CN1191237C - 取代的己内酰胺碳酸酯与醚和它们作为抗肿瘤剂的用途 - Google Patents

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CN1191237C CNB018093078A CN01809307A CN1191237C CN 1191237 C CN1191237 C CN 1191237C CN B018093078 A CNB018093078 A CN B018093078A CN 01809307 A CN01809307 A CN 01809307A CN 1191237 C CN1191237 C CN 1191237C
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Abstract

本发明涉及下式(I)的某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚化合物、含有所述化合物的药物组合物、所述化合物在治疗肿瘤中的用途和制备所述化合物的方法。

Description

取代的己内酰胺碳酸酯与醚和它们作为抗肿瘤剂的用途
发明领域
本发明涉及化疗剂领域，更确切地涉及某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚和所述己内酰胺碳酸酯与醚在治疗肿瘤中的用途。
发明背景
癌症是全世界的严重健康问题。在美国，癌症发生率在过去30年间已经增加了30％，预期在下个世纪继续增加。这可归因于妇女吸烟更加流行、人口普遍老化、诊断能力增强以及其他原因死亡率的潜在降低。其结果是，人们已经进行了大量研究，努力开发适合于治疗和预防人类癌症的疗法。
在化疗领域，为了开发有效对抗各种类型肿瘤的抗肿瘤剂已经进行了研究。不幸的是，已经开发并且发现有效对抗肿瘤细胞的抗肿瘤剂经常对正常细胞也是有毒的。一旦对需要癌症化疗的患者给以抗肿瘤剂，这种毒性本身表现为体重下降、恶心、呕吐、脱发、疲劳、瘙痒、幻觉、食欲下降等。
此外，常用的化疗剂不具有所需的有效性或者不是根据需要广泛有效对抗不同类型癌症。其结果是，迫切需要这样的化疗剂，它们不仅更有效对抗所有类型癌症，而且对杀死癌细胞具有更高程度的选择性，对正常细胞没有或者仅有轻微作用。另外，需要高度有效的选择性抗肿瘤剂，特别是对抗结肠、膀胱、前列腺、胃、胰腺、乳腺、肺、肝、脑、睾丸、卵巢、子宫颈、皮肤、外阴和小肠的癌症。而且，特别需要对抗结肠、乳腺、肺和前列腺癌症的抗肿瘤活性，因为目前缺乏特别有效的化疗手段。
现有技术的说明
美国专利No.4,831,135公开了新颖的δ-己内酰胺衍生物，具有抗肿瘤、抗生和驱虫活性。
J.Org.Chem.(有机化学杂志)51卷4494-4496页(1986)公开了某些己内酰胺天然产物的分离和鉴别，它们对真核细胞、线虫和细菌表现抗增殖活性。
J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)111卷647-654页(1989)公开了某些己内酰胺天然产物的分离和鉴别。
J.Org.Chem.(有机化学杂志)55卷240-242页(1990)公开了某些己内酰胺天然产物的分离和鉴别，它们对线虫和细菌表现抗增殖活性。
J.Nat.Prod.(天然产物杂志)60卷814-816页(1997)公开了某些己内酰胺海洋天然产物的分离和鉴别。
J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(英国化学会志柏尔金汇刊1)22期2849-2854页(1995)公开了制备己内酰胺化合物(+)-bengamide E的方法。
J.Org.Chem.(有机化学杂志)60卷5910-5918页(1995)公开了制备己内酰胺化合物(+)-bengamide E的方法。
Heterocycles(杂环)38卷2383-2388页(1994)公开了制备己内酰胺化合物bengamide B的方法。
Tetrahedron Lett.(四面体快报)35卷6899-6902页(1994)公开了制备己内酰胺化合物bengamide E的方法。
Syn.Lett.(合成快报)12期1007-1008页(1992)公开了制备己内酰胺化合物bengamide E的方法。
J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(英国化学会志化学通讯)15期1064-1066页(1992)公开了制备己内酰胺化合物bengamide A的方法。
J.Org.Chem.(有机化学杂志)57卷5042-5044页(1992)公开了制备己内酰胺化合物bengamide E的方法。
Tetrahedron Lett.(四面体快报)32卷5907-5910页(1991)公开了制备己内酰胺化合物bengamide E和B的方法。
Tetrahedron Lett.(四面体快报)32卷3409-3412页(1991)公开了制备中间体的方法，该中间体可用于制备bengamide类己内酰胺化合物。
Tetrahedron Lett.(四面体快报)32卷1063-1066页(1991)公开了制备己内酰胺化合物bengamide E的方法。
J.Nat.Prod.(天然产物杂志)62卷1691-680页(1999)公开了某些己内酰胺海洋天然产物的分离和鉴别。
J.Nat.Prod.(天然产物杂志)62卷678-1693页(1999)公开了某些己内酰胺海洋天然产物的分离和鉴别。
发明概述
本发明提供新颖的抗肿瘤剂，它们有效对抗各种癌细胞。更确切地，本发明涉及某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚，它们在杀死癌细胞上表现更高程度的选择性。另外，本发明提供可用于治疗肿瘤的药物组合物，包含治疗有效量的某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚。而且，本发明提供治疗肿瘤的方法，包含对患有肿瘤的哺乳动物给以治疗有效量的某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚。此外，本发明涉及制备某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚的方法。
发明的详细说明
本发明的实质是发现某些取代的己内酰胺碳酸酯与醚可用于治疗肿瘤。在一种实施方式中，本发明提供新颖的式I抗肿瘤剂：
其中R1是(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2是氢或(C1-6)烷基；
每个X独立地是(C1-12)亚烷基；
每个m独立地是0或1；
R3是(C1-12)烷基；(C2-12)烯基；(C2-12)炔基；(C3-8)环烷基；或选自II、III、IV和V的芳环系统：
其中R4是氢、氯或甲氧基；R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；
若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐。
优选的化合物是式Ia的那些：
Figure C0180930700092
其中每个m和R3独立地是如上所定义的；
R1’是(C1-6)烷基；
R2’是氢或(C1-4)烷基；
每个X’独立地是(C1-6)亚烷基；
若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐。
更优选的化合物是式Ib的那些：
其中每个m独立地是如上所定义的；
R1”是异丙基或叔丁基；
R2”是氢或甲基；
R3’是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C5-7)环烷基；或选自IIa和V的芳环体系：
Figure C0180930700101
其中R4’位于间位，是氢或氯；R5’位于对位，是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；
每个X”独立地是(C1-6)亚烷基；
若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐。
进而更优选的化合物是式Ic的那些：
Figure C0180930700102
其中每个m独立地是如上所定义的；
R3”是(C1-6)烷基、(C5-7)环烷基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-正癸基苯基、4-正癸氧基苯基或3-吡啶基；
每个X”独立地是如上所定义的。
在另一种实施方式中，本发明提供可用于治疗肿瘤的药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂和治疗有效量的上式I化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐，优选为上式Ia化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐，更优选为上式Ib化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐，进而更优选为上式Ic化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐。
在另外一种实施方式中，本发明提供治疗肿瘤的方法，包含对需要这类治疗的哺乳动物给以治疗有效量的上式I化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐，优选为上式Ia化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐，更优选为上式Ib化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐，进而更优选为上式Ic化合物，若可能的话，或其药学上可接受的酸加成盐。
上述定义中：1)含有1至6个碳原子的烷基是直链或支链的，后者的实例包括异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和1，1，2，2-四甲基乙基；2)含有1至18个碳原子的烷基和烷氧基是直链或支链的。
本文所用的术语“(C1-12)亚烷基”指直链或支链二价基团，仅由碳和氢组成，并且具有1至12个碳原子。“亚烷基”的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、3-甲基亚戊基等。
本文所用的术语“(C1-12)烷基”指直链或支链基团，仅由碳和氢组成，并且具有1至12个碳原子。“烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、3-甲基戊基等。
本文所用的术语“(C2-12)链烯基”指直链或支链基团，仅由碳和氢组成，含有至少一条碳-碳双键，并且具有2至12个碳原子。“链烯基”的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-甲基戊烯基等。
本文所用的术语“(C2-12)炔基”指直链或支链基团，仅由碳和氢组成，含有至少一条碳-碳叁键，并且具有2至12个碳原子。“炔基”的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-甲基戊炔基等。
式I化合物的酸加成盐可以是药学上可接受的有机或无机酸的加成盐。尽管优选的酸加成盐是盐酸和甲磺酸的盐，不过也可以采用硫酸、磷酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、苯磺酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸和乙酸的盐。
式I的己内酰胺碳酸酯与醚可以如下所述制备：
其中每个R1、R2、X、m和R3是如上所定义的。
关于单个步骤，步骤A涉及式VI氨基己内酰胺与式VII内酯化合物的酰化作用，得到式VIII二酰胺化合物。酰化作用是这样进行的，在下列试剂的存在下：1)弱碱，优选为羧酸盐，例如2-乙基己酸钠；2)偶联剂，优选为羟基化合物，例如2-羟基吡啶；3)极性有机溶剂，优选为酯，例如乙酸乙酯，温度在0℃与50℃之间，优选为25℃，时间在1小时与7天之间，优选为72小时。
步骤B涉及式VIII二酰胺化合物共有的1，3-二噁烷基的水解作用，得到式I取代的己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，将二酰胺溶于由下列溶剂组成的混合物：1)质子酸，优选为有机酸，例如三氟乙酸；2)质子溶剂，优选为水；3)惰性有机溶剂，优选为环状醚，例如四氢呋喃，温度在0℃与25℃之间，时间在5分钟与2小时之间。
作为替代选择，式VIII二酰胺化合物可以按照下列3步反应流程制备：
Figure C0180930700131
其中R3和每个X、m、R1和R2是如上所定义的，R6是醇保护基团。优选地，R6是甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基。
关于单个步骤，步骤1涉及式IX氨基己内酰胺与式VII内酯化合物的酰化作用，得到式X二酰胺化合物。酰化作用是这样进行的，在碱的存在下，优选为烷基胺，例如二异丙基乙胺，在极性有机溶剂的存在下，优选为质子极性溶剂，例如异丙醇，温度为所用溶剂的回流温度或略低于之，时间在4与48小时之间。
步骤2涉及式X二酰胺化合物共有的基团R6的水解作用，得到式XI羟基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在氟化物的存在下，优选为氟化物盐，例如氟化四丁铵，在惰性有机溶剂的存在下，优选为环状醚，例如四氢呋喃，温度在0℃与25℃之间，时间在5分钟与2小时之间。
步骤3涉及式XI羟基己内酰胺化合物的酰化作用，使其与式R3(X)mO(X)mC(O)Cl的碳酰氯反应，其中R3和每个X和m是如上所定义的，得到式VIII二酰胺化合物。酰化作用是这样进行的，在碱的存在下，优选为烷基胺，例如三乙胺，在惰性有机溶剂的存在下，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在-78℃与25℃之间，时间在1与24小时之间。
式VI氨基己内酰胺化合物可以如下所述制备：
其中每个R6、R2、X、m和R3是如上所定义的，每个R7是含有羰基的基团。优选地，R7是烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基。
关于单个步骤，步骤1a涉及羟基赖氨酸(或其任意的盐或水合物)XII的环化作用，得到羟基环赖氨酸XIII。环化作用通常是这样进行的，在偶联剂的存在下，优选为二酰亚胺，例如盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，在二酰亚胺偶联反应共用的适当活化剂的存在下，优选为N-羟基化合物，例如1-羟基苯并三唑水合物，在碱的存在下，优选为烷基胺，例如三乙胺，在极性有机溶剂的存在下，优选为酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，温度在0℃与40℃之间，时间在12与72小时之间。
步骤2a涉及羟基环赖氨酸XIII的N-酰化作用，得到式XIV的N-酰基羟基环赖氨酸化合物。酰化剂通常是碳酰氯。若R7是叔丁氧羰基，则酰化剂是二叔丁基二碳酸酯。反应是这样进行的，在碱的存在下，优选为烷基胺，例如三乙胺，在极有机溶剂的存在下，优选为酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，温度在0℃与40℃之间，时间在1与24小时之间。
步骤3a涉及式XIV的N-酰基羟基环赖氨酸化合物的O-甲硅烷基化作用，得到式XV甲硅烷基醚化合物。甲硅烷基化剂通常是甲硅烷基氯或三氟甲磺酸酯。若R6是叔丁基二甲基甲硅烷基，则甲硅烷基化剂是叔丁基二甲基甲硅烷基氯。反应是这样进行的，在碱的存在下，优选为温和的碱，例如咪唑，在极性有机溶剂的存在下，优选为酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，温度在0℃与40℃之间，时间在1与24小时之间。
步骤4a涉及式XV甲硅烷基醚化合物与烷基(如上R2所定义)卤化物或磺酸酯的N-烷基化作用，得到式XVI的N-烷基己内酰胺化合物。烷基化反应是这样进行的，在强碱的存在下，优选为碱金属氨基化物，例如双(三甲代甲硅烷基)氨基化钠，在惰性有机溶剂的存在下，优选为环状醚，例如四氢呋喃，温度在-100℃与25℃之间，时间在5分钟与2小时之间。
步骤5a涉及式XVI的N-烷基己内酰胺化合物共有的基团R6的水解作用，得到式XVII羟基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在氟化物的存在下，优选为氟化物盐，例如氟化四正丁铵，在惰性有机溶剂的存在下，优选为环状醚，例如四氢呋喃，温度在0℃与25℃之间，时间在5分钟与2小时之间。
步骤6a涉及式XVII羟基己内酰胺化合物的酰化作用，得到式XVIII酯化合物，使前者在下列条件下与式R3(X)mO(X)mC(O)Cl的碳酰氯反应，其中R3和每个X和m是如上所定义的，该反应在碱的存在下，优选为烷基胺，例如三乙胺，在惰性有机溶剂的存在下，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在-78℃与25℃之间，时间在1与24小时之间进行。
步骤7a涉及式XVIII酯化合物上基团R7的水解作用，得到式VI氨基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在质子酸的存在下，优选为有机酸，例如三氟乙酸，在氢或甲硅烷基卤化物的存在下，优选为甲硅烷基碘化物，例如三甲代甲硅烷基碘，在惰性有机溶剂的存在下，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在-100℃与25℃之间，时间在1分钟与2小时之间。
式VIa氨基己内酰胺化合物可以如下所述制备：
其中每个R7、X、m和R3是如上所定义的。
关于单个步骤，步骤1b涉及式XIV羟基己内酰胺化合物的酰化作用，得到式XVIIIa酯化合物，使前者在下列条件下与式R3(X)mO(X)mC(O)Cl的碳酰氯反应，其中R3和每个X和m是如上所定义的，该反应在碱的存在下，优选为烷基胺，例如三乙胺，在惰性有机溶剂的存在下，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在-78℃与25℃之间，时间在1与24小时之间。
步骤2b涉及式XVIIIa酯化合物上基团R7的水解作用，得到式VIa氨基己内酰胺化合物。水解作用通常是这样进行的，在质子酸的存在下，优选为有机酸，例如三氟乙酸，在氢或甲硅烷基卤化物的存在下，优选为甲硅烷基碘化物，例如三甲代甲硅烷基碘，在惰性有机溶剂的存在下，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在-100℃与25℃之间，时间在1分钟与12小时之间。
式IXa氨基己内酰胺化合物可以如下所述制备：
Figure C0180930700171
其中R7和每个R6是如上所定义的。反应涉及式XV酯化合物上基团R7的水解作用，得到式IXa氨基己内酰胺化合物。水解反应通常是这样进行的，在质子酸的存在下，优选为有机酸，例如三氟乙酸，在氢或甲硅烷基卤化物的存在下，优选为甲硅烷基碘化物，例如三甲代甲硅烷基碘，在惰性有机溶剂的存在下，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在-100℃与25℃之间，时间在1分钟与2小时之间。
式VII内酯化合物可以如下所述制备：
其中R1是如上所定义的。
关于单个步骤，步骤1c涉及式XIX多羟基化内酯与丙酮的二缩酮化作用，得到双(丙酮化物)XX。二缩酮化作用是这样进行的，在作为溶剂的丙酮中，使用催化剂，例如碘，温度在0℃与回流温度之间，时间在2与48小时之间。
步骤2c涉及双(丙酮化物)XX与甲基化剂、例如甲基碘的甲基化作用，得到甲基醚XXI。甲基化作用是这样进行的，在水和碱的存在下，后者优选为金属氧化物，例如氧化银，在惰性有机溶剂中，优选为氯代烷，例如二氯甲烷，温度在0℃与回流温度之间，时间在12小时与7天之间。
步骤3c涉及甲基醚XXI的水解作用，得到式XXII二羟基化合物。水解作用是这样进行的，在水和质子酸的存在下，后者优选为羧酸，例如乙酸，温度在5℃与35℃之间，时间在1与24小时之间。
步骤4c涉及二羟基化合物XXII的氧化裂解，得到醛XXIII。反应是这样进行的，在氧化剂的存在下，优选为高碘酸盐，例如高碘酸钠，在质子溶剂中，优选为链烷醇，例如甲醇，温度在0℃与25℃之间，时间在10分钟与4小时之间。
步骤5c涉及醛XXIII的烯化作用，得到式VII内酯化合物。烯化作用是这样进行的，在有机金属化合物的存在下，优选为有机铬化合物，例如从氯化铬(II)和二碘烷(如R1CHI2所定义，其中R1是如上所定义的)生成的过渡产物，在由下列溶剂组成的混合物的存在下：1)极性有机溶剂，优选为酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺，和2)惰性有机溶剂，优选为环状醚，例如四氢呋喃，温度在-80℃与25℃之间，时间在5分钟与4小时之间。
尽管如果需要的话，上述每步反应的产物可以经过常规工艺纯化，例如色谱或重结晶(如果是固体)，不过一步反应的粗产物也有利地用于随后的反应而不经过纯化。
对本领域技术人员来说显而易见的是，式I取代的己内酰胺化合物含有不对称的碳原子。因此应当认为，单个的立体异构体也包括在本发明的范围内。
如上所述，某些式I化合物生成药学上可接受的酸加成盐。例如，式I化合物的游离碱可以与盐酸反应生成对应的盐酸盐形式，而使式I化合物的游离碱与甲磺酸反应生成对应的甲磺酸盐形式。式I化合物的所有药学上可接受的加成盐形式都为本发明范围所涵盖。
在进一步的实施方式中，本发明涉及制备式I己内酰胺化合物的方法，该方法包含第一步，在极性有机溶剂的存在下，将式VI氨基己内酰胺化合物
Figure C0180930700191
用式VII内酯化合物酰化
得到式VIII二酰胺化合物
其中每个R1、R2、X、m和R3是如上所定义的，和第二步，将第一步所得二酰胺化合物溶于溶剂混合物进行水解，得到所需的式I己内酰胺化合物。优选地，第一步中的酰化作用是这样进行的，在下列试剂的存在下：1)弱碱，优选为羧酸盐，例如2-乙基己酸钠；2)偶联剂，优选为羟基化合物，例如2-羟基吡啶；3)极性有机溶剂，优选为酯，例如乙酸乙酯，温度在0℃与50℃之间，优选为25℃，时间在1小时与7天之间，优选为72小时，而第二步中的水解作用是在由质子、有机酸、质子溶剂和惰性、有机溶剂组成的混合物中进行的，更优选为由三氟乙酸、水和四氢呋喃组成的混合物。
如上所述，所有式I化合物和它们相应的药学上可接受的酸加成盐是抗肿瘤剂，因此可用于抑制各种淋巴瘤、肉瘤、癌、骨髓瘤和白血病细胞系的生长。式I化合物的抗肿瘤活性可以利用锚地依赖性生长单层测定法(ADGMA)加以证明，该方法测量供试化合物对粘着细胞单层增殖的生长抑制效果。这种测定法改自由国家癌症研究院(NCI)采用的60种细胞系测定法，变动如下：1)采用代表重要肿瘤类型的细胞系，即MDA-MB-435人乳腺癌、A549非小细胞肺癌、H1299肺癌、HCT-116结肠癌与PC-3前列腺癌和U2OS骨肉瘤；和2)利用四唑鎓衍生物，即3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓内盐(MTS)测定细胞密度。
ADGMA比较与供试化合物接触3天后的活细胞数和加入供试化合物时的细胞数。细胞活力是利用四唑鎓衍生物、即MTS测量的，在电子偶合剂(PMS；甲磺酸吩嗪)的存在下，MTS被活细胞代谢还原为水溶性甲衍生物。甲衍生物在490nm下的吸光度(A490)与活细胞数成比例。供试化合物的IC50是化合物减少最终细胞数至最终对照细胞数的50％所需浓度。如果细胞增殖被抑制，那么该测定法进一步定义化合物是细胞抑制性的(和化合物一起培育3天后的细胞数＞化合物加入时的细胞数)还是细胞毒性的(和化合物一起培育3天后的细胞数＜化合物加入时的细胞数)。
MDA-MB-435人乳腺癌和A549非小细胞肺癌细胞系是从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的，融化后使用第4-20代。MDA-MB-435人乳腺癌和A549非小细胞肺癌细胞是在DME/F12培养基中供养和平板接种的，其中含有10％胎牛血清、15mM HEPES(pH＝7.4)、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
H1299肺癌、HCT-116结肠癌与PC-3前列腺癌细胞系和U2OS骨肉瘤细胞系是从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的，融化后使用第4-20代。H1299和HCT-116细胞是在RPMI 1640中供养的，其中含有10％FBS、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素；PC-3细胞是在Kahn氏改性培养基中供养的，其中含有10％FBS、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素；U2OS细胞是在DMEM中供养的，其中含有10％FBS、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素。
使细胞系受到胰蛋白酶的作用，利用Coulter计数器测定平板接种密度。然后在96孔平板中将细胞平板接种在它们各自的供养培养基中(100μl/孔)，密度如下：MDA-MB-435和U2OS，3000细胞/孔；A549和HCT-116，700细胞/孔；H1299，1000细胞/孔；PC-3，2500细胞/孔。根据初步实验决定细胞平板数，平板接种后4天得到融合率为75-90％的细胞密度。在平板接种后一天测定的初始细胞密度大于空白培养基大约0.15-0.20吸收单位。在第0天接种96孔平板，在第1天加入供试化合物。每种细胞系设置对照平板，在A行仅接受培养基，在B行接受细胞。平板接种后一天，向供试平板加入供试化合物(最终体积100μl)。对照平板接受10μl MTS混合物(在向细胞平板加入当天制备，比例为10μl 0.92mg/ml PMS溶液比190μl2mg/ml MTS溶液)和100μl培养基。在MTS加入后4小时读取对照平板的A490，测定关于每种细胞系的初始细胞密度值。供试化合物加入后三天，向供试平板加入10μl/孔MTS混合物，4小时后读取A490。根据培养基的吸光度校正含细胞孔的A490值，然后归一化为初始密度读数，测定净生长百分率。从净生长百分率-化合物浓度函数图测定IC50值。根据(细胞+药物A490-初始A490/细胞+药物载体A490-初始A490)×100％计算净生长百分率。
得到下列IC50值(平均±S.D.)，以μM计：
   化合物    MDA-MB-435       A549      H1299     HCT-116    PC-3      U2OS
    Ex.1    0.21±0.14   N.T.    0.57±0.22    0.53±0.35    N.T.      ＞1
    Ex.2    0.07±0.02   0.117±0.02    0.21±0.17    0.17±0.1    N.T.   0.09±0.03
    Ex.3    0.08±0.03   0.132±0.02    0.33±0.27    0.16±0.03    N.T.   0.31±0.04
    Ex.4    0.13±0.07   0.158±0.016    0.17±0.13    0.08±0.01    0.08   0.25±0.14
    Ex.5    0.12±0.02   0.138±0.008    0.36±0.12    0.27±0.1    N.T.   0.62±0.16
    Ex.6    0.35±0.11   0.441±0.063    0.57±0.29    0.4±0.12    N.T.   0.77±0.4
    Ex.7    0.061±0.095   N.T.    N.T.    N.T.    N.T.   N.T.
   阿霉素(已知的抗癌化合物)    0.40±0.01   0.50±0.16    0.43±0.29    0.08±0.06    0.33±0.12   0.13±0.03
N.T.＝未试验
式I化合物的抗肿瘤活性可以进一步利用无胸腺(T细胞缺陷)裸鼠模型加以证明，该模型一直是并且仍然是临床前肿瘤学药物发现与开发的标准。利用这种模型，可以测量供试化合物抑制无胸腺裸鼠皮下(s.c.)异种移植的人肿瘤生长的能力。所采用的组织学肿瘤类型关于实施例1和7是MDA-MB-435乳腺癌，关于实施例1-3是A549非小细胞肺癌。
MDA-MB-435人乳腺癌：治疗开始于植入(3×106细胞/小鼠)后15天，此时平均肿瘤体积达到大约45mm3。静脉内给以实施例1和7的化合物，每周三次，连续3周(第15、17、20、22、24、27、29和31天)，剂量为3.3、10和33μmol/kg。静脉内给以阿霉素，剂量为2mg/kg，安排同上。每个数据点代表进行了两次的代表性实验的肿瘤生长(平均±SEM)或体重(平均)，最初每组n＝8。星号(*)表示p＜0.05，采用单尾学生t检验。
A549非小细胞肺癌：治疗开始于植入(1×107细胞/小鼠)后17天，此时平均肿瘤体积达到大约120mm3。在第17-21天静脉内给以实施例1-3的化合物，休息2天后，在第24-28天开始第二周期的治疗。每日注射一次，总剂量为10或30μmol/kg。该表数据是在第24天记录的，也就是第一周期的最后一次治疗后3天。星号(*)表示p＜0.05，采用单尾学生t检验。
每周两次记录平均组体重，并且每天观察一般健康状况，以监测毒性。每周利用与自动数据收集器连接的数字测径规测量肿瘤长度、宽度和深度，以监测功效。从最终的平均肿瘤体积(MTV)减去治疗开始时的MTV，目的是表达治疗期间的实际肿瘤生长(ΔMTV)。抗肿瘤活性以％T/C(治疗组的ΔMTV/对照组的ΔMTV×100％)表示。利用单尾学生t检验评价统计学显著性(p＜0.05)。
试验实施例1和7的化合物对抗MDA-MB-435肿瘤异种移植物3X/周达3周，得到下列结果：
化合物       剂量(μmol/kg)   ΔMTV(mm3)    ％T/C 死亡/总数
    Ex.1        3.3     132     74*      0/8
    Ex.1        10     162     90      0/8
    Ex.1        33     79     44*      0/8
    Ex.7        3.3     165     102      0/8
    Ex.7        10     103     64      0/8
    Ex.7        33     48     30*      0/8
   阿霉素      2mg/kg     82     46*      0/8
*％T/C值具有统计学意义(p＝＜0.05；学生t检验)
试验实施例1-3的化合物对抗A549肿瘤异种移植物5X/周达2周，得到下列结果：
化合物        剂量(μmol/kg)    ΔMTV(mm3)    ％T/C 死亡/总数
 实施例1实施例1         1030      9539      7330*      0/80/8
 实施例2实施例2         1030      4260      32*46*      0/80/8
 实施例3实施例3         1030      10655      8242*      0/80/8
*％T/C值具有统计学意义(p＝＜0.05；学生t检验)
式I化合物用于抑制肿瘤的精确剂量取决于若干因素，包括宿主、所治疗病症的性质与严重性、给药方式和所采用的特定化合物。不过一般而言，为了达到令人满意的肿瘤抑制效果，将式I化合物通过肠胃外方式或肠内方式给药时，前者例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、肿瘤内或直肠方式，后者例如口服，优选为静脉内或口服，更优选为静脉内，每日剂量为1-300mg/kg体重，或者对更大的灵长类来说，每日剂量为50-5000mg，优选为500-3000mg。优选的静脉内每日剂量为1-75mg/kg体重，或者对更大的灵长类来说，每日剂量为50-1500mg。典型的静脉内剂量为20mg/kg，每周三至五次。
通常，最初给以小剂量，再逐渐增加剂量，直至确定受治疗宿主的最佳剂量。剂量的上限受副作用的影响，可以通过所治疗宿主的试用加以确定。
式I化合物可以与一种或多种药学上可接受的载体和可选的一种或多种其他常规的药物辅剂结合，通过肠内或肠胃外方式给药，前者例如口服，剂型为片剂、胶囊剂、胶囊形片剂(caplet)等，后者例如腹膜内或静脉内，剂型为无菌的可注射溶液或混悬液。肠内与肠胃外组合物可以按照常规手段制备。
式I化合物可以配制成肠内与肠胃外药物组合物，含有抑制肿瘤有效量的活性物质，这类组合物是单元剂型，包含药学上可接受的载体。
下列实施例显示由本发明所涵盖的代表性化合物和它们的合成。不过，应当清楚地理解实施例仅供举例说明。
实施例1
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
a)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮的制备
将(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮(25g，102mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(23.16g，153mmol)和咪唑(10.45g，153mmol)与60ml DMF合并。将反应在室温下搅拌过夜。混合物用1L水稀释。所得混合物用乙酸乙酯与己烷的1∶1(2×200ml)混合物萃取。合并所有有机层，用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶纯化，得到28.5g(78％)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮，为白色固体：
                                               1H NMR(CDCl3)δ5.86(d，J＝6Hz，1H)，5.58(t，J＝6Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.91(s，1H)，3.35(dd，J＝6Hz和16Hz，1H)，3.07(m，1H)，1.80(m，4H)，1.40(s，9H)，0.83(s，9H)，0.004(s，6H).
b)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮的制备
将(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮(8.0g，22mmol)溶于40ml CH2Cl2，冷却至-78℃。缓慢加入三甲代甲硅烷基碘(3.5ml，24.5mmol)。使混合物在-78℃下反应30分钟。使反应温热至0℃，搅拌15分钟。溶液变为黄色。用NH4HCO3(3.43g，44mmol)的30ml CH3OH溶液和15ml水使反应骤停。浓缩混合物，用CH2Cl2与甲醇的95∶5混合物色谱纯化，得到5.45g(96％)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮，为白色固体：
1H NMR(CDCl3)δ5.61(s，1H)，3.88(s，1H)，3.42(d，J＝8Hz，1H)，3.32(dd，J＝6Hz和16Hz，1H)，3.06(m，1H)，1.87(m，2H)，1.76(m，1H)，1.65(s，3H)，0.83(s，9H)，0.001(s，6H).
c)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
在室温下，将(3S，6R)-3-氨基六氢-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-2-酮(5.45g，21mmol)、(6E)-6，7，8，9-四脱氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-gulo-壬-6-烯酸内酯(3.0g，11mmol)和二异丙基乙胺(4.6ml，26mmol)与30ml异丙醇合并。将混合物加热至回流过夜。冷却混合物至室温，浓缩。残余物用CH2Cl2与甲醇的98∶2混合物色谱纯化，得到2.53g(42％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(42％)，为白色固体：
                                                                    1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，J＝6Hz，1H)，5.72(d，J＝16Hz，1H)，5.47(dd，J＝6Hz和16Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.22(d，J＝6Hz，1H)，4.03(d，J＝8Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.82(d，J＝7Hz，1H)，3.48(d，J＝9Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.35(d，J＝6Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.77(d，J＝9Hz，1H)，1.83(m，2H)，1.77(m，2H)，1.41(d，J＝6Hz，6H)，0.97(s，9H)，0.83(s，9H)，0.005(s，6H)；13C NMR(CDCl3)δ172.2，169.6，148.3，145.3，121.5，108.8，99.6，81.4，80.5，79.2，78.2，74.4，73.1，69.1，67.9，65.8，59.2，56.4，51.7，36.8，36.5，33.1，29.6，29.4，19.1.
d)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-羟基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
将(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(2.5g，4.6mmol)溶于30ml THF。在室温下加入1.0M氟化四正丁铵的THF溶液(13.8ml，14mmol)，搅拌3小时。浓缩混合物，用CH2Cl2与甲醇的95∶5混合物色谱纯化，得到1.8g(91％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-羟基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，为白色固体：
                                                         1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝6Hz，1H)，6.45(t，J＝6Hz，1H)，5.77(d，J＝6Hz，1H)，5.52(dd，J＝6Hz，和16Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.28(d，J＝6Hz，1H)，4.06(d，J＝8Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.91(d，J＝8Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.47(s，3H)，3.35(m，2H)，3.08(d，J＝8Hz，1H)，2.76(d，J＝6Hz，1)，2.02(m，2H)，1.83(m，2H)，1.45(s，6H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ175.1，169.7，145.3，121.5，99.7，83.1，80.6，74.5，73.2，65.8，64.6，59.1，51.8，45.9，34.5，33.1，29.5，29.3，25.1，19.1，13.7.
e)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
在0℃下，向搅拌着的(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-羟基-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(0.8g，1.9mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液先后加入氯甲酸癸基酯(0.68g，2.8mmol)、三乙胺(0.4ml，2.8mmol)和DMAP(0.11g，0.9mmol)。使混合物温热至室温，然后搅拌72小时。浓缩混合物。残余物用CH2Cl2与甲醇的98∶2混合物色谱纯化，得到0.52g(46％)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，为白色固体：
                    1H NMR(CDCl3)δ7.58(d，J＝6Hz，1H)，5.80(d，J＝16Hz，1H)，5.65(m，1H)，5.53(dd，J＝16Hz和6Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.58(m，1H)，4.22(d，J＝7Hz，1H)，4.09(m，2H)，4.03(d，J＝7Hz，1H)，3.85(d，J＝7Hz，1H)，3.57(m，3H)，3.45(s，3H)，2.25(m，1H)，1.90(m，4H)，1.68(m，1H)，1.45(d，J＝5Hz，6H)，1.30(m，15H)，1.05(s，9H)，0.94(m，3H).
f)标题化合物的制备
在0℃下，向含有(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(0.52g，0.85mmol)的烧瓶内加入TFA、THF与水的30ml溶液(3∶3∶2)。使混合物在0℃下反应30分钟。在真空中蒸发混合物至干。残余物用NH4HCO3溶液(含1.2g的20ml水)中和。在高真空下蒸发混合物至干。残余物用CH2Cl2与甲醇的95∶5混合物色谱纯化，得到0.2g(41％)标题化合物，为白色固体：
                                                                           1HNMR(CDCl3)δ8.04(d，J＝6Hz，1H)，5.85(m，2H)，5.44(dd，J＝16Hz和7Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.57(m，1H)，4.25(m，2H)，4.14(m，2H)，3.83(m，2H)，3.63(m，2H)，3.56(s，3H)，3.54(m，1H)，3.25(m，1H)，3.08(brs，1H)，2.3(m，1H)，2.01(m，3H)，1.68(m，3H)，1.33(m，15H)，1.05(s，9H)，0.91(t，J＝6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.9，172.4，154.7，145.9，123.4，81.2，74.7，73.0，70.8，68.8，60.2，51.8，43.6，33.2，32.1，32.0，31.5，29.7，29.5，29.4，28.8，25.9，25.7，22.9，14.3.
实施例2
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺
a)3，5:6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯的制备
在5加仑塑料鼓内，向9L丙酮加入α-D-葡庚糖酸γ-内酯(500g，2.4mol)。机械搅拌混合物，直至大部分固体溶解(15-20分钟)。历经5-10分钟向内酯溶液分批加入碘(60g，0.236mol)。将所得混合物搅拌过夜。向碘溶液加入饱和Na2S2O3溶液(1.3L)，使反应骤停。在真空中浓缩所得溶液至原始体积的大约一半，加入盐水溶液(5L)。所得混合物用3×1.2L EtOAc萃取。合并所有有机层，蒸发至干。将固体悬浮在乙醚与己烷的混合物(3∶7)中，过滤。滤饼用Et2O(50ml)洗涤，风干，得到599g所需化合物，为白色粉末(86.5％)：
                                                               1H NMR(CDCl3)δ4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(dd，1H)，3.08(d，1H)，1.51(s，3H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H)，1.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.4，109.4，98.6，72.8，71.4，69.3，68.4，67.8，66.7，28.6，26.7，24.6，19.3.
b)2-O-甲基-3，5:6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯的制备
在5加仑塑料鼓内，向4.5L CH2Cl2加入3，5:6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯(719g，2.49mol)。将混合物在N2下搅拌。加入碘代甲烷(2500g，17.6mol)，然后立即加入氧化银(I)(1750g，7.58mol)。向反应混合物加入水(30ml)。利用冰浴保持反应温度在15-30℃。将反应在避光下搅拌18小时。用1.5L CH2Cl2稀释反应混合物后，过滤固体，用另外2.2LCH2Cl2洗涤。弃去不需要的固体，蒸发滤液至干。将残余物悬浮在Et2O(1.5L)中，过滤，干燥，得到618g产物(82％)：
                                                                    1H NMR(CDCl3)δ4.75(m，1H)，4.33(m，1H)，4.29(m，1H)，4.15(m，1H)，4.07(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.83(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.57(s，3H)，1.42(s，6H)，1.35(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.5，109.6，98.5，79.0，73.1，69.5，68.6，67.5，66.9，59.1，28.9，26.9，24.9，19.4.
c)2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯的制备
历经30分钟，将2-O-甲基-3，5:6，7-双-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯(618g，2.05mol)溶于乙酸与水(1∶1)的8L混合物。将该溶液在环境温度下搅拌过夜。在真空中蒸发溶液至干。将固体悬浮在3-5L热丙酮中，过滤。在20-30℃下烘箱干燥后，得到363g所需化合物(67.6％)：
                               1H NMR(CDCL3)：δ4.92(d，1H)，4.80(m，1H)，4.47(d，1H)，4.42(t，1H)，4.39(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.75(m，2H)，3.4(s，3H)，2.5(m，1H)，1.42(s，3H)，1.22(s，3H).
d)2，4-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-甲基-L-葡糖醛酸γ-内酯的制备
将2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-α-D-葡庚糖酸γ-内酯(200g，0.76mol)溶于甲醇与水的1∶1混合物(3.6L)。在冰水浴中将搅拌着的混合物冷却至约8℃。分批加入固体NaIO4(213g，0.98mol)。反应在40分钟内进行完全，如TLC所示(硅胶，5％甲醇，含15％EtOAc的CH2Cl2)。向反应混合物加入固体NaCl，使甲醇溶液饱和。过滤固体，用2L CH2Cl2洗涤。滤液用7×500ml CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至浆状物，加入己烷后生成沉淀。过滤固体，用Et2O清洗。将一部分粗产物(50g)溶于3L CHCl3，加热至回流。在大气压下旋转蒸发2.1L CHCl3后(随着与CHCl3共蒸发，从系统中驱除甲醇)，蒸发残余物至干。在真空中干燥过夜后，得到44g所需产物，为固体。
                                 1H NMR(CDCl3)：δ9.60(s，1H)，4.78(m，1H)，4.42(s，2H)，4.15(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.58(s，3H)，1.55(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ198.8，171.9，99.0，78.4，74.4，72.9，68.4，67.4，59.2，28.7，19.0.
e)(6E)-6，7，8，9-四脱氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-gulo-壬-6-烯酸内酯的制备
向2L圆底烧瓶内加入CrCl2(50g，41mmol)、无水THF(750ml)和DMF(32ml)。将混合物在N2下搅拌1小时。向反应混合物缓慢加入2，4-O-(1-甲基亚乙基)-5-O-甲基-L-葡糖醛酸γ-内酯(12g，50mmol)与1，1-二碘-2，2-二甲基丙烷(15ml)的500ml无水THF溶液。加入后，将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。用饱和NH4Cl水溶液使反应骤停。使残余物在EtOAc/水之间分配，经过色谱纯化(5％EtOAc-CH2Cl2)，得到9g(63％)所需化合物，为白色结晶性固体：
                                                          1H NMR(CDCl3)δ5.82(d，1H)，5.58(q，1H)，4.71(m，1H)，4.46(m，1H)，4.10(dd，1H)，4.0(m，1H)，3.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.07(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ172.5，147.0，120.2，98.7，79.1，71.9，70.3，67.6，59.2，33.2，29.3，19.3.
f)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮的制备
向含有500ml DMF的1L烧瓶内加入(5R)-5-羟基-L-赖氨酸(10g，0.040mol)、1-羟基苯并三唑水合物(8.2g，0.060mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(11.6g，0.060mol)。0.5小时后，加入三乙胺(16.8ml，0.120mol)。将反应在室温下搅拌48小时。加入二叔丁基二碳酸酯(17.6g，0.080mol)和三乙胺(16.8ml，0.120mol)。继续搅拌16小时。过滤反应混合物以除去三乙胺HCl，在高真空下旋转蒸发除去溶剂，得到浓稠的油。将该油溶于150ml CH2Cl2，上硅胶柱(150g，40×250cm)。柱子用含3％甲醇的CH2Cl2洗脱，得到粗产物，为固体。将粗固体溶于120ml热CH2Cl2，冷却至-20℃达1小时。过滤所得固体，用50ml CH2Cl2洗涤。合并滤液，蒸发至干。向该残余物加入CH2Cl2(40ml)，将所得悬液在室温下搅拌0.5小时。过滤悬液，固体用25ml CH2Cl2洗涤。合并固体，得到5.57g(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮。
                    1H NMR(DMSO)δ7.42(1H，t，J＝5.1Hz)，6.38(1H，d，J＝6.6Hz)，4.60(1H，d，J＝4.2Hz)，4.07(1H，m)，3.74(1H，m)，3.32(1H，m)，3.03(1H，m)，1.8-1.5(4H，m)，1.39(9H，s).
g)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮的制备
在5℃下，向氯甲酸戊基酯(1.8g，12.2mmol)与(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-羟基-2H-氮杂-2-酮(1.5g，6.1mmol)的20ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(2ml，15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物然后用水分配，干燥有机层(Na2SO4)，通过旋转蒸发浓缩。所得残余物经过色谱纯化(5％EtOAc-CH2Cl2)，得到1.3g(60％)(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮，为黄色固体：
                                                             1H NMR(CDCl3)：δ5.90(d，J＝6Hz，1H)，5.77(t，J＝6Hz，1H)，4.79(m，1H)，4.30(m，1H)，4.12(m，3H)，3.53(m，2H)，2.24(m，1H)，1.92(m，2H)，1.66(m，1H)，1.44(s，9H)，1.34(m，5H)，0.91(m，3H).
h)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮的制备
在室温下，向(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮(1.3g，3.6mmol)的40ml CH2Cl2溶液加入TFA(25ml)，将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后经由旋转蒸发浓缩(浴温＜20℃)。残余物用CH2Cl2(100ml)稀释，用NH4OH(10ml)洗涤，再用水洗涤(2×20ml)，干燥(Na2SO4)。在二氧化硅上吸附反应混合物，经过色谱纯化(5％甲醇-CH2Cl2)，得到0.6g(64.0％)(3S，6R)-3-氨基六氢-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮，为白色固体：
                                                                       1H NMR(CDCl3)：δ4.31(m，1H)，4.12(m，2H)，3.58(brs，1H)，3.34(m，5H)，2.06(m，2H)，1.66(m，2H)，1.33(m，5H)，0.92(m，3H).
i)(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
将(3S，6R)-3-氨基六氢-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮(0.6g，2.3mmol)的乙醚(5ml)溶液用HCl(6ml 1M乙醚溶液)处理。搅拌该混合物，直至有白色沉淀生成。过滤沉淀，加入到(6E)-6，7，8，9-四脱氧-8，8-二甲基-2-O-甲基-3，5-O-(1-甲基亚乙基)-gulo-壬-6-烯酸内酯(0.5g，1.8mmol)、2-乙基己酸钠(0.4g，2.6mmol)、2-羟基吡啶(0.05g，0.54mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中。将反应在室温下搅拌72小时。在二氧化硅上吸附反应混合物，经过色谱纯化(2％甲醇-CH2Cl2)，得到0.47g(49％)所需化合物，为淡黄色固体：
                                                                              1H NMR(CDCl3)δ7.56(d，J＝6Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.75(m，2H)，5.53(m，2H)，4.81(m，1H)，4.60(m，1H)，4.28(m，2H)，4.11(m，4H)，3.91(dd，J＝13Hz和7Hz，2H)，3.54(s，3H)，2.25(m，1H)，2.03(m，2H)，1.83(m，1H)，1.66(m，2H)，1.45(m，7H)，1.35(m，2H)，1.04(s，9H)，0.93(m，3H).
j)标题化合物的制备
在0℃下，向搅拌着的TFA(10ml)、THF(10ml)与水(5ml)溶液一次性加入(2R，3R，4S，5R，6E)-3，5-(甲基亚乙基)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺(0.47g，0.86mmol)。将反应在该温度下搅拌30分钟，经由旋转蒸发浓缩(浴温＜20℃)，与饱和NH4HCO3(5ml)混合，搅拌15分钟。在真空中浓缩混合物，经过色谱纯化(2％甲醇-CH2Cl2)，得到白色固体。该物质进一步用制备型HPLC纯化(反相，用90％CH3CN-水洗脱)，得到0.2g(46％)标题化合物，为白色固体：
                                                 1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝6Hz，1H)，5.83(m，2H)，5.42(dd，J＝16Hz and 7Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.55(m，1H)，4.24(m，1H)，4.12(t，J＝8Hz，2H)，3.81(m，2H)，3.61(m，2H)，3.55(s，3H)，3.30(m，2H)，2.28(m，1H)，2.00(m，2H)，1.64(m，3H)，1.35(m，5H)，1.02(s，9H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.1，172.6，154.8，146.2，123.6，81.4，74.9，73.1，72.8，70.9，68.9，60.3，51.9，43.8，33.4，32.2，29.8，28.7，28.2，25.8，22.7，14.3.
实施例3
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
基本上按照实施例2g)的操作，使用大约等量的2-苯基乙氧基氯甲酸酯代替氯甲酸戊基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用后者化合物代替化合物2g)，基本上按照实施例2h)、2i)和实施例2最后一步的操作，得到标题化合物。
                                                                             1H NMR(CDCl3)：δ8.03(d，J＝6Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.27(m，3H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.75(t，J＝5.5Hz，1H)，dd(J＝16Hz和7Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.55(m，1H)，4.39(m，2H)，4.24(m，2H)，3.83(m，2H)，3.63(m，1H)，3.57(s，3H)，3.55(m，2H)，3.25(d，J＝7Hz，1H)，3.07(d，J＝2Hz，1H)，3.01(t，J＝7Hz，2H)，2.25(m，1H)，1.97(m，3H)，1.05(s，9H)；13C NMR(CDCl3)：δ174.1，172.6，154.6，146.2，137.4，129.4，129.0，127.2，123.6，81.4，74.9，73.1，72.8，71.1，68.9，60.4，51.9，43.6，35.5，33.4，32.2，29.8，26.1.
实施例4
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
基本上按照实施例1e)的操作，使用大约等量的氯甲酸苄基酯代替氯甲酸癸基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用后者化合物代替化合物1f)，基本上按照实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。
                                                                          1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝6Hz，1H)，7.39(m，5H)，5.88(t，J＝7Hz，1H)，5.84(d，J＝15Hz，1H)，5.43(dd，J＝15Hz和1Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.85(m，1H)，4.55(m，1H)，4.23(m，2H)，3.83(m，2H)，3.62(m，2H)，3.55(s，3H)，3.51(m，1H)，3.27(d，J＝8Hz，1H)，3.09(d，J＝3Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.97(m，3H)，1.04(s，9H)；13C NMR(CDCl3)：δ174.1，172.5，154.6，146.1，135.2，129.2，129.1，128.1，123.6，81.5，74.9，73.1，72.8，71.4，70.4，69.6，60.3，59.7，55.2，44.0，43.7，33.4，32.2，29.8，29.7，25.8.
实施例5
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
基本上按照实施例2g)的操作，使用大约等量的氯甲酸新戊基酯代替氯甲酸戊基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用后者化合物代替化合物2g)，基本上按照实施例2h)、2i)和实施例2最后一步的操作，得到标题化合物。
                                                                                1HNMR(CDCl3)δ8.03(d，J＝6Hz，1H)，5.91(t，J＝6Hz，1H)，5.83(dd，J＝16Hz and 1Hz，1H)，5.42(dd，J＝16Hz和7.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.56(m，1H)，4.24(m，2H)，3.82(m，3H)，3.61(m，2H)，3.54(s，3H)，3.49(s，2H)，3.28(m，1H)，3.11(brs，1H)，2.29(m，1H)，1.99(m，3H)，1.03(s，9H)，0.96(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.3，172.6，155.1，146.2，123.5，81.4，74.9，74.6，73.1，72.8，70.9，60.4，52.0，51.3，43.8，33.4，32.2，31.9，29.8，26.7，25.9.
实施例6
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[环己氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
基本上按照实施例2g)的操作，使用大约等量的氯甲酸环己基酯代替氯甲酸戊基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[环己氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用后者化合物代替化合物2g)，基本上按照实施例2h)、2i)和实施例2最后一步的操作，得到标题化合物。
                                                                         1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝6Hz，1H)，5.87(m，1H)，5.83(d，J＝16Hz，1H)，5.42(dd，J＝16Hz和1Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.57(m，2H)，4.24(m，2H)，3.81(m，2H)，3.61(t，J＝6Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.52(s，1H)，3.49(m，1H)，3.26(d，J＝7.5Hz，1H)，3.10(s，1H)，2.28(m，1H)，1.94(m，3H)，1.76(m，2H)，1.56(m，1H)，1.43(m，2H)，1.30(m，5H)，1.03(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ174.2，172.6，168.4，154.2，146.2，123.5，81.4，74.9，73.2，72.8，70.8，60.4，52.0，43.8，33.4，32.0，31.9，29.8，25.9，25.5，24.1，23.1，14.5.
实施例7
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺的制备
基本上按照实施例1e)的操作，使用大约等量的十一烷氧基乙酰氯代替氯甲酸癸基酯，得到(3S，6R)-3-(叔丁氧羰基)氨基六氢-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮杂-2-酮。采用后者化合物代替化合物1f)，基本上按照实施例1h)、1i)和实施例1最后一步的操作，得到标题化合物。
                                                                         1H NMR(CDCl3)δ7.92(d，J＝7Hz，1H)，6.69(m，1H)，5.85(d，J＝16Hz，1H)，5.44(dd，J＝16Hz和7Hz，1H)，4.56(m，1H)，4.45(m，1H)，4.24(m，1H)，4.11(s，2H)，4.03(brs，1H)，3.86(m，2H)，3.66(m，2H)，3.54(m，2H)，3.53(s，3H)，3.39(m，1H)，3.06(m，1H)，2.11(m，1H)，1.88(m，2H)，1.64(m，2H)，1.28(m，18H)，1.04(s，9H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)：δ175.5，172.5，146.2，123.6，82.4，74.9，73.2，72.6，68.7，68.4，64.9，60.3，52.3，46.4，34.9，33.4，32.3，30.0，29.7，26.4，25.1，23.1，14.5.
下面是实施例1-7化合物的相应结构：
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
实施例6
实施例7

Claims (11)

1、式I化合物：
Figure C018093070002C1
其中R1是(C1-6)烷基或(C3-6)环烷基；
R2是氢或(C1-6)烷基；
每个X独立地是(C1-12)亚烷基；
每个m独立地是0或1；
R3是(C1-12)烷基；(C2-12)烯基；(C2-12)炔基；(C3-8)环烷基；或选自II、III、IV和V的芳环系统：
其中R4是氢、氯或甲氧基；R5是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；Z是氧、硫、N-H或N-CH3；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2、根据权利要求1的式Ia化合物：
其中每个m和R3独立地是如权利要求1所定义的；
R1’是(C1-6)烷基；
R2’是氢或(C1-4)烷基；
每个X’独立地是(C1-6)亚烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
3、根据权利要求2的式Ib化合物：
其中每个m独立地是如权利要求2所定义的；
R1”是异丙基或叔丁基；
R2”是氢或甲基；
R3’是(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C5-7)环烷基；或选自IIa和V的芳环系统：
其中R4’位于间位，是氢或氯；R5’位于对位，是氢、氯、(C1-18)烷基或(C1-18)烷氧基；
每个X”独立地是(C1-6)亚烷基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
4、根据权利要求3的式Ic化合物：
其中每个m和每个X”独立地是如权利要求3所定义的；
R3”是(C1-6)烷基、(C5-7)环烷基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲氧基苯基、4-正癸基苯基、4-正癸氧基苯基或3-吡啶基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
5、权利要求4的化合物，它选自：
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[癸氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[戊氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[2-苯基乙氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[苯基甲氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[2，2-二甲基丙氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[环己氧基]羰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，
(2R，3R，4S，5R，6E)-3，4，5-三羟基-2-甲氧基-8，8-二甲基-N-[(3S，6R)-六氢-2-氧代-6-([[十一烷氧基]乙酰基]氧基)-2H-氮杂-3-基]壬-6-烯酰胺，和
或其药学上可接受的酸加成盐。
6、药物组合物，包含药学上可接受的载体或稀释剂和治疗有效量的根据权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
7、根据权利要求1-5任一项的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备治疗肿瘤用药物组合物的用途。
8、制备根据权利要求1的式I己内酰胺化合物的方法，该方法包含第一步，在极性有机溶剂的存在下，将式VI氨基己内酰胺化合物
用式VII内酯化合物酰化
Figure C018093070005C1
得到式VIII二酰胺化合物
Figure C018093070005C2
其中每个R1、R2、X、m和R3是如权利要求1所定义的，和第二步，将第一步所得二酰胺化合物溶于溶剂混合物进行水解，得到所需的式I己内酰胺化合物。
9、根据权利要求8的方法，其中酰化步骤在2-乙基己酸钠、2-羟基吡啶和乙酸乙酯的存在下、在室温下进行72小时。
10、根据权利要求8的方法，其中水解步骤是在由质子有机酸、质子溶剂与惰性有机溶剂组成的混合物的存在下进行的。
11、根据权利要求10的方法，其中水解步骤是在由三氟乙酸、水与四氢呋喃组成的混合物的存在下进行的。
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