CN1193027C - 取代的吡咯类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有式(I)的取代的吡咯类化合物，其中R1、R2、R1’和R2’如权利要求和说明书中所定义。这些化合物及其药用盐用于治疗和/或控制细胞增殖性疾病，尤其是癌症。也公开了含有上述化合物的药物组合物。
Description
本发明涉及取代的吡咯类化合物。更具体地，本发明涉及下式的取代的吡咯类化合物：
其中
R1和R1’独立为氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；
R2为氢，硝基，氰基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或低级烷氧基；和
R2’为杂芳基，杂环，被杂芳基取代的乙基，或被杂芳基或杂环基取代的乙氧基；
或其药用盐。
本发明的化合物用于治疗和/或控制细胞增殖性疾病尤其是癌症，尤其是治疗或控制实体瘤。具体地，本发明的化合物具有抗增殖活性，尤其是它们能抑制细胞周期G2/M期的细胞分裂。
发明详述
本发明涉及取代的吡咯类化合物。更具体地，本发明涉及下式的取代的吡咯类化合物：
其中
R1和R1’独立为氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；
R2为氢，硝基，氰基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或低级烷氧基；和
R2’为杂芳基，杂环，被杂芳基取代的乙基，或被杂芳基或杂环基取代的乙氧基；
或其药用盐。
在本文中使用的术语“低级烷基”，单独或组合，是指含有最多3个碳原子的直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，和异丙基，它们是未取代的或被一个或多个羟基、低级烷氧基、氨基、卤素、硫代-低级烷基或低级烷基亚磺酰基取代。被一个或多个卤素取代的低级烷基的例子包括氯代甲基和三氟甲基。
术语“低级烷氧基”，单独或组合，是指其中低级烷基残基如上定义的基团，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等。
术语“杂芳基”，单独或组合，是指含有1-4个相同或不同杂原子的5或6元芳香环，其中该环是未取代的或被一个或多个卤素、低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基、硝基、氨基或氰基取代。该杂原子选自氮、硫和氧。杂芳基的例子有呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，噻唑，咪唑，吡唑，异噁唑，异噻唑，噁二唑，三唑，四唑，噻二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，和三嗪。
术语“杂环”，单独或组合，是指含有一个或多个相同或不同杂原子的4-7元非芳香环，其中该环是部分或完全饱和的，并且其中该环是未取代的或被一个或多个卤素、低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基、硝基、氨基或氰基取代。该一个或多个杂原子选自氮、硫和氧。未取代的杂环的例子有吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，吡唑啉，吡唑烷，吡喃，哌啶，二噁烷，吗啉，二噻烷，硫代吗啉，哌嗪，和三噻烷。
术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。
术语“氨基”是指未取代的胺基，或被一个或多个选自烷基、芳基、酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基取代的胺。
术语“链烯基”是指具有至少一个双键的2-5个碳原子的直链或支链烃。
术语“炔基”是指具有至少一个三键的2-5个碳原子的直链或支链烃。
在上式I中，优选R1和R1’独立为氢、甲基或乙基，它是未取代的，或被低级烷氧基，优选甲氧基或乙氧基取代。最优选R1和R1’至少一个为低级烷基，最优选未取代的甲基。
优选当R2为低级烷氧基时，其为甲氧基或乙氧基，最优选甲氧基。优选当R2为低级烷基时，其为甲基或乙基，它是未取代的，或被一个或多个低级烷氧基或卤素取代。最优选当R2为低级烷基时，其为甲基，它是未取代的，或被甲氧基取代。R2还可以优选为卤代烷基，如三氟甲基。
当R2’为杂芳基时，其优选为噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，未取代的或被低级烷基取代的咪唑基，噻唑基，未取代的或被低级烷基取代的吡唑基，嘧啶基，或异噻唑基。
当R2’为杂环时，其优选为未取代的吗啉，未取代的吡咯烷，未取代的哌啶，或未取代的或被低级烷基、低级烷氧基或羧基取代的哌嗪。
当R2’为被杂芳基取代的乙基时，优选杂芳基为咪唑。此外，R2’可以是被杂芳基取代的甲基或丙基。
除了被杂芳基或杂环取代的乙氧基外，R2’还可以是被杂芳基或杂环取代的甲氧基或丙氧基。
在优选的实施方案中，当R2’为噻吩基时，优选R1和R1’同时为甲基，并且R2为氢或硝基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为呋喃时，优选R1为氢、甲基，R1’为甲基，并且R2为氢或硝基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为未取代的或被低级烷基(优选甲基)取代的咪唑时，优选R1为甲基，R1’为甲基，并且R2为氢、硝基、氰基、卤素或甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为噻唑基时，优选R1和R1’同时为甲基，并且R2为氢或硝基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为未取代的或被低级烷基(优选甲基)取代的吡唑时，优选R1和R1’同时为甲基，并且R2为氢、硝基或卤素。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为嘧啶基时，优选R1和R1’为甲基，并且R2为氢或硝基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为异噻唑时，优选R1和R1’为甲基，并且R2为氢或硝基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为吡咯烷基时，优选R1为氢或甲基，R1’为氢、甲基或甲氧基甲基，并且R2为氢，硝基，氰基，卤素，三氟甲基或甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为哌啶时，优选R1和R1’都为甲基，并且R2为氢。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为吗啉基时，优选R1为氢、甲基，优选R1’为甲基、氢或甲氧基甲基，并且R2为氢，硝基，氰基，卤素，三氟甲基或甲氧基。
在另一个优选的实施方案中，当R2’为被杂芳基或杂环(优选杂芳基，更优选咪唑基)取代的乙氧基时，优选R1和R1’同时为甲基，并且R2为硝基。
式I化合物的制备如下所示。
按照反应路线1可以制备起始原料式4的化合物。
反应路线1
当R2’为杂环或杂芳基并且R1为低级烷基时，化合物4可以按照反应路线1制备。
其中X表示Br或I的式2化合物通过已知方法制备(Moyer，M.P.；Shiurba，J.F.；Rapoport，H.J.Org.Cher.1986，51，5106.)，并通过已知方法进行烷基化(在0至约25℃下，NaH和烷基碘化物在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃中)，得到相应的式3化合物。或者备选地，进行烷基化反应可以应用碳酸二甲酯和碱(如K2CO3)或催化剂(如TBAB)(在DMF中)，通过将反应混合物加热至回流(大于90℃)。
在溶剂如甲苯或THF中、碱如三乙胺存在下、钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)催化下、50℃至回流温度下，式3化合物与杂芳基取代的锡烷反应，得到其中R2’为杂芳基的式4化合物。
或者备选地，在碳酸铯、1，10-菲咯啉和二亚苄基丙酮存在下、三氟甲烷磺酸铜(I)苯复合物催化下、溶剂如二甲苯中、温度110-125℃下，式3化合物与咪唑或取代的咪唑反应，得到相应的式4化合物，其中R2’为氮原子连接到吲哚环的咪唑基，其在Kiyoori，A；Marcoux，J-F.；Buchwald，S.L.TetraSledron letters，1999，40，2657中描述。
当R2’为杂环胺如吡咯烷基或吗啉基时，式4化合物可以从式3化合物应用Buchwald反应制备。[Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.1997，62，6066.]在叔-丁醇钠、2，2′-二(二苯膦)-1，1′-联萘和18-冠醚-6存在下、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)催化下、溶剂如四氢呋喃中、温度25-65℃下，式3化合物与杂环胺如吡咯烷反应，得到式4化合物。
当R2’为嘧啶基时，式4化合物通过以下顺序步骤制备：
在-78℃、四氢呋喃中，式3化合物与正-丁基锂反应，随后与硼酸三烷基酯反应。然后将得到的产物用甲醇水溶液处理，得到式5化合物。
在温度100-110℃、碱如碳酸钠(在二噁烷中)存在下，式5化合物与溴代嘧啶、四(三苯膦)钯(O)反应，得到其中R2’为嘧啶基的式4化合物。
当R2’为乙氧基取代的杂环或杂芳基如2-咪唑-1-基乙氧基时，式4化合物通过以下顺序步骤制备：
式5化合物与过氧化氢和氢氧化钠反应，得到化合物6。用1-(2-羟基乙基)咪唑，三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯处理化合物6，得到其中R2’为2-咪唑-1-基-乙氧基的式4化合物。
反应路线2
式1化合物可以按照反应路线2制备，条件是当R2和R1为能与酰基氯反应的取代基如例如烷基胺时，这些取代基用常规的保护基团取代。
在温度0-25℃、溶剂如二乙醚或二氯甲烷中，式4化合物与草酰氯反应，形成相应的式7化合物。
在温度0-25℃、碱如三乙胺(在二氯甲烷中)存在下，式7化合物与式8化合物(已知化合物(美国专利号5,057,614)或通过已知方法制备的化合物)反应。然后在温度25-65℃、溶剂如二氯甲烷甲醇或THF中，将得到的产物用酸如对-甲苯磺酸或盐酸处理，形成相应的式1化合物。如果在7和8的反应中使用保护基团，在该点上应用本领域公知方法将其除去。
反应路线3
如反应路线3所示，在温度0-25℃、溶剂如二乙醚或二氯甲烷中或没有溶剂下，式4化合物与甲基草酰氯反应，形成式9化合物。
在温度100-110℃、溶剂如二噁烷中、炭上钯催化下，式9化合物与次磷酸钠水合物反应，得到式10化合物。
式10化合物与氢氧化铵反应，得到相应的式11化合物。
在温度0-25℃、溶剂如二乙醚或二氯甲烷中或没有溶剂下，式12化合物与甲基草酰氯反应，形成式13化合物。
在温度0-25℃、溶剂如如四氢呋喃中、碱如叔丁醇钾存在下，式11化合物与式13化合物进行反应。然后将得到的产物用酸如盐酸处理，得到式1化合物。
反应路线4
如反应路线4所示，在温度0-25℃、溶剂如二乙醚或二氯甲烷中，式3化合物与甲基草酰氯反应，形成式14化合物。
在温度0-25℃、碱如三乙胺(在二氯甲烷中)存在下，式14化合物与式8化合物反应。然后在温度25-65℃、溶剂如二氯甲烷、甲醇或THF中，用对-甲苯磺酸或盐酸处理，形成式15化合物。
在温度80-110℃、碱如三乙胺或碳酸钠存在下、钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)或(二亚苄基丙酮)二钯(O)三催化下、溶剂如甲苯、乙腈、四氢呋喃或二噁烷中，式15化合物与杂芳基取代的三烷基锡烷或硼酸(boronicacid)如2-(三丁基甲锡烷基)噻吩或2-(三丁基甲锡烷基)噻唑、噻吩-3-硼酸反应，得到式1化合物。
通过本领域公知的方式，用合适的碱处理可将式I的酸性化合物转化成其药用盐。合适的盐不仅包括衍生于无机碱如钠，钾或钙盐的那些，还包括衍生于有机碱如乙二胺，单乙醇胺或二乙醇胺的那些。通过已知的方式，用合适的酸处理可将式I的碱性化合物转化可药用的盐。合适的盐不仅包括衍生于无机酸的那些，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，或硫酸盐，还包括衍生于有机酸的那些，如乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
如下证明本发明的化合物的抗增殖活性。这些效果表明本发明的化合物可用于治疗癌症，尤其是实体瘤如乳腺和结肠肿瘤。
上皮乳腺癌细胞系(MDAMB-435)购自ATCC(美国典型培养物保藏中心)，并在ATCC推荐的培养基上生长。为了分析式1中的各种化合物对这些细胞的生长的作用，将这些细胞以1500细胞/孔的浓度铺板在96孔组织培养板(“测试板”)中。在细胞铺板后的次日，在100％DMSO(二甲基亚砜)中溶解待测化合物得到10mM的贮备液。在水中稀释各化合物到1mM，并加入含有培养基的96孔主板的第一排一式三份孔中得到40μm的终浓度。然后，在“主板”中，在培养基中系列稀释该化合物。然后，将稀释的化合物转移到含有细胞的测试板。有一排“对照细胞”载体接受DMSO。在各孔中的DMSO终浓度为0.1％。加入药物后的第5天，如下分析平板。
在各孔中加入MTT(3-(4-5甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓；噻唑蓝)得到1mg/ml的终浓度。然后，在37℃下温育该平板21/2-3小时。然后，除去含有MTT的培养基，向各孔中加入50μl的100％乙醇以溶解formazan。然后，用自动读板仪(Bio-tek微板阅读仪)读出吸收度。用Reed和Munsch方程，参见Am.J.Hygiene Vol.27第493-497页，1938计算IC50。
下表1中给出了前述体外实验的结果。
表1
在一种备选的实施方案中，本发明涉及包括至少一种式I化合物或其药用盐的药物组合物。
这些药物组合物可例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬或软明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂，或悬浮剂的形式口服给药。它们也可以栓剂的形式直肠给药。然而，本发明的化合物尤其适于例如以注射液的形式胃肠外给药。
包括式I化合物及其前药或其药用盐的药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如利用常规的混合，包囊，溶解，成粒，乳化，包埋，制糖锭，或冻干法。可用治疗惰性的，无机或有机载体配制这些药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸(steric acid)或其盐可用作片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊剂的这种载体。软明胶胶囊剂的合适载体包括植物油、蜡或脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下，没有载体是通常需要的。制备溶液剂和糖浆的合适载体是水，多元醇，多糖，惰性糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化油，蜡，脂肪或半液态多元醇。
该药物制剂还可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。它们也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。
如上所述，本发明还涉及制备式I化合物的方法，其包括：
a)式7化合物(反应路线2)
与式8化合物(反应路线2)反应，
其中R1和R1’独立为氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；
R2为氢，硝基，氰基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或低级烷氧基；和
R2’为杂芳基，杂环，被杂芳基取代的乙基，或被杂芳基或杂环基取代的乙氧基；或
其药用盐，
b)式11化合物(反应路线3)
与式13化合物(反应路线3)反应，
其中R1和R1’独立为氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；
R2为氢，硝基，氰基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或低级烷氧基；和
R2’为杂芳基，杂环，被杂芳基取代的乙基，或被杂芳基或杂环基取代的乙氧基；或
其药用盐，
c)在碱存在下、钯催化剂催化下，式15化合物(反应路线4)与杂芳基取代的三烷基锡烷或硼酸反应，
其中R1和R1’独立为氢，低级烷基，低级链烯基或低级炔基；
R2为氢，硝基，氰基，卤素，低级烷基，低级链烯基，低级炔基或低级烷氧基；和
R2’为杂芳基，杂环，被杂芳基取代的乙基，或被杂芳基或杂环基取代的乙氧基；或
其药用盐，
以及X为Br或I。
如上所述，本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖疾病，尤其是肿瘤疾病。这些化合物和含有该化合物的制剂尤其有用于治疗或控制实体瘤，如乳腺或结肠肿瘤。因此，本发明包括上述化合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于治疗或控制细胞增殖疾病，尤其是肿瘤疾病的药物，例如用于治疗或控制实体瘤如乳腺或结肠肿瘤的药物中的用途。
本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的对象的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。
本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化并且在每个特定的病例中按个体的要求进行调整。一般地，在对体重约70Kg的成人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg到10000mg，优选地约200mg到1000mg的日剂量应该是合适的，尽管需要时，可超越该上限。日剂量可以单剂量或等份剂量给药，或对于胃肠外给药，其可以连续输注形式给药。
实施例
本发明的化合物可以按照已知的技术，例如上述的一般合成路线合成。以下实施例举例说明合成本发明的化合物的优选方法和本发明的制剂。
实施例1：3-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)在0℃下，在30分钟内将6-溴代吲哚(10.4g，53.1mmol)(按照Moyer，M.P.；Shiurba，J.F.；Rapoport，H.J.Org.Chers.1986，51，5106.制备)分小部分加入到氢化钠(2.96g，61.7mmol，50％在矿物油中)在无水THF(120mL)中的搅拌混悬液中。再连续搅拌30分钟。逐滴加入碘代甲烷(4.5ml，71.6mmol)。1小时后，将该混合物倒入冰-水中，用乙醚(3×200mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过应用己烷的硅胶色谱纯化残渣，得到6-溴代-1-甲基-1H-吲哚(10.8g，97％)。
b)通过向6-溴代-1-甲基-1H-吲哚(6.2g，29.5mmol)的甲苯溶液中鼓入氩气10-20分钟，使其脱气。加入Et3N(8.2mL，59mmol)、四(三苯膦)钯(O)(681mg，0.59mmol)和1-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)咪唑(Gaare，K.；Repstad，T.；Benneche，T.；Undheim，K.Acta Chem.Scan.1993，47，57.)(11.6g，31.2mmol)(在30mL甲苯中)，将混合物加热至120℃18小时，直至Pd黑颜色出现。冷却该混合物，通过硅胶垫过滤，用EtOAc很好洗涤该垫。蒸发滤液，通过应用0.5-1％甲醇(在EtOAc中)的硅胶色谱纯化残渣，得到灰白色结晶固体1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(5.21g，84％)。
c)在0℃下，将1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(5.0g，23.7mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)(通过3A°分子筛干燥)中。在10分钟内逐滴加入草酰氯在CH2Cl2(2M，23.7mL，47.4mmol)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌2.5小时，并蒸发。将乙醚(25mL)加入到其固体残渣中，将该混合物搅拌30分钟。过滤出得到的黄色固体，用乙醚洗涤，在真空下干燥30分钟。在0℃下，将2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸(acetimidic acid)异丙酯盐酸盐(7.02g，22.5mmol)和CH2Cl2(200mL)加入到该黄色固体中。在10分钟内逐滴加入Et3N(通过3A°分子筛干燥)(16.5mL，118.6mmol)，在室温下搅拌该橙红色混合物过夜。用CHCl3稀释该混合物，用Na2CO3水溶液洗涤。将水层再用CHCl3萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(K2CO3)并蒸发。加入MeOH(150mL)和浓HCl(37％，10mL)。将该混合物加热回流2小时，然后冷却，用CHCl3稀释，并用Na2CO3水溶液洗涤。将水层再用CHCl3萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(K2CO3)。将混合物通过硅胶垫(10×10cm)过滤，然后将该垫用10％甲醇/EtOAc洗涤。蒸发合并的滤液，得到粗产物橙色固体。产物在EtOH/CHCl3中结晶，得到橙色固体3-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(5.65g，49％)。
实施例2
以类似于实施例1所述的方式，制备下列化合物。起始原料按照类似于1(a)和1(b)所述的方式进行制备。
a)应用1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(422mg，2mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(530mg，2mmol)制备橙色固体3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(391mg，45％)。
b)应用1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚(316mg，1.5mmol)和2-(1-甲基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(445mg，1.5mmol)制备暗棕色固体3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(78mg，11％)。
c)从6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备橙色固体3-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.08g，34％)。
d)应用6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚(185mg，0.82mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(256mg，0.82mmol)制备3-[6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(155mg，38％)。
e)应用1-甲基-6-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚(200mg，0.61mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(162mg，0.61mmol)反应，随后通过应用20％HCl在EtOH中回流去保护，制备橙色固体3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(37mg，14％)。
f)从1-甲基-6-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚(160mg，0.49mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(156mg，0.5mmol)反应，随后通过应用20％HCl在EtOH中回流去保护，制备3-[6-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮盐酸盐(45mg，18％)。
g)应用6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚(100mg，0.5mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(120mg，0.45mmol)制备橙色固体3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(51mg，27％)。
h)应用6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚(100mg，0.5mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(117mg，0.38mmol)制备3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(70mg，40％)。
i)从6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚和2-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-1H-吲哚-3-基]乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐反应，随后通过应用在甲醇中的NaOMe去保护，制备3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
j)从1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
k)从1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸制备3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
1)从1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚和2-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
m)从6-异噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚和2-H-吲哚-3-基)-乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(6-异噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
n)从6-异噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(6-异噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
o)从1-甲基-6-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐反应，随后应用盐酸水溶液在乙醇中去保护，制备3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
实施例3
3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
向在实施例2中制备的3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(108mg，0.25mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入四(三苯膦)钯(O)(6mg，0.005mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(0.12mL，0.375mmol)和三乙胺(0.10mL，0.70mmol)。将混合物加热回流3天，冷却至室温。蒸发溶剂，通过应用30％EtOAc(在己烷中)的硅胶色谱纯化粗产物，得到3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(72mg，66％)。
实施例4
按照类似于实施例3描述的方法，制备下列化合物。
a)从3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(108mg，0.25mmol)和2(三丁基甲锡烷基)噻唑(140mg，0.375mmol)制备3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(25mg 23％)
b)从3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(120mg，0.28mmol)和1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)咪唑(0.8mL，含有50％1-甲基-咪唑)(Molloy，K.C.；Waterfield，P.C.；Mahon，M.F.J.Organometallic，Chem.1989，365，61.)制备3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮(46mg，38％)。
c)从3-(6-碘代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(100mg，0.19mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(0.107mL)制备3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(21mg，23％)。
d)从3-(6-碘代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(525mg，1mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(0.98mL，3.09mmol)制备3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(180mg，37％)。
实施例5
3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
将氩气鼓入到3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(160mg，0.37mmol)的二噁烷(15mL)溶液中。加入四(三苯膦)钯(O)(8.5mg，0.007mmol)和噻吩-3-硼酸(52mg，0.41mmol)和Na2CO3水溶液(0.37mL，2M)。将混合物回流2小时，加入更多的四(三苯膦)钯(O)(20mg，0.01mmol)。连续回流24小时。冷却该混合物并蒸发。残渣通过应用50％EtOAc(在己烷中)的硅胶色谱纯化，得到3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(117mg，72％)。
实施例6
按照类似于实施例5描述的方法，从3-(6-碘代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(100mg，0.19mmol)和噻吩-3-硼酸(49mg，0.38mmol)制备3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(11mg，12％)。
实施例7
3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
a)将烘箱干燥的再密封(re-sealable)的Schlenk管用氩气冲洗，并填充三氟甲烷磺酸铜(I)苯复合物(1.39g，2.76mmol)、1，10-菲咯啉(5.69g，31.6mmol)、二亚苄基丙酮(740mg，3.16mmol)和碳酸铯(10g，30.7mmol)。加入咪唑(3.23g，44.8mmol)、6-碘代-1-甲基-1H-吲哚(8.13g，31.6mmol)和二甲苯(16mL)，并用氩气清除管内其它气体。将该管密封，在160℃、搅拌下加热18小时。将混合物冷却至室温，在CH2Cl2(35mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)之间分配。分离有机层，用盐水洗涤。然后通过硫酸镁干燥有机萃取液，过滤并浓缩。通过硅胶垫过滤粗制浓缩液，并蒸发。通过HPLC纯化，得到棕色油状6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚(3.1g.50％)。
[参照：Kiyoori，A.；Marcoux，J-F.；Buchwald，S.L.Tetrahedron Lett.，1999，40，2657.]
b)在0℃下，将6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚(7.0g，35.5mmol)溶解于CH2Cl2(100mL)(通过3A°分子筛干燥)中。在10分钟内逐滴加入草酰氯在CH2Cl2(2M，35.5mL，71mmol)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1.5小时，并蒸发。将乙醚(100mL)加入到其固体残渣中，将混合物搅拌30分钟后，过滤出得到的黄色固体，用乙醚洗涤，在真空下干燥30分钟。在0℃下，将1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(9.6g，36mmol)和CH2Cl2(200mL)加入到该黄色固体中。在10分钟内逐滴加入Et2N(通过3A°分子筛干燥)。在室温下搅拌该橙红色混合物过夜。用CH2Cl2(300mL)稀释该混合物，用Na2CO3(2×200mL)水溶液洗涤。将水层再用CH2Cl2(100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(K2CO3)并蒸发。加入MeOH(150mL)和浓HCl(37％，10mL)，并将该混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却，用水(200mL)和EtOAc(200mL)稀释。应用固体碳酸钾使该混合物呈碱性，用EtOAc(4×200mL)萃取。用Na2CO3水溶液(2×200mL)、盐水洗涤合并的有机萃取液，并干燥(K2CO3)。将混合物通过硅胶垫(10×10cm)过滤，然后将该垫用10％甲醇(在EtOAc中)洗涤。蒸发合并的洗出液，得到粗产物橙色固体。产物在EtOAc、MeOH和CHCl3中重结晶，得到橙色固体3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(5.0g，33％)。
实施例8
按照类似于实施例7描述的方法，制备下列化合物。起始原料按照类似于实施例7所描述的方式进行制备。
a)从6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚(3.70g，18.7mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(5.80g，18.7mmol)制备3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(5.60g，64％)。
b)从2-(1-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚(260mg，0.87mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(271mg，0.87mmol)制备3-[1-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(23mg，5.5％)。
c)从1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
d)从1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
e)从1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚和2-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
实施例9
3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮
a)将6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚(0.90g，4.56mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)，并在0℃下冷却。加入氯代氧代乙酸甲酯(1.3mL，14mmol)。在0℃下连续搅拌2小时，加入更多的氯代氧代乙酸甲酯(0.4mL，4.3mmol)。另外2小时后，除去溶剂。将残渣固体置于乙醚中，过滤，并用乙醚很好洗涤，得到粗制(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.50g)。
b)将在二噁烷(100mL)中的粗制(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.40g)置于顶部装有回流浓缩器和气囊的圆底烧瓶中。将该系统用氩气冲洗，然后加入Pd/C(140mg，10％)，随后加入次磷酸钠水合物(7.2g)(在10mL水中)，然后将混合物加热回流过夜。加入更多的次磷酸钠水合物(3.0g)(在5mL水中)和Pd/C(50mg)。将该混合物再回流5小时，并冷却。蒸发溶剂，残渣用EtOAc(100mL)稀释。将该溶液仔细用NaHCO3水溶液(9×100mL)洗涤。再用EtOAc(2×200mL)萃取合并的水层。通过硅胶垫过滤合并的有机层，上部硫酸镁层用10％甲醇(在CH2Cl2中)洗涤。蒸发合并的滤液，通过应用1-6％甲醇(在CH2Cl2中)的硅胶色谱纯化残渣，得到(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(230mg，17％)。
c)在100mL烧瓶中，将(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(230mg，0.85mmol)混悬于浓NH4OH(5mL)中，在密封烧瓶中搅拌24小时。将该混合物冻干，得到粗产物，将其通过应用2-8％MeOH(在CH2Cl2中)的硅胶色谱纯化，得到(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(145mg，67％)。
d)将6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.0g，6.19mmol)溶解于乙醚(10mL)中，冷却至0℃。逐滴加入氯代氧代乙酸甲酯(1.17mL，12.4mmol)。在0℃下连续搅拌6小时，过滤混合物，并用乙醚很好洗涤，得到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(621mg，41％)。
f)在0℃下，将叔-BuOK在THF中的溶液(1M，0.53mL，0.53mmol)逐滴加入到(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(47mg，0.18mmol)和(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(46mg，0.18mmol)的混合物中。15分钟后除去冷水浴，将该混合物在室温下搅拌3小时。加入浓盐酸(1mL)，将该混合物搅拌30分钟。然后通过碳酸钠水溶液使其呈碱性，用EtOAc(3×50mL)萃取。用NaHCO3水溶液洗涤合并的有机萃取液，并干燥(K2CO3)。将萃取液通过硅胶垫过滤，然后将该垫用5％甲醇(在EtOAc中)洗涤。蒸发溶剂，通过应用70％EtOAc(在己烷中)的硅胶色谱纯化残渣，得到32mg橙色固体，将其溶解于1∶1 MeOH/CH2Cl2(1mL)中，用乙醚(8mL)稀释。过滤得到的沉淀，用1∶1乙醚/己烷(8mL)洗涤，得到3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(29mg，36％)。(RO 28-4240)Faul，M.M.；Winneroski，L.L.；Krumrich，C.，A.J.Org.Chem.1998，63，6053.
实施例10
按照类似于实施例9描述的方法，制备下列化合物。起始原料按照类似于9(c)和(d)所描述的方式进行制备。
a)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(13mg，19％)：从(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(43mg，0.14mmol)和(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(50mg，0.20mmol)制备。
b)3-[4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈(14mg，16％)：从(6氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(44mg，0.18mmol)和(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(46mg，0.18mmol)
实施例11
3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
a)将烘箱干燥的烧瓶用氩气冲洗，并填充18-冠醚-6(15g，56.7mmol)、6-碘代-1-甲基-1H-吲哚(10.4g，40.46mmol)、吗啉(4.3mL，48.6mmol)、叔-丁醇钠(5.42a，54.7mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(186mg，0.20mmol)和2，2′-二(二苯膦)-1，1′-联萘(380mg，0.61mmol)。将该烧瓶用氩气冲洗10分钟，加入无水THF(80mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时，然后用乙醚稀释，盐水洗涤。硫酸镁干燥有机层，并蒸发，然后粗产物通过应用5-30％乙醚/己烷的硅胶色谱进行纯化，得到1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚。(8.17g，94％)
[参照：Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.，Org.Chem.1997，62，6066.]
6-碘代-1-甲基-1H-吲哚按照类似于实施例1(a)的方法制备。
b)将1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚(0.50g，2.31mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液(通过3A°分子筛干燥)冷却至0℃。在5分钟内逐滴加入草酰氯(0.4mL，4.62mmol)。将该混合物在0℃下搅拌4小时，并蒸发。将残余固体用乙醚研制，过滤，用乙醚洗涤，在真空下干燥30分钟。在0℃下，将1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(0.58g，2.20mmol)和CH2Cl2(9mL)加入到该黄色固体中。在10分钟内逐滴加入Et3N(通过3A°分子筛干燥)(1.8mL)，在室温下搅拌该橙红色混合物过夜。用EtOAc稀释该混合物，用1 N NaOH水溶液洗涤。将水层再用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(K2CO3)并蒸发。将残渣溶解于含有TsOH.H2O(3.30g，17.3mmol)的MeOH(100mL)中，将混合物在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂后，用EtOAc(500mL)稀释残渣，应用NaHCO3水溶液使其呈碱性。分离有机层，将水层再用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，并蒸发。通过应用30-70％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化残渣，得到橙色固体3-(I-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.30g，30％)。
实施例12
按照类似于实施例11描述的方法，制备下列化合物。起始原料按照类似于11(a)所描述的方式进行制备。
a)3-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(315mg，25％)：从1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚(0.56g，2.56mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(0.81g，2.56mmol)制备。
b)3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮：从6-二甲基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备。
c)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮：从1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚和2-[1-(2，2-二甲基-丙酰基)-1H-吲哚-3-基]乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐反应，随后应用甲醇钠(在甲醇中)去保护进行制备。
d)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.96g，28％)，其为暗棕色固体：应用1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚(1.60g，8mmol)和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(2.24g，7.2mmol)制备。
e)从6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚制备如下：
a)将1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(5.0g，28.4mmol)和10％Pd/C(1.0g)在乙醇(200ml)和四氢呋喃(100ml)中的混合物在大气压力下氢化14小时。过滤该反应混合物，浓缩，在乙醚/己烷中结晶得到1-甲基-6-氨基-1H-吲哚(3.8g，80％)。
b)将1-甲基-6-氨基-1H-吲哚(11g，83mmol)和琥珀酸酐(8.3g，83mmol)在甲苯(150ml)中的混合物加热回流1小时。冷却该反应混合物，蒸发得到固体(18.0)。将得到的固体(10.1g)和乙酸钠(3.45g，42mmol)在乙酸酐(36mL)中的混合物加热回流15分钟。将该反应混合物冷却至室温，缓慢向其中加入冰-水。将该混合物搅拌15分钟，用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取液，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到粗产物，通过在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡咯烷-2，5-二酮(6.0g)。
c)在室温下，用氢化铝锂(在四氢呋喃中(88ml，1.0M，88mmol))处理1-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-吡咯烷-2，5-二酮(3.8g，17.7mmol)(在75ml四氢呋喃中)2小时。冷却该混合物，用硫酸钠水溶液处理。用乙醚萃取该混合物，并浓缩有机层。通过应用70％己烷/乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到白色固体6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚。
f)从6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.2％)。
g)从1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
按照与实施例1(a)相同的方法，从6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚(实施例12e)应用氯代甲基甲基醚作为烷化剂，制备1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚。
h)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮：通过回流在乙酸和盐酸水溶液的混合物中的3-(1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(上述)进行制备。在水溶液中反应后，粗产物通过硅胶色谱纯化。
i)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮：通过1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚和2-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-1H-吲哚-3-基]乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐反应，随后应用甲醇钠(在甲醇中)去保护进行制备。
j)应用1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚(150mg，0.75mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(200mg，0.75mmol)制备3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(41mg，13％)。
k)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮(256mg，67％)：从1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚(192mg，0.84mmol)(如实施例11(a)所描述制备)和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(224mg，0.84mmol)制备。
l)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(56mg，28％)：从1-甲基-6-哌啶-1-基-1H-吲哚(96mg，0.45mmol)和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(120mg，0.45mmol)制备。
m)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧基甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮：从1-甲氧基甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚和2-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯制备。
n)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮：从通过盐酸(在回流的THF中)对3-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧基甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮去保护，随后在乙酸溶液中回流进行制备。
o)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮：从1-(4-甲氧基苄基)-6-吗啉-4-基-1H-吲哚和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐反应，随后通过应用硫酸(在三氟乙酸中)去保护进行制备。
实施例13
1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈
a)将1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚(3.89g，18mmol)溶解于CH2Cl2(18mL)，并在0℃下冷却。加入氯代氧代乙酸甲酯(2.4mL，26mmol)，得到暗色溶液。在0℃下连续搅拌2小时，加入更多的氯代氧代乙酸甲酯(0.40mL，4.3mmol)。另外2小时后，蒸发溶剂。将得到的固体置于乙醚中，过滤，并用乙醚很好洗涤，得到粗制(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(6g)。
b)将在二噁烷(300mL)中的粗制(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.40g)置于顶部装有回流浓缩器和气囊的500mL圆底烧瓶中。将该系统用氩气冲洗，然后加入Pd/C(2g，10％)，随后加入次磷酸钠水合物(20g)(在50mL水中)，然后将混合物加热回流5小时，加入更多的次磷酸钠水合物(10g)(在10mL水中)。将该混合物再回流3小时，并冷却。过滤掉固体，并用EtOAc很好洗涤。用盐水洗涤滤液，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，通过应用20％EtOAc(在己烷中)的硅胶色谱纯化残渣，得到(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(2.79g，54％)。
c)在100mL烧瓶中，将(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(2.67g，9.26mmol)混悬于浓NH4OH(20mL)中，密封并搅拌24小时。将该混合物转移至500mL烧瓶中，加入更多的NH4OH(80mL)。再次将该烧瓶密封，再连续搅拌24小时。在减压下除去挥发物，冻干后得到(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(2.39g，94％)。
d)在0℃下，将叔-BuOK在THF中的溶液(1M，18.9mL，18.9mmol)逐滴加入到(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(1.85g，7.64mmol)和(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(1.74g，6.36mmol)的混合物中。15分钟后除去冷水浴，将该混合物在室温下搅拌3小时。加入浓盐酸(37％，10mL)，将该混合物再搅拌30分钟。然后通过碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用CHCl3(3×500mL)萃取。用Na2CO3水溶液洗涤合并的有机萃取液，并干燥(K2CO3)。将萃取液通过硅胶垫过滤，然后蒸发溶剂，在丙酮/EtOAc中结晶粗产物，得到1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈(2.05g，69％)。参考：Faul，M.M.；Winneroski，L.L.；Krumrich，C.，A.J.Org.Chem.1998，63，6053。
实施例14
按照类似于实施例13描述的方法，制备下列化合物。起始原料按照类似于13a)、b)和c)所描述的方式进行制备。
a)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(103mg，23％)：从(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(257mg.1.04mmol)和(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(259mg，0.95mmol)制备。
b)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(72mg，42％)：从(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(95mg，0.40mmol)和(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(100mg，0.37mmol)制备。
c)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(96mg，83％)：从(6-氯-1-甲基-4-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(74mg，0.29mmol)和(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(67mg，0.245mmol)制备。
d)从(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(190mg，0.64mmol)和(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(150mg，0.55mmol)制备3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(139mg，49％)。
e)从(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(172mg，0.60mmol)和(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(150mg，0.55mmol)制备3-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(151mg，54％)。
f)从(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(68mg，0.23mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-4-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(54mg，0.21mmol)制备3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(49mg，46％)。
g)从(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(57mg，0.23mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(54mg，0.21mmol)制备3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(55mg，58％)。
h)从(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(111mg，0.39mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(100mg，0.39mmol)制备3-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(67mg，35％)。
i)从(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酸甲酯(98mg，0.39mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺(100mg，0.39mmol)制备3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(70mg，37％)。
实施例15
1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈
a)将(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(360mg.1.32mmol)和NaOH(132mg，3.3mmol)(在8mL甲醇中)加热回流30分钟。将该反应混合物冷却至0℃，用1N HCl酸化。将该混合物用EtOAc(3×100mL)和CH2Cl2(3×100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，并浓缩。通过应用5-20％MeOH(在CH2Cl2中)的硅胶色谱纯化该粗制产物，得到(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酸(241mg，71％)。
按照类似于实施例13a)和b)描述的方法制备(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯。
b)将草酰氯在CH2Cl2(2M，1.6mL，3.2mmol)中的溶液逐滴加入到6-氰基-1-甲基-1H-吲哚(360mg，2.3mmol)的乙醚(5mL)中。在0℃下连续搅拌30分钟，除去冷水浴。2小时后加入更多的2M草酰氯(0.2mL，0.4mmol)。在室温下再搅拌2小时。过滤固体，用乙醚洗涤，得到(6-氰基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醛酰氯(450mg，79％)。参考：Troxler，F.；Hamisch，A.；Bormann，G.；Seemann，F.；Szabo，L.；Helv.Chim Acta，1968，51(1)，1616。
c)在0℃下，搅拌6-氰基-1-甲基-1H-吲哚基-3-乙醛酰氯(260mg，1.05mmol)和(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-乙酸(241mg，0.93mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物。加入三乙胺(0.41mL.2.95mmol)，将该混合物在室温下搅拌16小时。真空下除去溶剂，向残渣中加入甲苯(10mL)和p-TsOH.H2O(0.35g，1.84mmol)。2小时后，加入甲醇(5mL)，连续搅拌，直到TLC(40％EtOAc/己烷)检测不到起始原料。将该混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，饱和Na2CO3(3×50mL)洗涤。水层再用CH2Cl2(2×50mL)萃取。硫酸镁干燥合并的有机萃取液，蒸发得到0.30g紫色固体。通过应用5％-20％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化粗产物，得到紫色固体1-甲基-3[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基]-1H-吲哚-6-腈(0.19g，45％)。
d)在50mL圆底烧瓶中，将1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-呋喃-3-基]-1H-吲哚-6-腈(0.16g，0.36mmol)溶解于无水DMF(5mL，通过3A°分子筛干燥)。向其中加入甲醇(0.1mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.9mL)。在室温下搅拌该紫色溶液过夜。加入甲醇(0.03mL)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.27mL)，搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，盐水洗涤。水层再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用等体积的己烷稀释合并的有机萃取液，硫酸镁干燥，滤过硅胶垫。将该垫用1∶1乙酸乙酯/己烷(150mL)洗涤，浓缩滤液。通过应用25％-40％EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化残渣，得到紫色固体1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈(71mg，44％)。
实施例16
3-(6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮：从6-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吲哚和1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚制备
实施例17
3-[6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
a)在-78℃下，在30分钟内将正-丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.7mL，27.2mmol)加入到6-溴代-1-甲基吲哚(5.0g，23.8mmol)(在100mL无水THF中)。30分钟后，加入硼酸三甲酯(2.93g，28.2mmol)(在25mL无水THF中)。在-78℃下搅拌30分钟。加入甲醇(12.5mL)和水(12.5mL)，将该混合物搅拌3小时。用乙醚(100mL)稀释，硫酸(1N，2×100mL)和水(2×100mL)洗涤。水层再用乙醚(2×100mL)萃取。硫酸镁干燥合并的有机萃取液，滤过硅胶垫。将该垫用乙醚(100mL)洗涤。浓缩滤液，通过应用10％-25％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化粗产物，得到1-甲基-1H-吲哚-6-基-硼酸(2.6g，62.5％)。
b)将1-甲基-1H-吲哚-6-基-硼酸(1.4g，8.0mmol)溶解于乙醚(25mL)中。在5分钟内加入过氧化氢(15％，6mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用NaOH(1N，2×50mL)萃取，用乙醚(2×50mL)洗涤水相萃取液。将水层冷却至0℃，用6N HCl酸化至pH为4.0。将混合物用乙醚(3×100mL)萃取，用水洗涤有机萃取液。干燥有机萃取液(MgSO4)，滤过硅胶垫。将该垫用乙醚(100mL)洗涤。浓缩滤液后，通过应用10％-20％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱纯化残渣，得到黄色固体1-甲基-1H-吲哚-6-醇(0.56g，47％)。
c)在-78℃、氩气氛下，将1-甲基-1H-吲哚-6-醇(0.36g，2.45mmol)、1-(2-羟基乙基)咪唑(0.315g，2.82mmol)和三苯膦(0.767g，2.92mmol)溶解于无水THF中。在两分钟内加入偶氮二羧酸二乙酯(0.47mL，2.95mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。在-78℃下加入更多的三苯膦(0.7g，2.67mmol)和DEAD(0.47mL，2.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用乙醚(50mL)，水(2×50mL)洗涤。水层再用乙醚(2×50mL)萃取，干燥合并的有机萃取液(MgSO4)，并蒸发。将粗制的红-橙色油通过硅胶垫，用10％甲醇/二氯甲烷(200mL)洗涤该垫，得到褐红色油(3.15g)。通过应用0-10％甲醇/氯仿的硅胶色谱纯化粗产物，得到粘稠棕色油状6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚(0.19g，32％)。
d)在0℃、氩气氛下，将6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚(185mg，0.77mmol)溶解于CH2Cl2(2mL)中。向其中加入草酰氯(0.19mL，2.18mmol)(在2mL CH2Cl2中)。在0℃下搅拌4小时后，蒸发该混合物，在真空下干燥2小时。将2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐(239mg，0.77mmol)和CH2Cl2(3mL)加入到上述绿色固体中。在0℃下缓慢加入三乙胺(0.81mL，5.82mmol)，在室温下搅拌该混合物16小时。将该混合物蒸发至干燥状态，加入甲醇(5mL)和12N盐酸(1mL)。将该混合物加热至85℃1小时。蒸发溶剂后，加入乙酸乙酯(50mL)，将混合物仔细用5％碳酸氢钠(3×50mL)溶液洗涤。水层再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，然后干燥合并的有机层(MgSO4)。滤过硅胶垫，将该垫用10％甲醇/CH2Cl2(400mL)洗涤。浓缩滤液。粗产物通过应用1％-5％甲醇/乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到橙色固体。通过将该固体溶解于热的CH2Cl2(3mL)中、并用乙醚(20mL)沉淀进行进一步纯化，得到橙色固体3-[6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(0.103g，26％)。
实施例18
3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮
a)将1-甲基-1H-吲哚-6-基-硼酸(来自实施例17(b)(0.86g，5mmol)混悬于无水二噁烷(20ml)中，用5-溴代-嘧啶(1.0g，6.3mmol)、碳酸钠(2.0g)和四(三苯膦)钯(0)(120mg，0.10mmol)处理。将该混合物回流16小时，并冷却。将其用己烷(20ml)稀释，硅藻土过滤，浓缩至干燥状态。将残渣通过应用乙酸乙酯作为溶剂的硅胶色谱纯化残渣，从醚中结晶得到1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚。
b)从1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚和2-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
实施例19
如实施例18所描述，从1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚和1-甲基-3-吲哚乙酰亚氨酸异丙酯盐酸盐制备3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
实施例20：胶囊配方
| 项目 | 成分 | mg/胶囊 | ||||
| 10mg | 50mg | 100mg | 250mg | 500mg | ||
| 1 | 实施例12d | 10.0 | 50.0 | 100.0 | 250.0 | 500.0 |
| 2 | 含水乳糖 | 154.0 | 114.0 | 148.0 | 42.0 | 82.0 |
| 3 | 淀粉1500 | 25.0 | 25.0 | 40.0 | 40.0 | 70.0 |
| 4 | 滑石 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 15.0 | 20.0 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 1.0 | 1.0 | 2.0 | 3.0 | 3.0 |
| 总填充重量 | 200 | 200 | 300 | 350 | 675 | |
生产工艺：
1.将项目1、2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.将步骤1的混合物应用“00”筛低速下通过Fitz磨。
3.加入调节量的项目4和5并在合适的混合器中混合3分钟。
4.将步骤3中的混合粉末填充到合适的胶囊内。
实施例21：片剂配方
| 项目 | 成分 | mg/片 | |||||
| 10mg | 50mg | 100mg | 400mg | 600mg | 1000mg | ||
| 片芯 | |||||||
| 1 | 实施例12d | 10mg | 50mg | 100mg | 400.0 | 600.0 | 1000.0 |
| 2 | 无水乳糖 | 177.0 | 137.0 | 84.5 | 279.5 | 79.5 | 102.0 |
| 3 | 交联羧甲基纤维素钠 | 5.0 | 5.0 | 7.5 | 40.0 | 40.0 | 50.0 |
| 4 | PovidoneK30 | 6.0 | 6.0 | 6.0 | 23.0 | 23.0 | 36.0 |
| 5 | 硬脂酸镁 | 2.0 | 2.0 | 2.0 | 7.5 | 7.5 | 12.0 |
| 片芯重量 | 200 | 200 | 200 | 750 | 750 | 1200 | |
| 薄膜包衣 | |||||||
| 6 | 羟丙基甲基6cps-2910 | 3.0 | 3.0 | 3.0 | 6.0 | 9.0 | 12.0 |
| 7 | 滑石 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 3.0 | 4.5 | 6.0 |
| 8 | 二氧化钛 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 3.0 | 4.5 | 6.0 |
| 总片重 | 206 | 206 | 206 | 759 | 768 | 24.0 | |
生产工艺：
1.将项目1，2和3在高剪切混合器中混合5分钟。
2.将步骤1的粉末混合物用纯水制粒。
3.在50℃干燥步骤2的颗粒。
4.将步骤3的颗粒通过合适的磨碎(milling)装置。
5.将调节量的项目5加入磨碎后的步骤4的颗粒中，并在合适的混合器中混合3分钟。
6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
7.应用适当的空气喷雾系统，将步骤6的片芯用项目6、7和8在纯水中的薄膜混悬液包衣，达到所需重量。
Claims (44)
1.下式的化合物：
其中
R1和R1’独立为氢，或C1-C3烷基，C2-C5链烯基或C2-C5炔基；
R2为氢，硝基，氰基，卤素，C1-C3烷基，C2-C5链烯基，C2-C5炔基或C1-C3烷氧基；和
R2’为杂芳基，杂环，被杂芳基取代的乙基，或被杂芳基或杂环基取代的乙氧基，其中所述杂芳基为含有1-4个相同或不同的选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元芳香环，所述杂环为含有一个或多个相同或不同的选自氮、硫和氧的杂原子的4-7元非芳香环；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2’为杂芳基，其中杂芳基如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2的化合物，其中R1和R1’中至少一个为C1-C3烷基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1和R1’中至少一个为甲基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2’为噻吩基。
6.根据权利要求5的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
c)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和
d)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻吩-3-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
7.根据权利要求4的化合物，其中R2’为呋喃基。
8.根据权利要求7的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
c)3-(6-呋喃-2-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
9.根据权利要求4的化合物，其中R2’为未取代的或被C1-C3烷基取代的咪唑基。
10.根据权利要求9的化合物，其选自下组化合物：
a)3-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-吡咯-2，5-二酮；
c)3-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
d)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮；
e)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮；
f)3-[6-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
g)3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
h)3-[6-(3H-咪唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮盐酸盐；
i)3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
j)3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
k)3-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
l)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
m)3-[4-(6-咪唑-1-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；
n)3-[1-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和
o)3-[6-(1H-咪唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
11.根据权利要求4的化合物，其中R2’为噻唑基。
12.根据权利要求11的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和
b)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-噻唑-2-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
13.根据权利要求4的化合物，其中R2’为未取代的或被C1-C3烷基取代的吡唑基。
14.根据权利要求13的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
c)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡唑-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
d)3-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
e)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮；
f)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
15.根据权利要求4的化合物，其中R2’为嘧啶基。
16.根据权利要求15的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-嘧啶-5-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
17.根据权利要求4的化合物，其中R2’为异噻唑基。
18.根据权利要求17的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(6-异噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(6-异噻唑-5-基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。
19.根据权利要求1的化合物，其中R2’为杂环，其中杂环如权利要求1中所定义。
20.根据权利要求19的化合物，其中R1和R1’中至少一个为C1-C3烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中R1和R1’中至少一个为甲基。
22.根据权利要求21的化合物，其中R2’为未取代的或被C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或羰基取代的哌嗪。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2’为被C1-C3烷基取代的哌嗪。
24.根据权利要求23的化合物，其中R2’为4-甲基-哌嗪基。
25.根据权利要求24的化合物，其中所述化合物为3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-基]吡咯-2，5-二酮。
26.根据权利要求21的化合物，其中R2’为吡咯烷基。
27.根据权利要求26的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
c)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
d)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
e)3-(1-甲氧基甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
f)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
g)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
h)3-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
i)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
j)1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈；
k)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
l)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吡咯烷-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
28.根据权利要求21的化合物，其中R2’为哌啶基。
29.根据权利要求28的化合物，其中所述化合物为3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
30.根据权利要求21的化合物，其中R2 ’为吗啉基。
31.根据权利要求30的化合物，其选自下组化合物：
a)3-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
b)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
c)1-甲基-3-[4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-6-腈；
d)3-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
e)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
f)3-(6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
g)3-(6-溴代-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
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i)3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
j)3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
k)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲氧基甲基-6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮；
l)3-(6-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
m)3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(6-吗啉-4-基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
32.根据权利要求1的化合物，其中R2’为被杂芳基或杂环取代的乙氧基，其中杂芳基和杂环如权利要求1中所定义。
33.根据权利要求32的化合物，其中R1和R1’中至少一个为C1-C3烷基。
34.根据权利要求33的化合物，其中R1和R1’中至少一个为甲基。
35.根据权利要求1的化合物，其中R2’为被杂芳基取代的乙氧基，其中杂芳基如权利要求1中所定义。
36.根据权利要求35的化合物，其中所述杂芳基为咪唑基。
37.根据权利要求36的化合物，其中所述化合物为3-[6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
38.一种用于治疗实体瘤的药物组合物，包括作为活性成分的有效量的权利要求1-37中任何一项的化合物和药用载体或赋型剂。
39.根据权利要求38的药物组合物，其适合于胃肠外给药。
40.如权利要求1-37中任何一项所定义的化合物在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途。
41.按照权利要求40的用途，其中所述实体瘤为乳腺癌。
42.一种制备权利要求1-37中任何一项的化合物的方法，包括：
式7化合物
与式8化合物反应，
其中R1’、R2’、R1和R2如权利要求1所定义。
43.一种制备权利要求1-37中任何一项的化合物的方法，包括：式11化合物
与式13化合物反应，
其中R1’、R2’、和R1如权利要求1所定义。
44.一种制备权利要求1-37中任何一项的化合物的方法，包括：
在碱存在下、钯催化剂催化下，式15化合物与杂芳基取代的三烷基锡烷或硼酸反应，
其中R1、R2、和R2’如权利要求1所定义，X为Br或I。
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