HRP20020536A2 - Substituted pyrroles - Google Patents

Substituted pyrroles Download PDF

Info

Publication number
HRP20020536A2
HRP20020536A2 HR20020536A HRP20020536A HRP20020536A2 HR P20020536 A2 HRP20020536 A2 HR P20020536A2 HR 20020536 A HR20020536 A HR 20020536A HR P20020536 A HRP20020536 A HR P20020536A HR P20020536 A2 HRP20020536 A2 HR P20020536A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
indol
pyrrole
compound
dione
Prior art date
Application number
HR20020536A
Other languages
English (en)
Inventor
Nader Fotouhi
Norman Kong
Allen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20020536A2 publication Critical patent/HRP20020536A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Izum se odnosi na supstituirane pirole. Posebno, izum se odnosi na supstituirane pirole formule
[image]
u kojoj
R1 i R1’ su nezavisno vodik, niži alkil, niži alkenil ili niži alkinil;
R2 je vodik, nitro, cijano, halogen, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil ili niži alkoksi; i
R2’ je heteroaril, heterocikl, etil supstituiran s heteroarilom, ili etoksi supstituiran s heteroarilom ili heterocikl; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Spojevi iz izuma korisni su u liječenju ili kontroli staničnih proliferacijskih poremećaja, ponajprije karcinoma, a naročito u liječenju ili kontroli solidnih tumora. Posebno, spojevi iz izuma imaju antiproliferacijsko djelovanje, točnije, inhibiraju diobu stanice u G2/M fazi staničnog ciklusa.
Detaljan opis izuma
Izum se odnosi na supstituirane pirole. Posebno, izum se odnosi na supstituirane pirole formule
[image]
u kojoj
R1 i R1’ su nezavisno vodik, niži alkil, niži alkenil ili niži alkinil;
R2 je vodik, nitro, cijano, halogen, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil ili niži alkoksi; i
R2’ je heteroaril, heterocikl, etil supstituiran s heteroarilom, ili etoksi supstituiran s heteroarilom ili heterocikl; ili
njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Kako se ovdje rabi, pojam «niži alkil», pojedinačno ili u kombinaciji, znači ravnu ili razgranatu alkilnu skupinu koja sadrži najviše 3 ugljikova atoma, kao što je metil, etil, propil i izopropil, koja je supstituirana ili nesupstituirana jednim ili više hidroksi, nižim alkoksi, amino, halogenom, tio-nižim alkilom ili nižim alkilsulfinilom. Primjeri nižeg alkila supstituiranog s jednim ili više halogena obuhvaća klorometil i trifluormetil.
Pojam «niži alkoksi», pojedinačno ili u kombinaciji, znači skupinu u kojoj je niže-alkilni dio kako je gore definiran, primjerice, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi i slično.
Pojam «heteroaril», pojedinačno ili u kombinaciji, znači 5- ili 6-člani aromatski prsten koji sadrži 1 do 4 heteroatoma koji mogu biti jednaki ili različiti, i gdje je prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više halogena, nižih alkila, hidroksi, karboksi, nižih alkoksi, nitro, amino ili cijano. Heteroatom(i) se biraju iz skupine koja sadrži dušik, sumpor i kisik. Primjeri heteroarila su furan, tiofen, pirol, oksazol, tiazol, imidazol, pirazol, izoksazol, izotiazol, oksadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridin, pirimidin, pirazin i triazin.
Pojam «heterocikl», pojedinačno ili u kombinaciji, znači 4- do 7-člani nearomatski prsten koji sadrži jedan ili više heteroatoma koji mogu biti jednaki ili različiti, i gdje je prsten djelomično ili potpuno zasićen te gdje je prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više halogena, nižim alkilom, hidroksi, karboksi, nižim alkoksi, nitro, amino ili cijano. Heteroatomi se biraju iz skupine koja sadrži dušik, sumpor ili kisik. Primjeri nesupstituiranog heterocikla su pirolin, pirolidin, imidazolin, imidazolidin, pirazolin, pirazolidin, piran, piperidin, dioksan, morfolin, ditian, tiomorfolin, piperazin i tritian.
Pojam «halogen» znači fluor, klor, brom ili jod.
Pojam «amino» znači nesupstituiranu aminsku skupinu ili amin supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih između alkila, arila, acila, alkilsulfonila ili arilsulfonila.
Pojam «alkenil» znači ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca od 2 do 5 ugljikovih atoma koja ima najmanje jednu dvostruku vezu.
Pojam «alkinil» znači ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca od 2 do 5 ugljikovih atoma koja ima najmanje jednu trostruku vezu.
U formuli I gore, povoljno je da R1 i R1’ budu nezavisno vodik, metil ili etil, koji su nesupstituirani ili supstituirani s nižim alkoksi, ponajprije metoksi ili etoksi. Najpovoljnije je da najmanje jedan od R1 i R1’ bude niži alkil, najpovoljnije nesupstituirani metil.
Povoljno je, kada je R2 niži alkoksi, da to bude metoksi ili etoksi, a najpovoljnije metoksi. Povoljno je, kada je R2 niži alkil, da to bude metil ili etil, koji je supstituiran ili nesupstituiran s jednim ili više nižih alkoksi ili halogena. Najpovoljnije je, kada je R2 niži alkil, da to bude metil, koji je nesupstituiran ili supstituiran s metoksi. Povoljno je da R2 također bude haloalkil kao što je trifluormetil.
Kada je R2’ heteroaril, povoljno je da to bude tiofenil, furanil, imidazolil koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom, tiazolil, pirazolil koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom, pirimidinilom ili izotiazolilom.
Kada je R2 heterocikl, povoljno je da to bude nesupstituirani morfolin, nesupstituirani pirolidin, nesupstituirani piperidin, ili piperazin, koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom, nižim alkoksi ili karboksi.
Kada je R2’ etil supstituiran s heteroarilom, povoljno je da heteroaril bude imidazol. Dodatno, R2’ može biti metil ili propil supstituiran s heteroarilom.
Kao dodatak etoksi supstituiranim s heteroarilom ili heterociklom, R2’ također može biti metoksi ili propoksi supstituiran s heteroarilom ili heterociklom.
U povoljnom ostvarenju, kada je R2’ tiofenil, povoljno je da oba R1 i R1’ budu metil, a R2 vodik ili nitro.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ furanil, R1 je ponajprije vodik, metil, R1’ je metil, a R2 je vodik ili nitro.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ imidazolil koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom, ponajprije metilom, povoljno je da R1 bude metil, R1’ metil, a R2 vodik, nitro, cijano, halogen ili metoksi.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ tiazolil, povoljno je da oba R1 i R1' budu metil, a R2 vodik ili nitro.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ pirazolil koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom, ponajprije metilom, povoljno je da oba R1 i R1’ budu metil, a R2 vodik, nitro ili halogen.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ pirimidinil, povoljno je da R1 i R1’ budu metil, a R2 vodik ili nitro.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ izotiazol, povoljno je da R1 i R1’ budu metil, a R2 vodik ili nitro.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2 pirolidinil, povoljno je da R1 bude vodik ili metil, R1 vodik, metil ili metoksimetil, a R2 vodik, nitro, cijano, halogen, trifluormetil ili metoksi.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ piperidinil, povoljno je da oba R1 i R1' budu metil, a R2 vodik.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ morfolinil, povoljno je da R1 bude vodik, metil, R1’ metil, vodik ili metoksimetil, a R2 vodik, nitro, cijano, halogen, metil, trifluormetil ili metoksi.
U drugom povoljnom ostvarenju, kada je R2’ etoksi supstituiran s heteroarilom ili hetrociklom, ponajprije heteroarilom, a naročito imidazolilom, povoljno je da oba R1 i R1’ budu metil, a R2 nitro.
Spojevi formule I pripravljeni su kako slijedi.
Početni materijal, spoj formule 4, može se pripraviti prema shemi 1
[image]
Kada je R2' heterocikl ili heteroaril, a R1 niži alkil, spoj 4 može se pripraviti prema shemi 1.
Spoj formule 2, u kojoj X predstavlja Br ili I, pripravljen je poznatim metodama (Moyer, M.P.; Shiurba, J.F.; Rapoport, H. J.Org.Chem. 1986, 51, 5106.) i alkiliran poznatim metodama (NaH i alkil-jodid u N,N-dimetilformamidu (DMF) ili tetrahidrofuranu na 0°C do oko 25°C) čime se dobio spoj formule 3. Alternativno, alkiliranje se može izvesti pomoću dimetil-karbonata i baze (kao što je K2CO3) ili katalizatora (kao što je TBAB) u DMF, zagrijavanjem reakcijske smjese do refluksa (više od 90°C).
Spoj formule 3 reagirao je s trialkilstananom supstituiranim heteroarilom, u otapalu kao što je toluen ili THF u prisutnosti baze, kao što je trietilamin, kataliziran s paladijevim katalizatorom, kao što je tetrakis(trifenilfosfin) paladij(O) na temperaturi od 50°C do refluksa čime se dobio odgovarajući spoj formule 4, uz R2' heteroaril.
Alternativno, spoj formule 3 reagira s imidazolom ili supstituiranim imidazolom, u prisutnosti cezijevog karbonata, 1,10-fenatrolina i dibenzilidenacetona, kataliziranog s bakar(I)trifluormetansulfonat benzenskim kompleksom, u otapalu kao što je ksilen, na temperaturi od 110-125°C čime se dobio odgovarajući spoj formule 4 u kojem je R2' imidazolil s dušikom vezanim na indolni prsten, kako je opisano u Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwald, S.L. Tetrahedron letters, 1999, 40, 2657.
Kada je R2’ heterociklički amin kao što je pirolidinil ili morfolinil, spoj formule 4 može se pripraviti iz spoja formule 3 Buchwaldovom reakcijom. [Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J.Org.Chem. 1997, 62, 6066]. Spoj formule 3 reagira s heterocikličkim aminom, kao što je pirolidin, u prisutnosti natrijevog t-butoksida, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftila i 18-kruna-6, kataliziran s tris(dibenzilidenaceton) dipaladij(O) u otapalu kao što je tetrahidrofuran, na temperaturi od 25°C do 65°C čime se dobio spoj formule 4.
Kada je R2' pirimidinil, spoj formule 4 pripravljen je sljedećim slijedom:
Spoj formule 3 reagirao je s n-butillitijem na -78°C u tetrahidrofuranu, a zatim trialkilboratu. Rezultirajući produkt zatim se obradio s vodenom otopinom metanola čime se dobio spoj 5.
Spoj formule 5, reagirao je s bromopiridinom, tetrakis(trifenilfosfin)paladijem (0) u prisutnosti baze kao što je natrijev karbonat u dioksanu na temperaturi od 100-110°C čime se dobio spoj formule 4 u kojem je R2' pirimidinil.
Kada je R2' etoksi supstituiran heterocikl ili heteroaril, kao što je 2-imidazol-1-il-etoksi, spoj formule 4 može se pripraviti sljedećim slijedom:
Spoj formule 5 reagirao je s vodikovim peroksidom i natrijevim hidroksidom čime se dobio spoj 6 . Obrada spoja 6 sa 1-(2-hidroksietil)imidazolom, trifenilfosfinom i dietilazodikarboksilatom rezultira spojem formule 4 u kojoj je R2' 2-imidazol-1-il-etoksi.
[image]
Spoj formule 1 može se pripraviti prema shemi 2, uz uvjet da kada su R2 i R1 supstituenti koji reagiraju s kiselinskim kloridima, kao što je, primjerice, alkil-amin, takvi supstituenti zaštićeni su uobičajenom zaštitnom skupinom.
Spoj formule 4 reagirao je s oksalil-kloridom u otapalu kao što je dietil-eter ili diklorometan na temperaturi od 0°C do 25°C čime se oblikuje odgovarajući spoj formule 7.
Spoj formule 7 reagirao je sa spojem formule 8, poznatim spojem (U.S. Patent Br. 5,057,614) ili spojem pripravljenim poznatim metodama, u prisutnosti baze, kao što je trietilamin u diklorometanu, na temperaturi između 0°C i 25°C. Rezultirajući produkt zatim se obradio s kiselinom, kao što je p-toluensulfonska kiselina ili klorovodična kiselina u otapalu kao što je metilen-klorid, metanol ili THF na temperaturi od 25°C do 65°C čime se oblikovao odgovarajući spoj formule I. Ako se zaštitna skupina rabila tijekom reakcije 718, uklonila se u ovoj točki metodama poznatim u struci.
[image]
Kako je izneseno u shemi 3, spoj formule 4, reagirao je s metil-oksalil kloridom u otapalu, kao što je dietil-eter ili diklorometan ili bez otapala, na temperaturi od 0°C do 25°C čime se dobio spoj formule 13.
Spoj formule 11 reagirao je sa spojem formule 13 u prisutnosti baze kao što je kalijev t-butoksid, u otapalu kao što je tetrahidrofuran na temperaturi od 0°C do 25°C. Rezultirajući produkt zatim je reagirao s kiselinom, kao što je klorovodična kiselina čime se dobio spoj formule 1.
[image]
Kako je izneseno u shemi 4, spoj formule 3 reagira s oksalil-kloridom u otapalu kao što je dietil-eter ili metilen-klorid na temperaturi između 0°C i 25°C. Rezultirajući produkt zatim se obradio s kiselinom, kao što je p-toluensulfonska kiselina ili klorovodična kiselina u otapalu kao što je metilen-klorid, metanol ili THF na temperaturi od 25°C do 65°C čime se oblikovao spoj formule 15.
Spoj formule 15 reagirao je s heteroarilom supstituiranim trielkilstananom ili boronskom kiselinom kao što je 2-(tributilstanil)tiofen, ili 2-(tributilstanil)tioazol, tiofen-3-boronska kiselina, u prisutnosti baze kao što je trietilamin ili natrijev karbonat, kataliziran paladijevim katalizatorom kao što je tetrakis(trifenilfosfin)paladij(O), ili tri(dibenzilidenaceton)dipaladij(0), u otapalu kao što je toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, ili dioksan, na temperaturi od 80°C do 110°C čime se dobio spoj formule 1.
Pretvaranje kiselinskog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se izvesti obradom s odgovarajućom bazom na poznati način. Prikladne soli su one dobivene ne samo iz organskih baza, primjerice, kalijeve i natrijeve soli, nego također iz organskih baza kao što je etilendiamin, monoetanolamin ili dietanolamin. Pretvaranje bazičnog spoja formule I u farmaceutski prihvatljivu sol može se izvesti obradom s odgovarajućom kiselinom na poznati način. Prikladne soli su one dobivene ne samo iz anorganskih kiselina, na primjer, hidrokloridi, hidrobromidi, fosfati ili sulfati, nego također iz organskih kiselina, primjerice, acetati, citrati, fumarati, tartrati, maleati, metansulfonati ili p-toluensulfonati.
Antiproliferacijsko djelovanje spojeva iz izuma prikazano je ispod. Ovi učinci ukazuju da su spojevi predloženog izuma korisni u liječenju karcinoma, posebno solidnih tumora kao što su karcinomi dojke i kolona.
Stanična linija epitelnog karcinoma dojke (MDAMB-435) dobivena u ATCC (American Type Cell Culture Collection) i uzgajana u kulturi u sredstvu kako je preporučeno od ATCC. Za analizu učinka različitih spojeva formule I na rast tih stanica, stanice su pohranjene pri koncentraciji od 1500 stanica/jažici na ploču za uzgoj kulture tkiva od 96 jažica («testna ploča»). Dan nakon stavljanja stanica, spojevi koji su se trebali analizirati otopljeni su u 100%-tnom DMSO (dimetil-sulfoksidu) dajući 10 mM štok otopinu. Svaki spoj razrijeđen je u H20 do 1 mM i dodan kako bi utrostručio sadržaj jažice u prvom redu glavne ploče od 96 jažica koje sadrže sredstvo, dajući konačnu koncentraciju od 40 μM. Spojevi su zatim serijski razrijeđeni u sredstvu u «glavnoj ploči». Razrijeđeni spojevi preneseni su na testne ploče koje sadrže stanice. Red vehikla «kontrolnih stanica» dobio je DMSO. Konačna koncentracija DMSO u svakoj jažici bila je 0.1%. 5 dana nakon dodavanja lijeka, ploča je analizirana kako je opisano ispod.
MTT (3-(4-5 metil tiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolij bromid; tiazolil plava) dodan je svakoj jažici kako bi se dobila konačna koncentracija od l mg/ml. Ploča se zatim inkubirala na 37°C 2 1/2-3 sata. Sredstvo s MTT se zatim uklonilo, a svakoj jažici dodalo 50 μl 100%-tnog etanola kako bi se razrijedio formazan. Pomoću automatskog čitača mikroploče očitane su vrijednosti apsorpcije (Bio-tek čitač mikroploče). Izračunati su IC50 pomoću Reed i Munsch jednakosti, vidi Am. J. Hygiene sv. 27 stranice 493-497, 1938,
Rezultati prethodnih in vitro eksperimenata izloženi su u Tablici I ispod.
[image]
[image]
[image]
[image]
U alternativnom ostvarenju, predloženi izum usmjeren je na farmaceutske pripravke koji sadrže najmanje jedan spoj formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Ti farmaceutski pripravci mogu se davati oralno, na primjer u obliku tableta, obloženih tableta, dražeja, mekanih i tvrdih želatinskih kapsula, otopina, emulzija ili suspenzija. Također se mogu davati rektalno, na primjer, u obliku supozitorija. Međutim, spojevi predloženog izuma su posebno prikladni za parenteralno davanje, na primjer, u obliku injekcijskih otopina.
Farmaceutski pripravci predloženog izuma koji sadrže spojeve formule I, predlijekove takvih spojeva, ili njihove soli, mogu se proizvesti na način poznat u struci, npr. uobičajenim miješanjem, kapsuliranjem, otapanjem, granuliranjem, emulzificiranjem, obuhvaćanjem, pravljenjem dražeja ili procesima liofiliziranja. Ti farmaceutski pripravci mogu se formulirati s terapeutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima. Kao nosači za tablete, obložene tablete, dražeje i čvrste želatinske kapsule mogu se upotrijebiti laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njezine soli. Prikladni nosači za mekane želatinske kapsule uključuju biljna ulja, voskove i masti. Ovisno o prirodi aktivne tvari, u slučaju mekanih želatinskih kapsula općenito nisu potrebni nosači. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa su voda, polioli, saharoza, invertni šećer i glukoza. Prikladni nosači za injekciju su voda, alkoholi, polioli, glicerin, biljna ulja, fosfolipidi i surfaktanti. Prikladni nosači za supozitorije su prirodna i očvrsnuta ulja, voskovi, masti i polutekući polioli.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati konzervanse, solubilizatore, stabilizatore, sredstva za vlaženje, emulzifikatore, sladila, boje, arome, soli za podešavanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za oblaganje ili antioksidanse. Također mogu sadržavati druge terapeutski vrijedne tvari, uključujući dodatna aktivna sredstva osim onih formule I.
Kako je gore spomenuto, predloženi izum također razmatra postupak pripravljanja spojeva formule I koji obuhvaća
a) reakciju spoja formule 7 (shema 2)
[image]
sa spojem formule 8 (shema 2)
[image]
pri čemu su
R1 i R1' nezavisno vodik ili niži alkil, niži alkenil ili niži alkinil;
R2 je vodik, nitro, cijano, halogen, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, ili niži alkoksi; i
R2' je heteroaril, heterocikl, etil supstituiran s heteroarilom, ili etoksi supstituiran s heteroarilom ili heterociklom; ili
njegovim farmaceutski prihvatljivim solima,
b) reakciju spoja formule 11 (shema 3)
[image]
sa spojem formule 13 (shema 3)
[image]
pri čemu su
R1 i R1' nezavisno vodik ili niži alkil, niži alkenil ili niži alkinil;
R2 je vodik, nitro, cijano, halogen, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, ili niži alkoksi; i
R2' je heteroaril, heterocikl, etil supstituiran s heteroarilom, ili etoksi supstituiran s heteroarilom ili heterociklom; ili
njegovim farmaceutski prihvatljivim solima,
ili
c) reakciju spoja formule 15 (shema 4)
[image]
pri čemu su
R1 i R1' nezavisno vodik ili niži alkil, niži alkenil ili niži alkinil;
R2 je vodik, nitro, cijano, halogen, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil, ili niži alkoksi; i
R2 je heteroaril, heterocikl, etil supstituiran s heteroarilom, ili etoksi supstituiran s heteroarilom ili heterociklom; ili
njegovih farmaceutski prihvatljivih soli,
a X je Br ili I,
s heteroarilom supstituiranim trialkilstananom ili boronskom kiselinom u prisutnosti baze, kataliziranu s paladijevim katalizatorom.
Kako je gore spomenuto, spojevi predloženog izuma korisni su u liječenju ili kontroli staničnih proliferacijskih poremećaja, posebno onkoloških poremećaja. Ti spojevi i formulacije koje sadrže spomenute spojeve posebno su korisni u liječenju ili kontroli solidnih tumora, kao što je, na primjer, karcinom dojke ili karcinom kolona.
Prema tome, predloženi izum obuhvaća primjenu gornjih spojeva za pripravljanje lijekova, posebno za liječenje ili kontrolu staničnih proliferacijskih poremećaja, posebno onkoloških poremećaja, npr. za liječenje ili kontrolu solidnih tumora, kao što je, na primjer, karcinom dojke ili karcinom kolona.
Terapeutski djelotvorna količina spoja u skladu s izumom znači količinu spoja koja je djelotvorna za sprječavanje, ublažavanje ili poboljšavanje simptoma bolesti ili produženje života pacijenta kojeg se liječi. Određivanje terapeutski djelotvorne količine nalazi se u dosegu struke.
Terapeutski djelotvorna količina ili doza spoja u skladu s ovim izumom može varirati unutar širokog raspona i podesit će se prema pojedinačnim potrebama u svakom pojedinom slučaju. Općenito, u slučaju oralnog ili parenteralnog davanja odraslim ljudima mase otprilike 70 kg, trebala bi odgovarati dnevna doza od oko 10 mg do oko 10,000 mg, ponajprije od oko 200 mg do oko 1,000 mg, premda se gornja granica može povisiti ako je indicirano. Dnevna doza može se davati oralno u obliku jedne doze ili u obliku više manjih doza, ili parenteralno, kada se može dati u obliku neprekidne infuzije.
PRIMJERI
Spojevi predloženog izuma mogu se sintetizirati u skladu s poznatim metodama, kao što su, na primjer, opće sheme dane gore. Sljedeći primjeri ilustriraju povoljne metode sintetiziranja spojeva i formulacija predloženog izuma.
Primjer 1
3-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) 6-bromoindol (10.4 g, 53.1 mmol)(pripravljen u skladu s Moyer, M.P.; Shiurba, J.F.; Rapoport, H. J.Org.Chem. 1986, 51, 5106) dodavao se u malim obrocima preko 30 min promiješanoj suspenziji natrijevog hidrida (2.96 g, 61.7 mmol, 50% u mineralnom ulju) u suhom THF (120 mL) na 0°C. Miješanje se nastavilo još 30 min. Dodao se kap po kap jodometan (4.5 ml, 71.6 mmol). Nakon Ih, smjesa se izlila u ledenu vodu te ekstrahirala s eterom (3x200 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom te isušili (MgSO4). Uparavanjem otapala i kromatografiranjem taloga preko silikagela pomoću heksana dobio se 6-bromo-1-metil-1H-indol (10.8 g, 97%).
b) Otopina 6-bromo-1-metil-1H-indola (6.2 g, 29.5 mmol) u toluenu degazirala se propuštanjem argona u mjehurićima 10-20 min. Smjesi su se dodali Et3N (8.2 mL, 59 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(681 mg, 0.59 mmol) i 1-metil-5-(tributilstanil)imidazol (Gaare, K.; Repstad, T.; Benneche, T.; Undheim, K. Acta Chem. Scan. 1993, 47, 57.)(11.6 g, 31.2 mmol) u toluenu (30 mL) te se smjesa zagrijavala do 120°C 18 h do pojave Pd crne. Smjesa se ohladila, profiltrirala kroz sloj silikagela, a sloj dobro isprao s EtOAc. Filtrat se upario, a kromatografiranjem taloga preko silikagela pomoću 0.5-1% metanola u EtOAc dobio se 1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol (5.21 g, 84%) kao sivobijela kristalna krutina.
c) 1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol (5.0 g, 23.7 mmol) otopio su u CH2Cl2 (25 mL) (osušen u 3A° molekulskim sitima) na 0°C. Preko 10 min dodavala se kap po kap otopina oksalil-klorida u CH2Cl2 (2 M, 23.7 mL, 47.4 mmol). Smjesa se miješala na 0°C 2.5 h te uparila. Dodao se eter (25 mL) , a kruti talog i smjesa miješali 30 min. Rezultirajuća žuta krutina odfiltrirala se, isprala s eterom i sušila u vakuumu 30 min. Izopropil ester hidroklorid 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidne kiseline (7.02 g, 22.5 mmol) i CH2Cl2 (200 mL) dodali su se žutoj krutini na 0°C. Et3N (osušen u 3A° molekulskim sitima)(16.5 mL, 118.6 mmol) dodavao se kap po kap preko 10 min., a narnčasto-crvena smjesa miješala se na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se razrijedila s CHCl3 i isprala s vodenom otopinom Na2CO3. Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s CHCl3. Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom, isušili (K2C03) te uparili. Dodao se MeOH (150 mL) i koncentrirana HCl (37%, 10 mL). Smjesa se zagrijavala na refluksu 2h, a zatim ohladila, razrijedila s CHCl3 te isprala s vodenom otopinom Na2CO3. Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s CHCl3. Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom te isušili (K2COs) . Smjesa se propustila kroz sloj silikagela (10x10 cm), a sloj isprao s 10% metanolom/EtOAc. Uparavanjem kombiniranih filtrata dobio se sirovi produkt kao narančasta krutina. Kristalizacijom produkta iz EtOH/CHCl3 dobio se 3-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (5.65 g, 49%) kao narančasta krutina.
Primjer 2
Na način sličan opisanom u primjeru I, pripravljeni su sljedeći spojevi. Početni materijali pripravljeni su na način analogan opisanom u l(a) i l(b).
a) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]-pirol-2,5-dion (391 mg, 45%) pripravljen je kao narančasta krutina iz 1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indola (422 mg, 2 mmol) i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (530 mg, 2 mmol).
b) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]-pirol-2,5-dion (78 mg, 11%) pripravljen je kao tamnosmeđa krutina iz 1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indola (316 mg, 1.5 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-metoksi-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (445 mg, 1.5 mmol).
c) 3-[1-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (1.08 g, 34%) pripravljen je kao narančasta krutina iz 6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
d) 3-[6-(l-etil-1H-imidazol-2-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (155 mg, 38%) pripravljen je iz 6-(1-etil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-1H-indola (185 mg, 0.82 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (256 mg, 0.82 mmol).
e) 3-[6-(lH-imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (37 mg, 14%) pripravljen je kao narančasta krutina iz 1-metil-6-[l-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-il]-1H-indola (200 mg, 0.61 mmol) i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (162 mg, 0.61 mmol), a zatim deprotektiran pomoću 20% HCl u refluksirajućem EtOH.
f) 3-[6-(3H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion hidroklorid (45 mg, 18%) pripravljen je iz 1-metil-6-[3-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-3H-imidazol-4-il]-1H-indola (160 mg, 0.49 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (156 mg, 0.5 mmol), a zatim deprotektiran pomoću 20% HCl u refluksirajućem EtOH.
g) 3-(6-furan-2-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (51 mg, 27%) pripravljen je kao narančasta krutina iz 6-furan-2-il-1-metil-1H-indola (100 mg, 0.5 mmol) i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (120 mg, 0.45 mmol).
h) 3-(6-furan-2-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (70 mg, 40%) pripravljen je iz 6-furan-2-il-1-metil-1H-indola (100 mg, 0.5 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (117 mg, 0.38 mmol).
i) 3-(6-furan-2-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(lH-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 6-furan-2-il-1-metil-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-[l-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]acetimidne kiseline, a zatim deprotektiran s NaOMe u metanolu.
j) 3-[1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
k) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il]pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
l) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il]pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
m) 3-(6-izotiazol-5-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 6-izotiazol-5-il-1-metil-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
n) 3- (6-izotiazol-5-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion pripravljen je iz 6-izotiazol-5-il-1-metil-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-acetimidne kiseline.
o) 3-[6-(1H-imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-1H-imidazol-2-il]-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidne kiseline, a zatim deprotektiran s vodenom otopinom klorovodične kiseline u etanolu.
Primjer 3
3-(1-metil-1H-indol-3-il) -4-(1-metil-6-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion
Otopini 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-diona kako je pripravljen u primjeru 2 (108 mg, 0.25 mmol) u suhom THF (5 mL) dodao se tetrakis (trifenilfosfin)paladij(0)(6 mg, 0.005 mmol), 2-(tributilstanil)tiofen (0.12 mL, 0.375 mmol) i trietilamin (0.10 mL, 0.70 mmol). Smjesa se zagrijavala na refluksu 3 dana te ohladila do sobne temperature. Uparavanjem otapala i kromatografijom sirovog produkta preko silikagela pomoću 30% EtOAc u heksanu dobio se 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (72 mg, 66%).
Primjer 4
Na način sličan opisanom u primjeru I, pripravljeni su sljedeći spojevi.
a) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiazol-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (25 mg, 23%) pripravljen je iz 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (108 mg, 0.25 mmol) i 2-(tributilstanil)tioazola (140 mg, 0.375 mmol).
b) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-3-il]-pirol-2,5-dion (46 mg, 38%) pripravljen je iz 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-diona (120 mg, 0.28 mmol) i 1-metil-2-(tributilstanil)imidazola (0.8 mL, sadrži 50% 1-metil-imidazola)(Molloy, K.C.; Waterfield, P.C.; Mahon, M.F. J.Organometallic. Chem. 1989, 365, 61).
c) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiazol-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (21 mg, 23%) pripravljen je iz 3-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-diona (100 mg, 0.19 mmol) i 2-(tributilstanil)tioazola (0.107 mL).
d) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (180 mg, 37%) pripravljen je iz 3-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-diona (525 mg, 1 mmol) i 2-(tributilstanil)tiofena (0.98 mL, 3.09 mmol).
Primjer 5
3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion
Kroz otopinu 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-diona (160 mg, 0.37 mmol) u dioksanu (15 mL) 10 min. se u mjehurićima propuštao argon. Dodali su se tetrakis(trifenilfosfin)paladij(0)(8.5 mg, 0.007 mmol), tiofen-3-boronska kiselina (52 mg, 0.41 mmol) i vodena otopina Na2CO3 (0.37 mL, 2M). Smjesa se refluksirala 2h te se dodalo još tetrakis(trifenilfosfin)paladija(0)(20 mg, 0.01 mmol). Refluksiranje se nastavilo 24 h. Smjesa se ohladila i uparila. Kromatografijom taloga preko silikagela pomoću 50% EtOAc u heksanu dobio se 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (117 mg, 72%).
Primjer 6
Na način sličan opisanom u primjeru 5, 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (11 mg, 12%) pripravljen je iz 3-(6-jodo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (100 mg, 0.19 mmol) i tiofen-3-boronske kiseline (49 mg, 0.38 mmol).
Primjer 7
3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion
a) Schlenk-ova cijev, osušena u pećnici, koja se može ponovo zapečatiti, isplahnula se s argonom te napunila s bakar(I)trifluormetansulfonatskim kompleksom (1.39 g, 2.76 mmol), l,10-fenantrolinom (5.69 g, 31.6 mmol), dibenzilidenacetonom (740 mg, 3.16 mmol) i cezijevim karbonatom (10 g, 30.7 mmol). Dodali su se imidazol (3.23 g, 44.8 mmol), 6-jodo-1-metil-1H-indol (8.13 g, 31.6 mmol) i ksilen (16 mL), a cijev pročistila s argonom. Cijev se zatalila i zagrijavala uz miješanje na 160°C 18 h. Smjesa se ohladila do sobne temperature te razdijelila između CH2Cl2 (35 mL) i zasićene vodene otopine NfUCl (5 mL). Odvojio se organski sloj te isprao s lugom. Organski ekstrakt zatim se isušio s MgS04, profiltrirao te koncentrirao. Sirovi koncentrat profiltrirao se kroz sloj silikagela te upario. Pročišćavanjem pomoću HPLC dobio se 6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol kao smeđe ulje (3.1 g, 50%).
[Ref: Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwald, S.L. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657].
6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol (7.0 g, 35.5 mmol) otopio se u CH2Cl2 (100 mL) (osušenom u 3A molekulskim sitima) na 0°C.
Otopina oksalil-klorida u CH2Cl2 (2M, 35.5 mL, 71 mmol) dodavala se kap po kap preko 10 min. Smjesa se miješala na 0°C 1.5 h te uparila. Krutom talogu dodao se eter (100 mL), a zatim se smjesa miješala 30 min, rezultirajuća žuta krutina odfiltrirala, isprala s eterom i sušila u vakuumu 30 min. Žutoj krutini dodali su se izopropil ester hidroklorid metil-3-indolacetimidne kiseline (9.6 g, 36 mmol) i CH2Cl2 (200 mL) na 0°C. EtaN (isušen u 3A° molekulskim sitima) (30 mL) dodavao se kap po kap preko 10 min. Narančasto-crvena smjesa miješala se na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se razrijedila s CH2Cl2 (300 mL) i isprala s vodenom otopinom Na2CO3 (2x200 mL). Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s CH2Cl2 (100 mL) . Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom, isušili (K2CO3) i uparili. Dodali su se MeOH (100 mL) i koncentrirana HCl (37%, 10 mL), a smjesa se zagrijavala na refluksu 2 h. Reakcijska smjesa se ohladila, razrijedila s vodom (200 mL) i EtOAc (200 mL). Smjesa se zalužila pomoću krutog K2CO3 te ekstrahirala s EtOAc (4x200 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s vodenom otopinom Na2CO3 (2x200 mL), lugom i isušili (K2CO3). Smjesa se propustila kroz sloj silikagela (10x10 cm) i sloj se isprao s 10%-tnim metanolom u EtOAc. Uparavanjem kombiniranih eluata dobio se sirovi produkt kao narančasta krutina. Rekristalizacijom sirovog produkta pomoću EtOAc, MeOH i CHCl3 dobio se 3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (5.0 g, 33%) kao narančasta krutina.
Primjer 8
Na način sličan opisanom u primjeru 7, pripravljeni su sljedeći spojevi. Početni materijali pripravljeni su na način analogan opisanom u primjeru 7.
a) 3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (5.60 g, 64%) pripravljen je iz 6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indola (3.70 g, 18.7 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-acetimidne kiseline (5.80 g, 18.7 mmol).
b) 3-[1-metil-6-(2-metil-imidazol-1-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion (23 mg, 5.5%) pripravljen je iz 2-(1-metil-6-(2-metil-imidazol-1-il)-1H-indola (260 mg, 0.87 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (271 mg, 0.87 mmol).
c) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
d) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
e) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
Primjer 9
3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion
a) 6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol (0.90 g, 4.56 mmol) otopio se u CH2Cl2 (2 mL) te ohladio na 0°C. Dodao se metil-klorooksoacetat (1.3 mL, 14 mmol). Miješanje se nastavilo 2 h na 0°C te se dodalo još metil klorooksoacetata (0.4 mL, 4.3 mmol). Nakon dodatnih 2 h, otapalo se uklonilo. Rezidualna krutina obradila se u eteru, profiltrirala i dobro isprala s eterom čime se dobio kruti metil-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilat (1.50 g).
b) Sirovi metil-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilat (1.40 g) u dioksanu (100 mL) u tikvici okruglog dna opremljenoj s refluksnim kondenzatorom i balonom na vrhu. Sistem se isplahnuo s argonom, zatim s dodao Pd/C (140 mg, 10%), natrijev hipofosfit hidrat (7.2 g) u vodi (10 mL) te se smjesa zagrijavala preko noći. Dodalo se još natrijevog hipofosfit hidrata (3.0 g) u vodi (5 mL) i Pd/C (50 mg). Smjesa se refluksirala dodatnih 5 h, a zatim ohladila. Otapala su se uparila, a talog razrijedio s EtOAc (100 mL). Otopina se pažljivo isprala s vodenim NaHCO3 (2x100 mL). Kombinirani vodeni slojevi ponovo su se ekstrahirali s EtOAc (2x200 mL). Kombinirani organski ekstrakti profiltrirali su se kroz sloj silikagela na vrhu te se sloj isprao s 10% metanolom u CH2Cl2. Kombinirani filtrati isprali su se, a kromatografijom taloga preko silikagela pomoću 1-6% metanola u CH2Cl2 dobio se metil-ester (6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)octene kiseline (230 mg, 17%).
c) Metil-ester (6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-octene kiseline (230 mg, 0.85 mmol) suspendirao se u koncentriranoj NH4OH (5 mL) u 100 mL tikvici te miješao u zataljenoj tikvici 24 h. Liofiliziranjem smjese dobio se sirovi produkt, koji se kromatografirao na silikagelu pomoću 2-8% MeOH u CH2Cl2 čime se dobio (6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)acetamid (145 mg, 67%).
d) 6-metoksi-1-metil-1H-indol (1.0 g, 6.19 mmol) otopio se u eteru (10 mL) te ohladio do 0°C. Dodao se kap po kap metil-klorooksoacetat (1.17 mL, 12.4 mmol). Miješanje se nastavilo na 0°C 6 h. Smjesa se profiltrirala i dobro isprala s eterom čime se dobio metil-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilat (621 mg, 41%).
f) Otopina t-BuOK u THF (l M, 0.53 mL, 0.53 mmol) dodala se kap po kap smjesi metil-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3) glikoksilata (47 mg, 0.18 mirio!) i (6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-acetamida (46 mg, 0.18 mmol) na 0°C. Kupelj za hlađenje uklonila se nakon 15 min, a smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 3 h. Dodala se koncentrirana klorovodična kiselina (1 mL) te se smjesa miješala 30 min. Smjesa se zatim zalužila s vodenom otopinom NaHCO3 te ekstrahirala s EtOAc (3x50 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprali su se sa zasićenom NaHCO3 te isušili (K2CO3) . Ekstrakti su se profiltrirali kroz sloj silikagela, a sloj isprao s 5% MeOH u EtOAc. Uparavanjem otapala i kromatografijom taloga preko silikagela pomoću 70% EtOAc u heksanu, a zatim EtOAc dobilo se 32 mg narančaste krutine koja se zatim otopila u 1:1 MeOH/CH2Cl2 (l mL) te razrijedila s eterom (8 mL). Rezultirajući talog profiltrirao se i isprao s 1:1 eterom/heksanom (8 mL) čime se dobio 3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (29 mg, 36%). (RO 28-4240) Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J.Org.Chem. 1998, 63, 6053.
Primjer 10
Na način sličan opisanom u primjeru 9 pripravljeni su sljedeći spojevi. Početni materijali pripravljeni su na način analogan opisanom u 9(c) i (d).
a) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (13 mg, 19%): pripravljen je iz metil (6-bromo-1-metil-1H-indol-3)glikoksilata (43 mg, 0.14 mmol) i (6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)acetamida (50 mg, 0.20 mmol).
b) 3-[4-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karbonitril (14 mg, 16%): pripravljen je iz metil (6-cijano-1-metil-1H-indol-3)glikoksilata (44 mg, 0.18 mmol) i (6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)acetamida (46 mg, 0.18 mmol).
Primjer 11
3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion
a) Tikvica osušena u pećnici isplahnula se s argonom te napunila s 18-kruna-6 (15 g, 56.7 mmol), 6-jodo-1-metil-1H-indolom (10.4 g, 40.46 mmol), morfolinom (4.3 mL, 48.6 mmol), natrijevim t-butoksidom (5.42 g, 54.7 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijem(O)(186 mg, 0.20 mmol) i 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftil)(380 mg, 0.61 mmol). Tikvica se isplahnjivala s argonom 10 min te se dodao suhi THF (80 mL). Smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 5 h, a zatim razrijedila s eterom te isprala s lugom. Organski sloj se isušio (MgS04), upario, a sirovi produkt pročistio kromatografijom na silikagelu pomoću 5-30% etera/heksana čime se dobio 1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol (8.17 g, 94%). [Ref: Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J.Org.Chem. 1997, 62, 6066] 6-jodo-1-metil-1H-indol pripravljen je na način sličan opisanom u primjeru l(a).
b) Otopina 1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indola (0.50 g, 2.31 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) (osušenog na 3A° molekulskim sitima) ohladila se do 0°C. Oksalil-klorid (0.4 mL, 4.62 mmol) dodavao se kap po kap preko 5 min. Smjesa se miješala na 0°C 4h i uparila. Rezidualna krutina triturirala se s eterom, profiltrirala, isprala s eterom te sušila u vakuumu 30 min. Žutoj krutini dodali su se na 0°C izopropil ester hidroklorid 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (0.58 g, 2.20 mmol) i CH2Cl2 (9 mL). Et3N (osušen u 3A° molekulskom situ) (1.8 mL) dodavao se kap po kap preko 10 min, a zatim se narančasto crvena smjesa miješala na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se razrijedila s EtOAc, isprala s 1N NaOH, a vodeni sloj ponovo ekstrahirao s EtOAc. Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom, isušili (K2CO3) te uparili. Talog se otopio u MeOH (100 mL) koji sadrži TsOH.H2O (3.30 g, 17.3 mmol), a smjesa miješala na sobnoj temperaturi 4 h. Nakon uklanjanja otapala pod smanjenim tlakom talog se razrijedio s EtOAc (500 mL) te zalužio s vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj se odvojio, a vodeni sloj ponovo ekstrahirao s EtOAc. Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom, isušili (MgSO4) te uparili. Kromatografijom taloga preko silikagela pomoću 30-70% EtOAc/heksana dobio se 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (0.30 g, 30%) kao narančasta krutina.
Primjer 12
Na način sličan opisanom u primjeru 11, pripravljeni su sljedeći spojevi. Početni materijali pripravljeni su na način analogan opisanom u 11 (a).
a) 3-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (315 mg, 25%): pripravljen je iz 1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indola (0.56 g, 2.56 mmol) i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (0.81 g, 2.56 mmol).
b) 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 1,6-dimetil-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
c) 3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-[1-(2,2-dimetil-propionil)-1H-indol-3-il]acetimidne kiseline, a zatim deprotektiran pomoću natrijevog metoksida u metanolu.
d) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (0.96 g, 28%): pripravljen kao tamnosmeđa krutina pomoću 1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indola (1.60 g, 8 mmol), i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline (2.24 g, 7.2 mmol) .
e) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 6-pirolidin-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
6-pirolidin-1-il-1H-indol pripravljen je kako slijedi:
a) Smjesa 1-metil-6-nitro-1H-indola (5.0 g, 28.4 mmol) i 10% Pd/C (1.0 g) u etanolu (200 mL) i tetrahidrofuranu (100 mL) hidrogenirala se na atmosferskom tlaku 14 sati. Reakcijska smjesa profiltrirala se i koncentrirala čime se dobio 1-metil-6-amino-1H-indol nakon kristalizacije iz etera/heksana (3.8 g, 80%) .
b) Smjesa 1-metil-6-amino-1H-indola (11 g, 83 mmol) i anhidrida jantarne kiseline (8.3 g, 83 mmol) u toluenu (150 mL) zagrijavala se do refluksa l sat. Reakcijska smjesa se ohladila i uparila dajući krutinu (18.0). Smjesa rezultirajuće krutine (10.1 g) i natrijevog acetata (3.45 g, 42 mmol) u anhidridu octene kiseline (36 mL) zagrijavala se na refluksu 15 minuta. Reakcijska smjesa ohladila se do sobne temperature i u nju se polagano dodala ledena voda. Smjesa se miješala 15 minuta te ekstrahirala s etil-acetatom/tetrahidrofuranom. Kombinirani organski ekstrakti isprali su se s lugom te isušili s magnezijevim sulfatom. Uparavanjem otapala dobio se sirovi produkt, koji se dalje pročistio rekristalizacijom u etil-acetat/heksan čime se dobio (1-metil-1H-indol-6-il)-pirolidin-2,5-dion (6.0 g).
c) 1-(1-metil-1H-indol-6-il)-pirolidin-2,5-dion (3.8 g, 17.7 mmol) u tetrahidrofuranu (75 mL) obrađivao se s litijevim aluminijevim hidridom u tetrahidrofuranu (88 mL, 1.0 M, 88 mmol) 2 sata na sobnoj temperaturi. Smjesa se ohladila te obradila s vodenom otopinom natrijevog sulfata. Smjesa se ekstrahirala s eterom, a organski sloj koncentrirao. Kromatografijom sirovog produkta preko silikagela sa 70% heksanom/etil-acetatom dobio se 6-pirolidin-1-il-1H-indol kao bijela krutina.
f) 3-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (1.2%) pripravljen je iz 6-pirolidin-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
g) 3-(1-metoksimetil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metoksimetil-6-pirolidin-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
1-metoksimetil-6-pirolidin-1-il-1H-indol pripravljen je iz 6-pirolidin-1-il-1H-indola (primjer 12e) na isti način kao primjer 1(a) pomoću klorometil-metiletera kao alkilacijskog sredstva.
h) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion: pripravljen je refluksiranjem 3-(1-metoksimetil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona (gore) u smjesi octene kiseline i vodene otopine HCl. Nakon vodene obrade, sirovi produkt pročistio se silikagel kromatografijom.
i) 3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion: pripravljen je pomoću 1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-[l-(2,2-dimetilpropionil)-1H-indol-3-il]acetimidne kiseline, a zatim deprotektiran pomoću natrijevog metoksida u metanolu.
j) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (41 mg, 13%) pripravljen je pomoću 1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indola (150 mg, 0.75 mmol) i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (200 mg, 0.75 mmol).
k) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (256 mg, 67%): pripravljen je iz 1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indola (192 mg, 0.84 mmol), pripravljenog kako je opisano u primjeru 11(a), i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (224 mg, 0.84 mmol).
l) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-piperidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-diona (56 mg, 28%): pripravljen je iz 1-metil-6-piperidin-1-il-1H-indola (96 mg, 0.45 mmol) i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline (120 mg, 0.45 mmol).
m) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metoksimetil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 1-metoksimetil-6-morfolin-4-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
n) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metoksimetil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-diona deprotektiranjem pomoću klorovodične kiseline u refluksirajućem THF, a zatim refluksiranjem u vodenoj otopini octene kiseline.
o) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 1-(4-metoksibenzil)-6-morfolin-4-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indolacetimidne kiseline, a zatim deprotektiranjem pomoću sulfatne kiseline u trifluoroctenoj kiselini.
Primjer 13
1-metil-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril
a) 1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol (3.89 g, 18 mmol) otopljen je u CH2Cl2 (18 mL) i ohlađen na 0°C. Dodao se metil-klorooksoacetat (2.4 mL, 26 mmol) čime se dobila tamna otopina. Miješanje je nastavilo 2 h na 0°C te se dodalo još metil-klorooksoacetata (0.40 mL, 4.3 mmol). Nakon daljnjih 2 h, otapalo se uparilo. Rezultirajuća krutina obradila se u eteru, profiltrirala i dobro isprala s eterom čime se dobio sirovi metil (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)glikoksilat (6 g).
b) Sirovi metil (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)glikoksilat (6 g) u dioksanu (300 mL) u 500 mL-skoj tikvici okruglog dna opremljenoj s refluksnim kondenzatorom i balonom na vrhu. Sistem se isplahnuo s argonom te se dodao Pd/C (2 g, 10%), a zatim natrijev hipofosfit hidrat (20 g) u vodi (50 mL). Smjesa se zagrijavala na refluksu 5 h te se dodalo još natrijevog hipofosfit hidrata (10 g) u vodi (10 mL). Smjesa se refluksirala dodatnih 3 h i ohladila. Krutine su se odfiltrirale i dobro isprale s EtOAc. Filtrat se isprao s lugom te isušio (MgSO4). Uparavanjem otapala i kromatografijom taloga preko silikagela pomoću 20% EtOAc u heksanu dobio se metil-ester (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)octene kiseline (2.79 g, 54%).
c) Metil-ester (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)octene kiseline (2.67 g, 9.26 mmol) suspendirao se u koncentriranoj NH4OH (20 mL) u 100 mL-skoj tikvici, tikvica se zapečatila i miješalo se 24 h. Smjesa se premjestila u 500 mL-sku tikvicu te se dodalo još NH4OH (80 mL). Tikvica se ponovo zapečatila i nastavilo se miješati dodatnih 24 h. Volatili su se uklonili pod smanjenim tlakom. Nakon liofilizacije dobio se (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamid (2.39 g, 94%).
d) Otopina t-BuOK u THF (1M, 18.9 mmol) dodala se kap po kap u smjesu metil-(6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (1.85 g, 7.64 mmol) i (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (1.74 g, 6.36 mmol) na 0°C. Kupelj za hlađenje se uklonila nakon 15 min, a smjesa miješala na sobnoj temperaturi 3 h. Dodala se koncentrirana klorovodična kiselina (37%, 10 mL), a reakcijska smjesa miješala daljnjih 30 min. Smjesa se zalužila s vodenom otopinom NaHCO3 te ekstrahirala s CHCl2 (3x500 mL). Kombinirani organski ekstrakti isprali su se sa zasićenom vodenom otopinom Na2CO3 i isušili (K2CO3). Ekstrakti su se profiltrirali kroz sloj silikagela, a zatim se kristalizacijom sirovog produkta iz acetona/EtOAc dobio 1-metil-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril (2.05 g, 69%). Ref: Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6053.
Primjer 14
Na način sličan opisanom u primjeru 13, pripravljeni su sljedeći spojevi. Početni materijali pripravljeni su na način analogan opisanom u 13a), b) i c).
a) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (103 mg, 23%): pripravljen je iz metil (6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (257 mg, 1.04 mmol) i (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (259 mg, 0.95 mmol).
b) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (72 mg, 42%): pripravljen je iz metil (6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (95 mg, 0.40 mmol) i (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (100 mg, 0.37 mmol).
c) 3-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (96 mg, 83%): pripravljen je iz metil (6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (74 mg, 0.29 mmol) i (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (67 mg, 0.245 mmol).
d) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (139 mg, 49%): pripravljen je iz metil (6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (190 mg, 0.64 mmol) i (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (150 mg, 0.55 mmol).
e) 3-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-trifluormetil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (151 mg, 54%): pripravljen je iz metil (1-metil-6-trifluormetil-1H-indol-3-il)glikoksilata (172 mg, 0.60 mmol) i (1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (150 mg, 0.55 mmol).
f) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (49 mg, 46%): pripravljen je iz metil (6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (68 mg, 0.23 mmol) i (1-metil-6-pirolidin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (54 mg, 0.21 mmol).
g) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (55 mg, 58%): pripravljen je iz metil (6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (57 mg, 0.23 mmol) i (1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)acetamida (54 mg, 0.21 mmol).
h) 3-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-trifluormetil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (67 mg, 35%): pripravljen je iz metil (1-metil-6-trifluormetil-1H-indol-3-il)glikoksilata (111 mg, 0.39 mmol) i (1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)acetamida (100 mg, 0.39 mmol).
i) 3-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion (70 mg, 37%): pripravljen je iz metil (6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilata (98 mg, 0.39 mmol) i (1-metil-6-pirolidin-4-il-1H-indol-3-il)acetamida (100 mg, 0.39 mmol).
Primjer 15
1-metil-3-[4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril
a) Metil-ester (1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)octene kiseline (360 mg, 1.32 mmol) i NaOH (132 mg, 3.3 mmol) u metanolu (8 mL) zagrijavali su se na refluksu 30 min. Reakcijska smjesa se ohladila do 0°C i zakiselila pomoću 1 N HCl. Smjesa se ekstrahirala s EtOAc (3x100 mL) i CH2Cl2 (3x100 mL). Kombinirani organski ekstrakti isušili su se (MgSO4) i koncentrirali. Kromatogarfijom sirovog produkta preko silikagela pomoću 5-20% MeOH u CH2Cl2 dobio se (1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)octene kiseline (241 mg, 71%).
Metil-ester (1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)octene kiseline pripravljen je na sličan način kako je opisano u primjerima 13 a) i b).
b) Otopina oksalil-klorida u CH2Cl2 (2 M, 1.6 mL, 3.2 mmol) dodala se kap po kap otopini 6-cijano-1-metil-1H-indola (360 mg, 2.3 mmol) u eteru (5 mL). Miješanje se nastavilo 30 min na 0°C, a kupelj za hlađenje uklonila. Nakon 2 h, dodalo se još 2 M otopine oksalil-klorida (0.2 mL, 0.4 mmol). Miješanje se nastavilo na sobnoj temperaturi dodatnih 2 h. Krutina se profiltrirala i isprala s eterom čime se dobio (6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il)glikoksilil-klorid (450 mg, 79%). Ref: Troxler, F.; Hamisch, A.; Bormann, G.; Seemann, F.; Szabo, L.; Helv. Chim Acta, 1968, 51(1), 1616.
c) 6-cijano-1-metil-1H-indol-3-il-glikoksilil-klorid (260 mg, 1.05 mmol) i (1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)octena kiselina (241 mg, 0.93 mmol) u CH2Cl2 (5 mL) miješali su se na 0°C. Dodao se trietilamin (0.41 mL, 2.95 mmol), a smjesa miješala na sobnoj temperaturi 16 h. Otapalo se uklonilo u vakuumu i toluenu (10 mL), a talogu dodali p-TsOH.H2O (0.35 g, 1.84 mmol). Nakon 2 h, dodao se metanol (5 mL), a miješanje nastavilo sve dok se prisutnost početnog materijala više nije mogla utvrditi s TLC (40% EtOAc/heksan). Smjesa se razrijedila s CH2Cl2 (50 mL) i isprala sa zasićenom otopinom Na2CO3 (3x50 mL). Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s CH2Cl2 (2x50 mL). Kombinirani organski ekstrakti su se isušili (MgSO4) i uparili čime se dobilo 0.30 g ružičaste krutine. Kromatografijom sirovog produkta preko silikagela pomoću 5%-20% EtOAc/heksana dobio se 1-metil-3-[4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-furan-3-il]-1H-indol-6-karbonitril (0.19 g, 45%) kao ružičasta krutina.
d) 1-metil-3-[4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-furan-3-il]-1H-indol-6-karbonitril (0.16 g, 0.36 mmol) otopio se u suhom DMF (5 mL, osušenom na 3A° molekulskim sitima) u 50 mL-skoj tikvici okruglog dna. Tome se dodao metanol (0.1 mL) i 1,1,1,3,3,3 heksametildisilazan (0.9 mL). Ružičasta otopina miješala se na sobnoj temperaturi preko noći. Dodali su se metanol (0.03 mL) i 1,1,1,3,3,3 heksametildisilazan (0.27 mL) te miješali 3 h. Smjesa se razrijedila s etil-acetatom (2x50 mL). Kombinirani organski ekstrakti razrijedili su se s jednakim volumenom heksana, isušili (MgSO4) te propustili kroz sloj silikagela. Silikagel se isprao s 1:1 etil-acetatom/heksanom (150 mL), a filtrat koncentrirao. Kromatografijom taloga preko silikagela pomoću 25%-40% EtOAc/heksana dobio se 1-metil-3-[4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril (71 mg, 44%) kao ružičasta krutina.
Primjer 16
3-(6-metoksimetil-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 6-metoksimetil-1-metil-1H-indola i 1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indola.
Primjer 17
3-[6-(2-imidazol-1-il-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion
a) Otopina n-butillitija u heksanu (1.6 M, 1.7 mL, 27.2 mmol) dodavala se 6-bromo-1-metil-indolu (5.0 g, 23.8 mmol) u suhom THF (100 mL) na -78°C preko 30 min. Nakon 30 min, dodao se trimetilborat (2.93 g, 28.2 mmol) u suhom THF (25 mL). Miješanje se nastavilo na -78°C 30 min. Dodali su se metanol (12.5 mL) i voda (12.5 mL), a smjesa miješala na sobnoj temperaturi 3 h. Razrijedila se s eterom (100 mL), isprala sa sulfatnom kiselinom (1N, 2x100 mL) i vodom (2x100 mL). Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s eterom (2x100 mL). Kombinirani organski ekstrakti isušili su se (MgSCU) , profiltrirali kroz sloj silikagela, a sloj isprao s eterom (100 mL). Filtrat se koncentrirao, a sirovi produkt kromatografirao preko silikagela s 10% do 25% etil-acetatom/heksanom čime se dobila 1-metil-1H-indol-6-il-boronska kiselina (2.6 g, 62.5%).
b) 1-metil-1H-indol-6-il-boronska kiselina (1.4 g, 8.0 mmol) otopila se u eteru (25 mL). Preko 5 minuta dodavao se vodikov peroksid (15%, 6 mL) , a reakcijska smjesa miješala na sobnoj temperaturi l h. Smjesa se ekstrahirala s NaOH (1N, 2x50 mL), a vodeni ekstrakti isprali s eterom (2x50 mL). Vodeni slojevi ohladili su se do 0°C te zakiselili do pH 4.0 sa 6N HCl. Smjesa se ekstrahirala s eterom (3x100 mL), a organski ekstrakti isprali s vodom. Organski ekstrakti isušili su se (MgSO4), profiltrirali kroz sloj silikagela, a sloj isprao s eterom (100 mL). Nakon koncentriranja filtrata, talog se kromatografirao preko silikagela sa 10% do 20% etil-acetatom/heksanom čime se dobio 1-metil-1H-indol-6-ol kao žuta krutina (0.56 g, 47%).
c) 1-metil-1H-indol-6-ol (0.36 g, 2.45 mmol), 1-(2-hidroksietil)imidazol (0.315 g, 2.82 mmol) i trifenilfosfin (0.767 g, 2.92 mmol) otopljeni su u suhom THF u atmosferi argona na -78°C. Preko 2 min dodavao se dietil-azodikarboksilat (0.47 mL, 2.95 mmol). Smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 16 h. Dodalo se još trifenilfosfina (0.7 g, 2.67 mmol) i DEAD (0.47 mL, 2.95 mmol) na -78°C. Reakcijska smjesa miješala se 24 h na sobnoj temperaturi, a zatim razrijedila s eterom (50 mL) i isprala s vodom (2x50 mL). Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s eterom (2x50 mL), a kombinirani organski ekstrakti isušili (MgS04) i uparili. Sirovo crveno-narančasto ulje propustilo se kroz sloj silikagela, a sloj isprao s 10% metanolom/metilen-kloridom (200 mL) čime se dobilo kestenjasto-smeđe ulje (3.15 g). Kromatografijom sirovog produkta preko silikagela s 0-10% metanolom/kloroformom dobio se 6-(2-imidazol-1-il-etoksi)-1-metil-1H-indol (0.19 g, 32%) kao gusto smeđe ulje.
d) 6-(2-imidazol-1-il-etoksi)-1-metil-1H-indol (185 mg, 0.77 mmol) otopio se u CH2Cl2 (2 mL) u atmosferi argona na 0°C. Tome se dodao oksalil-klorid (0.19 mL, 2.18 mmol) u CH2Cl2 (2 mL). Nakon miješanja na 0°C 4 h, smjesa se uparila i sušila u vakuumu 2 h. Zelenoj krutini dodali su se izopropil ester hidroklorid 2-(1-metil-6-nitro-indol-3-il)acetimidne kiseline (239 mg, 0.77 mmol) i CH2Cl2 (3 mL) . Polagano se dodavao trietilamin (0.81 mL, 5.82 mmol) na 0°C, a se smjesa miješala na sobnoj temperaturi 16 h. Smjesa se uparila do suhog te su se dodali metanol (5 mL) i 12 N klorovodična kiselina (1 mL). Smjesa se zagrijavala do 85°C 1 h. Nakon uparavanja otapala, dodao se etil-acetat (50 mL), a smjesa pažljivo isprala s 5% natrijevim hidrogenkarbonatom (3x50 mL). Vodeni sloj ponovo se ekstrahirao s etil-acetatom (2x50 mL), a kombinirani organski ekstrakti isušili (MgSO4), profiltrirali kroz sloj silikagela, a sloj isprao s 10% metanolom/CH2Cl2 (400 mL). Filtrati su se koncentrirali, a sirovi produkt kromatografirao na silikagelu s 1% do 5% metanolom/etil-acetatom čime se dobila narančasta krutina. Daljnjim pročišćavanjem otapanjem krutine u vrućem CH2Cl2 (3 mL) i taloženjem s eterom (20 mL) dobio se 3-[6-(2-imidazol-1-il-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion kao narančasta krutina (0.103 g, 26%).
Primjer 18
3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion
a) 1-metil-1H-indol-6-il-boronska kiselina (iz primjera 17(b)(0.86 g, 5 mmol) suspendirala se u suhom dioksanu (20 mL) i obradila s 5-bromo-pirimidinom (1.0 g, 6.3 mmol), natrijevim karbonatom (2.0 g), i tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(O)(120 mg, 0.10 mmol). Smjesa se refluksirala 16 h i ohladila, razrijedila s heksanom (20 mL), profiltrirala kroz dijatomejsku zemlju te koncentrirala do suhog. Talog se pročistio silikagel kromatografijom pomoću etil-acetata kao otapala. 1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indol kristalizirao je iz etera.
b) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion pripravljen je iz 1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 2-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)acetimidne kiseline.
Primjer 19
3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion: pripravljen je iz 1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indola i izopropil ester hidroklorida 1-metil-3-indol-acetimidne kiseline kako je opisano u primjeru 18.
Primjer 20
FORMULACIJA KAPSULE
[image]
Postupak proizvodnje:
1. Miješati stavke 1, 2 i 3 u odgovarajućem mikseru 15 minuta.
2. Propustiti smjesu iz koraka 1 kroz Fitz-ov mlin primjenjujući «00» prebrojavanje pri niskoj brzini.
3. Dodati prilagođenu količinu stavki 4 & 5 te miješati 3 minute u odgovarajućem mikseru.
4. Puniti smjesu u prahu iz koraka 3 u kapsule odgovarajuće veličine.
Primjer 21
FORMULACIJA TABLETE
[image]
Postupak proizvodnje:
1. Miješati stavke 1, 2, 3 i 4 u visokosmičućem mikseru 5 minuta.
2. Granulirati smjesu u prahu iz koraka 1 s pročišćenom vodom.
3. Osušiti granulaciju iz koraka 2 na 50°C.
4. Propustiti granulaciju iz koraka 3 kroz odgovarajući sustav za mljevenje.
5. Dodati podešenu količinu stavke 5 mljevenoj granulaciji iz koraka 4 i miješati 5 minuta u odgovarajućem mikseru.
6. Prešati granulaciju iz koraka 5 u odgovarajućoj preši.
7. Pomoću odgovarajućeg zračnog sistema za raspršivanje, obložiti jezgre iz koraka 6 sa film-obložnom suspenzijom stavaka 6, 7 i 8 u pročišćenoj vodi do željene mase.

Claims (47)

1. Spoj, naznačen time, da je formule [image] u kojoj je R1 i R1' nezavisno vodik ili niži alkil, niži alkenil ili niži alkinil; R2 vodik, nitro, cijano, halogen, niži alkil, niži alkenil, niži alkinil ili niži alkoksi; i R2' heteroaril, heterocikl, etil supstituiran s heteroarilom, ili etoksi supstituiran s heteroarilom ili heterocikl; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R2' heteroaril.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da je najmanje jedan od R1 i R1' niži alkil.
4. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time, da je najmanje jedan od R1 i R1' metil.
5. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je R2' tiofenil.
6. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2, 5-dion; b) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; c) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; i d) 3- (1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiofen-3-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
7. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je R2' furanil.
8. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(6-furan-2-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(6-furan-2-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(IH-indol-3-il)pirol-2,5-dion; c) 3-(6-furan-2-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2, 5-dion.
9. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen -time, da je R2' imidazolil koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom.
10. Spoj iz zahtjeva 9, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3- [1-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-3-il]-pirol-2,5-dion; c) 3-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion; d) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]pirol-2,5-dion; e) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-1H-indol-3-il]pirol-2, 5-dion; f) 3-[6-(l-etil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; g) 3-[6-(lH-imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; h) 3-[6-(3H-imidazol-4-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion hidroklorid; i) 3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; j) 3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; k) 3-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; l) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; m) 3-[4-(6-imidazol-1-il-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1-metil-1H-indol-6-karbonitril; n) 3-[1-metil-6-(2-metil-imidazol-1-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-pirol-2,5-dion; i o) 3-[6-(lH-imidazol-2-il)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
11. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je R2' tiazolil.
12. Spoj iz zahtjeva 11, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiazol-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; i b) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-tiazol-2-il-1H-indol-3-il)pirol-2, 5-dion.
13. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je R2' pirazolil koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom.
14. Spoj iz zahtjeva 13, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; c) 3- (6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirazol-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; d) 3- [1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; e) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-il]pirol-2,5-dion.
15. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je R2' pirimidinil.
16. Spoj iz zahtjeva 15, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
17. Spoj iz zahtjeva 4, naznačen time, da je R2' izotiazolil.
18. Spoj iz zahtjeva 17, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(6-izotiazol-5-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(6-izotiazol-5-il-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
19. Spoj iz zahtjeva l, naznačen time, da je R2' heterocikl.
20. Spoj iz zahtjeva 19, naznačen time, da je najmanje jedan od R1 i R1' niži alkil.
21. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time, da je najmanje jedan od R1 i R1' metil.
22. Spoj iz zahtjeva 21, naznačen time, da je R2' piperazin koji je nesupstituiran ili supstituiran s nižim alkilom, nižim alkoksi ili karbonilom.
23. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time, da je R2' piperazin koji je supstituiran s nižim alkilom.
24. Spoj iz zahtjeva 23, naznačen time, da je R2' 4-metil-piperazinil.
25. Spoj iz zahtjeva 24, naznačen time, da je spoj 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol-3-il]pirol-2, 5-dion.
26. Spoj iz zahtjeva 21, naznačen time, da je R2' pirolidinil.
27. Spoj iz zahtjeva 26, naznačen time, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)-4-(6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; c) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4- (6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; d) 3-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; e) 3-(1-metoksimetil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; f) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; g) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; h) 3-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-trifluormetil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; i) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; j) 1-metil-3-[4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril; k) 3-(lH-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; l) 3-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion. c) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-pirolidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion;
28. Spoj iz zahtjeva 21, naznačen time, da je R2' piperidinil,
29. Spoj iz zahtjeva 28, naznačen time, da je spoj 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-piperidin-1-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
30. Spoj iz zahtjeva 21, naznačen time, da je R2' morfolinil.
31. Spoj iz zahtjeva 30, naznačen -kime, da se bira iz skupine koja sadrži a) 3-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; b) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; c) 1-metil-3-[4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-2,5-diokso-2,5-dihidro-1H-pirol-3-il]-1H-indol-6-karbonitril; d) 3-(6-metoksi-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; e) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; f) 3-(6-kloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; g) 3-(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; h) 3-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-trifluormetil-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; i) 3-(1,6-dimetil-1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; j) 3-(1H-indol-3-il)-4-(1-metil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; k) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(1-metoksimetil-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; l) 3-(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-morfolin-6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion; m) 3-(1-metil-1H-indol-3-il)-4-(6-morfolin-4-il-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
32. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R2' etoksi supstituiran heteroarilom ili heterociklom.
33. Spoj iz zahtjeva 33(? op.prev.), naznačen time, da je najmanje jedan od R1 i R1' niži alkil.
34. Spoj iz zahtjeva 33, naznačen time, da je najmanje jedan od R1 i R1' metil.
35. Spoj iz zahtjeva 35 (?-op.prev.), naznačen time, da je R etoksi supstituiran heteroarilom.
36. Spoj iz zahtjeva 36 (? op.prev.), naznačen time, da je heteroaril imidazol.
37. Spoj iz zahtjeva 37 (? op.prev.), naznačen time, da je spoj 3-[6-(2-imidazol-1-il-etoksi)-1-metil-1H-indol-3-il]-4-(1-metil-6-nitro-1H-indol-3-il)pirol-2,5-dion.
38. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da kao aktivni sastojak sadrži djelotvornu količinu spoja iz bilo .kojeg od zahtjeva 1-37 i farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens.
39. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 38, naznačen time, da je prikladan za parenteralno davanje.
40. Uporaba spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1-38, naznačena time, da služi pripravljanju lijekova za liječenje staničnih proliferacijskih poremećaja.
41. Uporaba spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1 do 38, naznačena time, da služi pripravljanju lijekova za karcinom.
42. Metoda za liječenje staničnih proliferacijskih poremećaja, naznačena time, da obuhvaća davanje pacijentu kojem je potrebna terapeutski djelotvornu količinu spoja u skladu s bilo kojim od zahtjeva 1 do 38.
43. Metoda iz zahtjeva 42, naznačena time, da je stanični proliferacijski poremećaj karcinom.
44. Metoda iz zahtjeva 43, naznačena time, da je karcinom solidni tumor.
45. Metoda iz zahtjeva 44, naznačena time, da je karcinom karcinom dojke, kolona ili pluća.
46. Postupak za pripravljanje spojeva iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 38, naznačen time, da obuhvaća d) reakciju spoja formule 7 [image] sa spojem formule 8 [image] pri čemu su R1', R2', R1 i R2 kao što su definirani u zahtjevu 1; e) reakciju spoja formule 11 [image] sa spojem formule 13 [image] pri čemu su R1', R2' i R1 kao što su definirani u zahtjevu 1; f) reakciju spoja formule 15 [image] pri čemu su R1', R2 i R2'kao što su definirani u zahtjevu l i X je Br ili I, s trialkilstananom supstituiranim heteroarilom ili boronskom kiselinom u prisutnosti baze katalizirane paladijevim katalizatorom.
47. Novi spojevi, novi farmaceutski pripravci, postupci i metode kao i uporaba takvih spojeva, naznačeni time, da su u biti onakvi kako je prethodno opisano.
HR20020536A 1999-12-22 2002-06-20 Substituted pyrroles HRP20020536A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17155799P 1999-12-22 1999-12-22
PCT/EP2000/013026 WO2001046178A2 (en) 1999-12-22 2000-12-21 Substituierte bisindolymaleimide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020536A2 true HRP20020536A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=22624198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020536A HRP20020536A2 (en) 1999-12-22 2002-06-20 Substituted pyrroles

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6281356B1 (hr)
EP (1) EP1242409A2 (hr)
JP (1) JP2003518112A (hr)
KR (1) KR100508741B1 (hr)
CN (1) CN1193027C (hr)
AR (1) AR027035A1 (hr)
AU (1) AU782920B2 (hr)
BR (1) BR0016516A (hr)
CA (1) CA2394852A1 (hr)
CO (1) CO5090902A1 (hr)
CZ (1) CZ20022492A3 (hr)
HK (1) HK1054382A1 (hr)
HR (1) HRP20020536A2 (hr)
HU (1) HUP0204572A3 (hr)
IL (1) IL150200A0 (hr)
JO (1) JO2199B1 (hr)
MA (1) MA26860A1 (hr)
MX (1) MXPA02006162A (hr)
MY (1) MY133682A (hr)
NO (1) NO20022927L (hr)
NZ (1) NZ519359A (hr)
PE (1) PE20011098A1 (hr)
PL (1) PL357603A1 (hr)
RU (1) RU2261862C2 (hr)
UY (1) UY26498A1 (hr)
WO (1) WO2001046178A2 (hr)
YU (1) YU46302A (hr)
ZA (1) ZA200204313B (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030139373A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-24 Breimer Lars Holger Method for cancer therapy
AR039209A1 (es) 2002-04-03 2005-02-09 Novartis Ag Derivados de indolilmaleimida
GB0303319D0 (en) 2003-02-13 2003-03-19 Novartis Ag Organic compounds
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
HUE045355T2 (hu) 2016-07-21 2019-12-30 Inst Farmakologii Polskiej Akademii Nauk Az 5-HT7 szerotoninreceptort kötõ imidazolil-szubsztituált indolszármazékok és gyógyszerészeti készítményeik
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ280738B6 (cs) 1988-02-10 1996-04-17 F. Hoffmann - La Roche And Co., Aktiengesellschaft Substituované pyrroly, jejich použití pro výrobu léčiv a léčiva na jejich bázi
US5380746A (en) 1989-05-05 1995-01-10 Goedecke Aktiengesellschaft Bis-(1H-indol-3-YL)-maleinimide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CA2015996C (en) * 1989-05-05 2001-08-28 Hartmut Osswald Bis-(1h-indol-3-yl)-maleinimide derivatives and their use as pharmaceuticals
ATE175873T1 (de) * 1992-03-20 1999-02-15 Wellcome Found Weitere indolderivate mit antiviraler wirkung
AU3761393A (en) 1992-03-20 1993-10-21 Wellcome Foundation Limited, The Indole derivatives with antiviral activity
DE4217964A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Goedecke Ag Indolocarbazol-Imide und deren Verwendung
PE91698A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91598A1 (es) 1996-07-29 1998-12-24 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
PE91498A1 (es) 1996-07-29 1998-12-22 Hoffmann La Roche Pirroles sustituidos
CZ299068B6 (cs) * 1998-03-17 2008-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituovaný bisindolylmaleinimid a farmaceutický prostredek s jeho obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
AU782920B2 (en) 2005-09-08
KR20020062365A (ko) 2002-07-25
MXPA02006162A (es) 2002-12-05
NO20022927D0 (no) 2002-06-18
PL357603A1 (en) 2004-07-26
MA26860A1 (fr) 2004-12-20
US6281356B1 (en) 2001-08-28
CN1193027C (zh) 2005-03-16
JP2003518112A (ja) 2003-06-03
NO20022927L (no) 2002-06-18
CZ20022492A3 (cs) 2003-02-12
ZA200204313B (en) 2003-08-29
AR027035A1 (es) 2003-03-12
UY26498A1 (es) 2001-06-29
RU2002119557A (ru) 2004-01-10
PE20011098A1 (es) 2001-10-26
JO2199B1 (en) 2003-12-23
HUP0204572A3 (en) 2004-07-28
CO5090902A1 (es) 2001-10-30
YU46302A (sh) 2005-06-10
WO2001046178A3 (en) 2001-12-06
BR0016516A (pt) 2002-09-17
CN1411457A (zh) 2003-04-16
MY133682A (en) 2007-11-30
CA2394852A1 (en) 2001-06-28
AU3726701A (en) 2001-07-03
NZ519359A (en) 2004-04-30
RU2261862C2 (ru) 2005-10-10
WO2001046178A2 (en) 2001-06-28
HK1054382A1 (en) 2003-11-28
HUP0204572A2 (en) 2003-05-28
IL150200A0 (en) 2002-12-01
EP1242409A2 (en) 2002-09-25
KR100508741B1 (ko) 2005-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5057614A (en) Substituted pyrroles
EP1606284B1 (en) Compositions useful as protein kinase inhibitors
AU638510B2 (en) Indole derivatives
EP1660487B1 (en) Pyrrole compositions useful as inhibitors of c-met
WO2016041618A1 (en) Substituted indazoles and related heterocycles
KR20000029640A (ko) 세포증식억제용치환된비스인돌릴말레이미드
KR20000029637A (ko) 세포증식억제용으로서의치환된비스인돌릴말레이미드
EP2041119A1 (fr) Derives de pyrazolylbenzimidazole, compositions les contenant et leur utilisation
NO323312B1 (no) 2-(1H-indol-3yl)-2-okso-acetamider, sammensetninger inneholdende disse og deres anvendelse
KR20200135827A (ko) Prmt5 억제제로서 치환된 이미다졸리딘-2-온 유도체
HRP20020536A2 (en) Substituted pyrroles
USRE36736E (en) Substituted pyrroles
HRP20020513A2 (en) Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation
JPH02290856A (ja) ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体
MXPA99000961A (en) Substituted bisindolylmaleimides for the inhibition of cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn