JPH01139586A - 3−(置換)プロペニル−7−(アミノチゾリルアセトアミド)セフ−3−エム−4−カルボン酸およびそのエステル - Google Patents
3−(置換)プロペニル−7−(アミノチゾリルアセトアミド)セフ−3−エム−4−カルボン酸およびそのエステルInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
関連出願に対する参照
1985年6月24日に提出した同時係属出願第748
,359号の一部M!続出願である1986年7月3日
に提出した出願第882,110号の一部′m続出願で
ある。これらの出願の明細書がここに参照される。
,359号の一部M!続出願である1986年7月3日
に提出した出願第882,110号の一部′m続出願で
ある。これらの出願の明細書がここに参照される。
背景および従来の技術
(^)公表された欧州特許出願筒30,630号には、
中でも式、 〔式中、Rは、中でも(低級)アルキル、(低級)アル
ケニル、(低級)アルキニルまたはカルボキシ(低級)
アルキルであることができる〕の化合物を含む多数の7
−アシルアミノ−3−ビニルセファロスポラン酸誘導体
が開示されている。
中でも式、 〔式中、Rは、中でも(低級)アルキル、(低級)アル
ケニル、(低級)アルキニルまたはカルボキシ(低級)
アルキルであることができる〕の化合物を含む多数の7
−アシルアミノ−3−ビニルセファロスポラン酸誘導体
が開示されている。
これらの化合物は、中でも相当する3−ハロメチル化合
物とトリアリールホスフィンとを反応させ、次に塩基に
より処理し、ホルムアルデビドと反応させることにより
製造される。それぞれの場合に最終3−置換基はビニル
基である。3−置換基に対するプロペニルまたは置換プ
ロペニル成分が開示または示唆されていない、また4−
カルボン酸成分に関して経口使用に対するプロドラッグ
としてのエステルが開示も示唆もされていない。Rが−
CHIC0!Hである化合物は文献にPK−D27とし
て、またセフィキシム(Cefixime)として示さ
れた。Rが−Hまたは−CH,である関連化合物はタカ
ヤ(Takaya)ほかにより、それぞれ1985年1
2月17日および1986年4月29日に特許された米
国特許第4.559.334号および第4.585.8
60号に開示されている。
物とトリアリールホスフィンとを反応させ、次に塩基に
より処理し、ホルムアルデビドと反応させることにより
製造される。それぞれの場合に最終3−置換基はビニル
基である。3−置換基に対するプロペニルまたは置換プ
ロペニル成分が開示または示唆されていない、また4−
カルボン酸成分に関して経口使用に対するプロドラッグ
としてのエステルが開示も示唆もされていない。Rが−
CHIC0!Hである化合物は文献にPK−D27とし
て、またセフィキシム(Cefixime)として示さ
れた。Rが−Hまたは−CH,である関連化合物はタカ
ヤ(Takaya)ほかにより、それぞれ1985年1
2月17日および1986年4月29日に特許された米
国特許第4.559.334号および第4.585.8
60号に開示されている。
(B)英国特許明細書第1.399,086号には式、
(式中、Rは水素または有機基であり、R”は炭素原子
により酸素に結合したエーテル化−価有機基であり、B
はSまたはS=Oであり、Pは有機基である) の多数のセファロスポリン類を包含する包括開示が含ま
れている。−態様において、Pは中でも式、〔式中、R
3およびR4は独立に水素、ニトリル、(低級)アルコ
キシカルボニル、あるいは置換または非置換脂肪族、脂
環式、アラリフブチイックまたは芳香族であることがで
きる〕のビニル基であることができる。しかし、2−ア
ミノチアゾール−4−イル基は可能なR置換基として確
認されず、また経口使用プロドラッグとしてそれらの4
−カルボン酸に関するエステルについて開示も示唆もな
されていない。米国特許第3.971,778およびそ
の分割、第4,024.133号、第4,024.13
7号、第4,064,346号、第4,033,950
号、第4,079,178号、第4,091,209号
、第4.092,477号および第4,093,803
号は類似の開示を有する。
(式中、Rは水素または有機基であり、R”は炭素原子
により酸素に結合したエーテル化−価有機基であり、B
はSまたはS=Oであり、Pは有機基である) の多数のセファロスポリン類を包含する包括開示が含ま
れている。−態様において、Pは中でも式、〔式中、R
3およびR4は独立に水素、ニトリル、(低級)アルコ
キシカルボニル、あるいは置換または非置換脂肪族、脂
環式、アラリフブチイックまたは芳香族であることがで
きる〕のビニル基であることができる。しかし、2−ア
ミノチアゾール−4−イル基は可能なR置換基として確
認されず、また経口使用プロドラッグとしてそれらの4
−カルボン酸に関するエステルについて開示も示唆もな
されていない。米国特許第3.971,778およびそ
の分割、第4,024.133号、第4,024.13
7号、第4,064,346号、第4,033,950
号、第4,079,178号、第4,091,209号
、第4.092,477号および第4,093,803
号は類似の開示を有する。
(C)米国特許第4,307,233号には、中でも式
、〔式中、R3は中でもアルキル、ビニル、シアノメチ
ルまたは保護基例えば2−メトキシプロブ−2−イルで
あることができ、R3およびR4はアルキル基(場合に
よりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノにより置換されていることがで
きる)またはフェニル基であり、あるいはR3およびR
4はそれらが結合している窒素と一緒に5員または6員
の、場合により、N、OおよびSから選ばれる他のへテ
ロ原子を含むことができ、また場合によりアルキル基に
より置換されることができる飽和複素環を形成すること
ができる〕の3−ビニルセファロスポリン誘導体が開示
されている。これらの化合物は3−千オビニルセファロ
スポリン誘導体の製造における中間体として有用である
。3−置換基に対する置換または非置換プロペニル成分
の開示または示唆がなく、また4−カルボン酸に対する
経口使用プロドラッグエステルに関する開示または示唆
がない。公表された英国特許出願第2,051,062
号はそれと一致し、類似の開示を有する。
、〔式中、R3は中でもアルキル、ビニル、シアノメチ
ルまたは保護基例えば2−メトキシプロブ−2−イルで
あることができ、R3およびR4はアルキル基(場合に
よりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ
またはジアルキルアミノにより置換されていることがで
きる)またはフェニル基であり、あるいはR3およびR
4はそれらが結合している窒素と一緒に5員または6員
の、場合により、N、OおよびSから選ばれる他のへテ
ロ原子を含むことができ、また場合によりアルキル基に
より置換されることができる飽和複素環を形成すること
ができる〕の3−ビニルセファロスポリン誘導体が開示
されている。これらの化合物は3−千オビニルセファロ
スポリン誘導体の製造における中間体として有用である
。3−置換基に対する置換または非置換プロペニル成分
の開示または示唆がなく、また4−カルボン酸に対する
経口使用プロドラッグエステルに関する開示または示唆
がない。公表された英国特許出願第2,051,062
号はそれと一致し、類似の開示を有する。
(D)公表された欧州特許出願筒53,537号には、
中でも式、 〔式中、R、aおよびR3bは同一かまたは異なり、水
素またはアルキルであり、あるいは−緒に2個または3
個の炭素原子を含むアルキレン基を形成し、Rscは酸
保護基であり、R2は酸保護基例えばエステルであり、
R3およびR9同一かまたは異なり、水素、アルキル(
場合によリヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノにより置換されているこ
とができる)またはフェニル基であり、あるいはR3お
よびR4はそれらが結合している窒素と一緒に5員また
は6員の、場合によりN10およびSから選ばれる他の
へテロ原子を含むことができ、また場合によりアルキル
基により置換されていることができる飽和複素環を形成
することができる] の3−ビニルセファロスポリン誘導体が開示されている
。これらの化合物は3−チオビニルセファロスポリン誘
導体の製造における中間体として有用である。3−置換
基に対する置換または非置換プロペニル基および経口使
用に対する4−カルボン酸のエステルが開示または示唆
されていない。
中でも式、 〔式中、R、aおよびR3bは同一かまたは異なり、水
素またはアルキルであり、あるいは−緒に2個または3
個の炭素原子を含むアルキレン基を形成し、Rscは酸
保護基であり、R2は酸保護基例えばエステルであり、
R3およびR9同一かまたは異なり、水素、アルキル(
場合によリヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキル
アミノまたはジアルキルアミノにより置換されているこ
とができる)またはフェニル基であり、あるいはR3お
よびR4はそれらが結合している窒素と一緒に5員また
は6員の、場合によりN10およびSから選ばれる他の
へテロ原子を含むことができ、また場合によりアルキル
基により置換されていることができる飽和複素環を形成
することができる] の3−ビニルセファロスポリン誘導体が開示されている
。これらの化合物は3−チオビニルセファロスポリン誘
導体の製造における中間体として有用である。3−置換
基に対する置換または非置換プロペニル基および経口使
用に対する4−カルボン酸のエステルが開示または示唆
されていない。
(E)米国特許第4.307.116号には式、(式中
、Roは水素、アルキル、ビニルまたはシアノメチルで
あり、Rは、中でも多くの複素環の1つであることがで
きる) の3−チオビニルセファロスポリン類が開示されている
。3−置換基に対する置換または非置換プロペニル成分
が開示または示唆されず、また経口使用に対するそれら
のエステルが開示または示唆されていない。
、Roは水素、アルキル、ビニルまたはシアノメチルで
あり、Rは、中でも多くの複素環の1つであることがで
きる) の3−チオビニルセファロスポリン類が開示されている
。3−置換基に対する置換または非置換プロペニル成分
が開示または示唆されず、また経口使用に対するそれら
のエステルが開示または示唆されていない。
(F)公表された欧州特許出願筒53.074号には包
括的に式、 〔式中、 R’ は(若干の態様の1つにおいて)〔式中、R1
は、中でも水素、アルキル、ビニル、シアノメチル、オ
キシム保護基例えばトリチルなど、または式、 なり、水素、アルキルまたは一緒にして2個または3個
の炭素原子のアルキレン基であることができ、Reは水
素または酸保護基である) の基であることができる〕 であることができ; Ro は水素または酸保護基例えばメトキシメチルであ
り; Roは(若干の態様の1つにおいて)単一へテロ原子を
含む5員または6員分香族複素環例えば2−または3−
ピリジル、2−または3−チエニルあるいは2−または
3−フリルにより置換されたメチル基であることができ
;R3は式 %式% (式中、R4はアルキル、トリへロメチルまたは場合に
より置換されていることができるフェニルであることが
できる) の基である〕 の多くの3−ビニルセファロスポリン誘3体が開示され
ている。これらの化合物は、3−置換基が式、 ■ −CH=C−3R の基である抗菌活性を有するといわれる化合物の製造に
おける中間体であるといわれる。この特許には、中間体
および最終生成物の両方においてRoがN含有複素環に
より置換されたメチル基である(従って複素環置換プロ
ペニル部分を与える)可能性が包含されているけれども
、その文献には中間体および最終生成物中のRoがメチ
ルとしてのみ例示され、さらに中間体および最終生成物
ともにプロペニル基が第2置換基(それぞれ−03SR
’または−SR)を含まねばならない。経口使用するそ
れらのエステルが開示または示唆されていない。
括的に式、 〔式中、 R’ は(若干の態様の1つにおいて)〔式中、R1
は、中でも水素、アルキル、ビニル、シアノメチル、オ
キシム保護基例えばトリチルなど、または式、 なり、水素、アルキルまたは一緒にして2個または3個
の炭素原子のアルキレン基であることができ、Reは水
素または酸保護基である) の基であることができる〕 であることができ; Ro は水素または酸保護基例えばメトキシメチルであ
り; Roは(若干の態様の1つにおいて)単一へテロ原子を
含む5員または6員分香族複素環例えば2−または3−
ピリジル、2−または3−チエニルあるいは2−または
3−フリルにより置換されたメチル基であることができ
;R3は式 %式% (式中、R4はアルキル、トリへロメチルまたは場合に
より置換されていることができるフェニルであることが
できる) の基である〕 の多くの3−ビニルセファロスポリン誘3体が開示され
ている。これらの化合物は、3−置換基が式、 ■ −CH=C−3R の基である抗菌活性を有するといわれる化合物の製造に
おける中間体であるといわれる。この特許には、中間体
および最終生成物の両方においてRoがN含有複素環に
より置換されたメチル基である(従って複素環置換プロ
ペニル部分を与える)可能性が包含されているけれども
、その文献には中間体および最終生成物中のRoがメチ
ルとしてのみ例示され、さらに中間体および最終生成物
ともにプロペニル基が第2置換基(それぞれ−03SR
’または−SR)を含まねばならない。経口使用するそ
れらのエステルが開示または示唆されていない。
(G)公表された欧州特許出願第53.538号には、
中でも式、 ↑n (式中、nは0または1であり、R5は水素、アルキル
、ビニル、シアノメチルまたはオキシム保護基であり、
R3は水素である) の3−ビニルセファロスポリン中間体が開示されている
。
中でも式、 ↑n (式中、nは0または1であり、R5は水素、アルキル
、ビニル、シアノメチルまたはオキシム保護基であり、
R3は水素である) の3−ビニルセファロスポリン中間体が開示されている
。
(I+)1987年3月31日に特許された米国特許第
4,654,331号にクリステンセン(B、 G。
4,654,331号にクリステンセン(B、 G。
Christensen)は一定のセファロスポリン抗
生物質の種々の(5−R−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メチルエステルおよび他の生理学的
に有用な酸を開示している。
生物質の種々の(5−R−2−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−4−イル)メチルエステルおよび他の生理学的
に有用な酸を開示している。
発明の概要
本出願は有効な抗菌物質である新規なセファロスポリン
誘導体に関し、その若干は経口的に使用できる。より詳
しくは、本発明は式、 ■ (式中、 R1は水素または普通のアミノ保護基であり、R″は水
素、または2〜4個の炭素原子を有するアシルであり、 R1は水素、または2〜3個の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシであり、R2およ。
誘導体に関し、その若干は経口的に使用できる。より詳
しくは、本発明は式、 ■ (式中、 R1は水素または普通のアミノ保護基であり、R″は水
素、または2〜4個の炭素原子を有するアシルであり、 R1は水素、または2〜3個の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシであり、R2およ。
びR3がそれぞれ水素であるときにR4もまた水素であ
り、 R4は水素、あるいは生理学的に加水分解できるエステ
ル基例えば5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−4−イルメチル、1−(エトキシカルボニルオキ
シ)エチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、1−(
シクロヘキシルアセトキシ)エチルまたは1−(シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルである〕 の化合物に関する。また本発明の範囲内に式Iの化合物
の薬学的に許容される酸付加塩、金属塩(R’がHであ
るとき)および溶媒和物(水和物を含む)が包含され、
それらは種々の互変異性体形態例えば2−アミノチアゾ
ール−4−イル部分の2−イミノチオゾリン−4−イル
形態で存在することができ、それらもまた包含される。
り、 R4は水素、あるいは生理学的に加水分解できるエステ
ル基例えば5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−4−イルメチル、1−(エトキシカルボニルオキ
シ)エチル、1−(ピバロイルオキシ)エチル、1−(
シクロヘキシルアセトキシ)エチルまたは1−(シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルである〕 の化合物に関する。また本発明の範囲内に式Iの化合物
の薬学的に許容される酸付加塩、金属塩(R’がHであ
るとき)および溶媒和物(水和物を含む)が包含され、
それらは種々の互変異性体形態例えば2−アミノチアゾ
ール−4−イル部分の2−イミノチオゾリン−4−イル
形態で存在することができ、それらもまた包含される。
構造式に示されるように、式Iの化合物はOR”基に関
して「シン」またはrZJ配置を有する。
して「シン」またはrZJ配置を有する。
化合物は幾何異性体であるので、若干の「アンチ」異性
体もまた存在することができる。本発明は少くとも90
%の「シン」異性体を含む弐Iの化合物を含む。好まし
くは、式Iの化合物は相当する「アンチ」異性体を実質
的に含まない「シン」異性体である。
体もまた存在することができる。本発明は少くとも90
%の「シン」異性体を含む弐Iの化合物を含む。好まし
くは、式Iの化合物は相当する「アンチ」異性体を実質
的に含まない「シン」異性体である。
OR”基に関して可能な幾何異性体に加えて、弐■の化
合物はまた3−位置におけるプロペニル基の二重結合に
関して幾何(シスおよびトランス、またはZおよびE)
異性体を形成する。これらの化合物のシス(rZJ)お
よびトランス(rEJ)異性体はともに本発明の範囲内
に特定的に包含される。
合物はまた3−位置におけるプロペニル基の二重結合に
関して幾何(シスおよびトランス、またはZおよびE)
異性体を形成する。これらの化合物のシス(rZJ)お
よびトランス(rEJ)異性体はともに本発明の範囲内
に特定的に包含される。
式■の薬学的に許容される酸付加塩はアニオンが塩の毒
性に有意に寄与せず、普通の薬学的ビヒクルと相容性で
あり、経口または非経口投与に適応されるものである。
性に有意に寄与せず、普通の薬学的ビヒクルと相容性で
あり、経口または非経口投与に適応されるものである。
薬学的に許容される酸付加塩には式■の化合物の鉱酸例
えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸との、有機カ
ルボン酸または有機スルホン酸例えば酢酸、クエン酸、
マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸並びにペニシリンおよび
セファロスポリン技術において知られ、使用される他の
酸との塩が包含される。これらの塩の製造は式Iの化合
物と酸との実質的に当量量の反応を含む普通の方法によ
り行なわれる。
えば塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸との、有機カ
ルボン酸または有機スルホン酸例えば酢酸、クエン酸、
マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、p−トルエンスルホン酸並びにペニシリンおよび
セファロスポリン技術において知られ、使用される他の
酸との塩が包含される。これらの塩の製造は式Iの化合
物と酸との実質的に当量量の反応を含む普通の方法によ
り行なわれる。
R4が水素である弐Iの物質はまた、カチオンが塩の毒
性または生物活性に有意に寄与しない薬学的に許容され
る金属およびアミン塩を形成する。
性または生物活性に有意に寄与しない薬学的に許容され
る金属およびアミン塩を形成する。
これらの塩もまた本発明の一部である。適当な金属塩に
はナトリウム、カリウム、バリウム、亜鉛およびアルミ
ニウム塩が包含される。ナトリウムまたはカリウム塩が
好ましい。例えば酸のカルボキシル基と安定な塩を形成
できるベンジルペニシリンで使用されるアミンから製造
されるアミン塩にはトリアルキルアミン例えばトリエチ
ルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、N−ベンジ
ル−β−フェネチルアミン、l−エフエナミン N。
はナトリウム、カリウム、バリウム、亜鉛およびアルミ
ニウム塩が包含される。ナトリウムまたはカリウム塩が
好ましい。例えば酸のカルボキシル基と安定な塩を形成
できるベンジルペニシリンで使用されるアミンから製造
されるアミン塩にはトリアルキルアミン例えばトリエチ
ルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、N−ベンジ
ル−β−フェネチルアミン、l−エフエナミン N。
N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチ
ルアミン、N−エチルピペリジン、ベンジルアミンおよ
びジシクロヘキシルアミンが包含される。
ルアミン、N−エチルピペリジン、ベンジルアミンおよ
びジシクロヘキシルアミンが包含される。
生理学的に加水分解できるエステルは体内で加水分解さ
れて抗菌物質自体を生じるプロドラッグとして役立つ。
れて抗菌物質自体を生じるプロドラッグとして役立つ。
それらは、多くの場合に加水分解が主に消化酵素の影響
下に生ずるので、好ましくは経口的に投与される。非経
口投与はエステル自体が活性である場合、または加水分
解が血液中で生ずる場合に用いることができる。適当な
エステルはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、1−アセトキシエチル、1−ピバロイルオキシエチル
、3−フタリジル、p−グリシルオキシベンゾイルオキ
シメチル、5−メチル−1,3−ジオキサシクロベント
−4−エン−2−オン−イルメチル、1−(シクロヘキ
シルアセトキシ)エチル、1−(シクロへキシルカルボ
ニルオキシ)エチル並びに他のペニシリンおよびセファ
ロスポリン技術において知られたものである。最も好ま
しいエステルは1−アセトキシエチル、ピバロイルオキ
シメチルおよび1−(シクロへキシルカルボニル)エチ
ルである。
下に生ずるので、好ましくは経口的に投与される。非経
口投与はエステル自体が活性である場合、または加水分
解が血液中で生ずる場合に用いることができる。適当な
エステルはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、1−アセトキシエチル、1−ピバロイルオキシエチル
、3−フタリジル、p−グリシルオキシベンゾイルオキ
シメチル、5−メチル−1,3−ジオキサシクロベント
−4−エン−2−オン−イルメチル、1−(シクロヘキ
シルアセトキシ)エチル、1−(シクロへキシルカルボ
ニルオキシ)エチル並びに他のペニシリンおよびセファ
ロスポリン技術において知られたものである。最も好ま
しいエステルは1−アセトキシエチル、ピバロイルオキ
シメチルおよび1−(シクロへキシルカルボニル)エチ
ルである。
式Iの化合物は公知の薬学的担体および賦形剤を用いて
常法で経口または非経口使用のために配合することがで
きる。それらは1目量形態または多回量容器で提供する
ことができる。組成物は錠剤、カプセル、溶液、懸濁液
または乳濁液の形態であることができる。これらの化合
物はまた普通の全開基剤例えばカカオバターまたは他の
脂肪物質を用いて全開として配合することができる。化
合物は、望むならばセファロスポリン類、ペニシリン類
、アミノグリコシド類を含む他の抗生物質と組合せて投
与することができる。
常法で経口または非経口使用のために配合することがで
きる。それらは1目量形態または多回量容器で提供する
ことができる。組成物は錠剤、カプセル、溶液、懸濁液
または乳濁液の形態であることができる。これらの化合
物はまた普通の全開基剤例えばカカオバターまたは他の
脂肪物質を用いて全開として配合することができる。化
合物は、望むならばセファロスポリン類、ペニシリン類
、アミノグリコシド類を含む他の抗生物質と組合せて投
与することができる。
1目量形態で提供されるとき、組成物は、好ましくは弐
■の活性成分約50〜約150mgを含む。式■の化合
物の投薬量は患者の体重および年令、並びに疾患の個々
の性質および状態のような因子により、医師の裁量内に
ある。しかし、成人治療に対する投薬量は投与の頻度お
よび経路に依存して通常約500〜約5000mg毎日
の範囲内にある。成人に筋肉内または静脈内に投与する
ときには分割量で約750〜約3000mg毎日の全投
薬量が通常十分であろう。
■の活性成分約50〜約150mgを含む。式■の化合
物の投薬量は患者の体重および年令、並びに疾患の個々
の性質および状態のような因子により、医師の裁量内に
ある。しかし、成人治療に対する投薬量は投与の頻度お
よび経路に依存して通常約500〜約5000mg毎日
の範囲内にある。成人に筋肉内または静脈内に投与する
ときには分割量で約750〜約3000mg毎日の全投
薬量が通常十分であろう。
式■の化合物において、R1に対して水素、R2に対し
て水素またはアセチル、およびR4に対してピバロイル
オキシメチル、■−アセトキシエチルまたは1−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルが殊に好ま
しい。本発明並びに親出願第748.359号および第
882,110号の若干の化合物が次に記載される。本
発明の若干の化合物の製造および確認に対する実験の詳
細は後記される。特定実施例により示されていないもの
はW44Qの操作により容易に製造される。本出願およ
び親出願中の同様の化合物番号および実施例番号はそれ
ぞれにおける同一化合物を示す。
て水素またはアセチル、およびR4に対してピバロイル
オキシメチル、■−アセトキシエチルまたは1−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチルが殊に好ま
しい。本発明並びに親出願第748.359号および第
882,110号の若干の化合物が次に記載される。本
発明の若干の化合物の製造および確認に対する実験の詳
細は後記される。特定実施例により示されていないもの
はW44Qの操作により容易に製造される。本出願およ
び親出願中の同様の化合物番号および実施例番号はそれ
ぞれにおける同一化合物を示す。
アミノ保護基R1はよく知られ、トリチルおよびアシル
基例えばクロロアセチル、ホルミル、トリクロロエトキ
シカルボニル、L−ブトキシカルボニル、カルボベンジ
ルオキシなどが含まれる。
基例えばクロロアセチル、ホルミル、トリクロロエトキ
シカルボニル、L−ブトキシカルボニル、カルボベンジ
ルオキシなどが含まれる。
酸性条件下で容易に加水分解されるアミン保護基が好ま
しい。
しい。
29)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−3−セフエム−4−カルボン酸、 30)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
)−3−〔(Z) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 31)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z) −プロプ−1−エン−1−イルシー
3−3−セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル、 32)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 33)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル’)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
)−3−((E) −プロブ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸、 34)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((IE) −プロブ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 35)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−プロブ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 36)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E) −プロプ−1−エン−1−イルシー3
−3−セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル、 37)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸、 38)7β−[(Z)−2−(2−7ミノチアゾールー
4−イル) −2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
)−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−
1−イル〕−3−セフェム=4−カルボン酸アセトキシ
メチル、 39)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4〜イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキ
シエチル、40)7β−C(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(、ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド) −1〔(Z)−3−アセトキシプロプ−
1−エン−1−イル〕−セフエム=4−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル、41)7β−[(Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシイ
ミノ)アセトアミド)−3−((E)−3−アセトキシ
プロプ−1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸、 42)7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメ
チル、 43)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−C(E)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸l−アセトキ
シエチル、44)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド)−3−((E)−3−アセトキシプロプ−1
−エン−1−イルシー3−3−セフエム−4−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル、53)7β−〔(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(アセト
キシイミノ)アセトアミド)−3−〔(Z) −プロ
ブ−1−エン−1−イル)−3−3−セフエム−4−カ
ルボン酸、 54)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 55)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 56)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 57)7β−〔(Z) −2−(2−アミノチアゾール
−・t−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル、 58)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸、 59)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 60)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 61)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 62)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−[(E)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イルメチル、 63)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸、 64)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメ
チル、 65)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド〕
−3−[(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキ
シエチル、66)7β−C(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセ
トアミド] −3−C(Z)−3−アセトキシプロプ−
1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル、67)7β−[(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(アセトキ
シイミノ)アセトアミド]−3−[(Z)−3−アセト
キシプロプ−1−エン−1−イル]−3−セフエム−4
−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−1゜3−ジオキ
ソレン−4−イルメチル、 68)7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド]
−3−[(E)−3−アセトキシプロプ−1−エン−
1−イル]−3−セフエム−4−カルボン酸、 69)7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾールー
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド]
−3−[: (E)−3−アセトキシプロブ−1−エ
ン−1−イル〕−セフエム=4−カルボン酸アセトキシ
メチル、 70)7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド]
−3−C(E)−3−アセトキシプロブ−1−エン−
1−イル]−3−セフエム−4−カルボン酸1−アセト
キシエチル、71)7β−[(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(アセトキシイミノ)ア
セトアミド] −3−[(E)−3−アセトキシプロプ
−1−エン−1−イル〕−セフエム=4−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル、72)7β−C(Z)−2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(アセトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−〔(E)−3−アセトキ
シプロプ−1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸5−メチル−2−オキソ−1゜3−ジオキソ
レン−4−イルメチル、 88)7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]
−3−[(Z) −プロプ−1−エン−1−イル)
−3−3−セフエム−4−カルボン酸(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、 89)7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド〕
−3−[: (Z) −プロブ−1−エン−1−イ
ル]−3−セフエム−4−カルボン酸1−(エトキシカ
ルボニルオキシ)エチル、90)7− C(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド)−3−[(Z)−プロペニル
〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−(シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル、91)7− C(
Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(ヒドロキシイミノ)アセトアミド] −3−[(Z)
−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1
−(ピバロイルオキシ)エチル、 92)7− [(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−C(Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4
−カルボン酸1−(シクロヘキシルアセトキシ)エチル
。
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−3−セフエム−4−カルボン酸、 30)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル) −2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
)−3−〔(Z) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 31)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z) −プロプ−1−エン−1−イルシー
3−3−セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメ
チル、 32)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 33)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル’)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
)−3−((E) −プロブ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸、 34)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((IE) −プロブ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 35)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−プロブ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 36)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E) −プロプ−1−エン−1−イルシー3
−3−セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル、 37)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸、 38)7β−[(Z)−2−(2−7ミノチアゾールー
4−イル) −2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
)−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−
1−イル〕−3−セフェム=4−カルボン酸アセトキシ
メチル、 39)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4〜イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキ
シエチル、40)7β−C(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(、ヒドロキシイミノ)ア
セトアミド) −1〔(Z)−3−アセトキシプロプ−
1−エン−1−イル〕−セフエム=4−カルボン酸ピバ
ロイルオキシメチル、41)7β−[(Z)−2−(2
−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシイ
ミノ)アセトアミド)−3−((E)−3−アセトキシ
プロプ−1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸、 42)7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメ
チル、 43)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−C(E)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸l−アセトキ
シエチル、44)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセ
トアミド)−3−((E)−3−アセトキシプロプ−1
−エン−1−イルシー3−3−セフエム−4−カルボン
酸ピバロイルオキシメチル、53)7β−〔(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(アセト
キシイミノ)アセトアミド)−3−〔(Z) −プロ
ブ−1−エン−1−イル)−3−3−セフエム−4−カ
ルボン酸、 54)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 55)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 56)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 57)7β−〔(Z) −2−(2−アミノチアゾール
−・t−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミ
ド)−3−〔(Z)−プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イルメチル、 58)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸、 59)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメチル、 60)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E) −プロプ−1−エン−1−イル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル、 61)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−((E)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル、 62)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−[(E)−プロプ−1−エン−1−イル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−1
,3−ジオキソレン−4−イルメチル、 63)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸、 64)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド)
−3−〔(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸アセトキシメ
チル、 65)7β−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド〕
−3−[(Z)−3−アセトキシプロプ−1−エン−1
−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−アセトキ
シエチル、66)7β−C(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセ
トアミド] −3−C(Z)−3−アセトキシプロプ−
1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
ピバロイルオキシメチル、67)7β−[(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(アセトキ
シイミノ)アセトアミド]−3−[(Z)−3−アセト
キシプロプ−1−エン−1−イル]−3−セフエム−4
−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−1゜3−ジオキ
ソレン−4−イルメチル、 68)7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド]
−3−[(E)−3−アセトキシプロプ−1−エン−
1−イル]−3−セフエム−4−カルボン酸、 69)7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾールー
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド]
−3−[: (E)−3−アセトキシプロブ−1−エ
ン−1−イル〕−セフエム=4−カルボン酸アセトキシ
メチル、 70)7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(アセトキシイミノ)アセトアミド]
−3−C(E)−3−アセトキシプロブ−1−エン−
1−イル]−3−セフエム−4−カルボン酸1−アセト
キシエチル、71)7β−[(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(アセトキシイミノ)ア
セトアミド] −3−[(E)−3−アセトキシプロプ
−1−エン−1−イル〕−セフエム=4−カルボン酸ピ
バロイルオキシメチル、72)7β−C(Z)−2−(
2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(アセトキシ
イミノ)アセトアミド]−3−〔(E)−3−アセトキ
シプロプ−1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸5−メチル−2−オキソ−1゜3−ジオキソ
レン−4−イルメチル、 88)7β−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド]
−3−[(Z) −プロプ−1−エン−1−イル)
−3−3−セフエム−4−カルボン酸(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル、 89)7β−C(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド〕
−3−[: (Z) −プロブ−1−エン−1−イ
ル]−3−セフエム−4−カルボン酸1−(エトキシカ
ルボニルオキシ)エチル、90)7− C(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド)−3−[(Z)−プロペニル
〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−(シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ)エチル、91)7− C(
Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(ヒドロキシイミノ)アセトアミド] −3−[(Z)
−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1
−(ピバロイルオキシ)エチル、 92)7− [(Z)−2−(2−アミノチアゾール−
4−イル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)
−3−C(Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4
−カルボン酸1−(シクロヘキシルアセトキシ)エチル
。
R4が水素である式■の親セファロスポラン酸の試験管
内抗菌活性は、ミューラー・ヒントン(Mueller
−Hinton)寒天中の2倍系列寒天希釈法により5
群中の25株の試験生物体に対して測定した最小阻止濃
度(MIC)の幾何平均に関して表1に示される。
内抗菌活性は、ミューラー・ヒントン(Mueller
−Hinton)寒天中の2倍系列寒天希釈法により5
群中の25株の試験生物体に対して測定した最小阻止濃
度(MIC)の幾何平均に関して表1に示される。
表2は経口投与後に測定した式Iのプロドラッグエステ
ルのマウス血中濃度を示す。
ルのマウス血中濃度を示す。
表3はプロドラッグエステルNα88〜92の構造を示
す。
す。
表4および表5は血中濃度により表わされた生物学的利
用率を含むプロドラッグ88〜92の生体内活性を示す
。
用率を含むプロドラッグ88〜92の生体内活性を示す
。
表6は臨床的に重要な病原体に対する化合物29および
その同族体FK−482の試験管内抗菌活性の比較であ
る。37の生物体がFK−482よりも化合物29に対
して4倍以上も感受性であった。FK−482は次式を
有し、タカヤ(Takaya)ほかにより1985年1
2月17日に特許された(1983年10月20日提出
)米国特許筒4.559,334号に記載されている。
その同族体FK−482の試験管内抗菌活性の比較であ
る。37の生物体がFK−482よりも化合物29に対
して4倍以上も感受性であった。FK−482は次式を
有し、タカヤ(Takaya)ほかにより1985年1
2月17日に特許された(1983年10月20日提出
)米国特許筒4.559,334号に記載されている。
FK−482
表 3
他の生理学的加水分解性エステル
88 (28352) n KB
CH3(Z)89 (28353) HBC
CIL3 (Z)90 (28632) HC
CC1h(Z)91 (28633) HPH
CL(Z)92 (28644) II
CX CHj(Z)BCI−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチルKB (5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル CCI−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エ
チル PEI−(ピバロイルオキシ)エチル CX 1−(シクロヘキシルアセトキシ)エチル表
4 BCおよびKBエステルの生体内(マウス)評価* 経
口処置、1回100 mg/kg用積表 5 生体内(マウス)評価 他の生理学的加水分解性エステル 30(28271) 八X
2.0 1.1
7690(28632) CG 3.2
1.5 7891(28633) PE
2.0 3.5 6092(286
44) CX 2.9 1.4
87本 生物学的利用率− 試験化合物のAUG (po、100 mg/kg)
化合物No、 29のAUG(I V、 100 m
g/kg)表6 化合物29およびFK−482の試験管内抗菌活性^2
2140 1.6 3.lA22141
1.6 3.lA22142 0.8
0.8^22160 0.8 6.3A
22161 0.8 0.8A22166
0.8 3.lA22175 0.8
0.8A22176 0.8 3.l
A22177 3.1 50(CM)“
1.7 4.1 ミユラー・ヒントン(Mueller −11into
n)寒天、接種物大きさ: 106細胞7.e * MICの幾何平均(μg/鴎り 表 6 (続き) A 9659 >50 >50^9
655 50 >5OA20364
3.1 6.3A20344
>50 >5OA20464
3.1 3.lA22551 >50
>50(GM) 17
21A20941 1.6 6.3
A20943 0.8 6.3A20
95B 6.3 6.3A2096
1 3.1 12.5A209G6
6.3 6.3A20971
1.6 6゜3ミユラー・ヒントン(Muel
ler−Hinton)寒天、接種物大きさ:10’i
a胞7.1 表 6 (続き) A20994 6.3 25A2099
6 0.8 3.1^21013
3.1 6.3^21036
>50 5OA21037 0.
4 3.1^2103B 0.8
1.6A21039 6.3
6.3A21043 12.5 25
A21044 25 25A211
18 50 >5OA21120
6.3 6.3^21130−1
6.3 6.3A21131
0.8 6.3A21152 0.8
1.6ミユラー・ヒントン(Mueller−
llinton)寒天、接種物大きさ; 10′細胞/
、A 表 6 <’に’*き) A2115g 6.3 6.3A2
+503 3.1 6.3(GM)
4.9 9.8A20455
1.6 12.5〃 IFO384
3阿S−11,6+2.5(GM) 6
.3 25八20454 0.1
0.IA 9702 0.0
5 0.lA21222 0.1
0.lA20342 0.1 0.
2八97160.10.2 接種物大きさ: 106細胞/ −j (GM) 0.084 0.14^9
526 3.1 25A9699
1.6 25AKI+−26>so
>500X−19MS−10,23,I HX−19MS−10,10,8 (GM) 1.0 6.3A 9
637 <0.0063 <0
.0063AI5167 0.013 0
.lA20645 0.4 6.3A
20915 0.8 ’ 3.1^2
0920 <0.0063 0.013ミ
ユラー・ヒントン(Mueller−Hinton)寒
天、接種物大きさ: 10″細胞/m1 表 6 (Mき) A21270 0.025 0.1^2
1205 0.025 0.1#
IPo 3850 MS−1<0.0063 0.0
13(GM) 0.015 0.07
OA20335 1.6 12.5^2
0336 3.1 12.5A2044
2 3.1 3.1^20222
3.1 25^20460
12.5 50A20333 >50
>50八20334 >50
>50A20459 >50
>50^20461 >50
>50ミユラー・ヒントン(Mueller−11
inLon)寒天、接種物大きさ= 106細胞/ m
1表 6 (Vtき) 9−690 >50 >508
−1537 25 >508−18
5 >50 >508−513
25 >508−785
>50 >507−2322
>50 >507−255
>50 >507−454
>5Q >506−427
3.1 256−920 >50
>506−330 3.1
25(GM) 44 >
50ミユラー・ヒントン(Muel Ier−旧n t
on)寒天、接種物大きさ= 10″細胞乙i 以下の実施例中に用いた略号は、次のものを含めてそれ
らの普通の意味を有する。
CH3(Z)89 (28353) HBC
CIL3 (Z)90 (28632) HC
CC1h(Z)91 (28633) HPH
CL(Z)92 (28644) II
CX CHj(Z)BCI−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチルKB (5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル CCI−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エ
チル PEI−(ピバロイルオキシ)エチル CX 1−(シクロヘキシルアセトキシ)エチル表
4 BCおよびKBエステルの生体内(マウス)評価* 経
口処置、1回100 mg/kg用積表 5 生体内(マウス)評価 他の生理学的加水分解性エステル 30(28271) 八X
2.0 1.1
7690(28632) CG 3.2
1.5 7891(28633) PE
2.0 3.5 6092(286
44) CX 2.9 1.4
87本 生物学的利用率− 試験化合物のAUG (po、100 mg/kg)
化合物No、 29のAUG(I V、 100 m
g/kg)表6 化合物29およびFK−482の試験管内抗菌活性^2
2140 1.6 3.lA22141
1.6 3.lA22142 0.8
0.8^22160 0.8 6.3A
22161 0.8 0.8A22166
0.8 3.lA22175 0.8
0.8A22176 0.8 3.l
A22177 3.1 50(CM)“
1.7 4.1 ミユラー・ヒントン(Mueller −11into
n)寒天、接種物大きさ: 106細胞7.e * MICの幾何平均(μg/鴎り 表 6 (続き) A 9659 >50 >50^9
655 50 >5OA20364
3.1 6.3A20344
>50 >5OA20464
3.1 3.lA22551 >50
>50(GM) 17
21A20941 1.6 6.3
A20943 0.8 6.3A20
95B 6.3 6.3A2096
1 3.1 12.5A209G6
6.3 6.3A20971
1.6 6゜3ミユラー・ヒントン(Muel
ler−Hinton)寒天、接種物大きさ:10’i
a胞7.1 表 6 (続き) A20994 6.3 25A2099
6 0.8 3.1^21013
3.1 6.3^21036
>50 5OA21037 0.
4 3.1^2103B 0.8
1.6A21039 6.3
6.3A21043 12.5 25
A21044 25 25A211
18 50 >5OA21120
6.3 6.3^21130−1
6.3 6.3A21131
0.8 6.3A21152 0.8
1.6ミユラー・ヒントン(Mueller−
llinton)寒天、接種物大きさ; 10′細胞/
、A 表 6 <’に’*き) A2115g 6.3 6.3A2
+503 3.1 6.3(GM)
4.9 9.8A20455
1.6 12.5〃 IFO384
3阿S−11,6+2.5(GM) 6
.3 25八20454 0.1
0.IA 9702 0.0
5 0.lA21222 0.1
0.lA20342 0.1 0.
2八97160.10.2 接種物大きさ: 106細胞/ −j (GM) 0.084 0.14^9
526 3.1 25A9699
1.6 25AKI+−26>so
>500X−19MS−10,23,I HX−19MS−10,10,8 (GM) 1.0 6.3A 9
637 <0.0063 <0
.0063AI5167 0.013 0
.lA20645 0.4 6.3A
20915 0.8 ’ 3.1^2
0920 <0.0063 0.013ミ
ユラー・ヒントン(Mueller−Hinton)寒
天、接種物大きさ: 10″細胞/m1 表 6 (Mき) A21270 0.025 0.1^2
1205 0.025 0.1#
IPo 3850 MS−1<0.0063 0.0
13(GM) 0.015 0.07
OA20335 1.6 12.5^2
0336 3.1 12.5A2044
2 3.1 3.1^20222
3.1 25^20460
12.5 50A20333 >50
>50八20334 >50
>50A20459 >50
>50^20461 >50
>50ミユラー・ヒントン(Mueller−11
inLon)寒天、接種物大きさ= 106細胞/ m
1表 6 (Vtき) 9−690 >50 >508
−1537 25 >508−18
5 >50 >508−513
25 >508−785
>50 >507−2322
>50 >507−255
>50 >507−454
>5Q >506−427
3.1 256−920 >50
>506−330 3.1
25(GM) 44 >
50ミユラー・ヒントン(Muel Ier−旧n t
on)寒天、接種物大きさ= 10″細胞乙i 以下の実施例中に用いた略号は、次のものを含めてそれ
らの普通の意味を有する。
DMF ジメチルホルムアミド
TFA I−ルフルオロ酢酸
Tr l−リチルまたはトリフェニルメチルT
HF テトラヒドロフラン DCCジシクロへキシルカルボジイミド。
HF テトラヒドロフラン DCCジシクロへキシルカルボジイミド。
エステルは、以下の実施例において、R4が水素である
式Iの酸またはそれらの塩(ナトリウム、カリウム、ト
リエチルアンモニウムなど)を、式、R’ −X (式中、Xはクロロ、ブロモまたはヨードであり、R4
は C1bOCOC(Clh)z 、−C1bOCOC1
13。
式Iの酸またはそれらの塩(ナトリウム、カリウム、ト
リエチルアンモニウムなど)を、式、R’ −X (式中、Xはクロロ、ブロモまたはヨードであり、R4
は C1bOCOC(Clh)z 、−C1bOCOC1
13。
CH。
から選ばれる基である)
のハロゲン化化合物と反応させることにより製造される
。
。
反応は不活性有機溶媒例えばN、N−ジメチルホルムア
ミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、アセトニトリルなど中で、−10〜
+50℃、便宜には0〜5℃、の範囲内の温度で行なわ
れる。得られたエステルはシリカゲルの使用による普通
のカラムクロマトグラフィーにより精製される。他の方
法もまた使用できる。
ミド、N、N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトン、アセトニトリルなど中で、−10〜
+50℃、便宜には0〜5℃、の範囲内の温度で行なわ
れる。得られたエステルはシリカゲルの使用による普通
のカラムクロマトグラフィーにより精製される。他の方
法もまた使用できる。
実施例1
7−アミノ−3−(1−プロペニル)−3−3−セフエ
ム−4−カルボン ジフェニルメチル7−ペンジリデン
アミノー3−CDリフェニルホスホラニリデン)メチル
ゴー3−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(2,9g、4ミリモル)のジクロロメタン(161
11り中の溶液に90%アセトアルデヒド(10mff
、0.2モル)を加えた。混合物を室温で30分間かく
はんし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。
ム−4−カルボン ジフェニルメチル7−ペンジリデン
アミノー3−CDリフェニルホスホラニリデン)メチル
ゴー3−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチ
ル(2,9g、4ミリモル)のジクロロメタン(161
11り中の溶液に90%アセトアルデヒド(10mff
、0.2モル)を加えた。混合物を室温で30分間かく
はんし、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。
残留物を酢酸エチル(80n+42)に溶解した。その
溶液にイソプロピルエーテル(160nA’) ヲ、次
いでシリカゲル(25g)を加えた。混合物を穏やかに
かくはんし、濾過して固体を除去した。
溶液にイソプロピルエーテル(160nA’) ヲ、次
いでシリカゲル(25g)を加えた。混合物を穏やかに
かくはんし、濾過して固体を除去した。
濾液を真空で蒸発乾固した。残留物の酢酸エチル(48
mjり中の溶液にジラール(Girard)試薬T(1
,34g、8ミリモル)、メタノール(40111)お
よび酢酸(2mJ)の混合物を加えた。
mjり中の溶液にジラール(Girard)試薬T(1
,34g、8ミリモル)、メタノール(40111)お
よび酢酸(2mJ)の混合物を加えた。
混合物を室温で30分間かくはんし、約1O1lllに
濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mf)に溶解し
た。溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラム(50g)上でクロマトグラフィーに
かけ、それをクロロホルム中の1%メタノールで溶出さ
せた。溶出物を18mj2画分で捕集した。両分22〜
40を合わせて濃縮すると3−プロペニル誘導体718
IIIgが得られた(収率44%、E/Z=1/3)。
濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mf)に溶解し
た。溶液を水性炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラム(50g)上でクロマトグラフィーに
かけ、それをクロロホルム中の1%メタノールで溶出さ
せた。溶出物を18mj2画分で捕集した。両分22〜
40を合わせて濃縮すると3−プロペニル誘導体718
IIIgが得られた(収率44%、E/Z=1/3)。
TLC: Rf O,56(シリカゲル、酢酸エチル)
HPLC”:保持時間(分)13.2および15.6(
相対強度=11) T R: ν1IaX (KBr)、 C11−’、
1770t 1720゜UV: λ、、、 (C,)
lsOH)、 nm (g) 214(20500)。
HPLC”:保持時間(分)13.2および15.6(
相対強度=11) T R: ν1IaX (KBr)、 C11−’、
1770t 1720゜UV: λ、、、 (C,)
lsOH)、 nm (g) 214(20500)。
266(4200)、 273(4200)、 292
(3800)。
(3800)。
NMR(EおよびZ異性体の1:3混合物):δ(CD
Cj! z)、pI)m、 1.42および1.72
(相対強度−3:1)(ともにdd、J=2および7H
z。
Cj! z)、pI)m、 1.42および1.72
(相対強度−3:1)(ともにdd、J=2および7H
z。
(Jl□ )
実施例33
7− 〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル”)−2−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド)−3−(Z)−1−プロペニル)−3−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z) −トリチルオキシイミノ酢酸(873mg
、1.30ミリモル)およびジクロロメタン(5n+j
りの混合物に五塩化リン(297mg、1.43ミリモ
ル)を−5℃で加えた。混合物を同温度に20分間放置
し、7−アミノ−3−(l−プロペニル)−3−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(44
3mg、1ミリモル)およびN、O−ビス(トリメチル
シリル)アセトアミド(0,74tal、 4.4ミリ
モル)のジクロロメタン(5ml)中の溶液に一5℃で
加えた。反応混合物を同温度で20分間放置して氷水に
江別した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧
で蒸発させると粗生成物が油状物質として得られ、それ
をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかける
とくクロロホルムで溶出)表題化合物が無定形粉末とし
て得られた。
−4−イル”)−2−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド)−3−(Z)−1−プロペニル)−3−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル 2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(Z) −トリチルオキシイミノ酢酸(873mg
、1.30ミリモル)およびジクロロメタン(5n+j
りの混合物に五塩化リン(297mg、1.43ミリモ
ル)を−5℃で加えた。混合物を同温度に20分間放置
し、7−アミノ−3−(l−プロペニル)−3−3−セ
フエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(44
3mg、1ミリモル)およびN、O−ビス(トリメチル
シリル)アセトアミド(0,74tal、 4.4ミリ
モル)のジクロロメタン(5ml)中の溶液に一5℃で
加えた。反応混合物を同温度で20分間放置して氷水に
江別した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を減圧
で蒸発させると粗生成物が油状物質として得られ、それ
をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかける
とくクロロホルムで溶出)表題化合物が無定形粉末とし
て得られた。
収量510情g (48%)。
■RニジlIag (ヌジョール) 、 cm−’、
1780゜1720、1680゜ *ブコート (R,Bucourt)ほか、テトラヘド
ロン(Tetrahedron) 34. 2233
(1578)。
1780゜1720、1680゜ *ブコート (R,Bucourt)ほか、テトラヘド
ロン(Tetrahedron) 34. 2233
(1578)。
実施例34
?−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−〔(Z
)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン 実施例33の生成物(810B 、 0.76ミリモル
)と85%ギ酸(2ml)との混合物を室温で1時間か
くはんした0反応混合物に塩酸(0,1mu)を加えた
。混合物を2時間かくはんし、減圧で蒸発させ、残留物
をイソプロピルエーテルで摩砕すると粗生成物が得られ
、それをC−18シリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた(20%水性MeOHで溶出)。溶出液を減圧下
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物が無定形粉末とし
て得られた。収量109mg(35%)。融点170℃
(分解)、概算純度75%。
)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−〔(Z
)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン 実施例33の生成物(810B 、 0.76ミリモル
)と85%ギ酸(2ml)との混合物を室温で1時間か
くはんした0反応混合物に塩酸(0,1mu)を加えた
。混合物を2時間かくはんし、減圧で蒸発させ、残留物
をイソプロピルエーテルで摩砕すると粗生成物が得られ
、それをC−18シリカゲル上でクロマトグラフィーに
かけた(20%水性MeOHで溶出)。溶出液を減圧下
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物が無定形粉末とし
て得られた。収量109mg(35%)。融点170℃
(分解)、概算純度75%。
I R: v、a、 (KBr)、 cm−’、 1
770.1760゜1630゜ 225(450)、 232(370)。
770.1760゜1630゜ 225(450)、 232(370)。
NMR:δ(D20+ NaHCO+)、 92m
1.7 <38. d。
1.7 <38. d。
J=6 Hz、 Ctl=CH−CH,)、 3.64
(2H,ABq 、 J=18 Hz。
(2H,ABq 、 J=18 Hz。
2−H)、 5.40(IH,d、 J・4 Hz、
6−H)、 5.70−6.25(3H,m、 7−H
,ビニル−■)、7.14 (1)1. d 、チアゾ
ール−8)。
6−H)、 5.70−6.25(3H,m、 7−H
,ビニル−■)、7.14 (1)1. d 、チアゾ
ール−8)。
実施例45
7−アミノ−3−(: (E)−1−プロペニル〕−3
−セフエム−4−カルボン酸 7−アミノ−3−[(Z)−1−プロペニル〕−3−セ
フエム−4−カルボン酸(1,2g、5ミリモル)およ
びベンゾフェノン(900mg、5ミリモル)のメタノ
ール(800m1)中、6N塩酸1mlを含む溶液を室
温で44時間低圧Hgランプ(2537人、6W)で照
射した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をO,15N
−HCA(200mlとエーテル(200mjりとの混
合物中に分配させた。水層を分離し、活性炭を加え、濾
過した。濾液を希NaOH溶液でpH3に調整し、冷却
すると沈殿が生じた。それを濾過によ゛り捕集し、水お
よびアセトンで洗浄すると表題化合物E異性体476m
gが得られた、245℃で融解(徐々に分解)。濾液を
30mjl’ に濃縮することにより第2収(195
mg>が得られた。全収量671mg(56%)。生成
物は5%未満の相当する2異性体を含有した。
−セフエム−4−カルボン酸 7−アミノ−3−[(Z)−1−プロペニル〕−3−セ
フエム−4−カルボン酸(1,2g、5ミリモル)およ
びベンゾフェノン(900mg、5ミリモル)のメタノ
ール(800m1)中、6N塩酸1mlを含む溶液を室
温で44時間低圧Hgランプ(2537人、6W)で照
射した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をO,15N
−HCA(200mlとエーテル(200mjりとの混
合物中に分配させた。水層を分離し、活性炭を加え、濾
過した。濾液を希NaOH溶液でpH3に調整し、冷却
すると沈殿が生じた。それを濾過によ゛り捕集し、水お
よびアセトンで洗浄すると表題化合物E異性体476m
gが得られた、245℃で融解(徐々に分解)。濾液を
30mjl’ に濃縮することにより第2収(195
mg>が得られた。全収量671mg(56%)。生成
物は5%未満の相当する2異性体を含有した。
IR: ”1IaX (KBr)、 cm−’、 1
800.1620゜1540、1420.1360゜ UV: λ、、、 (pH7リン酸塩緩衝液)nm(ε
)292 (15000) 。
800.1620゜1540、1420.1360゜ UV: λ、、、 (pH7リン酸塩緩衝液)nm(ε
)292 (15000) 。
NMR: δ(DzO+NazCO+) in p
pm 1.78 (3H,d。
pm 1.78 (3H,d。
J=6 tlz、 =CH−C1h)、 3.62 (
2H,s、 2−H)、 5.03 (18゜d、
J=4.5 Hz、 6−H)、 5.3−6.2 (
2H,m、 =Cl1 & ?−H)。
2H,s、 2−H)、 5.03 (18゜d、
J=4.5 Hz、 6−H)、 5.3−6.2 (
2H,m、 =Cl1 & ?−H)。
6.52 (IH,d、 J=1611z、 3
−CH=C)。
−CH=C)。
元素分析二計算値(C+。11.□NZO3S・1/2
1hO) :C,48,18; n+ 5.25;
N、 11.24; S、12.86゜測定値
: C,47,88,11,4,83; N、 10
.79; s。
1hO) :C,48,18; n+ 5.25;
N、 11.24; S、12.86゜測定値
: C,47,88,11,4,83; N、 10
.79; s。
12.83゜
ZおよびE異性体の混合物。
化合物33、実施例63
7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−[(
E)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン 85%HCOOH(60悄l)中の、E異性体20%を
含む実施例33の粗生成物(9,2g、8.7ミリモル
)の混合物を室温で1時間かくはんし、真空で蒸発させ
た。残留物を室温で1時間90%TFA (60mj2
)で処理し、氷水(300■1)中へ江別した。不溶物
を濾去した。濾液を逆相カラム〔ウォーターズ(Wat
ers)製、prepPAK C18,300sjり
上でクロマトグラフィーにかけ、カラムを20%MeO
Hでン容出させた。極性画分を合せて真空で濃縮し、残
留物をイソプロピルエーテルで摩砕するとZ異性体1.
15g(33%)が得られ、低極性画分は表題化合物1
43mg(4%)を与えた。
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−[(
E)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン 85%HCOOH(60悄l)中の、E異性体20%を
含む実施例33の粗生成物(9,2g、8.7ミリモル
)の混合物を室温で1時間かくはんし、真空で蒸発させ
た。残留物を室温で1時間90%TFA (60mj2
)で処理し、氷水(300■1)中へ江別した。不溶物
を濾去した。濾液を逆相カラム〔ウォーターズ(Wat
ers)製、prepPAK C18,300sjり
上でクロマトグラフィーにかけ、カラムを20%MeO
Hでン容出させた。極性画分を合せて真空で濃縮し、残
留物をイソプロピルエーテルで摩砕するとZ異性体1.
15g(33%)が得られ、低極性画分は表題化合物1
43mg(4%)を与えた。
mp >200℃(dec)、 IRvmmx (K
Br) cm−’1760、1660.1630.15
30. UVλmax (pH7リン酸塩緩衝液) n
o+ (ε’) 223(20000)、 290(2
1000)。
Br) cm−’1760、1660.1630.15
30. UVλmax (pH7リン酸塩緩衝液) n
o+ (ε’) 223(20000)、 290(2
1000)。
’HNMR(IhO) δ1.38 (31L d、
J=7.O1lz)、 3.73(2H,br、 s
)、 5.30 (Ill、 br、 S)、 5.8
5 (01,d。
J=7.O1lz)、 3.73(2H,br、 s
)、 5.30 (Ill、 br、 S)、 5.8
5 (01,d。
J=5.0 Hz)、 5.80−6.30 (III
、 m)、 6.57 (LH,d。
、 m)、 6.57 (LH,d。
J=1611z)、 7.06 (Ill、 s)。
元素分析:計算値(C+sH+5NsOsSz・1.5
11.0)。
11.0)。
C41,28,H4,16,N 1G、05゜S 14
.65゜ 測定値: C41,46,H3,60,N 15.86
゜S 14.83゜ 化合物40、実施例64 ?−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−[(Z
)−3−アセトキシ−1−プロペニル]−3−セフエム
−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 化合物No、37 (170mg 、 0.36ミリモ
ル)およびNatCO3(20mg 、0.19ミリモ
ル)の乾燥DMF (2mf)中の水冷混合物にビバロ
イルオキシメチルヨージド(87mg 、 0.36ミ
リモル)を加え、混合物を同温度で10分間かくはんし
た。さらにピバロイルオキシメチルヨージド(87mg
)およびNazCO* (20a+g )を加え、混
合物をさらに10分間かくはんした。混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留物
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、C
HCff:+ MeOH(4〜2%)で溶出させると
生成物が無定形粉末として得られた。収ff(1)Om
g(52%)。融点95〜100℃(分解)。
.65゜ 測定値: C41,46,H3,60,N 15.86
゜S 14.83゜ 化合物40、実施例64 ?−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−[(Z
)−3−アセトキシ−1−プロペニル]−3−セフエム
−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 化合物No、37 (170mg 、 0.36ミリモ
ル)およびNatCO3(20mg 、0.19ミリモ
ル)の乾燥DMF (2mf)中の水冷混合物にビバロ
イルオキシメチルヨージド(87mg 、 0.36ミ
リモル)を加え、混合物を同温度で10分間かくはんし
た。さらにピバロイルオキシメチルヨージド(87mg
)およびNazCO* (20a+g )を加え、混
合物をさらに10分間かくはんした。混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留物
をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、C
HCff:+ MeOH(4〜2%)で溶出させると
生成物が無定形粉末として得られた。収ff(1)Om
g(52%)。融点95〜100℃(分解)。
IRv、、、 (K[lr) cm−’ 17B0
. 1740. 1670゜1530、 UV A
、、、I(Etoll) nm (E) 280(1
1400)。
. 1740. 1670゜1530、 UV A
、、、I(Etoll) nm (E) 280(1
1400)。
’tl NMR(CDC/ 3) δ 1.20
(9H,s、 t−Bu)、 2.0(311,s
、 0Ac)、 3.45 (211,S、 2−
II)、 4.50 (21+。
(9H,s、 t−Bu)、 2.0(311,s
、 0Ac)、 3.45 (211,S、 2−
II)、 4.50 (21+。
d+ J=7 H2+ CLO八cへ、 5.
10 (LH,d、 J=5 112. 6−1f
)。
10 (LH,d、 J=5 112. 6−1f
)。
5.3−6.0 (411,−7−II 、 ビニル
暑1. CIl□0CO) 。
暑1. CIl□0CO) 。
6.25 (LH,d、 J=1211z、ビニル−8
)、 7.0 (LH,s。
)、 7.0 (LH,s。
チアゾール−If)、 11.5 (ltl、 d、
J=811z、 C0NII)化合物41、実施例65 ?−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−((E
)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエム
−4−カルボンh(al アシル化 ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール(233mg、1.
44ミリモル)および(Z)−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ
酢酸(1,06g。
J=811z、 C0NII)化合物41、実施例65 ?−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−((E
)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエム
−4−カルボンh(al アシル化 ■−ヒドロキシベンゾトリアゾール(233mg、1.
44ミリモル)および(Z)−2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノ
酢酸(1,06g。
1.44ミリモル)のTHF (141β)中の溶液に
DCC(300mg 、 1.44ミリモル)を加え、
混合物を5℃で1時間かくはんした。7−アミノ−3−
((E)−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(670mg、1
.44ミリモル)を混合物に加えた。室温で4時間かく
はんした後、反応混合物を濾過し、酢酸エチル(50m
+2)で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮すると油
状物質が得られ、それをシリカゲルのカラム上でクロマ
トグラフィーにかけた。トルエン−酢酸エチル(10:
1)で溶出させると7−〔(Z’)−2〜(2〜トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)−2−1リチルオキ
シイミノアセトアミド)−3−((E)−3−アセトキ
シ−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
フェニルメチル1.607g(99%)が無定形粉末と
して得られた。
DCC(300mg 、 1.44ミリモル)を加え、
混合物を5℃で1時間かくはんした。7−アミノ−3−
((E)−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(670mg、1
.44ミリモル)を混合物に加えた。室温で4時間かく
はんした後、反応混合物を濾過し、酢酸エチル(50m
+2)で希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮すると油
状物質が得られ、それをシリカゲルのカラム上でクロマ
トグラフィーにかけた。トルエン−酢酸エチル(10:
1)で溶出させると7−〔(Z’)−2〜(2〜トリ
チルアミノチアゾール−4−イル)−2−1リチルオキ
シイミノアセトアミド)−3−((E)−3−アセトキ
シ−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
フェニルメチル1.607g(99%)が無定形粉末と
して得られた。
II? v、、X (KBr) cta−’
1770. 1730. ’HNMR(CDCI 、
) 62.0 (3H,s、 0Ac)、 3.33
(211,52−H)、4.54 (2H,ABq、
CHzOAc)、5.04 (LH,d。
1770. 1730. ’HNMR(CDCI 、
) 62.0 (3H,s、 0Ac)、 3.33
(211,52−H)、4.54 (2H,ABq、
CHzOAc)、5.04 (LH,d。
J=5 Hz、 6−1t)、 6.0 (Ill、
m、 ビニル−11)、 6.02(1)1. d
d、 J=5 & 7 )12. 7−11)、
6.40 ((1)、 s。
m、 ビニル−11)、 6.02(1)1. d
d、 J=5 & 7 )12. 7−11)、
6.40 ((1)、 s。
チアゾール−If)、 6.82 (IIL d、 J
=15 Hz、 ビニル−11)、7.00 (IH,
s、 PhzCH)、7.3 (251(、s。
=15 Hz、 ビニル−11)、7.00 (IH,
s、 PhzCH)、7.3 (251(、s。
Ph) 。
(bl保護基除去
7− 〔(Z)−2−(1−1−リチルアミノチアゾー
ルー4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド)−3−((E)−3−アセトキシ−1−プロペニル
〕−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(
1,98g、 1.75ミリモル)のギ酸(20m!り
中の混合物を室温で2時間かくはんした。濃塩酸(0,
16m1.1.92ミリモル)を混合物に加え、混合物
を室温で1時間かくはんした。濾過し、濾液を濃縮し、
次いでIPEで摩砕すると粗生成物975mgが得られ
た。逆相シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに
かけ、水中10%MeOHで溶出させ、所望の生成物を
含む両分を濃縮すると表題化合物418mg(51%)
が無定形粉末として得られた。
ルー4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトアミ
ド)−3−((E)−3−アセトキシ−1−プロペニル
〕−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(
1,98g、 1.75ミリモル)のギ酸(20m!り
中の混合物を室温で2時間かくはんした。濃塩酸(0,
16m1.1.92ミリモル)を混合物に加え、混合物
を室温で1時間かくはんした。濾過し、濾液を濃縮し、
次いでIPEで摩砕すると粗生成物975mgが得られ
た。逆相シリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーに
かけ、水中10%MeOHで溶出させ、所望の生成物を
含む両分を濃縮すると表題化合物418mg(51%)
が無定形粉末として得られた。
rRvlI、、 (KBr) cm−’ 1765
. 1730. 1650゜UV λ5aX(I)11
7リン酸塩緩衝液) nm (ε)290 (234
00)、 ’HNMR(DMSO−d、) δ
2.03(3+11 8. 0八c)、 3.65
(2H,八BQ、 2−H)、 4.61(21
1,ABq、 CIIzOAc)、 5.15
(IH,d、 J=5 Hz。
. 1730. 1650゜UV λ5aX(I)11
7リン酸塩緩衝液) nm (ε)290 (234
00)、 ’HNMR(DMSO−d、) δ
2.03(3+11 8. 0八c)、 3.65
(2H,八BQ、 2−H)、 4.61(21
1,ABq、 CIIzOAc)、 5.15
(IH,d、 J=5 Hz。
6−11)、 5.75 (lit、 dd、
J=5 & 811z、 7−tlL 6.15
(ltl、 m、 ビニル−H) 、 6.65 (
LH,s、チアゾール)。
J=5 & 811z、 7−tlL 6.15
(ltl、 m、 ビニル−H) 、 6.65 (
LH,s、チアゾール)。
6.85 (ltl、 d、 J=15 Hz、 ビニ
ル−11)、 7.05 (2H。
ル−11)、 7.05 (2H。
s、 Nll□)。
化合物44、実施例66
7− 〔(Z)−2〜(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−((
E)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例65の生成物(200mg、 0.43ミリモル
)およびNazCO:+ (22,1mg、0.22
ミリモル)のDMF (2val’)中の冷却かくはん
混合物にピハロイルオキシメチルヨージド(91B。
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−((
E)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエ
ム−4−カルボン酸ピバロイルオキシメチル 実施例65の生成物(200mg、 0.43ミリモル
)およびNazCO:+ (22,1mg、0.22
ミリモル)のDMF (2val’)中の冷却かくはん
混合物にピハロイルオキシメチルヨージド(91B。
0.43ミリモル)を加え、混合物を5℃で30分間か
くはんした。反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希
釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を
M g S Oa上で乾燥し、減圧で濃縮した。粗生成
物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ
た。CHCl x MeOH(1〜3%)で溶出させ
ると生成物123mg(50%)が無定形粉末として得
られた。
くはんした。反応混合物を酢酸エチル(40ml)で希
釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を
M g S Oa上で乾燥し、減圧で濃縮した。粗生成
物をシリカゲルのカラム上でクロマトグラフィーにかけ
た。CHCl x MeOH(1〜3%)で溶出させ
ると生成物123mg(50%)が無定形粉末として得
られた。
IRv、、、 (KBr) cts−’ 3300
.2970.1780゜1740、 UV λeam
x (MeOH) nm (ε) 296(18500
)。
.2970.1780゜1740、 UV λeam
x (MeOH) nm (ε) 296(18500
)。
’ It NMR(DMSO−di) 61.22
(911,s、 t−Bu) 。
(911,s、 t−Bu) 。
2.08 (31量、 s、 0Ac)、 3
.60 (21+、 s、 241)、 4.
66(211,ABq、 CHzOAc)、 5.06
(Ill、 d、 J=5 Hz、 6−1f)。
.60 (21+、 s、 241)、 4.
66(211,ABq、 CHzOAc)、 5.06
(Ill、 d、 J=5 Hz、 6−1f)。
5.85 (ltl、 dd、 J=5 & 7 Hz
、 7−11)、 5.88 (21L ABQ。
、 7−11)、 5.88 (21L ABQ。
4−C(hC)It)、 6.0 (LH,11,ビニ
ル−II)、 7.00 (III。
ル−II)、 7.00 (III。
S、チアゾール)、 7.1 (Ill、 d、 J=
1511z、 ビニル−II)。
1511z、 ビニル−II)。
化合物63、実施例68
?−[(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル
)−2−アセトキシイミノアセトアミド)−3−〔(Z
)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエム
−4−カルボン(a) アシル化 (Z)−2−()ジチルアミノチアゾール−4−イル)
−2−アセトキシイミノ酢酸(1,95g、4.0ミリ
モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60
0mg、4.0ミリモル)のTHF (14tal)中
の混合物にDCC(824mg、4.0ミリモル)を加
え、混合物を水浴中で1時間かくはんした。7−アミノ
−3−〔(Z)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフヱニルメチル(1,
30g、2.8ミリモル)を懸濁液に加え、混合物を室
温で4時間かくはんし、濾過し、Ac0E t(60I
ll)で希釈した。有機相を水で洗浄し、M g S
04上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ル(ワコーゲル(Wakogel )C200,80g
)のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、トルエン−
AcOEt (6: 1)で溶出した。生成物を含有
する両分を合せて真空で濃縮すると7− (CZ’)−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−アセトキシイミノアセトアミド)−3−C(Z)−3
−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル2.01g (77%)が
得られた。
)−2−アセトキシイミノアセトアミド)−3−〔(Z
)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエム
−4−カルボン(a) アシル化 (Z)−2−()ジチルアミノチアゾール−4−イル)
−2−アセトキシイミノ酢酸(1,95g、4.0ミリ
モル)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(60
0mg、4.0ミリモル)のTHF (14tal)中
の混合物にDCC(824mg、4.0ミリモル)を加
え、混合物を水浴中で1時間かくはんした。7−アミノ
−3−〔(Z)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−
3−セフエム−4−カルボン酸ジフヱニルメチル(1,
30g、2.8ミリモル)を懸濁液に加え、混合物を室
温で4時間かくはんし、濾過し、Ac0E t(60I
ll)で希釈した。有機相を水で洗浄し、M g S
04上で乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ル(ワコーゲル(Wakogel )C200,80g
)のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、トルエン−
AcOEt (6: 1)で溶出した。生成物を含有
する両分を合せて真空で濃縮すると7− (CZ’)−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−アセトキシイミノアセトアミド)−3−C(Z)−3
−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸ジフェニルメチル2.01g (77%)が
得られた。
IRvll、x(KBr) cm−’ 1780.1
730゜’HNMR(CDCj! :+) δ2.0
(3H,s、 C1hCO)。
730゜’HNMR(CDCj! :+) δ2.0
(3H,s、 C1hCO)。
2.15 (311,s、 CIl:Ic0)、 3.
45 (2+1. ABq、 2−H)+4.20
<2)1. ABq、 CLO八cへ+ 5.1
2 (LH+ d+ J=5 Hz。
45 (2+1. ABq、 2−H)+4.20
<2)1. ABq、 CLO八cへ+ 5.1
2 (LH+ d+ J=5 Hz。
6−11)、 5.70 (III、 ta、 3−C
II=健)+ 5.90 (III、 dd。
II=健)+ 5.90 (III、 dd。
J=5 & 7 Hz、 7−H)、 6.26 (1
8,d、 J=12 Hz。
8,d、 J=12 Hz。
3−C)I=C1l)、 6.95 (LH,s、チア
ゾール)+ 7.30(25H,s、フェニルン。
ゾール)+ 7.30(25H,s、フェニルン。
(bl 保護基除去
7− 〔(Z)−2−(2−1−リチルアミノチアゾ
ールー4−イル)−2−アセトキシイミノアセトアミド
)−3−〔(Z)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕
−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(3
,2g、 3.43ミリモル)のTFA (20ml)
およびアニソール(5mjり中の混合物を5℃で1時間
かくはんした。溶媒を除去し、次いでイソプルピルニー
7−ルl 00 Ill テ摩砕すると’r’ F A
塩1.25gが得られた。粗生成物を、C18ボンダバ
ク(Bondapak )のカラムを用いるクロマトグ
ラフィーにより精製し、水、I]20中の10%MeO
11およびH,O中の20%MeOHで連続的に溶出さ
せた。適当な両分を合せて真空で濃縮し、凍結乾燥する
と表題化合物395mg(23%)が得られた。
ールー4−イル)−2−アセトキシイミノアセトアミド
)−3−〔(Z)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕
−3−セフエム−4−カルボン酸ジフェニルメチル(3
,2g、 3.43ミリモル)のTFA (20ml)
およびアニソール(5mjり中の混合物を5℃で1時間
かくはんした。溶媒を除去し、次いでイソプルピルニー
7−ルl 00 Ill テ摩砕すると’r’ F A
塩1.25gが得られた。粗生成物を、C18ボンダバ
ク(Bondapak )のカラムを用いるクロマトグ
ラフィーにより精製し、水、I]20中の10%MeO
11およびH,O中の20%MeOHで連続的に溶出さ
せた。適当な両分を合せて真空で濃縮し、凍結乾燥する
と表題化合物395mg(23%)が得られた。
rRv、、、 (KBr) cm−’ 3300.
1770.1670゜UV λI@IIX (pH7リ
ン酸塩緩衝液)nm(ε)228(20300)、 2
84(15300)、 ’HNMR(DMSO−d&)
δ2.0 (3H,s、 Cll3CO)、2.15
(311,s、 CH3C0)14.51 (211,
ABq、 CHt−OAc)+ 5.22(IH,d、
J=511z。
1770.1670゜UV λI@IIX (pH7リ
ン酸塩緩衝液)nm(ε)228(20300)、 2
84(15300)、 ’HNMR(DMSO−d&)
δ2.0 (3H,s、 Cll3CO)、2.15
(311,s、 CH3C0)14.51 (211,
ABq、 CHt−OAc)+ 5.22(IH,d、
J=511z。
6−)1) 、 5.60 (IH,m、 3−CI=
C几)、 5.80 (1B、 dd。
C几)、 5.80 (1B、 dd。
J=5 & 7 Hz、 ?−H)、 6.32 (I
H,d、 J=1211z。
H,d、 J=1211z。
3−CII=Ctl)、 7.05 (III、 S+
チアゾール)。
チアゾール)。
化合物65、実施例69
7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−アセトキシイミノアセトアミド)−3−〔(
Z)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエ
ム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル 実施例68の生成物(248mg、 0.49ミリモル
)の乾燥DMF25mj!中の溶液にNa、C02(5
long、 0.49ミリモル)およびl−アセトキシ
エチルプロミド(82mg、 0.49ミリモル)を−
10℃で加えた。混合物を5℃で30分間か(はんし、
1−アセトキシエチルプロミド82mg(0,49ミリ
モル)を懸濁液に加えた。さらに30分間かくはんした
後、反応混合物をAc0Et (50+11)で希釈し
、水(30mfx3)およびブラインで洗浄し、Mg5
O,上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、ク
ロロホルム中の3%MeOHで溶出させたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製した。適当な溶出液から溶
媒を除去し次に凍結乾燥すると表題化合物1571mg
(54%)が得られた、融点125℃(分解)。
ル)−2−アセトキシイミノアセトアミド)−3−〔(
Z)−3−アセトキシ−1−プロペニル〕−3−セフエ
ム−4−カルボン酸1−アセトキシエチル 実施例68の生成物(248mg、 0.49ミリモル
)の乾燥DMF25mj!中の溶液にNa、C02(5
long、 0.49ミリモル)およびl−アセトキシ
エチルプロミド(82mg、 0.49ミリモル)を−
10℃で加えた。混合物を5℃で30分間か(はんし、
1−アセトキシエチルプロミド82mg(0,49ミリ
モル)を懸濁液に加えた。さらに30分間かくはんした
後、反応混合物をAc0Et (50+11)で希釈し
、水(30mfx3)およびブラインで洗浄し、Mg5
O,上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗生成物を、ク
ロロホルム中の3%MeOHで溶出させたシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製した。適当な溶出液から溶
媒を除去し次に凍結乾燥すると表題化合物1571mg
(54%)が得られた、融点125℃(分解)。
IRv、、、 (KBr) cm−’ 3430.
3290. 1770゜1680、 UV λMIX
(+)117リン酸塩緩衝液) nm(ε”)22
8(21900)、287(12700)、Ill N
MR(DMSO−db)61.51 (311,d、
J=611z、 4−COoCtlCH:+)。
3290. 1770゜1680、 UV λMIX
(+)117リン酸塩緩衝液) nm(ε”)22
8(21900)、287(12700)、Ill N
MR(DMSO−db)61.51 (311,d、
J=611z、 4−COoCtlCH:+)。
2.02 (311,s、 Act)、 2.0
6 (3tl、 s、 Act)、 2.22
(311,s、 Act)、 3.47 (2L
br、s、 2−It)、 4.46(LH,
q、 J=611z、 4−CO0CHC113)
、4.55 (2H。
6 (3tl、 s、 Act)、 2.22
(311,s、 Act)、 3.47 (2L
br、s、 2−It)、 4.46(LH,
q、 J=611z、 4−CO0CHC113)
、4.55 (2H。
ABq、 CtlzOAc)、 5.12 (IH
,d、 J=511z、 6−tl)。
,d、 J=511z、 6−tl)。
5.70 (ltl、 m、 3−CIl=C旦−)+
5.95 (III、 dd、 J・5& 711z
、 7−H)、 6.25 (III、 d、 J=1
211z、 3−CIl=CII)。
5.95 (III、 dd、 J・5& 711z
、 7−H)、 6.25 (III、 d、 J=1
211z、 3−CIl=CII)。
6.92 (LH,s、 チアゾール)。
化合物88、実施例70
7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸(5−メチル−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−
イル)メチル実施例34の生成物(512mg、1.2
5ミリモル)のDMF(2Ill)中の水冷かくはん溶
液に炭酸ナトリウム(238,5mg、4.5ミリモル
)を加え、4−ブロモメチル−5−メチル−1,3−ジ
オブレン−2−オン(869mg、 4.5ミリモル)
のDMF (6mA’)中の溶液を3回に分けて15分
間隔で加えた。混合物を酢酸エチル(50mjりで希釈
し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し
た。濾液を減圧で濃縮した。残留物を少量のクロロホル
ムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔キ
ーイル(Kiesel)ゲル60.30g)により精製
した。クロロホルムおよびメタノール(30:1)の混
合物で溶出した所望の両分を合せ、真空で濃縮すると所
望生成物182mg(29%)が得られた、融点115
〜120℃(分解)。
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸(5−メチル−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−
イル)メチル実施例34の生成物(512mg、1.2
5ミリモル)のDMF(2Ill)中の水冷かくはん溶
液に炭酸ナトリウム(238,5mg、4.5ミリモル
)を加え、4−ブロモメチル−5−メチル−1,3−ジ
オブレン−2−オン(869mg、 4.5ミリモル)
のDMF (6mA’)中の溶液を3回に分けて15分
間隔で加えた。混合物を酢酸エチル(50mjりで希釈
し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し
た。濾液を減圧で濃縮した。残留物を少量のクロロホル
ムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔キ
ーイル(Kiesel)ゲル60.30g)により精製
した。クロロホルムおよびメタノール(30:1)の混
合物で溶出した所望の両分を合せ、真空で濃縮すると所
望生成物182mg(29%)が得られた、融点115
〜120℃(分解)。
IRv、、、 (KBr) cts−’ 1
820. 1770. 1735゜1530、1210
.1190. UVλwam (EtOH) nm (
g )225 (sh19000)、287(1200
0)、 ’HNMR(CDCI!ff+020)、
61.62 (311,d、 J=6.011z)、
2.18 (311゜s)、 3.45 (2H,br
、 s)、 4.68 (211,s)、 5.10(
IIL d、 J・5.5 fiz)、 5.50−5
.90 (l)l、 m)、 5.85(III、 d
、 J=5.5 Hz)、 6.12 (IH,d、
J=12 Hz)。
820. 1770. 1735゜1530、1210
.1190. UVλwam (EtOH) nm (
g )225 (sh19000)、287(1200
0)、 ’HNMR(CDCI!ff+020)、
61.62 (311,d、 J=6.011z)、
2.18 (311゜s)、 3.45 (2H,br
、 s)、 4.68 (211,s)、 5.10(
IIL d、 J・5.5 fiz)、 5.50−5
.90 (l)l、 m)、 5.85(III、 d
、 J=5.5 Hz)、 6.12 (IH,d、
J=12 Hz)。
6.95 (IH,s)。
化合物89、実施例71
’l−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸1−エトキシカルボニルオキシエチル 実施例34の生成物(256B、 0.625ミリモル
)のDMF (2mg)中のかくはん溶液を炭酸ナトリ
ウム(40mg、 0.625ミリモル)および炭酸α
−ヨードジエチル(183mg、 0.625ミリモル
)のDMF(lnl)中の溶液を0〜5℃で加えた。混
合物を5℃で20分間かくはんした後、炭酸ナトリウム
(40mg)および炭酸α−ヨードジエチル(183m
g)を加え、混合物を40分間か(はんした。混合物を
酢酸エチル(501I11)で希釈し、水(50mzx
2)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液
を真空で濃縮した。残留物を少量のクロロホルムに溶解
し、シリカゲルカラム(キーイルゲル6o、20 g)
により精製した。クロロホルムおよびメタノール(30
:1)の混合物で溶出した所望の両分を合せて真空で濃
縮すると所望生成物56mg(17%)が得られた。融
点105〜110℃。
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド)−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸1−エトキシカルボニルオキシエチル 実施例34の生成物(256B、 0.625ミリモル
)のDMF (2mg)中のかくはん溶液を炭酸ナトリ
ウム(40mg、 0.625ミリモル)および炭酸α
−ヨードジエチル(183mg、 0.625ミリモル
)のDMF(lnl)中の溶液を0〜5℃で加えた。混
合物を5℃で20分間かくはんした後、炭酸ナトリウム
(40mg)および炭酸α−ヨードジエチル(183m
g)を加え、混合物を40分間か(はんした。混合物を
酢酸エチル(501I11)で希釈し、水(50mzx
2)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液
を真空で濃縮した。残留物を少量のクロロホルムに溶解
し、シリカゲルカラム(キーイルゲル6o、20 g)
により精製した。クロロホルムおよびメタノール(30
:1)の混合物で溶出した所望の両分を合せて真空で濃
縮すると所望生成物56mg(17%)が得られた。融
点105〜110℃。
IRv、11. (KBr) cm−’ 1760.
1525.1370゜1270、 UVλ、、、 (E
tOH) rv+ (g) 222 (20000)。
1525.1370゜1270、 UVλ、、、 (E
tOH) rv+ (g) 222 (20000)。
286(11000)、 ’HNMR(CDCj3+D
zO) δ1.33(38,L、 J=711z)、
1.57 (3FI、 d、 J=5 Hz)。
zO) δ1.33(38,L、 J=711z)、
1.57 (3FI、 d、 J=5 Hz)。
1.70 (311,d、 J=711z)、 3.4
5 (2H,br、 s)。
5 (2H,br、 s)。
4.23 (2H,q、 J=7 Hz)、 5.10
(IH,d、 J=5.0fiz)、 5.87 (
Ill、 d、 J=5.O1lz)、 5.50−6
.00(IH,a+)、 6.16 (IH,d、 J
=1211z)、 6.92 (Ift。
(IH,d、 J=5.0fiz)、 5.87 (
Ill、 d、 J=5.O1lz)、 5.50−6
.00(IH,a+)、 6.16 (IH,d、 J
=1211z)、 6.92 (Ift。
d、 J=511z)、 7.00 (18,s)。
化合物90、実施例72
?−〔(Z) −2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)−3−
〔(Z)−1−プロペニル〕=3−セフエム−4−カル
ボン酸1−(シクロへキルオキシカルボニルオキシ)エ
チル 7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2ニヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸(245mg、 0.60ミリモル)、K2C03(
106mg10.77ミリモル)および18−クラウン
−6(80mg)のDMF(2,5ffIl)中の混合
物を炭酸1−ヨードエチルシクロヘキシル(447B、
]、5ミ5ミリ)を5℃で加え、混合物を同温度で45
分間かくはんした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル(1
0g)のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、カラム
を1%メタノールを含むクロロホルムで溶出させた。
ル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)−3−
〔(Z)−1−プロペニル〕=3−セフエム−4−カル
ボン酸1−(シクロへキルオキシカルボニルオキシ)エ
チル 7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2ニヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸(245mg、 0.60ミリモル)、K2C03(
106mg10.77ミリモル)および18−クラウン
−6(80mg)のDMF(2,5ffIl)中の混合
物を炭酸1−ヨードエチルシクロヘキシル(447B、
]、5ミ5ミリ)を5℃で加え、混合物を同温度で45
分間かくはんした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル(1
0g)のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、カラム
を1%メタノールを含むクロロホルムで溶出させた。
所望生成物を含む両分を合わせて減圧下に蒸発させた。
残留物を少量のベンゼンに溶解し、凍結乾燥すると生成
物96a+g(28%)が無定形粉末として得られた。
物96a+g(28%)が無定形粉末として得られた。
融点 115−120℃(分解)
T R: !’ saw (KBr) c+w−’
1760,1660UV:λ+sax (εtOH)
nm (ε’) 284 (12000)。
1760,1660UV:λ+sax (εtOH)
nm (ε’) 284 (12000)。
NMR:δ (CDCl :+) ppta 1.0−
2.2 (16H,m。
2.2 (16H,m。
シクロへキシル−11,メチル)、 3.42 (21
1,s、 2−H)。
1,s、 2−H)。
5.07 (IH,d、 J=5 Hz、 6−H)、
6.15 (IH,d、 J=12Hz、 3−C
H=)、 6.85 (IH,m、 CllCl+3)
、 7.0 (Ill。
6.15 (IH,d、 J=12Hz、 3−C
H=)、 6.85 (IH,m、 CllCl+3)
、 7.0 (Ill。
S、チアゾール−H)。
化合物91、実施例73
7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2〜(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)−3−
〔(Z)−1−プロペニル〕−セフエム=4−カルボン
酸1−(ピバロイルオキシ)エチル 7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸(250mg、0.61ミリモル)、KzCOi
(124tsg10.90ミリモル)および18−クラ
ウン−6(24mg)のDMF(2,5m1)中の混合
物に1−ピバロイルオキシエチルヨージド(461mg
、 1.8ミリモル)を5℃で加え、混合物を同温度で
45分間かくはんした。混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
(10g)のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、カ
ラムを1%メタノールを含むクロロホルムで溶出させた
。
ル)−2〜(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)−3−
〔(Z)−1−プロペニル〕−セフエム=4−カルボン
酸1−(ピバロイルオキシ)エチル 7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−〔(
Z)−1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸(250mg、0.61ミリモル)、KzCOi
(124tsg10.90ミリモル)および18−クラ
ウン−6(24mg)のDMF(2,5m1)中の混合
物に1−ピバロイルオキシエチルヨージド(461mg
、 1.8ミリモル)を5℃で加え、混合物を同温度で
45分間かくはんした。混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲル
(10g)のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、カ
ラムを1%メタノールを含むクロロホルムで溶出させた
。
所望生成物を含む両分を合せ、減圧で蒸発させた。
残留物を少量のベンゼンに溶解し、凍結乾燥すると生成
物72mg(21%)が無定形粉末として得られた。
物72mg(21%)が無定形粉末として得られた。
融点 115−120℃(分解)
IRニジ□xctg−’ 1770.1750.16
70Uv:λs、x ([!toll) nm (g)
285 (11000)NMR:δ (CDC13
) ppn+ 1.20 (9fl、 s、 t−Bu
)。
70Uv:λs、x ([!toll) nm (g)
285 (11000)NMR:δ (CDC13
) ppn+ 1.20 (9fl、 s、 t−Bu
)。
1.4−1.8 (611,m、メチル)、 3.45
(2H,s、 2−11)。
(2H,s、 2−11)。
5.10 (IH,d、 J=5 Hz、 6−H)、
6.13 (III、 d、 J=12fiz、 3
−CII=)、 6.6−6.98 (Ill、 ra
、 CllCl+3)、 7.00((1)、 s、チ
アゾール=H)。
6.13 (III、 d、 J=12fiz、 3
−CII=)、 6.6−6.98 (Ill、 ra
、 CllCl+3)、 7.00((1)、 s、チ
アゾール=H)。
化合物92、実施例74
7− 〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)−3−
〔(Z) −1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸1−(シクロヘアー 〔(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−1−プロペニル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸(409mg、1ミリモル)
、KzCOs (166mg、 1.2ミリモル)お
よび18−クラウン−6(80mg)のDMF (4m
り中の混合物に1−シクロヘキシルアセトキシエチルヨ
ージド(888a+H13ミリモル)を5℃で加え、混
合物を同温度で45分間かくはんした。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留
物をシリカゲル(10g)のカラム上でクロマトグラフ
ィーにかけ、カラムを1%メタノールを含むクロロホル
ムで溶出させた。
ル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド)−3−
〔(Z) −1−プロペニル〕−3−セフエム−4−カ
ルボン酸1−(シクロヘアー 〔(Z)−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−1−プロペニル〕−3−
セフエム−4−カルボン酸(409mg、1ミリモル)
、KzCOs (166mg、 1.2ミリモル)お
よび18−クラウン−6(80mg)のDMF (4m
り中の混合物に1−シクロヘキシルアセトキシエチルヨ
ージド(888a+H13ミリモル)を5℃で加え、混
合物を同温度で45分間かくはんした。混合物を酢酸エ
チルで希釈し、水で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残留
物をシリカゲル(10g)のカラム上でクロマトグラフ
ィーにかけ、カラムを1%メタノールを含むクロロホル
ムで溶出させた。
所望生成物を含む両分を合せて減圧下で蒸発させた。残
留物を少量のベンゼンに溶解し、凍結乾燥すると生成物
72s+g(21%)が無定形粉末として得られた。
留物を少量のベンゼンに溶解し、凍結乾燥すると生成物
72s+g(21%)が無定形粉末として得られた。
融点 115−120℃(分解)
I R: v、、、1cta−’ 1760.168
0゜UV:λ、、、 (ELOII) nta (8’
) 285 (11300)NMR:δ (CDC1
3) 0.8−2.2 (161L m、 シクロへ
キシル−H) 2.20 (211,d、 J=1 f
iz、 Cl1z−シクロヘキシル) 5.07 (I
H,d、 J=5 Hz、 6−11)、 6.15(
Ill、 d、 J=1211z、 3−C11
=)、 6.9−7.1 (III、 m。
0゜UV:λ、、、 (ELOII) nta (8’
) 285 (11300)NMR:δ (CDC1
3) 0.8−2.2 (161L m、 シクロへ
キシル−H) 2.20 (211,d、 J=1 f
iz、 Cl1z−シクロヘキシル) 5.07 (I
H,d、 J=5 Hz、 6−11)、 6.15(
Ill、 d、 J=1211z、 3−C11
=)、 6.9−7.1 (III、 m。
CHCIh) 7.0 (IH,s、チアゾール−11
)手続補正書(方式) %式% 1、事件の表示 昭和63年特許願第203686号
3、補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 ブリストルーマイアーズ コトバニー4、
代理人
)手続補正書(方式) %式% 1、事件の表示 昭和63年特許願第203686号
3、補正をする者 事件との関係 出願人 名 称 ブリストルーマイアーズ コトバニー4、
代理人
Claims (11)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、 R^1は水素または普通のアミノ保護基であり、 R^2は水素または2〜4個の炭素原子を有するアシル
であり、 R^3は水素または2〜3個の炭素原子を有する低級ア
ルカノイルオキシであり、R^2およびR^3がそれぞ
れ水素であるときにR^4もまた水素であり、 R^4は水素あるいは(5−メチル−2−オキソ−1,
3−ジオキソレン−4−イル)メチル、1−(エトキシ
カルボニルオキシ)エチル、1−(ピバロイルオキシ)
エチル、1−(シクロヘキシルアセトキシ)エチル、ま
たは1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エ
チルである〕 の化合物。 - (2)R^4が(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジ
オキソレン−4−イル)メチルである、請求項(1)記
載の化合物。 - (3)請求項(2)記載の化合物、7β−〔(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロ
キシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)−プロプ−
1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4
−イル)メチル。 - (4)R^4が1−(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ルである、請求項(1)記載の化合物。 - (5)請求項(4)記載の化合物、7β−〔(Z)−2
−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロ
キシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)−プロプ−
1−エン−1−イル〕−3−セフエム−4−カルボン酸
1−(エトキシカルボニルオキシ)エチル。 - (6)R^4が1−(ピバロイルオキシ)エチルである
、請求項(1)記載の化合物。 - (7)請求項(6)記載の化合物、7−〔(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プロペ
ニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−(ピバロイ
ルオキシ)エチル。 - (8)R^4が1−(シクロヘキシルアセトキシ)エチ
ルである、請求項(1)記載の化合物。 - (9)請求項(8)記載の化合物、7−〔(Z)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒドロキ
シイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プロペ
ニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−(シクロヘ
キシルアセトキシ)エチル。 - (10)R^4が1−(シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ)エチルである、請求項(1)記載の化合物。 - (11)請求項(10)記載の化合物、7−〔(Z)−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(ヒド
ロキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)−1−プ
ロペニル〕−3−セフエム−4−カルボン酸1−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル。
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---|---|---|---|
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US086138 | 1987-08-17 |
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---|---|
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JPS60218394A (ja) * | 1984-04-16 | 1985-11-01 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリンエステル誘導体 |
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US3971778A (en) * | 1972-05-12 | 1976-07-27 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having (α-etherified oximino)acylamido groups at the 7-position |
US4065620A (en) * | 1971-06-14 | 1977-12-27 | Eli Lilly And Company | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins |
FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4464369A (en) * | 1977-03-14 | 1984-08-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
CA1145744A (fr) * | 1979-05-23 | 1983-05-03 | Daniel Farge | Thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR2457297A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
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FR2494280A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
FR2494275A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
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IE53429B1 (en) * | 1981-08-03 | 1988-11-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
GB8323034D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds |
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US4870168A (en) * | 1987-02-26 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems |
-
1987
- 1987-08-17 US US07/086,138 patent/US4874856A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-08-15 FI FI883771A patent/FI883771A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-08-15 AU AU20944/88A patent/AU616899B2/en not_active Ceased
- 1988-08-16 JP JP63203686A patent/JPH01139586A/ja active Pending
- 1988-08-16 KR KR1019880010396A patent/KR950008975B1/ko active IP Right Grant
- 1988-08-16 DK DK458488A patent/DK458488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-16 PT PT88276A patent/PT88276B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-17 EP EP19880113358 patent/EP0304036A3/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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---|---|
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AU616899B2 (en) | 1991-11-14 |
EP0304036A3 (en) | 1990-11-28 |
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PT88276A (pt) | 1989-06-30 |
FI883771A (fi) | 1989-02-18 |
DK458488D0 (da) | 1988-08-16 |
FI883771A0 (fi) | 1988-08-15 |
DK458488A (da) | 1989-02-18 |
PT88276B (pt) | 1995-03-01 |
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