PT93668A

PT93668A - Processo para a preparacao de derivados de benzazepina e de benzotiazepina com accao vasodilatadora

Info

Publication number: PT93668A
Application number: PT93668A
Authority: PT
Inventors: Joel Charles Barrish; Spencer David Kimball; John Krapcho
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-04-06
Filing date: 1990-04-05
Publication date: 1990-11-20
Also published as: ZA902150B; HU902101D0; AU631408B2; EP0391414A3; CA2012603A1; HU205757B; AU5206690A; JPH02290856A; HUT53635A; NZ232937A; EP0391414A2; US4946840A

Description

"Processo para a preparaçâro de derivados de benzazepina e de benzotiazepina com acçâo vasodilatadora"

E.R. Squibb & Sons, Inc. Ref.: G334,025/HA486-S

Os compostos de fórmula geral I

na qual X representa um átomo de enxofre ou um grupo -CHE-;

Yi

Ra. representa um grupo de fórmula geral -cIh ou -0-Y3 em que Yj. e Ys representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Ya. representa um átomo de hidrogénio e YE representa um grupo alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou cicloalquilo ou Ya. e YE formam, considerados 1 conjuntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um grupo cicloalquilo e Y3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcanoílo, alcenilo, arilcarbonilo ou heteroarilcarbonilo ou um □ grupo de fórmula geral -fj-NYeY·* na qual Υθ e Y«? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou heteroarilo ou Ye e Y<? formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo; R= representa um grupo heterociclo ou heteroarilo; R3 e R* representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, arilalquilo, ciano, hidroxi, alcanoiloxi, alcoxi comportando como substituinte um átomo de flúor, alquilo comportando como substituinte um átomo de flúor, (cicloalquil)--alcoxi, ou —NOje, ou um grupo de fórmula geral 0 -D-C-NYeYv, "ΝΥχθΥχχ, -S(0)Kalquilo, - S(0)Karilo, 0 II 0 II -C-Y12 ou -0-C-YX3 em que Υθ e Y<? tém os significados definidos antes, Y10 e Yn representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcanoilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo ou um grupo de fórmula geral 2 ο -1-ΝΥβΥ*? na qual Υθ e Y<? têm os significados definidos antes, Yt2 representa um grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, Yx® representa um grupo alquilo, alcoxi ou ariloxi e K representa zero ou o número inteiro 1 ou 2; m representa 1, 2 e 3; n representa 0, 1, 2 ou 3 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que possuem actividade bloqueadora da entrada do cálcio e que portanto são úteis, por exemplo, como agentes cardiovasculares .

Posteriormente, apresentam-se as definiçbes de vários termos utilizados para definir as benzazepinas da presente invenção. Estas definiçâres aplicam-se aos termos utilizados durante a presente memória descritiva, a menos que indicado de um outro modo, em circunstância especificas, quer individualmente quer com uma parte de um grupo mais alargado.

Os termos "alquilo" e "alcoxi" referem-se a grupos de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Destes grupos, sâo preferidos os que comportam i a 10 átomos de carbono. 3 ι A designaçâro "alcenilo" refere-se a grupos de cadeia linear ou de cadeia ramificada, preferindo-se aqueles grupos que comportam de 2 a 10 átomos de carbono. 0 termo "arilo" refere-se a grupos fenilo ou fenilo-substi-tuídos. Exemplos de grupos fenilo substituídos são os grupos que comportam, como substituintes, 1, 2 ou 3 átomos de halogéneo, ou grupos amino (-NHE), alqui1-amino, dialquil--amino, nitro, hidroxilo, trifluorometilo, alquilo comportando de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alquil-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi, carbamoílo ou carboxilo. A designaçâro "alcanoílo" refere-se a grupos de fórmula geral 0 alquil-1-. Preferem-se aqueles grupos alcanoílo com 2 a 11 átomos de carbono. O termo "heteroarilo" refere-se a um grupo heterocíclico aromático contendo pelo menos 1 heteroátomo no núcleo. Sâfo preferidos os grupos piridinilo, pirrolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo ou tiazolilo. 0 termo "heterociclo" refere-se a núcleos totalmente saturados ou insaturados penta- ou hexagonais contendo 1 ou 2 átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos de azoto, com a 4 condiçâfo de o número total de heteroátomos presentes no núcleo ser 4 ou menos de 4. 0 heteronúcleo está ligado através de um átomo de carbono livre. 0 termo "heterociclo" também inclui núcleos bicíclicos em que um núcleo com 5 ou 6 membros contendo átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, como definido anteriormente, está ligado a um núcleo benzénico e o núcleo biciclico está ligado através de um átomo de carbono livre ao núcleo benzénico. 0 termo "heterociclo" inclui ainda aqueles núcleos mono- e bicíclicos em que um átomo de carbono livre comporta, como substituinte, um grupo: alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, alquil--(inferior)-tio com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi inferior com 1 a 4 átomos de carbono, ceto, ciano, hidroxi, amino, -NH-alquilo em que o grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, -N-(alquilo)= em que o grupo alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, NCS, ou OCHFa, ou um átomo de halogéneo. □ termo "heterociclo" inclui ainda núcleos mono- ou bicíclicos em que 2 ou 3 átomos de carbono disponíveis comportato como substituintes átomos ou grupos escolhidos entre halogéneo, metilo, metoxi, metil-tio, trifluorometilo, nitro, hidroxi, amino e OCHF=. D termo "cicloalquilo" refere-se a grupos com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono. 5

As designações "halogéneo" e "halo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.

As designações "flúor—alquilo-substituído" e "flúor—alcoxi--substituído" referem-se a grupos alquilo e alcoxi, como citado anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por átomos de flúor. Grupos exemplifica-tivos sâo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoro-etilo, flúor-metoxi, diflúor-metoxi, etc.

Ds compostos de fórmula geral I formam sais de adição de ácido com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Estes sais de adição de ácido proporcionam, frequentemente, meios úteis para isolamento de produtos provenientes de misturas reaccionais, mediante a formação de sal num meio em que este é insolúvel. Em seguida pode obter—se a base livre por neutralização com, por exemplo, uma base como o hidróxido de sódio. Qualquer outro sal pode, em seguida, formar-se a partir da base livre e um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Ilustrativos destes sâo os halogeno-hidratos, especialmente o cloridrato e o bromidrato, fumarato, sulfato, nitrato, fosfato, borato, acetato, tartarato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, salicilato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonatD e outros.

Os átomos de carbono nas posições 3 e 4 do núcleo das benzazepinas de fórmula geral I sâo átomos de carbono assimé-

tricôs. Os átomos de carbono nas posiçâfes 2 e 3 do núcleo das benzotiazepinas de fórmula geral I são também átomos de carbono assimétricos. Os compostos de fórmula geral I, portanto, apresentam as formas enantioméricas e diastereomé-ricas e as suas misturas racémicas, todas abrangidas pelo âmbito da presente invenção. Considera-se que 05 compostos de fórmula geral I que apresentam a configuração d-cis são os mais potentes e, portanto, são compostos preferidos.

Também são preferidos os compostos em que:

Rjl representa um grupo hidroxilo; Rs representa um grupo imidazolilo, furanilo, piridinilo, metil-pirrolilo, metil-indolilo, piperidinilo ou morfolinilo; R3 representa um grupo trifluorometilo; e R^. um grupo metoxi.

Nos compostos de fórmula geral I, os grupos representados por Re variam o seu ponto de ligação à fracção de fórmula geral -(CHa)m-, Embora se considere que os compostos de fórmula geral I apresentam todos uma actividade útil, preferem-se os compostos em que os grupos representados por Rs estão ligados do seguinte modo: imidazolilo na posiçâro 1; piridinilo na posição 4 ou 2; metilo-pirrolilo na posição 2; metil-indolilo na posição 1; furanilo na posição 2; piperidinilo na posição 1; e morfolinilo na posição 4. 7

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, são agentes cardiovasculares úteis. Estes compostos actuam como vasodilatadores e são especialmente aplicáveis como agentes anti-hipertensores. Devido à sua actividade vasodilatadora, os compostos de fórmula geral I podem aplicar—se ainda no enfarte do miocárdio e como agentes antiarrítmicos, antianginosos, antifibrinogé-nios, antiasmáticos e anti-isquémicos. A administração de uma composição contendo um ou uma associ-açâfo destes compostos reduz a tensão arterial de um hospedeiro mamífero hipertenso, por exemplo, de um ser humano. Para baixar a tensão arterial, são apropriadas doses diárias repartidas, de cerca de 0,1 a 20 mg por quilograma de massa corporal e por dia (de preferência entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mg por quilograma e por dia). Embora a administração oral seja a preferida, podem-se utilizar também as vias de administração subcutânea, intramuscular, endovenosa ou outras vias parentéricas.

Os compostos de fórmula geral I também se podem associar com um agente diurético ou com um inibidor da enzima conversora da angiotensina. Agentes diuréticos apropriados incluem a hidroclorotiazida e a bendroflumetiazida e outros diuréticos do grupo das tiazidas. Inibidores da enzima conversora da angiotensina apropriados, incluem captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril e lisinopril. 8

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se por exemplo, pelo processo seguinte.

Os compostos de fórmula geral I podem derivar de compostos de fórmula geral II

(II) ou dos seus sais tais como os da fórmula geral lia

(Ha)

Obtém-se facilmente as formas racémicas e não racémicas dos compostos de fórmulas gerais II e lia, aplicando-se o método descrito nas Patentes de Invenção norte americanas n9s. 4 748 239; 4 752 645; e 3 562 257. Os Exemplos 30 e 43, descritos na Patente de Invenção nS. 4 748 239 descrevem a preparação de compostos de fórmula geral II e lia em que X representa um grupo metileno.

Os compostos de fórmula geral II e lia sâro tratados na seguinte sequência: (1) uma base, por exemplo o hidreto de sódio, num dissolvente inerte, por exemplo dimetilformamida,

(2) um agente de alquilação de fórmula geral III

Halogeno-(CH=)n-CH^CHa < 111) e

(3) ozono num dissolvente orgânico, por exemplo em cloreto de metileno, para formarem compostos de fórmula geral IV

na qual

Ri representa um grupo de fórmula geral -0-Y3 e em que Y3 nâfD representa o átomo de hidrogénio, podendo obter-se os compostos de fórmula geral IV por alquilação ou acilação do composto correspondente, em que Ri representa um grupo -OH, mediante aplicação de técnicas convencionais.

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se por hidrogenaçâo duma mistura de: (1) um composto de fórmula geral IV com 10 1 (2) um composto de fórmula geral

(V)

Um processo exemplificativo consiste em misturar um composto de fórmula geral IV, um composto de fórmula geral V e um agente catalisador, por exemplo paládio sobre carvSo em metanol como dissolvente. 0 composto de fórmula geral IV reage com o composto de fórmula geral V para formar a base livre do correspondente composto de fórmula geral I. Em seguida, faz-se reagir a base livre com um ácido, por exemplo com o ácido oxálico, com o ácido fumárico ou com o cloreto de hidrogénio, em solução etérea saturada, para se formar um composto de fórmula geral I.

Alternativamente, estes compostos de fórmula geral I podem preparar-se mediante reacçâfo de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral VI (VI) Z-(CH*)n-NRo-(CH2)m-R2 na qual Z representa um grupo eliminável, tal como um átomo de halogéneo, e R» representa um grupo alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo ou heteroarilo, mas nâfo representa uma 11 olefina. A reacçâfo efectua-se mediante aquecimento de um composto de fórmula geral II com um composto de fórmula geral VI num dissolvente que pode ser a acetona ou a butanona na presença duma base como por exemplo o carbonato de potássio.

Os exemplos que se seguem constituem aspectos específicos da presente invenção. EXEMPLO 1

Dicloridrato de (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4--metoxi-f eni 1 )-l-[2-[ [2-( i-piperidini 1 )-etil ]-amino]-etil ]-6--(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona

Fase 1 s Preparaçâro de (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-l-alil-3-hidroxi-4-(4-metoxi-feni1)-6-(trifluoro-meti1)-2H--l-benzazepin-2-ona A uma soluçâO de 5,00 g (14,2 mmoles) de (3R-cis)-i,3,4,5--tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil )-6-( trif luoro-metil )-—2H—1—benzazepin—2-ona (preparada de acordo com o processo descrito na Patente de Invençâro norte americana nS. 4 748 239, Exemplo 30, parte F) adicionaram-se 0,54 g (13,5 mmoles) de hidreto de sódio a 607., sob atmosfera de azoto e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura 12

aniónica para a temperatura de 0oC e adicionaram-se 1,17 ml (13,5 mmoles) de brometo de alilo, agitando-se a mistura durante a noite, permitindo que alcançasse gradualmente a temperatura ambiente. Diluiu-se a reacção com água e extraiu-se com éter por trés vezes. Lavou-se a fase etérea com ácido clorídrico IN, por trés vezes, em seguida com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se. Após cromatografia rápida (em gel de sílica/acetato de etilo: hexano, 15X-20X) obtiveram-se 5,45 g de composto em título sob a forma de um óleo.

Calculado para C2iH32eNF3O3*0.53 H20: C, 62,92; H, 5,29; N, 3,49;

Determinado: C, 63,03; H, 5,25; N, 3,38.

Fase 2: Preparação de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-i--(formimetil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluoro--metil)-2H-l-benzazepin-2-ona 0 composto obtido na Fase 1, 5,32 g (13,59 mmoles), em 140 ml de metanol e 70 ml de cloreto de metileno foi arrefecido para a temperatura de -78°C e tratado com ozono sob agitação. Agitou-se a mistura azul durante 10 minutos e em seguida fez--se atravessar por uma corrente de oxigénio. Tratou-se a solução com 2 ml de dimetilsulfóxido e eliminou-se o 13

dissolvente por destilação. 0 material impuro foi submetido a gel de sílica rápido/acetato de etilo:hexano a 207.-607. e o material isolado foi co-evaporado com hexano, por duas vezes, fornecendo 4,50 g do composto em título na Fase 2 sob a forma de um sólido branco com ponto de fusão 64°-68°C.

Dissolveu-se 1 g (2,54 mmoles) de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra--hidro-l-(formimetil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6--(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona, citada nas fases 1 e 2, em 25 ml de metanol e adicionaram-se à solução 0,4 ml (1,1 equivalente; 2,80 mmoles) de l-(2-aminoetil)-piperidina seguidos por 0,125 g de paládio sobre carvão a 10%. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (balão de ensaio) durante 18 horas. Nesta altura a cromatografia em camada fina não permitiu a detecção do composta inicial. Filtrou-se a mistura reaccional restante e evaporou-se até â obtenção de 1,28 g de um óleo amarelo viscoso que se purificou por cromatografia rápida obtendo-se 1,12 g de uma espuma branca (rendimento 88%).

Diluiram-se 1,12 g (2,21 mmoles) da amina sob a forma de espuma branca, citada anteriormente, em 20 ml de éter. A solução, a que se adicionou éter dietílico, saturou-se com cloreto de hidrogénio para se formar o di-cloridrato. A precipitação com éter dietílico/clorofórmio forneceu 0,88 g (rendimento 79% de um sólido amorfo branco, ponto de fusão: Εβ® 226°-227°C (dec.); [a]D + 79,4 (c 1,05%, metanol). 14 l /

Análise calculada para Ce-^H-^C 1 2F3N3Q3 C, 56,05; H, 6,27; Cl, 12,26; F, 9,85; N, 7,27 Determinados C, 56,20; H, 6,50; Cl, 12,22; F, 9,97; N, 7,19 EXEMPLO 2

Dicloridrato de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4--metoxi-fenil)-l-[2-[[2-(4-morfolinil)-etil]-amino]-etil]-6--(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona

Introduziu-se 1,0 g (2,54 mmoles) de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra--hidro-l-(formimetil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi—fenil)-6--(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (descrita nas Fases 1 e 2 do Exemplo 1) em 25 ml de metanol. Adicionaram-se à solução 0,37 ml (1,1 equivalente; 2,80 mmoles) de 4-(2— -aminoetil)-morfolina e em seguida 125 mg de paládio sobre carvão a 10X. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio (balâro de ensaio) durante 18 horas. A cromatografia em camada fina realizada nesta altura mostrou ausência do soluto inicial. A filtração através de Celite™ e evaporação resultou na obtenção de 1,0 g (rendimento 78V.) de uma espuma branca. A amina secundária obtida anteriormente reuniu-se com mais 0,35 g (1,35 g no total; 2,65 mmoles) provenientes de outra experiência e dissolveu-se em 25 ml de éter dietílico anidro. 15

Em seguida adicionou-se uma soluçâro de éter dietílico saturado por cloreto de hidrogénio para se formar 1,0 g do dicloridrato que não se conseguiu recristalizar. Portanto, regenerou-se a base livre e dissolveu-se em 100 ml de éter dietílico. Adicionou-se uma solução de 0,25 g de ácido oxálico em 10 ml de metanol para se obter o oxalato que se pôde recristalizar com acetonitrilo aquoso a 107.. A regeneração da base livre seguida da formação do dicloridrato de acordo com a descrição anterior forneceu 557 mg (um rendimento de 3ó7.) de um sólido branco. Ponto de fusão: 1B0°-182°C (dec.); [a]D + 76,2° (c 1,057., metanol).

Análise calculada para C2AH335F3N3CU ♦ 1.85HC1 s C, 54,31; H, 5,93; Cl, 11,41; F, 9,91; N, 7,31; Determinado: C, 54,63; H, 6,21; Cl, 11,27; F, 9,57; N, 7,25. EXEMPLO 3

Dicloridrato de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4--metoxi-fenil)-l-[2~C C2-(2-piridinil)-etil]-amino]-etil]-6--(trifluoro-meti1)-2H-l-benzazepin-2-ona

Fase 1; Formação de oxalato A formação do presente composto inicia-se com a solução seguinte: 16 (1) 1,0 g (2,5 mmoles) de um primeiro soluto constituído por (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro--l-(formilmetil)-3-hidroxi-4-(4-metoxi-feni1)--6-(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (descrita nas Fases 1 e 2 do Exemplo 1); (2) um segundo soluto de 0,38 ml (3,0 mmoles) de 2--(2-aminoetil)-piridina; e (3) 10 ml de metanol, como dissolvente.

Agitou-se esta solução, tratou-se com uma pasta arrefecida de 0,2 g de um catalisador (paládio sobre carvâfo a 10%) em 5 ml de metanol, ligou-se com um balâro contendo 4 1 de hidrogénio e agitou—se durante 20 horas à temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina executada neste momento mostrou a presença de apenas um fraco vestígio do primeiro soluto. Assim, eliminou-se o catalisador por filtração sob atmosfera de árgon e lavou-se a solução com metanol. Em seguida os filtrados reunidos evaporaram-se abandonando um resíduo oleoso. Colocou-se o resíduo oleoso em 70 ml de acetato de etilo, lavou-se por trés vezes com 5 ml de água e 5 ml de soluçáo saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e filtrou-se.

Tratou-se o filtrado resultante com uma solução de 0,23 g (2,5 mmoles) de ácido oxálico em 10 ml de éter dietílico para se formar um oxalato. 0 oxalato separou-se sob a forma sólida repouso; incolor, secou-se, de 176o- gelatinosa, tornando-se um pouco mais granuloso por após arrefecimento durante a noite restou um sólido Este sólido filtrou-se, lavou-se com éter dietílico, obtendo-se 1,22 g de um sal com um ponto de fusão -178°C. Análise calculada para Cs- zHebF 3 NeOs; * CeHeO* * 0 · 5HsO · C, 58,19; H, 5,22; N, 7,02; F, 9,52, Determinado: C, 58,00; H, 5,15; N, 7,21; F, 9,19.

Fase 2; Formação do cloridrato

Converteu-se o oxalato para uma base mediante tratamento com uma solução de 0,5 g de carbonato de potássio em 20 ml de água e extracçóes com acetato de etilo. A função de acetato de etilo resultante secou-se e tratou-se com 1 ml de ácido clorídrico etanólico 5N. Adicionou-se um pouco de metanol para redissolver a substância precipitada e eliminaram-se os dissolventes água e metanol num evaporador rotativo. 0 resíduo obtido foi re-suspenso com éter, novamente evaporado e o resíduo resultante seco por aspiração. Obtiveram-se deste modo 1,15 g de sólido com um ponto de fusâro de 59°-63°C.

Em seguida, adicionaram-se ao sólido 15 ml de acetonitrilo aquecido. 0 produto sólido cristalizou fornecendo uma 18

substância incolor com o peso de 0,92 g (um rendimento de 28· 64’/.) , com um ponto de fusâro de 195°-197°C; [cOd + 59,0° (c IV., metanol) .

Análise calculada para CevHeoFsNsOs*2 HC1»0.5HEO: c, 55, .77; H, 5,37; N, 7,23; Cl, 12, ,20 Determinado: C, 55, ,61; H, 5,44; N, 7,25; Cl, 12, ,27 EXEMPLO 4

Dicloridrato de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4--metoxi-fenil)~l“[2-CC2-(4-piridinil)-etil]-amino]-etil]-6--(trifluoro-meti1)-2H-l-benzazepin-2-ona

Fase 1; Formação de oxalato A formaçâro do presente composto iniciou-se com a soluç^ seguinte: (1) um primeiro soluto 2,5 mmoles de (3R-cis)--i,3,4,5-tetra-hidro-l-(formilmetil)-3-hidroxi--4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluoro-meti1)-2H-1--benzazepin-2-ona (descrita nas Fases 1 e 2 do Exemplo 1); (2) um segundo soluto de 0,37 ml (3,0 mmoles) de 4--(2-aminoetil)-piridina; e (3) 10 ml de metanol, como dissolvente. 19

Agitou-se esta soluçâro, tratou-se com uma pasta arrefecida de 0,2 g de um catalisador (paládio sobre carvâTo a 10%) em 5 ml de metanol, equipou-se com um balâro contendo 5 1 de hidrogénio e agitou-se durante 20 horas à temperatura ambiente. A cromatografia em camada fina executada neste momento mostrou a presença de apenas um fraco vestígio do primeiro soluto. Em seguida, tratou-se a solução, primeiro de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 (Fase 1, segundo parágrafo) e depois com 0,23 g de ácido oxálico em éter dietílico. Este processo forneceu 1,25 g de oxalato com um ponto de fusâro de 78°-81°C.

Análise calculada para CarHaGFsNaOs ♦ CaHzO-q. * 1.5HS0: C, 56,47; H, 5,39; N, 6,82 Determinado! C, 56,61; H, 5,36; N, 6,77

Converteu-se o oxalato para uma base mediante tratamento com carbonato de potássio e extracçbes com acetato de etilo. Este tratamento forneceu 1,13 g de cloridrato sólido com um ponto de fusão de 82°-85°C. 0 sal, obtido anteriormente, agitou-se com 70 ml de acetonitrilo quente, formando-se um óleo amarelo insolúvel. Esta substância, que se separou sob a forma de um óleo, solidificou gradualmente por repouso à temperatura ambiente 20 (' com limpeza ocasional. Resultou um produto sólido incolor que após ref rigeraçâfo, pesava 0,76 g (um rendimento de 53%), com 25“ um ponto de fusâro de 153°-155°C; [«3» + 67° (c 1%, metanol).

Análise calculada para *2 HC1♦ Hs0: C, 54, ,92; H, 5,46; IM, 7,12; Cl, 12,01 Determinado: C, 55, ,01; H, 5,83; N, 6,94; Cl, 12,41 EXEMPLO 5

Fumarato de (3R-cis)-i,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-l-[2-[[3--(JLH-imidazol-l-il) -propi 1 ]-amino]-etil ]-4-( 4-metoxi-f enil )-6--(trifluoro-meti1)-2H-l-benzazepin-2-ona (1:2). A formação do presente composto iniciou-se com a solução seguinte: (1) 1 g (2,54 mmoles) de um primeiro soluto de (3R-cis)-i,3,4,5-tetra-hidro-l—(formilmetil)--3-hidroxi-4-(4-metoxi-feni1)-6-(trifluoro--metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (descrita nas Fases 1 e 2 do Exemplo 1); (2) um segundo soluto de 0,4 ml (3,30 mmoles) de 1--(3-aminopropil)-imidazol; (3) um catalisador, paládio sobre carvâfo a 10%; e (4) 10 ml de metanol, como dissolvente. 21 ι*

Hidrogenou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 20 horas utilizando-se um balão. Retirou-se o catalisador por filtraçâro através de Celite™ e concentrou-se o filtrado para se obterem 1,4 g de um óleo amarelo impuro. Este resíduo amarelo oleoso foi introduzido numa coluna de 5 x 25 cm com dióxido de silicone e eluído com uma mistura de diclorome-tano/metanol/trietilamina a 95,5/4/0,5. Concentraram-se as fracçfires puras para se obter 1,105 g (um rendimento de 87'/.) de amina livre sob a forma de um óleo incolor.

Dissolveram-se 987 mg (1,96 mmole) desta base de amina livre em 5 ml de metanol. Adicionaram-se exactamente 2 equivalentes de ácido fumárico (455 mg, 3,92 mmoles) à solução, numa quantidade mínima de metanol quente. Concentrou-se a solução resultante até à secura, triturou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo. Obteve-se um sólido branco com 1,292 mg (um rendimento de 907.). Ponto de fusão de 142°-150°C; C«]d + 61,6° (c 1,05%, metanol).

Análise calculada para 0^αΗ2<9Ρ®Να0®*204Η404»1.75Ha0: C, 53,29; H, 5,33; F, 7,44; N, 7,31 Determinado: C, 53,37; H, 5,15; F, 7,36; N, 7,12 22 1'^, EXEMPLO 6

Fumarato de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4--metoxi-fenil)-l-[2-[[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-etil]-amino]--etil3-6-(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (1:1). A formaçâro do presente composto iniciou-se com a solução seguintes (1) um primeiro soluto de 1 g (2,54 mmoles) de (3R-c is)-1,3,4,5-tetra-hidro-l-(formilmeti1)--3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluoro--metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (descrita nas Fases 1 e 2 do Exemplo 1); (2) um segundo soluto de 0,427 ml (3,30 mmoles) de 2-(2-aminoetil)-i-meti1pirrol; (3) um catalisador, paládio sobre carvâO a 10%; e (4) 25 ml de metanol, como dissolvente. Hidrogenou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 20 horas utilizando-se um equipamento de balâfo. Retirou-se o catalisador por filtraçâro através de Celite™ e concentrou-se o filtrado. 0 residuo proveniente da filtraçâro foi introduzido numa coluna de 5 x 25 cm com dióxido de silicone que se eluiu com metanol a 17./diclorometano. Este processo forneceu apenas uma purificaçâTo marginal, de modo que o produto impuro foi submetido a nova cromatografia sobre uma coluna de 5 x 25 cm 23 \*h- com dióxido de silicone que se eluiu com metanol a 1%/diclorometano. Concentraram-se as fracçâres puras para se obter 790 g (um rendimento de 61V.) da amina livre.

Dissolveram-se 720 mg (1,4 mmole) desta amina livre em 5 ml de metanol. Adicionaram—se exactamente 2 equivalentes de ácido fumárico dissolvido numa quantidade mínima de metanol aquecido. Concentrou-se esta mistura até à obtençâfo de um resíduo quase branco. Recristalizou-se este resíduo com isopropanol aquecido e secou-se sob vácuo à temperatura de 50°C para se obterem 520 mg (rendimento 60X) do composto em título (Exemplo 6) sob a forma de monofumarato quase branco. 28»

Ponto de fusâfo Í42°-i50°C; [a]D + 55,7° (c 0,947., HOAc) .

Análise calculada para Ca-T-HseFsNsO®*C*>UCU♦ 0.26H20: C, 59,Θ4; H, 5,59; F, 9,16; N, 6,75 Determinado: C, 59,88; H, 5,62; F, 9,06; N, 6,71 EXEMPLO 7

Fumarato de (3R-cis)-l-[2-[[2-(2-furanil)-etil]-amino]--etil]—1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6--(trifluoro-metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (1; 1) . 24 ι

Fase 1: Preparaçâfo do primeiro intermédio. 2-(2-nitroetenil)-furano

Arrefeceram-se para a temperatura de 0°C 21,5 ml de hidróxido de potássio (3N). Adicionaram-se 3,6 ml (65,2 mmoles) de nitrometano para se obter uma solução amarela pálida. Em seguida adicionaram-se aproximadamente 10 g de gelo seguido por 5,7 g (59,3 mmoles) de furfural de destilação recente. A reacçâfo ficou rapidamente turva e em seguida clarificou originando uma soluçâfo amarela.

Neutralizou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico IN e extraiu-se com éter dietílico. Lavou-se a fase de éter dietílico com soluçâfo saturada de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio e concentrou-se para se obter um óleo cor de laranja.

Cromatografou-se este óleo numa coluna de 5 x 25 cm de dióxido de silicone utilizando-se como eluente hexano/acetato de etilo a 5/1. Concentraram-se as fracçóes puras menos polares, para se obterem 300 mg (um rendimento de 47.) do primeiro intermédio sob a forma sólida amarela. As fracçóes mais polares, puras, concentraram-se para se obterem 5,08 g (rendimento 55%) de 2-(l-hidroxi-2-nitro)-etilfurano. 25 1'

Aqueceu-se à temperatura de 100°C 5 g (31,8 mmoles) deste último composto em 200 ml de tolueno na presença de 575 mg de ácido p-tolueno-sulfónico, mono-hidrato, durante 15 minutos. Formou-se uma goma escura mas a cromatografia em camada fina da fase sobrenadante indicou a formaçâro do primeiro intermédio.

Após arrefecimento, o sobrenadante foi lavado com água, seco com sulfato de magnésio e concentrado, fornecendo um resíduo castanho. Filtrou-se este resíduo através de uma placa de dióxido de silicone em um funil de vidro de 600 ml utilizando-se uma mistura de hexano/acetato de etilo a 5/1. Concentrou-se o filtrado para se obterem 530 mg (rendimento 127.) do composto pretendido sob a forma de um sólido amarelo.

Fase 2: Preparação do segundo intermédio. 2-(2-aminoetenil)~furano

Suspenderam-se 800 mg (20 mmoles) de hidreto de alumínio e lltio em 30 ml de éter dietilico proveniente de um recipiente de abertura recente. Introduziram-se 875 mg (6,3 mmoles) do primeiro intermédio (citado anteriormente) numa solução de 20 ml de éter dietilico. Esta soluçâfo foi adicionada, gota a gota, à suspensâfo de hidreto de sódio durante 30 minutos e a mistura reaccional foi agitada durante mais 90 minutos. Neste momento, a reacção foi diluída por adição cuidadosa de 0,8 ml 26 \· de água seguidos por 0,8 ml de hidróxido de sódio a 15% e por 2,4 ml de água.

Em seguida adicionou-se sulfato de sódio e agitou-se a suspensâro durante mais 30 minutos. Filtrou-se esta solução através de Celite™ e lavou-se cuidadosamente a placa do filtro com éter dietílico. Resultou um filtrado que se concentrou até 800 mg de um óleo cor de laranja. Purificou-se o óleo por destilação sobre Kugelrohr à temperatura de 90°C e à pressão de 30 mm Hg para se obterem 425 mg (rendimento 60%) do segundo intermédio sob a forma de um liquido incolor.

Fase 5; Preparação do Exemplo 7 A Fase 3 iniciou-se com uma solução de; (1) um primeiro soluto de 1 g (2,54 mmoles) de (3R-cis)-1,3,4,5-tetra-hidro-l-(formilmeti1)--3-hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-6-(trifluoro--metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (descrita nas Fases 1 e 2 do Exemplo 1); (2) 400 mg (3,6 mmoles) do segundo intermédio sob a forma de uma segunda solução; (3) um catalisador, paládio sobre carvãD a 10%; e (4) 25 ml de metanol, como dissolvente.

Hidrogenou-se esta solução por balão à temperatura ambiente 27

durante 20 horas. Eliminou-se o catalisador por filtração através de Celite™ e concentrou-se o filtrado para se obter 1,25 g de um resíduo impuro.

Este resíduo foi introduzido numa coluna de 5 x 30 cm com dióxido de silicone e eluído com uma mistura de 3 1 de metanol a 1%/diclorometano e 1 1 de metanol a 27./diclorometano. Reuniram-se as fracçóes puras e concentraram-se para se obterem 676 mg de base livre. As fracçfres reunidas purificaram-se por cromatografia preparativa em camada fina. A extracção forneceu mais 78 mg, o que perfez um total de 754 mg (um rendimento de 61%) de base livre.

Dissolveram-se os 676 mg (1,38 mmole) da base livre em 5 ml de metanol e adicionou-se exactamente 1 equivalente de ácido fumárico sob a forma de uma solução numa quantidade mínima de metanol aquecido. Concentrou-se a solução resultante e triturou-se com éter dietílico para se obterem 704 mg (rendimento 84%) dum sólido branco. Ponto de fusão 175°-177°C; Ca]» + 87,3° (c 1,05%, etanol a 95%). EXEMPLO 8

Sesquicloridrato de (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4--(4-metoxi-fenil)-l-[2-[C2-(l-metil-lH-indol-3-il)-etil]--amino]-eti1]-6-(trifluoro-meti1)-2H-l-benzazepin-2-ona. 28 1'

Fase ls Preparaçâfo do primeiro intermédio, 1-metil-triptamina

Esta fase iniciou-se com uma solução de: (1) 1,6 g (10 mmoles) de triptamina; e (2) 20 ml de dimeti1formamida.

Adicionou-se esta soluçâfo a uma suspensão de: (1) 440 mg (11 mmoles) de hidreto de sódio oleoso em (2) 30 ml de dimeti1formamida.

Resultou uma soluçâfo castanha escura. A soluçâfo castanha escura foi em seguida agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, arrefecida para a temperatura de 0°C e misturada com iodeto de metilo. (O iodeto de metilo fora purificado previamente por passagem através de uma coluna de alumina básica.) Após agitação durante 1 hora á temperatura ambiente partilhou-se a mistura reaccional entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase de acetato de etilo com solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secou-se por filtração através de sulfato de sódio. Concentrou-se o filtrado, e o resíduo da filtraçâfo, introduziu-se numa coluna de dióxido de silicone de 5 x 25 cm e eluiu-se esta coluna com diclorometano/metanol/trietilamina a 95/4/1. Concentraram- 29 -se as fracçfifes puras para se obterem 970 mg (rendimento 56%) do primeiro intermédio sob a forma de um óleo amarelo.

Fase 2: Preparação do Exemplo B

Esta fase iniciou-se com uma mistura de: (1) um primeiro soluto de 1 g (2,54 mmoles) de (3R—cis)—1,3,4,5-tetra—hidro—1—(formilmetil)— -3-hidroxi-4-(4-metoxi-feni1)-6-(trifluoro--metil)-2H-l-benzazepin-2-ona (descrita nas Fases i e 2 do Exemplo 1); (2) 575 mg (330 mmoles) de 1-metil-triptamina sob a forma de uma segunda soluçcto; (3) 150 mg dum catalisador, paládio sobre carvâro a 10%; e (4) 25 ml de metanol, como dissolvente.

Hidrogenou-se a mistura por balâro à temperatura ambiente durante 20 horas. Retirou-se o catalisador por filtração através de Celite™ e concentrou-se o filtrado. 0 resíduo foi introduzido numa coluna de 5 x 25 cm com dióxido de silicone e eluído com metanol a 3%/diclorometano. Concentraram-se as fracçóes puras para se obterem 1,17 g de uma amina livre sob a forma de um óleo amarelo claro (rendimento 84%). 30 1 A uma solução de 950 mg (1,72 mmoles) da amina livre em aproximadamente 4 ml de éter dietílico anidro adicionou-se cloridrato saturado e éter dietílico. Deste modo formou-se o cloridrato da amina livre. Filtrou-se o sal e recristalizou-se com clorofórmio/éter dietílico para se obterem 750 mg (rendimento 647.) do Exemplo 8 sob a forma dum sólido branco. Ponto de fusão 134°-140°C; 20Θ

Ca]D + 74,0° (c 1,05%, metanol).

Análise calculada para C31H32F3N3O3*1.6 HC1; C, 61,04; H, 5,55; Cl, 9,30; F, 9,34; N, 6,89 Determinado: C, 61,27; H, 5,52; Cl, 9,30; F, 9,35; N, 6,73

Embora a presente invenção se tenha descrito por referência a exemplos específicos, estes exemplos sâfo representativos mas não são limitantes. Entende-se que a presente invenção é apenas limitada pelo âmbito das reivindicações apensas. 31

Claims

“Processo para a preparaçâro de derivados de benzazepina e de benzotiazepina com acção vasodílatadora E.R. Squibb & Sons, Inc. Ref.í G334,025/HA486-S REIVINDICftCPES 1. Processo para a preparaçâro de compostos de fórmula geral

2 (I) na qual X representa um átomo de enxofre ou um grupo -CHa-; Yj. Ra. representa um grupo de fórmula geral -dl·! ou -O-Y® em τ a que Ya. e Ya representam, cada um, independentemente, Reiv. 1

um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou Υχ representa um átomo de hidrogénio e Ys representa um grupo alcenilo, alcinilo, arilo, heteroarilo ou cicloalquilo ou Yx e Ys formam, considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estáo ligados, um grupo cicloalquilo e Y3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcanoílo, alcenilo, arilcarbonilo ou heteroarilcarbonilo ou um 0 grupo de fórmula geral -ϋ)-ΝΥθΥ«? na qual Υθ e Y«? representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou heteroarilo ou Ye e Y«? formam, considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, um grupo pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo; Re representa um grupo heterociclo ou heteroarilo; Rs e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo alquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, arilalquilo, ciano, hidroxi, alcanoiloxi, alcoxi comportando como substituinte um átomo de flúor, alquilo comportando como substituinte um átomo de flúor, (cicloalquil)--alcoxi, ou -N0S, ou um grupo de fórmula geral D -Q-l-NYsY·?, -ΝΥχοΥχχ, -S(0) «alquilo, -S(0)KarilD, 0 □ -i-Yx=2 ou -O-H-Yxs em que Υθ e Y<? tém os Reiv. 2

significados definidos antes, Yi0 e Yn representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, alcanoílo, arilcarbonilo, hetero-arilcarbonilo ou um grupo de fórmula geral 0 -l!;-NYeY«? na qual Υθ e Y<* têm os significados definidos antes, YAa representa um grupo hidroxi, alcoxi, ariloxi, amino, alquilamino ou dialquila-mino, Y1.3 representa um grupo alquilo, alcoxi ou ariloxi e K representa zero ou o número inteiro 1 ou 2? m e n representam, cada um, zero ou um número inteiro de 1 a 3, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral

na qual X, Rx, Ra e R3 têm os significados definidos, ou os seus sais com (a) um composto de fórmula geral Reiv. 3 (VI) ζ- ( CHje ) η-NRa- (CHs) m-R2 na qual Z representa um grupo eliminável, R=, m e n têm os significados definidos antes, e Ro representa um grupo alquilo, arilo, arilalquilo heterociclD ou heteroarilo excepto olefinas, ou (b) uma base de fórmula geral Ha 1 ogeno- (CH*) n-CH=CHa na qual n tem os significados definidos antes, e ozono para se obter como composto intermédio um aldeído d fórmula geral R. 3

na qual X, Ri, Rs) R* e n têm os significados definidos antes, Reiv. 4 ΐνη, e de se hidrogenar depois uma mistura do aldeído resultante e de um composto de fórmula geral NH A

na qual Rz e m t#m os significados definidos antes.
2. Processa de acordo com a reivindicaçâro 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ra. representa um grupo de fórmula geral -CH , caracterizado

pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ra. representa um grupo de fórmula geral -0-Y3» caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Ra. representa um grupo hidroxi, caracterizado pelo facto de se - Reiv. 5 - utilizarem compostos iniciais correspondentemente substitui dos >
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçâfo de compostos de fórmula geral I na qual R= representa um grupo imidazolilo, furanilo, piridinilo, meti 1pirrolilo, metilindolilo, piperidinilo ou morfolinilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. Processo de acordo com a reivindicaçâro 1, para a preparaçâfo de compostos de fórmula geral I na qual R3 representa um átomo de halogéneo ou um grupo trifluorometilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçâfo de compostos de fórmula geral I na qual R^, que se encontra na posiçâfo 4 do núcleo fenílico a que está ligado, representa um grupo hidroxi, alcoxi, alquilamino, ariloxi ou arilalcoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçâfo de compostos de fórmula geral I na qual R*. representa um grupo 4—metoxi, caracterizado pelo facto de se Reiv. 6

utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do fumarato da (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3--hidroxi-l-£2-tC3-(IH-imidazol-l-il)-propil]-amino]-etil]-4--(4-metoxifenil)-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do dicloridrato da (3R—cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3— -hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-[2-C[2-(4-piridinil)-etil]--amino]-etil]-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do sesquicloridrato da (3R-cis)-l,3,4,5-tetra— -hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-[2-[[2-(1-metil-lH-indol--3-i1)-etil]-amino]-etil]-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin--2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do fumarato da (3R-cis)-l-[2-[[2-(2-furanil)-etil]- Reiv. 7 (' -amino]-etil]-1,3,4,5-tetra-hidro-3-hidroxi-4-(4-metoxifenil)--6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona (1:1), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do fumarato da (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3--hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-[2—C[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)--etil3~amino]-eti13-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona (1:1), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do dicloridrato da (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3--hidroxi-4-(4-metoxifenil)-l-[2-[[2-(1-piperidinil)-etil3-amino]-eti13-6-(trifluorometi1)-2H-l-benzazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do dicloridrato da (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3--hidroxi-4-(4-metoxifenil)—1—C 2—[[2-(4-morfolinil)-etil]--amino3-etil3-6-(trifluorometi1)-2H-l-benzazepin-2-ona, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. Reiv. 8
16. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do dicloridrato da (3R-cis)-l,3,4,5-tetra-hidro-3--hidroxi-4-(4-metoxifenil)“l-[2-C[2-(2-piridinil)-etil]--amino]-etil3-6-(trifluorometil)-2H-l-benzazepin-2-ona, carac-terizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
17. Método para o tratamento de perturbações cardiovasculares caracterizado pelo facto de se administrar, diariamente, a um mamífero como, por exemplo, o homem uma dose eficaz, compreendida entre 0,1 e 20 mg/kg de peso corporal, de preferência entre 0,5 e 10 mg, de um composto de fórmula geral I quando preparado pelo processo de acordo* com a reivindicação 1 que apresenta uma acção vasodilatadora, ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. xxxxxxxxxxxxxxxxxxx Lisboa, 5 de Abril de 1990. I mim oficial DA propriedade industriai

«I0ÀQ MACHADO DE BARROS ADVOGADO ~ Reiv. 9 - AGENTE OFICIAL DA FliOfSiEDADE INDUjTr.iAL RUA DO CARMO, 51-7/ A Tel«f. 32 60 61 - 1200 LISBOA