CN1832940A

CN1832940A - 用作激酶抑制剂的取代的吲唑基(吲哚基)马来酰亚胺衍生物

Info

Publication number: CN1832940A
Application number: CNA200480022892XA
Authority: CN
Inventors: H·－C·张; B·E·玛丽亚诺夫; H·叶
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2003-06-13
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2006-09-13
Also published as: US7439363B2; IS8174A; ZA200600294B; DE602004016174D1; ECSP056222A; CA2529353A1; EP1654255B1; AU2004251178A1; HRP20050991A2; JP2007500748A; CO5650246A2; US20050004201A1; RS20050915A; EA200600032A1; IL172456A0; BRPI0411366A; NO20060145L; ES2311161T3; ATE406365T1; KR20060021890A

Abstract

本发明涉及新型结构式(I)的吲唑基取代的吡咯啉化合物：结构式(I)中，R²选自－C_1－8烷基－Z、－C_2－8烯基－Z和－C_2－8炔基－Z；其中－C_1－8烷基－Z、－C_2－8烯基－Z和－C_2－8炔基－Z以及Z为具有2－4个杂原子的5－6元芳族单环杂芳环。这些化合物可用作激酶或双激酶抑制剂，本发明还涉及制备这样的化合物的方法以及治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法。

Description

用作激酶抑制剂的取代的吲唑基(吲哚基)马来酰亚胺衍生物

本申请要求2003年6月13日临时专利申请号60/478,516的优先权，其通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及一些新型化合物、制备它们的方法以及治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法。更具体地说，本发明涉及用作选择性激酶或双激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物、制备这些化合物的方法以及治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法。

发明背景

美国专利5,057,614(Davis，et.al.)介绍了用作控制或预防炎症性疾病、免疫性疾病、支气管肺疾病和心血管疾病的治疗活性药物的以下结构式I的取代的吡咯化合物以及结构式I的酸性化合物与碱的药物学上可接受的盐和结构式I的碱性化合物与酸的药物学上可接受的盐：

其中R¹代表氢、烷基、芳基(限于苯基)、芳烷基(限于苯基烷基)、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基烷基氨基烷基、叠氮基烷基、酰基氨基烷基、酰基硫基烷基(acylthioalkyl)、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷基硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、异硫氰基烷基、吡喃葡萄糖基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷基硫基烷基、巯基烷基硫基烷基、芳基硫基烷基或羧基烷基硫基烷基，或者以下结构式的基团：

-(CH₂)_n-W-Het，-(CH₂)_n-T-C(＝V)-Z，

(a) (b)

-(CH₂)_n-NH-C(＝O)-Im，或-(CH₂)_n-NH-C(＝NH)-Ar

(c) (d)其中Het代表杂环基，W代表NH、S或化学键，T代表NH或S，V代表O、S、NH、NNO₂、NCN或CHNO₂，Z代表烷硫基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基，Im代表1-咪唑基，Ar代表芳基，而n代表2-6；R²代表氢、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、一烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷基硫基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亚磺酰基；R³代表碳环或杂环芳族基团；R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自独立为氢、卤素、羟基、烷氧基、芳基氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；X和Y其中之一代表O而另一个代表O、S、(H，OH)或(H，H)；前提条件是在以下条件时R¹不为氢：当R²代表氢，R³代表3-吲哚基或6-羟基-3-吲哚基，R⁴、R⁵和R⁷分别为氢，R⁶代表氢或羟基，而且X和Y都为O时；以及当R²代表氢，R³代表3-吲哚基，R⁴、R⁵、R⁶和R⁷分别为氢，X代表(H，H)且Y代表O时。

本发明新型化合物与Davis 5,057,614专利中公开的化合物在结构上不同。具体地说，Davis 5,057,614专利公开了结构式I的吲哚基取代的吡咯化合物，它们可在R³位上被碳环或杂环芳族基团进一步取代。所述碳环芳族基团R³可为单环或多环基团，优选单环或双环基团，即苯基或萘基，其可被取代或不被取代，例如，被1个或多个(优选1-3个)选自以下的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。和本发明化合物不同的是，在Davis‘614专利中碳环芳族基团R³的实例为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲基硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基和1-萘基或2-萘基。杂环芳族基团R³可为5-或6-元杂芳族基团，其可任选具有稠合苯环并且其可被取代或不被取代，例如，被1个或多个(优选1-3个)选自以下的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。和本发明化合物不同，在Davis‘614专利中的杂环芳族基团R³的实例为2-噻吩基或3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1-甲基-2-吡咯基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基、1-甲基-3-吲哚基或2-甲基-3-吲哚基、1-甲氧基甲基-3-吲哚基、1-(1-甲氧基乙基)-3-吲哚基、1-(2-羟基丙基)-3-吲哚基、1-(4-羟基丁基)-3-吲哚基、1-[1-(2-羟基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-[1-(2-巯基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-(1-苯基硫基乙基)-3-吲哚基、1-[1-(羧基甲硫基)乙基]-3-吲哚基和1-苄基-3-吲哚基。

美国专利5,721,245(Davis，et.al.)介绍了用作控制或预防炎症性疾病、免疫性疾病、支气管肺疾病和心血管疾病的治疗活性药物的以下结构式I的取代的4-[3-吲哚基]-1H-吡咯酮化合物以及结构式I的酸性化合物与碱的药物学上可接受的盐和结构式I的碱性化合物与酸的药物学上可接受的盐：

其中R为氢或羟基，R¹和R²一起为结构式-(CH₂)_n-的基团，R⁷为氢，或者R¹和R⁷一起为结构式-(CH₂)_n-的基团且R²为氢；R³为芳基或芳族杂环基；R⁴、R⁵和R⁶各自独立为氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；R⁸为结构式-(CH₂)_p-R⁹或-(CH₂)_q-R¹⁰的基团；R⁹为氢、烷基羰基、氨基烷基羰基、氰基、脒基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基或氨基硫基羰基；R¹⁰为羟基、烷氧基、卤素、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、氨基酰基氨基、氨基羰基氨基、异硫氰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基、经氮原子连接的5-或6-元含氮饱和杂环或者结构式-U-C(V)-W的基团；U为S或NH；V为NH、NNO₂、NCN、CHNO₂；W为氨基、一烷基氨基或二烷基氨基；X和Y其中之一为O而另一个为O或(H，H)；Z为CH或N；m、p和q独立为0-5的整数，n为1-5的整数，前提条件是当Z为N时，q和m独立为2-5的整数。

本发明新型化合物与Davis 5,721,245专利中公开的化合物在结构上不同。具体地说，Davis 5,721,245专利公开了结构式I的4-[3-吲哚基]-1H-吡咯酮化合物，它们可在R³位上被芳基或芳族杂环基进一步取代。术语“芳基”(不论单独或是组合)表示单环或多环基团，优选单环或双环基团，例如苯基或萘基，其可被取代或不被取代，例如，被1个或多个(优选1-3个)选自以下的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。和本发明化合物不同，在Davis‘245专利中这样的芳基的实例为苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2，5-一甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲基硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、1-萘基、2-萘基等。术语“芳族杂环”是指5-或6-元杂芳基，其可任选具有稠合苯环并且其可被取代或不被取代，例如，被1个或多个(优选1-3个)选自以下的取代基取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。和本发明化合物不同，在Davis‘245专利中这样的杂环基的实例为2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、3-苯并呋喃基、2-吡咯基、3-吲哚基等，它们可不被取代或以指定的方式被取代。经氮原子连接的含氮5-或6-元饱和杂环还可包含1个氮或氧或硫原子，这样的杂环的实例为吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代。

美国专利5,624,949(Heath，Jr.，et.al.)介绍了作为蛋白激酶C(PKC)抑制剂并且作为选择性PKCβ-I和PKCβ-II抑制剂的以下结构式的二吲哚马来酰亚胺衍生物：

其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO₂-、-CO-、C₂-C₆亚烷基、取代的亚烷基、C₂-C₆亚烯基、-芳基-、-芳基(CH₂)_mO-、-杂环-、-杂环-(CH₂)_mO-、-稠合双环-、-稠合双环-(CH₂)_mO-、-NR₃-、-NOR₃-、-CONH-或-NHCO-；X和Y独立为C₁-C₄亚烷基、取代的亚烷基，或者X、Y和W一起形成(CH₂)_n-AA-；R₁独立为氢、卤基、C₁-C₄烷基、羟基、C₁-C₄烷氧基、卤代烷基、硝基、NR₄R₅或-NHCO(C₁-C₄)烷基；R₂为氢、CH₃CO-、NH₂或羟基；R₃为氢、(CH₂)_m芳基、C₁-C₄烷基、-COO(C₁-C₄烷基)、-CONR₄R₅、-C(C＝NH)NH₂、-SO(C₁-C₄烷基)、-SO₂(NR₄R₅)或-SO₂(C₁-C₄烷基)；R₄和R₅独立为氢、C₁-C₄烷基、苯基、苄基，或者与它们连接的氮一起形成饱和或不饱和5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立为0、1、2或3；而n独立为2、3、4或5。

专利申请WO 00/06564公开了作为PKCβ抑制剂的以下结构式(I)的二取代的马来酰亚胺化合物：

其中R¹代表氢或烷基；R²代表芳基、环烷基或杂环；R³、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸各自代表氢、卤素、羟基、氨基、烷基或烷氧基；R⁴为W，或者R⁴和R³或R⁴和R⁵可一起形成被W取代的环；其中W代表-(CH₂)_I-(Y)_m-(CH₂)_n-Z。

专利申请WO 00/21927介绍了以下结构式(I)的3-氨基-4-芳基马来酰亚胺化合物或其药物学上可接受的衍生物：

其中：R为氢、烷基、芳基或芳烷基；R¹为氢、烷基、芳烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；R²为取代的或不被取代的芳基或者取代的或不被取代的杂环基；R³为氢、取代的或不被取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、取代的或不被取代的芳基、取代的或不被取代的杂环基或芳烷基，其中所述芳基部分被取代或不被取代；或者R¹和R³与它们连接的氮一起形成单环或稠合环而且任选取代的饱和或不饱和杂环，该专利申请还介绍了治疗需要抑制GSK-3有关的病症的方法，所述病症例如糖尿病、痴呆例如阿耳茨海默氏病和躁狂型抑郁症。

迄今为止，还没有公开本发明吲唑基取代的吡咯啉化合物。

因此，本发明的目的是提供用作激酶或双激酶抑制剂(具体地说，选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶；更具体地说，选自以下的激酶：蛋白激酶C α、蛋白激酶C β(例如蛋白激酶C β-I和蛋白激酶C β-II)、蛋白激酶C γ或糖原合成酶激酶-3β)的吲唑基取代的吡咯啉化合物、它们的制备方法以及治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法。

发明概述

本发明涉及以下结构式(I)的吲唑基取代的吡咯啉化合物及其药物学上可接受的盐：

结构式(I)

其中

R¹选自以下：

氢、

C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-8环烷基{其中的烷基、烯基、炔基和C_3-8环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-OH、-O-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-CO₂H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-OH、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-S-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-OH、-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(N)-NH₂、芳基和芳基(C_1-8)烷基(其中芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)1-3(C_1-8)烷基、(卤基)1-3(C_11-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基))、氰基、(卤基)_1-3、羟基、硝基、氧代、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基)}、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-芳基、

杂环基、芳基和杂芳基{其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-8)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基-、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C_1-8)烷基、硝基、芳基、-(C_1-8)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-8)烷基-杂芳基}；

R²选自以下：-C_1-8烷基-Z、-C_2-8烯基-Z和-C_2-8炔基-Z；其中-C_1-8烷基、-C_2-8烯基和-C_2-8炔基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基；

Z为包含至少1个碳原子和至少1个氮原子、具有2-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中Z任选被R⁵取代；

R⁵为连接Z的碳或氮原子的1-2个取代基，并且各个取代基独立选自以下：氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-8烷基)、-C(O)-N(C_1-8)烷基)₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-8烷基)、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、-(C_1-8)烷基-NH₂、-(C_1-8)烷基-NH(C_1-8烷基)、-(C_1-8)烷基-N(C_1-8烷基)₂、-(C_1-8)烷基-(卤基)_1-3、-(C_1-8)烷基-OH、-芳基、-(C_1-8)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-8)烷基-杂芳基；

前提条件是当R⁵连接到碳原子时，R⁵进一步选自以下：-C_1-8烷氧基、-(C_1-8)烷氧基-(卤基)_1-3、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-N-R⁶、氰基、卤基、羟基和硝基；

R⁶为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_3-8环烷基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-8烷基)、-C(O)-N(C_1-8烷基)₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-8烷基)、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、-C(N)-NH₂、-C(N)-NH(C_1-8烷基)和-C(N)-N(C_1-8烷基)₂；R³和R⁴独立选自以下：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-8)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基-、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C_1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C_1-8)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-8)烷基-杂芳基。

本发明涉及用作选择性激酶或双激酶抑制剂的吲唑基取代的吡咯啉化合物；具体地说，是选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶；更具体地说，是选自以下的激酶：蛋白激酶C α、蛋白激酶C β(例如蛋白激酶C βI和蛋白激酶C β-II)、蛋白激酶C γ或糖原合成酶激酶-3β。

本发明还涉及制备本发明吲唑基取代的吡咯啉化合物及其药用组合物和药物的方法。

本发明进一步涉及治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法。具体地说，本发明的方法涉及治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病，例如但不限于心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关性病症、炎症性疾病、免疫性疾病、皮肤疾病、肿瘤疾病和CNS疾病。

发明详述

本发明优选实施方案包括其中R¹选自以下的结构式(I)化合物：氢、

C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-8环烷基{其中烷基、烯基、炔基和C_3-8环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-OH、-O-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-NH₂、-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-N[(C_1-4)烷基]₂、-O-(C_1-4)烷基-S-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-NH₂、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C_1-4)烷基、-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-O-C(O)-N[(C_1-4)烷基1₂、-O-(C_1-4)烷基-C(O)H、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-CO₂H、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-NH₂、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-S-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-OH、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-NH₂、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-N[(C_1-4)烷基]₂、-S-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-1)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-OH、-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-(C_1-4)烷基-N[(C_1-4)烷基]₂、-(C_1-4)烷基-S-(C_1-4)烷基、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、-C(N)-NH₂、芳基和芳基(C_1-4)烷基(其中芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基和硝基))、氰基、(卤基)_1-3、羟基、硝基、氧代、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基和硝基)}、

-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-芳基、

杂环基、芳基和杂芳基{其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-4)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、硝基、芳基、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基}。

更优选R¹选自以下：氢、

C_1-4烷基、C_2-4烯基{其中烷基被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-OH、-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-O-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)H、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、-(C_1-4)烷基-OH、-C(O)-O-(C_1-4)烷基和芳基(C_1-4)烷基)、羟基、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自C_1-4烷基和卤基的取代基取代)}、

芳基和杂芳基{其中芳基和杂芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、芳基和杂芳基}。

本发明优选实施方案包括其中R¹选自以下基团的结构式(I)化合物：氢、

C_1-4烷基、C_2-4烯基{其中烷基被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、氨基(被2个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、羟基、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自C_1-4烷基和卤基的取代基取代)}、芳基和杂芳基{其中芳基和杂芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自氢和C1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、芳基和杂芳基}。

更优选R¹选自以下：氢、

C_1-4烷基、C_2-3烯基{其中烷基被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、氨基(被2个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、羟基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基(其中哌嗪基任选被甲基取代)、苯基、萘基、苯并[b]噻吩基和喹啉基(其中苯基和苯并[b]噻吩基任选被1-2个氯取代)}、

苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并[b]噻吩基、喹啉基和异喹啉基(其中苯基、萘基和吡啶基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤基和羟基；且其中苯基任选被1个选自苯基和噻吩基的取代基取代)。

为了清楚起见，当R²为炔基-Z时，炔基的不饱和键不直接连接到Z上的氮原子上或不直接连接到结构式I的吲唑基上。

本发明优选实施方案包括其中R²选自以下的结构式(I)化合物：

-C_1-4烷基-Z、-C_2-4烯基-Z和-C_2-4炔基-Z；其中-C_1-4烷基、-C_2-4烯基和-C_2-4炔基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基。

更优选R²选自以下：

-C_1-4烷基-Z，其中-C_1-4烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基。

本发明优选实施方案包括这样的结构式I化合物，其中Z为包含至少1个碳原子和至少1个氮原子而且具有2-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其选自以下：吡嗪、嘧啶、咪唑、哒嗪、三嗪、呋咱、异噁唑、异噻唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁三唑和四唑。

最优选Z选自咪唑、三唑、噁三唑和四唑。

最优选Z选自噁三唑和四唑。

本发明优选实施方案包括这样的结构式I化合物，其中R⁵为连接Z的碳或氮原子的1-2个取代基，且各个取代基独立选自以下：氢、-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4)烷基)₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH₂(C_1-4烷基)、-SO₂-N(C_1-4烷基)₂、-(C_1-4)烷基-NH₂、-(C_1-4)烷基-NH(C_1-4烷基)、-(C_1-4)烷基-N(C_1-4烷基)₂、-(C_1-4)烷基-(卤基)_1-3、-(C_1-4)烷基-OH、-芳基、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基；前提条件是当R⁵连接到碳原子时，R⁵进一步选自-C_1-4烷氧基、-(C_1-4)烷氧基-(卤基)_1-3、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-N-R⁶、氰基、卤基、羟基和硝基。

更优选R⁵为连接Z的碳或氮原子的1-2个取代基，且每个取代基独立选自以下：-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-(C_1-4)烷基-NH(C_1-4烷基)、-(C_1-4)烷基-N(C_1-4烷基)₂、-(C_1-4)烷基-(卤基)_1-3、-(C_1-4)烷基-OH、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基；前提条件是当R⁵连接到碳原子时，R⁵进一步选自-C_1-4烷氧基、-(C_1-4)烷氧基-(卤基)_1-3、-S-(C_1-4)烷基、-N-R⁶、卤基和羟基。

最优选R⁵为-C_1-4烷基。

本发明优选实施方案包括这样的结构式I化合物，其中R⁶为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-C_3-4环烷基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4烷基)₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-4烷基)、-SO₂-N(C_1-4烷基)₂、-C(N)-NH₂、-C(N)-NH(C_1-4烷基)和-C(N)-N(C_1-4烷基)₂。

本发明优选实施方案包括这样的结构式(I)化合物，其中R³和R⁴独立选自氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-4)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_{1- 4})烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、硝基、芳基、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基。

更优选R³和R⁴独立选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基和卤素。

最优选R³和R⁴独立选自氢、甲基、甲氧基、氰基和氯。

结构式(I)的示例化合物例如包括选自结构式(Ia)的化合物及其药物学上可接受的盐(R²取代基的N1和N2表示R²分别连接到吲唑环的N1位或N2位)：

结构式(Ia)

	No.	R¹	R²	R³	R⁴	ES-MSm/z(MH⁺)
	No.	R¹	R²	R³	R⁴	ES-MSm/z(MH⁺)		1	Me	N1-[咪唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	485
	2	Me	N1-[三唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	486		1	Me	N1-[咪唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	485
	2	Me	N1-[三唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	486	681140	3	Me	N1-[四唑-2-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	487
681142	4	Me	N1-[四唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	487	681140	3	Me	N1-[四唑-2-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	487
681142	4	Me	N1-[四唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	487	18018338	5	2-萘基	N1-[四唑-2-基(CH₂)₃]	H	H；	565
18018351	6	2-萘基	N1-[四唑-1-基(CH₂)₃]	H	H；	565	18018338	5	2-萘基	N1-[四唑-2-基(CH₂)₃]	H	H；	565
18018351	6	2-萘基	N1-[四唑-1-基(CH₂)₃]	H	H；	565	18024656	7	3-吡啶基	N1-[四唑-2-基(CH₂)₃]	H	H；	516
18024799	8	3-吡啶基	N1-[四唑-1-基(CH₂)₃]	H	H；	516	18024656	7	3-吡啶基	N1-[四唑-2-基(CH₂)₃]	H	H；	516
18024799	8	3-吡啶基	N1-[四唑-1-基(CH₂)₃]	H	H；	516	19410859	9	Me	N1-[5-Me-四唑-2-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	501
19410872	10	Me	N1-[5-Me-四唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	501	19410859	9	Me	N1-[5-Me-四唑-2-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	501
19410872	10	Me	N1-[5-Me-四唑-1-基(CH₂)₃]	H	5-Cl；	501	25757173	11	Me	N1-[四唑-5-基(CH₂)₂]	H	5-Cl；	473
25901889	12	3-吡啶基	N1-[四唑-5-基(CH₂)₂]	H	5-Cl；	536	25757173	11	Me	N1-[四唑-5-基(CH₂)₂]	H	5-Cl；	473

本发明化合物还可以药物学上可接受的盐的形式存在。对于医学用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物学上可接受的盐”。FDA批准的药物学上可接受的盐形式(参见International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，p1)包括药物学上可接受的酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。药物学上可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙底酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙底酸盐(edetate)、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己雷琐辛盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙碘化盐。药物学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、苄星青霉素G、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠和锌盐。然而，其它盐也可用于制备本发明化合物或它们的药物学上可接受的盐。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。

本发明包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物为在活体内易于转化为所需化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括采用公开的具体化合物或者采用未具体公开的化合物、但其在给予患者后在体内转化为特定化合物治疗所述各种疾病。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法参见例如“ Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映异构体存在。当本发明化合物具有2个以上手性中心时，它们还可以非对映异构体存在。当制备本发明化合物过程中产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规方法(例如制备型色谱法)分离。可制备这些化合物的外消旋形式，或者通过本领域技术人员已知的标准技术可制备单独的对映异构体，例如，对映特异性合成或拆分，通过与旋光性酸形成盐而形成非对映异构对，然后分级结晶，再生游离碱。可如下拆分化合物：形成非对映异构酯或酰胺，然后色谱分离，除去手性助剂。或者，用手性HPLC柱可拆分化合物。应当知道，所有这样的异构体及其混合物都属于本发明范畴。

在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何有关分子的敏感性或反应性基团进行保护是必需的和/或可取的。用常规保护基方法可完成保护，例如参见 Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在知适宜的后期，用本领域已知的方法可除去这些保护基。

此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在，而且这些多晶型物属于本发明范畴。另外，一些化合物可与水(即，水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，而且这样的溶剂化物也属于本发明范畴。

除非另有说明，否则术语“烷基”是指1-8个氢被取代碳原子组成的饱和直链或支链；优选1-6个氢被取代碳原子；而最优选1-4个氢被取代碳原子。术语“烯基”是指包含至少一个双键、2-8个氢被取代碳原子组成的部分不饱和直链或支链。术语“炔基”是指包含至少一个三键、2-8个氢被取代碳原子组成的部分不饱和直链或支链。术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基的定义在前。术语“羟基烷基”是指结构式HO-烷基的烷基链末端具有羟基的基团，其中烷基定义在前。烷基链、烯基链和炔基链任选在烷基链中或末端碳原子上被取代。

术语“环烷基”是指3-8个氢被取代碳原子组成的饱和或部分不饱和烷基单环，或者9-10个氢被取代碳原子组成的饱和或部分不饱和双环。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基或环庚基。

本文使用的术语“杂环基”是指未取代或取代的稳定的3-7元饱和或部分不饱和单环系，其由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成；或者为稳定的8-11元饱和或部分饱和双环系，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成。在单环或双环中，氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。优选5-6元饱和或部分不饱和环，其中至少1个原子为N、O或S原子并且任选还包含1个N、O或S原子；9-10元饱和或部分不饱和双环，其中至少1个原子为N、O或S原子并且任选还包含1-2个N、O或S原子；所述9-10元双环可具有1个芳族环和1个非芳族环。在本发明再一个实施方案中，前述定义的杂环基还具有杂原子N，其中最多2个氮原子相邻。杂环基的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

术语“芳基”是指含碳和氢的芳族单环，例如包含6个碳原子而且其上的氢原子被取代的碳环；包含10个碳原子而且其上的氢被被取代的芳族双环系；或者包含14个碳原子而且其上的氢原子被取代的芳族三环系。芳基的定义还包括只1个芳族环的双环系和三环系(包含碳和氢)，例如四氢萘和茚满。单环、双环和三环上的氢原子可被其它指定的基团或取代基置换。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。

本文使用的术语“杂芳基”是指未取代或取代的稳定的5-6元单环杂芳族环系，或者未取代或取代的稳定的9-10元双环杂芳族环系以及未取代或取代的稳定的12-14元三环系，它们由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且这些杂芳基的任何氮杂原子可任选被氧化，或者可任选被季铵化。优选杂芳基为5元芳族单环，其中至少1个原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子；其中1-3个原子为N原子的6元芳族单环；其中至少1个原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子的9元芳族双环；其中1-4个原子为N原子的10元芳族双环；或者其中至少1个原子为N、O或S原子并且任选还包含1-3个N原子的13元芳族三环系。在本发明再一个实施方案中，前述定义的杂芳基还具有杂原子N，其中最多4个氮原子相邻。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噁三唑、四唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪、吲哚基、吲唑基、苯并(b)噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。

当术语“烷基”或“芳基”或它们的任一前缀出现在取代基的命名时(例如，芳烷基、烷基氨基)，应当理解为其包括上述对“烷基”和“芳基”的定义限制。指定数目的碳原子(例如，C₁-C₆)独立地是指烷基或环烷基部分的碳原子数目或者是指烷基为前缀的较大取代基中的烷基部分。

根据本公开全文使用的标准命名法则，首先叙述指定侧链的末端部分，然后叙述与连接点相邻的官能团。因此，例如“苯基C_1-6烷基酰胺基C_1-6烷基”取代基是指以下结构式的基团：

取代基的连接点也可通过短划线表示，然后是相邻的官能团，最后是末端官能团，例如，-(C_1-6)烷基-C(O)NH-(C_1-6)烷基-苯基。

分子中具体位置的任何取代基或变量的定义与该分子中其它地方的定义无关。人们知道，本发明化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员选择，以便提供化学稳定性化合物，而所述化合物可用本领域已知的方法和本文提出的方法轻易地合成。

本发明一个实施方案为包含药物学上可接受的载体和任何上述化合物的药用组合物。本发明一方面提供任何上述化合物和药物学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本发明再一方面提供制备药用组合物的方法，所述方法包括混合任何上述化合物和药物学上可接受的载体。本发明进一步提供包含一种或多种本发明化合物和药物学上可接受的载体的药用组合物。

本文使用的术语“组合物”是指包括含特定量的特定成分的产品，以及特定量的特定成分直接或间接组合获得的任何产品。

本发明化合物为选择性激酶或双激酶抑制剂，它们用于治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法中。具体地说，是选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶。更具体地说，所述激酶选自蛋白激酶C α、蛋白激酶C β-II、蛋白激酶C γ或糖原合成酶激酶-3β。

蛋白激酶C同种型

已知蛋白激酶C在细胞内信号转导(细胞-细胞信号)、基因表达以及控制细胞分化和生长方面起重要作用。PKC家族由12种同种型组成，其进一步分为3个亚家族：钙依赖类型的PKC同种型α、β-I、β-II和γ；钙不依赖类型的PKC同种型δ、ε、η、θ和μ；以及非典型PKC同种型ξ、λ和τ。

某些疾病与具体的PKC同种型水平升高有关。PKC同种型表现出独特的组织分布、亚细胞分布和激活依赖性辅因子。例如，PKC的α和β同种型在用激动剂例如血管内皮生长因子(VEGF)刺激血管细胞时被选择性诱导(P.Xia，et al.，J.Clin.Invest.，1996，98，2018)，它们与细胞生长、分化和血管渗透性有关(H.Ishii，et al.，J.Mol.Med.，1998，76，21)。糖尿病的血液葡萄糖水平升高会导致血管组织的β-II同种型的同种型特异性升高(Inoguchi，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，11059-11065)。人血小板中与糖尿病有关的β同种型升高与它们对激动剂的改变反应有关(Bastyr III，E.J.和Lu，J.，Diabetes，1993，42，(Suppl.1)97A)。人维生素D受体通过PKCβ被选择性磷酸化。这种磷酸化与受体功能变化有关(Hsieh，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，9315-9319；Hsieh，et al.，J.Biol.Chem.，1993，268，15118-15126)。另外，该项研究工作证实，β-II同种型导致红白血病细胞增殖，而相同细胞中α同种型与巨核细胞分化有关(Murray，et al.，J.Biol.Chem.，1993，268，15847-15853)。

心血管疾病

PKC活性在心血管疾病中起重要作用。血管系统中PKC活性的增加增强血管收缩以及引起高血压(Bilder，G.E.，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther，1990，252，526-530)。PKC抑制剂阻滞激动剂诱导的平滑肌细胞增殖(Matsumoto，H.和Sasaki，Y.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，158，105-109)。在低氧条件下PKC β触发诱导产生Egr-1(早期生长因子-1)和组织因子(是氧缺乏介导的触发促凝血过程的途径组成部分)(Yan，S-F，et al.，J.Biol.Chem.，2000，275，16，11921-11928)。说明PKC β是产生PAI-1(Plaminogen ActivatorInhibitor-1)的介质，参与血栓形成和动脉粥样硬化(Ren，S，et al.，Am.J.Physiol.，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)。PKC抑制剂可用于治疗心血管缺血并改善缺血后的心脏功能(Muid，R.E.，et al.，FEBSLett.，1990，293，169-172；Sonoki，H.et al.，Kokyu-To Junkan，1989，37，669-674)。PKC水平的升高与血小板机能对激动剂的反应增强有关(Bastyr III，E.J.和Lu，J.，Diabetes，1993，42，(Suppl.1)97A)。PKC涉及血小板活化因子(PAF)调节微血管渗透性的生化途径(Kobayashi，et al.，Amer.Phys.Soc.，1994，H1214-H1220)。PKC抑制剂影响血小板的激动剂诱导的聚集作用(Toullec，D.，et al.，J.Biol.Chem.，1991，266，15771-15781)。因此表明PKC抑制剂可用于治疗心血管疾病、局部缺血、血栓形成性病症、动脉粥样硬化和再狭窄。

糖尿病

PKC活性增强与胰岛素信号转导缺陷有关，并与II型糖尿病的胰岛素抵抗有关(Karasik，A.，et al.，J.Biol.Chem.，1990，265，10226-10231；Chen，K.S.，et al.，Trans.Assoc.Am.Physicians，1991，104，206-212；Chin，J.E.，et al.，J.Biol.Chem.，1993，268，6338-6347)。

糖尿病相关性病症

研究表明，高血糖时组织PKC活性增加易于发生糖尿病并发症(Lee，T-S.，et al.，J.Clin.Invest.，1989，83，90-94；Lee，T-S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，5141-5145；Craven，P.A.和DeRubertis，F.R.，J.Clin.Invest.，1989，87，1667-1675；Wolf，B.A.，et al.，J.Clin.Invest.，1991，87，31-38；Tesfamariam，B.，et al.，J.Clin.Invest.，1991，87，1643-1648)。例如，激活PKC-β-II同种型对糖尿病性血管并发症(例如视网膜病)起重要作用(Ishii，H.，et al.，Science，1996，272，728-731)，PKCβ涉及引发心力衰竭有关的心脏肥大(X.Gu，et al.，Circ.Res.，1994，75，926；R.H.Strasser，et al.，Circulation，1996，94，1551)。转基因小鼠的心脏PKCβII过表达导致包括肥大、纤维化和左心室机能降低在内的心肌病(H.Wakasaki，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，9320)。

炎症性疾病

PKC抑制剂阻滞炎性反应，例如嗜中性白细胞氧化爆发、对T-淋巴细胞的CD3下调和佛波醇诱导的爪水肿(Twoemy，B.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1087-1092；Mulqueen，M.J.，et al.Agents Actions，1992，37，85-89)。PKC β对骨髓来源的肥大细胞脱粒具有重要的作用，从而影响细胞产生IL-6(白介素-6)的能力(Nechushtan，H.，et al.，Blood，2000(March)，95，5，1752-1757)。在大鼠哮喘模型中有两种潜在危险：对收缩激动剂和生长刺激产生超敏反应，其中PKC增强ASM(气管平滑肌)细胞生长(Ren，S，et al.，Am.J.Physiol.，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)。PKC β-1过表达增加内皮渗透性，说明PKC β-1对调控内皮屏障具有重要作用(Nagpala，P.G.，et al.，J.Cell Physiol.，1996，2，249-55)。PKC β通过PMA以及刺激嗜中性白细胞的Fcγ受体激活嗜中性白细胞NADPH氧化酶(Dekker，L.V.，et al.，Biochem.J.，2000，347，285-289)。因此，PKC β抑制剂可用于治疗炎症和哮喘。

免疫性疾病

PKC治疗或改善某些免疫性疾病中可能是有用的。尽管一项研究表明HCMV(人巨细胞病毒)抑制与PKC抑制无关(Slater，M.J.，etal.，Biorg.& Med.Chem.，1999，7，1067-1074)，但是另一项研究表明PKC信号转导途径与cAMP-依赖PKA途径协同作用以活化或增加HIV-1转录和病毒复制，而且这种作用被PKC抑制剂消除(Rabbi，M.F.，et al.，Virology，1998(June5)，245，2，257-69)。因此，免疫性疾病可能因为对上调或下调PKC的潜在有关途径的反应从而得到治疗或改善。

PKC β缺乏还导致以体液免疫反应受损为特征的免疫缺陷和B细胞反应降低，类似于小鼠的X连锁免疫缺陷，说明PKC β在抗原受体介导的信号转导中起重要作用(Leitges，M.，et al.，Science(Wash.，D.C.)，1996，273，5276，788-789)。因此，用PKC β抑制剂通过抑制免疫反应可改善或预防移植组织排斥。

皮肤疾病

PKC活性异常与角化细胞异常增殖为特征的皮肤疾病有关，例如牛皮癣(Horn，F.，et al.，J.Invest.Dermatol.，1987，88，220-222；Raynaud，F.和Evain-Brion，D.，Br.J.Dermatol.，1991，124，542-546)。已经得到证实的是，PKC抑制剂抑制角化细胞增殖呈剂量依赖性(Hegemann，L.，et al.，Arch.Dermatol.Res.，1991，283，456-460；Bollag，W.B.，et al.，J.Invest.Dermatol.，1993，100，240-246)。

肿瘤疾病

PKC活性与细胞生长、肿瘤发展和癌症有关(Rotenberg，S.A.和Weinstein，I.B.，Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer，1991，1，25-73；Ahmad，et al.，Molecular Pharmacology，1993，43，858-862)；已知PKC抑制剂能有效预防动物肿瘤生长(Meyer，T.，et al.，Int.J.Cancer，1989，43，851-856；Akinagaka，S.，et al.，Cancer Res.，1991，51，4888-4892)。分化的HD3结肠癌细胞的PKC β-1和β-2表达阻滞它们的分化，使它们能够在碱性FGF(成纤维细胞生长因子)作用下如同未分化细胞一样增殖，提高它们的生长率并且活化若干MBP(髓磷脂碱性蛋白)激酶，包括p57MAP(有丝分裂原活化蛋白)激酶(Sauma，S.，et al.，Cell Growth Differ.，1996，7，5，587-94)。PKCα抑制剂与其它抗癌症药物联合具有累加治疗作用，抑制淋巴细胞白血病的细胞生长(Konig，A.，et al.，Blood，1997，90，10，Suppl.1 Pt.2)。PKC抑制剂呈时间依赖方式对胃癌细胞系增强MMC(丝裂霉素-C)诱导性凋亡，提示其可用作化疗诱导性凋亡的药物(Danso，D.，et al.，Proc..Am.Assoc.Cancer Res.，1997，38，88 Meet.，92)。因此，PKC抑制剂可用于改善细胞和肿瘤生长、治疗或改善癌症(例如白血病或结肠癌)以及用作化疗辅助药物。

PKCα(通过增强细胞迁移)可介导某些PKC活化性促血管生成作用，而PKC δ可在毛细血管内皮细胞中对整体PKC活化直接产生抗血管生成作用(通过抑制细胞生长和增殖)，从而调控内皮增殖和血管生成(Harrington，E.O.，et al.，J.Biol.Chem.，1997，272，11，7390-7397)。PKC抑制剂抑制细胞生长并诱导人恶性胶质瘤细胞系凋亡，抑制人星形细胞瘤异种移植生长并且用作恶性胶质瘤细胞系的放射敏化剂(Begemann，M，et al.，Anticancer Res.(Greece)，1998(Jul-Aug)，18，4A，2275-82)。PKC抑制剂联合其它抗癌药物在癌症治疗中为放射敏化剂和化学敏化剂(Teicher，B.A.，et al.，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1998，39，89 Meet.，384)。PKC β抑制剂(通过阻断内皮细胞对VEGF(血管内皮生长因子)和bFGF(碱性纤维蛋白原生长因子)的MAP激酶信号转导途径)联合其它抗癌药物对人T98G多形性恶性胶质瘤异种移植模型具有抗血管生成和抗肿瘤作用(Teicher，B.A.，et al.，Clinical Cancer Research，2001(March)，7，634-640)。因此，PKC抑制剂可用于改善血管生成以及治疗或改善癌症(例如乳腺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌或结肠癌)并且作为化疗和放疗的辅助药物。

中枢神经系统疾病

PKC活性对中枢神经系统(CNS)的功能起着重要的作用(Huang，K.P.，Trends Neurosci.，1989，12，425-432)，PKC与阿耳茨海默氏病有关(Shimohama，S.，et al.，Neurology，1993，43，1407-1413)，已经证实，PKC抑制剂可阻止局灶性和中枢性缺血性脑损伤以及脑水肿的可见的损害(Hara，H.，et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1990，10，646-653；Shibata，S.，et al.，Brain Res.，1992，594，290-294)。因此，表明PKC抑制剂可用于治疗阿耳茨海默氏病并且治疗神经性创伤和局部缺血相关性疾病。

杏仁核点燃型大鼠模型的PKCγ(为磷酸肌醇第二信使系统的成分)和毒蕈硷性乙酰胆碱受体表达长期升高与癫痫有关，是大鼠处于持久超兴奋性状态的基础(Beldhuis，H.J.A.，et al.，Neuroscience，1993，55，4，965-73)。因此，表明PKC抑制剂可用于治疗癫痫。

在动物的体内热痛觉过敏模型中，PKC γ和PKC β-II同工酶亚细胞水平变化表明，外周神经损害能产生持久性疼痛(Miletic，V.，etal.，Neurosci.Lett.，2000，288，3，199-202)。缺乏PKC γ的小鼠对急性疼痛刺激会产生正常反应，但在部分切断坐骨神经后几乎不能产生神经病性疼痛综合征(Chen，C.，et al.，Science (Wash.，D.C.)，1997，278，5336，279-283)。因而表明调控PKC可用于治疗慢性疼痛和神经病性疼痛。

已经证明PKC对以下病症具有作用，例如但不限于心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关性病症、炎症性疾病、免疫性疾病、皮肤疾病、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病。

糖原合成酶激酶-3

糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是由不同的基因编码的两种同种型(α和β)组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。GSK-3为磷酸化糖原合成酶(GS)的若干蛋白激酶之一(Embi，et al.，Eur.J.Biochem，1980，107，519-527)。α和β同种型分别具有单体结构49和47kD，二者都见于哺乳动物细胞。两种同种型磷酸化肌肉糖原合成酶(Cross，et al.，Biochemical Journal，1994，303，21-26)，而且这两种同种型在生物种之间具有高度同源性(人和兔GSK-3α96％相同)。

糖尿病

II型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)是多因素疾病。高血糖产生的原因是：肝、肌肉和其它组织胰岛素抵抗以及胰岛胰岛素分泌不足。骨胳肌是胰岛素刺激葡萄糖摄入的主要部位，而骨胳肌组织从循环摄取葡萄糖后通过糖酵解和TCA(三羧酸)循环代谢或贮存为糖原。肌肉糖原沉积对葡萄糖内环境稳定起着较为重要的作用，而II型糖尿病患者的肌肉糖原贮藏有缺陷。胰岛素在骨胳肌刺激糖原合成的机理在于使糖原合成酶脱磷酸及激活(Villar-Palasi C.和Lamer J.，Biochim.Biophys.Acta，1960，39，171-173，Parker P.J.，et al.，Eur.J.Biochem.，1983，130，227-234，和Cohen P.，Biochem.Soc.Trans，1993，21，555-567)。GS的磷酸化和脱磷酸化作用通过特定的激酶和磷酸酶介导。GSK-3负责GS的磷酸化和灭活，糖原结合蛋白磷酸酶1(PP1G)脱磷酸化并活化GS。胰岛素灭活GSK-3并活化PP1G(Srivastava A.K.和Pandey S.K.，Mol.and Cellular Biochem.，1998，182，135-141)。

研究表明，增加GSK-3活性对II型糖尿病肌肉可能很重要(Chen，et al.，Diabetes，1994，43，1234-1241)。HEK-293细胞的GSK-3β和组成性活性GSK-3β(S9A，S9e)突变体的过表达导致糖原合成酶活性抑制(Eldar-Finkelman，et al.，PNAS，1996，93，10228-10233)，而CHO细胞(表达胰岛素受体和胰岛素受体底物1(IRS-1))的GSK-3β过表达导致胰岛素作用削弱(Eldar-Finkelman和Krebs，PNAS，1997，94，9660-9664)。最近对糖尿病和肥胖倾向的C57BL/6J小鼠研究表明GSK-3活性升高与脂肪组织的胰岛素抵抗和II型糖尿病发展有很大关系(Eldar-Finkelman，et al.，Diabetes，1999，48，1662-1666)。

皮肤疾病

短暂的β-连环蛋白稳定可对毛发生长起作用(Gat，et al.，Cell，1998，95，605-614)，该发现表明GSK-3抑制剂还可用于治疗脱发。

炎症性疾病

对GSK-3β敲出小鼠的成纤维细胞研究表明，抑制GSK-3可通过下调NFκB活性从而用于治疗炎症性病症或疾病(Hoeflich K.P.，etal.，Nature，2000，406，86-90)。

中枢神经系统疾病

除调控糖原合成酶活性外，GSK-3还对CNS疾病起着重要的作用。GSK-3抑制剂可作为神经保护剂来治疗急性中风和其它神经性损伤(Pap和Cooper，J.Biol.Chem.，1998，273，19929-19932)。GSK-3的低mM抑制剂锂能保护小脑颗粒神经元死亡(D’Mello，et al.，Exp.Cell Res.，1994，211，332-338)，已经证明慢性锂治疗对中风的啮齿动物大脑中动脉闭塞模型有效(Nonaka和Chuang，Neuroreport，1998，9(9)，2081-2084)。

两种已知的GSK-3体内酶底物Tau蛋白和β-连环蛋白与GSK-3抑制剂治疗慢性神经变性病症直接有关。Tau蛋白过磷酸化对神经变性病症(例如阿耳茨海默氏病)来说是初期变化，而且认为其促进微管解聚。有报道锂诱导Tau蛋白磷酸化、增进Tau蛋白与微管结合并通过直接可逆性抑制GSK-3促进微管装配(Hong M.et al J.Biol.Chem.，1997，272(40)，25326-32)。β-连环蛋白通过GSK-3)磷酸化为三成分型虫漆脂蛋白复合物的组成部分之一，从而导致β-连环蛋白降解(Ikeda，et al.，EMBO J.，1998，17，1371-1384)。抑制GSK-3活性可稳定连环蛋白，因此促进β-连环蛋白-LEF-1/TCF转录活性(Eastman，Grosschedl，Curr.Opin.Cell Biol.，1999，11，233)。还有研究表明，GSK-3抑制剂也有治疗精神分裂症(Cotter D.，et al.Neuroreport，1998，9，1379-1383；Lijam N.，et al.，Cell，1997，90，895-905)和躁狂型抑郁症(Manji，et al.，J.Clin.Psychiatry，1999，60，(Suppl 2)27-39，综述)的价值。

因此，用作GSK-3抑制剂的本发明化合物进一步在治疗糖尿病、皮肤疾病、炎症性疾病和中枢神经系统疾病中具有治疗效用。

本发明方法的实施方案包括对需要患者治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的方法，该方法包括对患者给予治疗有效量的本发明化合物或其药用组合物。在这样的方法中，结构式(I)化合物的治疗有效量为例如约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天。

本发明实施方案包括结构式(I)化合物在制备药物上的用途，所述药物用于治疗或改善需要患者的激酶或双激酶介导性疾病。

根据本发明方法，本发明单独的化合物或其药用组合物可于治疗过程的不同时间分别给予，或者以独立药物或一种联合药物同时给予。因此，本发明应当理解为包括所有这样的同时或交替治疗方案，术语“给予”应当相应地理解。

本发明方法实施方案包括化合物或其药用组合物与其它药物有益地联合用药以治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病。例如，治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)时，结构式(I)化合物或其药用组合物可与其它药物联合使用，特别是胰岛素或抗糖尿病药物，所述药物包括但不限于胰岛素促分泌素(例如磺酰脲类)、胰岛素敏化剂，包括但不限于格列酮胰岛素敏化剂(例如噻唑烷二酮)，或双胍或α糖甙酶抑制剂。

联合产品包括同时联合给予结构式(I)化合物或其药用组合物以及其它治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的药物；序贯给予结构式(I)化合物或其药用组合物以及其它治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病的药物；给予包含结构式(I)化合物或其药用组合物以及其它治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病药物的药用组合物；或者大体上同时给予包含结构式(I)化合物或其药用组合物的独立药用组合物以及包含其它治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病药物的独立药用组合物。

本文使用的术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，其为治疗、观察或实验的对象。

本文使用的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生确定的对组织系统、动物或人引起生物学或药用反应的活性化合物或药物的剂量，所述反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。

PKC和GSK同种型的遍在特性以及它们在生理学上的重要作用促使产生高选择性PKC和GSK抑制剂。有证据表明某些同种型与疾病相关，有理由推定抑制化合物对一种或两种PKC同种型或GSK同种型(相对于其它PKC和GSK同种型和其它蛋白激酶)具有选择性，是优良的治疗药物。这样的化合物由于它们的特异性而表现出较好的功效和较低的毒性。因此，本领域技术人员应当知道结构式(I)化合物能通过抑制选择性激酶或双激酶从而调控疾病的方法有效治疗某些激酶或双激酶介导性疾病。用作选择性激酶或双激酶抑制剂的结构式(I)化合物的有效性可根据本文公开的方法测定，并且这样的用途范围包括用于一种或多种激酶或双激酶介导性疾病。

因此，本文使用的术语“激酶或双激酶介导性疾病”包括但不限于心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关性病症、炎症性疾病、免疫性疾病、皮肤疾病、肿瘤疾病和CNS疾病。

心血管疾病包括但不限于急性中风、心力衰竭、心血管缺血、血栓形成、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、早产儿视网膜病或年龄相关性黄斑变性。糖尿病包括胰岛素依赖型糖尿病或II型非胰岛素依赖型糖尿病。糖尿病相关性病症包括但不限于葡萄糖耐受不良、糖尿病性视网膜病、增殖性视网膜病、视网膜静脉闭塞、黄斑水肿、心肌病、肾病或神经病。炎症性疾病包括但不限于血管渗透、炎症、哮喘、类风湿性关节炎或骨关节炎。免疫性疾病包括但不限于移植组织排斥、HIV-1或通过PKC调控治疗或改善的免疫性疾病。皮肤疾病包括但不限于牛皮癣、脱发或秃顶。肿瘤疾病包括但不限于癌症或肿瘤生长(例如乳腺癌、脑癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌或结肠癌或白血病)、增殖性血管病和血管生成；且包括结构式(I)化合物用作化疗和放疗辅助剂的用途。CNS疾病包括但不限于慢性疼痛、神经病性疼痛、癫痫、慢性神经变性病症(例如痴呆或阿耳茨海默氏病)、心境障碍(例如精神分裂症)、躁狂型抑郁症或神经性创伤、认知衰退和局部缺血相关性疾病{原因是头部外伤(由于急性局部缺血性中风、损伤或手术)或短暂性局部缺血性中风(由于冠状动脉搭桥手术或其它短暂性局部缺血性病症)}。

再一个实施方案为治疗或改善糖尿病相关性病症、皮肤疾病、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的以下结构式(I)化合物及其药物学上可接受的盐：

结构式(I)

其中

R¹选自以下：

氢、

C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-8环烷基{其中烷基、烯基、炔基和C_3-8环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-OH、-O-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-CO₂H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-OH、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-S-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-OH、-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(N)-NH₂、芳基和芳基(C_1-8)烷基(其中芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基))、氰基、(卤基)_1-3、羟基、硝基、氧代、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基)}、

-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-芳基、

芳基和杂芳基{其中芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-8)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基-、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C_1-8)烷基、硝基、芳基、-(C_1-8)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-8)烷基-杂芳基}；

R²选自-C_1-8烷基-Z、-C_2-8烯基-Z和-C_2-8炔基-Z；其中所述-C_1-8烷基、-C_2-8烯基和-C_2-8炔基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基；

Z为包含至少1个碳原子和至少1个氮原子而且具有2-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中Z任选被R⁵取代；

R⁵为连接Z的碳或氮原子的1-2个取代基，并且每个取代基独立选自氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-8烷基)、-C(O)-N(C_1-8)烷基)₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-8烷基)、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、-(C_1-8)烷基-NH₂、-(C_1-8)烷基-NH(C_1-8烷基)、-(C_1-8)烷基-N(C_1-8烷基)₂、-(C_1-8)烷基-(卤基)_1-3、-(C_1-8)烷基-OH、-芳基、-(C_1-8)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-8)烷基-杂芳基；

前提条件是，当R⁵连接碳原子时，R⁵进一步选自-C_1-8烷氧基、-(C_1-8)烷氧基-(卤基)_1-3、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-N-R⁶、氰基、卤基、羟基和硝基；

R⁶为1-2个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_3-8环烷基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-8烷基)、-C(O)-N(C_1-8烷基)₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-8烷基)、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、-C(N)-NH₂、-C(N)-NH(C_1-8烷基)和-C(N)-N(C_1-8烷基)₂；

R³和R⁴独立选自氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-8烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-8)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基-、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基-、羟基、羟基(C_1-8)烷基-、硝基、芳基、-(C_1-8)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-8)烷基-杂芳基。

化合物可通过任何常规给药途径给予需要患者，所述途径包括但不限于口服、鼻、舌下、眼、透皮、直肠、阴道和肠胃外(即皮下、肌内、真皮内、静脉内等)。

为了制备本发明药用组合物，将一种或多种结构式(I)化合物或其盐作为有效成分与药用载体根据常规药用配制方法均匀混合，载体可根据给药(例如口服或肠胃外)所需的制剂形式采用不同的形式。合适的药用载体为本领域所公知。一些这样的药用载体的介绍可参见 The Handbook of Pharmaceutical Excipients，由AmericanPharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版。

制备药用组合物的方法可参见众多文献，例如 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised和Expanded，1-3 卷，Lieberman，et al.编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，1-2卷，Avis，et al.编辑；以及 Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，1-2卷，Lieberman，et al.编辑；Marcel Dekker，Inc.出版。

在制备本发明药用组合物的口服、局部和肠胃外给予的液体剂型时，可以使用任何常规药用介质或赋形剂。因此，对于液体剂型，例如混悬剂(即胶体、乳剂和分散体)和溶液剂，合适的载体和添加剂包括但不限于药物学上可接受的湿润剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH控制剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即控制微生物生长等)并且可以使用液体赋形剂。并非上列所有成分对每种液体剂型都是必需的。

在制备固体口服制剂例如散剂、粒剂、胶囊剂、囊片剂、粒状胶囊剂(gelcaps)、丸剂和片剂(每种制剂包括立即释放、定时释放和持续释放制剂)时，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于易于给予，片剂和胶囊剂是最便利的口服单位剂型，其中经常使用固体药用载体。如果需要，片剂可通过标准方法糖包衣、明胶包衣、膜包衣或肠包衣。

本文的药用组合物每剂量单位(例如片、胶囊、粉末、注射、一茶匙的量等)包含的有效成分量必需能够输送上述有效剂量。本文的药用组合物每剂量单位(例如片、胶囊、粉末、注射、栓剂、一茶匙的量等)包含约0.001mg-300mg(优选约0.01mg-100mg；更优选约0.1mg-约30mg)，而且可以约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天(优选约0.01mg/kg/天-约100mg/kg/天；更优选约0.1mg/kg/天-约30mg/kg/天)的剂量给予。在治疗或改善激酶或双激酶介导的本发明所述疾病和使用任何本文定义的化合物的方法中，优选剂型为包含约0.01mg-100mg所述化合物和药物学上可接受的载体；更优选约5mg-50mg所述化合物；并且可以配制成适于选取的给药模式的任何形式。然而可根据患者需要、所治疗病症的严重程度以及使用的化合物改变剂量。可以使用每日给予或周期后剂量用法(post-periodic dosing)。

优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、锭剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂，通过下列方式给予：口服、鼻内、舌下、眼内、透皮、肠胃外、直肠、阴道、吸入或吹入。或者组合物为适于1次/周或1月/次的形式；例如，活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可配制为肌内注射的贮库制剂。

制备固体药用组合物例如片剂时，将主要有效成分与药用载体混合，例如常规制片成分例如稀释剂、结合剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂和助流剂。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(可水解的玉米淀粉、小麦淀粉或马铃薯淀粉)、乳糖(粒化、喷雾干燥或无水)、蔗糖、蔗糖基础上的稀释剂(制糖果的糖；蔗糖+约7-10％(重量)转化糖；蔗糖+约3％(重量)改良糊精；蔗糖+转化糖，约4％(重量)转化糖、约0.1-0.2％(重量)玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICEL ^TM微晶纤维素，自FMC Corp.获得)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。合适的结合剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄蓍胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶性结合剂或可分散的结合剂(即藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟乙基纤维素(即TYLOSE ^TM，自Hoechst Celanese获得)、聚乙二醇、多糖酸、皂粘土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羟乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、粘土(硅酸镁铝)、纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜尔胶、槐树豆胶、刺梧桐胶、果胶和黄蓍胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘剂包括但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、硅石(即CAB-O-SIL^TM硅石，自Cabot获得，SYLOID ^TM硅石，自W.R.Grace/Davison获得和AEROSIL^TM硅石，自Degussa获得)等。咀嚼型固体剂型中可加入甜味剂和调味剂以提高口服剂型的适口性。相应地，也可将着色剂和包衣加入或用于固体剂型以便于识别药物或使其美观。这些载体与药用活性物质配制，从而提供具有治疗释放分布的精确适当剂量的药用活性物质。

这些载体通常与药用活性物质混合形成固体预制组合物，其包含均匀混合的本发明药用活性物质或其药物学上可接受的盐。通常通过下列3种常用方法之一进行预制：(a)湿制粒法，(b)干制粒法和(c)干混合。当提及这些均匀的预成型组合物时，是指将有效成分均匀分散于整个组合物中，以便该组合物可容易地细分为等剂量的有效剂型(例如片剂、丸剂和胶囊剂)。然后将这种固体预成型组合物细分为上述类型的单位剂型，其包含约0.1mg-约500mg本发明有效成分。包含新型组合物的片剂或丸剂也可配制为多层片剂或丸剂以提供长作用剂型或双重释放产品。例如，双重释放片剂或丸剂包含内层剂量和外层剂量成分，外层包封在内层上。内外两层间为肠包衣层，肠包衣层抑制其在胃分解，使内层部分完整进入十二是指肠或延时释放。这样的肠包衣层或包衣可使用多种材料，这类材料包括许多聚合物，例如虫胶、乙酸纤维素(即邻苯二甲酸乙酸纤维素)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、异丁烯酸酯和丙烯酸乙酯共聚物、异丁烯酸酯和异丁烯酸甲酯共聚物等。持续释放的片剂还可通过膜包衣制备或者用含微溶物或不溶物的溶液湿制粒法(湿制粒法时，用作结合剂)制备或低熔融固体的熔化形式(湿制粒法中可掺入有效成分)制备。这些物质包括天然和合成聚合物蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷醇、十六烷基硬脂醇等)，脂肪酸酯金属皂以及其它可接受的物质，可用于粒化、包衣、包封或限制有效成分的溶解性以制成延时释放或持续释放产品。

口服或注射给予的液体剂型(其中可以掺入新型本发明组合物)包括但不限于水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和含食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的经调味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。水性混悬剂的合适悬浮剂包括合成和天然树胶，例如阿拉伯树胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸丙二醇酯、藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐树豆胶、果胶、黄蓍胶和黄原胶、纤维素例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及它们的混合物，合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂粘土、硅酸镁锂、锂蒙脱石或海泡石；以及其它药物学上可接受的悬浮剂，例如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库脂钠、月桂基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer188、polyoxamer235及其混合物。合适的抗絮凝剂或分散剂包括药用级别的卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于单纯的中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶聚合物和高分子电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(配制时同时用作pH缓冲液和絮凝剂)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(即对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯和对羟基苯甲酸正丁酯)、山梨酸、硫汞撒、四价铵盐、苄醇、苯甲酸、洗必太葡萄糖酸盐、苯乙醇等。液体药用剂型可用多种液体溶媒，然而用于具体剂型的液体溶媒必须与悬浮剂匹配。例如，非极性液体溶媒(例如脂肪酯)和油性液体溶媒最好与例如下列悬浮剂使用：低HLB(亲水亲油平衡值)表面活性剂、stearalkonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、水不溶性膜形成聚合物等。相反，极性液体(例如水、一醇类、多元醇类和二元醇类)最好与例如下列悬浮剂使用：高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等。肠胃外给药时，需要无菌混悬剂和溶液剂。肠胃外给药的液体形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。等渗制剂(其通常包含适当的防腐剂)用于静脉内给药。

此外，本发明化合物可以鼻内剂型经合适的鼻内载体局部使用给药或者经透皮贴给药，它们的组合物为本领域普通技术人员所公知。当以透皮输送系统形式给药时，在整个给药方案中治疗剂量给予当然是连续性而不是间歇性给予。

本发明化合物也可以脂质体输送系统形式给予，例如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体等。脂质体可用各种磷脂制成，例如胆固醇、硬脂胺、卵磷脂等。

本发明化合物也可利用单克隆抗体作为单一载体输送，本发明化合物与单克隆抗体偶合。本发明化合物也可与可溶性聚合物(靶向药物载体)偶合。这样的聚合物可包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或十六酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与生物降解性聚合物(用于控制药物的释放)偶合，例如以下单体的均聚物和共聚物(其是指包含2种以上化学上可区分的重复单位的聚合物)：丙交酯(其包括乳酸d-、1-和meso-丙交酯)、乙交酯(包括乙醇酸)、ε-己内酯、对二氧杂环己烷酮(1，4-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧杂环己烷-2-酮)、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酯、羟丁酸酯、羟戊酸酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮(包括它的二聚物1，5，8，12-四氧杂环十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二氧杂环己烷-2-酮、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，或者交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶，以及它们的混合物。

本发明化合物可以任何前述组合物和剂量方案给药，或者本领域确定的组合物和剂量方案，只要需要患者需要治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病；具体地说，只要需要通过选择性抑制蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3治疗或改善激酶病症；以及只要需要通过双重抑制至少2种选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶治疗或改善激酶介导性病症；更具体地说，只要需要通过选择性抑制选自蛋白激酶C α、蛋白激酶C β-I、蛋白激酶C β-II、蛋白激酶C γ或糖原合成酶激酶-3β的激酶治疗或改善激酶病症；以及只要需要通过双重抑制至少2种选自蛋白激酶C α、蛋白激酶C β-I、蛋白激酶C β-II、蛋白激酶C γ或糖原合成酶激酶-3β的激酶治疗或改善激酶病症。

对体重70kg的成年人来说，本发明药用组合物的日剂量范围为约0.7mg-约21,000mg/成人/天；优选约7mg-约7,000mg/成人/天；且更优选约7mg-约2,100mg/成人/天。口服给药的组合物优选片剂，所述片剂包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克有效成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。药物的有效剂量水平通常为每天约0.001mg/kg-约300mg/kg(体重)。优选剂量每天为约0.1mg/kg-约100mg/kg(体重)；并且最优选每天约0.1mg/kg-约30mg/kg(体重)。为了方便，本发明化合物可以单一日剂量给予或者将总的日剂量分为2-4次给予。

本领域技术人员很容易确定最佳给药剂量，而且可根据所使用的具体化合物、给予方式、制剂规格以及疾病的发展而调整剂量。另外，受治疗的具体患者的相关因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给予时间)将导致必要的剂量调整以达到适当的治疗水平。

本发明说明书、尤其是流程和实施例中使用的缩写词的意义如下：

ATP ＝三磷酸腺苷

BSA ＝牛血清白蛋白

DCM ＝二氯甲烷

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO ＝二甲亚砜

EGTA ＝亚乙基双(氧亚乙基次氮基)四乙酸

H ＝小时

HEPES ＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸

Min ＝分钟

Rt ＝室温

TCA ＝三氯乙酸

THF ＝四氢呋喃

TFA ＝三氟乙酸

TMSCHN₂＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷

通用合成方法

本发明代表性化合物可根据下述通用合成方法合成，接下来的流程进行了更具体的举例说明。由于流程为举例性说明，因此本发明不受下述化学反应和条件的限制。流程中使用的各种起始原料的制备为本领域技术人员所公知。

下列流程介绍了通用合成方法，因此可制备本发明中间体和目标化合物。其它本发明代表性化合物可用根据流程制备的中间体和本领域技术人员已知的其它物质、化合物和试剂制备。

在流程AA中，取代的吲哚化合物AA1用合适取代的芳基卤或杂芳基卤和碱例如碳酸铯或碳酸钾以及氧化铜在偶极非质子溶剂例如DMF中芳基化，获得化合物AA2。化合物AA2用草酰氯在惰性溶剂例如二乙醚或DCM中酰化，用甲醇钠猝灭反应，获得中间体乙醛酸酯化合物AA3。

另一个中间体化合物AA5如下制备：化合物AA1用草酰氯酰化，然后用甲醇钠处理，获得乙醛酸酯化合物AA4，然后将其用合适的烷化剂在碱性条件下烷化。

取代的3-吲唑乙酸化合物AA7如下制备：醛化合物AA6与丙二酸和甲酸铵反应，然后在碱性条件下还原性环化(B.Mylari，et al.，J.Med.Chem.，1992，35，2155)。酸化合物AA7与氢氧化铵在惰性溶剂例如DCM或乙腈中用脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)偶合，获得酰胺化合物AA8，其经适当的烷化剂AA9在碱例如氢化钠存在下处理，获得吲唑化合物AA10，其为N1-烷化产物(主要产物)和N2-烷化产物(次要产物)的混合物。

酯化合物AA3或AA5可与搅拌的酰胺化合物AA10在冰浴冷却的惰性溶剂例如THF和碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)中反应，获得化合物AA11。用甲磺酸酐处理化合物AA11，将其转化为甲磺酸酯AA12。用包含NH-的杂芳基在碱存在条件下处理AA12，获得目标化合物AA13。N1-烷化产物(主要)和N2-烷化产物(次要)可通过色谱法分离。

W、X、Y、Z＝N、CR(R＝H、烷基等)

如下制备吲唑酰胺化合物AA15：用包含杂芳基的烷化剂AA14在碱(例如碳酸钾或氢化钠)存在下烷基化AA8。酰胺AA15可与酯化合物AA3或AA5在冰浴冷却的惰性溶剂例如THF中和碱(例如叔丁醇钾或氢化钠)反应，获得产物AA16。

特定的合成方法

按照下述实施例和反应顺序制备本发明代表性具体化合物；解释说明性提供实施例和图示反应顺序图表，以帮助理解本发明，不应当理解为以任何方式限制其后的权利要求书限定的本发明。介绍的中间体也可用于以后的实施例中以制备其它本发明化合物。所有反应获得的产率未曾优化。本领域技术人员应当知道如何通过常规变更(反应时间、温度、溶剂和/或试剂)提高产率。

所有化学品商购获得并直接使用不再进一步提纯。¹H和¹³C NMR光谱在Bruker AC 300B(300MHz质子)或Bruker AM-400(400MHz质子)分光仪上记录，以Me₄Si为内标(s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、br＝宽峰)。APCI-MS和ES-MS用VG Platform II质谱分光仪记录；除非另有说明，否则化学电离使用甲烷。用VG ZAB 2-SE分光仪以FAB模式获得精确质谱测量。用Whatman 250-μm硅胶板进行TLC。用Ahaltech 1000-μm硅胶GF板进行制备型TLC。用快速柱硅胶(40-63μm)进行快速柱色谱法而柱色谱用标准硅胶进行。HPLC分离使用3个Waters PrepPak_ Cartridges(25×100mm，Bondapak_C18，15-20μm，125_)串联进行；于254nm在Waters 486UV检测器上进行检测。分析性HPLC在Supelcosil ABZ+PLUS柱(5cm×2.1mm)上进行，以254nm用Hewlett Packard 1100 UV检测器检测。通过Robertson MicrolitLaboratories，Inc.进行微量分析。

本发明化合物名称为代表性Chemical Abstracts Service(CAS)索引样名称，使用Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的命名软件程序ACD/LAB S SOFTWARE ^TMIndex Name Pro Version 4.5产生。

实施例1

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-咪唑-1-基-丙基)-1H-吲唑-3-基]-

吡咯-2，5-二酮(化合物1)

将吡啶(1.024g，12.95mmol)和甲磺酸酐(1.3g，7.45mmol)加入含化合物1a(1.62g，3.7mmol，制备参见WO 02/46183)的THF(50mL)。于50℃加热混合物3小时，然后冷却至室温。再加入THF(10mL)，然后加入1N HCl(10mL)。搅拌混合物15分钟，然后用EtOAc萃取若干次。合并的EtOAc层经1N HCl(10mL)、水(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤1次，干燥(Na₂SO₄)后真空蒸发，获得微红色固体化合物1b(1.6g，84％)。ES-MS mz 513(MH⁺)。

将75％NaH(3.74mg，0.117mmol)于0℃加入咪唑(7.96mg，0.117mmol)在DMF(5mL)中的混合物，加热混合物至回流30分钟。然后冷却溶液至室温。滴加入含化合物1b(50mg，0.0975mmol)的DMF(1mL)。加热混合物至80℃ 1h，然后于室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂至深色油状物。该油状物经Gilson提纯，获得TFA盐化合物1(5.3mg)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.93(s，1H)，8.15(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.36(m，3H)，6.96(m，2H)，6.06(d，J＝1.9Hz，1H)，4.52(t，J＝6.2Hz，2H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.45(t，J＝6.3Hz，2H)。ES-MS m/z 485(MH⁺)。

实施例2

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-[1，2，3]三唑-1-基-丙基)-1H-吲唑-

3-基]-吡咯-2，5-二酮(化合物2)

将75％NaH(3mg，0.093mmol)于0℃加入三唑(5mg，0.072mmol)在DMF(4mL)中的混合物。加热混合物至回流30分钟。然后冷却溶液至室温。滴加入含化合物1b(20mg，0.03mmol)的DMF(1mL)。加热混合物至80℃持续1h，然后于室温搅拌过夜。TLC显示还包含一些起始原料。加热混合物至90℃过夜。真空蒸发溶剂至深色油状物。该油状物经制备型TLC提纯，获得橙色固体化合物2(3mg)。¹HNMR(CDCl₃)δ8.08(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.43(m，3H)，7.17(m，2H)，7.01(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，6.12(d，J＝1.8Hz，1H)，4.31(t，J＝6.2Hz，2H)，4.12(t，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.40(m，2H)。ES-MS m/z 486(MH⁺)。

化合物2

实施例3

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-四唑-2-基-丙基)-1H-吲唑-3-基]

吡咯-2，5-二酮

和

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-四唑-1-基-丙基)-1H-吲唑-3-基]-

吡咯-2，5-二酮(化合物3和化合物4)

将3％四唑的CH₃CN溶液(10.15mL，3.4mmol)用DMF(10mL)稀释，加入碳酸钾(0.47g，3.4mmol)，加热混合物至90℃持续2h。冷却混合物至室温。滴加入含化合物1b(350mg，0.68mmol)的DMF(5mL)。加热混合物至80℃过夜。蒸发溶剂。加入水(10mL)，混合物经EtOAc萃取(3×50mL)。合并有机层，用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)后真空蒸发至深色油状物。该油状物经快速柱色谱法提纯(96∶4∶0.4；DCM∶MeOH∶NH₄OH)，获得化合物3(50mg)和化合物4(34mg)。化合物3：¹H NMR(CDCl₃)δ8.53(s，1H)，8.09(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.19(m，2H)，7.01(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，6.06(d，J＝1.9Hz，1H)，4.49(t，J＝6.5Hz，2H)，4.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.43(m，2H)。ES-MS m/z 487(MH⁺)。

化合物4：¹H NMR(CDCl₃)δ8.36(s，1H)，8.07(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.7Hz，1H)，6.12(d，J＝1.9Hz，1H)，4.25(t，J＝5.9Hz，2H)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.38(m，2H)。ES-MS m/z487(MH⁺)。

化合物3 化合物4

用实施例1的方法和本领域技术人员已知的适当的试剂以及起始原料，可制备其它本发明化合物，包括但不限于：

Cpd	名称	ES-MS m/z(MH⁺)
Cpd	名称	ES-MS m/z(MH⁺)	910		501501

实施例4

3-(1-萘-2-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-四唑-2-基-丙基)-1H-吲唑-3-基]-吡

咯-2，5-二酮

和

3-(1-萘-2-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-四唑-1-基-丙基)-1H-吲唑-3-基]吡

咯-2，5-二酮(化合物5和化合物6)

向4a(95mg，0.185mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲磺酸酐(48.4mg，0.278mmol)和吡啶(44mg，0.555mmol)。加热混合物至50℃持续3h。然后冷却至室温。再加入THF(5mL)，然后加入1N HCl(2mL)。搅拌混合物15分钟，然后用EtOAc萃取若干次。合并的EtOAc层经1N HCl(10mL)、水(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤1次，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，获得红色固体化合物4b(0.11g)。

将3％四唑的CH₃CN溶液(7mL，2.4mmol)用DMF(10mL)稀释，加入碳酸钾(0.5g，3.6mmol)，加热混合物至90℃持续2h。冷却混合物至室温。滴加入含化合物4b(110mg，0.19mmol)的DMF(10mL)。加热混合物至80℃过夜。蒸发溶剂。加入水(10mL)，然后将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)后真空蒸发至深色油状物。该油状物经制备型TLC提纯，获得化合物5(10mg)和化合物6(10mg)。化合物5：¹H NMR(CDCl₃)δ8.49(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(m，2H)，7.94(m，3H)，7.68(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.54(m，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.77(t，J＝7.2Hz，1H)，6.42(d，J＝8.1Hz，1H)，4.38(t，J＝6.3Hz，2H)，4.32(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(t，J＝6.5Hz，2H)。ES-MSm/z 565(MH⁺)。

化合物6：¹H NMR(CDCl₃)δ8.36(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(m，4H)，7.89(m，3H)，7.47(m，3H)，7.26(t，J＝7.0Hz，1H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.78(t，J＝7.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，3.90(t，J＝6.3Hz，2H)，2.31(m，2H)。ES-MS m/z 565(MH⁺)。

化合物5 化合物6

实施例5

3-(1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-四唑-2-基-丙基)-1H-吲唑-3-

基]-吡咯-2，5-二酮

和

3-(1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-[1-(3-四唑-1-基-丙基)-1H-吲唑-3-

基]-吡咯-2，5-二酮(化合物7和化合物8)

向5a(100mg，0.22mmol)的THF(5mL)溶液加入甲磺酸酐(77mg，0.44mmol)和吡啶(52.2mg，0.66mmol)。加热混合物至50℃持续3h。然后冷却至室温。再依次加入THF(5mL)、1N HCl(2mL)。搅拌混合物15分钟，然后用EtOAc萃取若干次。将合并的EtOAc层用1N HCl(10mL)、水(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤1次，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，获得红色固体化合物5b(0.11g)。

将3％四唑的CH₃CN溶液(7mL，2.4mmol)用DMF(10mL)稀释，加入碳酸钾(0.5g，3.6mmol)，加热混合物至90℃持续2h。冷却混合物至室温。滴加入含化合物5b(110mg，0.2mmol)的DMF(10mL)。加热混合物至80℃过夜。蒸发溶剂。加入水(10mL)，然后用EtOAc萃取(3×50mL)混合物。合并有机层，用H₂O和盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)后真空蒸发至深色油状物。该油状物经快速柱色谱法提纯(100％DCM-DCM∶MeOH∶NH₄OH；97∶3∶0.3)，获得化合物7(32mg)和化合物8(27mg)。化合物7：¹H NMR(CDCl₃)δ8.92(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，7.92(dd，J＝3.2，8.2Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.42(m，3H)，7.25(m，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，6.78(t，J＝7.6Hz，1H)，6.43(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37(t，J＝6.3Hz，2H)，4.30(t，J＝6.6Hz，2H)，2.32(m，2H)。ES-MS m/z 516(MH⁺)。

化合物8：¹H NMR(CDCl₃)δ8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.70(dd，J＝1.4，4.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.20(s，1H)，7.91(m，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝4.8，8.0Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(dd，J＝6.8，8.3Hz，1H)，7.08(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，3.96(t，J＝6.2Hz，2H)，2.31(m，2H)。ES-MS m/z 516(MH⁺)。

化合物7 化合物8

实施例6

3-(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-吲唑-

3-基}-吡咯-2，5-二酮(化合物11)

向6a(880mg，6.6mmol)溶于无水CH₂Cl₂(50mL)的溶液加入三苯甲基氯(1.84g，6.6mmol)、1N NaOH(6.9mL，6.9mmol)和催化四丁基溴化铵。于室温剧烈搅拌反应混合物过夜。加入水后用CH₂Cl₂萃取。合并有机层，用H₂O(2×20mL)、饱和NaHCO₃(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)后浓缩，获得白色固体6b(2.27g，92％)。¹HNMR(CDCl₃)δ7.31(m，9H)，7.09(m，6H)，3.91(t，J＝7.1Hz，2H)，3.40(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ES)m/z：375(MH⁺)。

向6c(957mg，5.47mmol)溶于无水DMF(50mL)的溶液N₂下加入K₂CO₃(3.78g，27.35mmol)和6b。于110℃加热反应混合物4小时。TLC显示仍含有许多起始原料6c，但不含6b。然后再加入6b(1g，2.67mmol)，于110℃加热混合物过夜。加入水，溶液经EtOAc萃取(3次)。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)后浓缩，获得褐色油状物。该油状物经快速柱色谱法提纯(100％DCM-DCM∶MeOH∶NH₄OH；97∶3∶0.3)，获得浅黄色固体化合物6d(0.6g，21％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ7.75(d，J＝8.1，1H)，7.51(s，1H)，7.33(m，9H)，7.20(m，1H)，7.02(m，2H)，6.81(m，5H)，4.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.45(m，2H)；MS(ES)m/z：536(MH⁺)。

将化合物6d(100mg，0.195mmol)和化合物6e(94.7mg，0.27mmol)在4mL无水THF中的混合物在氮气氛下搅拌后冰浴冷却，同时滴加入1.0mL 1N叔丁醇钾的THF溶液处理。冰浴搅拌混合物30分钟，然后于室温搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(150mL)和H₂O(10mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，获得粗产物，其经快速硅胶色谱法提纯(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，97∶3∶0.3)，获得22.3mg红色固体化合物6f。¹H NMR(CDCl₃)δ8.01(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，12H)，7.10(m，2H)，7.04(dd，J＝1.9，8.7Hz，1H)，6.98(m，5H)，6.32(d，J＝1.8Hz，1H)，4.75(t，J＝7.4Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.40(t，J＝7.4Hz，2H)。ES-MS m/z 715(MH⁺)。

将含化合物6f(22.3mg，0.03mmol)的CH₂Cl₂(5mL)冰浴冷却。滴加入TFA(0.5mL)。然后于室温搅拌混合物2h。蒸发溶剂，残余物经快速色谱法提纯(100％DCM-DCM∶MeOH；94∶6)，获得化合物11(13mg，92％)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ8.24(s，1H)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(m，2H)，6.22(d，J＝2.0Hz，1H)，4.77(t，J＝7.5Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.34(m，2H)。ES-MS m/z 473(MH⁺)。

化合物11

实施例7

3-(5-氯-1-吡啶-3-基-1H-吲哚-3-基)-4-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1H-

吲唑-3-基(化合物12)

将含5-氯吲哚化合物7a(6.0g，0.026mol)的CH₂Cl₂(40mL)冰浴冷却，滴加入草酰氯(6.66g，0.052mol)处理并在氩气氛下搅拌。于室温搅拌所得黄色浆液1h，然后于30℃搅拌过夜。形成一些黄色固体，过滤后用CH₂Cl₂洗涤。真空干燥固体后溶于无水甲醇(100mL)，加热至45℃持续3h。过滤固体后干燥，获得HCl盐化合物7b(7.94g，86％)。该固体经盐NaHCO₃中和，乙酸乙酯萃取，干燥(Na₂SO₄)后真空浓缩，获得游离碱化合物7b。¹H NMR(CDCl₃)δ8.86(s，1H)，8.79(m，1H)，8.61(s，1H)，8.52(s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.34(m，2H)，3.98(s，3H)。ES-MS m/z 315(MH⁺)。

将化合物6d(150mg，0.292mmol)和化合物7f(142mg，0.41mmol)在5mL无水THF中的混合物在氮气氛下搅拌，冰浴冷却并滴加入1.5mL 1N叔丁醇钾的THF溶液处理。冰浴搅拌混合物1h，然后于室温搅拌2h。加入乙酸乙酯(150mL)和H₂O(10mL)。分离有机层后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后真空浓缩，获得粗产物，其经快速硅胶色谱法提纯(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH，97∶3∶0.3)，获得20mg红色固体化合物7c(6％)。

将含化合物7c(18mg，0.023mmol)的CH₂Cl₂(5mL)冰浴冷却。滴加入TFA(0.5mL)。然后于室温搅拌混合物2h。蒸发溶剂，残余物经快速色谱法提纯(100％DCM-DCM∶MeOH；94∶6)，获得化合物12(5.2mg，42％)。¹H NMR(CD₃OD)δ8.85(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(s，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.42(m，2H)，7.11(m，2H)，6.30(s，1H)，4.73(m，2H)，3.30(m，2H)。ES-MS m/z 536(MH⁺)。

化合物12

实施例8

作为口服组合物的特定实施方案，将100mg化合物14与充分细分的乳糖配制成总量580-590mg，然后填入O号硬质胶囊。

生物学实验实施例

通过下列方法测定化合物治疗激酶或双激酶介导性疾病的效用(具体地说，是选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶；更具体地说，选自蛋白激酶C α、蛋白激酶C β-II、蛋白激酶C γ或糖原合成酶激酶-3β的激酶)。

实施例9

蛋白激酶C组蛋白型测定

用组蛋白III作为底物评价化合物的PKC选择性。将PKC同种型α、β-II或γ加入反应混合物，其中包含20mM HEPES、(pH 7.4)、940μM CaCl₂、10mM MgCl₂、1mM EGTA、100μg/mL磷脂酰丝氨酸、20μg/mL二酰基甘油、30μM ATP、1μCi(³³P)ATP和200μg/mL组蛋白IH。反应物于30℃温育10分钟。通过TCA沉淀终止反应，点样于Whatman P81滤纸上。用75mM磷酸洗涤滤纸，通过液体闪烁计数定量放射性。

表1显示本发明代表性化合物在组蛋白型测定中的生物学活性IC₅₀值(μM)。

表1

PKC活性(IC₅₀μM，组蛋白型测定)

Cpd	α	βII	γ
Cpd	α	βII	γ	123456789101112	0.5671.2122.3490.5050.5420.3260.4511.0392.9760.4241.3590.554	0.0150.0460.0450.0350.0250.0220.0440.0520.0410.0090.1230.069	0.4760.3951.0100.5441.6981.1061.4474.3011.4210.6021.9340.226

实施例10

糖原合成酶激酶-3测定

用下列方案测定化合物抑制重组兔GSK-3β蛋白的能力。将受试化合物加入反应混合物，所述反应混合物包含蛋白磷酸酶抑制剂-2(PPI-2)(Calbiochem)(45ng)、兔GSK-3β蛋白(New EnglandBiolabs)(0.75单位)和³³P-ATP(1μCi)的50mM Tris-HCl(pH 8.0)、10mMMgCl₂、0.1％BSA、1mM DTT和100μM钒酸钠。混合物于30℃反应90分钟，使PPI-2蛋白磷酸化，然后用10％TCA沉淀反应的蛋白。用滤板(MultiScreen-DV/Millipore)收集沉淀的蛋白，然后洗涤滤板。最后用TopCount Scintillation Counter(Packard)测量放射性。GSK-3抑制化合物产生较少的磷酸化PPI-2，因此在沉淀的蛋白中放射信号较弱。将已知的GSK-3β抑制剂Staurosporine或Valproate用作筛选的阳性对照。

表2显示本发明代表化合物在GSK-3β测定中的生物学活性IC₅₀值(μM)。

表2

GSK-3β测定活性(IC₅₀μM)

Cpd	GSK-3β
Cpd	GSK-3β	123456789101112	0.0040.0030.0040.0040.77629％，1μM0.0270.0340.0050.0050.0050.107

前述结果表明，本发明化合物可用于治疗或改善激酶或双激酶介导性疾病。

尽管前述说明书讲授了本发明原理，并用实施例加以说明，但应了解本发明实施包含所有常规变更、修改和/或改进，它们属于下面的权利要求及其等同实施方案范畴。

Claims

1.以下结构式(I)化合物及其药物学上可接受的盐，

结构式(I)

其中

R¹选自：

氢、

C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-8环烷基{其中烷基、烯基、炔基和C_3-8环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-OH、-O-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-CO₂H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-OH、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-S-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-OH、-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(N)-NH₂、芳基和芳基(C_1-8)烷基(其中芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基))、氰基、(卤基)1-3、羟基、硝基、氧代、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基)}、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-芳基、

R⁶为2个独立选自以下的取代基：氢、-C_1-8烷基、-C_2-8烯基、-C_2-8炔基、-C_3-8环烷基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-8烷基)、-C(O)-N(C_1-8烷基)₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-8烷基)、-SO₂-N(C_1-8烷基)₂、-C(N)-NH₂、-C(N)-NH(C_1-8烷基)和-C(N)-N(C_1-8烷基)₂；

2.权利要求1的化合物，其中R¹独立选自：氢、

C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基和C_3-8环烷基{其中烷基、烯基、炔基和C_3-8环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-OH、-O-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-NH₂、-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-N[(C_1-4)烷基]₂、-O-(C_1-4)烷基-S-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-NH₂、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C_1-4)烷基、-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-O-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-O-(C_1-4)烷基-C(O)H、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-CO₂H、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-NH₂、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-O-(C_1-4)烷基-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-S-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-OH、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-NH₂、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-S-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基-N[(C_1-4)烷基]₂、-S-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-OH、-(C_1-4)烷基-O-(C_1-4)烷基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、-(C_1-4)烷基-N[(C_1-4)烷基]₂、-(C_1-4)烷基-S-(C_1-4)烷基、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、-C(N)-NH₂、芳基和芳基(C_1-4)烷基(其中芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基和硝基))、氰基、(卤基)_1-3、羟基、硝基、氧代、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基和硝基)}、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-芳基、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH-芳基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-芳基、

杂环基、芳基和杂芳基{其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4-炔基、C_1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-4)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、硝基、芳基、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基}。

3.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

氢、

4.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

氢、

C_1-4烷基、C_2-4烯基{其中烷基被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(C_1-4)烷基-NH-(C_1-4)烷基、氨基(被2个独立选自氢和C_1-4烷基的取代基取代)、羟基、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自C_1-4烷基和卤基的取代基取代)}、

5.权利要求1的化合物，其中R¹选自：

氢、

6.权利要求1的化合物，其中R²选自-C_1-4烷基-Z、-C_2-4烯基-Z和-C_2-4炔基-Z；其中-C_1-4烷基、-C_2-4烯基和-C_2-4炔基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基。

7.权利要求1的化合物，其中R²选自-C_1-4烷基-Z；其中-C_1-4烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基。

8.权利要求1的化合物，其中Z选自吡嗪、嘧啶、咪唑、哒嗪、三嗪、呋咱、异噁唑、异噻唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁三唑和四唑。

9.权利要求1的化合物，其中Z选自咪唑、三唑、噁三唑和四唑。

10.权利要求1的化合物，其中Z选自噁三唑和四唑。

11.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立选自氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氨基-(C_1-4)烷基-(其中氨基被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-C(O)-(C_1-4)烷基、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-4)烷基、-C(O)-N[(C_1-4)烷基]₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-4)烷基、-SO₂-N[(C_1-4)烷基]₂和-C(NH)-NH₂)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基、羟基、羟基(C_1-4)烷基、硝基、芳基、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基。

12.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立选自氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基和卤素。

13.权利要求1的化合物，其中R³和R⁴独立选自氢、甲基、甲氧基、氰基和氯。

14.权利要求1的化合物，其中R⁵为连接Z的碳或氮原子的1-2个取代基，并且每个取代基独立选自氢、-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-C(O)H、-C(O)-(C_1-4)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-4)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH(C_1-4烷基)、-C(O)-N(C_1-4)烷基)₂、-SO₂-(C_1-4)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH(C_1-4烷基)、-SO₂-N(C_1-4烷基)₂、-(C_1-4)烷基-NH₂、-(C_1-4)烷基-NH(C_1-4烷基)、-(C_1-4)烷基-N(C_1-4烷基)₂、-(C_1-4)烷基-(卤基)_1-3、-(C_1-4)烷基-OH、-芳基、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基；前提条件是，当R⁵连接碳原子时，R⁵进一步选自-C_1-4烷氧基、-(C_1-4)烷氧基-(卤基)_1-3、-SH、-S-(C_1-4)烷基、-N-R⁶、氰基、卤基、羟基和硝基。

15.权利要求1的化合物，其中R⁵为连接Z的碳或氮原子的1-2个取代基，并且每个取代基独立选自-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-(C_1-4)烷基-NH₂、-(C_1-4)烷基-NH(C_1-4烷基)、-(C_1-4)烷基-N(C_1-4烷基)₂、-(C_1-4)烷基-(卤基)_1-3、-(C_1-4)烷基-OH、-(C_1-4)烷基-芳基、杂芳基和-(C_1-4)烷基-杂芳基；前提条件是，当R⁵连接碳原子时，R⁵进一步选自-C_1-4烷氧基、-(C_1-4)烷氧基-(卤基)_1-3、-S-(C_1-4)烷基、-N-R⁶、卤基和羟基。

16.权利要求1的化合物，其中R⁵选自-C_1-4烷基。

17.权利要求1的化合物，其中结构式(I)化合物为选自以下结构式(Ia)的化合物：

结构式(Ia)

其中R¹、R²、R³和R⁴选自： R¹ R² R³ R⁴ Me N1-[咪唑-1-基(CH₂)₃] H 5-Cl； Me N1-[三唑-1-基(CH₂)₃] H 5-Cl； Me N1-[四唑-2-基(CH₂)₃] H 5-Cl； Me N1-[四唑-1-基(CH₂)₃] H 5-Cl； 2-萘基 N1-[四唑-2-基(CH₂)₃] H H； 2-萘基 N1-[四唑-1-基(CH₂)₃] H H； 3-吡啶基 N1-[四唑-2-基(CH₂)₃] H H； 3-吡啶基 N1-[四唑-1-基(CH₂)₃] H H； Me N1-[5-Me-四唑-2-基(CH₂)₃] H 5-Cl； Me N1-[5-Me-四唑-1-基(CH₂)₃] H 5-Cl； Me N1-[四唑-5-基(CH₂)₂] H 5-Cl； 3-吡啶基 N1-[四唑-5-基(CH₂)₂] H 5-Cl。

18.一种药用组合物，其包含权利要求1化合物和药物学上可接受的载体。

19.一种制备药用组合物的方法，该方法包括将权利要求1化合物和药物学上可接受的载体混合。

20.一种治疗或改善激酶介导性疾病的方法，该方法包括对需要患者给予治疗有效量的权利要求1化合物。

21.权利要求20的方法，其中所述疾病通过选择性抑制选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶得到缓解。

22.权利要求21的方法，其中所述激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶C、蛋白激酶Cγ和糖原合成酶激酶-3β。

23.权利要求22的方法，其中所述疾病通过双重抑制至少2种选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3的激酶得到缓解。

24.权利要求23的方法，其中至少2种激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-I、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ和糖原合成酶激酶-3β。

25.权利要求20的方法，其中权利要求1化合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天。

26.权利要求20的方法，其中所述激酶介导性疾病选自心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关性病症、炎症性疾病、免疫性疾病、皮肤疾病、肿瘤疾病和CNS疾病。

27.权利要求26的方法，其中所述心血管疾病选自急性中风、心力衰竭、心血管缺血、血栓形成、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。

28.权利要求26的方法，其中所述糖尿病选自胰岛素依赖型糖尿病和II型非胰岛素依赖型糖尿病。

29.权利要求26的方法，其中所述糖尿病相关性病症选自葡萄糖耐受不良、糖尿病性视网膜病、增殖性视网膜病、视网膜静脉闭塞、黄斑水肿、心肌病、肾病和神经病。

30.权利要求26的方法，其中所述炎症性疾病选自血管渗透性疾病、炎症、哮喘、类风湿性关节炎和骨关节炎。

31.权利要求26的方法，其中所述免疫性疾病选自移植组织排斥、HIV-1和PKC调控的免疫性疾病。

32.权利要求26的方法，其中所述皮肤疾病选自牛皮癣、脱发和秃顶。

33.权利要求26的方法，其中所述肿瘤疾病选自癌症或肿瘤生长、增殖性血管病和血管生成。

34.权利要求26的方法，其中所述中枢神经系统疾病选自慢性疼痛、神经病性疼痛、癫痫、慢性神经变性病症、痴呆、阿耳茨海默氏病、心境障碍、精神分裂症、躁狂型抑郁症和神经性创伤、认知衰退以及局部缺血相关性疾病，后者由头部外伤或短暂性局部缺血性中风引起。

35.权利要求20的方法，其进一步包括权利要求1化合物用作化疗和放疗的辅助剂的方法。

36.权利要求20的方法，其进一步包括对需要患者给予治疗有效量的权利要求20的药用组合物。

37.权利要求36的方法，其中所述权利要求20的药用组合物的治疗有效量为约0.001mg/kg/天-约300mg/kg/天。

38.一种治疗或改善糖尿病相关性病症、皮肤疾病、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病的方法，该方法包括对需要治疗患者给予治疗有效量的以下结构式(I)化合物及其药物学上可接受的盐：

结构式(I)

其中

R¹选自：

氢、

C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基和C_3-8环烷基{其中烷基、烯基、炔基和C_3-8环烷基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：-O-(_C-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-OH、-O-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-NH₂、-O-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-CO₂H、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH₂、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-O-(C_1-8)烷基-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(O)H、-C(O)-(C_1-8)烷基、-CO₂H、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(NH)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SH、-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-OH、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH₂、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-S-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-S-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、氨基(被2个独立选自以下的取代基取代：氢、C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、-(C_1-8)烷基-OH、-(C_1-8)烷基-O-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-NH₂、-(C_1-8)烷基-NH-(C_1-8)烷基、-(C_1-8)烷基-N[(C_1-8)烷基]₂、-(C_1-8)烷基-S-(C_1-8)烷基、-C(O)-(C_1-8)烷基、-C(O)-O-(C_1-8)烷基、-C(O)-NH₂、-C(O)-NH-(C_1-8)烷基、-C(O)-N[(C_1-8)烷基]₂、-SO₂-(C_1-8)烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-(C_1-8)烷基、-SO₂-N[(C_1-8)烷基]₂、-C(N)-NH₂、芳基和芳基(C_1-8)烷基(其中芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基))、氰基、(卤基)_1-3、羟基、硝基、氧代、杂环基、芳基和杂芳基(其中杂环基、芳基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、氨基(被2个选自氢和C_1-8烷基的取代基取代)、氰基、卤基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷基、(卤基)_1-3(C_1-8)烷氧基、羟基、羟基(C_1-8)烷基和硝基)}、

R²选自-C_1-8烷基-Z、-C_2-8烯基-Z和-C_2-8炔基-Z；其中-C_1-8烷基、-C_2-8烯基和-C_2-8炔基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤基、羟基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4)烷基氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷基、(卤基)_1-3(C_1-4)烷氧基和羟基(C_1-4)烷基；

39.权利要求38的方法，其中所述糖尿病相关性病症选自葡萄糖耐受不良、糖尿病性视网膜病、增殖性视网膜病、视网膜静脉闭塞、黄斑水肿、心肌病、肾病和神经病。

40.权利要求38的方法，其中所述皮肤疾病选自牛皮癣、脱发和秃顶。

41.权利要求38的方法，其中所述肿瘤疾病选自癌症或肿瘤生长、增殖性血管病和血管生成。

42.权利要求38的方法，其中所述中枢神经系统疾病选自慢性疼痛、神经病性疼痛、癫痫、慢性神经变性病症、痴呆、阿耳茨海默氏病、心境障碍、精神分裂症、躁狂型抑郁症和神经性创伤、认知衰退以及局部缺血相关性疾病，由头部外伤或短暂性局部缺血性中风引起。