DE60132324T2

DE60132324T2 - Substituierte caprolactam carbonate und ether sowie deren verwendung als anti-tumor wirkstoffe

Info

Publication number: DE60132324T2
Application number: DE60132324T
Authority: DE
Inventors: Frederick Ray Morristown KINDER; Richard William Wanaque VERSACE; Kenneth Walter Mountain Lakes Bair
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-05-11
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2021-05-10
Also published as: PT1282604E; DE60132324D1; ES2299515T3; CA2405892A1; BR0110641A; CN1191237C; EP1282604A1; EP1282604B1; CN1429213A; ATE383341T1; JP2003532711A; CA2405892C; WO2001085697A1; AU2001295206A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Chemotherapeutika und bezieht sich besonders auf bestimmte substituierte Caprolactamcarbonate und Ether hiervon und auf die Verwendung dieser Caprolactamcarbonate und Ether hiervon für die Behandlung von Tumoren.
Hintergrund der Erfindung
Krebs ist auf der ganzen Welt ein ernsthaftes Gesundheitsproblem. Der Befall durch Krebs hat sich in den Vereinigten Staaten von Amerika während der letzten 30 Jahre auf 30% erhöht, wobei erwartet wird, dass sich diese Erhöhung in das nächste Jahrhundert sogar noch fortsetzt. Zurückzuführen ist dies auf eine erhöhte Prävalenz des Rauchens von Zigaretten bei Frauen, das allgemeine Älterwerden der Bevölkerung, die verbesserten Diagnosemöglichkeiten und auch die mögliche Erhöhung der Mortalität infolge anderer Ursachen. Infolgedessen hat die Forschung extensive Bemühungen unternommen, um Therapien zu entwickeln, die sich für eine Behandlung und Prävention von Krebs bei Menschen eignen.
Auf dem Gebiet der Chemotherapie wurden Forschungsanstrengungen zwecks Entwicklung von Antitumormitteln vorgenommen, die gegen verschiedene Arten an Krebs wirksam sind. Häufig sind dabei entwickelte Antitumormittel zwar wirksam gegen Krebszellen, aber leider auch toxisch für normale Zellen. Diese Toxizität manifestiert sich durch Gewichtsverlust, Nausea, Erbrechen, Haarausfall, Müdigkeit, Hautjucken, Halluzinationen, Appetitverlust und dergleichen nach Verabreichung des Antitumormittels an einen Patienten, der einer Krebstherapie unterzogen werden muss.
Weiter haben herkömmlich verwendete Chemotherapeutika nicht die gewünschte Wirksamkeit oder sind nicht so breit wirksam gegen unterschiedliche Krebsarten wie dies gewünscht ist. Infolgedessen besteht ein großer Bedarf für Chemotherapeutika, die nicht nur stärker gegen alle Arten an Krebs wirksam sind, sondern auch ein höheres Ausmaß an Selektivität für die Abtötung von Krebszellen mit keinem oder einem nur minimalen Effekt auf normale Zellen. Darüber hinaus sind hoch wirksame und selektive Antitumormittel erwünscht, besonders Mittel gegen Krebse des Colons, der Blase, der Prostata, des Magens, der Pankreas, der Brust, der Lunge, der Leber, des Hirns, der Testis, der Ovarien, des Cervix, der Haut, der Vulva und des kleinen Intestinums. Weiter sind Antitumormittel mit einer Antitumoraktivität gegen Colonkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs und auch gegen Melanome besonders erwünscht, da es hierfür bisher keine besonders wirksame Chemotherapie gibt.
Beschreibung des Standes der Technik
In US 4 831 135 A werden neue δ-Caprolactamderivate beschrieben, die über eine Antitumorwirksamkeit, eine antibiotische Wirksamkeit und eine anthelminthische Wirksamkeit verfügen.
In J. Org. Chem., Band 51, Seiten 4494 bis 4496 (1986) wird die Isolation und Identifikation bestimmter natürlicher Caprolactamprodukte beschrieben, die antiproliferativ wirksam sind gegen eukaryontische Zellen, Nematoden und Bakterien.
Aus J. Am. Chem. Soc., Band 111, Seiten 647 bis 654 (1989) geht die Isolation und Identifikation bestimmter natürlicher Caprolactamprodukte hervor.
In J. Org. Chem., Band 55, Seiten 240 bis 242 (1990) wird die Isolation und Identifikation bestimmter natürlicher Caprolactamprodukte beschrieben, die antiproliferativ wirksam sind gegen Nematoden und Bakterien.
In J. Nat. Prod., Band 60, Seiten 814 bis 816 (1997) wird die Isolation und Identifikation bestimmter Caprolactame als natürliche Meeresprodukte beschrieben.
In J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, Ausgabe 22, Seiten 2849 bis 2854 (1995) wird ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung (+)-Bengamid E beschrieben.
Aus J. Org. Chem. Band 60, Seiten 5910 bis 5918 (1995) ist ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung (+)-Bengamid E bekannt.
Heterocycles, Band 38, Seiten 2383 bis 2388 (1994) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung Bengamid B.
Tetrahedron Lett., Band 35, Seiten 6899 bis 6902 (1994) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung Bengamid E.
Syn. Lett., Ausgabe 12, Seiten 1007 bis 1008 (1992) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung Bengamid E.
J. Chem. Soc., Chem. Commun., Ausgabe 15, Seiten 1064 bis 1066 (1992) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung Bengamid A.
J. Org. Chem., Band 57, Seiten 5042 bis 5044 (1992) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung Bengamid E.
Tetrahedron Lett., Band 32, Seiten 5907 bis 5910 (1991) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindungen Bengamid E und B.
In Tetrahedron Lett., Band 32, Seiten 3409 bis 3412 (1991) wird ein Verfahren zur Herstellung eines Zwischenprodukts beschrieben, das sich zur Herstellung von Caprolactamverbindungen aus der Klasse der Bengamide verwenden lässt.
In Tetrahedron Lett., Band 32, Seiten 1063 bis 1066 (1991) wird ein Verfahren zur Herstellung der Caprolactamverbindung Bengamid E beschrieben.
In J. Nat. Prod., Band 62, Seiten 1691 bis 1680 (1999) wird die Isolation und Identifikation bestimmter Caprolactame als natürliche Meersprodukte beschrieben.
In J. Nat. Prod., Band 62, Seiten 678 bis 1693 (1999) wird die Isolation und Identifikation bestimmter Caprolactame als natürliche Meeresprodukte beschrieben.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf neue Antitumormittel, die gegen eine Reihe an Krebszellen wirksam sind. Besonders bezieht sich die Erfindung auf bestimmte substituierte Caprolactamcarbonate und Ether hiervon, die über ein höheres Ausmaß einer Selektivität zur Abtötung von Krebszellen verfügen. Weiter betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für eine Behandlung von Tumoren eignen und die eine therapeutisch wirksame Menge eines bestimmten substituierten Caprolactamcarbonats oder Ethers hiervon umfassen. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung verschiedener substituierter Caprolactamcarbonate und Ether hiervon.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Kern der vorliegenden Erfindung ist die Erkenntnis, dass bestimmte substituierte Caprolactamcarbonate und Ester hiervon für die Behandlung von Tumoren geeignet sind. Bei einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung neue Antitumormittel der Formel I
worin
R₁ für (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht,
R₂ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl steht,
X jeweils unabhängig für (C₁-C₁₂)-Alkylen steht,
m jeweils unabhängig für 0 oder 1 steht, und
R₃ für (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen II, III, IV und V:
worin
R₄ für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy steht,
R₅ für Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₁₈)-Alkyl oder (C₁-C₁₈)-Alkoxy steht, und
Z für Sauerstoff, Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht,
oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ia
worin
m jeweils unabhängig und R₃ wie oben definiert sind,
R₁' für (C₁-C₆)-Alkyl steht,
R₂' für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, und
X' jeweils unabhängig für (C₁-C₆)-Alkylen steht,
oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Stärker bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ib
worin
m jeweils unabhängig wie im oben definiert ist,
R₁'' für i-Propyl oder t-Butyl steht,
R₂'' für Wasserstoff oder Methyl steht,
R₃'' für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus den folgenden Gruppen IIa und V:
worin
R₄' sich in der meta-Position befindet und für Wasserstoff oder Chlor steht, und
R₅' sich in der para-Position befindet und für Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₁₈)-Alkyl oder (C₁-C₁₈)-Alkoxy steht, und
X'' jeweils unabhängig für (C₁-C₆)-Alkylen steht,
oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Noch stärker bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ic
worin
m jeweils unabhängig wie oben definiert ist,
R₃'' für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-n-Decylphenyl,
4-n-Decyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht, und
X'' jeweils unabhängig wie oben definiert ist.
Zu einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zusammensetzungen, die sich für eine Behandlung von Tumoren eignen, und die umfassen einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der obigen Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist, und vorzugsweise eine Verbindung der obigen Formel Ia oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist, und bevorzugter eine Verbindung der obigen Formel Ib oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon, wo dies möglich ist, und noch bevorzugter eine Verbindung der obigen Formel Ic oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, wo dies möglich ist.
Bei den obigen Definitionen sind 1) Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen entweder geradkettig oder verzweigtkettig, wobei zu Beispielen hierfür gehören Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, Isopentyl, Neopentyl, Isohexyl, 3-Methylphenyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl und 1,1,2,2-Tetramethylethyl, und sind 2) die Alkylgruppen und Alkoxygruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen entweder geradkettig oder verzweigtkettig.
Unter (C₁-C₁₂)-Alkylen wird hierin eine geradkettige oder verzweigtkettige divalente Gruppe verstanden, die ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und 1 bis 12 Kohlenstoffatome hat. Zu Beispielen für solche Alkylengruppen gehören Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, 3-Methylpentylen und dergleichen.
Unter (C₁-C₁₂)-Alkyl wird hierin eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe verstanden, die ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und 1 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist. Zu Beispielen für solche Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, 3-Methylpentyl und dergleichen.
Unter (C₂-C₁₂)-Alkenyl wird hierin eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe verstanden, die ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält und 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist. Zu Beispielen für solche Alkenylgruppen gehören Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, 3-Methylpentenyl und dergleichen.
Unter (C₂-C₁₂)-Alkinyl wird hierin eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe verstanden, die ausschließlich aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht, wenigstens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthält und 2 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist. Zu Beispielen für solche Alkinylgruppen gehören Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, 3-Methylpentinyl und dergleichen.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I können Salze pharmazeutisch akzeptaber organischer oder anorganischer Säuren sein. Bevorzugt sind zwar Säureadditionssalze von Chlorwasserstoffsäure und Methansulfonsäure, doch können auch Salze von Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure und Essigsäure verwendet werden.
Die Caprolactamcarbonate und Ether hiervon der Formel I können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
worin R₁, R₂, X, m und R₃ jeweils wie oben definiert sind.
Die Stufe A dieser einzelnen Stufen involviert die Acylierung eines Aminocaprolactams der Formel VI mit einem Lacton der Formel VII unter Erhalt einer Diamidverbindung der Formel VIII. Die hierfür notwendige Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart von 1) einer schwachen Base, vorzugsweise eines Carboxylatsalzes, wie Natrium-2-ethylhexanoat, 2) eines Kupplungsmittels, vorzugsweise einer Hydroxyverbindung, wie 2-Hydroxypyridin, und 3) eines polaren organischen Lösemittels, vorzugsweise eines Esters, wie Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise bei 25°C, während einer Zeitdauer zwischen 1 h und 7 Tagen, vorzugsweise während 72 h.
Die Stufe B bezieht sich auf die Hydrolyse einer 1,2-Dioxangruppe, die einer Diamidverbindung der Formel VIII gemeinsam ist, unter Erhalt einer substituierten Caprolactamverbindung der Formel I. Diese Hydrolyse wird typisch durchgeführt durch Auflösung des Diamids in einem Lösemittelgemisch, das besteht aus 1) einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, 2) einem protischen Lösemittel, vorzugsweise Wasser, und 3) einem inerten organischen Lösemittel, vor zugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C während einer Zeitdauer von 5 min bis 2 h.
Alternativ können die Diamidverbindungen der Formel VIII auch nach dem folgenden und dreistufigen Reaktionsschema hergestellt werden:
worin R₃ und jeweils X, m, R₁ und R₂ wie oben definiert sind, und R₆ für eine Alkoholschutzgruppe steht. Vorzugsweise ist R₆ eine Silylgruppe, wie tert-Butyldimethylsilyl.
Bezüglich der einzelnen Stufen ist zu sagen, dass die Stufe 1 die Acylierung eines Aminocaprolactams der Formel IX mit einer Lactonverbindung der Formel VII unter Erhalt einer Diamidverbindung der Formel X beinhaltet. Diese Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Diisopropylethylamin, und eines polaren organischen Lösemittels, vorzugsweise eines protischen polaren Lösemittels, wie Isopropanol, bei einer Temperatur von etwas unter oder bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels während einer Zeitdauer von 4 bis 48 h.
Die Stufe 2 betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₆, die einer Diamidverbindung der Formel X gemeinsam ist, unter Erhalt einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XI. Diese Hydrolyse wird typisch durchgeführt in Gegenwart eines Fluorids, vorzugsweise eines Fluoridsalzes, wie Tetrabutylammoniumfluorid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines cyclischen Ethers, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C während einer Zeitdauer von 5 min bis 2 h.
Die Stufe 3 betrifft die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XI durch deren Umsetzung mit einem Carbonylchlorid der Formel R₃(X)_mO(X)_mC(O)Cl, worin R₃ und jeweils X und m wie oben definiert sind, unter Erhalt einer Diamidverbindung der Formel VIII. Diese Acylierung wird durchgeführt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C während einer Zeitdauer zwischen 1 und 24 h.
Die Aminocaprolactamverbindungen der Formel VI können gemäß folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
worin jedes R₆, R₂, X, m und R₃ wie oben definiert ist, und jedes R₇ für eine Carbonyl enthaltende Gruppe steht. Vorzugsweise steht R₇ für Alkoxycarbonyl, wie t-Butyloxycarbonyl.
Zu den einzelnen Stufen ist zu bemerken, dass die Stufe 1a die Cyclisierung von Hydroxylysin (oder einem Salz oder Hydrat hiervon) XII beinhaltet, unter Erhalt eines Hydroxycyclolysins XIII. Diese Cyclisierung wird typisch durchgeführt in Gegenwart eines Kupplungsmittels, vorzugsweise eines Diimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, und eines geeignetes Aktivierungsmittels, wie es bei Diimidkupplungsreaktionen üblich ist, vorzugsweise einer N-Hydroxyverbindung, wie 1-Hydroxybenztriazolhydrat, und einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und eines polaren organischen Lösemittels, vorzugsweise eines Amids, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C während einer Zeitdauer von 12 bis 72 h.
Die Stufe 2a beinhaltet die N-Acylierung eines Hydroxycyclolysins XIII unter Erhalt einer N-Acylhydroxycyclolysinverbindung der Formel XIV. Das Acylierungsmittel ist typisch ein Carbonylchlorid. Steht R₇ für t-Butyloxycarbonyl, dann ist das Acylierungsmittel Di-tert-butyldicarbonat. Diese Umsetzung wird durchgeführt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und eines polaren organischen Lösemittels, vorzugsweise eines Amids, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h.
Die Stufe 3a beinhaltet die O-Silylierung einer N-Ayclhydroxycyclolysinverbindung der Formel XIV unter Erhalt einer Silyletherverbindung der Formel XV. Das Silylierungsmittel ist typisch ein Silylchlorid oder Trifluormethansulfonat. Steht R6 für tert-Butyldimethylsilyl, dann ist dieses Silylierungsmittel tert-Butyldimethylsilylchlorid. Diese Umsetzung wird durchgeführt in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer schwachen Base, wie Imidazol, und eines polaren Lösemittels, vorzugsweise eines Amids, wie N,N-Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 40°C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h.
Die Stufe 4a involviert die N-Alkylierung einer Silyletherverbindung der Formel XV mit einem Alkylhalogenid (wie dies oben für R₂ definiert ist) oder einem Sulfonat unter Erhalt einer N-Alkylcaprolactamverbindung der Formel XVI. Diese Alkylierung wird durchgeführt in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise eines Alkalimetallamids, wie Natriumbis-(trimethylsilyl)-amid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines cyclischen Ethers, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C während einer Zeitdauer von 5 min bis 2 h.
Die Stufe 5a betrifft die Hydrolyse der Gruppe R6, die einer N-Alkylcaprolactamverbindung der Formel XVI gemeinsam ist, unter Erhalt einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XVII. Diese Hydrolyse wird typisch durchgeführt in Gegenwart eines Fluorids, vorzugsweise eines Fluoridsalzes, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, und eines organischen Lösemittels, vorzugsweise eines cyclischen Ethers, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C während einer Zeitdauer von 5 min bis 2 h.
Die Stufe 6a betrifft die Alkylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XVII unter Erhalt einer Esterverbindung der Formel XVIII durch deren Umsetzung mit einem Carbonylchlorid der Formel R₃(X)_mO(X)_mC(O)Cl, worin R₃ und jeweils X und m wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –78°C und 25°C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h.
Die Stufe 7a bezieht sich auf die Hydrolyse R7 an einer Esterverbindung der Formel XVIII unter Erhalt einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VI. Diese Hydrolyse wird typisch durchgeführt in Gegenwart einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, von Wasserstoff oder einem Silylhalogenid, vorzugsweise einem Silyliodid, wie Trimethylsilyliodid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C während einer Zeitdauer von 1 min bis 2 h.
Die Aminocaprolactamverbindungen der Formel Via können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
worin R₇, X, m und R₃ jeweils wie oben definiert sind.
Bezüglich der einzelnen Stufen ist zu bemerken, dass die Stufe 1b die Acylierung einer Hydroxycaprolactamverbindung der Formel XIV unter Erhalt einer Esterverbindung der Formel XVIIIa betrifft, durch deren Umsetzung mit einem Carbonylchlorid der Formel R₃(X)_mO(X)_mC(O)Cl, worin R₃ und X und m jeweils wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkylaminbase, wie Triethylamin, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von –78°C bis 25°C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h.
Die Stufe 2b betrifft die Hydrolyse der Gruppe R7 an einer Esterverbindung der Formel XVIIIa unter Erhalt einer Aminocaprolactamverbindung der Formel Via. Diese Hydrolyse wird typisch durchgeführt in Gegenwart einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, von Wasserstoff oder einem Silylhalogenid, vorzugsweise einem Silyliodid, wie Trimethylsilyliodid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C während einer Zeitdauer von 1 min bis 12 h.
Die Aminocaprolactamverbindungen der Formel IXa können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
worin R₇ und R₆ jeweils wie oben definiert sind. Diese Reaktion betrifft die Hydrolyse der Gruppe R₇ an einer Esterverbindung der Formel XV unter Erhalt einer Aminocaprolactamverbindung der Formel IXa. Diese Hydrolyse wird typisch durchgeführt in Gegenwart einer protischen Säure, vorzugsweise einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, von Wasserstoff oder einem Silylhalogenid, vorzugsweise ei nem Silyliodid, wie Trimethylsilyliodid, und eines inerten organischen Lösemittels, vorzugsweise eines chlorierten Alkans, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur zwischen –100°C und 25°C während einer Zeitdauer von 1 min bis 2 h.
Die Lactonverbindungen der Formel VII werden nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
worin R₁ wie oben definiert ist.
Bezüglich der einzelnen Stufen betrifft die Stufe 1c die Diketalisierung eines polyhydroxylierten Lactons der Formel XIX mit Aceton unter Erhalt von Bis-(acetonid) XX. Diese Diketalisierung wird durchgeführt in Aceton als Lösemittel unter Verwendung eines Katalysators, wie Iod, bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von 2 bis 48 h.
Die Stufe 2c betrifft die Methylierung von Bis-(acetonid) XX mit einem Methylierungsmittel, wie Methyliodid, unter Erhalt des Methylethers XXI. Diese Methylierung wird durchgeführt in Gegenwart von Wasser und einer Base, vorzugsweise einem Metalloxid, wie Silberoxid, und in einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem chlorierten Alkan, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0°C bis zur Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von 12 h bis 7 Tagen.
Die Stufe 3c bezieht sich auf die Hydrolyse eines Methylethers der Formel XXI unter Erhalt der Dihydroxyverbindung der Formel XXII. Diese Hydrolyse wird durchgeführt in Gegenwart von Wasser und einer protischen Säure, vorzugsweise einer Carbonsäure, wie Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 5°C und 35°C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 h.
Die Stufe 4c bezieht sich auf die oxidative Spaltung einer Dihydroxyverbindung XXII unter Erhalt des Aldehyds XXIII. Diese Reaktion wird durchgeführt in Gegenwart eines Oxidationsmittels, vorzugsweise eines Periodatsalzes, wie Natriumperiodat, in einem protischen Lösemittel, vorzugsweise einem Alka nol, wie Methanol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 25°C während einer Zeitdauer von 10 min bis 4 h.
Die Stufe 5c betrifft die Olefinierung eines Aldehyds XXIII unter Erhalt einer Lactonverbindung der Formel VII. Diese Olefinierung wird durchgeführt in Gegenwart einer Organometallverbindung, vorzugsweise einer Organochromverbindung, wie der transienten Spezies, die aus Chrom(II)-chlorid und einem Diiodalkan gebildet wird (das als R₁CHl₂ definiert ist, worin R₁ wie oben definiert ist), in Gegenwart eines Lösemittelgemisches, das besteht aus 1) einem polaren organischen Lösemittel, vorzugsweise einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, und 2) einem inerten organischen Lösemittel, vorzugsweise einem cyclischen Ether, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen –80°C und 25°C während einer Zeitdauer von 5 min bis 4 h.
Das bei jeder der obigen Reaktionen erhaltene Produkt kann gewünschtenfalls zwar durch herkömmliche Techniken gereinigt werden, wie durch Chromatographie oder Umkristallisation, falls dieses Produkt fest ist, wobei das bei einer Reaktion verwendete Rohprodukt aber zweckmäßig ohne Reinigung in der jeweils folgenden Reaktion verwendet wird.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass die substituierten Caprolactamverbindungen der Formel I asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können. Demnach versteht es sich, dass die einzelnen Stereoisomeren ebenfalls als zum Schutzumfang dieser Erfindung gehörend zu betrachten sind.
Wie bereits gesagt, bilden bestimmte Verbindungen der Formel I pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze. So kann beispielsweise die freie Base einer Verbindung der Formel I mit Chlorwasserstoffsäure unter Bildung der Form des entsprechenden Hydrochloridsalzes umgesetzt werden, während die freie Base der Verbindung der Formel I mit der Form der Methansulfonsäure unter Bildung eines Mesylatsalzes umgesetzt werden kann. Alle Formen pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I gehören daher ebenfalls zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Bei einer weiteren Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Caprolactamverbindung der Formel I, durch in einer ersten Stufe Acylierung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VI
mit einer Lactonverbindung der Formel VII
in Gegenwart eines polaren organischen Lösemittels unter Erhalt einer Diamidverbindung der Formel VIII
worin R₁, R₂, X, m und R₃ jeweils wie oben definiert sind, und in einer zweiten Stufe Hydrolyse der in der ersten Stufe erhaltenen Diamidverbindung durch deren Auflösung in einem Lösemittelgemisch unter Erhalt der gewünschten Caprolactamverbindung der Formel I.
Vorzugsweise wird die Acylierung der ersten Stufe durchgeführt in Gegenwart von 1) einer schwachen Base, vorzugsweise eines Carboxylatsalzes, wie von Natrium-2-ethylhexanoat, 2) eines Kupplungsmittels, vorzugsweise einer Hydroxyverbindung, wie 2-Hydroxypyridin, und 3) eines polaren organischen Lösemittels, vorzugsweise eines Esters, wie Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen 0°C und 50°C, vorzugsweise bei 25°C, während einer Zeitdauer von 1 h bis 7 Tagen, vorzugsweise während 72 h, wohingegen die Hydrolyse in der zweiten Stufe durchgeführt wird in einem Gemisch, das besteht aus einer protischen organischen Säure, einem protischen Lösemittel und einem inerten organischen Lösemittel und vorzugsweise in einem Gemisch, das besteht aus Trifluoressigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran.
Alle Verbindungen der Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze können, wie bereits erwähnt, als Antitumormittel verwendet werden und eignen sich daher zur Inhibition des Wachstums verschiedener Lymphome, Sarkome, Karzinome, Myelome und Leukämiezelllinien. Diese Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel I kann gezeigt werden durch Anwendung des Anchorage Dependent Growth Monolager Assays (ADGMA), der die wachstumshemmenden Effekte der zu testenden Verbindungen auf die Proliferation adhärenter Zellmonoschichten misst. Dieser Assay ist übernommen worden vom 60 Zelllinienassay, wie er vom National Cancer Institute (NCl) verwendet wird, aber mit den folgenden Modifikationen, nämlich 1) es werden Zelllinien verwendet, die für die wichtigen Tumorarten repräsentativ sind, nämlich für die Karzinome MDA-MB-435 der humanen Brust, A549 der nicht kleinzelligen Lunge, H1299 der Lunge, HCT-116 des Colons und PC-3 der Prostata, wobei auch U2OS Osteosarkome verwendet werden, und 2) ein Tetrazoliumderivat, nämlich 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium als inneres Salz (MTS), das zur Bestimmung der Zelldichte angewandt wird.
Der ADGMA vergleicht die Anzahl an lebenden Zellen nach einer Einwirkungsdauer von 3 Tagen durch die Testverbindung im Verhältnis zur Anzahl an Zellen, die zu der Zeit vorhanden sind, an der die Testverbindung zugegeben wird. Die Lebensfähigkeit der Zellen wird unter Verwendung eines Tetrazoliumderivats gemessen, nämlich mit MTS, das metabolisch reduziert ist, in Gegenwart eines Elektronenkupplungsmittels (PMS, Phenazinmethosulfat) durch lebende Zellen zu einem in Wasser löslichen Formazanderivat. Die Absorbanz bei 490 nm (A490) des Formazanderivats ist proportional zur Anzahl an lebenden Zellen. Der IC₅₀-Wert für eine Testverbindung ist die Konzentration der Verbindung, die zur Reduktion der Anzahl an Zellen auf 50% der am Ende vorhandenen Anzahl an Kontrollzellen. Wird die Zellproliferation inhibiert, dann definiert der Assay auch Verbindungen als Zytostatika (Zellzahl nach einer 3tägigen Inkubation der Verbindung > Zellzahl zur Zeit der Zugabe der Verbindung) oder als Zytotoxika (Zellzahl nach einer 3tägigen Inkubation der Verbindung < Zellzahl zur Zeit der Zugabe der Verbindung).
Die Zelllinien für das MDA-MB-435 humane Brustkarzinom und das A549 nicht kleinzellige Lungenkarzinom sind erhalten von der American Type Culture Collection (ATCC) und werden verwendet nach einer Auftauung von 4 bis 20 Passagen. Die Zellen des MDA-MB-435 humanen Brustkarzinoms und des A549 nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms werden aufrechterhalten und Medium DME/F12 plattiert, das 10% fötales Rinderserum, 15 mM HEPES (pH = 7,4), 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin enthält.
Die Zelllinien für die Karzinome H1299 der Lunge, HCT-116 des Colons und PC-3 der Prostata, und die Zelllinie für das U2OS Osteosarkom werden ebenfalls von der American Type Culture Collection (ATCC) bezogen und zwischen Passagen 4 bis 20 nach einer Auftauung verwendet. Die Zellen H1299 und HCT-116 werden in RPMI 1640 aufrechterhalten, das 10% FBS, 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin enthält. Die PC-3 Zellen werden aufrechterhalten in einer Kahn Modifikation, das 10% FBS, 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin enthält. Die U2OS Zellen werden aufrechterhalten in DMEM, das 10% FBS, 100 Einheiten/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin enthält.
Die Zelllinien werden trypsinisiert und mit einem Coulter Zähler gezählt, um so die Plattierungsdichten zu bestimmen. Sodann werden die Zellen in ihr jeweiliges Aufrechterhaltungsmedium plattiert (100 μl/Loch) in Lochplatten mit 96 Löchern mit den folgenden Dichten: MDA-MB-435 und U2OS: 3000 Zellen pro Loch, A549 und HCT-116: 700 Zellen/Loch, H1299: 1000 Zellen/Loch und PC-3: 2500 Zellen/Loch. Die Anzahl einer Zellplattierung wird in Vorversuchen bestimmt, wobei sich 4 Tage nach einer Plattierung Zelldichten mit einer Konfluenz von 75 bis 90% ergeben. Die anfänglichen Zelldichten, die am Tag 0 nach einer Plattierung gemessen werden, sind etwa 0,15 bis 0,20 Absorbanzeinheiten größer als beim blanken Medium. Lochplatten mit 96 Vertiefungen werden am Tag 0 gesät, und die Testverbindungen werden am Tag 1 zugegeben. Für jede Zelllinie wird eine Kontrollplatte kreiert, die in der Reihe A nur Medium enthält und in der Reihe B die Zellen. Am Tag nach der Plattierung werden die Testverbindungen zu den Testplatten in einem Endvolumen von 100 μl gegeben. Die Kontrollplatten erhalten 10 μl MTS Gemisch (das am Tag der Zugabe zu den Zellplattierungen frisch hergestellt worden ist mit einem Verhältnis von 10 μl einer 0,92 mg/ml Lösung von PMS bis zu 190 μl einer 2 mg/ml Lösung von MTS) und 100 μl Medium. Die A₄₉₀ Kontrollplatten werden 4 h nach der Zugabe von MTS abgelesen, um so die Werte der anfänglichen Zelldichte für jede Zelllinie zu bestimmen. Drei Tage nach Zugabe der Testverbindung werden die Testplatten mit 10 μl/Loch an MTS Gemisch versetzt, wobei A₄₉₀ 4 h später abgele sen wird. Die A₄₉₀-Werte für die Zellen enthaltenden Vertiefungen werden durch die Medienabsorbanz korrigiert und dann auf die anfänglichen Dichteablesungen normalisiert, um so das prozentuale Nettowachstum zu bestimmen. Aus Grafiken des prozentualen Nettowachstums werden die IC₅₀-Werte bestimmt als eine Funktion der Verbindungskonzentration. Das prozentuale Nettowachstum wird wie folgt berechnet: (Zelle + Wirkstoff A₄₉₀ – Initial A₄₉₀/Zelle + Wirkstoffvehikel A₄₉₀ – Initial A₄₉₀) × 100%.

Hierbei werden die aus der folgenden Aufstellung hervorgehenden IC₅₀-Werte in μM als Mittelwerte ± S. D. erhalten.

Verbindung	MDA-MB-435	A549	H1299	HCT-116	PC-3	U2OS
Beispiel 1	0,21 ± 0,14	N. T.	0 ,57 ± 0,22	0,53 ± 0,35	N. T.	> 1
Beispiel 2	0,07 ± 0,02	0,117 ± 0,02	0,21 ± 0,17	0,17 ± 0,1	N. T.	0,09 ± 0,03
Beispiel 3	0,08 ± 0,03	0,132 ± 0,02	0,33 ± 0,27	0,16 ± 0,03	N. T.	0,31 ± 0,04
Beispiel 4	0,13 ± 0,07	0,158 ± 0,016	0,17 ± 0,13	0,08 ± 0,01	0,08	0,25 ± 0,14
Beispiel 5	0,12 ± 0,02	0,138 ± 0,008	0,36 ± 0,12	0,27 ± 0,1	N. T.	0,62 ± 0,16
Beispiel 6	0,35 ± 0,11	0,441 ± 0,063	0,57 ± 0,29	0,4 ± 0,12	N. T.	0,77 ± 0,4
Beispiel 7	0,061 ± 0,095	N. T.	N. T.	N. T.	N. T.	N. T.
Doxorubicin (eine bekannte Verbindung gegen Krebs)	0,40 ± 0,01	0,50 ± 0,16	0,43 ± 0,29	0,08 ± 0,06	0,33 ± 0,12	0,13 ± 0,03

N. T. = nicht getestet.

Die Antitumoraktivität der Verbindungen der Formel I kann auch gezeigt werden unter Anwendung des Modells der athymischen Nacktmaus (Fehlen einer T-Zelle), bei dem es sich noch immer um den Standard für eine Auffindung und Entwicklung einer präklinischen Onkologie handelt. Dieses Testmodell erlaubt eine Messung der Fähigkeit der Testverbindungen zur Inhibition des Wachstums humaner Tumorxenografts, die bei einer atypischen Maus subkutan (s. c.) wachsen. Die verwendete histologische Tumorart ist MDA-MB-435 Brustkarzinom für die Beispiele 1 bis 7 und A549 nicht kleinzelliges Lungenkarzinom für die Beispiele 1 bis 3.
MDA-MB-435 humanes Brustkarzinom:
Mit den Messungen wird 15 Tage nach Implantation (3 × 10⁶ Zellen pro Maus) begonnen, sobald ein mittleres Tumorvolumen von etwa 45 mm³ erreicht ist. Die Beispiele 1 und 7 werden intravenös 3mal pro Woche während 3 Wochen an den Tagen 15, 17, 20, 22, 24, 27, 29 und 31 verabreicht, und zwar in Dosen von 3,3, 10 und 33 μmol/kg. Das Doxorubicin wird intravenös in einer Dosis von 2 mg/kg nach dem gleichen Behandlungsplan verabreicht. Jeder Datenpunkt repräsentiert ein Tumorwachstum (Mittelwert ± SEM) oder ein Körpergewicht (Mittelwert) mit einer anfänglichen Gruppengröße von n = 8 aus einem repräsentativen Versuch, der zweifach durchgeführt wird. Ein Sternchen (*) bedeutet p < 0,05 unter Anwendung des sogenannten einseitigen Student-t-Tests.
A549 nicht kleinzelliges Lungenkarzinom:
Die Behandlungen werden 17 Tage post Implantation (1 × 10 Zellen pro Maus) begonnen, sobald ein mittleres Tumorvolumen von etwa 120 mm³ erreicht ist. Die Beispiele 1 bis 3 werden intravenös an den Tagen 17 bis 21 verabreicht, worauf sich eine Ruhezeit von 2 Tagen anschließt und dann ein zweiter Behandlungszyklus an den Tagen 24 bis 28 begonnen wird. Die totalen Tagesdosen von 10 oder 30 μmol/kg werden als eine einzelne Injektion verabreicht. Die bei diesem Test erhaltenen Daten werden am Tag 24 aufgezeichnet, nämlich am 3. Tag nach der letzten Behandlung des ersten Zyklus. Ein Sternchen (*) bedeutet p < 0,05 unter Anwendung des sogenannten einseitigen Student-t-Tests.
Die Toxizität wird überwacht durch 2mal wöchentliche Aufzeichnung des mittleren Gruppenkörpergewichts und durch tägliche Beobachtung des allgemeinen Gesundheitszustands. Die Wirksamkeit wird überwacht durch wöchentliche Messungen der Tumorlänge, der Tumorbreite und der Tumortiefe unter Verwendung von Digitalmesslehren, die an automatische Datensammler gekuppelt sind. Das mittlere Tumorvolumen (MTV) am Beginn der Therapie wird subtrahiert vom MTV am Ende, um so das aktuelle Tumorwachstum während einer Behandlung (Δ MTV) zu bestimmen. Die Antitumoraktivität wird ausgedrückt als % T/C (Δ MTV der behandelten Gruppe÷Δ MTV der Kontrollgruppe × 100%). Die statistische Signifikanz wird evaluiert nach einem sogenannten einseitigen Student-t-Test (p < 0,05).

Die bei den obigen Versuchen mit den Verbindungen der Beispiele 1 und 7, die bezüglich MDA-MB-435 Tumorxenografts 3 × pro Woche während 3 Wochen getestet worden sind, können der folgenden tabellarischen Aufstellung entnommen werden:

Verbindung	Dosis (μmol/kg)	Δ MTV (mm³)	% T/C	Tote Zellen/Gesamtzellen
Beispiel 1	3,3	132	74*	0/8
Beispiel 1	10	162	90	0/8
Beispiel 1	33	79	44*	0/8
Beispiel 7	3,3	165	102	0/8
Beispiel 7	10	103	64	0/8
Beispiel 7	33	48	30*	0/8
Doxorubicin	2 mg/kg	82	46*	0/8

* Die Werte % T/C sind statistisch signifikant (p < 0,05, Student-t-Test).

Die bei den obigen Versuchen mit den Verbindungen der Beispiele 1 bis 3, die bezüglich A549 Tumorxenografts 5 × pro Woche während 2 Wochen getestet worden sind, erhaltenen Ergebnisse können der folgenden tabellarischen Aufstellung entnommen werden:

Verbindung	Dosis (μmol/kg)	Δ MTV (mm³)	% T/C	Tote Zellen/ Gesamtzellen
Beispiel 1	10	95	73	0/8
Beispiel 1	30	39	30*	0/8
Beispiel 2	10	42	32*	0/8
Beispiel 2	30	60	46*	0/8
Beispiel 3	10	106	82	0/8
Beispiel 3	30	55	42*	0/8

* Die Werte % T/C sind statistisch signifikant (p < 0,05, Student-t-Test).

Die genaue Dosis der Verbindungen der Formel I, die für eine Inhibition von Tumoren verwendet werden sollen, ist von mehreren Faktoren abhängig, wie dem Wirt, der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsart und der verwendeten besonderen Verbindung. Allgemein lässt sich aber eine zufriedenstellende Tumorinhibition erreichen, wenn eine Verbindung der Formel I parenteral verabreicht wird, beispielsweise intraperitoneal, intravenös, intramuskular, subkutan, intratumoral oder rektal, oder enteral, beispielsweise oral, vorzugsweise intravenös oder oral, oder bevorzugter intravenös in einer Tagesdosis von 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht oder für den Großteil größerer Primaten in einer Tagesdosis von 50 bis 5000 mg/kg Körpergewicht oder vorzugsweise von 500 bis 3000 mg/kg Körpergewicht. Eine bevorzugte intravenöse Tagesdosis beträgt 1 bis 75 mg/kg Körpergewicht oder für den Großteil größerer Primaten 50 bis 1500 mg/kg Körpergewicht. Eine typische intravenöse Dosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht und wird 3- bis 5-mal wöchentlich verabreicht.
Gewöhnlich wird am Anfang eine kleinere Dosis verabreicht und die Dosis dann allmählich so lange erhöht, bis eine optimale Dosis für den jeweils zu behandelnden Wirt bestimmt ist. Die obere Grenze der Dosis wird von Nebeneffekten vorgegeben und kann durch einen Versuch am zu behandelnden Wirt bestimmt werden.
Die Verbindungen der Formel I können mit ein oder mehr pharmazeutisch akzeptablen Trägern kombiniert werden und optional mit ein oder mehr anderen herkömmlichen pharmazeutischen Adjuvantien, und können enteral, beispielsweise oral, verabreicht werden in Form von Tabletten, Kapseln, Kapletten und dergleichen, oder parenteral, beispielsweise intraperitoneal oder intravenös, in Form steriler injizierbarer Lösungen oder Suspensionen. Die enteralen und parenteralen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können zu enteralen und parenteralen pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, die eine solche Menge des jeweiligen Wirkstoffs enthalten, die wirksam ist für eine Inhibition von Tumoren, wobei solche Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vorliegen und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten.
Die folgenden Beispiele zeigen repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen und deren Synthesen. Selbstverständlich soll dies aber lediglich zu Zwecken einer Illustration dienen.
Beispiel 1
(2R, 3R,4S, 5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[decyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
a) Herstellung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on
(3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on (25 g, 102 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (23,16 g, 153 mmol) und Imidazol (10,45 g, 153 mmol) werden mit 60 ml DMF kombiniert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit 1 l Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird mit einem 1:1 Gemisch von Ethylacetat und Hexan (2 × 200 ml) extrahiert. Alle organischen Schichten werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkristallisation mit Ethylacetat/Hexan gereinigt, wodurch 28,5 g (78%) (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-tertbutyldimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on als ein weißer Feststoff erhalten wird.
¹H NMR (CDCl₃) δ 5,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,35 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,004 (s, 6H).
b) Herstellung von (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy 2H-azepin-2-on
(3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-2-on (8,0 g, 22 mmol) wird in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf –78°C gekühlt. Sodann erfolgt eine langsame Zugabe von Trimethylsilyliodid (3,5 ml, 24,5 mmol). Anschließend lässt man das Gemisch 30 min bei –78°C reagieren. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmt und 15 min gerührt, wodurch die Lösung gelb wird. Das Reaktionsgemisch wird mit NH₄HCO₃ (3,43 g, 44 mmol), das in 30 ml CH₃OH und 15 ml Wasser gelöst ist, abgeschreckt. Anschließend wird das Gemisch konzentriert und mit einem 95:5 Gemisch von CH₂Cl₂ und Methanol chromatographiert, wodurch 5,45 g (96%)(3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy 2H-azepin-2-on als ein weißer Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 5,61 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 3,06 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,001 (s, 6H).
c) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
(3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-tert-butyldimethylsilyloxy 2H-azepin-2-on (5,45 g, 21 mmol), (6E)-6,7,8,9-Tetradeoxy-8,8-dimethyl-2-O-methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-gulo-non-6-enonsäurelacton (3,0 g, 11 mmol) und Diisopropylethylamin (4,6 ml, 26 mmol) wird mit 30 ml Isopropanol bei Raumtemperatur kombiniert. Das Gemisch wird über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf es auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt wird. Sodann wird der Rückstand mit einem 98:2 Gemisch von CH₂Cl₂ und Methanol chromatographiert, wodurch 2,53 g (42%)(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamidals (42%) ein weißer Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,22 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,35 (d, J = 6 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,005 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172,2, 169,6, 148,3, 145,3, 121,5, 108,8, 99,6, 81,4, 80,5, 79,2, 78,2, 74,4, 73,1, 69,1, 67,9, 65,8, 59,2, 56,4, 51,7, 36,8, 36,5, 33,1, 29,6, 29,4, 19,1.
d) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-hydroxy-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-tert-butyldimethylsilyloxy-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid (2,5 g, 4,6 mmol) wird in 30 ml THF gelöst. Hierauf erfolgt ein Zusatz einer 1,0 M THF Lösung von tetra-n-Butylammmoniumfluorid (13,8 ml, 14 mmol) bei Raumtemperatur unter Rührung während 3 h. Sodann wird das Gemisch eingeengt und mit einem 95:5 Gemisch von CH₂Cl₂ und Methanol chromatographiert, wodurch 1,8 g (91%) (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-hydroxy-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid als ein weißer Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,61 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 6 Hz und 16 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,28 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,03 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 175,1, 169,7, 145,3, 121,5, 99,7, 83,1, 80,6, 74,5, 73,2, 65,8, 64,6, 59,1, 51,8, 45,9, 34,5, 33,1, 29,5, 29,3, 25,1, 19,1, 13,7.
e) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[decyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Decylchlorformiat (0,68 g, 2,8 mmol), Triethylamin (0,4 ml, 2,8 mmol) und DMAP (0,11 g, 0,9 mmol) werden der Reihe nach unter Rührung bei 0°C zu einer Lösung gegeben, die aus (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-hydroxy-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid (0,8 g, 1,9 mmol) und CH₂Cl₂ (20 ml) besteht. Anschließend lässt man das Gemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es 72 h. Sodann wird das Gemisch eingeengt. Abschließend wird der Rückstand mit einem 98:2 Gemisch von CH₂Cl₂ und Methanol chromatographiert, wodurch 0,52 g (46%) (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[decyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid als ein weißer Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,58 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 16 Hz und 6 Hz, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,22 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,03 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 7 Hz, 1 H), 3,57 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,45 (d, J = 5 Hz, 6H), 1,30 (m, 15H), 1,05 (s, 9H), 0,94 (m, 3H).
f) Herstellung der Titelverbindung
Eine Lösung von 30 ml TFA, THF und Wasser (3:3:2) wird bei 0°C in einen Kolben gegeben, der (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[decyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid (0,52 g, 0,85 mmol) enthält, worauf dieses Gemisch 30 min bei 0°C reagieren gelassen wird. Sodann wird das Gemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von NH₄HCO₃ (1,2 g in 20 ml Wasser) neutralisiert. Hierauf wird das Gemisch unter Hochvakuum zur Trockne eingedampft. Nach anschließender chromatographischer Reinigung mit einem 95:5 Gemisch von CH₂Cl₂ und Methanol werden 0,2 g (41%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,04 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 16 Hz und 7 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,08 (br s, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,68 (m, 3H), 1,33 (m, 15H), 1,05 (s, 9H), 0,91 (t, J = 6 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 173,9, 172,4, 154,7, 145,9, 123,4, 81,2, 74,7, 73,0, 70,8, 68,6, 60,2, 51,8, 43,6, 33,2, 32,1, 32,0, 31,5, 29,7, 29,5, 29,4, 28,8, 25,9, 25,7, 22,9, 14,3.
Beispiel 2
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
a) Herstellung von 3,4,6,7-Bis-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptonsäure-γ-lacton
α-D-Glucoheptonsaure-γ-lacton (500 g, 2,4 mol) wird in einer 5 gal fassenden Plastiktrommel zu 9 l Aceton gegeben, worauf das Gemisch so lange mechanisch gerührt wird, bis der Großteil des Feststoffs gelöst ist (15 bis 20 min). Sodann erfolgt ein portionsweiser Zusatz von Iod (60 g, 0,236 mol) zu der Lactonlösung während 5 bis 10 min. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt. Sodann wird die Iodlösung zum Stoppen der Reaktion mit einer Lösung von Na₂S₂O₃ (1,3 l) versetzt. Anschließend wird die erhaltene Lösung unter Vakuum auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens konzentriert und mit einer Kochsalzlösung (5 l) versetzt, worauf das erhaltene Gemisch 3mal mit 1,2 l EtOAc extrahiert wird. Alle organischen Schichten werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird in einem Gemisch von Ether und Hexan (3:7) aufgeschlämmt und abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Et₂O (50 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch 599 g der gewünschten Verbindung als ein weißes Pulver (86,5%) erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,4, 109,4, 98,6, 72,8, 71,4, 69,3, 68,4, 67,8, 66,7, 28,6, 26,7, 24,6, 19,3.
b) Herstellung von 2-O-Methyl-3,5,6,7-bis-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptonsäure-γ-lacton
3,4,6,7-Bis-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptonsäure-γ-lacton (719 g, 2,49 mol) wird zu 4,5 l CH₂Cl₂ in einer 5 gal fassenden Plastiktrommel gegeben, worauf das Gemisch unter N₂ gerührt wird. Hierauf erfolgt ein Zusatz von Jodmethan (2500 g, 17,6 mol) und unmittelbar darauf ein Zusatz von Silber(I)-oxid (1750 g, 7,58 mol). Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (30 ml) versetzt. Zur Aufrechterhaltung einer Reaktionstemperatur von 15 bis 30°C wird ein Eisbad verwendet. Das Reaktionsgemisch wird 18 h in Abwesenheit von Licht gerührt. Nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit 1,5 l CH₂Cl₂ wird der Feststoff abfiltriert und mit weiteren 2,2 l CH₂Cl₂ gewaschen. Der nicht erwünschte Feststoff wird verworfen und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Et₂O (1,51) aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet, wodurch 618 g Produkt (82%) erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,75 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,35 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172,5, 109,6, 98,5, 79,0, 73,1, 69,5, 68,6, 67,5, 66,9, 59,1, 28,9, 26,9, 24,9, 19,4.
c) Herstellung von 2-O-Methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptonsäure-γ-lacton
2-O-Methyl-3,5,6,7-bis-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptonsäure-γ-lacton (618 g, 2,05 mol) wird während 30 min in 8 leines Gemisches von Essigsäure und Wasser (1:1) gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der erhaltene Feststoff in 3 bis 51 heißem Aceton aufgeschlämmt und dann abfiltriert wird. Nach anschließender Trocknung bei 20 bis 30°C in einem Ofen werden 363 g der gewünschten Verbindung erhalten (67,6%).
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,92 (d, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,47 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
d) Herstellung von 2,4-O-(1-Methylethyliden)-5-O-methyl-L-glucuronsäure-γ-lacton
2-O-Methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucoheptonsäure-γ-lacton (200 g, 0,76 mmol) wird in einem 1:1 Gemisch von Methanol und Wasser (3,6 l) gelöst. Das Gemisch wird unter Rührung in einem Eisbad auf etwa 8°C gekühlt, worauf ein portionsweiser Zusatz von festem NalO₄ (213 g, 0,98 mol) erfolgt. Diese Reaktion ist aufgrund eines TLC innerhalb von 40 min beendet (Silicagel, 5% Methanol, 15% EtOAc in CH₂Cl₂). Sodann wird das Reaktionsgemisch mit festem NaCl versetzt, um die methanolische Lösung damit zu sättigen. Der Feststoff wird abfiltriert und mit 2 l CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird 7mal mit 500 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und zu einem Sirup eingeengt, aus dem nach Zugabe von Hexan ein Niederschlag gebildet wird. Dieser Feststoff wird abfiltriert und mit Et₂O gespült. Ein Teil des Rohprodukts (50 g) wird in 3 l CHCl₃ gelöst und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach einer Rotationsverdampfung von 2,1 lCHCl₃ bei atmosphärischem Druck (das Methanol wird aus dem System durch gleichzeitige Verdampfung mit CHCl₃ ausgetrieben) wird der Rückstand zur Trockne eingedampft, wodurch nach Trocknung unter Vakuum über Nacht 44 g des gewünschten Produkts als ein Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 9,60 (s, 1H), 4,78 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,15 (dd, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 198,8, 171,9, 99,0, 78,4, 74,4, 72,9, 68,4, 67,4, 59,2, 28,7, 19,0.
e) Herstellung von (6E)-6,7,8,9-Tetradeoxy-8,8-dimethyl-2-O-methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-gulo-non-6-enonsäurelacton
Ein 2 l fassender Rundkolben wird mit CrCl₂ (50 g, 41 mmol), wasserfreiem THF (750 ml) und DMF (32 ml) versetzt. Sodann wird das Gemisch 1 h unter N₂ gerührt. Anschließend wird das Gemisch langsam mit einer Lösung von 2,4-O-(1-Methylethyliden)-5-O-methyl-L-glucuronsäure-γ-lacton (12 g, 50 mmol), 1,1-Diiod-2,2-dimethylpropan (15 ml) und 500 ml wasserfreiem THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1,5 h bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf die Reaktion mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl abgeschreckt wird. Der Rückstand wird zwischen EtOAc/Wasser verteilt und chromatographiert (5% EtOAc – CH₂Cl₂), wodurch 9 g (63%) der gewünschten Verbindung als ein weißer kristalliner Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 5,82 (d, 1H), 5,58 (q, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,10 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,07 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 172,5, 147,0, 120,2, 98,7, 79,1, 71,9, 70,3, 67,6, 59,2, 33,2, 29,3, 19,3.
f) Herstellung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on
Ein 1 l fassender Kolben, der 500 ml DMF enthält, wird mit (5R)-5-Hydroxy-L-lysin (10 g, 0,040 mol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (8,2 g, 0,060 mol) und 1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimid·HCl (11,6 g, 0,060 mol) versetzt. Nach 0,5 h erfolgt ein Zusatz von Triethylamin (16,8 ml, 0,120 mol), worauf das Reaktionsgemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Sodann erfolgt ein Zusatz von Ditert-butyldicarbonat (17,6 g, 0,080 mol) und Triethylamin (16,8 ml, 0,120 mol), worauf weitere 16 h gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von Triethylamin·HCl filtriert, worauf das Lösemittel unter Hochvakuum in einem Rotationsverdampfer abgetrennt und ein dickes Öl erhalten wird. Das Öl wird in 150 ml CH₂Cl₂ gelöst und die Lösung auf eine Silicagelsäule (150 g, 40×250 mm) gegeben. Die Säule wird mit 3% Methanol in CH₂Cl₂ eluiert, wodurch das Rohprodukt als ein Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in 120 ml heißem CH₂Cl₂ gelöst und 1 h auf –20°C gekühlt. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit 50 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird mit CH₂Cl₂ (40 ml) versetzt und diese Aufschlämmung dann 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Aufschlämmung filtriert und der Feststoff mit 25 ml CH₂Cl₂ gewaschen. Die Feststoffe werden vereinigt, wodurch 5,57 g (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on erhalten werden.
300 MHz ¹H NMR (DMSO) δ 7,42 (1H, t, J = 5,1 Hz), 6,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,60 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,07 (1H, m), 3,74 (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,03 (1H, m), 1,8-1,5 (4H, m), 1,39 (9H, s).
g) Herstellung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on
Triethylamin (2 ml, 15 mmol) wird zu einer Lösung von Pentylchlorformiat (1,8 g, 12,2 mmol) (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-hydroxy-2H-azepin-2-on (1,5 g, 6,1 mmol) und 20 ml CH₂Cl₂ bei 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser verteilt, und die erhaltene organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und auf einem Rotationsverdampfer eingedampft. Sodann wird der erhaltene Rückstand chromatographiert (5% EtOAC – CH₂Cl₂), wodurch 1,3 g (60%) (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on als ein fahlgelber Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 5,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,77 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,53 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (m, 5H), 0,91 (m, 3H).
h) Herstellung von (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on
Eine Lösung von (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on (1,3 g, 3,6 mmol) in 40 ml CH₂Cl₂ wird bei Raumtemperatur mit THF (25 ml) versetzt, und die Reaktionslösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf sie auf einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur < 20°C) eingeengt wird. Der Rückstand wird mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, mit NH₄OH (10 ml) und dann mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und schließlich getrocknet (Na₂SO₄). Das Reaktionsgemisch wird auf Silicagel adsorbiert und chromatographiert (5% Methanol – CH₂Cl₂), wodurch 0,6 g (64,0%) (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on als ein weißer Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 4,31 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,58 (br s, 1H), 3,34 (m, 5H), 2,06 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,33 (m, 5H), 0,92 (m, 3H).
i) Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Eine Lösung, die besteht aus (3S,6R)-3-Aminohexahydro-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on (0,6 g, 2,3 mmol) und Ether (5 ml), wird mit HCl (6 ml einer 1 M Lösung in Ether) behandelt. Das Gemisch wird so lange gerührt, bis sich ein weißer Niederschlag bildet. Der Niederschlag wird abfiltriert und zu einer Lösung gegeben, die besteht aus (6E)-6,7,8,9-Tetradeoxy-8,8-dimethyl-2-O-methyl-3,5-O-(1-methylethyliden)-gulo-non-6-enonsäurelacton (0,5 g, 1,8 mmol), Natrium-2-ethylhexanoat (0,4 g, 2,6 mmol), 2-Hydroxypyridin (0,05 g, 0,54 mmol) und Ethylacetat (10 ml). Das Reaktionsgemisch wird 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch an Siliciumdioxid adsorbiert und chromatographiert (2% Methanol – CH₂Cl₂), wodurch 0,47 g (49%) der gewünschten Verbindung als ein fahlgelber Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,75 (m, 2H), 5,53 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,11 (m, 4H), 3,91 (dd, J = 13 Hz und 7 Hz, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,45 (m, 7H), 1,35 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,93 (m, 3H).
j) Herstellung der Titelverbindung
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,5-(Methylethyliden)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[pentyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid (0,47 g, 0,86 mmol) wird in einem Guss unter Rührung bei 0°C zu einer Lösung von TFA (10 ml), THF (10 ml) und Wasser (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei dieser Temperatur gerührt, auf einem Rotationsverdampfer (Badtemperatur < 20°C) eingedampft, mit gesättigtem NH₄HCO₃ (5 ml) vermischt und 15 min gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und konzentriert (2% Methanol – CH₂Cl₂), wodurch ein weißer Feststoff erhalten wird. Dieses Material wird durch präparative HPLC (Umkehrphase, Flution mit 90% CH₃CN – Wasser) weiter gereinigt, wodurch 0,2 g (46%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten werden.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,02 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,83 (m, 2H), 5,42 (dd, J = 16 Hz und 7 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,12 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,64 (m, 3H), 1,35 (m, 5H), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,1, 172,6, 154,8, 146,2, 123,6, 81,4, 74,9, 73,1, 72,8, 70,9, 68,9, 60,3, 51,9, 43,8, 33,4, 32,2, 29,8, 28,7, 28,2, 25,8, 22,7, 14,3.
Beispiel 3
Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(38,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[2-phenylethoxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Unter praktischer Befolgung des Verfahrens des Beispiels 2g) aber unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an 2-Phenylethoxychlorformiat anstelle von Pentylchlorformiat wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[2-phenylethoxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der gleichen Verbindung anstelle der Verbindung 2g) und praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2h), 2i) und der letzten Stufe von Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,03 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 5,85 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), ... (dd, J = 16 Hz und 7 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,05 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,1, 172,6, 154,6, 146,2, 137,4, 129,4, 129,0, 127,2, 123,6, 81,4, 74,9, 73,1, 72,8, 71,1, 68,9, 60,4, 51,9, 43,6, 35,5, 33,4, 32,2, 29,8, 26,1.
Beispiel 4
Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[phenylmethoxy)-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Unter praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1e) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an Benzylchlorformiat anstelle von Decylchlorformiat wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[phenylmethoxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung dieser letzten Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 1f) und praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1h), 1i) und der letzten Stufe von Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,01 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 5,88 (t, J = 7 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 15 Hz und 1 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 3 Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,04 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,1, 172,5, 154,6, 146,1, 135,2, 129,2, 129,1, 128,1, 123,6, 81,5, 74,9, 73,1, 72,8, 71,4, 70,4, 69,6, 60,3, 59,7, 55,2, 44,0, 43,7, 33,4, 32,2, 29,8, 29,7, 25,8.
Beispiel 5
Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[2,2-dimethylpropoxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Unter praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2g) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an Neopentylchlorformiat anstelle von Pentylchlorformiat wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[2,2-dimethylpropoxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der letztgenannten Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2g) und praktischer Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2h), 2i) und der letzten Stufe von Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,03 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,91 (t, J = 6 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 16 Hz und 1 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 16 Hz und 7,5 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,82 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,11 (br s, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,3, 172,6, 155,1, 146,2, 123,5, 81,4, 74,9, 74,6, 73,1, 72,8, 70,9, 60,4, 52,0, 51,3, 43,8, 33,4, 32,2, 31,9, 29,8, 26,7, 25,9.
Beispiel 6
Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[cyclohexyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Unter praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2g) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an Cyclohexylchlorformiat anstelle von Pentylchlorformiat wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[cyclohexyloxy]-carbonyl]-oxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der letztgenannten Verbindung anstelle der Verbindung von Beispiel 2g) und praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 2h), 2i) und der letzten Stufe des Beispiels 2 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 8,02 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 5,83 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 16 Hz und 1 Hz, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,61 (t, J = 6 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,30 (m, 5H), 1,03 (s, 9H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 174,2, 172,6, 168,4, 154,2, 146,2, 123,5, 81,4, 74,9, 73,2, 72,8, 70,8, 60,4, 52,0, 43,8, 33,4, 32,0, 31,9, 29,8, 25,9, 25,5, 24,1, 23,1, 14,5.
Beispiel 7
Herstellung von (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[undecyloxy]-acetyl]-oxy)-2 H-azepin-3-yl]-non-6-enonamid
Unter praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1e) und unter Verwendung einer etwa äquivalenten Menge an Undecyloxyacetylchlorid anstelle von Decylchlorformiat wird (3S,6R)-3-(tert-Butoxycarbonyl)-aminohexahydro-6-([[undecyloxy]-acetyl]-oxy)-2H-azepin-2-on erhalten. Unter Verwendung der letztgenannten Verbindung anstelle der Verbindung 1f) und praktischer Befolgung des Verfahrens von Beispiel 1h), 1i) und der letzten Stufe des Beispiels 1 wird die Titelverbindung erhalten.
¹H NMR (CDCl₃) δ 7,92 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 5,85 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 16 Hz und 7 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,03 (br s, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,28 (m, 18H), 1,04 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 175,5, 172,5, 146,2, 123,6, 82,4, 74,9, 73,2, 72,6, 68,7, 68,4, 64,9, 60,3, 52,3, 46,4, 34,9, 33,4, 32,3, 30,0, 29,7, 26,4, 25,1, 23,1, 14,5.
Im Folgenden sind die entsprechenden Strukturen der Verbindungen der Beispiele 1 bis 7 aufgeführt.

Claims

Verbindung der Formel I:
worin R₁ für (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₃-C₆)-Cycloalkyl steht, R₂ für Wasserstoff oder (C₁-C₆)-Alkyl steht, X jeweils unabhängig für (C₁-C₁₂)-Alkylen steht, m jeweils unabhängig für 0 oder 1 steht, und R₃ für (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus II, III, IV und V:
worin R₄ für Wasserstoff, Chlor oder Methoxy steht, R₅ für Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₁₈)-Alkyl oder (C₁-C₁₈)-Alkoxy steht, und Z für Sauerstoff, Schwefel, N-H oder N-CH₃ steht, oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia:
worin m jeweils unabhängig und R₃ wie im Anspruch 1 definiert sind, R₁' für (C₁-C₆)-Alkyl steht, R₂' für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht, und X' jeweils unabhängig für (C₁-C₆)-Alkylen steht, oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 2 der Formel Ib:
worin m jeweils unabhängig wie im Anspruch 2 definiert ist, R₁'' für i-Propyl oder t-Butyl steht, R₂'' für Wasserstoff oder Methyl steht, R₃' für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₂-C₆)-Alkenyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl oder ein aromatisches Ringsystem steht, das ausgewählt ist aus IIa und V:
worin R₄' sich in der meta-Position befindet und für Wasserstoff oder Chlor steht, und R₅' sich in der para-Position befindet und für Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₁₈)-Alkyl oder (C₁-C₁₈)-Alkoxy steht, und X'' jeweils unabhängig für (C₁-C₆)-Alkylen steht, oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 3 der Formel Ic:
worin m und X'' jeweils unabhängig wie im Anspruch 3 definiert sind, und R₃'' für (C₁-C₆)-Alkyl, (C₅-C₇)-Cycloalkyl, Phenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-n-Decylphenyl, 4-n-Decyloxyphenyl oder 3-Pyridyl steht.
Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[decyloxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[pentyloxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[2-phenylethoxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[phenylmethoxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[2,2-dimethylpropoxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[cyclohexyloxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, und 3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[hexahydro-2-oxo-6-([[undecyloxy]acetyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid.
Verbindung nach Anspruch 4, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[decyloxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[pentyloxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[2-phenylethoxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[phenylmethoxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[2,2-dimethylpropoxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[cyclohexyloxy]carbonyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid, und (2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-Trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-N-[(3S,6R)-hexahydro-2-oxo-6-([[undecyloxy]acetyl]oxy)-2H-azepin-3-yl]non-6-enonamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein Verdünnungsmittel und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder, falls möglich, ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz hiervon, zur Verwendung bei einem Verfahren für die Behandlung eines Säugers.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder, falls möglich, eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Tumoren.
Verfahren zur Herstellung einer Caprolactamverbindung der Formel I nach Anspruch 1, durch in einer ersten Stufe Acylierung einer Aminocaprolactamverbindung der Formel VI
mit einem Lacton der Formel VII
in Gegenwart eines polaren organischen Lösemittels unter Erhalt einer Diamidverbindung der Formel VIII
worin R₁, R₂, X, m und R₃ jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, und in einer zweiten Stufe Hydrolyse der in der ersten Stufe erhaltenen Diamidverbindung durch deren Auflösung in einem Lösemittelgemisch unter Erhalt der gewünschten Caprolactamverbindung der Formel I.
Verfahren nach Anspruch 10, worin die Stufe der Acylierung durchgeführt wird in Gegenwart von Natrium-2-ethylhexanoat, 2-Hydroxypyridin und Ethylacetat bei Raumtemperatur während 72 h.
Verfahren nach Anspruch 10, worin die Stufe der Hydrolyse durchgeführt wird in Gegenwart eines Gemisches, das besteht aus einer protischen organischen Säure, einem protischen Lösemittel und einem inerten organischen Lösemittel.
Verfahren nach Anspruch 12, worin die Stufe der Hydrolyse durchgeführt wird in Gegenwart eines Gemisches, das besteht aus Trifluoressigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran.