PT88276B

PT88276B - Processo para a preparacao de acidos 3-propenil substituido-7-(amino-tiazolilacetamido)-3-cefem-4-carboxilicos e dos seus esteres

Info

Publication number: PT88276B
Application number: PT88276A
Authority: PT
Inventors: Takayuki Naito; Hajime Kamachi; Seiji Iimura; Yoshio Abe; Jun Okumura
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-08-17
Filing date: 1988-08-16
Publication date: 1995-03-01
Also published as: EP0304036A2; KR890003777A; FI883771A0; EP0304036A3; DK458488A; AU616899B2; DK458488D0; AU2094488A; KR950008975B1; JPH01139586A; FI883771A; PT88276A; US4874856A

Description

BRISTOL-MYERS COMPANY

Processo para a preparação de ácidos 3-propenil substituído-7-(aminotlazolilacetamido )-3-cefem-4-carooxílico e dos seus ésteres

Referências relacionadas com o presente pedido de patente de invenção

Este pedido de patente de invenção constitui uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana com o N^Q de Série 882.110 depositado em 3 de Julho de 1986 que por sua vez é uma continuação em parte do pedido de patente de invenção norte-americana N⁵ de Série 748.359, requerida em 24 de Junho de 1985. As memórias descritivas des. tes pedidos de patentes de invenção estão aqui incluídos apenas como referência.

Antecedentes e técnica anterior

A) 0 pedido de patente de invenção europeia publicado com 0 N² 3OS3O descreve um grande número de derivados do ácido 7-acilamino-3-vinilcefalosporânico que inclui, entre ou tros, cs derivados de fórmula geral

BAD OBIG^|NAL

il coíih

OR

COOH na qual

R pode representar entre outros um grupo alquilo in ferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior ou alquilo (inferior )-carboxi.

Os compostos são preparados inter alia por reacção

triarilfosfina, seguida de tratamento com uma base e reacção com formaldeido. Sm cada caso, o substituinte em posição 3 fi. nal é um grupo vinilo. Não há referência ou sugestão de um gru po propsnilo eventualmente substituído como substituinte em. po. sição 3. Também não está descrita ou sugerida a utilização de um éster como pró-fármaco para a administração oral do seu áci. do 4-carboxílico.

Os compostos em. que R representa um. grupo -CI^CC^ foram, referidos na sua bibliografia como RH-027 ou como cefixime. Os compostos relacionados em que R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo são descritos por Takaya, et ai., na patente de invenção norte-americana N- 4.559-334 e na patente de invenção norte-americana Ν³ 4·5θ5.850 concedidas em 17 de Dezembro de 1985 θ em 29 de Abril de 1986, respectivamente.

CiAU

3) A memória descritiva da patente de invenção bri tânica N² 1.399.085 compreende uma descrição genérica que abrange um grande número de cefalosporinas de formula geral

na qual

R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo orgânico;

representa um grupo orgânico monovalente eterificante, ligado a um átomo de oxigénio através de um átomo de carbono;

B representa um átomo de enxofre ou um grupo 3=0; e P representa um grupo orgânico.

Num outro aspecto, P pode representar, entre outros, um grupo vinilo de formula geral:

na qual

R3 e R^ representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo nitrilo, alcoxi(in ferior )-carbonilo ou um grupo eventualmente substi*5 tuído alifático, cicloalifático, aralifático ou aromático.

Contudo, o grupo 2-amino-tiazol-4-ilo não está iden tificado como um grupo substituinte possível representado pelo símbolo R e não existe referência ou sugestão sobre um éster pró-fármaco para administração oral do seu ácido 4-carboxíli co.

A patente de invenção norte-americana 3.971.778 e as suas divisões números 4.024.133, 4.024.137, 4.064.345, 4.033-950, 4.079.178, 4.091.209, 4.092.477 e 4.093.803 apresentam descrições idênticas.

C) A patente de invenção norte-americana N⁵ 4.307.233 refere# entre outros, os derivados 3-vinil-cefalosporínicos de fórmula geral :

na qual

R^ representa, entre outros, um grupo alquilo, vinilo, cianometilo ou um grupo protector tal como 2-metcxiprop-2-ilo; e

Rj e R^ representam cada um, um grupo alquilo ou hi. droxi eventualmente substituido, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino ou grupos fenilo, ou Rj

-5e B^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados podem formar un: núcleo heterocíclico saturado pentagonal ou hexagonal,con tendo eventualmente um outro hetoroátomo escolhido entre um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre e ten do eventualmente, como substituintes um grupo alqui_ lo.

Os compostos são utilizáveis como compostos inter médios para a preparação de derivados 3-tiovinilo-cefalosporineas. Não existe descrição ou sugestão de um grupo propenilo eventualmente substituído como suhstituinte-3 e também não existe descrição ou sugestão relativamente a um éster pro-fár maco para aplicação oral do seu ácido 4-carboxílico.

A publicação do pedido de patente de invenção britânica N² 2.O51.OÓ2 está concordante com isto e faz uma refe rência idêntica.

D) A publicação do pedido de patente de invenção europeia N² 53.537 descreve, entre outros, derivados 3-vinilcefa losporinicos de fórmula geral

Ν __^_C

na qual -,b

B^ e B^ , iguais ou diferentes, representam, cada um um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, con—.....

— ο—

grupo alcileno siderados en: conjunto, formam um com 2 ou 3 átomos de carbono;

Q

IL reoresenta am grano orotector R₂ representa am grupo protector do grapo ácido; do grapo ácido, tal como am grapo éster;

R^ e R^, iguais oa diferentes, representam, cada am, am átomo de hidrogénio, oa am grapo alquilo (eventualrcente substituído tendo como substituinte um grapo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino oa dial quilamino ) ou grupos fenilo oa R^ e R^, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão li gados, podem formar um núcleo heterociclico saturado pentagonal oa hexagonal, eventualmente contendo um outro heteroátomo escolhido entre um átomo de azoto, am átomo de oxigénio e am átomo de enxofre, tendo eventualmente como substituinte am grupo alquilo.

Os compostos são utilizáveis como compostos interm£ dios para a preparação de derivados 3-tiovinil-cefalosporinicos. Não existe referência oa sugestão de um grupo propenilo eventualmente substituido como substituinte em posição 3 e de um éster do ácido 4-car’ooxílico para utilização oral.

Ε) A patente de invenção norte-americana N² 4.307.115 descreve 3-tiovinil-cefalosporinas de fórmula geral

BAD uniw’« ·---------!

h₂n

na qual

R· representa átomo de hidrogénio, um. grupo alquilo, vinilo ou cianometilo e R, entre outros, po_ de representar um grande número de núcleos heterocíclicos.

Não existe referência ou sugestão de um. radical pro_ penilo eventualmente substituído para ocupar a posição 3 como substituinte e também não há referência ou sugestão de um seu éster para utilização oral.

P) A publicação do pedido de patente de invenção N- 53.074 descreve, de um modo genérico, um grande número de derivados 3-vinil-cefalosporínicos de formula geral

BADOhw·''R*_a (^em ’^drr dos diversos aspectos) pode representar um grupo de formula geral na qual

na qual

R^ pode representar, entre outros, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, vinilo, cianometilo qu um grupo protector do grupo oxima tal como tritilo etc., ou um grupo de formula geral

3. to na qual R^ e R^, iguais ou diferentes, podem representar, cada um, um átomo de hidrogénio, um. grupo alquilo, considerados em. con junto, um grupo alcileq no com 2 ou 3 átomos de carbono; e R^ representa um. átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo ácido ;

R*_a representa um. átomo de hidrogénio ou um grupo protector do grupo ácido, tal como um grupo metoximetilo ;

BAD uniu»'

U......

/

X

R*( em um dos diversos aspectos) pode representar um grupo metilo comportando como substituinte um. grupo aromático heterocíclico pentagonal ou hexago. nal, com um único heteroátomo, tal como 2- ou 3- pi. ridilo 2- ou 3-tienilo ou 2- ou 3-furilo;

R-j representa um. grupo de fórmula geral

R^SC^Ona qual

R^ pode representar um grupo alquilo, trihalogenometilo ou fenilo eventualmente substituído.

Estes compostos são considerados compostos interné.

dios para a preparação de compostos em que 0 substituinte em posição 3 representa um grupo de fórmula geral

R*

-CH=C-3R e que são considerados como possuindo actividade anti-bacteriana. Ainda que esta patente de invenção inclua a possibilidade de o símbolo R representar um grupo metilo, tendo eventualmente como substituinte um núcleo heterocíclico contendo um átomo de azoto, tanto nos compostos intermédios como no produto final (portanto dando um grupo propeniio substituído por um grupo heterocíclico) a referência exemplifica, nos compostos intermédios e no produto final, como grupo representado por R* apenas um grupo metilo e ainda que, quer nos compostos intermédios quer no produto final, 0 grupo propeniio deva comBADOniM..· -1Cportar um segundo substituinte (-0^3?^ ou te). Não há referência ou sugestão sobre um utilização oral.

patente de invenção eu os compostos intermégeral

G) A publicação do pedido de ropeia N? 53.533 descreve entre outros, dios 3-vinilcefalosporínicos de formula

seu éster sara

n

o.

C.

II

N ^)B5

CH=CH-R '3 na qual n representa o número zero ou 1;

R- representa um. átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo, vinilo, cianometilo ou um. grupo protector do grupo oxina; e

R^ representa um átomo de halogêneo.

H) 3.G. Christensen na patente de invenção norte-americana 4.554.531, concedida em 31 de Karço de 1987 descreve di. versos ésteres (5-R-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il )-metílicos de certas cefalosporinas com acção antibiótica e outros ácidos fisio.

lágicos utilizáveis.

BAU urn'U'^,r'^u·

k.W —-----11RESUMO DA INVENÇÃO

O presente pedido de patente de invenção descreve novos derivados de cefalosporina que são agentes antibacteria nos potentes e alguns poder, ser utilizados por via oral. Eíais particularr.ente, refere-se a compostos de formula geral

na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector convencional do grupo amino, representa um átomo de hid.rogénio ou um grupo acilo com. 2 a 4 átomos de carbono;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al canoiloxi inferior com 2 a 3 átomos de carbono e quando 0 e 0 representam, cada um, um: átomo de hidrogénio, 0 também, pode representar um átomo de hidrogénio; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo é.s ter fisiologicamente hidrolizável tal como 5-m.etilo-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetilo, 1-(etoxicarboniloxi)-etilo, 1-(pivaloiloxi )-etilo, 1-(ciclo-hexilaBADOWUUmmu

-12cetoxi )-etilo ou 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)-etilo.

Pio âmbito da presente invenção, também se inclui os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, sais de metal (quando R^ representa um átomo de hidrogénio) e os produtos de solvatação, (incluindo hidratos) dos compostos de formula geral I, que podem existir sob várias formas tautoméricas, também, incluídas, p. ex. a forma 2-iminotiazolin-4-ilo do radical 2-aminotiazol-4-ilo.

Como se representa na formula estrutural, os compo£ tos de fórmula geral I têm a configuração syn ou Z relati. vamente ao grupo de férm.ula geral 0R_o. Devido à existência de isómeros geométricos, também, pode estar presente, algum isóme. ro anti. A presente invenção abrange os compostos de fórmula geral I que contêm, pelo menos, 90% do isómero syn. De preferência os compostos de fórmula geral I são os isómeros syn que são essencialment e isentos dos isómeros anti correspondentes.

Além d '3 isómeros geométricos possíveis, relativamente ao grupo de fórmula geral 0R₂ os compostos de fórmula geral I também podem formar isómeros geométricos, cis e trans ou Z e 2, relativamente à dupla ligação do grupo propenilo na posição 3. Quer os isómeros cis (Z), quer- os isómeros trans (2 ) destes compostos estão incluíios ôeun modo específico no âmbito da pre ?ente invenção.

Os sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I são aqueles em. que o anião não contribui de um modo significativo para a toxicidade 3o sal e que são compatíveis com. os veículos

farmacêuticos habituais e são adaptáveis à administração por via oral ou parentárica. Os sais de adição de ácido aceitáveis em farmácia incluem, os sais dos compostos de formula geral I com ácidos inorgânicos, tais como, o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfurico, com ácidos car boxíiicos orgânicos ou ácidos organo-sulfónicos, tais como o ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzôico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido ascérbico, ácido málico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e outros ácidos conhecidos e utilizados na química das penicilinas e cefalosporinas. A preparação destes sais, é realizada mediante aplicação de técnicas convencionais que envolvem a reacção de compostos de fórmula geral I com o. ácido em uma quantidade substancialmente equiva lente.

Os compostos de fórmula geral I na qual IL represen ta um. átomo de hidrogénio,também formam, sais de metais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e sais de aminas em que o catião não contribui significativamente para a toxidade ou para a actividade biológica do sal. Estes sais também são abrangidos pela presente invenção. Sais de metal apropriados incluem os sais de sódio, potássio, bário, zinco e sais de alu mínio. São preferidos os sais de sódio ou potássio. Os sais de aminas preparadas a partir das aminas utilizadas p. ex. com. benzil-penicilina são capazes de formar sais estáveis com. o grupo ácido carboxílico incluindo trialquilaminas tais como trietilamina,píOcaina, dibenzilamina, N-benzil-^-fenetilamina, 1-efenami— na, N,Ν’-dibenzil-etilenodiamina, desidroabietilamina, N-etilBAD UKivaUNML.

piperidina, benzilamina e dicio-hexilarina.

Os ésteres fisiologicamente hidrolizáveis servem como profármacos para serem hidrolizados nos tecidos corporais para produzirem de per si um antibiótico. De preferência, são administrados por via oral uma vez que a hidrólise, em muitos casos, ocorre principalmente soo condições influencia das pelas enzimas digestivas. Pode ser utilizada a administra ção parentérica quando o éster é em si mesmo activo ou naqueles casos em que a hidrólise ocorre no sangue. zsteres apropriados são o éster acetoximetílico pivaloiloximetílico, 1-acetoxietílico, 1-pivaloiloxietílico, 3-ftalidíco, p-gliciloxibenzoiloximetílico, 5-metil-l, 3-dioxo aciclopenta-4-en-2-οη-4-ilmetílico, l-(ciclo-hexilacetoxi)-otílico, l-(ciclo-hexiloxicarhoniloxi )-etílico e outros ésteres conhecidos na química da penicilina e da cefalosporina. Os ésteres mais preferidos são o éster 1-acetoxietílico, o éster pivaloiloximetílico e o éster 1-(ciclo-hexiloxicarboniloxi)-etílico.

Os corpostos de fórmula geral I podem ser incorpora dos em composições farmacêuticas para administração para via oral ou parentérica, de um modo habitual utilizando-se veículos farmacêuticos habituais como excipientes e pedem ser apre. sentados sob formas de unidades de dosagem ou em contentores com doses múltiplas. As composições podem apresentar-se soo a forma de comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões ou emulsões. Pstes compostos podem também ser incorporados em. composições sob a forma de supositórios, utilizando-se as oases convencionais para supositórios, como a manteiga de cacau ou substâncias gordas. Os compostos podem, se apropriado, ser admiBAD

-15nistrados em associação com outros antibióticos incluindo as cefalosporinas, penicilinas e aminoglicosidos.

Quando fornecida sob a forma de unidade de dosagem as composições farmacêuticas conterão de preferência cerca de 50 a cerca de 1500 mg do composto activo de fórmula geral I como igrediente activo. A dose dos compostos de fórmula gerai I está dependente de muitos factores, como 0 peso e a idade do doente, assim, como condições de natureza particular e gravidade da doença e fica ao critério do médico. Contudo, a dose para um ser humano adulto em tratamento deverá estar compreendida, de um: modo geral entre cerca de 500 e cerca de 5000ng pordia dependendo da frequência e da via de administração. Quando se administra a um ser humano adulto por via oral ou endovenosa, a dose total de cerca de 750 a cerca de 3000 mg por dia, dividida em. várias doses, é de um modo geral suNos compostos de fórmula geral I preferem-se, especialmente, aqueles em que R^ representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um grupo acetilo e R^ representa um grupo pivalviloximetilo, 1-acetoxietilo ou 1-(ciclo-hexiloxicarbo. niloxi )-etilo.

Alguns compostos da presente invenção e ainda dos pedidos de patente de invenção principais N2_S ηθ série 748359 e 882 110 são indicados a seguir. Cs pormenores experimentais para a preparação e caracterização de alguns compostos da pre. sente invenção serão apresentados a seguir. Aqueles que não estão ilustrados através de um exemplo específico, são preparados facilmente mediante aplicação de procedimentos análobadobw.....-

gos. Números de compostos e números de exemplos idênticos aqui e nos pedidos de patente de invenção principais, referem -se, em cada caso, aos mesmos compostos. Os grupos protectores do grupo amino representados pelo símbolo são grupos bem. conhecidos e incluem os grupos tritilo e acilo tais como cloroacetilo, formilo, tricioroetoxicarbonilo, tert.-butoxicar bonilo, carbo benziloxi', etc.

Os grupos protectores do grupo amino, que são facilmente hidrolizáveis sob condições ácidas, são os grupos preferidos

29) Acido 7L-/[Z )-2-(2-arrinotiazol-4-il )-2-Giidroxiimino )-acetamido (Z )-prop-l-en-l-il__7-3-cefem.-4-carboxílico,

30) 7^-zf” (Z)-2-(2-aminotiazol-4-ii )-2-(hidroxiimino )-acetamido _/-3(Z )-prop-l-en-l-il_y-3-cefem-4-carboxilato , de 1-acetoxietilo,

31) 7^-/* (Z )-2-(2-aminotiazol-4-il )-2-(hidroxiimino )-acetamido_7-3-A(Z )-prop-l-en-l-il _y⁷-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloximet ilo,

32) (Z )-2- (2-aminotiazol-4-il )-2- (hidroxiimino )-acetamid^-3-/*(Z )-prop—1—en-l-il__/-3-cefem-4-carboxilato de acetoxime. t ilo,

33) Acido Tfy-£ (Z )-2- (2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino )-acetamido__7-3-/* (B)-prop-l-en-l-il y^r-3-cefem-4-carboxílicc,

34) 7$-/~ (Z )-2- (2-aminot iazol-4-il )-2- (hidroxiimino )-acetamido j-3-7” (5)-prcp-l-en-l-il_y⁷-3-cef em-4-carboxilatc de acetoximet ilo,

BAD .....”

Va**--17-

35) 7(3 (2 )-2-( 2-aminot iazol-4-il )-2-(hidroxiimino )-acetamido _7-3-/(E)-prop-l-en-l-il_/-3-cefem-4-carboxilato de l-acetoxietilo,

36) 7 β-Υ(Ζ)-2-(2 -aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino )-acetamido J-3-/° (E)-prop-l-en-l-il_T-3-cefem-4-carboxilato de pivaloilox^ iret ilo

37) Ácido 70 (Z )-2- (2-aminotiazo 1-4-il )-2-(hidroxiimino )-acetamido_7-3-/~ (Z )-3-acetoxiprop-l-en-l-il J-3-ceferr-4-carboxílico ,

38) 70 (Z )-2-(2-aminotiazol-4-il )-2-(hidroxiimino )-acetamido J7-3-/~(Z)-3-acetoxiprop-l—en—l-il_y_3-cefem-4-carboxilato de acetoxinietilo,

39) 7 f* (Z )-2- (2-aminotiazol-4-il )-2- (hidroxiimino )-acetam.ido J-3-/ (Z )-3-acetoxiprop-l-en-l-il J⁷-3-cefem-4-carboxilato de 1-acetoxietilo,

40) 7 0 (Z )-2- (2-aminotiazol-4-il )-2- (hidroxiimino )-acetamido J7-ά-,β (Z )-3-acetoxiprop-l-en-i-il-y^:7_3_cefem-4-carboxilato de piva loiloximetilo,

41) Acido 7 0 -£ (Z )-2-(2-aminotiazol-4-il )-2-(hidroxiimino )acetamido _7-3-/ (E )-3-acetoxiprop-l-en-l-il __/-3-cef em-4-carboxilico,

42) 70-/ (Z )-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(hidroxiimino )-acetamido J-Ò-/E (E)-3-acetoxiprop-l-en-l-il J7-j,-csf em-4-carboxilato de acetoximeiilo

43) 70 -£ (2 )-2- (2-ami.:otiazol-4-il )-2-(hidroxiimino )-acetam.ido/7-3-/ (E)-3-acetoxiprop-l-en-l-il y-3-cefem-4-carboxilato de 1-acetoxietilo,

44) 7 0 (Z )-2-( 2-aminotiazo 1-4-il)-2-(hidroxiimino )-acetamido JIca*»·-—— (S)-acetoxiprop-i-en-l-il J- 3-cefem- 4-carboxilato de pivalo iloxiref ilo ,

53) Ácido 7 p-/”(Z )-2-(2-aminot iazol-4-il )-2-(acetoxiirino)-acetamido (2 )-prop-l-en-l-il_/-3-cefer.-4-carboxílico ,

54) 7 β (Z )-2- (2-aminotiazal-4-il )-2-(acetoxiimino )acetamido -3-/~ (Z )-prop-l-en-il/-3-cefem-4-carboxilato de acetoximetilo,

55) 7β -Γ(Z )-2- (2-amino tiazol-4-il )-2- (ace toxi imino )-acetamido J-3-/~(Z)-prop-l-en-l-il/-3-cefem-4-carboxilato de 1-acetoxietilo,

56) 7(3 -/(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il}-2-(acetoxiimino )-acetamido J(Z )-pro p-l-en-1-i 1/-3-cefem-4-carboxilado de pivaloiloximetilo,

57)7(³ (Z)-2- (2-aminotiazol-4-il)-2-(acetoxiimino )acetamido /-3-/*(Z )-prop-l-en-l-il /-3-cefem-4-carboxilato de 5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-ilm.etilo,

58) Acido 7^-/ (Z )-2-(2-aminotiazol-4-il )-2-(acetoxiimino )~aceta mido/-3-/(E)-prop-l-en-l-il/-3-cefem-4-carboxilico ,

59) 7(3-/ (Z )-2-(2-aminotiazo 1-4-il)-2-(acetoxiimino )-acetamido/-3-/ (E)-prop-l-en-l-il/-3-cefem-4-carboxilato de acetoximetilo,

60) 7Í^-/<Z )-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(acetoxiimino )-acetamido/-3-/(E)-pro-l-en-l-il/-3-cefem—4-carboxilato de 1-acetoxiet ilo,

61) 7(3 -/”(Z )—2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(acetoxiimino )-acetamid/^-/ (E)-prop-l-en-l-il/-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloxi-

setilo,

62) 7β (Ζ )-2-(2-arcinotiazol-4-il )-2-(acetoxiiir.ino )-acetar.ido/-3-^f”(S)-prop-l-en-l-il_/-3-cefeir.-4-carboxilato de 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilir.etilo,

63) Acido 7^ -/? Z )-2- (2-ar.inot iazol-4-il )-2- (acetoxiinino )-acetac.ido J7-3-/ (2 )-3-acetoxiprop-l-en-l-il_7-3-cefem-4-carboxilico,

64) 7^*-/ (Z )-2- (2-air.inotiazol-4-il )-2- (acetoxiircino )-acetair.ido _J7(Z )-3-acetoxiprop-l-en-l-il y^r-3-cefeE-4-carboxilato de acetoxir.et ilo,

65) 7^(Z )-2-(2-airinotiazol-4-il )-2-(acetoxiiEino )-acetairido J-Ò-/G(Z )-3-acetoxiprop-l-en-l-il_y-3-ceferc-4-carboxilato de 1-acetoxietilo,

66) 7 -zf* (Z )-2-(2-arcinot iazol-4-il )-2-(acetoxiirr.ino )-acetamido J-3-Z* (Z )-3-acetoxiprop-l-eh-l-il _/'-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloxinetilo,

67) 7 P (Z )-2-(2-airinot iazol-4-il )-2-acetoxiirrino )-acetairido J-3-/-(Z) -3-acetoxiprop-l-en-l-il_/-3-cefem-4-carboxilato de 5-retil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilEetilo,

68) Acido 7^-/*(Z)-2-(2-aEinotiazol-4-il)-2-(acetoxiiEino )-acetax.ido J-3-£ (S)-3-acetoxiprop-l-ea-l-il _/-3- cef er-4-carboxilico,

69) 7^ -zf (Z )—2—(2—arci no t iazo 1—4—il)—2—(ace t oxi in ino )-acetarido -3-/((Ξ)-3-acetoxiprop-l-en-l-ilJ⁷-3-cefen-4-carboxilato de acetoxiretilo,

70) 7(3 -//(Z )-2-(2-aninotiazol-4-il )-2-(acetoxiir.ino )-acetaxido_/-20-3-Z”(S)-3-acetoxiprop-l-en-l-il J-3-cefem-4-carboxilato de

1-acetoxietilo,

71) 7 (Z )-2- (2-aminotiazol-4-il )-2- (acetoxiimino )-acetam.ido -3-/7 (2)-3-acetoxiprop-l-en-l-il _/-3-ceferr.-4-carboxilato de pivaloiloximetilo,

72) 7? -Z’(2)-2-(2 -am.in.otiazol-4-il )-2- (ace toxi im inc) -acetamidq7-3-/7 (E)-3-acetoxiprop-l-en-l-il_/-3-cefem:-4-carboxilatc it õ-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-ilmetil,

88) 7 -/7 (Z )-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(bidroxiimino )-acetamido J-i-f (z) -pro-l-en-l-ilJ^-3-cefem-4-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo,

89) -C(z )-2- (2-aminot iazol-4-il )-2- (bidroxiimino )-acetamido ~7~

-3-/(Z )-prop-l-en-l-il ^7-3-cef em-4-carboxi lato de l-(etoxicar boniloxi etilo,

90) 7-zf (z )-2-(2- aminotiazol-4-il)-2-(bidroxiimino )-acetamido -3-/(Z)-l-propenil_/-3-cefem.-4-carboxilato de 1-(cicloexilo xicarboniloxi )et ilo,

91) 7-/~(Z )-2- (2-aminot iazol-4-il )-2- (bidroxiimino )-acet amido _7_ -3-/*(Z )-l-propenil_/-3-ceíem-4-carboxilato de 1-pivaloiloxi) etilo,

92) 7-/^(Z )-2-(2-aminot iazoI-4-il )-2-(bidroxiimino )-acetamido -3-/f(Z )-l-propenil_/-3-ceíem-4-carboxilato de 1-ciclohexiacetoxi )etilo.

A actividade antibacteriana in vitro dos ácidos prin cipais cefalosporânicos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio e esma representado no ^uaaro 1

em termos de média geométrica das concentrações inibidoras mínimas (CIT) que foram determinadas peio método de duas diluições consecutivas em amar de nueller-HINTCd-i, contra a estirpes de organismos de ensaio em cinco grupos.

Quadro 2 representa os níveis sanguíneos de murganho de ésteres que constituem pro-fármacos de fórmula geral I, determinados após administração oral.

O Quadro 3 representa as estruturas dos ésteres que constituem pro-fármacos, '19s 88 a 92. Os Quadros 4 e 5 representam a actividade in vivo dos ésteres pro-fármacos 88 a 92 incluindo a sua biodisponibilidade tal é traduzida pelos níveis sanguíneos.

Quadro o estabelece a comparação dss actividades antibacterianas in vitro do composto número 29 e do seu homólogo vinílico FK-482 contra agentes patogénicos de importân cia clínica. Trinta e sete organismos foram mais de quatro vezes mais sensíveis ao composto 29 do que ao composto FK-482 .

composto FK-482 tem a fórmula seguinte e foi descrito por Takaya, et al, na patente de invenção norte-americana N9 4.559.334 concedida em 17 de Dezembro de 1985 (depositada em 20 de Outubro de 1983).

Nh₂?t

FK-482

BAD ORIGINAL £

Actividade In vitro de ácidos cefálosporínicos (la)

N

CH=CH CH₂R₃

COOH

Ia	Nédia	geométrica de	CII.' (mcg/ml)
Composto N2 (BI.IY No. )	* e₂	^R3	Gpla (5*)	Gplb (5)	Gnla (5 )	Gnlb Gnll (5) (5)
29 (28232)	Z H	H	0.20	0.40	0.066	0.35 5.3
33 (2828o)	Ε H	H	0.23	0.61	0.4o	1.4. 22
37 (28266)	Z H	OAc	0.17	0.40	0.025	0.1 1.1
53 (28270)	Z Ac	H	0.17	0.40	0.057	0.26 3.5
Cefradoxil			1.4	3.o	8.3	17 >100
Cefaclcr			0.7	4.7	0.92	11 >100
Cefixime^			4.7	12.5	0.016	3.1 3.2
(FK-027)
Gp-Ia: S. aureus	sensível	a penicilina	(?c)
Gp-Ib: 3. aureus	PC-resistente
Gn-Ia: 3. coli (2	estirpes) K.	pneumoniae (1	) e ?. m.	irabiiis (2)
sensíveis	a cefalot	ina	(CET )
Gn-Ib: E. coli (3) e K. pneumoniae (2)	resis	tentes a	C£T
Gn-II: ΙΊ. morcani	i (D, Ξ.	cloacae (2)	e 3.	marcesce	ns (2) re-

sistentes a CET

BAD ORIGíím/al. i.

COOH

-24Quadro 2

Níveis sanguíneos no murganho de ésteres profármacos (13)

S.

CONH

ch=ohch₂r₃

	Ib	100 mg/Kg.	PO	20 mg/Kg. po
										AUC
Composto No. (BKY No . )	à	3i		*	^max (mcs/ml)	I 1/2 AUC (Br)(mcg hr/ml)	^Cm.ax ^T (^mcg (mcx/ml)(hr)br/ml)
30 (28271)	X	X	AX	Z	36	1,3	61	9,9	1,0	16
39 (28277)	X	OAc AX	Z
55 (28258)	Ac	X	AX	Z	27	0,8	40	7,6	0,8	9,4
Cefaclor					26	1,2	35	8,5	0,91	8,9
Cefixime					28	1,6	75	10	1,5	25
Cefadroxil					57	1,6	69	12	1,4	16

) AX = -CH(CH₃)OCDCH₃

-25Quadro 3

Outros ésteres hidrolizáveis sob condições fisiológicas

Composto n^

No (BI.TY n- ) R₂ R₃

88	(28352)	H	KB
89	(28353 )	H	BC
90	(28632)	H	CC
91	(28633)	H	ΡΞ
92	(28644)	H	CX

ch₃(z) ch₃(z)

CH₃(Z) ch₃(z) ch₃(z)

BC 1-(etoxicarboniloxi )etilo

KB (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il )metilo CC 1-(cicloexiloxicarboniloxi/-etilo PS i-(pivaloiloxi )-etilo

CSC 1— (ciclohexilacetoxi )-etilo

-2bAvaliação de ésteres

3C e 23 in vivo (murganho)

Composto n^ (3MY No )	Tipo de é ster	Oral PD.-_noO 3. aureus 3mith	(mg/Xg ) Ξ. coli Juhl	Concentração san-
guínea C max (mcg/ml)	AUC (mcg.h,
39 (28353)	3C	0.77	0.67	32	74
88 (28352)	X3	1.1	2.7	16	44

* tratam, oral c/dose única de 100 mg/Xg.

Quadro 5

Outros ást	eres hidrol	isáveis sob	condições	f isiológicas
	Avaliação	in vivo	(murganho)
		Oral pO	(m.g/Zg)
Composto n2	tipo de	3. aureus	3. coli
(3ΙΎ No. )	éster	Smith	Juhl	3iodisponi'
30 (23271)	AZ	2,0	1,1	76
90 (28632)	CC	3,2	1, 5	78
91 (28633)	P3	2,0	3, 5	60
92 (28644)	CX	2,9	1,4	87

x 3iodisponibilidade=

AUC do composto de ensaio (po, lOOmg/Kg)

AUC do composto No. 29 (IV, lOOmg/Xg )

-2_δQuadro 6 Actividade antibacteriana in vitro dos compostos 29 e FK-482

MIC (ug/nl)

Organismo de ensaio			Composto 29	FK-482
Γ i trobacter	freundii	A21312	>50	>50
11	p	A22U0	1,6	3,1
p	p	Á22U1	1,6	3,1
π	11	A22142	0,8	0,8
II	11	A221Ó0	0,8	6,3
w	p	ΑΣ2161	0,8	0,8
ti	π	A22166	0,8	3,1
n	P	A22175	0,8	0,8
p	n	A2217Ó	0,8	3,1
p	91	A22177	3,1	50
		(GM)·	1,7	4,1
Er.terobacter	cloecae	A2OÓ5O	0,8	0,8
n	Π	A 9659	>50	>50
n	Π	A 9655	50	>50
n	n	A2C36X	3,1	6,3
n	n	A203U	>50	>50
11	91	Â2CZ.64	3,1	3,1
u	TI	A22551	>50	>50
		(GM)	17	21
Erzerobacter	aerorenes	A209A0	>50	>50
II	lf	A2C941	1,6	6,3
11	n	A20943	0,8	6,3
p	n	A20958	6,3	6,3
11	π	A20961	3,1	12,5
t*	n	A20966	6,3	6,3
11	n	A20971	1,6	6,3
n	91	A20985	>50	>50
n	91	A20994	6,3	25
P	Π	A2099Ó	0,8	3,i
11	91	A21OT3	3,1	6,3
11	91	A21036	>50	50
p	19	A21037	0,4	3,1
u	91	A21038	0,8	1,6
\|.	Π	A21039	6,3	6,3
TI	n	A21C43	12,5	25
P	91	A21C44	25	25
n	n	Α2Π18	50	>50
P	n	A21120	6,3	6,3
	n	A21130-1	6,3	6,3
n	91	A21131	0,8	6,3
11	91	Α21152	0,8	16
n	π	A21155	3,i	6,3
n	π	A21158	6,3	6,3
r	91	A215O3	3,1	6,3
		(GM) ’	4,9	9,8

Agar de Mueller-Hinton, Dimensão do inoculo: * ; Média geométrica de MIC ( ug/ml) cêlulas/ml

Quadro 6 Continuação

MIC (yg/ml)

Organismo de____

ensaio	Comnosto 29	FK-482
Morranella morram	i A 9036	>50	>50
n	n	A2O155	1,6	12,5
«	n	IFO 3813 MS-1 (GM).	1,6 6,3	12,5 25
Proteus mirabi	lis	A20119	0,05	0,1
η n		A20151	0,1	0,1
« n		A 9702	0,05	0,1
η n		A21222	0,1	0,1
η n		A20312	0,1	0,2
ti		A 9716	0,1	0,2
« «		A 9551	0,1	0,2
n «		IFO 3819 MS-1 (GM)	0,1 0,081	0,2 0,11
Froteus vulrar	is .	A 9136	0,1	0,1
11 «		A 9526	3,1	25
η n		A 9699	1,6	25
η n		AKH-26	>50	>50
η n		OX-19 MS-1	0,2	3,1
n «		EX-19 MS-1 (GM)	o,i 1,0	0,8 6,3
Providencia re	ttre	ri A15167	<0,0063	0,013
lt	n	A 9637	<0,0063	<0,0063
n	n	A15167	0,013	0,1
n	ti	A20Ó15	0,1	6,3
π	n	A20915	0,8	3,1
n	n	A20920	<0,0063	0,013
n	TI	A20921	<0,0063	0,025
ti	n	A21270	0,025	0,1
t»	n	A212O5	0,025	0,1
t»	n	IFO 3850 MS-1 (GM)	<0,0063 .0,015	0,013 0,070

Agar de Mueller-Hinton, dimensão do inoculo: 10 cêlulas/ml

Quadro 6 Continuação

Organismo de		MIC (ug/cl)
ensaio	Composto 29	FK-482

Serratia	narcescens	A20019	1,6	12,5
1»	11	·. A2O335	1,6	12,5
R	R	A20336	3,1	12,5
11	r	A2DZZ2	3,1	3/
n	n	A20222	3,1	25
n	w	A20Z60	12,5	50
r	n	A20333	>50	>50
11	11	A20331	>50	>50
Π	11	A20Z59	>50	>50
11	n	A20Z.61 (GX)	>50 13	>50 31
Serratia	species	9-50	>50	>50
II	n	9-690	>50	>50
π	n	8-1537	25	>50
r	n	8-185	>50	>50
n	π	8-513	25	>50
11	r	8-785	>50	>50
n	n	7-2322	>50	>50
11	R	7-255	>50	>50
11	Π	7-À5A	>50	>50
Π	n	6-Z.27	3,1	25
n	R	6-920	>50	>50
n	it	6-330 (GM)	3,1 u	25 >50

Agar de Mueller-Hinton , dimensão do inoculo; 10 células/ml

Nos exemplos seguintes as abreviaturas citadas têm o seu significado habitual incluindo; ,

DMF dimetilformamida

TFA ãcido trifluoroacético

Tr tritilo ou trifenilmetilo

THF tetrahidrofurano

DCC diciclohexilcarbodiimida

-31Nos exemplos seguintes os ésteres são preparados mediante reacção do ácido de fórmula geral I na qual o símbolo P-₄ representa um átomo de hidrogénio, ou um seu sal (de sódio, potássio, trietilaroónio, etc. ) com um composto haloge. nado de fórmula geral

R.

na qual X representa um: átomo representa um grupo escolhido de cloro, bromo ou iodo e R^ entre os grupos seguintes

-CH₂OCOC(CH₃ )₃

CHOCOCH

CH-

-CH₂OCOCH₃ ,

badoriqim_al

A reacção é realizada de um rodo eficaz no seio de um dissolvente inerte tal como N,U-dim.etilfornamida, N,?!-dimstilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo, ou outro equivalente, a uma temperatura compreendida entre -10°C e +50°G, de um modo conveniente entre 0°0 e 5 °C. 0 éster obti. do deste modo é purificado por cromatografia em coluna convencional utilizando-se gel de silica. ãambém podem ser utilizados outros métodos.

Exemplo 1

7-air.ino-3-(1-propenil )-3-cefeir.-4-carboxilato de difenilmetilo

A uma solução de 2,9 g (4mmoles) de 7-benzilidenoamina-3-/”trifenilfosforanilideno )-metil_/-3-cefem-4-carboxi. lato de difenilmetilo em lo ml de diclorometano adicionaram-se 10 ml (0,2 mmole) de acetodeído a 90%. A mistura foi agi. tada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seca com sul fato de sódio e concentrada sob vazio. 0 resíduo foi dissolvido em 80 mi de acetato ds etilo. A solução foi adicionada com 150 ml de éter isopropílico e em seguida com 25 g de gel de sílica. A mistura foi cuidadosarente agitada e filtrada para eliminar os produtos sólidos. C filtrado foi evaporado até à secura sob vazio. A uma solução do resíduo em acetato de etilo (48 ml) adicionou-se ur.a mistura de reagente T de Girard (1,34 g, 8 mmoles), 40 ml de metanol e 2 ml de ácido acético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada ate cerca de 10 ml, depois do que se dissolveu em 100 ml de acetato de etilo. A solução foi laBAC ΟΓ'ΟΙΝΛΙ

vada com solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e com água e sob vazio. 0 res na com 50 g de g em clorofórmio. As fracções n^s fornecerem 7-8 m seca sobre sulfato de sódio e concentrado íduo foi submetido a cromatografia numa colu el de sílica que foi eluida com metanol a 1% eluido foi recolhido em fracções de 18 ml.

a 40 foram reunidas e concentradas para g do derivado 3-propenílico (rendimento de 44%,

3/2=1/3).

CC?: Rf 0,55 (gel de sílica, HPLC* : Tempo de retenção 13 cetato de etilo ) 2 e 15,5 minutos (intensidade relativa = 3:1)

IV: t) máx. (X3r) em cm^-1 1770, 1720

UV: (C₂H₅0H) em nm (6) 214 (2O5CO), 222 (2θδθθ),

225 (4200), 273 (4200), 292 (3800 )

RT7T (uma mistura 1:3 dos isómeros E e Z);

(CDCL^) em 1,42 ppm e 1,72 (intensidade relativa =3:1) (ambos dd, J=2 e 7Hz, Ciij)

Exemplo 33 :moacstam.i7-/ (Z )-2-(2-tritilaminotiazoi-4-il )-2-tritiloxiim do_7-3-Z~(2 j-i-propencl J⁷-8-cefem.-4-carbc::ilato de difenilmet ilo

A uma mistura de 373 mg (1,3 mmoles) de ácido 2-(2-tritilam.inotiasol-4-il )-2-(2 )-tritiloxiiminoacético e 5 ml de diclorometano foi adicionada a 297 mg (1,43 mmole) de pentaclo

BAD ORIGINAL

reto de fósforo à temperatura de -5°C.

A mistura foi deixada em repouso durante 20 minutos à mesma temperatura e depois adicionada, gota a gota, a uma solução ds 443 mg (1 mmole) do cloridrato de 7-amino-3- (1-propenil )-3-cefeir.-4-carboxilato de difenilmetilo e 0,74 ml (4,4 mmoles) de N, 0-bis(trimetilsilil)-acetamida em 5 ml o

de diclorometano à temperatura de -5^0. A mistura reaccional foi deixada em repouso durante 20 minutos à mesma temperatura e vertida sobre água arrefecida com gelo. A extracção da mistura com acetato de etilo e a evaporação dos extractos sob pressão reduzida forneceu o produto sob a forma de um óleo impuro que foi cromatografado numa coluna de gel de sílica eiuída com clorofórmio, para fornecer o composto do título sob a forma de um pó amorfo. Rendimento de 510 mg, correspondente a 48(0

IV: Bz (nujol) em cm¹ 1730, 1720, 1580.

ii. ·

?. . Bucourt et al., Tetrabedron 34, 2233 (1578 )

Bxemplo 34

Ácido 7-/~ (Z)—2— (2-Aminotiazol-4-il )-2-hidroxiiminoacetamido_7-3-/~ (Z )-l-propenil/-3-_cef₅r-4-carboxílico ♦

Uma mistura de 8l0 mg (0,75 m.mole) do produto obtido no exemplo 33 e 2 nl de ácido fórmico a 85X foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura reaccional 0,1 ml de ácido clorídrico. A mistura foi agitada durante duas horas e evaporada sob pressão reduzida, 0 resíduo

BAD ORIGINAL

L

-optriturado com. éter isopropílico para fornecer o produto impuro que, submetido a cromotografia em una'coluna gel de sílica C-l8, eluída com álcool metílico aquoso a 20$, forneceu um. eluido que foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado para fornecer o composto do título sob a forma de um po amorfo na quantidade de 109 mg correspondente a um. rendimento de 35$. Ponto de fusão 170° C com decomposição. Grau de pureza de 75$.

IV: \ / (Sr) em cm^-1 1770, 1750, 1530.

UV: λ ' (tampão de fosfato, pH7)em nm (Ξ,¹ * ) 225 (450 ), 2q2 (370).

RFN: & (D₂0 + NaHCOj) em ppm 1,78 (3H, d, J=o Hz, CH=CH-CH₃), 3,54 (2H, abo , J=l8 Hz, 2-H), 5,40 (IH, d, J=4 Hz, 6-H), 5,70-o,25 (3H, w, 7-H, vinilo-H), 7,14 (IH, d, tiazol-n).

Exemplo 45

Ácido 7-amino-3-/~ (2)-l-propenil_7-3-cefem.-4-carboxilico

Uma solução de 1,2 g (5 mmoles) de ácido 7-amino-3(2 )-l-propenil _7’-3-cefem—4-carboxílico e 900 m.g de benzofe.

ncina (5 mmoles) em 800 ml de metanol contendo 1 ml de ácido clorídrico 5 N foi irradiada a baixa pressão com. ama lâmpada a

de mercúrio (2537 A, 5',7) à temperatura ambiente durante 44 horas. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e o re siduo destribuído numa mistura de 200 ml de ácido clorídrico 0,15 N e 200 ml de éter dietílico. A fase aquosa foi separada, tratada com carvão activado e filtrada, tendo-se corrigido o rw a

BAO ORIGINAL ÇJ

-3Õ-

dio e arrefecido para se obter um precipitado. Este, foi recolhido por filtração, lavado com água e acetona para fornecer 47o mg do composto do título, sob a forma de um isómero E, que funde à temperatura de 245°C com decomposição gradual. A segunda fracção de 195 mg obteve-se por concentração do fil trado ate 30 ml. Rendimento total de 571 mg, correspondendo a 55%. 0 produto continha menos do que 5% do correspondente isó_ mero Z.

IV : Ò' (K3r) em cm^-1 l800, 1520, 1540, 1420, 1350.

UV .* 3// Tampão de fosfato pH 7 em nm (è) 292 (15000).

RÍTT : S (D₂0 + Na₂C0₃) em. ppm 1,78 (3K, d, J=5 Hz, =CK-ÇH-j), 3,62 (2H, s, 2-H), 5,03 (IH, d, J=4,5 Hz, 5-H), 5,3-5,2 (2H, m, =CK & 7-H), 5,52 (IH, d, J=l6Hz, 3-CH=C).

Anál. Cale, para C₁₀H₁₂N₂0₃3*l/2H₂0 : 3, 43,18; H, 5,25; N, 11,24; 3, 12,85. Derem: C, 47, 38; H, 4,33; U, 10,79; 3, 12,33.

mistura de isómeros- Z e

Composto 33, Exemplo 53 ácido 7-/~ (Z )-2-(2-aminotiazo 1-4-il )-2-hidrc

-3-/~ (E )-l-propsr.il 7-5-cefem-4-carbcxílico ^ido^-Ura mistura do produto impuro obtido no Exemplo 33 co-ate ndo 20% dos seus isómeros E (9,2 g 3,7 mmoles) em 50 ml ds ácido fórmico a 35% foi agitada durante ura hora à tempera tura ambiente e evaporada sob vazio. 0 resíduo foi tratado com. 50 ml de ácido trif luoroacético (TFA) a 90%, durante uma hora,

BAD On.

Λ —J tΖ ,αΐ. 3017 ob ml ae agua arrefe>io. Retiraram-se os produtos insolúveis por filtra ; filtrado a uma cromatografia em coluna de fase inversa, Waters, prepPAK Cio de 300 ml e a coluna foi eluída ccm álcool metílico a 20/. As fracções polares foram reunidas, concentradas sob vazio e o resíduo triturado com éter isopropílico pare fornecer 1,15 g (reniirento de 33/) do

ÇHO Q 3LL0IT6 3 isomero to yr*l α cy enao as traí ;ões menos polares 143 mg (rendi nm mento de 4/) do composto do título.

P.F. >200 °C (dec). IR ΐΖ_χ (KBr) cm^-1

1760, 1660, 1630, 1530. UVX_máx (tampão de fosfato, pH 7) (£) 223 (20000), 290 (210C0). ¹H RKN (D₂0) S 1,38 (3H, d,

J=7,0 Hz), 3,73 (2H, br.s), 5·30 (1H, largo s), 5,85 (1H, d, J=5,0 Hz), 5,80-6,30 (1H, m), 6,57 (1K, d, J=16 Hz), 7.06 (1H, s)

Anál. Cale: para ^C15^H15^N5°5³2’1’5H₂O: C 41,28, Η 4,15, N 16,05, 3 14,55.

Determ: C 41,45, H 3,50, H 15,35, 3 14,83.

Composto 40, Exemplo 54

7-Z~(Z )-2- (2-Aminotiazo 1-4-il )-2-bidroxiiminoacetamido J⁷-3-Z(Z)-3-acetoxi-l-propenil_7-3-csfgT-4-carboxilato de pivaloiximetilo

A uma mistura arrefecida com gelo do composto n⁹ 37 (170 mg, 0,35 mmole ) e 20 mg, (0,19 mmole ) de carbonato de sodio em 2 ml de dimetilformamida anidra foi adicionada a 87 mg (0,35 mmole) de iodeto de oximetilo e a mistura agitada

BAD ORMjiiv L.

durante 10 minutos à resma temperatura.

Adicionou-se uma quantidade de mais 87 mg de iodeto de pivaloiloximetilo e 20 mg de carbonato de sódio e agitou-se a mistura durante mais 10 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo em umacoluna de gel de síli. ca e eluição com uma mistura de triclorometano-álccol met ílico (1—2%) forneceu 0 produto sob a forma de um pó amorfo. 0 rendimento foi de 110 mg, correspondente a 52%; ponto de fusão 95°-100°C (com decomposição).

IV (KBr) cm^-1 1780, 1740, 1570, 1530. UV L , (FtOH) nm.

max (ξ) 280 (11400). ¹H Hlli (CDCl^) δ 1,20 (9H, s, t-Bu), 2,0 (3H, s, OAc), 3,45 (2H, s, 2-H), 4,50 (2H, d, J=7 Hz, CH₂0Ac),

5,10 (IH, d, J=5 Hz, 6-H), 5,3-δ,Ο (4H, m, 7-H, vinilo-H, CH₂0C0), 6,25 (IH, d, J=12 Hz, vinilo-H), 7,0 (IH, s, tiazol-H), 11,5 (lH, d, J=8 Hz, CONH)

Composto 41, Fxemplo 55

Ácido 7-/~ (Z )-2-(2-aminotiazol-4-ll-2-hidroximinoacetamido__7-3~Z~ (5 )-3-acetoxi-l-pro pe n ilj- 3-cef em-4-carboxi lico

l) Acilação

A uma solução de 223 mg (1,44 mmoles) de 1-hidroxijenzotriazol e 1,05 g (1,44 mmoles) de ácido 2- (2-tritilamino;iazol-4-il )-2-tritiloxiir. inoaeetico em 14 ml de THF adiciolou-se 300 mg de OCO (1,44 mmoles) e agitou-se a mistura du'ante uma hora à temperatura de 5°C. Adicionou-se a esta risBAD ORIGINAL u

-39tura 57C rg (1,44 mmoles) le 7-amino-3-/ (E)-aeetoxi-l-oropenil_7-3~cefer-4-earbcxilato le difenilmetilo, agitou-se 1 temperatura ambiente durante 4 noras, após o que se filtrou e diluiu com. 50 m.l de acetato de etilo e se lavou com água.

A concentração da fase orgânica forneceu ur óleo que foi cro matografado θη uma aoluna ·ΰ gel de sílica utilizando-se como eluente ura m.istara de tolueno e acetato de etilo a 1C:1, para fornecer 1,507 (rendimento de 997) de 7-/ (Z )-2-( 2-t ritilam.inotiazol-4-il )-2-tritiloxiiminoacetamido /-3-/” (E)-3-acetoxi-l-propenil__/-3-cefem-4-carhoxilato de difenilmetilo sob a forma de um pó amorfo.

IV ^m.áx ^{cir_1 177}°» ¹⁷³⁰· ^{1h RT7J} (CECij) &2,0 (3H, s,

OAc), 3,33 (2H, s, 2-H), 4,54 (2H, A3q CH₂OAc), 5,04 (1H, d, J=5 Hz, o-H), 5,0 (1H, m, vinilo-H), 5,02 (1H, dd, J=5 & 7 Hz, 7-H), 5,40 (1H, 3, tiazol-H), 5,82 (1H, d, J=15 Hz, vinilo-H), 7,00 (1H, s, ?n₂CH), 7,3 (25H, 3, Ph).

b) Desdobramento

Uma mistura de 1,93 g (1,75 m.mole) de 7-(2)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il )-2-tritiloxiiminoacetam.ido J7-3-Z (E)-3-s.cetoxi-l-propenil )-3-cefem-4—carboxilato de difenilmetilo, em. 20 ml de ácido fórmico foi agitada durante duas 'noras à tem peratura ambiente. Adicionaram-se 0,15 m.l (1,92 mmole) de ácido clorídrico concentrado e a mistura foi agitada durante ura hora à temperatura ambiente. A filtração e concentração do fil trado, seguida de trituração com IPE forneceu 975 mg do produto impuro. A cromatograf ia em. uma coluna de gel de sílica de fase inversa e a eluição com álcool metílico aquoso a 107, seguida de concentração da fraeção contendo 0 produto desejado,

BAD OKíoii'»'-40-

fornsceu 413 mg (rendimento de 51%) do composto do título, sob a forma de um. po amorfo.

IV Ò_ráx (K3r) cm.¹ 1755, 1730, 1550. UV Jí_rá__z (tampão de fosfato pH 7) nm (&) 290 (23400). rdl-ϊ (DUSO-dg )S 2,03 (3H, s, OAc), 3,55 (2H, A3q, 2-H), 4,51 (2H, A3q, CHgOAc), 5,15 (IH, d, J=5 Hz, 5-H), 5,75 (IH, dd, J=5 & 3 Hz, 7-H), 5,15 (IH, m, vinilo-H), 5,55 (IH, s, tiazol), 5.85 (IH, d, J=15 Hz, vinilo-H, 7,05 (2K, s, NH₂)·

Composto 44, Exemplo 55

7-/~ (2)-2-( 2-aminotiazo1-4-il )-2-hidroxiimino acet amido /-3-j/pE)-3-acetoxi-l-gropenil 7-3-cefem-4-carboxilato de pivaloiloximetilo

A uma mistura arrefecida e agitada do produto obtido no exemplo 55, constituída por 200 mg (0,43 mmole) deste produto e 22,7 mg (0,22 mmole) de carbonato de sodio em. 2 ml de dimet ilf ormamida (DIT) adicionou-se 91 mg (0,43 mmole) de iodeto de pivaloiloximetilo e agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 30’ minutos. A mistura reaccional foi diluída com 40 ml de acetato de etilo, lavada com água e em se. guida com solução concentrada de cloreto de sodio. A fase orgânica foi soca sobre sulfato de oagnásio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto impuro foi cromatografado numa co_ luna ie gel de sílica e eluído com uma mistura CHCl^—UeOH (1-3%) para fornecer 123 mg (rendimento de 50%) do produto sob a forma de um pá amorfo.

BAD ORIGINAL À

-41IV max ^zmáx

nm (6) 295 (1S5C0). ¹H RIVI (DT’SC-1^) E 1,22 (9H, s, t-3u), 2,03 (3H, s, OAc), 3,50 (2H, 3, 2-H), 4,55 (2H, A3q, CH₂0Ac), 5,05 (IH, d, J=5 Hz, S-H), 5,35 (lH,dd, J=5 3=7 Hz, 7-H), 5,63 (2H, A3q, 4-C0₂CH₂), 5,0 (IH, m, vinilo-H), 7,00 (IH, 3, tiazol), 7,I(1H, d, J=15 Hz, vinilo-H).

Composto 53, Euemplo 53

Ácido Ί-/Ε (Z )-2- (2-aminotiazol-4-il )-2-ncetoxiiminoacetanidoJ-3~/~(Z )-3-acetoxi-l-pro penil _7-3-c5fem-4-carboxílico

a) Acilação

A uma mistura de 1,95 g (4,0 mmoles) de ácido (Z)-2-(tritilaminotiazol-4-il-2-acetoxiiminoacético e 500 mg de

1-hidroxibenzotriazol (4,0 mmoles) em 14 ml de tetra-hidrofu rano (THF) foi adicionada com 824 mg (4,0 mmoles) de diciclo-hexilcarbodiimida (DOO) e a mistura agitada durante uma hora num banho de gelo. Adicionaram-se 1,30 g (2,8 mmoles) de 7- amino-3—/ (Z)-3-acetoxi-1-propenil_/-3-cefem-4-carboxilato [ de difenilmetilo à suspensão e a mistura foi agitada durante quatro horas à temperatura ambiente, filtrada e diluída com.

ml de acetato de etilo. A fase or₀ânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão redu zida. 0 resíduo foi cromatografado em uma coluna de gel de sílica,(Vakogel 0200, 80 g) e eluida com uma mistura de acetato de etilo e tolueno a 5:1. As fracções que continham 0 produto foram reunidas e concentradas sobre vazio para fornecerem

2,01 g (rendimento de 77h) íe 7-/”(Z )-2-(trit ilar inotiazol-4-il )-2-ac e toxiim ino ao et amido (Z )-3-acetoxi-l-propenil_-7-3-oefem-4-car’ooxilato de difenilr etilo .

IV ^máx ^{cr_1 1?S}°’ ¹⁷³⁰· ^{1r RL:í} (^gdc13) ²·⁰ OE, s, CiI₃CO), 2,15 (3H, s, CH₃CO), 3,45 (2H, ABq, 2-H), 4,20 (2H, A3q, CH₂OAc), 5,12 (lli, d, J=5 Hz, 6-H), 5,70 (1H, m, 3-0H=ÇH), 5,30 (1H, dd, J=5 4 7 Hz, 7-H), 5,25 (IH, d, J=12 Hz, 3-CH=CH), 5,95 (1H, s, tiazole), 7, 30 (25H, s, fenilo).

b) Desbloqueanento

Uma mistura de 3,2 g (3,45 mmoles) de 7-/(Z)-2-(2-tritilaminot iazol-4-il-2-acetoxiiminoacetamido 7-3-7 (Z)-3-acetoxi-l-prcpenil^7-3-cefem.-4-carboxilato de difenilmetilo em. 20 ml de ácido trifluoroacético (TRA) e 5 ml de anisol foi agitada durante uma hora à temperatura de 5°C. A eliminação do dissolvente, seguida de trituração com. 100 ml de éter isopropílico, forneceu 1,25 g do sal do ácido trifluoroacético (TFA). 0 produto impuro foi purificado por cromatografia utilizando-se uma coluna Bondapack 013 que se eluíu sucessivam.ente com água, álcool metilico a 1C^ em água e álcool metilico a 2C>£ em água. Reuniram-se as fracções apropriadas, concentra rarn-se sob vazio liofilizaram-se para se obterem 335 mg (rendimento de 23/) do composto do título.

IV ί) , (K3r) cm^-1 3300, 1770, 1570. UV λ/ , (tampão de fosfato pH 7) nm (£) 228 (20300), 284 (15300). ^H RI*?Í (HHSO-dg) ^2,0 (3H, s, CH₃CO), 2,15 (3H, s, CZ/CO), 4,51 (2H, A3q, CH₂~ -OAc), 5,22 (1K, d, J=5 Hz, 5-H), 5,50 (1H, m, 3-CH=CH), 5.80 (1H, dd, J=5 &7 Hz, 7-H),.5,32 (1H, d, J=12 Hz, 3-CH=CH),

BAD ORIGINAL &

7,05 (IH, s, tiazol).

Corposto 55, Sxeir.plo 69 l-£ (Z )-2- (2-ari no t lazol-4-il )-2-acetoxiir.inoacetarido 7-3-Z~''(Z)-3-acetoxi-l-propenil_7-3-csfer-4-carboxilato de 1-acetoxietilo

A ura solução constituída por 243 rg (0,49 r.role) do produto do exerplo 68, er 25 r.l de diretilforrarida (K?) anidra foi adicionada cor 51 rg (0,49 rr.ole) de carbonato de sódio e 62 rg (0,49 rrole) de broreto de 1-acetoxietilo, à terperatura de -10°C. A ristura foi agitada à terperatura de 5°C, durante 30 rinutos e adicionada cor r.ais 82 rg (0,49 rrole ) de broreto de 1-acetoxietilo. Após agitação durante rais 30 rinutos, a ristura reaccional foi diluída cor 5C r.1 de ace_ tato de etilo, lavada cor três vezes 30 r.l de água e cor. solu ção concentrada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de r.a~. nésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto irpuro foi purificado por croratografia sobre gel de sílica s eluido cor álcool retílico a 3% er. clorofórrio. A elir.inação do dissolvente do eluido apropriado seguida de liofilização, forneceu 57 rg (rendirer.to de 54%) do cor.posto do título, ponto de fu-

BAL» UnM'·''*·

(2Η, A3q, CH₂°àc), 5,12 (1Η, d, J=5 Hz, õ-H), 5,70 (lH, m,

3-0H=CH-), 5,95 (1H, dd, J=5 &Ί Hz, 7-H), 5,25 (1H, d, J=12

Hz, 3-CH=CH), 5,92 (1H, 3, tiazol).

Composto 38, Hxemplo 70

7-/~ (2)-2-( 2-Ar; ino tiazol— 4 —il )-2-hidroxiiminoacetamlào __7-3-/7(Z)-l-propenil_7-3-cefem-4-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilico.

A uma solução homogénea arrefecida em gelo constituída por 512 mg (1,25 mmoles) do produto obtido no exemplo 34 em 2 ml de dimetilformamida (DI.ZF) adicionou-se 233,5 mg (4,5 mmoles) de carbonato de sédio e uma solução de °59ng(4,5 mmoles) de 4-bromometil-5-metil-l,3-dioxolen-2-ona em 5 ml de dimetilformamida em 3 fracções, com intervalos de 15 minutos.

A mistura foi diluída com 50 ml de acetato de etilo, lavada com água e solução concentrada de cloreto de sodio e seca sobre sulfato de magnésio. 0 filtrado foi concentrado sob vazio e o resíduo dissolvido numa pequena quantidade de clorofórmio e a seguir purificado com gel de sílica em uma coluna cromatográfica. (Kiesel gel 50, 30 g). As fracções desejadas eluídas com uma mistura de clorofórmio e metanol a 30 : 1 foram reunidas e concentradas sob vazio para fornecerem 182 mg (rendimento de 29^) do produto desejado. Ponto de fusão, 115°-120 0 (com decomposição ).

BAD OHIGINal U

Ρ.7. 115°-12O°C (dec). IR _c~ 1 ^20, 1770, 1735,

1530, 1210, 1190. UV A/_áx (EtOH) nm ( £>) 225 (shl9000),287 (12000). rl:i (CDC1₃ + D₂0) £) 1,52 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,18 (3H, 3), 3,45 (2H, largo, 3), 4,58 (2H, s), 5,10 (IH, d, J=5,5 Hz), 5, 50-5, 90 (IH, m), 5,85 (IH, d, J=5,5 Hz), 5,12 (IH, d, J=12 Hz), o,95 (IH, s).

Composto 89,

Exemplo 71

Ί-£~(Z )-2- ( 2-aminot iazol )-4-il )-2-hidroxiiminoacetam.ido 7-3~/~(Z )-l-propenil_7-3-cefem-4-carboxilato de 1-etoxicarboniloxietilo

A uma solução homogénea constituída por 255 mg (0,625 mmole) do produto obtido no exemplo 34 em 2 ml de dimetilformamida adicionou-se 40 mg (0,525 mmole) de carbonato de sodio e uma solução de 183 mg (0,525 mmole) de carbonato de oC-iododietilo em 1 ml de dimetilformamida (31)7) a uma tem peratura compreendida entre 0° e 5°C. Após agitação da mistura durante 20 minutos à temperatura de 5°C, adicionaram-se 40 mg de carbonato de sódio e 183 mg duma solução de carbonato de o<-iodo-die tilo e agitou-se esta mistura durante 40 minutos. A mistura foi diluída com 50 ml de acetato de etilo e lavada com duas vezes 50 ml de água, seca sobre sulfato de rca^ nésio e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vazio, e 0 re_ síduo dissolvido numa pequena quantidade de clorofórmio e purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica Xiesel gel 60, 20 g. As fracções desejadas eluídas com uma mistura de

clorofórmio e metanol a 30 : 1 foram reunidas e concentradas sob vazio para fornecerem 5o mg (rendimento de 17^) do produ. to desejado. Ponto de fusão 105 -110 C.

IV ΐ)_Γ£_χ (K3r) cm^-1 1750, 1525, 1370, 1270. UV X.áx (EtOH) nm (fe) 222 (20000), 225 (11000). ¹H Hllí (CDC13 + D₉0) b 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 1,57 (3H, d, 1=5 Hz), 1,70 (3H, d, 1=7 Hz), 3.45 (2U, largo s), 4,23 (2?;, q, 1=7 Hz), 5,10 (IH, d, J=5,0 Hz), 5.37 (IH, 3, 1=5, C Hz), 5,50-5,00 (IH, m), 5,15 (lH, d, J=12 Hz), 5,92 (IH, q, J=5 Hz), 7,00 (IH, s).

Composto 90, Exemplo 72

7-/7 (Z )-2- (2-aminot iazol-4-il )-2- (hidroxiim.ino )-acet amido Jf-/-^(Zj-l-propenilLL-ceferc-^carboxilato de l-(ciclohexiloxicarboniloxi)-etilo.

A uma mistura de 245 mg (0,50 mmole) de ácido 7/ (Z)-2- (aminotiazol-4-il )-2- (hidrcxiimino )-acetar ido _/-3-/ (Z )-l-prcpenil-_7-3-cefem-4-carboxílico, 105 mg (0,77 mmole) de car bonato de potássio e 30 mg de l?-coroa-o em 2,5 ml de dimetilform.amida (DT.T) adicionou-se 447 mg (1,5 mmole) de ciclohexil-carbonato de 1-iodo etilo, à temperatura de 5°C e em seguida agitada durante 45 min. a esta mistura. A ristura foi diluída com. acetato de etilo, lavada com água e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado emuna coluna com 10 g de gel de sílica e a coluna eluida com clorofórmio contendo 1# de metanol. As fracções que continham o produto desejado foBAD UrtiGlNAL i______

ram reunidas e evaporadas sob pressão reduzida. C resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de benzenoe liofilizado para fornecer 9o mg (rendimento de 25%) do produto sob a forma de um pó amorfo.

P.F. 115°-12C°C (dec.) (Z3r) em cm^-1 1750, 1560

UV:)v ,. (EtOH) en nm( £ ) 284(12000)

RI.TÍ S (CECl-j) em ppm l,0-2,2(loH, m, ciclohexil-H, 3,42(2H, s, 2-n 5,O7(1H, d, J=5 Hz, 6-H) 5,15(1H, d, metilo ) J=12 Hz,

3-CH=) 6,85(1H, m, CHCH₃) 7,O(1H s, tiazol-H)

Composto 91, Exemplo 73

7-/~(Z)-2-(2 -aminot iazol-4-il )-2-(hidroxiimino)-acetamido 7~

-3-Z~~( Z )-l-propenil/^r-3-cefem-4-carboxilato de 1-(pivaloiloxi )-etilo

A uma mistura de 250 mg (0,51 mmole) de ácido 7-/ (Z)-2- (2-aminot iazol-4-il )-2-hidrcxiinincacetamido /-8-/ (Z )-l-propenil_y_3_cefem-4-carboxílico, 124 mg (0,90 mmole) de car bonato de potássio e 24 mg de l3-coroa-5 em 2,5 ml de Eli? adi. cionou-se 451 mg (1,8 mmole) de iodeto de 1-pivaloilcxietilo, à temperatura de 5°C e depois agitou-se durante 45 minutos, a esta temperatura . A mistura foi diluída com acetato de etilo, lavada com água e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em uma coluna de 10 g de gel de sílica e a coluna foi eluída com clorofórmio contendo 1% de metanol.

BAD ORIGINAL Λ

-4ΰ-

As fracções que continham o proiuto desejado, foram reunidas e evaporadas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de benzeno e liofilizado para fornecer 72 mg (21% de rendimento ) do produto sob a forma ds um pó amorfo.

P.P. 115°-120°C (dec. )

IV; em cm^-1 1770, 1750, 1570 st OH) em. nm(£) 285(11000)

RMN: S (CDClj) em ppm l,20(9H, s, t-3u) 1,4-1,8(53 m, metilo) 3,45(23, s, 2-H) 5,10(13, d, J=5Hz, 5-H) 5,13(13, d, J=12 Hz, 3-CH=) 5,5-5,98(13, m, CH0H₃ ) 7,00(13, 3, tiazol-3)

Composto 92, Exemplo 74

7-/~~(Z)-2-(2-Am.inotiazol-4-il )-2-(hidroxiimino )-acetamido 7~

-3-/~(Z )-l-propenil_7-3-cefem.-4-cs.rboxilato de 1-(ciclohexilacstoxi )-etilo (2c)

A uma mistura de ácido 7-/”(Z)-2-(aminotiazol-4-il)-2-hidroxiiminoacetamida__7-3-/7 (Z )-l-prooenil_7-3-cef ec-4-carboxílico (409 mg, 1 mmole) e 155 mg (1,2 mmole) de carbonato de potássio com 80 mg de lS-coroa-5 em 4 ml de dimetilformam.ida adicicnaram-se 888 mg (3 mmoles) de iodeto de 1-ciclohexilacetoxietilo, à temperatura de 5°C e agitou-se esta mistura durante 45 minutos a esta temperatura. A mistura foi diluí, da com acetato de etilo, lavada com água e evaporada scb pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre 10 g de gel de

BAU HK.II M/lL. I&M

sílica em coluna e a coluna foi eluída com clorofórmio contendo 1$ de metanol. As fracçoes que continham o produto de. sejado foram reunidas e evaporadas soo pressão reduzida, o resíduo dissolvido numa pequena quantidade de benzeno e lio. filizado, fornecendo 72 mg (rendimento de 12$) do produto sob a forma de um pó amorfo.

P.F. 115 -120 C (dec. )

IV

m.áx em cm ¹ 1750, 1580

UV: À/_máx (EtOH) emnm(S) 285(11300)

RMN ^(CDC1₃) 0,8-2,2(15 H, m, ciclohexilo-H) 2,20(2H, d, J=7Hz, CHg ciclohexilo) 5,O7(1H, d, J= 5Hz, 5-K) 5,15(1H, d, J=12 Hz, 3-CH=) 6,9-7,l(lH, m, CHCK,) 7,0(lH, s, tiazol-H)

Claims

Reivindicações

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

R HN-C--CONH

N ch=chch₂r₃ (a) na qual

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector convencional do radical amino;

R₂ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo comportando 2 a 4 átomos de carbono;

R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alcanoiloxi inferior comportando 2 a 3 átomos

-51de carbono, e quando Rg e Rg representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio, R^ representa também um ãtomo de hidrogénio; e

R^ representa um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolenil-4)-metilo, 1-(etoxicarboniloxi)-etilo, l-(pivaloiloxi)-etilo, 1-(ciclohexilacetoxi)-etilo ou 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

N.

R HN-C

II

N

OR.

-CONH

-ch=chch₂r₃ (a) na qual

R^ tem o significado definido antes, e

Rg, Rg e R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio , ou um seu sal, com um composto halogenado de fórmula geral

R. - X 4 na qual

X representa um ãtomo de cloro, bromo ou iodo, e

-CHgOCOC(CHg)g ,

R^ representa um grupo

-CHOCOCH- ,

I ^JCH.

-CK-.-C· ² I

C-CH-. I ^J,0

-CHgOCOCHg, no seio de um dissolvente orgânico inerte, de preferência a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C, e de se purificar, eventualmente, o éster resultante por cromatografia.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (a) na qual R^ representa um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolenil-4)-metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação do 7 p -/ (Z)-2-(2-aminotiazolil-4)-2-(hidroxiimino)-acetamido (Z)-1-propeno-l-il _/-3-cefem-4-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolenil-4)-metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (a) na qual R^ representa

-53( um grupo 1-(etoxicarboniloxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação do 7 β (Z)-2-(2-aminotiazolil-4)-2-(hidroxiimino)-acetamido J-3-f (Z)-1-propeno-l-il y-3-cefem-4-carboxilato de

1-(etoxicarboniloxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (a) na qual R^ representa um grupo 1-(pivaloiloxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação do 7-/ (Z)-2-(2-aminotiazolil-4)-2-(hidroxiimino)-acetamido J-Z-f (Z)-1-propenil y-3-cefem-4-carboxilato de l-(pivaloiloxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (a) na qual R^ representa um grupo 1-(ciclohexilacetoxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9.-54-

9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a preparação do 7-/* (Z)-2-(2-aminotiazolil-4)-2-(hidroxiimino)-acetamido /-3-/ (Z)-1-propeni1 /-3-cefem-4-carboxilato de 1-(ciclohexilacetoxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (a) na qual representa um grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)-etilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação do 7-/ (Z)-2-(2-aminotiazolil-4)-2-(hidroxiimino)-acetamido /-3-/ (Z)-1-propenil /-3-cefem-4-carboxilato de 1-(ciclohexiloxicarboniloxi ) -etilo , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos,