HU205757B - Process for producing benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU205757B
HU205757B HU902101A HU210190A HU205757B HU 205757 B HU205757 B HU 205757B HU 902101 A HU902101 A HU 902101A HU 210190 A HU210190 A HU 210190A HU 205757 B HU205757 B HU 205757B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
formula
trifluoromethyl
hydroxy
cis
Prior art date
Application number
HU902101A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902101D0 (en
HUT53635A (en
Inventor
Joel Charles Barrish
Spencer David Kimball
John Krapcho
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HU902101D0 publication Critical patent/HU902101D0/hu
Publication of HUT53635A publication Critical patent/HUT53635A/hu
Publication of HU205757B publication Critical patent/HU205757B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az © általános képletű, új benzoazepin-származékofc és gyógyászatilag elfogadható‘savaddíciós sóik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az © általános képletben
Rj adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó, 5-tagú heteroaromás csoport vagy piridilcsoport, amelyekadott esetben két szomszédos szénatomjukon benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva, vagy pirrolidino-, piperidino-, piperazino-vagy morfolinocsoport;
R2 halogénatom vagy 1-5 fluoratomot tartalmazó 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R31-4 szénatomos alkoxicsoport, m értéke 1,2 vagy 3, és n értéke l,2vagy 3.
Az új vegyöletekkalcium belépést blokkoló hatásúak, ezért szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére, elsó'sorbanmagas vérnyomás ellen használhatók
AzEP-A-256 888 hasonló szerkezetű benzotiazepin-származékokat ismertet, amelyek például magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
AzRj helyetesító'jelentésében aheteroaromás csoport például imidazlil-, pirrolil- vagy furilcsoport lehet, és ezek 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal lehetnek helyettesítve, illetve két szomszédos szénatomjukon kapcsolódó benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva, így például indolilcsoportot alkothatnak.
A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, brőmvagyjódatomra vonatkozik.
A „fluor-helyettesített-alkilcsoport” kifejezés olyan, fentiekben ismertetett alkilcsoportra vonatkozik, amelyben egy több hidrogénatom fluoratomokkal helyettesített. Ilyen csoportok képviselője például a trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-csoport.
Az © általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek az addíciós sók gyakran a tennék reakcióelegyből való elválasztására szolgálnak úgy, hogy a sót olyan közegben állítjuk elő, amelyben oldhatatlan. A szabad bázist ezután semlegesítéssel, például nátrium-hidroxiddal végzett semlegesítéssel kaphatjuk vissza. Aszabad bázisból és megfelelő szervetlen vagy szerves savakból ezután bármilyen sót előállíthatunk. Ilyen sók például a hidrogén-halogenidek (elsősorban hidroklorid és hidrobromid), afumarát, szulfát, nitrát,foszfát, borát, acetát, tartarát, maleát, citrát, szukcinát, benzoát, aszkorbát, szalicilét, metánszulfonát, benzolszulfonát és toluolszulfonát sók.
Az© általános képletű vegyületek benzazepinmagjában lévő 3- és 4-helyzetű szénatomok aszimmetrikus szénatomok. Emiatt az © általános képletű vegyületek enantiomer és diasztereoizomer formában és ezek racém elegyei formájában fordulnak elő. Mindezek a fonnák előállítása is találmányunk tárgyát képezik. Feltételezzük, hogy a d-cisz konfigurációjú © - általános képletű vegyületek a leghatásosabbak, ezért ezek a legelőnyösebbek.
- Előnyösek azok a vegyületek is, amelyekben Rj jelentése imidazolil-, furil-, piridil-, metil-pirrolil-, metil-indolil-, 1-piperidinil- vagy 4-morfoIínilcsoport;
R2jelentésetrifluor-metilcsoport,és R4 jelentése metoxicsoport.
Az Rj csoportok különböző kapcsolódási pontjaikon keresztül kapcsolódhatnak az © általános képletű vegyület -(CH^- részéhez. Feltételezésünk szerintaz összes © általános képletű vegyület hatásos, azonban előnyösek azok a vegyületek, amelyekben az R2 csoportok a következő helyzetben kapcsolódnak:
imidazolil az 1-helyzetben, piridil a4-vagy 2-helyzetben,
I-metil-pirrolil a 2-helyzetben, .1-metil-indolil a 3-helyzetben, furil a 2-helyzetben, piperidinil az 1-helyzetben, és morf olinil a 4-helyzetben.
Az © általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik hatásos kardiovaszkuláris szerek. Ezek a vegyületek ér tágító hatásúak, ezért elsősorban vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. Értágító hatásuk következtében az © általános képletű ve25 gyületek — a szívízomösszehúzódás csökkentésére, valamint aritmia, angina, fibrillálás, asztma és ischémia elleni szerként is alkalmazhatók.
Az egy vagy több © általános képletű vegyületet tartalmazó készítmények magasvémyomású emlősök (például az ember) vérnyomáscsökkentésére alkalmazhatók. A vérnyomás megfelelő csökkentése a testtömeg 1 kg-jára számolt 0,1-20 mg, előnyösen 1,510 mg mennyiségű hatóanyag napi egy vagy több adagban való alkalmazásával érhető el. Előnyös a szá35 jón át való alkalmazás, de szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy egyéb parenterális kezelés is alkalmazható.
Az © általános képletű hatóanyagok vízhajtó szerrel vagy angiotenzin-átalakító enzim inhibitorral is kombinálhatok. Vízhajtó szerként alkalmazhatunk hidroklórtiazidot, bendroflumetiazidot és egyéb tiazid típusú vízhajtó szereket. Angiotenzin-átalakító enzim inhibitorként alkalmazhatunk captoprilt, zofenoprilt, fosinoprilt, enelaprilt és lisinoprilt.
Az © általános képletű hatóanyagok előállítása a következőkben ismertetésre kerülő eljárással történhet.
Az © általános képletű hatóanyagokat (Π) általános képletű vegyületekből vagy ezek sóiból, például (Ha) álalános képletű vegyületekből állíthatjuk elő.
A (Π) és (Ha) általános képletű vegyületek racém és nem racém formái könnyen előállíthatók a 4 748 239, 4 752 645 és 3 562 257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás55 sál. Például a fenti 4 748 239 számú szabadalmi leírás
30. és 43. példájában (Π) és (Ha) általános képletű vegyületek előállítási eljárását ismertetik
A (Π) vagy ©a) általános képletű vegyületet egymást követően a következő anyagokkal kezeljük (1) valamilyen bázissal, például nátrium-hidriddel,
HU 205757 Β valamilyen inért oldószerben, például dimetil-formamidban;
(2) (ΠΙ) általános képletű alkilező szerrel, és (3) ózonnal, valamilyen szerves oldószerben, például metilén-kloridban, és így (IV) általános képletű vegyületet kapunk.
az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (1) (IV) általános képletű vegyületet és (2) (V) általánosképletű vegyületet tartalmazó elegyet hidrogénezünk.
Az eljárást például úgy folytathatjuk le, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, az (V) általános képletű vegyületet és valamilyen katalizátor (például aktívszénre felvitt palládiumot) metanol oldószerben reagáltatunk. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciója a megfelelő (I) általános képletű egyület szabad bázis formájú képződését eredményezi. Az így kapott szabad bázis savas, például oxálsavas, fumársavas vagy sósavval telített éteres kezelésével állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületet.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását éber, spontán magas vérnyomásban szenvedő patkányokon vizsgáltuk, az állatoknak szondával adtuk be a vizsgálati anyagot, majd 24 órával a beadás után mértük az artériás vérnyomás értékét és értékeltük azokat az adatokat, amelyek négy egymást követő 6 órás időszak alatt a legnagyobb mértékű vérnyomás-csÖkenésre utaltak.
a kapott értékek a vérnyomáscsökkentőként kereskedelmi forgalomban lévő diltiazem kalcium antagonista (CardizemR) hasonló módon meghatározott adataival hasonlíthatók össze.
A következő példákat a találmányunk szerinti eljárás részletesebb ismertetésére mutatuk be.
1. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenU)-T[2-[[2-( 1 -piperidil)-etil]-amino] -etil]-6-(trifluor~metil)-2H-T-benzazepin-2-ondihidroklorid
1. lépés: (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-allil-3hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on előállítása ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 5,00 g (14,2 mmól) (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi4-(4-metoxi-fenÍl)-6-(trifluor-metíl)-2H-l-benzazep in-2-on-hoz (amelyet a 4 748 239 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 30. példa F. részében ismertetett eljárással állítottunk elő) nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,54 g (13,5 mmól) 60%-os nátrium-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és 1,17 m (13,5 mmól) allil-bromidot adunk hozzá, majd az így kapott elegyet egy éjszakán át keverjük úgy, hogy fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az éteres réteget háromszor mossuk 1 N sósav oldattal, majd egyszer telített nátrium-klorid oldttal, és ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, és koncentráljuk. A termék flashkromatográfiás tisztítás után (szilikagél, 15:20 térfogatarányú etil-acetát és hexán) 5,45 g cím szerinti, olajos formájú terméket kapunk.
A C21H20NF3O3.0,53 H2O összegképletű vegyület összetétele:
számított: C: 62,92, H: 5,29, N: 3,49%, mért: C: 63,03, H: 5,25, N: 3,38%.
2. lépés (3R-cisz)-li3,4,5-Tetrahidro-l-(fomúl
-metil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6(trifluor-metil)-2H-l~benzazépin-2-on előállítása
140 ml metanolban oldott 5,32 g (13,59 mmól) 1. lépésben kapott vegyület és 70 ml metüén-klorid elegyét lehűtjük -78 ’C-ra, és keverés mellett ózonnal kezeljük. Az így kapott kék elegyet még 10 percig keverjük, majd átfúvatjuk oxigénnel. Az oldatot 2 ml DMS-sel kezeljük, és az oldószert fülkében ledesztilláljuk. Az így kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél, 20:60 térfogatarányú etil-acetát és hexán), és az elválasztott anyagokat hexánnal kétszer bepároljuk. így 4,50 g fehér, szilárd, 64-68 ’C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.
3. lépés Cím szerinti termék élőállítása
1,0 g (2,54 mmól) 1. és 2. lépésben előállított (3Rcisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-(formil-metil)-3-hidroxi4-(4-metoxi-fenil)-6-trifluor-metil)-2H-l-benzazep in-2-on-t 25 ml metanolban oldunk, és az oldathoz 0,4 ml (1,1 ekvivalens, 2,8 mmól) l-(2-aminö-etil)-piperidint, majd 0,125 g 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktívszenet adunk. Az így kapott szuszpenzíót szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában (palackos hidrogén alkalmazásával) keverjük 18 órán át. Az ez idő után végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat a kiindulási vegyületeltűnését mutatja. Az így kapott reakcióelegyet leszűrjük, majd bepároljuk, és így
1,28 g viszkóus olajat kapunk, amelyet flash-kromatográfiásan tisztítunk. így 1,12 g (termelés: 88%), fehér habformájú terméket kapünk.
1,12 g (2,21 mmól) fentiekben ismertetett eljárással előállított, fehér habformájú amint 20 ml dietil-éterben oldunk, az oldathoz sósavval telített dietil-étert adunk, és így a termék dihidroklorid-sóját kapjuk. Ezt dietil-éter és kloroform elegyből átcsapjuk, és így 0,88 g (kitermelés: 69%) fehér, amorf, szilárd anyagot kapunk, amelynek vizsgálati eredményei a következők:
Olvadáspont: 226-227 'C (bomlik); [a]25°D~ +79,4’ (c= 1,05, metanol).
A C27H36C13F3N3O3 összegképletű Vegyület oszszetétele:
számított: C: 56,05, H: 6,27, Cl: 12,26, F: 9,85,
N:7,27%.
mért: C:56.20,H:6,50,Cl:12,22,F:9,97,
N:7,19%.
2. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidröxi-4-(4metoxi-feml)-T-[2-[[2-(4-morfolinil)-eül]-armn
o]-etil]-6-(triflaor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on
HU 205757 Β
-dihidroklorid ml metanolban 1,0 g(2,54 mmól) fenti l.példa 1. és 2. lépésében ismertetett eljárással előllított (3Rcisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-(formil-metil)-3-hidroxi4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazep in-2-ont oldunk. Ehhez az oldathoz 0,37 ml (1,1 ekvivalens, 2,80 mmól) 4-(2-amÍno-etil)-morfolint, majd 125 mg 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktívszénet adunk. Az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában (palackos hidrogén alkalmazásával) keverjük 18 órán át. az ez idő után végzettvékonyrétegkromatográfásvizsgálatakündulási anyag teljes eltűnését mutatja, az így kapott anyagot „Celite”-n leszűrjük, majd bepároljuk. így 1,0 g (kitermelés: 78%), fehér, habformájű terméket kapunk.
A fenti mennyiségű szekunder amint egy másik kísérletben kapott, 0,35 g termékkel egyesítjük, és az így kapott, összesen 1,35 g (2,65 mmól) anyagot feloldjuk 25 ml vízmentes dietil-éterben. Az oldathoz sósavval telített dietil-étert adunk, így 1,0 g át nem kristályosítható dihidrokloridot kapunk. Ezért a szabad bázist regeneráljuk és 100 ml dietil-éterben oldjuk. Ehhez 10 ml metanolban oldva 0,25 g oxálsavat adunk, és az így kapott terméket 10%-os vizes acetonitrilből átkristályosítjuk. A szabad bázist újra visszanyerjük, majd a fentiek szerint dihidrokloridot állítunk elő belőle. így 557 mg (kitermelés: 36%) fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek vizsgálati eredményei a következők:
Olvadáspont: 180-182 ’C (bomlik); Olvadáspont: 226-227 ’C (bomlik); [a]25°D= +76,2’ (c-1,05; metanol).
A C26H32F3O4.1,85 HCI összegképletű vegyület összetétele:
számított: C:54,31,H:6,83, Cl: 11,41,F: 9,91,
N:7,31%, mért: C: 54,63, H: 6,21, Cl: 11,27, F: 9,57,
N:7,25%.
3. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahirdo-3-hidroxi-4-(4metoxi-fenil)-l-[2-[[2-(2-piridil)-etil]-aTmno]etil]-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-di hidroklorid
1. lépés: Oxalát só előállítása
Először a következő oldatotkészítjükel:
1,0 g (2,5 mmól) fenti 1. példa 1. és 2. lépésében előállított (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-(formil-metil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-t, majd
0,38 ml (3,0 mmól) 2-(2-amino-etil)-piridint oldunk ml metanolban.
Ehhez az oldathoz keverés mellett 5 ml metanolban szuszpendált 0,2 g katalizátort (aktívszénen 10 tömeg% palládium) adunkhidegen, majd 4 literes hidrogénpalackot csatlakoztatunk a reakcióedényhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át Az ez idő után végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat a kiindulási anyag teljes eltűnését mutatja. Az oldatból argonatmoszférában kiszűrjük a katalizátort, és metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk, és így olajos maradékot kapunk. Ezt 70 ml etil-acetáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és leszűrjük.
Az így kapott szűrletet 10 ml dietil-éterben oldott 0,23 g (2,5mmól) oxálsawalreagáltatjuk, és így oxalátot kapunk.
Az oxalát állás közben granulátummá váló zselés, szilárd anyagként válikle, amelyből egy éjszkán átváló állás után színtelen, szilárd anyag képződik. Ezt leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. így l,22g 176-178 ’C olvadásponté terméket kapunk.
AC27H28F3N3O3..C2H2O4,0,5 H2O összegképletű vegyület összetétele!
számított: C: 58,19, H: 5,22, N: 7,02, F: 9,52%, mért: C: 58,00, H: 5,15, N:7,21, F: 9,19%.
2. lépés: Hidroklorid só előállítása az oxalátot ezután 20 ml vízben oldott 0,5 g káliumkarbonáttal végzett kezeléssel bázissá alakítjuk át, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott etil-acetátos oldatot megszálltuk, és 1 ml 5 n etanolos sósav oldattal elegyítjük, az így kapott elegyhez a kicsapódott anyag feloldásához megfelelő mennyiségű metanolt adunk, majd a víz és metanol oldószereket rotációs bepárióban lepároljuk. Az így kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd megismételjük a bepárlást, és az így kapott maradékot vákuumszivattyúval megszárítjuk. így 1,15 g 59-63 ’C olvadáspontú szilárd anyagot kapunk.
Aszilárd anyaghoz 15 ml acetonitrilt adunk. Aszilárd anyagot átkristályosítjuk, és így 1,92 g (kitermelés: 64%) színtelen anyagot kapunk, amelynek vizsgálati eredményei a következők:
Olvadáspont: 195-197 ’C; Olvadáspont: 226227 ’C (bomlik); [a]25°D= +59,0’ (c= 1, metanol).
A C27H28F3N3Ó3.2HC1.0,5 H2O összegképletű vegyület összetétele:
számított: C: 55,77, H: 5,37, N: 7,23, Cl: 12,20%, mért: C: C: 55,61, H: 5,44, N: 7,25, Cl: 12,27%.
4. példa (3R-cisz)-I,3,4,5-Tetrahidro-3-hidoxi-4-(meto xi-fenil)-l-[2-[[2-(4-piridil)-etil]-amino]-etil]6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on dihidroklorid
1. lépés: Oxalát só előállítása
Először a következő oldatot készítjük elő:
2,5 mmól fenti 1. példa 1. és 2. lépésében előállított (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-(formil-metil)-3-hid roxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l-ben zazepin-2-ont majd
0,37 g (3,0 mmól) 4-(2-amino-etil)-piridint oldunk lOmlmetaolban.
Ehhez az oldathoz keverés mellett 5 ml metanolban szuszpendált 0,2 g katalizátort (aktívszénen 10 tömeg% palládium) adunkhidegen, majd Slitereshidrogénpalackot csatlakoztatunk a reakcióedényhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órán
HU 20S757 B át.
Az ez idő után végzett vékonyrétegkromatográfiás adatot ezután előszóra fenti 3. példa 1. lépés második szakaszában ismertetett eljárással, majd 0,23 g dietiléteres oxálsawal kezeljük. így 1,25 g 78—81 ’C olvadáspontú oxalátot kapunk.
A C27H28F3N3O3.C2H2O4.1,5 H2O összegképletű . vegyület összetétele:
számított: C: 56,49, H: 5,39, N: 6,82%, mért: C: 56,61, H: 5,36, N: 6,97%.
Az oxalátot ezután kálium-karbonátos kezeléssel bázissá alakítjuk át, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk. Sósawal való kezelés után
1,13 g 82-85 °C olvadáspontú, szilárd hidrokloridot Λ kapunk.
Ezt a sót 70 ml forró acetonitrilben keverjük, és így oldhatatlan, sárga olajat kapunk. Az elválasztott ólait jat szobahőmérsékleten hagyjuk állni, és eközben időnként eldörzsöljük; az olaj fokozatosan megszilárdul. így olyan, színtelen, szilárd anyagot kapunk, amelynek tömege hidegen való állás után kifogástalan 0,76 g (kitermelés: 53%), olvadáspontja 153-155 °C, és fajlagos forgatása Olvadáspont: 226-227 °C (bomlik); [a]25°D= +67° (c= 1, metanol).
AC27H2gF3N2O3,2HCl.H2Oösszegképletű vegyület összetétele:
számított: 0: C: 54,92, H: 5,46, N: 7,12, Cl: 12,01%, mért: C:55,01,H:5,83,N:6,94,Cl: 12,41%.
5. példa (3R-cisz)-l,3,4l5-Teírahidro-3-hidroxi-l-[2-[ [3-(lR-imdazol-Til)-propil]-dmino]-ettl]-4-(4 -metoxi-fenil)-6-(tnfluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on-fumarát (1:2)
Először a következő elegyet készítjük elő:
g (2,54 mmól) fenti 1. példa 1. és 2. lépésében előállított (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahÍdro-l-(formil-metil)3-hidroxi-4-(4-metoxx-fenil)-6-(trifluor-metÍl)-H-l -benzazepin-2-on-t, majd
1,4 ml (3,30 mmól) l-(3-amino-propil)-imidazol-t oldunk, és ' katalizátorként 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktívszénnel elegyítünk ml metanolban,
Ezt az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük 20 órán át (palackos hidrogénnel). Ezt követően a katalizátort „Celite”-n kiszűrjük, és a szűrietet koncentráljuk, így 1,4 g sárga olajos,nyersterméket kapunk,
Ezt a sárga olajat 5x25 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopra Öntjük, és 95,5:4:0,5 térfogatarányú diklórmetán:metanol:trietU-amin eleggyel eluáljuk. A tiszta frakciókat koncentráljuk, és így 1,105 g (kitermelés: 87%) színtelen, olajos, szabad amint kapunk.
Ebből a szabad aminból 987 mg (1,96 mmól) menynyiséget feloldunk 5 ml metanolban, az oldathoz pontosan 2 ekvivalens tömegű, 455 mg (3,92 mmól) fumársavat adunk minimális mennyiségű forró metanolban. A kapott oldatot szárazra bepároljuk, dietiléterrel eldörzsöljük, és vákuumban szárítjuk. így 1,292mg (kitermelés: 90%) fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek elemzési eredményei a következők:
Olvadáspont: 142-150 ’C, Olvadáspont: 226227 ’C (bomlik); [a]25°D= +61,6’ (c- 1,05; metanol).
A C26H29F3N403.2C4H4O,4.1,75IÍ20 összegképS letű vegyület összetétele:
számított: C: 53,29, H: 5,33, F: 7,44, N: 7,31%, mért: C53,37,H:5,15,F:7,36,N:7,12%.
6. példa (3R-cisz)-l,3,4,5-Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4ιηβίοχΙ-/βηΐΙ)-1-[2-[[2-(1-τη&ύΙ-1Η-ρΐη·οΙ··2··11)etil]-aminoJ-etil]-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1)
Először a következő oldatot készítjük el:
1 g (2,54 mmól)fenti l.példa 1. és 2. lépésében előállított (3R-qisz)-l, 3,4,5-tetrahidro-l-(formil-metil)3-hídroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-ont, majd
0,427 ml (3,30 mmól) 2-(2-amxno-etil)-l-metil-pir20 rolt oldunk, és katalizátorként 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktívszénnel elegyítünk ml metanolban.
Ezt az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük
20 órán át (palackos hidrogénnel). Ezt követően a katalizátort „Celite”-en leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk.
Az így kapott maradékot 5x25 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és 2 térfogat% metanoltartal30 mú diklór-metánnal eluáljuk. így csak kis mértékű tisztítást érünk el, ezért a nyersterméket 5x25 cm-es, szilikagéllel töltött oslöpon újra tisztítjuk eluálószerként 1 térfogat% metanoltartalmú diklór-metánt alkalmazva.
A tisztított frakciókat koncentráljuk, és így 790 mg (kitermelés: 61%) szabad amint kapunk.
Ebből a szabad aminból 720 mg (1,4 mmól) mennyiséget feloldunk körülbelül 5 ml metanolban. Ezután az oldathoz minimális mennyiségű forró metanolban ol40 dott 2 ekvivalens tömegű fumársavat adunk. Ezt az elegyet koncentráljuk, és így piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot forró izopropanolból átkristályosítjuk, és 50 ’C-on vákuümban megszárítjuk. így 520 mg (kitermelés: 60%), piszkosfehér mo45 nofumarátot kapunk, amelynek vizsgálati eredményei akövetkezők:
Olvadáspont: 187-189 ’C (bomlik); Olvadáspont: 226-227 ’C (bomlik); [ot]25°D= +55,7’ (c- 0,94; ecetsav).
AC27H30F3N3O3.,C4H4O4.0,26 H2O összegképletű vegyület összetétele:
számított: C: 59,84, H: 5,59, F: 9,16, N: 6,75%, mért: C: 59,88, H: 5,62,F: 9,06,^6^1%.
7. példa (3R-cisz)-l-[2-[[2-(2-Furíl)-etilJ-amino]-etil
J-l,3,4,5-tetrcthidro-3-hidroxi-4-(4-inetoxi-fenil)
-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-fwnarát(l:l)
1. lépés: 2-(2-Nitro-eteml)-furdn első intermedier
HU 205757 Β előállítása
21,5 ml 3 n kálium-hidroxid oldatot lehűtünk 0 ’Cra. Ehhez az oldathoz 3,6 ml (65,2 mmól) nitro-metánt adunk, és így világossárga oldat keletkezik az oldathoz körülbelül 10 g jeget, majd 5,7 g(59,3 mmól) frissen desztillált furfurolt adunk. A reakcióelegy rövid ideig zavaros lesz, majd kitisztul, és így sárga oldat keletkezik.
A reakcióelegyet 1 n sósav oldattal semlegesítjük, majd dietil-éterrel extraháljuk.
A dietil-éteres réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd koncentráljuk, és így narancssárga olajat kapunk.
Ezt az olajat 5x25 cm-es szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluálőszerként 5:1 térfogatarányú hexán és etil-acetát elegyet alkalmazva. A kapott, kis mértékben poláros frakciókat koncentráljuk, és így 300 mg (hozam: 4%) sárga, szilárd, első intermedier vegyületet kapunk. A kapott, nagyobb mértékben poláros frakciókat koncentráljuk, és így 5,08 g (kitermelés: 55%) 2-(l-hidroxi-2-nitro-etil)-furánt kapunk
Az utóbbi vegyület 5,0 g-ját (31,8 mmól) 200 ml toluolban 575 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát jelenlétében 15 percig melegítjük. így fekete gumiszerű anyag képződik, és a felette lévő oldat vékonyréteg kromatográfiás elemzése az első intermedier képződését mutatja. Lehűtés után az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd koncentráljuk, és így barna maradékot kapunk. A maradékot egy 600 ml-es zsugorított szűrőbe rétegelt szilikagél szűrőn leszűrjük, mosófolyadékként 5:1 térfogatarányú hexán és etil-acetát elegyet használunk. A szűrletet koncentráljuk, és így 530 mg (kitermelés: 12%) sárga, szilárd, cúnszerintivegyületetkapunk.
2. lépés: 2-(2-Amino-etil)-furán második intermedier előállítása
Frissen nyitott tartályból vett 800 mg (20 mmól) lítium-alumniium-hidridet szuszpendálunk 30 ml dietil-éterhen. 875mg (6,3 mmól) első intermediert (lásd fent) 20 ml dietil-éterben oldunk. Ezt az oldatot a hidrid szuszpenzióhoz csepegtetjük 30 perc alatt, és a reakcióelegyet további 90 percig keverjük Ezt követően a reakciót 0,8 ml víz, majd 0,8 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldat és 2,4 ml víz óvatos hozzáadásával leállítjuk.
Areakcióelegyhez ezután nátrium-szulfátot adunk, és a szuszpenziót további 30 percig keverjük. Ezt az oldatot „Celite”-n leszűrjük, és a szüredéket dietiléterrel alaposan átmossuk. Végül a szűrletet koncentráljuk, és így 800 mg narancssárga olajat kapunk. Az olajat golyós hűtős desztillációs berendezésben, 90 ’Con, 3900 Pa nyomáson végzett desztillálással tisztítjuk, és így 425mg (kitermelés: 60%), színtelen, folyadékformájú második intermediert kapunk.
3. lépés: A 7. példa cím szerinti vegyületének előállítása
Először a következő oldatotkészítjiikel:
g (2,54 mmól) fenti 1. példa 1. és 2. lépésében előállított (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-(fonnil-metil)6
3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-trifluor-metil)-2H-l
-benzazepin-2-ont, majd
400 mg (3,6 mmól) második intermediert oldunk, és katalizátorként 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktívszénnei elegyítünk ml metanolban.
Ezt az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük 20 órán át (palackos hidrogénnel). Ezt követően a katalizátort „Celite”-n leszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. így 1,25 gnyersterméketkapunk.
ezt az anyagot 5x30 cm-es, szilikagéllel töltött oslopra öntjük, és 3 liter 1 térfogat% metanoltartalmú düdór-metánnal és 1 liter 2 térfogat% metanoltartaímú diklór-metánnal eluáljuk. A kapott frakciókat egyesítjük, és koncentráljuk. így676mg szabad bázist , kapunk. A keverék frakciókat preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az extrahálás után további 78 mg terméket kapunk, és így a terme- t kék egyesítésével összesen 754 mg (kitermelés: 61%) szabad bázist kapunk.
A szabad bázis 676 mg (1,38 mmól) mennyiségét feloldjuk 5 ml metanolban, és minimális mennyiségű forró metanolban oldva pontosan 1 ekvivalens menynyiségű fumársavat adunk hozzá. Az így kapott oldatot koncentráljuk, és dietil-éterrel eldörzsöljük. így 704 mg (kitennelés: 84%) fehér, szilárd terméket kapunk, amelynek vizsgálati eredményei akövetkezők:
Olvadáspont: 175-177 ’C; Olvadáspont: 226227 ’C (bomlik); [a]25°D= +87,3 (c= l,05;95 térfogat%-os etanol).
8. példa (3R-cisz)-l,3,4,5~Tetrahidro-3-hidroxi-4-(4metoxi-feml)-l-[2-[[2-(l-meül-lH-indol-3-il)etil]-amno]-etil]-6-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-szeszkvihidroklorid
1. lépés: 1-Metil-triptanűn első intermedier előállítása
Először a következő oldatot készítjük elő:
1,6 g (10 mmól) triptamínt oldunk ml dimetil-formamidban.
Ezt az oldatot a következő összetételű szuszpenzió- · hoz csepegtetjük:
440 mg (11 mmól) nátrium-hidrid (olajos diszperzió), * ml dimetil-formamidban. fgysötétbamaoldatotkapunk.
A bama oldatot ezután szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd 0 ’C-ra hűtjük, és metil-jodiddal elegyítjük. (A metü-jodidot a felhasználás előtt bázikus alumínium-oxidos oszlopon való átvezetéssel tisztítottuk). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd etil-acetát és víz eleggyel kirázzuk. Az etil-acetátos réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton való szűréssel szárítjuk. A szűrletet koncentráljuk, és az így kapott maadékot 5x25 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és az oszlopot 95:4:1 térfogatarányú diklórmetán, metanol és trietil-amin eleggyel eluáljuk. Akapott frakciókat koncentráljuk,és így 970mg (kiterme1
HU 205757 Β lés: 56%) sárga, olajos formájú első intermedier vegyületet kapunk. '
2. lépés: A 8. példa cím szerinti vegyületének előállítása
Először a következő elegyet készítjük el:
g (2,54 mmól) fenti 1. példa 1. és 2. lépésében ismertetett eljárással előállított (3R-cisz)-l,3,4,5-tetrahidro-l-(formil-metil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-feni
l)-ó-trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-ont, majd
575 mg (3,30mmól) 1-metil-triptamínt oldunk, és katalizátorként 150 mg 10 tömeg% palládiumot tartalmazó aktívszénnel elegyítünk ml metanolban.
ezt az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük 20 órán át (palackos hidrogénnel). Ezt követően a katalizátort „Celite”-n leszűrjük, és a szűrletet koncenráljuk. Az így kapott maradékot 5x20 cm-es, szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük, és 3 térfogat% metanoltartalmú diklór-metánnal eluáljuk A kapott frakciókat koncentráljuk, és így 1,17 g (kitermelés: 84%) világossárga olajos formájú szabad aminvegyületet kapunk.
A szabad amin 950 mg (1,72 mmól) mennyiségét körülbelül 4 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, és ebhez sósavval telített dietil-étert adunk, így a szabad amin hidrokloridsója képződik. A sót leszűr jük, kloroform és dietil-éter elegyéböl átkristályosítjuk, és így 750 mg (kitermelés: 64%) fehér, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vizsgálati eredményei a következők:
Olvadáspont: 134-140 °C; Olvadáspont: 226227 ’C (bomlik); [a]25°D= +74,0° (c= 1,05; metanol).
Á C31H32F3N3O3.1,6 HC1 összegképletű vegyület összetétele:
számított: C: 61,04, H; 5,55, Cl: 9,30, F: 9,34,
N:6,89%, mért: C: 61,27, H: 5,52, Cl: 9,30, F: 9,35,
N:6,73%.
Az ismertetett példák bemutatás célját szolgálják, és a találmányunk oltalmi körét nem korlátozzák.

Claims (13)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1, eljárás az (I) általános képletű benzazepin-származékok—a képletben
    Rj adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó, 5-tagú heteroaromás csoport vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben két szomszédos szénatomjukon benzolgyűrűvel lehetnek kondenzálva, vagy pirrolidino-, piperidíno-, piperazino- vagy morfolinocsoport;
    R2 halogénatom vagy 1-5 fluoratomot tartalmazó 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R31-4 szénatomos alkoxicsoport, mértékel,2vagy3,és n értéke 1,2 vagy 3— · és győgyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — R2 és R3 a fenti jelentésűek — vagy sóját bázissal, egy (ΠΓ) általános képletű vegyülettel — na fenti jelentésű és Hal hafogénatom -- és ózonnal reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet—n, R2 és R3 a fenti jelentésűek—egy (V) általános képletű vegyülettel — Rj és m a fenti jelentésűek — együtt katalitikusán hidrogénezzük, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben győgyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése imidazolil-, furil-, piridil-, metil-pirrolil-, metil-indolil-, piperidíno- vagy morfolino-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 jelentése trifluor-metilcsoport, vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 jelentése 4-metoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  5. 5. az 1, igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l,3,4,5tetrabidro-3-hidroxi-l-[2-{[3-(ÍH-imidazol-l-iI)-pro pÍl]-amino}-etil]-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil )-2H-l-benzazepin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[2-{[2-(4piridil)-etil]-amino}-etil]-6-(trifluor-metil)-2H-l-be nzazepm-2-on-hídroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[2-{[2-(l -metil-lH-indol3-il)-etil]-amino}-etil]-6-(trifluor-me til)-2H-l-benzazepin-2-on-szeszkvihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l-[2{[2-(2-furanil)-etil]-amino}-etil]-1,3,4,5-tetrahidro3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on-fumarát (1:1) előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)-l,3,4,5tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[2-{[2-(l -metil-lH-pirrol-2-il)-etil]-amino}-etil]-6-(trifluormetil)-2H-1 -benzazepin-2-ön-fumarát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)l»3,4,5-tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[2 -f[2-(4-piperidiml)-etÍl]-amino}-etil]-6-(trifluor-meti
    1)-2H-1 -benzazepm-2-on-dibidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiin7
    HU 205757 Β dulási vegyületekethasználunk
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenü)-l-[2 -{[2-(4-morfolmil)-etü]-amino}-etil]-6-(trifluor-meti l)-2H-l-henzazepin-2-on-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekethasználunk
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (3R-cisz)1.3.4.5- tetrahidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-l-[2 -{[2-(2-piridinil)-etil]-amino}-etil]-6-{trifluor-metil) -2H-l-benzazepin-2-on-dihidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk
  13. 13. Eljárás hatóanyagként © általános képletű benzazepin-származékot — Rlt R2, R3, m és n az 1-12. igénypontokban meghatározottak—vagy gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítására, azzaljellemezve, hogy az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk
HU902101A 1989-04-06 1990-04-05 Process for producing benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU205757B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/334,025 US4946840A (en) 1989-04-06 1989-04-06 Benzazepine and benzothiazepine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902101D0 HU902101D0 (en) 1990-08-28
HUT53635A HUT53635A (en) 1990-11-28
HU205757B true HU205757B (en) 1992-06-29

Family

ID=23305246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902101A HU205757B (en) 1989-04-06 1990-04-05 Process for producing benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4946840A (hu)
EP (1) EP0391414A3 (hu)
JP (1) JPH02290856A (hu)
AU (1) AU631408B2 (hu)
CA (1) CA2012603A1 (hu)
HU (1) HU205757B (hu)
NZ (1) NZ232937A (hu)
PT (1) PT93668A (hu)
ZA (1) ZA902150B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US20050043551A1 (en) * 2001-09-28 2005-02-24 Olazabal Manso Ervelio Eliseo Method of obtaining 2-(2-nitrovinyl)-furan and the use thereof as a coccidiostatic
WO2005035505A2 (en) * 2003-09-30 2005-04-21 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with phosphodiesterase inhibiting and calcium channel blocking activities
CA2734780C (en) * 2008-08-22 2016-07-05 Milestone Pharmaceuticals Inc. Short acting benzothiazepine calcium channel blockers and uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
US4567175A (en) * 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
US4590188A (en) * 1984-02-18 1986-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use
CA1271747C (en) * 1985-06-12 1990-07-17 BENZAZEPINE DERIVATIVES
US4748239A (en) * 1985-06-12 1988-05-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4584131A (en) * 1985-06-20 1986-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA1271748A (en) * 1985-12-12 1990-07-17 Jagabandhu Das Benzazepine derivatives
EP0256888B1 (en) * 1986-08-20 1991-07-03 McNeilab, Inc. Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution
US4694002A (en) * 1986-08-21 1987-09-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzothiazepine derivatives
US4752645A (en) * 1986-10-09 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4774239A (en) * 1987-08-26 1988-09-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine derivatives
US4902684A (en) * 1988-06-20 1990-02-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzazepine and benzothiazepine derivatives
US5001236A (en) * 1989-11-22 1991-03-19 Marion Laboratories, Inc. Benzothiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
PT93668A (pt) 1990-11-20
ZA902150B (en) 1990-12-28
HU902101D0 (en) 1990-08-28
AU631408B2 (en) 1992-11-26
EP0391414A3 (en) 1991-03-13
CA2012603A1 (en) 1990-10-06
AU5206690A (en) 1990-10-11
JPH02290856A (ja) 1990-11-30
HUT53635A (en) 1990-11-28
NZ232937A (en) 1992-09-25
EP0391414A2 (en) 1990-10-10
US4946840A (en) 1990-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5563150A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
US5563152A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
EP0691960B1 (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
EP0689535B1 (en) Benzimidazole derivatives
KR20010043032A (ko) 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체
US5814644A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
NZ226032A (en) 2-(imidazolylmethyl)-pyrido or-azepino(4,3-b)indole-1(2h)-one derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions
HUT70755A (en) Piperazine derivatives as 5-ht1a antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US5576336A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
JP2007538068A (ja) 新規な縮合複素環およびそれらの使用
AU779426B2 (en) Triazoles as farnesyl transferase inhibitors
EP0682015B1 (en) Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same
CA2091216A1 (en) Condensed heterocyclic ketone derivatives, their production and use
HU227799B1 (hu) Tachikinin-antagonista hatású N-acil-2-szubsztituált-4-(benzimidazolil-vagy imidazo-piridinil-szubsztituált csoport)-piperidin-származékok
GB2298198A (en) Pyrrolo-pyridine derivatives
EP0567090B1 (en) Benzoxazepine derivatives as cholinesterase inhibitors
EP0501568B1 (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
HU205757B (en) Process for producing benzazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US6071907A (en) Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
US4952692A (en) Benzazepine derivatives
EP0719264B1 (en) Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
MXPA06012347A (es) Derivados de pirazinilmetil-lactama.
US5641787A (en) Indole derivatives as dopamine D4 antagonists