル）ピペラチノ−１−イルカルボニル］−４−ベンゾ
イルチオピロリジン5.0gをメタノール100mlに溶解し氷
冷下，窒素気流下にナトリウムメトキシド925mgを加え
室温下に30分間反応した。10％クエン酸水で中和し，メ
タノールを留去した。残渣を酢酸エチルエステルに溶解
し，飽和食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し，黄色油状物3.9gの標題化合物を得
た。

NMR（CDCl₃）： 1.41（9H,d）,1.6−2.0（2H,m）,2.4−2.8（1H,m）,3.0
−3.7（2H,m）,3.3−3.7（8H,bs）,3.8（3H,s）,4.4−
4.8（1H,m）,5.08（2H,s）,6.88（2H,d）,7.31（2H,d） 実施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−（（2S,4S）−２
−（ピペラチノ−１−イルカルボニル）ピロリジン−４
−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレート
ナトリウム塩（シン異性体） １） ベンズヒドリル ７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
タミド］−３−ジフェニルフォスホリルオキシ−３−セ
フェム−４−カルボキシレート １−スルホキシド2.81
3g及び（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
（４−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルピペラ
チノ−１−イル）カルボニル）−４−メルカプトピロジ
ン3.824gをジメチルホルムアミド32mlに溶解し氷冷下攪
拌した。この中へジイソプロピルエチルアミン1.392ml
を滴下し３時間反応させた。反応混合物を10％クエン酸
水溶液，飽和食塩水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水で順次水洗したのち，硫酸ナトリウムで乾
燥後，溶媒を留去した。残渣をエーテルで固化し固形物
6gを得た。これを200gのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し，クロロホルム,2％メタノール−クロロホ
ルムで溶出し,945mgの置換生成体を得た。

NMR（CDCl₃）： 1.43（9H,s）,3.58（8H,bs）,3.80（3H,s）,4.07（3H,
s）,5.08（2H,s）,5.66（1H,dd）,6.71（1H,s）,6.96
（1H,S）,6.88（2H,d）,7.27（10H,s）,7.29（15H,s） ２） 得られた置換生成体を10mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し，−30℃に冷却下0.242mlの三塩化リンを滴
下し同温度で２時間攪拌反応した。反応物に酢酸エチル
エステル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分
液し有機層を水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒
を留去し，茶褐色の油状残渣を得た。

３） 得られた残渣929mgに氷冷下15mlのアニソール,20
mlのトリフロロ酢酸を加え，室温下２時間反応した。ト
リフロロ酢酸を留去し，新たに蟻酸3mlを加え，更に15
分間反応した。溶媒を留去し，残渣にエーテルを加え，
生じた粉末を濾取した。得られた粗生成物を水に懸濁し
てHP-20を用いたカラムクロマトグラフィーに付し,10％
テトラヒドロフラン−水で展開し250mgの目的物を得
た。これを炭酸水素ナトリウム塩としてHPLCで精製し,3
4mgの標題化合物を得た。

融点 185℃（分解） NMR（D₂O）： 1.10（1H,q）,1.7−2.2（2H,m）,3.3−3.5（4H,bs）,3.
75−3.95（4H,bs）,3.2−4.1（3H,m）,3.99（3H,s）,4.
5−4.9（2H,m）,5,25（1H,d）,5.78（1H,d）,7.08（1H,
s） 実施例２ ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−
［（2S,4S）−２−（ピペラチノ−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イル）チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体） １） ベンズヒドリル ７β−［２−（５−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド］−３−メタンス
ルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−スルホキシド837mgをジメチルホルムアミド10mlに
溶解し氷冷下（2S,4S）−２−［４−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルピペラチノ−１−イル）カルボ
ニル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−メルカプト
ピロリジン1.32mg及びジイソプロピルエチルアミン0.48
mlを加え窒素気流下3.5時間攪拌反応した。ジメチルホ
ルムアミドを留去し，残渣をクロロホルムに溶解し飽和
食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去
し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
２％メタノールクロロホルムで溶出した画分から置換生
成体272mgを得た。

NMR（CDCl₃）： 1.56（9H,s）,1.62（9H,s）,3.0−4.3（8H,m）,3.5−3.
8（8H,m）3.92（3H,s）,4.09（3H,s）,5.11（2H,s）,5.
7−6.0（1H,m）,6.1−6.4（1H,m） ２） 得られた置換生成体を270mgをジメチルホルムア
ミドに溶解し，−30℃に冷却した。三塩化リン0.08mlを
加え１時間反応した。冷却したクロロホルムを加え飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し，残渣にアニソール0.13ml,トリフルオロ酢酸5mlを
加え１時間反応した。トリフルオロ酢酸を留去したの
ち，蟻酸を加え，更に15分間反応した。蟻酸を留去し，
残渣にエーテルを加え粉末として濾取した。これを水に
溶解しHP-20カラムクロマトグラフィーに付し,5％テト
ラヒドロフラン−水で溶出した画分から粗生成物を得
た。更にHPLCを用いて８％アセトニトリル−水で展開し
た画分から標題化合物を得た。

融点 165〜195℃（分解） NMR（D₂O）： 2.15−2.18（1H,m）,2.98−3.01（1H,m）,3.55（1H,
d）,3.36−3.43（4H,m）,3.80−3.85（1H,m）,3.91−3.
97（2H,m）,4.11（3H,s）,5,29（1H,d）,5.85（1H,d） 実施例３ ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアチアゾール−
３−イル）−２−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−
［（2S,4S）−２−（ピペラチノ−１−イルカルボニ
ル）ピロリジン−４−イル］チオ−３−セフェム−４−
カルボン酸（シン異性体） １） ベンズヒドリル７β−［２−（５−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノ
アセタミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート １−スルホキシド848mg
をジメチルホルムアミド15mlに溶解し，（2S,4S）−２
−（４−（ｐ−メトキシカルボニルオキシカルボニルピ
ペラチノ−１−イル）カルボニル）−４−メルカプトピ
ロリジン1.19gを加え室温下ジイソプロピルエチルアミ
ン0.44mlを滴下し窒素気流下４時間反応した。酢酸を加
えたのちジメチルホルムアミドを留去した。残渣を酢酸
エチルエステルに溶解し飽和食塩水で水洗したのち，硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣にエーテル
を加え粉末を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し,10％メタノール−クロロホルムで
溶出した画分から置換生成体を主に含有した粗体1.31g
を得た。

２） 得られた粗体1.24gをジメチルホルムアミド10ml
に溶解し，−30℃に冷却下三塩化リン0.35mlを加え１時
間同温度で反応した。反応物に冷却したエーテルを加え
攪拌し，上澄みのエーテルを除いた。残渣を酢酸エチル
エステルに溶解し，水洗した。硫酸ナトリウムで乾燥
し，溶媒を留去して脱スルホキシド体を得た。

３） 脱スルホキシド体に1.5mlのアニソール,15mlのト
リフロロ酢酸を氷冷下加え，室温下１時間反応した。ト
リフロロ酢酸を留去し，残渣に蟻酸を加え，更に15分間
反応した。蟻酸を留去したのちエーテルを加え，粉末を
濾過した。粉末を水に溶解しHP-20を用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し,10％テトラヒドロフラン−水で
展開した画分から粗生成物を得た。これを更にHPLCに付
し４％アセトニトリル−水（pH3）で展開し，標題化合
物21mgを得た。

融点 195〜215℃（分解） NMR（D₂O）： 2.17（1H,m）,3.00（1H,m）,3.35−3.48（4H,m）,3.48
−3.55（4H,m）,3.8−4.0（4H,m）5.31（1H,d）,5.89
（1H,d） 実施例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−
２−（ピペラチノ−１−イルカルボニル）ピロリジン−
４−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体） 実施例３と同様にしてベンズヒドリル７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−テトラヒドロピラニル）オキシイミノアセタミ
ド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−４
−カルボキシレート972mgと（2S,4S）−２−［４−（ｐ
−メトキシカルボニルオキシカルボニルピペラチノ−１
−イル）カルボニル］−４−メルカプトピロリジン1.19
6mgから標題化合物を得た。

融点 180℃より分解 NMR（CDCl₃）： 2.18（1H,s）,3.00（1H,s）,3.37−3.58（6H,m）,3.81
−3.98（7H,m）,5.31（1H,d）,5.85（1H,d）,7.03（1H,
s） 実施例５ ７β−［２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−２−エトキシイミノアセタミド］−３−
［（2S,4S）−２−ジメチルカバモイルピロリジン−４
−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸 ナトリ
ウム塩（シン異性体） １） ベンズヒドリル７β−［２−（５−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセタミド］−３−メタンス
ルホニルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−スルホキシド310mgと（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニル−２−（N,N−ジメチルカルバモイル）−４
−メルカプトピロリジン220mgとを3mlのジメチルホルム
アミドに溶解し,0.14mlのジイソプロピルエチルアミン
を加え窒素気流下室温で３時間反応した。ジメチルホル
ムアミドを留去し，残渣に酢酸エチルエステルを加え,1
0％クエン酸,5％炭酸水素ナトリウム水及び水で順次洗
浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。４％メ
タノール−クロロホルム溶出画分から210mgの置換生成
体を得た。

２） 上記置換生成体200mgを4mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し，−30℃に冷却下三塩化リン0.07mlを加え１
時間反応した。冷却した酢酸エチルエステルを加え，飽
和食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
し，脱スルホキシド体を得た。

３） 上記脱スルホキシド体に冷却下0.23mlのアニソー
ル,5mlのトリフルオロ酢酸を加え，室温下１時間反応し
た。トリフルオロ酢酸を留去し，残渣に蟻酸5mlを加
え，更に15分間反応した。蟻酸を留去し，残渣にエーテ
ルを加え粉末を濾取した。これを水に溶解しHP-20を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し,10％テトラヒド
ロフラン−水で溶出する画分から粗生成物を得た。これ
を炭酸水素ナトリウム塩としてHPLCに付し10％アセトニ
トリル−水で展開し，標題化合物を得た。

融点 250〜220℃（分解） NMR（DMSO）： 1.25（3H,t）,1.43−1.49（1H,m）,2.53−2.58（1H,
m）,2.86（3H,s）,2.93−3.10（2H,m）,3.43,3.71（1H,
dd）,4.06（1H,t）,4,17（2H,q）,5.08（1H,d）,5.65
（1H,dd）,8.13（2H,bs）,9.52（1H,d） 融点 180℃より分解 NMR（D₂O）： 2.15（1H,m）,2.92（1H,m）,3.42（1H,m）,3.53（1H,
d）,3.74（1H,m）,3.90（1H,d）,3.94（1H,m）,4,01（3
H,s）,4.50（1H,m）,5.28（1H,d）,5.83（1H,d）,7.04
（1H,s） 実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−２
−カルバモイルピロリジン−４−イル］チオ−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（シン異性体） １） ベンズヒドリル７β−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート １−スルホキシド1.353g及び
（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−カルバ
モイル−４−メルカプトピロリジン1.108gを25mlのジメ
チルホルムアミドに溶解し，氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン0.784mlを滴下し４℃で14時間攪拌反応した。
反応混合物に酢酸エチルエステルを加え，水洗したの
ち，硫酸ナトリウムで乾燥，溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，クロロホル
ム,1〜３％のメタノール−クロロホルムで展開し870mg
の置換生成体を得た。

NMR（CDCl₃）： 1.43（9H,s）,1.8−2.4（2H,m）,3.1−4.2（4H,m）,4.0
5（3H,s）,4.66（1H,d）,6.13（1H,dd）,6.70（1H,s）,
6,85（1H,d）,6.97（1H,s）,7.29（25H,s） ２） 得られた置換生成体400mgを5mlのアセトンに溶解
し，氷冷下0.15mlのジメチルホルムアミド,316mgのヨー
ドカリウム,0.068mlのアセチルクロライドを順次加え２
時間同温度で反応させた。溶媒を留去，残渣にエーテル
を加え洗浄した。残渣にクロロホルムを加え水洗したの
ち，硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去して脱スルホキ
シド体394mgを得た。

３） 得られた脱スルホキシド体394mgを氷冷下1.5mlの
アニソール及び10mlのトリフロロ酢酸の混液に溶解し1.
5時間反応した。トリフロロ酢酸を留去し，残渣に蟻酸5
mlを加え再び10分間反応した。溶媒を留去し，残渣にエ
ーテルを加え粗生成物を粉末として得た。これをHP-20
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し,10％テトラ
ヒドロフラン−水で展開した画分から125mgの目的物を
得た。これを更にHPLCに付し７％アセトニトリル−水で
溶出し,30mgの標題化合物を得た。

融点 180℃より分解 NMR（D₂O）： 2.15（1H,m）,2.92（1H,m）,3.42（1H,m）,3.53（1H,
d）,3.74（1H,m）,3.90（1H,d）,3.94（1H,m）,4.01（3
H,s）,4.50（1H,m）,5.28（1H,d）,5.83（1H,d）,7.04
（1H,s） 実施例７ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピロリジン−４−イル］
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） １） ベンズヒドリル７β−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタ
ミド］−３−メタンスルホニルオキシ−３−セフェム−
４−カルボキシレート １−スルホキシド1.353g及び
（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−４−メルカプトピロリジン0.97
6gを25mlのジメチルホルムアミドに溶解し，氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン0.784mlを滴下し４℃で14時間
攪拌反応した。反応混合物に酢酸エチルエステルを加
え，水洗したのち，硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し，クロロホルム,1〜３％のメタノール−クロロホル
ムで展開し680mgの置換生成体を得た。

NMR（CDCl₃）： 1.42（9H,s）,1.9−2.6（2H,m）,2.69（3H,d）,3.0−4.
2（4H,m）,4.05（3H,s）,4.65（1H,d）,6.13（1H,dd）,
6.70（1H,s）,6.98（1H,s）,7.28（25H,s） ２） 得られた置換生成体を10mlのジメチルホルムアミ
ドに溶解し，−45℃に冷却し0.211mlの三塩化リンを滴
下した。30分間反応後，酢酸エチルエステルを加え水洗
したのち，硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。黒
褐色の油状物として脱スルホキシド体670mgを得た。

３） 得られた脱スルホキシド体670mgを氷冷下1.5mlの
アニソール及び10mlのトリフロロ酢酸の混液に溶解し1.
5時間室温で反応した。トリフロロ酢酸を留去し，残渣
に蟻酸5mlを加え再び10分間反応した。溶液を留去し，
残渣にエーテルを加え粗生成物を粉末として得た。これ
をHP-20を用いたカラムクロマトグラフィーに付し,10％
テトラヒドロフラン−水で展開した画分から125mgの目
的物を得た。これを更にHPLCに付し８％アセトニトリル
−水で溶出し,85mgの標題化合物を得た。

融点 192℃より分解 NMR（D₂O）： 2.12（1H,m）,2.82（3H,s）,2.88（1H,m）,3.44（1H,
m）,3.53（1H,d）,3.76（1H,m）,3.88（1H,d）,3,94（1
H,m）,4.03（3H,s）,4.47（1H,m）,5.28（1H,d）,5.83
（1H,d）,7.06（1H,s） 実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−２
−N,N−ジメチルカルバモイルピロリジン−４−イル］
チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体） １） ｐ−メトキシベンジル７β−［２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシ
レート1.6gをジメチルホルムアミド8mlに溶解し，−35
℃にドライアイス−アセトン中に冷却した。この溶液に
内温を−35℃に保ちながらジフェニルクロロホスフェイ
ト0.51mlを加え，続いてジイソプロピルアミン0.38mlを
加えて１時間同温度で反応させた。この反応物にｔ−ブ
トキシカルボニル−３−メルカプトジメチルプロリンア
ミド889mgを加えたのち，ジイソプロピルエチルアミン
0.38mlを加え，−15℃で２時間反応した。反応物に酢酸
3mlを加えて溶媒を留去したのち，残渣をイソプロピル
エーテルで洗浄し，エーテルで固化して2.04gの粗生成
物を得た。

２） 得られた粗生成物を40mlのクロロホルムに溶解
し,10mlのクロロホルムに溶解した432mgのｍ−過安息香
酸溶液を滴下し１時間反応した。反応液を10％炭酸水素
ナトリウム，水で洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し５％メタノール−クロロホルム溶出画分からス
ルホキシド体810mgを得た。

NMR（CDCl₃）： 1.45（9H,s）,1.95,2.05（各3H,各3s）,3.85（3H,s）,
5.15（1H,d）,6.20（1H,m）,6.90（1H,s） ３） 得られたスルホキシド体800mgを8mlのジメチルホ
ルムアミドに溶解し，−35℃〜−40℃に冷却し，これに
三塩化リン0.27mlを加え，同温度で１時間反応した。酢
酸エチルエステルで希釈後水で洗浄し，硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去した。得られた残渣にアニソール0.
42ml,トリフルオロ酢酸10mlを氷冷下加え室温下１時間
反応した。溶媒を留去し，残渣に再び5mlの蟻酸を加え
更に15分間攪拌反応した。溶媒を留去し，残渣にエーテ
ルを加えて粉末として粗生成物を濾取した。粗生成物を
水に懸濁しHP-20を用いたカラムクロマトグラフィーに
付し,10％テトラヒドロフラン−水で溶出，目的物を含
む画分を得た。これを更にHPLCに付し15％アセトニトリ
ル−水で展開した画分から標題化合物89mgを得た。

融点 195〜205℃（分解） NMR（D₂O）： 1.82−2.30（2H,m）,3.2−4.2（5H,m）,3.95（3H,s）,
5.25（1H,d）,5,78（1H,d）,7.03（1H,s） 実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−２
（モルホリノ−４−イルカルボニル）ピロリジン−４−
イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体） 実施例７と同様にしてベンズヒドリル７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド］−３−ジフェニルフォスホリ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート １−
スルホキシド2.4g及び（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（モルホリノ−４−イルカルボニル）−
４−メルカプトピロリジン1.88gから標題化合物50mgを
得た。

融点 180℃より分解 NMR（D₂O）： 2.05（1H,m）,3.00（1H,m）,3.47（1H,m）,3.55（1H,
d）,3,58（2H,m）,3.67（1H,m）,3.75（1H,m）,3.80（4
H,m）,3.89（1H,d）,3.96（1H,m）,4,02（3H,s）,4.74
（1H,m）,5.29（1H,d）,5.83（1H,d）,7,05（1H,s） 実施例10 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−２
（ピロリジノ−４−イルカルボニル）ピロリジン−４−
イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体） 実施例７と同様にしてベンズヒドリル７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド］−３−ジフェニルフォスホリ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボキシレート １−
スルホキシド1.0g及び（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（ピロリジノ−４−イルカルボニル）−
４−メルカプトピロリジン0.743gから標題化合物11mgを
得た。

融点 185℃より分解 NMR（D₂O）： 1.80−1.87（4H,m）,1.88−1.96（2H,m）,2.88−2.94
（1H,m）,3.33−3.43（4H,m）,3,45（1H,d）,3.65（1H,
dd）,3.79（1H,d）,3.83（1H,dd）,4.54（1H,dd）,5.18
（1H,d）,5,72（1H,d）,6.95（1H,s） 実施例11 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−［（2S,4S）−２
−（ピリジン−３−イル）カルバモイルピロリジン−４
−イル］チオ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） 実施例７と同様にしてベンズヒドリル７β−［２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセタミド］−３−メタンスルホニルオキ
シ−３−セフェム−４−カルボキシレート １−スルホ
キシド1.353g及び（2S,4S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−（ピリジン−４−イル）カルバモイル−４−
メルカプトピロリジン1.455gから標題化合物23mgを得
た。

融点 200℃より分解 NMR（D₂O）： 2.24−2.31（1H,m）,2.95−3.02（1H,m）,3.42−3.47
（1H,m）,3.53（1H,d）,3,753.80（1H,m）,3.87（1H,
d）,3.95−4.00（1H,m）,4.01（3H,s）,4.59−4.65（1
H,m）,5.26（1H,d）,5,81（1H,d）,7.03（1H,s）,7.51
−7.54（1H,m）,8,03−8.05（1H,.m）,8.39−8.40（1H,
m）,8.67（1H,m） 実施例12 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−（２−イミノピロ
リジン−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボン
酸二塩酸塩（シン異性体） ベンズヒドリル７β−［２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミ
ド］−３−メルカプト−３−セフェム−４−カルボキシ
レート １−スルホキシド514mgをアセトニトリル−テ
トラヒドロフラン（10:1）混液に溶解し，室温で３−プ
ロモ−２−イミノピロリジン塩酸塩387mgのアセトニト
リル溶液を加え室温で15分間反応した。溶媒を留去し残
渣にクロロホルムを加え，水洗したのち硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し，残渣をエーテルで固化して
555mgの置換生成体を緑褐色粉末として得た。

得られた置換生成体を10mlのジメチルホルムアミドに
溶解し，−40℃に冷却下0.22mlの三塩化リンを加え，同
温度で２時間反応した。冷却した酢酸エチルエステルを
加え，析出物を濾取した。これをクロロホルムに溶解し
たのち硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得ら
れた残渣に1mlのアニソール,10mlのトリフロロ酢酸を加
え１時間反応後溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え
析出物を濾取し粗生成物を得た。これを水に懸濁し,HP-
20を用いたカラムクロマトグラフィーに付し10％テトラ
ヒドロフラン−水で展開して目的の化合物を得た。これ
を更にHPLCに付し８％アセトニトリル−水（pH3）で精
製して標題化合物のジアステレオアイソマーＡ及びＢを
得た。

融点 アイソマーA:180〜200℃（分解） アイソマーB:180〜200℃（分解） NMR（D₂O）： アイソマーA:2.17−2.36（1H,m）,2.55−2.67（1H,m）,
3.54,3.82（各1H,各ｄ）,3.6−3.84（2H,m）,4.40（1H,
m）,4.07（3H,s）,5.33（1H,d）,5.86（1H,d）,7.16（1
H,s） アイソマーB:2.16−2.40（1H,m）,2.57−2.81（1H,m）,
3.53,3.93（各1H,各ｄ）,3.5−3.82（2H,m）,4.08（3H,
s）,4.37（1H,m）,5.33（1H,d）,5.86（1H,d）,7.16（1
H,s） 実施例13 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセタミド］−３−（２−ピロリドン
−３−イル）チオ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩（シン異性体） 実施例12と同様にして３−ブロモ−２−ピロリドン32
8mgとベンズヒドリル７β−［２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール）−２−メトキシイミノアセタミド］−３
−メルカプト−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−スルホキシド800mgから標題化合物を20mg得た。

融点 142〜150℃（分解） NMR（D₂O）： 2.12（1H,bs）,2.60（1H,bs）,4.10（3H,s）,5.35（1H,
d）,5.85（1H,d）,7.20（1H,s） 試験例 本発明化合物の最少発育阻止濃度（MIC）を下表に示
す。

MIC（μg/ml,菌量10⁶/ml）

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中,Yは＝CH−又は＝Ｎ−を，R₁は水素原子又はアミ
   ノ基の保護基を，R₂はハロゲン原子，カルボキシル基，
   シアノ基，シクロアルキル基，ハロゲノシクロアルキル
   基もしくはカルバモイル基の如き置換基を有することも
   ある低級アルキル基，保護されていてもよいカルボキシ
   ル基,2−カルボキシプロプ−２−イル基,2−ピロリドン
   −３−イル基又は水素原子を，R₃は５−アルキル−２−
   オキソ−1,3−ジオキサン−４−イルオキシ基，フタリ
   ジルオキシ基，アシルオキシアルコキシ基，アルコキシ
   カルボニルアルコキシ基もしくはフタリジリデンアルコ
   キシ基の如き置換基で置換されたカルボキシル基，保護
   されていてもよいカルボキシル基又はカルボキシレート
   基を，R₄は水素原子，保護されていてもよいカルボキシ
   ル基又は式 （式中，Y₁及びY₂はそれぞれ独立にアミノ基，ヒドロキ
   シル基，カルボキシル基もしくはカルバモイル基の如き
   置換基を有することもある低級アルキル基，水素原子，
   シクロアルキル基，ピリジル基，ピリミジル基又はピリ
   ダジル基を意味するか，或は結合する窒素原子と一緒に
   なって環状アミノ基を形成し，該環状アミノ基は環構成
   原子として更に１つの酸素原子，硫黄原子又は窒素原子
   を有してもよく又ヒドロキシル基もしくはアミノ基の如
   き置換基を有していてもよい）で示される基を，R₅は水
   素原子，低級アルキル基，アシル基又は式−OC−(CH₂)
   _n3−CONH₂（式中，n₃は０〜３の整数を意味する）で示
   される基を,ZはCH₂,C＝O,C＝NH又はＣ＝Ｓを，n₁及びn₂
   はそれぞれ０〜３の整数を意味する。］で示される化合
   物及びその塩