WO2003051858A1 - Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano y su uso como anticoccidiano - Google Patents
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- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
Definitions
- the present invention relates to the branch of animal and human health, and particularly to a product that exhibits potent anticoccidial activity, which has been evaluated with very satisfactory results in experimental and industrial exploitation animals that are used as a food source .
- Prior Art There have been reported, in scientific articles and patent information, in particular, nitrous compounds, which show action against coccidia. However, although the commercial offer of these products still exists in the markets, their consumption has been decreasing due to the same toxic properties related to the position of the nitro group in carbon 5 of the furian ring.
- Other products include furazolidone (FUROBAC) and nitrofurazone (Environmental Mutagenesis 5: 745-765 (1983), Com.Reg. 19.03.92 (L73), Com.Reg. 15.10.93 (L 264).
- the present invention is based on a single compound with a furnic base, 2- (2- nitrovinyl) -furan, which has a nitro group in its structure, but not in the 5 position of the ring, but attached to the exocyclic double bond. It has been corroborated by predictive and experimental methods that this variation in the position of the nitro group in this family favorably modifies both pharmacological and toxicological properties.
- the present invention also includes a new process for obtaining 2- (2-nitrovinyl) -furan, which comprises the following steps:
- the condenser of the reaction equipment is connected to absorption traps that contain water to be able to absorb nitrous gases, thus avoiding environmental contamination.
- reaction mixture is allowed to cool between -15 and 10 ° C and the crude thus obtained is separated by solid-liquid separation methods preferably by centrifugation or vacuum filtration.
- the crude product is purified by dissolving it preferably in 4 to 10 volumes of ethanol at a temperature between 40 and 65 ° C for a contact time between 10 and 30 minutes, with 5 to 25% activated carbon.
- the activated carbon is filtered and allowed to precipitate at a temperature between -15 and 10 ° C.
- the pure product thus obtained is filtered, dried in a vacuum oven for 1 to 3.5 hours at a temperature ranging between 20 and 50 ° C and it is stored at a temperature between 10 and 20 ° C.
- 2- (2-nitrovinyl) -furan obtained by the described process with a purity of at least 98%, as well as 2- (2-nitrovinyl) -furan with a purity of 99% or more.
- This procedure in addition to allowing the aforementioned compound to be obtained with high purity, is characterized in that the gaseous residuals generated in the process are absorbed in water to avoid environmental contamination.
- the pharmaceutical composition containing as active ingredient 2- (2-nitrovinyl) -furan which additionally can include at least one excipient, additive or adjuvant, as well as the use of 2- (2 -nitrovinyl) -furan as a medicine, and particularly useful in the treatment of coccidiosis.
- the concentration of 2- (2-nitrovinyl) -furan in the pharmaceutical composition for use in the treatment of coccidia in human and veterinary medicine ranges between 2 and 80 ppm.
- the Average Lethal Dose (LD50) orally of 2- (2-nitrovinyl) -furan using different solvents was 1, 02 g / kg of Body mass for adult Leghorn chickens and 171.91 mg / kg body mass for female and male Sprague Dawley rats.
- Table 1 shows the degrees of purity obtained in the synthesis of 2- (2- nitrovinyl) -furan carried out in 6-liter reactors, under the different conditions tested.
- 2- (2-Nitrovinyl) -furan in a formulation as described in Example 2 was applied in the drinking water twice a day (8 AM and 12 M) for 5 days, to 2000 replacements of Leghorn layers with 56 -84 days old, naturally infected with E. Tenella.
- Two ships of 2000 birds each were selected, which were highly infected by cecal coccidiosis, where an average of 119 deaths were occurring in 5 days per ship, diagnosed by the presence of bloody diarrhea, the observation of typical lesions in the intestinal blinds and abundant presence of the parasite's oocysts in the cecal content.
- An infected ship was left as an untreated control and another uninfected was selected for uninfected control, nor treated with the same age range.
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Abstract
La presente invención se relaciona con un procedimiento para obtención y purificación del 2-(2-nitrovinil)furano en un paso de reacción a partir de furfural y nitrometano utilizando isobutilamina como catalizador y carbón activado como adsorbente, lográndose un producto con calidad farmacéutica. Esta tecnología reduce apreciablemente el impacto ambiental al eliminarse por absorción en agua los residuales gaseosos del sistema y darle utilización comercial a lo considerado anteriormente como desechos líquidos.La composición farmacéutica que se propone entre los objetos de la presente invención contiene 2-(2-nitrovinil)furano y presenta potente acción frente a coccidias a concentraciones bajas.
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCIÓN DEL 2-(2-NITROVINIL)-FURANO Y
SU USO COMO ANTICOCCIDIANO Sector Técnico
La presente invención se relaciona con la rama de la salud animal y humana, y particularmente con un producto que presenta potente actividad anticoccidiana, el cual ha sido evaluado con resultados muy satisfactorios en animales de experimentación y de explotación industrial que son empleados como fuente de alimentos. Técnica Anterior Se han reportado, en artículos científicos e información de patentes, productos furánicos en particular compuestos nitrofuránicos, que muestran acción frente a las coccidias. Sin embargo, a pesar de que la oferta comercial de estos productos aún existe en los mercados, su consumo ha ido disminuyendo por presentar los mismos propiedades tóxicas relacionadas con la posición del grupo nitro en el carbono 5 del anillo furánico. Entre otros productos se encuentran la furazolidona (FUROBAC) y la nitrofurazona (Environmental Mutagenesis 5:745-765 (1983), Com.Reg. 19.03.92 (L73), Com.Reg. 15.10.93 (L 264).
La obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano como entidad química ha sido reportada con antelación solamente a escala de laboratorio, y no existen antecedentes de su utilización como medicamento humano o animal, ni se ha reportado en ningún caso su síntesis como principio activo con calidad farmacéutica. Dentro de los reportes encontrados en la literatura sobre la síntesis del producto a escala de laboratorio se encuentran los referidos en A. L. MNOAZHOYANAN, Edit. ARMENIA, Erevan 1960; O. MOLDENHAUER, W. IRION, D. MOSTALGLIO. R. PFLUGER, H. DOSER, A.583,37(1953), pat. alemana 918,148 (1954), CA. 52 .15590h (1958); B. PRIEB, BER 181362(885); L. BOUVEAULT, A. WAHL, BULL. SOC. CHIM [3] 29,525(1903); M. OKAWARA. J. CHEM. SOC. JAPAN 56,90 (1953) CA. 49,4618d (1955) y H. SAIKACHI H. HOSHIDA, YAKUGAKU, 78,917(1958) CA. 52 21136b , (1958). En ninguno de los casos anteriores se reporta la pureza obtenida en dichas síntesis, lo cual impide evaluar si cumple con los requisitos para ser utilizado como medicamento. Tampoco se reportan estudios sobre la reproducibilidad de los resultados de las síntesis, ni reacciones a escalas que no sean del orden de fracciones molares.
Se conocen también algunas patentes donde se utiliza el 2-(2-nitrovinil)-furano formando parte de mezclas sinérgicas para aplicaciones antimicrobianas industriales, pero no se hace referencia en las mismas a aspectos relacionados con su síntesis. Entre otras, se encuentran las patentes de la firma norteamericana Great Lakes Chemical Co. (US 5,416,107; US 5,416,108; US 5,358,963; US 5,246,963 y WO 94/02017). Divulgación de la Invención
La presente invención se basa en un compuesto sencillo de base furánica, el 2-(2- nitrovinil)-furano, el cual presenta un grupo nitro en su estructura, pero no en la posición 5 del anillo, sino unido al doble enlace exocíclico. Se ha corroborado por métodos predictivos y experimentales que esta variación en la posición del grupo nitro en esta familia modifica favorablemente tanto las propiedades farmacológicas como las toxicológicas. Asimismo la presente invención incluye un nuevo procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano, el cual comprende los siguientes pasos:
- Un primer paso de reacción de nitrometanp, contactado previamente con una amina primaria como catalizador, en una mezcla de solventes polares, durante un tiempo de 1 a 2,5 horas a una temperatura entre 110 y 130 °C, en el cual la mezcla de solventes empleados en la reacción entre el nitrometano y la amina primaria está compuesta preferentemente por alcoholes y la amina primaria empleada como catalizador es preferentemente la isobutilamina.
- Un segundo paso de adición de furfural en una relación molar furfural- nitrometano entre 1 :1 y 1 :2,5 a la misma temperatura entre 110 y 130°C, con una velocidad de agitación entre 100 y 400 rpm y en condiciones de reflujo durante 3 a 5 horas.
En este procedimiento el condensador del equipo de reacción está conectado a trampas de absorción que contienen agua para poder absorber los gases nitrosos, evitando así la contaminación ambiental.
- Un tercer paso donde la mezcla reaccionante se deja enfriar entre -15 y 10 °C y el crudo así obtenido es separado por métodos de separación sólido-líquido preferentemente mediante centrifugación o filtración a vacío.
- Un cuarto paso de purificación del crudo con carbón activado y con solventes polares a una temperatura entre 40 y 65 °C, con un tiempo de contacto entre 10 y
30 minutos. En este paso el producto crudo se purifica disolviéndolo preferentemente en 4 a 10 volúmenes de etanol a una temperatura entre 40 y 65°C durante un tiempo de contacto entre 10 y 30 minutos, con un 5 a un 25% de carbón activado. - Finalmente se filtra el carbón activado y se deja precipitar a una temperatura entre -15 y 10°C. El producto puro así obtenido se filtra, se seca en una estufa a vacío durante 1 a 3,5 horas a una temperatura que oscila entre 20 y 50°C y el mismo se almacena a una temperatura entre 10 y 20°C. Mediante el procedimiento de la presente invención, el cual se ejecuta actualmente a escala de planta piloto, se obtiene de forma reproducible el 2-(2- nitrovinil)-furano en forma de cristales amarillos con una temperatura de fusión de 74-75°C, con altos rendimientos y purezas que sobrepasan el 99%, lo cual permite por primera vez la utilización de este principio activo en la industria farmacéutica. El análisis estructural de dicho principio activo se garantizó con la utilización de técnicas espectroscópicas modernas.
Por tanto son objetos también de la presente invención el 2-(2-nitrovinil)-furano obtenido por el procedimiento descrito, con una pureza de al menos 98%, así como el 2-(2-nitrovinil)-furano con una pureza de 99% o más. Este procedimiento, además de permitir la obtención del mencionado compuesto con una alta pureza, se caracteriza porque los residuales gaseosos generados en el proceso son absorbidos en agua para evitar la contaminación ambiental. Igualmente se incluyen dentro del alcance de la invención la composición farmacéutica que contiene como principio activo 2-(2-nitrovinil)-furano, la cual adicionalmente puede incluir al menos un excipiente, aditivo o adyuvante, así como el uso del 2-(2-nitrovinil)-furano como medicamento, y particularmente útil en el tratamiento de la coccidiosis.
La concentración del 2-(2-nitrovinil)-furano en la composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de la coccidia en la medicina humana y veterinaria oscila en un rango entre 2 y 80 ppm. En los estudios toxicológicos necesarios para garantizar los estudios de efectividad del producto se comprobó que la Dosis Letal Media (DL50) por vía oral del 2-(2-nitrovinil)-furano empleando diferentes solventes, fue de 1 ,02 g/kg de
masa corporal para gallinas Leghorn adultas y de 171.91 mg/kg de masa corporal para ratas Sprague Dawley hembras y machos.
Se realizaron estudios de mutagénesis in vitro, utilizando el ensayo de micronúcleos con bloqueo de la citocinesis con y sin activación metabólica, así como el ensayo de intercambio de cromátidas hermanas con y sin activación metabólica. También se realizó un estudio teórico asistido por computadora para el pronóstico de la actividad mutagénica. En todas las investigaciones del 2-(2- nitrovinil)-furano no se evidenció actividad mutagénica.
Para evaluar la efectividad contra las coccidias de diferentes especies animales se realizaron experimentos con infestaciones artificiales de Eimeria tenella en aves, así como en aves altamente infectadas naturalmente con este protozoo.
También se evaluó el efecto contra las coccidias intestinales del conejo en animales infectados artificialmente y naturalmente, estos últimos en condiciones de producción. A continuación se describen ejemplos de realización de la presente invención.
EJEMPLO 1 :
Se llevó a cabo la síntesis de 2-(2-nitrovinil)-furano mediante el procedimiento de la invención, variando los diferentes parámetros dentro de los rangos reportados.
La Tabla 1 muestra los grados de pureza obtenidos en la síntesis de 2-(2- nitrovinil)-furano llevada a cabo en reactores de 6 litros, en las diferentes condiciones ensayadas.
(*) La determinación del porciento de pureza se llevó a cabo
EJEMPLO 2.
Para llevar a cabo el ensayo de la acción del producto sintetizado, el 2-(2- nitrovinil)-furano, se disolvió primero en una solución alcohólica al 3% y después fue disuelto en agua utilizándose diferentes concentraciones ( 2, 4 y 8 μg/ml) de la solución alcohol-agua, según se muestra en la Tabla 2.
Se utilizaron pollitos de ceba F1 recién nacidos de un día de edad, machos, libres de coccidias. Estas aves se criaron en un local adecuado, libres de coccidias hasta las dos semanas de edad. Se utilizó para la alimentación de los mismos pienso de ceba libre de anticoccidiales. Se formaron 5 grupos de 12 pollos con pesos similares que recibieron una inoculación de 1 x 105 oocistos de Eimeria tenella por vía oral, utilizando una cánula esofágica. El tratamiento comenzó a los 15 días de edad de los pollos, 24 horas antes de recibir la inoculación, durante un período de 9 días. Para evaluar la efectividad se utilizaron los criterios de ganancia de peso (% referido al peso inicial) y número de muertes en cada tratamiento. Los resultados se muestran la Tabla 2.
Tabla 2.
Como puede observarse se obtienen resultados satisfactorios a una concentración de 4 μg/ml, donde no hay muertes y la ganancia de peso corporal es muy similar al grupo testigo sin inocular.
EJEMPLO 3
El 2-(2-nitrovinil)-furano en una formulación como la descrita en el ejemplo 2 se aplicó en el agua de bebida dos veces al día ( 8 AM y 12 M) durante 5 días, a 2000 reemplazos de ponedoras Leghorn con 56-84 días de edad, infectadas naturalmente con E. Tenella. Se seleccionaron 2 naves de 2000 aves cada una, las cuales se encontraban altamente infectadas por coccidiosis cecal, donde se estaban produciendo un promedio de 119 muertes en 5 días por nave, diagnosticada por la presencia de diarreas sanguinolentas, la observación de lesiones típicas en los ciegos intestinales y abundante presencia de los oocistos del parásito en el contenido cecal. Una nave infectada se dejó como control no tratado y se seleccionó otra no infectada para control no infectado, ni tratado con el mismo rango de edad.
Para evaluar la efectividad se utilizó el criterio descrito en el ejemplo 2. Excepto que para el control del peso se seleccionaron al azar 10 aves de cada nave que fueron pesadas al inicio y final del tratamiento. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3. Tabla 3:
Se puede observar que a la dosis de 4μg/ml hay una disminución notable de la mortalidad comparando con los afectados no tratados y no hay pérdidas de peso. EJEMPLO 4
El 2-(2-nitrovinil)-furano en una formulación como la descrita en el ejemplo 2, se disolvió en el agua de bebida de conejos y se administró diariamente a voluntad durante 5 días. Se realizaron dos experimentos (I, II), cada uno con 9 conejos. Cada experimento tuvo 3 tratamientos de 3 animales cada uno. Dentro de los tratamientos se consideraron un grupo infectado no tratado y un grupo no infectado ni tratado. En el experimento I cada conejo recibió 61 x 103 y los del experimento II 116 x 103 oocistos de coccidias intestinales. Las especies
presentes fueron E. perforans 38%, E. magna 30%, E. media 22% y E. exigua 10%, con un 97.3% de esporulación. Como criterio de evaluación se analizó, la diferencia inicial y final del peso de los animales y las muertes ocurridas a los 7 días de iniciada la aplicación del tratamiento. Los resultados obtenidos se muestran en las Tablas 4 y 5:
Tabla 4: EXPERIMENTO I. INOCULACIÓN CON 61 X 103 OOCISTOS DE EIMERIAS INTESTINALES DEL CONEJO.
Tabla 5: EXPERIMENTO II. INOCULACIÓN CON 116 x 103 OOCISTOS DE EIMERIAS INTESTINALES DEL CONEJO
Al inocular con 61 x 103 oocistos con la dosis de 4μg/ml no hay mortalidad y a diferencia del inoculado sin tratamiento hay ganancia de peso. Cuando se inoculan 116 x 103 oocistos con la dosis de 4 μg/ml no hay muertes y también se presenta ganancia de peso. Ya a esta concentración se presentan muertes en el inoculado sin tratar. EJEMPLO 5 El 2-(2-nitrovinil)-furano en una formulación como la descrita en el ejemplo 2, se disolvió en el agua de bebida para conejos y se administró diariamente a voluntad durante 5 días a una concentración de 4 μg/mL. Se trataron 1 246 conejos gazapos, jóvenes y adultos de las razas Chinchilla, Nueva Zelanda Blanco y Nueva Zelanda Rojo. Se realizó el diagnóstico de las especies presentes que
fueron £. perforans 34%, £ magna 32%, £. media 23% y £. exigua 11%, y se determinó la cantidad de oocistos por gramo de heces fecales antes del tratamiento y 7 días después de concluido, al 20% de todos los animales tratados. Como criterio de eficacia se analizó la diferencia entre el número de oocistos antes del tratamiento, y a los 7 días de finalizado el mismo, expresado como porcentage de reducción de oocistos. Los resultados obtenidos se muestran el Tabla 6. Tabla 6:
De los resultados obtenidos en el experimento se puede comprobar que en un número relativamente grande de animales hubo una reducción promedio de un 97% de oocistos.
Claims
1.-Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano caracterizado porque comprende los siguientes pasos: - reacción de nitrometano, contactado previamente con una amina primaria como catalizador, en una mezcla de solventes polares, durante un tiempo de 1 a 2,5 horas a una temperatura entre 110 y 130 °C;
- adición de furfural en una relación molar furfural-nitrometano entre 1 :1 y 1 :2,5 a la misma temperatura, con una velocidad de agitación entre 100 y 400 rpm y en condiciones de reflujo durante 3 a 5 horas;
- la mezcla reaccionante se deja enfriar entre -15 y 10 °C y el crudo así obtenido es separado por métodos de separación sólido-líquido;
- purificación del crudo con carbón activado y con solventes polares a una temperatura entre 40 y 65 °C, con un tiempo de contacto entre 10 y 30 minutos;
- separación del carbón activado;
- enfriamiento de la solución purificada entre -15 y 10 °C y recuperación de los cristales por centrifugación o filtración al vacío;
- secado del producto final a una temperatura entre 20 y 55 °C durante un tiempo de 1 a 3,5 horas.
2.- Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano según la reivindicación 1 donde la mezcla de solventes empleados en la reacción entre el nitrometano y la amina primaria son preferentemente alcoholes.
3.- Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano según la reivindicación 1 donde la amina primaria empleada como catalizador es preferentemente la isobutilamina.
4.- Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano según la reivindicación 1 donde la separación sólido-líquido se efectúa preferentemente por centrifugación o filtración a vacío.
5.- Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano según la reivindicación 1 donde el solvente polar utilizado en la purificación del crudo es preferentemente etanol.
6.- Procedimiento para la obtención del 2-(2-nitrovinil)-furano según la reivindicación 1 donde la separación del carbón activado de la solución que contiene el principio activo se realiza preferentemente por centrifugación o filtración a vacío.
7.- 2-(2-nitrovinil)-furano obtenido según el procedimiento de las reivindicaciones de la 1 a 6 con una pureza de al menos 98%.
8.- 2-(2-nitrovinil)-furano según la reivindicación 7 con una pureza de 99% o más.
9.- 2-(2-nitrovinil)-furano con una pureza de 99% o más.
10.- Composición farmacéutica caracterizada porque contiene como principio activo 2-(2-nitrovinil)-furano.
11.- Uso del 2-(2-nitrovinil)-furano como medicamento.
12.- Uso del 2-(2-nitrovinil)-furano para el tratamiento de la coccidiosis.
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