JPH02290856A - ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンズアゼピンおよびベンゾチアゼピン誘導体

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JPH02290856A
JPH02290856A JP2092980A JP9298090A JPH02290856A JP H02290856 A JPH02290856 A JP H02290856A JP 2092980 A JP2092980 A JP 2092980A JP 9298090 A JP9298090 A JP 9298090A JP H02290856 A JPH02290856 A JP H02290856A
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alkyl
hydroxy
ethyl
alkoxy
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JP2092980A
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Joel C Barrish
ジョエル・チャールズ・バリッシュ
Spencer D Kimball
スペンサー・デビッド・キンボール
John Krapcho
ジョン・クラプチョ
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はペンズアゼピンおよびペンゾチアゼピン誘導体
、更に詳しくは、血管拡張活性を有する新規なペンズア
ゼピン化合物に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式［１］で示され、お
よびその医薬的に許容しうる塩をも包含し、カルシウム
管進入遮断活性を有し、このため、たとえば心臓血管剤
として有用である。
（Ｃ　Ｈ　，）ｎ ■ ＮＨ Ｒ， 上記式［１］中、および本明細書を通じて各種記号の定
義は以下の通りである。
Ｘは一ＣＨ，一または−Ｓ−； Ｙ． Ｒ，は−ＣＨ　　または一〇−Ｙ．： Ｙｔ Ｒ，はヘテロシク口またはへテロアリール：Ｒ３および
Ｒ，はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ア
リールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカノイルオ
キン、 Ｏ　　Ｃ　　ＮＹａＹｅ、フル才口置換アルコキシ、フ
ルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ、
一ＮＯ，、　ＮＹ＋ｏＹ＋ｔ、−Ｓ（０）ｋ−アルキル
、−Ｓ（０）ｋ・アリール、　Ｃ　　Ｙ１ｔまたは−０
　−　Ｃ　−　Ｙ　，３： ｎは０、１、２または３； ｍは０、１，２または３； ｋは０、１または２； Ｙ，およびＹ，はそれぞれ独立して水素もしくはアルキ
ル、またはＹ，は水素でＹ，はアルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル、
またはＹ．とＹ，はそれらが結合する炭素原子と合して
シクロアルキル：Ｙ，は水素、アルキル、アルカノイル
、アルケニル、了りール力ルボニル、ヘテロアリールカ
ルボニルまたは Ｃ−ＮＹｅＹｅ； Ｙ，およびＹ８はそれぞれ独立して、水素、アルキル、
アリールもしくはヘテロアリール、またはＹ６とＹ．は
それらが結合する窒素原子と合してピロリジニル、ピペ
リジニルまたはモルホリニル：Ｙ＋ｏおよびＹ．はそれ
ぞれ独立して、水素、アルキル、アルカノイル、アリー
ルカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは Ｃ　−　Ｎ　ＹｓＹ　ａ； Ｙ　ｔｔはヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、
アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；およ
び ＹＩ３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキシで
ある。
本発明のペンズアゼピン化合物の説明に用いる各種語句
の定義を、以下に列挙する。これらの定義は、他に特別
な場合において特に限定されない限り、本明細書を通じ
て個別的にまたはより大なる基の一部として用いられる
語句に適用される。
「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜１０の基が好まし
い。
「アルケニル」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称
する。炭素数２〜１０の基が好ましい。
「アリール」とは、フエニルおよび置換フエニルを指称
する。置換フェニルの具体例は、アミノ（ＮＨ！）、ア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロゲン、
ヒドロキシル、トリフル才ロメチル、アルキル（炭素数
１〜４）、アルコキン（炭素数１〜４）、アルキルヂオ
（炭素敗ｌ〜４）、アルカノイルオキシ、カルバモイル
またはカルボキノル基の１，２または３個で置換された
ものである。
「アルカノイル」とは、式・アルキルーＣ−の基を指称
する。炭素数２〜１ｌのアルカノイルが好ましい。
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１個のヘテ
ロ原子を有する芳香族複素環基を指称する。
好ましい具体例は、ビリジニル、ピロリル、イミダゾリ
ル、フラニル、チェニルまたはチアゾリルである。
「ヘテロシク口」とは、１または２個の酸素および硫黄
原子および／または１〜４個の窒素原子を含有する５員
もしくは６員の完全飽和または不飽和環基を指称し、但
し、環中のへテロ原子の総数は４またはそれ以下である
。このヘテロ環は構成炭素原子を介して結合している。
また「ヘテロンク口」には、上述の酸素、硫黄または窒
素原子を含有する５員らしくは６員環がベンゼン環に縮
合したジ環式基が包含され、この二環式基はヘンゼン環
の構成炭素原子を介して結合している。さらに「ヘテロ
シク口」には、構成炭素原子が、炭素数１〜４の低級ア
ルキル、 炭素数１〜４の低級アルキルチオ、 炭素数ｌ〜４の低級アルコキン、 ７１口、 ニトロ、 ケト、 シアノ、 ヒドロキシ、 アミノ、 Ｎ　Ｈ−アルキル（ここで、アルキルの炭素数１〜４）
、 Ｎ（アルキル），（ここで、アルキルの炭素数１〜４）
、 一〇　Ｆ　３、 ＮＣＳ，または Ｏ　Ｃ　Ｈ　Ｆ　？ で置換されたモノ環式基およびジ環式基も含まイ１る。
さらにまた「ヘテロシク口」には、２または３９］の構
成炭素原子がメチル、メトキシ、メチルチ才、ハロ、Ｃ
Ｆ３，ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびＯ　Ｃ　Ｈ　
Ｆ　ｔから選ばれる置換基を有するモノ環式基およびジ
環式基も含まれる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３．４，５．６または
７の基を指称する。
「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よびヨウ素を指称する。
「フル才口置換アルキル」および「フルオロ置換アルコ
キシ」とは、１個以上の水素が弗素原子で置換された上
述のアルキルおよびアルコキシを指称する。具体例とし
ては、トリフルオロメチル、２，２．２−トリフルオロ
エチル、ペンタフル才口エチル、フルオロメトキシ、ノ
フルオロメ１・キシ等が挙げられる。
本発明化合物［＋］は、無機および有機酸と共に酸付加
塩を形成する。これらの酸付加塩は、該塩をそれが溶解
しない媒体中で形成することにより、反応混合物から目
的化合物を単離する有用な手段となることがしばしばあ
る。水酸化ナトリウムなどの塩基で中和するなどして、
遊離塩基を得ることができる。また遊離塩基と適当な無
機または有機酸から、他の塩を形成してもよい。具体例
としては、ハロゲン化水素酸塩（特に塩酸塩および臭酸
塩）、フマル酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸
塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物［１］のペンズアゼピン核の３位および４
位の炭素原子は、不整炭素である。また本発明化合物［
１］のペンゾチアゼピン核の２位および３位の炭素原子
ら、不整炭素である。従って、本発明化合物［１］はエ
ナンチオマーおよびジアステレオマ一体で、またそのラ
セミ混合物として存在する。これらは全て本発明の技術
的範囲に属する。本発明化合物［＋］にあって、ｄ−シ
ス配置を有するものが活性が最も強く、好ましいと思わ
れる。
また本発明化合物［１］にあって、 Ｒ１がヒドロキシル、 Ｒ，がイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、メチルピ
ロリル、メチルインドリル、ピペリジニル、またはモル
ホリニル、 Ｒ３がトリフル才ロメチル、および Ｒ４がメトキシ である化合物が好ましい。
本発明化合物［＋］のー（ＣＨ，）ｍ一部に対し、Ｒ，
基の結合位が変化する。本発明化合物［１］の全ては何
用な活性を有するものであるが、Ｒ，基として以下に示
す結合位の具体例が好ましい。
１位のイミダゾリル、 ４位または２位のピリジニル、 ２位のメチルビロリル、 １位のメチルインドリル、 ２位のフラニル、 ！位のビペリジニル、および ４位のモルホリニル。
本発明化合物［＋］およびその医薬的に許容しうる塩は
、心臓血管剤として有用である。これらの化合物は血管
拡張剤として作用し、特に血圧降下剤として有用である
。また本発明化合物［Ｉ］は、その血管拡張活性に基づ
き、心筋梗塞の抑制並びに抗不整脈剤、抗狭心剤、抗原
線維収縮剤、抗喘息剤および抗虚血剤としても用いるこ
とができる。
本発明化合物の１種（または混合物）を含有する組成物
を投与により、高血圧症啼乳動物（たとえばヒト）宿主
の血圧が降下する。血圧を降下するのに、１日用量約０
．１〜２０即／体重（ｋ９）／日、好ましくは約０，５
〜里ＯＲ９／体重（ｋ９）／日が適当で、単一または分
割用量で投与することができる。経口投与が好ましいが
、皮下注射、筋肉注射、静脈注射、または他の非経口投
与も採用することができる。
また本発明化合物［１］は、利尿薬またはアンギオテン
シン変換酵素抑制剤と組合わせて調合することができる
。適当な利尿薬としては、ヒドロク口口チアジドやペン
ドロフルメチアジド、および他のチアジド利尿薬、また
適当なアンギオテンシン変換酵素抑制剤としてはカプト
プリル、ゾフエノプリル、ホシノプリル、エナラプリル
およびリシノプリルが挙げられる。
本発明化合物［１］はたとえば、以下に示す工程に従っ
て製造することができる。
本発明化合物［Ｉコは、式： Ｉ４ の化合物またはその塩、たとえば Ｎａ の塩から誘導される。
上記化合物［Ｉ１］および［ＩＩａ］のラセミ体および
非ラセミ体は、Ｕ．Ｓ．特許第４７４８２３９、４７５
２６４５および３５６２２５７号に記載の方法を用いて
容易に入手しうる。たとえば、Ｕ．Ｓ．特許第４７４８
２３９号の実施例３０および４３に、ＸがーＣＨ，一で
ある化合物［ＩＩＪおよび［ＩＩａ］の製法が記載され
ている。
上記化合物［１１］または［ＩＩａ］を順次、（１）不
活性溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中の塩基（
たとえば水素化ナトリウム）、（２）式：　　ハロ−（
Ｃｌ｛，）ｎ−ＣＩ＝ＣＨ，［ＩＩ［］のアルキル化剤
、および （３）有機溶媒（たとえば塩化メチレン）中のオゾン で処理して、式： ＣＨ０ （式中、Ｒ，は−０−Ｙ３　およびＹ３は水素以外であ
る） の化合物を形成する。かかる化合物［［Ｖ］は、Ｒｌが
一〇Ｈである対応化合物を常法によりアルキル化または
アンル化することによって得ることができる。
本発明化合物［１］は、 （１）化合物［ＩＶ］と、 （２）式： ＮＨ （　Ｃ　Ｈ　ｔ）ｍ　　　　　　　　ｃｖ　］Ｒ， の化合物との混合物を水素添加することによって形成す
る。具体的な方法としては、化合物［ＩＶ］、化合物［
Ｖ］および触媒（たとえばパラジウム／活性炭）をメタ
ノール溶媒中で反応させる。すなわち、化合物［ＩＶ］
は化合物［Ｖ］と反応して、対応化合物［１］の遊離塩
基を生成する。次いで、この遊離塩基を酸（たとえばシ
ュウ酸、フマル酸、または飽和した塩化水素／エーテル
）で処理して、本発明化合物［Ｉコを得る。
別法として、本発明化合物［＋］は、化合物［１１］を
式： Ｚ　　（ＣＨＪｎ　　ＮＲｓ　　（ＣＨｔ）ｍ　　Ｒｔ
　　［ＶＩ］（式中、Ｚはハロなどの脱離可能基、およ
びＲ，はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロシク口またはへテロアリール（但し、オレフィンを除
く）である） の化合物を反応させることによって、製造することがで
きる。この反応は、アセトンまたはブタノンなどの溶媒
中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で化合物［ＩＩ］
と化合物［Ｖ１］を加熱することによって行う。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
実施例ｌ （３１’｛−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロ３
−ヒドロキン−４−（４−メ１・キシフェニル）１　−
［２−［［２−（１−ビペリジニル）エチル］アミノ］
エチル］−６−（トリフル才ロメチル）−２Ｈｌ−ペン
ズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩の製造： 工程１　：（３　Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラ
ヒド口−１−アリルー３−ヒドロキン−４−（４メトキ
シフェニル）−６−（トリフルオロメチル）２Ｈ−１−
ペンズアゼビン−２一オンの製造乾燥ジメチルホルムア
ミド（５０ｏ２）中の（３Ｒシス）−　１　．３，４．
５−テトラヒド口−３−ヒドロキン−４−（４−メトキ
シフエニル）−　６　−（トリフルオ口メチル）−２８
−１−ペンズアゼビンー２−オン（Ｕ．Ｓ．特許第４７
４８２３９号の実施例３０／Ｆの記載に準じ製造Ｘ５．
ＯＯｇ、■・１．２ミリモル）にアルゴン下、６０％水
素化ナトリウム（０．５４９、１３．５ミリモル）を加
え、混合物を室温で２０分間撹拌する。アニオン混合物
を０℃に冷却し、アリルブロミド（１．Ｉ７ｚＱ．、１
３．５ミリモル）を加え、混合物を一夜撹拌して、徐々
に室温に達しせしめる。水で反応を抑え、工一テル（３
回）で抽出する。エーテル層をＩＮ塩酸（３回）で洗っ
た後、飽和塩化ナトリウムで洗い、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン
）に付した後、５．４５ｇの標記化合物を油状物で得る
。
元素分析（Ｃ，．Ｈ，．ＮＦ３０３−　０．５３１−１
．０として） 計算値：Ｃ６２．９２、Ｈ５．２９、Ｎ３．４９実測値
：Ｃ６３．０３、Ｈ５．２５、Ｎ３．３　８工程２　：
（３　Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−１
−（ホルミルエチル）−３−ヒドロキシ４−（４−メト
キシフェニル）−６−（トリフル才ロメチル）−２８−
１−ペンズアゼピン−２−オンの製造 メタノール（１４０ｘ（Ｊ）および塩化メチレン（７０
ｘ（ｊ）中の上記工程ｌ化合物（５．３２９、１３．５
９ミリモル）を−７８℃に冷却し、撹拌下０３で処理す
る。ブルー色混合物をｌθ分間撹拌し、次いで酸素でフ
ラッシングする。溶液をＤＭＳ（２ｉ（！）で処理し、
溶媒をフードに留去する。この担物質をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル、２０〜６０％酢酸エヂル
／ヘキサン）に付し、単離物質をヘキサン（２回）と共
に蒸発せしめ、４．５０ｇの工程２化合物を白色固体で
得る。ｍ．ｐ．　６４〜６８℃。
１．０９（２．５４ミリモル）の（３Ｒ−シス）一１．
３，４．５−テトラヒド口−１−（ホルミルメチル）３
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフヱニル）６−（ト
リフルオロメチル）−２８−１−ペンズアゼピン−２−
オン（王程ｌおよび２に記載）を、２５ｘｌ２のメタノ
ール溶媒に入れる。かかる溶液に、０．４ｍ（！（１．
１当量、２．８０ミリモル）の！＝（２アミノエチル）
一ピペリジンを加えた後、０．１２５９の１０％パラジ
ウム／活性炭を加える。得られる懸濁液を水素（バルー
ン）雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。この時点での
薄層クロマトグラフィーにより、初期化合物が無くなっ
ているのが認められる。残った反応混合物を濾過し、蒸
発して１．２８９の粘稠黄色油状物を得、これをフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、１．１２９（８８
％）の白色泡状物を得る。
上記白色泡状物のアミン１．１　２９Ｃ２．２　１　ミ
リモル）を２０１ｌｌ２のエーテルで溶解する。この溶
液に、飽和塩化水素／エチルエーテルを加え、そのジ塩
酸塩を形成する。エーテル／クロロホルムより析出させ
て、０．８８９（収率６９％）の白色非品質固体を得る
。ｍ．ｐ．　２　２　６〜２２７℃（分解）、［α］ピ
゜二十７９．４゜（Ｃ＝１．５％、メタノール）。
元素分析（　Ｃ　＊　？　Ｈ　３　６　Ｃ　Ｑ　ｔ　Ｆ
　３Ｎ　ｓ　Ｏ　３として）計算値：Ｃ５６．０５、Ｈ
６．２７、Ｃｆｆｌ　２．２６、Ｆ９．８５、Ｎ７．２
７ 実測値：Ｃ５６．２０、Ｈ６．５０、Ｃｅ璽２．２２、
Ｆ９．９７、Ｎ７．Ｉ９ 実施例２ （３Ｒ−シス）−１．３．４．５−テトラヒド口３−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）一１　−　［
２　−　［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ
］エチル］−６−０リフルオ口メチル）−２Ｈ−１−ペ
ンズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩の製造１．０９（２
．５４ミリモル）の（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−
テトラヒド口−１−（ホルミルメチル）−３−ヒドロキ
シ−４−（４−メトキシフェニル）６−（トリフルオロ
メチル）−２０−１−ペンズアゼピン−２−オン（実施
例ｌの工程ｌおよび２に記載）を、２５ｉ（２のメタノ
ールに加える。この溶液に０．３７３１１２（１．１当
量、２．８０ミリモル）の４−（２−アミノエチル）モ
ルホリンを加えた後、１２５１９の１０％パラジウム／
活性炭を加える。
得られる懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下、室温で１
８時間撹拌する。この時点での薄層クロマトグラフィー
によれば、初期の溶質が無くなっているのが認められる
。セライト（Ｃ６１ｉｔｅ）での濾過および蒸発により
、１．０９（７８％）の白色泡状物が生成する。
上記第２アミンを別の実験で得た０．３　５９とコンバ
インし（全体でＩ．３５９、２．６５ミリモル）、２５
村の乾燥エーテルに溶解する。次いで、塩化水素／ジエ
チルエーテルの飽和溶液を加えて、１０ｇのジ塩酸塩を
形成したが、このジ塩酸塩は再結晶ができない。そこで
、遊離塩基を再生し、１００ｘＱのエーテルに溶解する
。ＩＯｍＱのメタノール中の０．２５９のシュウ酸の溶
液を加えてオキサレート塩を形成すると、この塩はｌＯ
％水性アセトニトリルより再結晶が可能となる。上述の
如く遊離塩基の再生後ジ塩酸塩形成を行って、５５７所
（収率３６％）の白色固体を得る。ｎ．ｐ．　１　８　
０〜１８２℃（分解）、［α坩”　　一＋７６．２゜（
Ｃ一１．５％、メタノール）。
元素分析（Ｃ，．１−１．，Ｆ３Ｎ．０．・１．８５Ｈ
ＣＱとして） 計算値：Ｃ５４．３　１，Ｈ５．９３、ＣρＩ　１．４
　＋，Ｆ９．９　１，Ｎ７．３　１ 実測値：Ｃ５４．６３、Ｈ６．２　＋，Ｃ４１　１．２
７、Ｆ９．５７、Ｎ７．２５ 実施例３ （３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロ３−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−１−［２−
［［２−（２−ビリジニル）エチル］アミノ］エチル］
−６−（１−リフル才口メチル）−２８−１一ヘンズア
ゼピン−２−オン・ジ塩酸塩の製造：工程ｌ：才キサレ
ート塩の形成 この化合物の形成には、先ず下記成分からなる溶液を用
いた。
（１）１．０９（２．５ミリモル）の第１溶質、すなわ
ち、（３１Ｎ−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口
−１−（ホルミルメチル）−３−ヒドロキシ−４（４−
メトキシフェニル）−６−０リフル才口メチル）−２Ｈ
−１−ペンズアゼピン−２−オン（実施例ｌの工程ｌお
よび２に記載）、 （２）０．３　８次ＱＣ３．０ミリモル）の第２溶質、
すなわち、２−（２−アミノエチル）ピリジン、および （３）１０ｘＣのメタノール溶媒。
この溶液を撹拌し、５ｘＱのメタノール中の０２９の触
媒（１０％パラジウム／活性炭）の冷スラリーで処理し
、４Ｑ水素バルーンを備え、次いで室温で２０時間撹拌
する。
この時点での薄眉クロマトグラフィーにより、ほんのわ
ずか痕跡量の第１溶質の存在が認められる。従って、ア
ルゴン下で触媒を濾去し、溶液をメタノールで洗う。次
いでコンバインした濾液を蒸発せしめ、油状残渣を得る
。残留油状物を７０ｘＱの酢酸エチルに入れ、水（５ｚ
ｆ２Ｘ３）および塩水（５　３＋１２）で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過する。
得られる濾液を１０ｌ（！のエーテル中の０．２　３９
（２．５ミリモル）のシュウ酸の溶液で処理して、オキ
サレート塩を形成する。
オキサレート塩をゼラチン状固体で分離し、これは静置
によって少し粒状化し、一夜冷却後に無色固体が存在す
る。この固体を濾別し、エーテルで洗い、乾燥して１．
２２ｇの塩を得る（ｍ．ｐ．　１　７６〜１７８゜Ｃ）
。
元素分析（Ｃｚ７ＨｔａＦｓＮｔｏ３・Ｃ　ｔ　Ｈ　ｔ
　Ｏ　４・０５Ｈ，０として） 計算値：Ｃ５８．１９、Ｈ５．２２、Ｎ７．０２、Ｆ９
．５２ 実測値：Ｃ５８．ＯＯ、Ｈ　５　．　１　５、Ｎ７．２
１、Ｆ９．ｌ９ 工程２：塩酸塩の形成 上記オキサレート塩を２０ｒａＬ２の水中の０．５ｇの
炭酸カリウムの溶液で処理し、次いで酢酸エチル抽出を
行って、塩基に変換する。得られる酢酸エチル溶液を乾
燥し、Ｉｘ＆の５Ｎエタノール性塩化水素酸で処理する
。若干のメタノールを加えて沈澱物質を再溶解せしめ、
回転エバボレータにて水およびメタノール溶媒を除去す
る。残した残渣をエーテル下でこすり、蒸発を繰返し、
得られる残渣を減圧乾燥する。この結果、Ｉ．Ｉ５ｇの
固体が残存する（ａ＋．ｐ．　５　９　〜６　３６Ｃ）
。
次に、この固体に１５ｘＱの温アセトニトリルを加える
。このため固体が晶出し、０．９２９（収率６４％）の
無色物質が得られる。ｍ．ｐ．　Ｉ　９　５〜ｌ９７℃
、［αコピ゜一＋５９．０゜（Ｃ＝１％、メタノール）
。
元素分析（　Ｃ　ｔ　？　Ｈ　＊　ｓ　Ｆ　３　Ｎ　ｓ
　Ｏ　ｓ・２ＨＣＱ・０．５Ｈ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５５．７７、Ｈ５．３７、Ｎ７．２３、ＣＩ
２１　２．２　０ 実測値：Ｃ５５．６　ｔ，Ｈ５．４４、Ｎ７．２５、Ｃ
Ｑｌ２．２７ 実施例４ （３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロー３−
ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）１　−　［
２　−　［［２−（４−ピリジニル）エチルコアミノ］
エチル］−６−（｝リフルオ口メチル）−２０−１ペン
ズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩の製造：工程１：オキ
サレート塩の形成 この化合物の形成には、先ず下記成分からなる溶液を用
いた。
（１）２．５ミリモルの第１溶質、すなわち、（３Ｒ−
シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−１−（ホルミ
ルメチル）−３−ヒドロキシー４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−０リフル才口メチル）−２８−１−ペンズ
アゼピン−２−オン（実施例ｌの工程！および２に記載
）、 （２）０．３７９（３．０ミリモル）の第２溶質、すな
わち、４−（２−アミノエチル）ピリジン、および （３）１０ｚ（Ｊのメタノール溶媒。
この溶液を撹拌し、５ｘＱのメタノール中の０，２９の
触媒（１０％パラジウム／活性炭）の冷スラリーで処理
し、５Ｑ水素バルーンを備え、次いで室温で２０時間撹
拌する。
この時点での薄層クロマトグラフィーにより、ほんのわ
ずか痕跡量の第１溶質の存在が認められる。次いで、こ
の溶液を最初に実施例３／工程１と同様に処理し、第２
に０．２３９のシュウ酸／エーテルで処理する。これら
の操作によって、１．２５９のオキサレート塩が得られ
る。一．ｐ．７８〜８１’Ｃ。
元素分析（　Ｃ　ｔ　？　Ｈ　ｔ　ｅ　Ｆ　ｓ　Ｎ　ｓ
　Ｏ　ａ・Ｃ　＊　Ｈ　＊　０　４・・Ｉ．５Ｈ，０と
して） 計算値：Ｃ５６．４９、Ｈ５．３９、Ｎ６．８２実測値
：Ｃ５６．６１、Ｈ５．３６、Ｎ６．９７工程２：塩酸
塩の形成 上記オキサレート塩を炭酸カリウムで処理し、次いで酢
酸エチル抽出を行って、塩基に変換する。
この処理で１．１３９の塩酸塩固体が得られる（ｍ．ｐ
．８２〜８５℃）。
この塩を７０ｘｆｆの温アセトニトリルと共に撹拌して
、不溶性黄色油状物を形成する。油状物で分離した物質
を、室温にて時々こすりながら静置させると、徐々に固
化した。冷所で貯蔵後に、０．７６９（収率５３％）の
無色固体が生成する。ａ＋．ｐ．１５３　〜１５５℃、
［α］ｖ゜＝＋６７°（Ｃ＝１％、メタノール）。
元素分析（ＣｙｔＨｔｓＦｓＮｔＯｓ・２　ＨＣＩ２”
　ＨｔＯとして） 計算値：Ｃ５４．９２、Ｈ５．４６、Ｎ７．ｌ　２、Ｃ
Ｑ１　２．０　１ 実測値：Ｃ５５．０１、Ｈ５．８３、Ｎ６．９４、Ｃｌ
２１　２．４　１ 実施例５ （３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロー３−
ヒドロキシ−１　−［２−［［３　−（Ｉ　Ｈ−イミダ
ゾールーｌ−イル）プロビル］アミノ］エチル］一４−
（４−メトキシフェニル）−　６−（｝リフルオ口メチ
ル）−２８−１−ペンズアゼピン−２−オン・フマル酸
（１　：２）塩の製造二一 この化合物の形成には、先ず下記成分からなる混合物を
用いた。
（１）１ｇ（２．５４ミリモル）の第１溶質、すなわち
、（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−１
−（ホルミルメチル）−３−ヒドロキシ−４（４−メト
キシフェニル）−６−（｝リフルオ口メチル）−２Ｈ−
１−ペンズアゼピン−２−オン（実施例ｌの工程ｌおよ
び２に記載）、 （２）０．４畦（３．３０ミリモル）の第２溶質、すな
わち、１−（３−アミノブ口ピル）イミダゾール、（３
）触媒（１０％パラジウム／活性炭）、および（４）溶
媒として２５雇のメタノール。
この混合物をバルーン装置にて、室温で２０時間水素添
加する。セライトで触媒を濾去し、濾液を濃縮して、■
，４９の粗黄色浦状物を得る。
この黄色浦状残渣を５Ｘ２５ｃｉの二酸化珪素力ラムに
装填し、ジクロ口メタン／メタノール／トリエチルアミ
ン（９　５．５　：４　：０，５）混合物で溶離する。
純枠な両分を濃縮して、１．１０５ｇ（８７％）の遊離
アミンを無色油状物で得る。
この遊離アミン塩基９８７η（１　．９　６ミリモル）
を５ｉ１２のメタノールに溶解する。かかる溶液に、最
少量の温メタノール中に溶解した、正確に２当量のフマ
ル酸（４５５ｘ９、３．９２ミリモル）を加える。得ら
れる溶液を濃縮乾固し、ノエチルエーテルと共にトリチ
ュレートし、減圧乾燥する。１．２９２ｊ！９（収率９
０％）の白色固体が生成する。ｍ．ｐ．　１　４　２〜
１５０℃、［α］Ｉ）”＝＋６１．６゜（Ｃｌ．０５％
、メタノール）。
元素分析（ＣｘａＨｔｅＦ３Ｎ４０３　・２Ｃ４Ｈ−０
４　・１．７５Ｈ，Ｏとして） 計算値：Ｃ５３．２９、Ｈ５．３３、Ｆ’？．４４、Ｎ
７．３１ 実測値：０５３．３７、！−１　５　．　ｌ　５、Ｆ’
７．３６、Ｎ７．Ｉ２ 実施例６ （３Ｒ−ソス）−１．３．４．５−テトラヒドロ３−ヒ
ドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）１−　［２　
−　［［２−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−ピロール２−イル
）エチルコアミノ］エチル］−６−０リフルオ口メチル
）−２１−１−１−ペンズアゼピン−２オン・フマレー
ト（１：Ｉ）塩の製造 この化合物の形成には、先ず下記成分からなる溶液を用
いた。
（１）１ｇ（２．５４ミリモル）の第１溶質、すなわち
、（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロ１−
（ホルミルメチル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メト
キシフエニル）−　６−（｝リフル才口メチル）−２８
−１−ペンズアゼビン−２−オン（実施例Ｉの工程ｌお
よび２に記載）、 （２）０．４　２　７１２（３．３　０ミリモル）の第
２溶質、すなわち、２−（２−アミノエチル）−１−メ
チルピロール、 （３）触媒（１０％パラジウム／活性炭）、および（４
）溶媒として２５ｉｆ２のメタノール。
この溶液をバルーン装置にて、室温で２０時間水素添加
する。セライトで触媒を濾去し、濾液を濃縮する。
濾過残渣を５Ｘ２５ＣＪＩの二酸化珪素カラムに装填し
、２％メタノール／ジクロ口メタンで溶離する。この操
作では、ほんのわずかな精製が得られるだけのため、粗
生成物を再度５Ｘ２５ｃｉの二酸化珪素カラムにてクロ
マトグラフィーに付し、１％メタノール／ジクロ口メタ
ンで溶離する。純枠な両分を濃縮して、７９０ｚ９（収
率６ｌ％）の遊離アミンを得る。
７２０３１９（１．４ミリモル）の遊離アミンを約５３
１ｇのメタノールに溶解する。次いで、最少量の温メタ
ノールに溶解した。２当量のフマル酸を加える。この混
合物を濃縮して、オフホワイト固体残渣とする。この残
渣を温イソプロバノールより再結晶し、５０℃で減圧乾
燥して、５２０ｘ９（収率６０％）の標記化合物をオフ
ホワイトのモノフマレート塩で得る。ｍ．Ｉ）．＋８７
〜Ｊ８９℃（分解）、［α］３”　＝＋５５．７゜（Ｃ
＝０．９４％、ＨＯＡｃ）。
元素分析（ＣｔｔＨ３ｏＰａＮ３０ｔｊ　Ｃ４１４４０
−　・ｏ２６＋｛，Ｏとして） 計算値：Ｃ５９．８４、Ｈ５．５９、Ｆ９．ｌ　６、Ｎ
６．７５ 実測値：Ｃ５９．８８、Ｈ　５　．　６　２、Ｆ９．０
６、Ｎ６７１ 実施例７ （３Ｒ−シス）−　１　−［２−［［２−（２−フラニ
ル）エチル］アミノ］エチル］−１．３，４．５−テト
ラヒド口−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−　６−（トリフルオロメチルｌ−２８−１ペンズ
アゼピン−２−オン・フマレート（１：ｌ）塩の製造： 工程ｌ：第１中間体の２−（２−ニトロエセニル）フラ
ンの製造 ２１．５３！１２の３Ｎ水酸化カリウムを０℃に冷却す
る。３．６７Ｉ１２（６５．２ミリモル）のニトロメタ
ンを加え、淡黄色溶液を生成する。次いで約１０９の水
を加えた後、新蒸留フルフラール＜５．７９、５９．３
ミリモル）を加える。反応液はしばらくの間不透明とな
り、次いで黄色溶液に透明化する。
反応混合物をＩＮ塩酸で中和し、ジエチルエーテルで抽
出する。ジエチルエーテル層を塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色油状物とする。
この油状物を５Ｘ２５ｃ＋ｙの二酸化珪素カラムにて、
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（５：ｌ）を用いる
クロマトグラフィーに付す。純枠で極性の小さい両分を
ａ縮して、３００ｘｙ（収率４％）の第１中間体（黄色
固体）を得る。純枠で極性の大きい両分を濃縮して、５
．０８９（収率５５％）の２（１−ヒドロキシ−２一二
トロ）エチルフランを得る。
このフラン化合物５９（３１．８ミリモル）を２００ｘ
Ｑのトルエン中、５７５ｘｇのｐ一トルエンスルホン酸
・モノ水和物の存在下、１００℃に１５分間加熱する。
黒色のゴム状物が形成するが、上層液の薄層クロマトグ
ラフィーにより、第１中間体の形成が認められる。
冷却後、上層液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して褐色残渣とする。この残渣を、６００１１２の
焼結ガラス漏斗中の二酸化珪素プラグにて、ヘキサン／
酢酸エチル（５：１）混合物を用いて濾過する。濾液を
濃縮して、５３０１９（収率ｌ２％）の所望化合物を黄
色固体で得る。
工程２：第２中間体の２−（２−アミノエチル）フラン
の製造 ８　０　０ｙｙ（２　０ミリモル）の水素化リチウムア
ルミニウムを、新しい開封した缶の３０ｍＱのエチルエ
ーテルに懸濁する。８７５ｍ９（６．３ミリモル）の上
記第１中間体を２０蛙のエチルエーテルで溶解する。こ
の溶液を上述の水素化物懸濁液に３０分にわたって滴下
し、反応混合物をさらに９０分間撹拌する。このとき、
注意して０．８１の水を加え、次いで０　．　８　ｚ（
ｌのｌ５％水酸化ナトリウム、次いで２　．　４　ｘＱ
の水を加えて、反応を抑える。
次いで硫酸ナトリウムを加え、懸濁液をさらに３０分間
撹拌する。この溶液をセライトで濾過し、濾過ケーキを
エチルエーテルで十分に洗う。次いで濾液を濃縮して、
８００ｍ９のオレンジ色油状物とする。油状物を９０℃
および３０１１１０１８９のキグルロア（Ｋ　ｉｇｌｅ
ｒｏｈｒ）蒸留で精製し、４２５ｘｇ（６０％）収量の
第２中間体を無色液体で得る。
工程３：目的化合物の製造 この工程は、下記成分からなる溶液を用いて行う。
（１）１９（２．５４ミリモル）の第１溶質、すなわち
、（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−１
−（ホルミルメチル）−３−ヒドロキシ−４−（４−メ
トキシフェニル）−６−（｝リフルオ口メチル）−２８
−１−ペンズアゼピン−２−オン（実施例ｌの工程ｌお
よび２に記載）、 （２）４　０　０η（３．６ミリモル）の第２溶質とし
ての第２中間体、 （３）触媒（１０％パラジウム／活性炭）、および（４
）溶媒として２５村のメタノール。
この溶液を室温にてバルーンで２０時間水素添加する。
セライトで触媒を濾去し、濾液を濃縮して１．２５９の
粗残渣を得る。
この残渣を５Ｘ３０ＣＩの二酸化珪素カラムに装填し、
３Ｑの１％メタノール／ジクロ口メタンおよびｌＱの２
％メタノール／ジクロ口メタンの混合物で溶離する。純
粋な両分をコンバインし、濃縮して６７６ｊＩ９の遊離
塩基を得る。混合画分を分取薄層クロマトグラフィーで
精製する。抽出を行ってさらに７８即を得、これによっ
て全量７５４巧（収率６ｌ％）の遊離塩基とする。
６７６ｚｙ（１．３８ミリモル）の遊離塩基を５順のメ
タノールに溶解し、正確に１当量のフマル酸を最小量の
温メタノールの溶液で加える。得られる溶液を濃縮し、
エチルエーテルでトリチョレートして、７　０　４　ｊ
Ｉ９（収率８４％）の白色固体を得る。
ｍ．ｐ．Ｉ７５〜１７７℃、［（！　］ｉ）”　＝　＋
　ｓ　７　．　３°（Ｃ＝１．０５％、９５％エタノー
ル）。
実施例８ （３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒドロー３−
ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）ー１　−［
２−［［２−（１−メチル−ＩＨ−インドール３−イル
）エチル］アミノ］エチル］−６−（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ペンズアゼピン２−オン・セスキ塩酸
塩の製造： 工程１：第１中間体の１−メチルトリプトアミンの製造 この工程で、先ず、 （１）１．６９（１　０ミリモル）のトリプトアミン、
および （２）２０１１２のジメチルホルムアミドからなる溶液
を用い、該溶液を （＋）３０ｍｌＪのジメチルホルムアミド中の（２）４
　４　０ｚｙ（Ｉ　ｆミリモル）の水素化ナトリウム油
秋物 の懸濁液に滴下する。暗褐色溶液が得られる。
次いで暗褐色溶液を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却
し、ヨウ化メチルと混合する。なお、ヨウ化メチルは使
用前に、塩基性アルミナのカラムに通して精製しておく
。室温で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと水間
に分配する。酢酸エチル層を飽和塩水で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、濾過残渣を
５×２５ＣＪｌの二酸化珪素力ラムに装填し、カラムを
ジクロ口メタン／メタノール／トリエチルアミン（９５
：４：１）で溶離する。純両分を濃縮し、９７０ｍ９（
収率５６％）の第１中間体を黄色油状物で得る。
工程２：目的化合物の製造 この工程で、下記成分からなる混合物を用いて行う。
（１）！９（２．５４ミリモル）の第１溶質、すなわち
、（３Ｒ−シス）−１．３，４．５−テトラヒド口−１
−（ホルミルメチル）−３−ヒドロキシ−４（４−メト
キシフェニル）−　６−（｝リフル才口メチル）−２Ｈ
−１−ペンズアゼピン−２−オン（実施例ｌの工程ｌお
よび２に記載）、 （２）５　７　５肩９（３．３０ミリモル）の第２溶質
としての１−メチルトリブトアミン、 （３）ｆ５０ｘ９の触媒（１０％パラジウム／活性炭）
、および （４）溶媒として２５ｍ（ｌのメタノール。
この混合物を室温にてバルーンで２０時間水素添加する
。セライトで触媒を濾去し、濾液を濃縮する。濾過残渣
を５ｘ２０ｃｍの二酸化珪素カラムに装填し、カラムを
３％メタノール／ジクロ口メタンで溶離する。純両分を
濃縮して、１．１７９（収率８４％）の遊離アミンを淡
黄色油秋物で得る。
約４ｘＱの乾燥エチルエーテル中の上記遊離アミン９５
　０ｇｇ（１．７　２ミリモル）の溶液に、飽和塩化水
素／エチルエーテルを加える。これによって、遊離アミ
ンの塩酸塩が形成する。この塩を濾別し、クロロホルム
／エチルエーテルより再結晶して、７５０ｍｇ（収率６
４％）の目的化合物を白色固体で得る。―．ｐ．　１　
３　４〜ｌ４゛０℃、［α］ピ゜＝＋７４．０’　（Ｃ
＝１．０　５％、メタノール）。
元素分析（　Ｃ　３ｌＨ　ｓ　ｔ　Ｆ　ｓ　Ｎ　３　０
　ｓ・ｌ．６Ｈｃｆ２として） 計算値：Ｃ６１．０４、Ｈ５．５　５、Ｃｊ９．３０、
Ｆ９．３４、Ｎ６．８　９ 実測値：Ｃ６１．２７、Ｈ５．５２、Ｃｌ２９．３０、
Ｆ９．３５、Ｎ６．７３ 以上の通り本発明を、特別な実施例を参照して記載した
が、これらの実施例は限定例よりはむしろ具体例であり
、本発明者は、特許請求の範囲に記載の技術的範囲によ
ってのみ制限されることを意図するものである。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｓ−； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ
    −Ｙ＿３； Ｒ＿２はヘテロシクロまたはヘテロアリール；Ｒ＿３お
    よびＲ＿４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
    シ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカノ
    イルオキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フルオロ置換アル
    コキシ、 フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ
    、−ＮＯ＿２、−ＮＹ＿１＿０Ｙ＿１＿１、−Ｓ（Ｏ）
    ｋ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋ・アリール、▲数式、化学
    式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
    ります▼； ｎは０、１、２または３； ｍは０、１、２または３； ｋは０、１または２； Ｙ＿１およびＹ＿２はそれぞれ独立して水素もしくはア
    ルキル、またはＹ＿１は水素でＹ＿２はアルケニル、ア
    ルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロア
    ルキル、またはＹ＿１とＹ＿２はそれらが結合する炭素
    原子と合してシクロアルキル； Ｙ＿３は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、
    アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿８およびＹ＿９はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＹ＿８と
    Ｙ＿９はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニ
    ル、ピペリジニルまたはモルホリニル；Ｙ＿１＿０およ
    びＹ＿１＿１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ア
    ルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
    ボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿１＿２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
    、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；お
    よび Ｙ＿１＿３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキ
    シである］ で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項第１項
    記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が−Ｏ−Ｙ＿３である請求項第１項記載の化
    合物。 ４、Ｒ＿１がヒドロキシルである請求項第１項記載の化
    合物。 ５、Ｒ＿２がイミダゾリル、フラニル、ピリジニル、メ
    チルピロリル、メチルインドリル、ピペリジニルまたは
    モルホリニルである請求項第１項記載の化合物。 ６、Ｒ＿３がトリフルオロメチルまたはハロゲンである
    請求項第１項記載の化合物。 ７、Ｒ＿４がそれが結合するフェニル環の４位に位置し
    、かつヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、アリ
    ールオキシまたはアリールアルコキシである請求項第１
    項記載の化合物。 ８、Ｒ＿４が４−メトキシである請求項第１項記載の化
    合物。 ９、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ−
    ３−ヒドロキシ−１−［２−［［３−（１Ｈ−イミダゾ
    ール−１−イル）プロピル］アミノ］エチル］−４−（
    ４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）
    −２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマレート（
    １：２）塩である請求項第１項記載の化合物。 １０、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１
    −［２−［［２−（４−ピリジニル）エチル］アミノ］
    エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
    ンズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩である請求項第１項
    記載の化合物。 １１、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１
    −［２−［［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３
    −イル）エチル］アミノ］エチル］−６−（トリフルオ
    ロメチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・セ
    スキ塩酸塩である請求項第１項記載の化合物。 １２、（３Ｒ−シス）−１−［２−［［２−（２−フラ
    ニル）エチル］アミノ］エチル］−１，３，４，５−テ
    トラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェ
    ニル）−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン
    ズアゼピン−２−オン・フマレート（１：１）塩である
    請求項第１項記載の化合物。 １３、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１
    −［２−［［２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−
    イル）エチル］アミノ］エチル］−６−（トリフルオロ
    メチル）−２Ｈ−１−ベンズアゼピン−２−オン・フマ
    レート（１：１）塩である請求項第１項記載の化合物。 １４、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１
    −［２−［［２−（１−ピペリジニル）エチル］アミノ
    ］エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩である請求項第１
    項記載の化合物。 １５、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１
    −［２−［［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ
    ］エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−
    ベンズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩である請求項第１
    項記載の化合物。 １６、（３Ｒ−シス）−１，３，４，５−テトラヒドロ
    −３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）−１
    −［２−［［２−（２−ピリジニル）エチル］アミノ］
    エチル］−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
    ンズアゼピン−２−オン・ジ塩酸塩である請求項第１項
    記載の化合物。 １７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｓ−； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ
    −Ｙ＿３； Ｒ＿２はヘテロシクロまたはヘテロアリール；Ｒ＿３お
    よびＲ＿４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
    シ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカノ
    イルオキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フルオロ置換アル
    コキシ、 フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ
    、−ＮＯ＿２、−ＮＹ＿１＿０Ｙ＿１＿１、−Ｓ（Ｏ）
    ｋ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋ・アリール、▲数式、化学
    式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
    ります▼； ｎは０、１、２または３； ｍは０、１、２または３； ｋは０、１または２； Ｙ＿１およびＹ＿３はそれぞれ独立して水素もしくはア
    ルキル、またはＹ＿１は水素でＹ＿２はアルケニル、ア
    ルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロア
    ルキル、またはＹ＿１とＹ＿２はそれらが結合する炭素
    原子と合してシクロアルキル； Ｙ＿３は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、
    アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿８およびＹ＿９はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＹ＿８と
    Ｙ＿９はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニ
    ル、ピペリジニルまたはモルホリニル；Ｙ＿１＿０およ
    びＹ＿１＿１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ア
    ルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
    ボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿１＿２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
    、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；お
    よび Ｙ＿１＿３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキ
    シである］ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩から
    成ることを特徴とする血管拡張用組成物。 １８、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の製造法であって、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその塩を、 （ａ）式： Ｚ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＲ＿５−（ＣＨ＿２）ｍ−Ｒ＿
    ２の化合物と反応させるか、または （ｂ）塩基、式： ハロ−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ＿２ の化合物およびオゾンと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の中間体アルデヒドを形成した後、該中間体アルデヒド
    と式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物との混合物を水素添加することを特徴とする製
    造法 ［式中、Ｚは脱離可能基； Ｘは−ＣＨ＿２−または−Ｓ−； Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｏ
    −Ｙ＿３； Ｒ＿２はヘテロシクロまたはヘテロアリール；Ｒ＿３お
    よびＲ＿４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
    シ、アリールアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルカノ
    イルオキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、フルオロ置換アル
    コキシ、 フルオロ置換アルキル、（シクロアルキル）アルコキシ
    、−ＮＯ＿２、−ＮＹ＿１＿０Ｙ＿１＿１、−Ｓ（Ｏ）
    ｋ・アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｋ・アリール、▲数式、化学
    式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があ
    ります▼▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿５はアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
    ロシクロまたはヘテロアリール； ｎは０、１、２または３； ｍは０、１、２または３； ｋは０、１または２； Ｙ＿１およびＹ＿２はそれぞれ独立して水素もしくはア
    ルキル、またはＹ＿１は水素でＹ＿２はアルケニル、ア
    ルキニル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロア
    ルキル、またはＹ＿１とＹ＿２はそれらが結合する炭素
    原子と合してシクロアルキル； Ｙ＿３は水素、アルキル、アルカノイル、アルケニル、
    アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿８およびＹ＿９はそれぞれ独立して、水素、アルキ
    ル、アリールもしくはヘテロアリール、またはＹ＿８と
    Ｙ＿９はそれらが結合する窒素原子と合してピロリジニ
    ル、ピペリジニルまたはモルホリニル；Ｙ＿１＿０およ
    びＹ＿１＿１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、ア
    ルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカル
    ボニルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｙ＿１＿２はヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
    、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；お
    よび Ｙ＿１＿３はアルキル、アルコキシまたはアリールオキ
    シである］。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
WO2003051858A1 (es) * 2001-09-28 2003-06-26 Centro De Bioactivos Químicos Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano y su uso como anticoccidiano
WO2005035505A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-21 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities
WO2010022259A1 (en) * 2008-08-22 2010-02-25 Milestone Pharmaceuticals Inc. Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
CA1271747C (en) * 1985-06-12 1990-07-17 BENZAZEPINE DERIVATIVES
US4748239A (en) * 1985-06-12 1988-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1271748A (en) * 1985-12-12 1990-07-17 Jagabandhu Das Benzazepine derivatives
DE3771143D1 (de) * 1986-08-20 1991-08-08 Mcneilab Inc Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution.
US4694002A (en) * 1986-08-21 1987-09-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4774239A (en) * 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5001236A (en) * 1989-11-22 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepines

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