SU1272991A3 - Способ получени производных гуанина в виде рацематов или @ ( @ ) изомеров - Google Patents

Способ получени производных гуанина в виде рацематов или @ ( @ ) изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1272991A3
SU1272991A3 SU823480213A SU3480213A SU1272991A3 SU 1272991 A3 SU1272991 A3 SU 1272991A3 SU 823480213 A SU823480213 A SU 823480213A SU 3480213 A SU3480213 A SU 3480213A SU 1272991 A3 SU1272991 A3 SU 1272991A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
guanine
guanine derivatives
racemates
isomers
compound
Prior art date
Application number
SU823480213A
Other languages
English (en)
Inventor
Хагберг Курт-Эрик
Иохансон Карль-Нильс-Гуннар
Мариа Илона Ковац Сусанна
Бертиль Штейнинг Геран
Original Assignee
Астра Лэкемедель Актиеболаг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астра Лэкемедель Актиеболаг (Фирма) filed Critical Астра Лэкемедель Актиеболаг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1272991A3 publication Critical patent/SU1272991A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных гуанина, в частности соединений общей формулы I NH-C(0) / H2N-C N-C- N-CH -CHR,-CHR -CH20H, где R,Н при или R Н при R,OH, в виде рацематов или R(+) изомеров, которые как обладающие антивирусной активностью могут быть использованы в медицине. Дл  вьивлени  физиологической активности получены новые производные гуанина - соединени  I. Синтез ведут кислым гидролизом соответствующего гуанина, в котором при N имеетс  другой радикал - Rg - метил- 1,3-диоксан; 1,2,0-изопропштиден-1 ,2-диоксибутан; R(+)-1,2,0-изопропилиден-1 ,2-диоксибутан; а при С -атоме находитс  галоид. Вьщеление ведут в виде рацемата или R(+) изомера. В сравнении с известным 9-

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных соединений - производных гуанина , обладающих антивирусной активностью , которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - создание способа получени  новых производных гуанина, oблaдaюlIЦ x более высокой антивирусной активностью и низкой токсичностью.
Пример 1. Получение 9-(2,4-диоксибутил )-гуанина,
40 мг 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-ил )-метил-1,3-диоксана раствор ют в 5 мл 1 м хлористоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, Раствор подщелачивают разбавленной гидроокисью аммони  и упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и очищают жидкостной хроматографией под давлением с применением смеси метанола с водой (1:3) в качестве элюента. Получают 14 мг белого кристаллического продукта с т.пл. 226-228 С (разложение).
УФ-спектр (0,01 моль/л хлористоводородной кислоты) Л ,g|(, , нм: 227, 254 ( 10700).
Пример 2. Получение R-(+)-9- (3,4-диоксибутил)-гуанина.
100 мг (0,33 моль) R (+)-4-(2-ами ю-6-хлорпурин-9-ил )-изопро1Г илиденбутан-1 ,2-днола раствор ют в 1 1 м 1 М хлористоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме и остаток раствор ют в 5 мл воды и подщелачивают водной гидроокисью аммони . Получаемый в результате упаривани  твердый остаток перекристаллизовывают из воды. Получают 40 мг (51%) целевого продукта в виде белых иголок, с т.пл.262264°С .
УФ-спектр (0,01 моль/л хлористоводородной кислоты А „д , нм; 277, 253.
Wn + 30,8 (с 0,25; вода).
ПМР-спектр (, внутренний стандарт трет-бутанол, - 1(33 ч/млн; ч/млн: 1,75-2,15 (м, 2Н); 3,40-3,70 (м, ЗН); 4,15 (АВ , 2Н), 7,77 (с, 1-Н) .
Пример 3. Повтор ют пример 2, однако в качестве исходного соединени  используют 4-(2-амино-6-хлорпурин-9-ил )-изопропилиденбутан-1,2-диол . Получают 9-(3,4-диоксибутил)-гуанин , т. пл. 260-261°С (разл.). Выход 55% теоретического.
УФ-спектр (0,01 моль/л хлористоводородной кислоты) (кс - 277, 253 ( 11500).
Масс-спектр: 11,2 3 (внутр.): 239 (М, 0,13); 222 (0,19); 221(О,Ю; 152 (0,43); 151 (0,56)i 44 (1,0).
Проведены биологические испытани  производных гуанина, полученных предлагаемым способом.
Опыт 1 .Мьппей весом 15 г заражают внутрибрюшннно 10 единицами пузырькового лиша  типа 2„ Мьпдей подраздел ют на две группы по 10 мышей в каждой . Через 1 ч после заражени  мышам одной группы орально дают соединение примера 2 в дозе 15 мг/кг веса тела два раза в день в течение 10 дней. Зараженных мышей другой группы обрабатывают тем же образом с использованием известного соединени  - 9- (2-оксиэтоксиметил)-гуанина в той же дозе.
По окончании опыта определ ют смертность. Результаты опытов даны в табл. 1 .
Таблица 1
По примеру 2 10 10 20 20 Известное 10 20 40 40
30 70
30 70 По данным табл. 1 видно, что новые производные гуанина обладают лучшей антивирусной активностью по сравнению с известным производным гуанина, Опыт 2. С целью про влени  антивирусной активности при наличии заражений пузьфьковым лишаем производные гуанина должны предварительно переводитьс  в соответствуюпше монофосфаты под действием тимидиново киназы пузьфькового лиша . Чувствительность производных гуанина к действию тимидиновой киназы пузырькового лиша  типа 1 из клеток Веро, а также относительна  скорость фосфорилировани  определ ют в соответствии с методом А.Ларосона. При этом чувствительность тем выше, чем ниже значение Kj . Результаты опыта сведены в табл.2
Таблица 2
Значение
ОтносительК; , микм на  скорость фосфорилировани , % 30 0,4 (км) Тимидин 19 1,5 Пример 1 Пример 3 Известное 9- (2-оксиэтоксиметил )гуанин Данные табл. 2 свидетельствуют том, что новые производные про вл ют лучшую чувствительность к дей вию тимидиновой киназы (и тем са лучшую антивирусную активность), чем известное соединение. Кроме того, при использовании соединени  примера 3 наблюдаетс  лее высока  относительна  скорост фосфорилировани , что важно в том случае, если можно ожидать соревнование с естественным тимидином во врем  переведени  в монофосфат в зараженных клетках. О п BI т 3, Степень соревновани  между тимидином и соединени ми с антивирусной активностью определ ют в зараженных пузьфьковым лишаем типа . I клетках согласно методу Ларссона, при котором определ ют концентрацию производного гуанина, обеспечивающую 50%-ное торможение образовани  п тна лиша , в зависимости от концентрации добавл емого тимидина (концентраци  КТ Результаты опыта сведены в табл.3. Таблица 3 100 микм тимидина Соотношение О микм тимидина предлагаемого соединени  6,1, а дл  известного соединени  - 28. Данные табл. 3 свидетельствуют о том, что по мере повышени  количестfea добавл емого тимидина антивирусна  активность известного соединени  снижаетс  больше, чем антивирусна  активность предлагаемого соединени . Результаты опыта 3 полностью подтверждают сделанное в опыте 2 заключение о зависимости степени антивирусной активности от наличи  тимидина . Опыт 4. С целью определени  токсичности известное соединение и новые производные гуанина согласно примерам 1-3 орально дают собакам. Результаты опыта даны в табл.4. Доза исследуемого соединени , мг/кг/день Примеры
Не давалось
Нет отрицательных эффектов Сравнение данных табл. А свидетельствует о том, что новые соединени  не  вл ютс  токсичными в дозах до 290 мг/кг, тогда как известное соединение уже в дозе 45 мг/кг вызывает нежелательный побочный эффект. Таким образом, производные гуанина , полученные предлагаемым способом HN H2N Nгде R, - водород при Rj - гидроксил RJ, - водород при R, - гидроксил в виде рацематов или R (+)изомеров, отличающийс  тем, что соединение общей формулы tY ,
Таблица 4
Диарре , потер  веса Не давалось

Claims (1)

  1. и Исследуемое соединение 1-3 Известное соединение малотоксичны в сравнении с 9-(2-оксиэтоксиметил )гуанином и обладают более высокой антивирусной активностью. Формула изобретени  Способ получени  производных гуанина общей формулы CH-CHCH OH Rl R2 Д X - галоид; метил-1,3-диоксан 1,2,0-изопропилиден-1 ,2-диоксибутан; R (+)-1,2,0-изопропилиден-1 ,2-диоксибутан, подвергают гидролизу в кислой среде и целевой продукт выдел ют в виде рацемата или R(t) изомера.
SU823480213A 1980-12-22 1982-08-20 Способ получени производных гуанина в виде рацематов или @ ( @ ) изомеров SU1272991A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8009040 1980-12-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1272991A3 true SU1272991A3 (ru) 1986-11-23

Family

ID=20342543

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823480213A SU1272991A3 (ru) 1980-12-22 1982-08-20 Способ получени производных гуанина в виде рацематов или @ ( @ ) изомеров
SU833657074A SU1272992A3 (ru) 1980-12-22 1983-10-31 Способ получени 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833657074A SU1272992A3 (ru) 1980-12-22 1983-10-31 Способ получени 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4495190A (ru)
EP (1) EP0055239B1 (ru)
JP (1) JPS57501963A (ru)
AT (1) ATE20748T1 (ru)
AU (1) AU542373B2 (ru)
CA (1) CA1172633A (ru)
DE (1) DE3174948D1 (ru)
DK (1) DK148279C (ru)
FI (1) FI68054C (ru)
GR (1) GR76971B (ru)
IL (1) IL64501A (ru)
NO (1) NO822712L (ru)
NZ (1) NZ199334A (ru)
RO (1) RO85288B (ru)
SU (2) SU1272991A3 (ru)
WO (1) WO1982002202A1 (ru)
ZA (1) ZA818781B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8203855D0 (sv) * 1982-06-21 1982-06-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of guanine i
SE8203856D0 (sv) * 1982-06-21 1982-06-21 Astra Laekemedel Ab Novel derivatives of guanine ii
HUT36464A (en) * 1983-05-24 1985-09-30 Newport Pharmaceuticals Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
GB8320308D0 (en) * 1983-07-28 1983-09-01 Wellcome Found Antiviral combinations
US5684153A (en) 1984-08-16 1997-11-04 Beecham Group Plc Process for the preparation of purine derivatives
DE3485225D1 (de) * 1983-08-18 1991-12-05 Beecham Group Plc Antivirale guanin-derivate.
IL73682A (en) * 1983-12-20 1991-08-16 Medivir Ab Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
US4801710A (en) * 1984-10-26 1989-01-31 Merck & Co., Inc. Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives
YU45690B (sh) * 1984-12-22 1992-07-20 Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina
EP0193454A1 (en) * 1985-02-25 1986-09-03 Merck & Co. Inc. 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them
EP0219838A3 (en) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
US5578468A (en) * 1987-08-10 1996-11-26 Duke University Site-specific RNA cleavage
US5443964A (en) * 1987-08-10 1995-08-22 Duke University Poxvirus insertion/expression vector
US4935427A (en) * 1987-12-31 1990-06-19 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
US5352669A (en) * 1990-03-13 1994-10-04 The Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity
US5091432A (en) * 1990-03-28 1992-02-25 Glasky Alvin J 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use
CZ285420B6 (cs) * 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
US5368853A (en) * 1990-05-11 1994-11-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Leukoregulin anti-viral therapy
JP2939646B2 (ja) * 1990-07-17 1999-08-25 チッソ株式会社 ４―置換―２―ヒドロキシブタン酸エステルおよび製造法
US5874578A (en) * 1992-07-13 1999-02-23 Bristol-Myers Squibb Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process
US5525606A (en) * 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
US6359114B1 (en) 1995-06-07 2002-03-19 Aphton Corp. System for method for the modification and purification of proteins
US6060458A (en) * 1998-02-13 2000-05-09 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
EP2336133A1 (en) * 2001-10-30 2011-06-22 Conforma Therapeutics Corporation Purine analogs having HSP90-inhibiting activity
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
NZ561939A (en) * 2005-03-30 2011-03-31 Conforma Therapeutics Corp Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
CA2653247C (en) * 2005-06-14 2012-12-18 Brigham Young University Methods for selective n-9 glycosylation of purines
WO2007035963A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
CN108912055B (zh) * 2018-08-20 2020-06-30 河南师范大学 一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL34188A (en) * 1969-04-09 1972-12-29 Seiyaku T Co 4-(9-adenyl)-2,3-dihydroxy butyric acid and the preparation thereof
US3836656A (en) * 1972-02-07 1974-09-17 Sandoz Ag Substituted purines as hypolipidemics
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
US4230708A (en) * 1977-10-20 1980-10-28 Stichting Rega V.Z.W. Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents
CS199093B1 (en) * 1977-10-20 1980-07-31 Antonin Holy Antiviral agent
US4221910A (en) * 1978-09-15 1980-09-09 Newport Pharmaceuticals International, Inc. 9-(Hydroxy alkyl)purines
US4423050A (en) * 1981-05-21 1983-12-27 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4199574, кл. А 61 К 31/52, опублик. 1980. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с. 316. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI822891A0 (fi) 1982-08-19
ATE20748T1 (de) 1986-08-15
IL64501A0 (en) 1982-03-31
EP0055239B1 (en) 1986-07-16
US4495190A (en) 1985-01-22
FI68054C (fi) 1985-07-10
WO1982002202A1 (en) 1982-07-08
JPS57501963A (ru) 1982-11-04
DK148279B (da) 1985-05-28
NZ199334A (en) 1985-09-13
AU7872181A (en) 1982-07-01
FI68054B (fi) 1985-03-29
DK369982A (da) 1982-08-18
DE3174948D1 (en) 1986-08-21
IL64501A (en) 1985-07-31
RO85288B (ro) 1984-11-30
AU542373B2 (en) 1985-02-21
DK148279C (da) 1986-02-17
SU1272992A3 (ru) 1986-11-23
NO822712L (no) 1982-08-09
EP0055239A1 (en) 1982-06-30
FI822891L (fi) 1982-08-19
CA1172633A (en) 1984-08-14
RO85288A (ro) 1984-11-25
ZA818781B (en) 1982-11-24
GR76971B (ru) 1984-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1272991A3 (ru) Способ получени производных гуанина в виде рацематов или @ ( @ ) изомеров
CS233665B1 (en) Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
JPH0680061B2 (ja) 新規なプリン誘導体
IE49623B1 (en) Xanthine derivatives,pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
DE68909501T2 (de) Hydroxyalkylcystein-Derivate und diese enthaltende Expectoranzien.
DE69319590T2 (de) Melamine derivate zur verwendung in der behandlung von krebs
EP0152316B1 (en) Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions
DE68923913T2 (de) Neplanocinderivate.
US4189485A (en) Purine derivatives
DD210274A5 (de) Verfahren zur herstellung von guaninderivaten
US10098899B2 (en) Drug with activity against the herpes virus family
US4845084A (en) Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
DE69110528T2 (de) Chirale 2-(Phosphonomethoxy)propyl-Guanine als antivirale Agentien.
US3809754A (en) Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof
GB2078717A (en) Theophyllinyl methyl dioxolanes
DK168386B1 (da) N-(23-vinblastinoyl)derivater af 1-aminomethylphosphonsyre og en fremgangsmåde til deres fremstilling
FI65234B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av en ny saosom antitumoermedel anvaendbar 5-(3-(2-kloretyl)-3-nitrosoureido)-1,2,3,4-cyklopentantetrol och dess stereoisomerer
EP0771813A1 (de) Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel
US3794637A (en) Pyrido(2,3-d)pyrimidin-4(3h)-ones
US3796798A (en) 3-(1-piperazinyliminomethyl)rifamycin sv antiviral methods
Friedman et al. Potential Carcinolytic Agents Related to Cyclophosphamide1
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
SE436208B (sv) Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat
IL44617A (en) Pyrimido (1,2-a) benzimidazole and 1,4-diazepino (1,2-a)benzimidazole derivatives and a process for their preparation
RU2032670C1 (ru) S-(1-метилпиридиний-3-метил)-n,n`-диметилтиурония дийодид, проявляющий радиозащитную активность