NO822712L - Nye derivater av guanin. - Google Patents
Nye derivater av guanin.Info
- Publication number
- NO822712L NO822712L NO822712A NO822712A NO822712L NO 822712 L NO822712 L NO 822712L NO 822712 A NO822712 A NO 822712A NO 822712 A NO822712 A NO 822712A NO 822712 L NO822712 L NO 822712L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- groups
- hydrogen
- Prior art date
Links
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 35
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 19
- -1 cyclic carbonate ester Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- QOVUZUCXPAZXDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3,4-dihydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(O)CO)C=N2 QOVUZUCXPAZXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- BOVGCIHOTQTZKJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2,4-dihydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical group N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(O)CCO)C=N2 BOVGCIHOTQTZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YIPVUMLDHIUDAJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3-fluoro-4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(F)CO YIPVUMLDHIUDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- AULIMVGVNBKKDP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2,3,4-trihydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)CO AULIMVGVNBKKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPCRDORBRKLDFT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2,3-difluoro-4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(F)C(F)CO OPCRDORBRKLDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBIFPLWWTFPPET-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(2-fluoro-4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(F)CCO MBIFPLWWTFPPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 claims 9
- GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N threo-Syringoylglycerol Chemical compound COC1=CC(C(O)C(O)CO)=CC(OC)=C1O GIZSHQYTTBQKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical class CC1C(C(O)=O)C=CC=C1C ZOLACKDSSUBCNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000028178 Marasmius oreades Species 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 32
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 4
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QSGGLAGTJDEIAN-UHFFFAOYSA-N 3-fluorooxolan-2-one Chemical compound FC1CCOC1=O QSGGLAGTJDEIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QOVUZUCXPAZXDZ-YFKPBYRVSA-N 2-amino-9-[(3s)-3,4-dihydroxybutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC[C@H](O)CO)C=N2 QOVUZUCXPAZXDZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethyl-1,1,2-trifluoroethanamine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)Cl BDZHKUAKSMWSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKXIWQVKQZNQKK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-2-fluorobutan-1-ol Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CCC(F)CO)C2=N1 WKXIWQVKQZNQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMGRSRISJNVRFI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CCC(O)C(O)=O CMGRSRISJNVRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEQROBXJKMVNGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(1,3-dioxan-4-ylmethyl)purin-2-amine Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1CC1CCOCO1 QEQROBXJKMVNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- VIAOXBGMRXOJTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-2-fluorobutanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(F)C(=O)OCC)C=NC2=C1Cl VIAOXBGMRXOJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWCHUEGCSFNNPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-2-hydroxybutanoate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(O)C(=O)OCC)C=NC2=C1Cl NWCHUEGCSFNNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHNEIPENZPGBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-2-hydroxybutanoate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CCC(O)C(=O)OCC)C=N2 HWHNEIPENZPGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPBXPKBISMJQBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2-fluorobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(F)CCBr OPBXPKBISMJQBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOFYYUYDYBKRGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(O)CCBr OOFYYUYDYBKRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-(trifluoromethyl)pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)O)(C(F)(F)F)CCN1CC1=CC=CC=C1 BLIQUJLAJXRXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-diaminopurin-9-yl)methoxy]ethanol Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(COCCO)C2=N1 CSMCRCLIPQDIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCCCO)C=N2 DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWIBCWKHNZBDLS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound OC1CCOC1=O FWIBCWKHNZBDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYWJFPCWJYCEW-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCC1CCOCO1 DRYWJFPCWJYCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- NXXQMLVXZVLANA-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-7h-purin-2-amine;tetrabutylazanium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 NXXQMLVXZVLANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWHOPHBSZWCPDG-UHFFFAOYSA-N 7h-purine;tetrabutylazanium Chemical compound C1=NC=C2NC=NC2=N1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWHOPHBSZWCPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZISXOMFOPIDLBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-2-fluorobutanoate hydrobromide Chemical compound Br.C(C)OC(C(CCBr)F)=O ZISXOMFOPIDLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 238000002962 plaque-reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOJMTATBXYHNR-UHFFFAOYSA-M thallium(I) acetate Chemical compound [Tl+].CC([O-])=O HQOJMTATBXYHNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye derivater av guanin, fremgangsmåter for deres fremstilling, nye farmasøytiske preparater og en fremgangsmåte for selektiv bekjempelse av virus, slik som herpes virus, etc., som kan forårsake forskjellige sykdommer hos dyr inkludert menneske. Slike sykdommer inkluderer både vanlige infeksjoner og neoplastiske sykdommer, dvs. kreft.
Virkningen av virus på legemsfunksjoner er sluttresultatet
av forandringer som forekommer ved de cellulære og sub-cellulære nivåer. De patogene forandringer ved det cellulære nivå er forskjellige for forskjellige kombinasjoner av virus og vertceller. Mens noen virus forårsaker en generell ødeleggelse (dreping) av visse celler, kan andre overføre celler til en neoplastisk tilstand.
Viktige vanlige virale infeksjoner er herpes dermatitis (inkludert herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infektiøs mononukleose og cytomegalovirus-infeksjoner som alle for-årsakes av virus tilhørende herpesvirus-gruppen. Andre viktige virale sykdommer er influensa A og B som forår-sakes av influensa A og B virus, respektivt. En annen viktig vanlig viral sykdom er viral hepatitt og særlig er hepatitt B-virusinfeksjoner vidt utbredt. Effektive og selektive antivirale midler er nødvendig for behandlingen av disse sykdommer samt for andre sykdommer forårsaket av virus.
Flere forskjellige virus av både DNA- og RNA-typen har
blitt vist å bevirke tumorer hos dyr. Effekten av cancero-geniske kjemikalier kan på dyr resultere i aktivering av latente tumor-viruser. Det er mulig at tumor-viruser er involvert i menneske-tumorer. De mest sannsynlige tilfeller hos mennesker som er kjent idag er leukemia, sarkoma, bryst-karsinoma, Burkitt-lymfoma, nasofaryngal karsinoma og servikal kreft, der RNA-tumor-virus og herpesvirus er indikert. Dette gjør forskningen for selektive inhibi-
torer av tumorogene virus og deres funksjoner til et viktig foretagende i bestrebelsene på å behandle kreft.
Forbindelsen 9-(4-hydroksybutyl)-guanin er beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 17 (1969) 1268-1270 og i Agr. Biol. Chem., _37 (1973) 2037-2043. Ingen antiviral eller annen farmakologisk aktivitet har imidlertid blitt beskrevet for nevnte forbindelse.
US patent 4.199.574 beskriver en bred klasse av substituerte puriner med formelen
hvor X er oksygen eller svovel; R er hydrogen, halogen, hydroksy, alkoksy, azid, tio, alkyltio, amino, alkylamino, eller dialkylamino; R 2 er hydrogen, halogen, alkyltio, acylamino, amino eller azid; R 3 er hydrogen, rett eller forgrenet alkyl eller cyklisk alkyl, hydroksyalkyl, benzyl-oksyalkyl eller fenyl; R<4>er hydrogen, hydroksy eller alkyl; R er hydrogen, hydroksy, amino, alkyl, hydroksyalkyl, benzyloksy, benzoyloksy, benzoyloksymetyl, sulfamoyloksy, fosfatkarboksypropionyloksy, rettkjedet eller cyklisk acyl-oksy med 1-8 karbonatomer f.eks. acetoksy eller substituert karbamoylgruppe med formelen NHCO-Z, hvor Z er alkyl, aryl eller aralkyl eventuelt substituert med en eller flere av sulfonyl, amino, karbamoyl eller halogen; R er hydrogen eller alkyl, forutsatt at når X er oksygen og R 2 , R 3 , R<4>
og R 6 er hydrogen, er R 1 ikke amino eller metylamino når R 5 er hydrogen eller hydroksy. Det har blitt hevdet at disse forbindelser har antiviral aktivitet mot forskjellige klasser av DNA- og RNA-virus. 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-guanin og 2-amino-9-(2-hydroksyetoksymetyl)adenin er nevnt som eksempler på spesielt aktive forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsen med formelen:
hvor hver av og R2/som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy eller fluor; forutsatt at R^eller R_
er hydrogen, når R^og R£er forskjellige, og forutsatt at R^ og R2er hydroksy eller fluor, når R^og R2er like; og fysiologisk akseptable salter eller optiske isomerer derav.
Det er funnet at en slik forbindelse utøver en antiviral effekt og inhiberer visse virale funksjoner inkludert tumorogene funksjoner og multiplikasjonen av virus.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en forbindelse og fysiologisk akseptable salter derav, hvilke forbindelser er nyttige i terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virale sykdommer og som kan være nyttige i terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av kreft forårsaket av virus.
Et effektivt selektivt antiviralt middel med akseptable bivirkninger hør ha en selektiv inhiberende effekt på en spesifikk viral funksjon av virusen som skal bekjempes. Det er derfor et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny metode for bekjempelse av virusinfeksjoner under anvendelse av et antiviralt middel som utøver en selektiv inhiberende effekt på virale funksjoner, men som utøver bare en ubetydelig inhiberende effekt på funksjoner hos vertcellene.
Oppfinnelsen angår også nye farmasøytiske preparater inneholdende de antivirale midler.
Selv om foreliggende oppfinnelse i vid forstand angår en ny metode for bekjempelse av virusinfeksjoner hos dyr og mennesker, og forbindelsene benyttet ved slik behandling, vil den være spesielt nyttig ved behandling av herpes-virus-infeksjoner.
Et spesielt viktig område for bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i behandlingen av herpesvirus-infeksjoner. Blant herpesvirusene kan nevnes Herpes simplex type 1 og 2, varicella (Herpes zoster), virus som forårsaker infektiøs mononukleose (dvs. Epstein-Barr virus) og cytomegalovirus. Viktige sykdommer forårsaket av herpesvirus er herpes dermatitis, (inkludert herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encephalitis og herpes zoster-.
Et annet mulig område for bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i behandlingen av kreft og tumorer, spesielt de som er forårsaket av virus. Denne effekt kan oppnås på forskjellige måter, dvs. ved inhibering av overføringen av virus-infiserte celler til en neoplastisk tilstand, ved inhibering av spredningen av virus fra omdannede celler til andre normale celler og ved å stoppe veksten av virus-omdannede celler.
Et ytterligere område for bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i inhiberingen av omdannede celler på grunn av tilstedeværelsen i disse celler av spesifikke herpesvirus-enzymer slik som thymidin kinase.
Mulige områder for bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med hensyn til kreft-kjemoterapi er behandling av leukemia, lymfoma inkludert Burkitt-lymfoma og Hodgkin's sykdom, sarkoma, brystkarsinoma, nasofaryngal karsinoma og servikal kreft, hvori virus er indikert. Andre mulige områder for bruk av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med hensyn til kreft-kjemoterapi er behandling av multippel myeloma og kreft i lungene (og bronkus), maven, leveren, tykktarmen, blæren, leppene, benstrukturen, nyrene, eggstokkene, prostata, bukspyttkjertelen, huden (melanoma), rektum, spyttkjertlene, munnen, esofagus, testiklene, hjernen (og kranie-meninger), skjoldbruskkjertelen, galle-blæren (og kanaler), nesen, strupehodet, forbindelsesvev, penis, vulva, vagina, corpus uteri og tungen.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre
A. En metode for behandling av sykdommer forårsaket av virus hos dyr inkludert mennesket, omfattende administrasjon til et således infisert dyr av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
B. En metode for inhibering av multiplikasjonen av virus, spesielt herpesvirus, hos dyr inkludert mennesket ved administrasjon til et dyr som har behov for en slik behandling av. en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere nevnte multiplikasjon. C. En metode for behandling av virus-induserte neoplastiske sykdommer hos dyr inkludert mennesket, ved inhibering av veksten av celler som uttrykker virale funksjoner, kjennetegnet ved administrasjon til et således infisert dyr av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav. D. En metode for inhibering av veksten av virus-omdannede celler hos dyr inkludert mennesket, kjennetegnet ved administrasjon til et dyr som har behov for slik behandling av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere nevnte vekst.
E. En metode for behandling av virus-induserte neoplastiske sykdommer hos dyr inkludert mennesket, ved å inhibering av multiplikasjonen av tumor-virus, kjennetegnet ved at administrasjon til et dyr som har behov for slik behandling av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere slik multiplikasjon.
F. En metode for behandling av neoplastiske sykdommer hos dyr inkludert mennesket, kjennetegnet ved administrasjon til dyr av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår også bruken av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, i hver av de ovenfor angitte metoder A, B, C, D, E og F,
Som tidligere angitt har forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse formelen
hvor hver av og R£, som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy eller fluor; forutsatt at R^og R2er hydrogen når R^og R2er forskjellige, og forutsatt at R^og R2er hydroksy eller fluor når R^og R2er like; inkludert fysiologisk akseptable salter og optiske isomerer derav.
En foretrukket undergruppe av slike forbindelser ifølge oppfinnelsen oppnås når minst en4 av gruppene er R^og R2r formel I er hydroksy. En annen foretrukket undergruppe oppnås når minst en av gruppene R-^og R2i formel I er fluor.
Forutsetningene i definisjonen av gruppene R^ og R2ovenfor betyr at bare følgende seks spesifikke forbindelser, inkludert salter og optiske isomerer derav, utgjør en del av foreliggende oppfinnelse: 9-(3,4-dihydroksybutyl)guanin
9-(2,4-dihydroksybutyl)guanin
9-(2,3,4-trihydroksybutyl)guanin(erytro og treo). 9- (3-fluor-4-hydroksybutyl)guanin
9-(2-fluor-4-hydroksybutyl)guanin
9-(2 , 3-dif luor-4-hydroksybutyl) guanin" (erytro og treo).
Den første forbindelsen 9-(3,4-dihydroksybutyl)guanin er den foretrukne forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel I inneholder en eller to asymme-triske sentere. Følgelig eksisterer de i to eller fire optiske former, respektivt, og alle disse former utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Fremgangsmåter for fremstilling
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan oppnås i en av følgende metoder A-X som utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
A. Reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor R, og R_ har den ovenfor angitte betydning, og hvor R 1er hydrogen, alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, substituert eller usubstituert fenyl, eller benzyl.
Reduksjonen kan utføres med borhydrider, aluminiumhydrider, andre hydrid-reduserende midler, natrium i et.anol, ved katalytisk hydrogenering, eller ved lignende i og for seg kjente metoder for reduksjon av estere til alkoholer. Reduksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløsnings-middel slik som isopropanol for metall-borhydrider, dioksan for aluminiumhydrider, eller etanol for katalytisk hydro-generinger. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis mellcm 0 og 50°C i fra 1 time til 3 dager.
B. Hydrolyse av en forbindelse méd formelen:
hvor R^og R2har den ovenfor angitte betydning, X"<*>" er en avspaltningsgruppe slik som klor, brom, jod eller en gruppe -SH, -OR<2>, -SR<2>eller ~S02R2 i hvilke formler R<2>er alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, fluorert alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer slik som trifluormetyl, alkylaryl slik som benzyl, eller aryl slik som usubstituert eller substituert fenyl.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vann med en syre eller base slik som hydrogenklorid eller natriumhydroksyd ved en temperatur på 20° og 100°C i 1 til 24 timer.
Cl. Hydrolyse av en forbindelse med formelen:
hvor Y er OH eller en gruppe X"*" som definert i metode B, og R"^, R^, R^ og R^ er like eller forskjellige og er
2 2 2
hydrogen, -COR , eller -S02R , hvor R er som definert i metode B.
Reaksjonsbetingelsene for hydrolyse er som beskrevet i metode B.
C2. Hydrolyse av en forbindelse med formelen gitt i metode
3 4 3 5
Cl hvor i tillegg R og R sammen, eller R og R sammen danner et cyklisk ketal som definert i metode L eller en cyklisk karbonatester.
Reaksjonsbetingelsene for hydrolyse er som beskrevet i metode B.
D. Hydrolyse av en forbindelse med formelen:
hvor Y og R 6 er som definert i metode C og Z 1, Z 2 og Z 3 er
like eller forskjellige og er halogen slik som klor, brom eller jod, eller grupper OR<3>, OR<4>eller OR<5>som definert i metode Cl og i metode C2, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av Rx og R2er hydroksy. Reaksjonsbetingelsene for hydrolyse er som beskrevet i metode
B.
E. Hydrolyse av en forbindelse med formelen:
hvor R 7 er en silyloksygruppe slik som trimetylsilyloksy eller tert.-butyldifenylsilyloksy eller en gruppe Y som definert i metode Cl, og R , R^ og R"^ er like eller forskjellige og er silylgrupper slik som trimetylsilyloksy eller tert.-butyldifenylsilyloksy eller grupper Z 1 , Z 2 og
3 11
Z respektivt som definert i metode D; og R er en silyl-gruppe slik som trimetylsilyl eller tert.-butyldifenyl-silyl eller en'gruppe R som definert i metode C.
I tillegg til å benytte reaksjonsbetingelsene for hydrolyse som beskrevet i metode B, kan noen silylgrupper slik som trimetylsilyloksy også hydrolyseres i et oppløsningsmiddel slik som vann eller metanol, og andre silylgrupper slik som tert.-butyldifenylsilyloksy kan også hydrolyseres ved behandling med fluoridion i et oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur mellom 0 og 50°C i 1 til 24 timer.
F. Ringslutning av en forbindelse med formelen
hvor R^, R^, R^, R"^ og R"*""^ er som definert i metode E, ved omsetning med maursyre eller et derivat derav slik som 7 11 en ortoformiatester, fulgt av hydrolyse av gruppene R -R som beskrevet i metode E.
Ringslutningen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløs-ningsmiddel slik som formamid eller etanol, og ved en temperatur mellom 20 og 210°C i 1-10 timer.
G. Kondensasjon av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
7 11 2
hvor R -R er som definert i metode E og X er en avspaltningsgruppe slik som klor, brom, jod eller en gruppe SO~R<2>hvor R 2 er som definert i metode B, fulgt av hydrolyse av
7 11
gruppene R -R som beskrevet i metode E.
Kondensasjonen utføres fortrinnsvis i et organisk oppløs-ningsmiddel slik som dimetylformamid eller etanol, og ved en temperatur mellom 0 og 10 0°C i fra 1 time til 3 dager,
i nærvær av en base slik som kaliumkarbonat.
H. Vicinal dihydroksylering av forbindelsen med formelen:
hvor R^, R"^ og R er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R^, R ^ og R som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ og
R2er hydroksy.
Dihydroksylering på syn-måte av en cis-olefin gir erytro-forbindelsen og syn-addisjon til en trans-olefin gir treo-forbindelsen. Antidihydroksylering av en cis-olefin gir treo-forbindelsen og antidihydroksylering av en trans-olefin gir erytro-forbindelsen. Hydroksyleringene kan foretas ved hjelp av i - og for seg kjente metoder. Anti-hydroksy-leringer blir f.eks. oppnådd med reagenser slik som hydrogenperoksyd i maursyre mellom romtemperatur og 100°C i 1-24 timer, med monoperravsyre i et oppløsningsmiddel slik som kloroform ved en temperatur mellom romtemperatur og 50°C i 1-24 timer eller med jod og thallium- eller sølvbenzoat i et 1:2 molart forhold i et inert oppløsningsmiddel slik som kloroform, fulgt av hydrolyse av benzoylgruppene. Syn-hydroksyleringer oppnås ved bruk av reagenser slik som osmium-tetraoksyd, som kan benyttes katalytisk og regenereres in situ med oksydasjonsmidler slik som vandig natriumklorat eller oksygen i et vandig alkalisk medium ved en temperatur fra 0 til 100°C i 1-24 timer. En annen reagens kan være kaliumpermanganat i en alkalisk vandig oppløsning ved en temperatur fra 0 til 50°C i 1-24 timer. Syn-hydroksyle-ringer kan ytterligere oppnås ved tilsetning av et acyl-hypohalitt, slik som f.eks. CH^CC^I, som kan utvikles in situ på forskjellige måter, f.eks. fra sølv- eller thallium-acetat og jod i vann-eddiksyre, fra jod og pereddiksyre eller fra jod og kaliumjodat i eddiksyre. Det først dannede 3-jodoacetat kan omdannes til diolen ved behandling med et acetatsalt slik som kalium eller kupriacetat. Reaksjonene utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0 og 50°C i 1-24 timer.
I. Hydrolyse av forbindelsen med formelen:
hvor R<7>, R og R^^" er som definert i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvor R^og R2er hydroksy.
Hydrolysen av epoksydet kan foretas i et oppløsningsmiddel slik som vann eller en blanding av vann og et oppløsnings-middel slik som dimetylformamid eller etanol. Hydrolysen katalyseres med syrer eller baser slik som saltsyre eller natriumhydroksyd og foretas ved en temperatur mellom 2 0°C og 150°C i 1-24 timer. Gruppene R<7>, R<10>og R<11>kan også hydrolyseres som beskrevet i metode E.
K. Kondensasjon av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
hvor R<7>, R"^ og R^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppeneR<7>, R ^ ogR"'""'"som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvor R^er hydroksy og R2er hydrogen.
Reaksjonsbetingelsene for kondensasjonen er f.eks. som beskrevet i metode G, eller alternativt med bruk av en syre-katalysator.
L. Kondensasjon av en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen: 1 12 i hvilke formler R er som definert i metode A, R er 17 11 alkoksy inneholdende 1-8 karbonatomer eller R ; R og R er som definert i metode E og X 2 er som definert i metode G, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor enten R^eller R2er hydroksy; eller et derivat derav som kan omdannes til nevnte forbindelse ifølge i og for seg kjente metoder.
Reaksjonsbetingelsene for kondensasjon er som beskrevet i metode G.
M. Reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor R<1>er som definert i metode A, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor enten R^eller R2er hydroksy.
Reaksjonene kan utføres under betingelser slik som beskrevet for metode A.
N. Hydroborering av en forbindelse med formelen:
hvor R<7>, R"^ og R"^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R<7>, R"^ og R?~ som beskrevet i metode E, for dannelse av en blanding av forbindelser med formel I hvor enten R^eller R2er hydroksy.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis med boran i et inert opp-løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom 0 og 50°C i 1-10 timer. De dannede organoboran-forbindelser omdannes til alkoholer ved oksydasjon med fortrinnsvis hydrogenperoksyd og natriumhydroksyd i oppløs-ningsmidler slik som vann og tetrahydrofuran ved en temperatur mellom 0 og 50°C i 1-10 timer.
0. Reduksjon av en forbindelse med formelen:
hvor R<7>, R"<*>"^ og R"<*>"<1>er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R , R ^ og R som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R-j^og R2er fluor.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis med hydrogen og en katalysator slik som palladium, platina eller nikkel i et opp-løsningsmiddel slik som etanol og ved en temperatur mellom 2 0 og 50°C, ved et trykk på 1-10 ato i 1-48 timer.
P.- Fluorering av en forbindelse med formelen:
hvor R<7>, R"*"^ og R^ er som definert i metode E for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R^og R2 er fluor, eller et derivat derav som kan omdannes til nevnte forbindelse ifølge i og for seg kjente metoder.
Fluoreringen utføres fortrinnsvis med reagenser slik som f.eks. dietylaminosvolveltrifluorid, eller dietyl-(2-klor-1,1,2-trifluoretyl)amin i et inert organisk oppløsnings-middel slik som kloroform eller tetrahydrofuran, eller med hydrogenfluorid i pyridin eller trietylamin. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0 og 50°C i 1-10 timer.
1 2
R. Substitusjon av avspaltningsgrupper Z og/eller Z med fluor i en forbindelse med formelen:
1 2
hvor Z og Z er som definert i metode D, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R^og R2er fluor.
Substitusjonen kan foretas med et salt slik som f.eks. kaliumfluorid, tetrabutylammoniumfluorid, polymer-båret kvartært ammoniumfluorid. Substitusjonen utføres for trinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som formamid og ved en temperatur mellom 20 og 210°C i 0,5-48 timer.
S. Addisjon med fluoreringsreagenser til den isolerte dobbeltbinding i forbindelsen med formelen:
hvor R<7>, R"^ og R^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R7, R^ og R"^ som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R1og R2er fluor.
Addisjon av reagenser slik som fluor, xenondifluorid og dietyl-(2-klor-l,1,2-trifluoretyl)amin gir difluorforbin-delsen. Addisjon av f.eks. hydrogenfluorid gir monofluorid-forbindelsene. Addisjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dioksan og ved en temperatur mellom 0 og 50°C i 1-24 timer.
T. Hydroborering av en forbindelse med formelen:
7 11
hvor R og R er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R 7 og R 11 som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^er fluor og R2er hydrogen.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis slik som beskrevet for metode N.
U. Substitusjon av amino for X 3 i en forbindelse med formelen:
hvor R1og R2har den ovenfor angitte betydning og X 3 er en avspaltningsgruppe slik som klor, brom eller jod, for dannelse av en forbindelse med formel I.
Reaksjonen foretas fortrinnsvis med ammoniakk i et oppløs-ningsmiddel slik som metanol under overatmosfærisk trykk ved romtemperatur til 100°C i 1-25 timer, eller med et azidion fulgt av hydrogenering under anvendelse av en katalysator slik som f.eks. palladium i et oppløsningsmiddel slik som etanol ved et trykk på mellom 0,1 og 1,0 MPa og ved en temperatur fra romtemperatur til 75°C i 1-24 timer, eller med hydrazin fulgt av omdannelse av purin-2-hydra-zinderivatet til et purin-2-azid-derivat med f.eks. natrium-nitritt i et oppløsningsmiddel slik som vandig eddiksyre. Azidet hydrogeneres deretter som nettopp beskrevet.
V. Ved omdannelse av en forbindelse med formelen:
hvor R, og R_ har den ovenfor angitte betydning og R er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppen R<10>
som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I. Reaksjonen kan foretas enzymatisk med adeno-sindeaminase i vann ved en pH-verdi fra 6-9, i 1-48 timer, eller ved selektiv diazotering med nitritt i et oppløs-ningsmiddel slik som eddiksyre ved en temperatur fra romtemperatur til 50°C i 1-24 timer.
W. Ved ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor R^, R^ og R"^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R^, R^ og R"*"^ som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I.
Som ringslutningsmiddel kan benyttes en reagens slik som etylkarbamat i et inert oppløsningsmiddel slik som f.eks. dimetylformamid, ved en temperatur fra romtemperatur til 150°C i 1-24 timer, eller ved andre ringslutninger av pyri-midinringen ved hjelp av kjente metoder, som beskrevet av f.eks. E. Lunt i Comprehensive Organic Chemistry, volum 4
(D. Barton and W.D. Ollis eds.)
X. Hydrolyse av forbindelsen med formelen:
4 7 11
hvor R er som definert i metode Cl og R og R er som definert i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ og R2er hydroksy. Hydrolysen kan utføres som beskrevet i metode I.
De beskrevne metoder A-X kan benyttes for oppnåelse av enantiomere blandinger, eller i hensiktsmessige tilfeller for oppnåelse av en enkelt enantiomer isomer. I tillegg til dette kan en enkelt enantiomer isomer oppnås fra de enantiomere blandinger ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
Utgangsmaterialene i de ovenfor angitte metoder A-X er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder.
Salter
Fysiologisk akseptable salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles ved hjelp av kjente metoder innen teknikken. Saltene er nye forbindelser og omfatter et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Metallsalter kan fremstilles ved omsetning av et metallhydroksyd med en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Eksempler på metallsalter som kan fremstilles på denne måte er salter inneholdende Li, Na.og K. Et mindre oppløselig metallsalt kan utfelles
fra en oppløsning av et mer oppløselig salt ved tilsetning av en passende metallforbindelse. Syresalter kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse ifølge oppfinnelsen med en syre slik som HC1, HBr, H2S04eller en organisk sulfonsyre.
Farmasøytiske preparater
Farmasøytiske preparater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
I klinisk praksis vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen normal bli administrert topisk, oralt, intranasalt, ved injeksjon eller ved inhalering i form av et farmasøytisk preparat omfattende den aktive bestanddel i form av den opprinnelige forbindelse eller eventuelt i form av et farma-søytisk akseptabelt salt derav, i forbindelse med en farma-søytisk akseptabel bærer som kan være fast, halvfast eller væskeformig fortynningsmiddel eller i en svelgbar kapsel,
og slike preparater omfatter et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Forbindelsen kan også anvendes uten bærer-materiale. Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes tabletter, dråper, slik som nesedråper, øyedråper, preparater for topisk anvendelse slik som salver, geleer, kremer og suspensjoner, aerosoler for inhalering, nese-spray, liposomer, etc. Vanligvis vil det aktive stoff omfatte mellom 0,01 og 99, eller mellom 0,1 og 99 vekt-%
av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20% for preparater for injeksjon og mellom 0,1 og 50% for preparater for oral administrasjon.
Preparatene er fortrinnsvis i doseringsenhetsform. Dess-uten blir de fortrinnsvis tilveiebragt i sterilisert form.
For å fremstille farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral anvendelse inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan den aktive bestanddel blandes med en fast, pulverformig bærer, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminariapulver eller sitrus-massepulver, et cellulosederivat eller gelatin og kan også innbefatte smøremidler slik som magnesium- eller kalsium-stearat eller en Carbowax^ eller andre polyetylenglykol-vokser og komprimeres for dannelse av tabletter eller kjerner for dragéer. Hvis dragéer er nødvendig, kan kjernene belegges f.eks. med konsentrerte sukkeroppløs-ninger som kan inneholde gummiarabikum, talk og/eller titandioksyd, eller alternativt med en filmdannende middel oppløst i lett flyktige organiske oppløsningsmidler eller blandinger av organiske oppløsningsmidler. Farge-stoffer kan f.eks. tilsettes til disse belegg for å sjeldne mellom forskjellige innhold av aktivt stoff. For fremstilling av myke gelatinkapsler bestående av gelatin og f.eks. glycerol og en mykner, eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff sammenblandes med en Carbowax(<R>) eller en passende olje som f.eks. sesamolje, olivenolje eller arakisolje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff med faste, pulverformige bærere slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin, og kan også innbefatte magnesiumstearat eller stearinsyre som smøremidler.
Ved å benytte flere lag av det aktive legemiddel, separert ved hjelp av langsomt oppløsende belegg oppnås tabletter med langvarig frigjøring. En annen måte for fremstilling av tabletter med langvarig frigjøring er å oppdele dosen av det aktive legemiddel i granulater med belegg av forskjellig tykkelse og komprimere granulatet til tabletter sammen med bærestoffet. Det aktive stoff kan også inkor-poreres i langsomt oppløsende tabletter fremstilt f.eks.
av fett- og voksstoffer eller kan fordeles jevnt i en
tablett av et uoppløselig stoff slik som fysiologisk inert plaststoff.
Væskeformige preparater for oral anvendelse kan være i form av eliksirer, siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløs-ninger inneholdende fra ca. 0,1% til 20 vekt-% aktivt stoff, sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol, propylenglykol og eventuelt aroma, sakkarin og/eller karboksymetylcellulose som et dispergeringsmiddel.
For parenteral anvendelse ved injeksjon kan preparater omfatte en vandig oppløsning av det aktive legemiddel eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, helst i en konsentrasjon på 0,05-10%, og eventuelt også et stabiliserings-middel og/eller bufferstoffer i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløsningen kan med fordel innelukket i ampuller.
For topisk anvendelse, spesielt for behandling av herpesvirus infeksjoner på hud, kjønnsorganer og i munnen og øynene er preparatene hensiktsmessig i form av en oppløs-ning, salve, gel, suspensjon, krem eller lignende. Mengden av aktivt stoff kan variere, f.eks. mellom 0,05 og 20 vekt-% av det aktive stoff. Slike preparater for topisk anvendelse kan fremstilles på kjent måte ved å blande det aktive stoff med kjente bærermaterialer slik som isopropanol, glycerol, parafin, stearylalkohol, polyetylenglykol, osv. Den farma-søytisk akseptable bærer kan også innbefatte en kjent kjemisk absorpsjonspromotor. Eksempler på absorpsjons-promotorer er f.eks. dimetylacetamid (US patent nr. 3.472.931), trikloretanol eller trifluoretanol (US patent nr. 3.891.757), visse alkoholer og blandinger derav
(britisk patent nr. 1.001.949).
Doseringen ved hvilken de aktive bestanddeler administreres kan variere innen et bredt område og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som f.eks. tilstandens alvorlighet, pasientens alder, osv., og må muligens bli justert indi-viduelt. Som ét mulig område for mengden av forbindelser ifølge oppfinnelsen som kan administreres pr. dag kan nevnes fra ca. 0,1 mg til ca. 2000 mg eller fra ca. 1 mg til ca. 2000 mg, eller fortrinnsvis fra 1 mg til ca.
2000 mg for topisk administrasjon, fra 50 mg til ca. 2000 mg eller fra 100 til ca. 1000 mg for oral administrasjon og fra 10 mg til ca. 2000 mg eller fra 50 til ca. 500 mg for injeksjon.
I alvorlige tilfeller kan det være nødvendig å øke disse doser 5-fold til 10-fold. I mindre alvorlige tilfeller kan det være tilstrekkelig å bruke opptil 500 eller 1000 mg.
De farmasøytiske preparatene inneholdende de aktive bestanddeler kan hensiktsmessig formuleres slik at de tilveiebringer doser innen disse områder enten som enkeltdoserings-enheter eller som multippel-doseringsenheter.
Det er således ifølge oppfinnelsen funnet at forbindelsene med formel I og de fysiologisk akseptable salter derav kan anvendes til å inhibere herpesvirus-multiplikasjon. Forbindelsene med formel I og fysiologisk akseptable salter derav er nyttige i terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virusinfeksjoner.
Et foretrukket trekk ved oppfinnelsen er bruken av forbindelsene med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt derav, i behandling av herpesvirus-infeksjoner.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
I. Fremstilling av utgangsmaterialer
Eksempel 1. Fremstilling av 4-brom-2-hydroksysmørsyre-etylester
2-hydroksybutyrolakton, britisk patent nr. 588.253
[CA. 48, p. 3996 (1954)], (5,1 g) ble oppløst i 10 ml etanol og oppløsningen ble mettet med hydrogenbromid ved 0°C. Etter henstand ved romtemperatur i 66 timer, ble oppløsningsmidlet inndampet ved et lavt trykk. Resten ble blandet med is-vann og blandingen nøytralisert med 10% vandig natriumkarbonat.Blandingen ble deretter ekstrahert flere ganger med dietyleter og de kombinerte eterekstraktene
vasket med mettet, vandig natriumsulfat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter inndampning av oppløs-ningsmidlet ble resten destillert ved 12 mm Hg. Frak-sjonen som kokte ved 109-112°C og veide 3,79 g ble benyttet i eksempel 2 nedenfor.
Eksempel 2. Fremstilling av 4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-2- hydroksy smør syr e- ety les ter
2-amino-6-klorpurin (0,509 g, 3,00 mmol), 4-brom-2-hydroksy-smørsyre-etylester (0,633 g, 3,00 mmol; fremstilt ifølge eksempel 1) og vannfritt kaliumkarbonat (0,415 g, 3,00 mmol) ble blandet med 10 ml dimetylformamid og blandingen omrørt ved romtemperatur i 65 timer. Blandingen ble deretter filtrert og filtratet inndampet ved et trykk på 0,1 mm Hg.
Den krystallinske resten ble triturert med 8 ml kloroform og det uoppløste materialet ble frafiltrert og vasket med 2 ml kloroform. Det oppnådde materialet ble deretter triturert med 5 ml vann og det uoppløste materialet frafiltrert og vasket med 2 ml vann.
Omkrystallisering fra 11 ml etanol ga 0,360 g produkt.
Smp. 163-164°C' (ukorr.) UV-spektra (etanol): ^maks (nm)
311, 248. Analyser - Funnet: C 43,90; H 4,78; Cl 11,72;
N 23,52; 0 15,90%. Beregnet for c11H14clN503: c 44,08;
H 4,71; Cl 11,83; N 23,37; 0 16,01%.
Eksempel 3. Fremstilling av 4-(2-amino-l,6-dihydro-6-oksopurin- 9- yl)- 2- hydroksysmørsyre
4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-2-hydroksysmørsyre-etylester (1,40 g, 4,67 mmol; fremstilt ifølge eksempel 2) i 100 ml IM vandig saltsyre ble tilbakeløpskokt i 2/5 timer. Opp-løsningsmidlet ble deretter inndampet ved et trykk på ca.
10 mm Hg. Vann (25 ml) ble tilsatt til resten og oppløs-ningsmidlet ble igjen inndampet. Denne fremgangsmåte ble gjentatt fire ganger. Resten ble triturert med 150 ml aceton og det halvfaste materialet frafiltrert for oppnåelse av 1,38 g. Dette urene produkt (1,27 g) ble delvis opp-løst i 5 ml vann, oppløsningen ble filtrert og det uopp-løste materialet ble vasket med 2,5 ml vann. Filtratets pH-verdi ble deretter justert til 6-7 med fast natriumbikarbonat. Den oppnådde vannoppløsning ble filtrert og uoppløst materiale ble vasket med 7,5 ml vann. 0,4 ml eddiksyre ble deretter tilsatt til filtratet. Etter av-kjøling til 0°C,. ble bunnfallet frafiltrert og vasket med 3 ml vann. Omkrystallisering fra 75 ml vann ga 0,68 g produkt. Smp. > 250°C (dekomp.). UV-spektra (0,1M saltsyre): *maks(<n>m) 279, 254; UV-spektra (0,1M natriumhydroksyd): Amaks(n<m>) 269, 256 (infl.)
Analyser - Funnet: C 42,63, H 4,41, N 27,74, 0 25,30% Beregnet for CnH,,<N>c<O>,<:>9 11 5 4
C 42,69, H 4,38, N 27,66, 0 25,27.
Eksempel 4. Fremstilling av 4-(2-amino-l,6-dihydro-6-oksopurin- 9- yl) - 2- hydroksysmørsyre- etylester
4-(2-amino-l,6-dihydro-6-oksopurin-9-yl)-2-hydroksysmørsyre (2,00 g, 7,9 mmol; fremstilt ifølge eksempel 3) ble blandet med 500 ml etanol. Blandingen ble mettet med hydrogenklorid-gass, først uten avkjøling og deretter med avkjøling i is-vann. Den totale tilsetningstid var ca. 15 minutter. Blandingen ble deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur og hensatt natten over. Etter inndampning av oppløsnings-midlet ble resten behandlet tre ganger hver med 25 ml etanol, idet oppløsningsmidlet ble inndampet på nytt hver behandling. Resten ble deretter oppløst i 12 ml vann og pH-verdien justert til 6-7 med mettet vandig natriumbikarbonat. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med 2 ml vann og tørket i vakuum og dette ga 1,60 g. Omkrystallisering fra etanol ga et rent produkt, smp. 161-163°C (en prøve for analyse hadde smp. 162-163°C).
Analyser - Funnet: C 46,96, H 5,35, N 24,77, 0 22,60%. Beregnet for C, -, H, cNcO,:
±1 lb O 4
C 46,97, H 5,38, N 24,90, 0 22,75%.
Eksempel 5. Fremstilling av 4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-metyl- 1, 3- dioksan
Ekvimolare mengder av 2-amino-6-klorpurin, 4-brometyl-1,3-dioksan (fremstilt ifølge Price CC. J. Amer. Chem.
Soc. 1950, 72, 5335-6) og vannfritt kaliumkarbonat ble blandet i tørr dimetylformamid. Etter omrøring i syv dager ved romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet inndampet ved redusert trykk. Resten ble triturert med varm etanol og uoppløst materiale frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet og et gult krystallinsk fast-
stoff ble oppnådd som ble omkrystallisert fra kloroform for oppnåelse av en fargeløse stavformede krystaller.
Smp. 169-170°C (ukorr.) UV-spektra (saltsyre 0,01 mol/l):<X>maks(nm) 308, 245. UV-spektra (etanol): ^maks(nm) 310," 247. M.S: 11,2 a J., m/e (int): 271/269 (0,19/0,55),
226/224 (0,11/0,28) 212/210 (0,33/0,82) 171/169 (0,35/1,0)
Eksempel 6. Fremstilling av 2- fluorobutyrolakton 2-rbrombutyrolakton (15 g) og sølvfluorid (23 g) ble omrørt i 24 timer i tilbakeløpskokende, tørr acetonitril (150 ml). Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert
og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Den mørke resten ble oppløst i etylacetat (200 ml) og vasket med vann (5x50 ml). Vannfasen ble tilbakevasket med etyl-
acetat (80 ml) og den kombinerte etylacetatoppløsning ble tørket over MgSO. og inndampet for oppnåelse av 2-fluorobutyrolakton (21%).<1>H-NMR (aceton-dg, Me4Si): 6 5,02 og 5,95 for CHF (to tripletter, J=( Hz. J =51 Hz).
Eksempel 7. Fremstilling av 4- brom- 2- fluorsmørsyre- etylester Hydrogenbromidgass ble tilsatt over et tidsrom på ca. 30 minutter til en oppløsning av 2-fluorbutyrolakton (1,8 g)
i etanol (15 ml) ved 0°C Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 3 dager, hvoretter den ble inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i is-vann, oppløsningen ble nøytralisert med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket med en vandig mettet Na2S0^-oppløsning, tørket over Na-SO. og inndampet for oppnåelse
20
av 4-brom-2-fluorsmørsyre-etylester (1,26 g, 34%). nD =1,4698.<1>H-NMR (CDC13, MeSi) 6: 1,3 (t, J=7Hz, CH3), 2,1-2,8 (m,
CH2), 3,55(t,J=7Hz, CH2Br), 4,3 (q,J=7Hz,CH2)f
4,75 og 5,55 (to tripletter, J=6Hz, CHF, JCHF=50 Hz).
Eksempel 8. Fremstilling av 4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-2- fluorsmørsyre- etylester
4-brom-2-fluorsmørsyre-etylester (0,23 g), 2-amino-6-klor-purin (0,19 g) og vannfritt kaliumkarbonat (0,15 g) ble blandet og omrørt i dimetylformamid (3,7 ml) ved romtemperatur i to dager. Oppløsningen ble filtrert og inndampet i vakuum. Resten ble triturert med kloroform (4+2 ml) og den klare kloroformoppløsning ble inndampet for oppnåelse av det ønskede produkt (0,24 g, 72%). TLC (silisiumdioksydgel, i-propanol-vann-kons. ammoniakk 8-1-1): R^=0,76.
NMR (CDCl3,«Me4Si) 6: 1,26 (t, CH3), 2,4-2,5 (m, CH2) , 4,2-4,3 (t og q, NCH2 og C02CH2), 4,77 og 5,03 (CHF, J=51 Hz), 5,2 (NH2), 7,77 (8-CH).
Eksempel 9. Fremstilling av 4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-2- fluorbutanol
Natriumborhydrid (15 mg) ble oppløst i tørr dietylenglykol-dietyleter (0,9 ml) og omrørt. Finpulverisert og tørr litiumbromid (34 mg) ble tilsatt, etterfulgt etter h time av 4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-2-fluorsmørsyre-etylester (100 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer, deretter helt på knust is (10 g) med tilsatt konsentrert saltsyre (0,5 ml) og omrørt. pH-verdien ble justert til 6,5 ved hjelp av natriumhydrogenkarbonat, opp-løsningen ble inndampet i vakuum og resten ble gjenoppløst i metanol-kloroform (40-60, 10 ml) og filtrert. Oppløs-ningen ble renset ved kromatografi på en silisiumdioksyd-gelkolonne, eluert med en metanol-kloroform-gradient for oppnåelse av det ønskede produkt (52 mg, 60%) TLC (silisiumdioksydgel, metanol-kloroform 40-60): R^=0,66.
UV (etanol) Amakg: 310 og 247 nm.
Eksempel 10. (S)-4-(2-amino-6-benzyloksypurin-9-yl)-1,2-0-isopropyliden- 1, 2- dihydroksybutan
(S)-1,2-O-isopropylidenbutan-l,2,4-triol (fremstilt fra (S)-(-)-eplesyre ifølge Hayashi H. et al. J. Amer. Chem. Soc. 1973, 92, 8748-8757) ble mesylert (ifølge metoden til Crossland R.K. og Servis K.L. J. Org. Chem. 1970, 35, 3195) og (S)-4-O-metansulfonyl-1,2-O-isopropylidenbutan-1,2,4-triol ble benyttet uten ytterligere rensing.
2-amino-6-benzyloksypurin (Bowles, W.A. et al. J. Med. Chem. 1963, 6, 4 71-480) og tetrabutylammoniumhydroksyd i vann ble ekstrahert med kloroform og ekstraktet ble tørket (MgSO^) og inndampet for oppnåelse av 2-amino-6-benzyloksy-
purin-tetrabutylammoniumsalt.
En oppløsning av 2-amino-6-benzyloksypurin-tetrabutylammonium-salt (300 mg, 0,62 mmol), (S)-4-O-metansulfonyl-1,2-O-isopropylidenbutan-l ,2,4-triol (140 mg, 0,62 mmol) og tetra-butylammoniumjodid (22 mg, 0,06 mmol) i kloroform (10 ml)
ble tilbakeløpskokt i 24 timer og deretter inndampet i vakuum. Kromatografi (silisiumdioksydgel, metanol-kloroform 5-95 elueringsmiddel) ga 72 mg (31% utbytte) av tittel-forbindelsen.
Etter behandling med vann, tørking i vakuum og behandling med små mengder eter viste det gråhvite faste stoff seg som en enkelt flekk i TLC (silisiumdioksydgel, CHCl3-MeOH 20-1, Rf 0,33)<1>H NMR (CDC13): 1,36 og 1,44 (2s, 2x3H) isopropylidengruppe, 2,1 (m, 2H) 2 E^ ; 3,6-4,4 (m, 5H)
2H1, 1H3, 2H4; 5,15 (bred, s, 2H) NH2; 5,64 (s 2H) benzylisk CH2; 7,5 (m, 5H) fenyl; 7,73 (s, 1H) Hg.
II Fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen
Eksempel 11. Fremstilling av 9-( 3, 4- dihydroksybutyl) guanin
Til en suspensjon av etyl-4-(2-amino-l,6-dihydro-6-okso-purin-9-yl)-2-hydroksybutyrat (fremstilt ifølge eksempel 4) i iso-propanol, ble det tilsatt et overskudd av natriumborhydrid og blandingen ble tilbakeløpskokt natten over (minst 8 timer). Saltsyre ble tilsatt inntil det ble oppnådd en klar oppløsning (nøytral pH-verdi). Etter fjerning av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i en minimumsmengde kokende vann og holdt ved 0°C i et par timer. Det faste stoffet ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet ved redusert trykk og resten oppløst i saltsyre (1 mol/l) og absorbert på en kationutvekslerharpiks (Dowex 50 W, H+<->form). Harpiksen ble vasket med vann og deretter eluert med 5% ammoniumhydroksyd. Elueringsmidlet ble inndampet for oppnåelse av et krystallinsk fast stoff som ble krystallisert fra vann og dette ga fargeløse nåler. Smp. 260-261°C (dekomp.) (ukorrigert) UV-spektra (saltsyre 0,01 mol/l): Xmaks(nm) 277, 253 (e=11500) M.S: 11,2 a J. (int): 239
(M<+>, 0,13), 222 (0,19), 221 (0,11), 152 (0,43), 151 (0,56),
44 (1,0). Eksempel 12. Fremstilling av 9-( 2, 4- dihydroksybutyl) guanin
4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)metyl-l,3-dioksan (fremstilt ifølge eksempel 5) ble oppløst i saltsyre (1 mol/l) og tilbakeløpskokt i fire timer. Oppløsningen ble gjort alkalisk med fortynnet ammoniumhydroksyd og inndampet til tørrhet ved redusert trykk. Resten ble oppløst i vann og renset ved preparativ HPLC på en reversert fasekolonne (u Bondapack C-^g) eluert med en blanding av metanol og vann (1:3). Det oppnådde produkt var et hvitt krystallinsk fast stoff. Smp. 226-228°C (dekomp.) (ukorrigert) UV-spektra (saltsyre 0,01 mol/<l>)<:>A ms K, S(nm) 277, 254 (e=10700).
Eksempel 13. Fremstilling av 9-(3-fluor-4-hydroksybutyl)-guanin
4-(2-amino-6-klorpurin-9-yl)-2-fluorbutanol (52 mg) ble oppvarmet i tilbakeløpskokende IM vandig HCl (4,5 ml) i 50 minutter. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, resten ble gjenoppløst i vann og oppløsningen ble nøytralisert med IM ammoniakk og lyofilisert. Resten ble renset over en anionutvekslerkolonne (Dowex 1x2, OH ). Den inndampede oppløsning ga det ønskede produkt (37 mg, 77%). NMR (DMSO-d6)6: 1,95-2,15 (m, CH2): 3,3-3,5 (m, CH20); 4,05 (t, NCH2); 4,3 og 4,5 (CHF, J=49Hz); 6,45 (NH2); 7,7 (8-CH); 10,6 (NH). Eksempel 14. Fremstilling av 9-(DL-erytro-2,3,4-trihydroksy-butyl) guanin
6-klorguanin (0,75 g) og natriumhydrid -(6 0% i olje', 0,18 g)
i tørr dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur i en time. DL-erytro-2,2-dimetyl-4-p-toluensulfonyloksymetyl-5-hydroksymetyl-l,3-dioksolan (0,70 g, fremstilt ifølge A. Holy, Coll. Czech. Chem. Commun Vol 44, s. 593-612 (1979)) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C
i 17 timer, hvoretter den ble filtrert gjennom en Celite-pute, og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. Resten ble tilbakeløpskokt med eddiksyre (25 ml) i 2 timer. Opp-løsningsmidlet ble inndampet og resten ble inndampet samtidig med vann (3x5 ml). Resten ble oppløst i et lite volum IN saltsyre og tilsatt til en kolonne av Dowex 50x8 (H+, 70 ml) som ble eluert med vann (1 liter) fulgt av
vandig ammoniakk (fortynnet 1/10). Elueringen ble styrt av en UV-detektor. De passende fraksjonene ble inndampet i vakuum og resten ble inndampet samtidig med vann flere ganger, til slutt oppløst i kokende vann (230 ml) og filtrert for oppnåelse av 9-(DL-erytro-2,3,4-trihydroksy-butyl)guanin (0,20 g). NMR (DMS0-db,)6:7,8 (s, 8C-H), 6,4 (NH2), 4,22 (N-CH2).
Eksempel 15. Fremstilling av (S)-9-(3,4-dihydroksybutyl)-guanin..
Behandling av (S)-4-(2-amino-6;-benz<y>loks<y>purin-9-yl)-1, 2-O-isopropyliden-1,2-dihydroksybutan med saltsyre (1 mol/l) ved 100°C i en time ga (S)-9-(3,4-dihydroksybutyl)guanin.
TLC (silsiumdioksydgel iso-propanol-vann-konsentrert ammoniakk 7:2:1, Rf 0,60), HPLC (Bondapak Fenyl)porasil B-kolonne, metanol-vann 30-70), og UV (saltsyre 0,1 mol/l) var identisk med de for den racemiske forbindelsen (VIS 707).
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av farma-søytiske preparater ifølge oppfinnelsen. Angivelsen "aktivt stoff" betegner en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt derav, og fortrinnsvis forbindelsen 9-(3,4-dihydroksybutyl)-guanin.
Eksempel 16. Tabletter Hver tablett inneholder:
Eksempel 17. Suppositorier
Hvert suppositorium inneholder: Eksempel 18. Sirup
Eksempel 19. Injeksjonsoppløsning
Eksempel 20. Sublinguale tabletter Eksempel 21. Gele Eksempel 22. Salve I Eksempel 23. Salve II
Eksempel 24. Salve III
Eksempel 25. Salve IV Eksempel 26. Salve V Eksempel 27. Øyedråper I
Eksempel 28. Øyedråper II
Eksempel 29. Øyedråper III Eksempel 30. Øyesalve I Eksempel 31. Krem
Eksempel 32. Gele
Eksempel 33. Tabletter
Hver tablett inneholder:
Biologiske forsøk
Den inhiberende effekt til forbindelsene ifølge oppfinnelsen på herpesvirus ble testet under anvendelse av de nedenfor beskrevne metoder. Den cellulære toksisitet til forbindelsene på vertcellefunksjoner ble også testet.
I det følgende er forbindelsen 9-(3,4-dihydroksybutyl)-guanin (base) betegnet VIS 707, forbindelsen 9- (2,4-dihydroksybutyl) guanin (base) er betegnet VIS 715, og forbindelsen 9-(3-fluor-4-hydroksybutyl)guanin (base) er betegnet VIS 912. I. Inhibering av virus- multiplikasjon i cellekulturer Inhiberingen av herpesvirus med VIS 707, VIS 715 og VIS 912 har blitt målt som plaque-reduksjon ifølge følgende metode.
A. Inhibering med VIS 707, VIS 715 og VIS 912 av herpes-simpleks- type 1 plaque
Plaque-reduksjonsprøven for herpes-simpleks type 1 ble foretatt på Vero (nyre fra grønn ape) celler som beskrevet av Ejercito et al., J. Gen. Virol. 2 (1968) 357.
Monolag på 5 cm petriskåler ble benyttet og etter virus-adsorpsjon ble forbindelsene som skulle testes VIS 707, VIS 715 eller VIS 912 tilsatt til mediet. Resultatene
er vist i tabell 1.
B. Inhibering med VIS 707 og VIS 912 av herpes-simpleks
type 2 plaque
Plaque-reduksjonsprøven for herpes-simpleks type 2 ble foretatt på samme måte som i forsøk A. Resultatene er vist i tabell 2.
II. Cellulær toksisitet
VIS 707, VIS 715 og VIS 912 ble testet med henblikk på cellulær toksisitet som vist i tabell 3. Den benyttede metode har vært beskrevet av Stenberg [Biochemical Pharma-cology, vol. 30 (1980), 1005-1008]. Det fremgår at VIS 707 ikke i betydelig grad påvirket celleveksten ved 100 ym. Ved den meget lave konsentrasjon på 5 ym ble imidlertid herpesvirus-multiplikasjon inhibert til mer enn 90% (se tabell 1).
III. Dyreforsøk
A. Forsøk på herpes keratitis i kaniner har vist at VIS 707 i topiske preparater ifølge eksempel 30 har en terapeutisk effekt. Den benyttede metode er beskrevet av Alenius et al (Acta Ophthalmologica Vol. 58 (1980) 167-173). Behandling startet 3 dager etter infeksjon og fortsatte i 5 dager. Alle behandlinger ble gitt fire ganger daglig. Resultatene er vist i tabell 4, hvor 0 representerer normal hornhinne og 3 representerer sterk hornhinne-ulcerasjon.
B. Forsøk på kutan herpes hos marsvin har vist at VIS 707
i topiske preparater, ifølge eksempel 30 har en terapeutisk effekt. Den benyttede metode er beskrevet av Alenius et al (Archives of Virology. 58 (1978) 277-288). Behandling fortsatte i 24. timer etter infeksjon og fortsatte i 4 dager. Alle. behandlinger ble gitt fire ganger daglig. Resultatene er vist i tabell 5.
C..Forsøk under anvendelse av en systemisk HSV-2 infeksjon hos mus har vist at VIS 707 administrert oralt har en terapeutisk virkning. Den benyttede metode er beskrevet av Olsen et al (The Journal of Infectious Diseases Vol. 137
(1978) 428-436). Behandlingen startet 1 time etter infeksjon og fortsatte i 10 dager. Musene ble behandlet per-oralt 2 ganger daglig med 75 mg/kg VIS 707 eller med fosfat-bufferet saltoppløsning som placebo. Resultatene er vist i tabell 6. Behandling med VIS 707 reduserte den slutt-lige dødelighet og øket verdien for midlere dag til død
(MDD).
Dyreneforsøkene viste at VIS 707 hadde en terapeutisk effekt på herpes keratitis, på kutane herpes-infeksjoner og på systemiske herpes-infeksjoner som vist i tabellene 4, 5 og 6, respektivt.
Beste måte for utførelse av oppfinnelsen
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ifølge formel I, representerer forbindelsen 9-(3,4-dihydroksybutyl) guanin og dens anvendelse for behandling av herpes virus-infeksjoner den beste måte som i øyeblikket er kjent.
Claims (15)
1. Forbindelse med formelen:
hvor hver av og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy eller fluor; forutsatt at R^ eller R^ er hydrogen når R^ og R^ er forskjellige, og forutsatt at R^ og R^ er hydroksy eller fluor når R^ og R2 er like;
eller et fysiologisk akseptabelt salt eller optisk isomer derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-(3,4-dihydroksybutyl)guanin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-(2,4-dihydroksybutyl)-guanin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-(2,3,4-trihydroksybutyl)-guanin, eventuelt som erytro- eller treo-formen.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-(3-fluor-4-hydroksybutyl)-guanin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 9-(2-fluor-4-hydroksybutyl)-guanin.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakter i- sert ved at den er 9-(2,3-difluor-4-hydroksy-butyl)guanin, eventuelt som erytro- eller treo-formen.
8. Forbindelse ifølge en av kravene 1, 2, 3, 4, 5,
6 eller 7, karakterisert ved at den er i form av en optisk isomer derav.
9. Forbindelse ifølge en av kravene 1, 2, 3, 4, 5,
6 eller 7, karakterisert ved at den er i form av et fysiologisk akseptabelt salt derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse med formelen:
hvor hver av og R2 , som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy eller fluor; forutsatt at R^ eller R2 er hydrogen når R^ og R2 er forskjellige, og forutsatt at R^ og R2 er hydroksy eller fluor, når R^ og R2 er like; eller et fysiologisk akseptabelt salt eller en optisk isomer derav; i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det er beregnet for systemisk administrasjon.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det er beregnet for topisk administrasjon.
13. Fremgangsmåte for behandling av virus-infeksjoner i en dyre- eller menneske-vert som har behov for behandling, karakterisert ved at den omfatter administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen
hvor hver av og R2 som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy eller fluor; forutsatt at R^ eller R2 er hydrogen når R^ og R2 er forskjellige, og forutsatt at R^ og R2 er hydroksy eller fluor når R^ og R2 er like; eller et fysiologisk akseptabelt salt eller en optisk isomer derav.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at den er beregnet for behandling av infeksjoner forårsaket av herpesvirus.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor hver av R^ og R2 , som er like eller forskjellige, er hydrogen, hydroksy eller fluor; forutsatt at R1 eller R2 er hydrogen når R^ og R2 er forskjellige, og forutsatt at Rl og R2 er nY droksy eller fluor når R.^ og R2 er like; eller et fysiologisk akseptabelt salt eller en optisk isomer, karakterisert ved at man:A. reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R, og R» har den ovenfor angitte betydning, og hvor R 1 er hydrogen, alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, substituert eller usubstituert fenyl, eller benzyl;B. hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, X"*" er en avspaltningsgruppe slik som klor, brom, jod eller en 2 2 2 2 gruppe -SH, -OR , -SR eller -S02R i hvilke formler R er alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, fluorert alkyl inneholdende 1-8 karbonatomer, alkylaryl slik som benzyl, eller aryl;
Cl. hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor Y er OH eller en gruppe X" <*> " som definert i^ metode B, og R <3> , R <4> , R^ og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, -COR 2 , eller -SC^R 2 hvor R 2er som definert i metode B;
C2. hydrolyserer en forbindelse med formel IV i metode Cl 3 4 3 5 hvor i tillegg R og R sammen, eller R og R sammen danner et cyklisk ketal som definert i metode L, eller en cyklisk karbonatester,D. hydrolyserer en forbindelse med formelen:
6 12 3 hvor Y og R er som definert i metode C og Z , Z og Z er like eller forskjellige og er halogen slik som klor, brom eller jod, eller grupper OR 3 , OR 4 eller OR 5 som definert i metode Cl eller i metode C2; for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og R2 er hydroksy;
E. hydrolyserer en forbindelse med formelen:
hvor R 7er en silyloksygruppe slik som trimetylsilyloksy eller tert.-butyldifenylsilyloksy eller en gruppe Y som definert i metode Cl, og R <8> , R <9> og R <10> er like eller forskjellige og er silylgrupper slik som trimetylsilyloksy eller tert.-butyldifenylsilyloksy eller grupper Z 1 , Z 2 og 3 11 Z respektivt som definert i metode D; og R er en silyl-
gruppe slik som trimetylsilyl eller tert.-butyldifenyl-silyl eller en gruppe R som definert i metode C;F. ringslutning av en forbindelse med formelen:
hvor R <7> , R <8> , R9, R10 og R11 er som definert i metode E, ved omsetning med maursyre eller et derivat derav slik som en ortoformiatester, fulgt av hydrolyse av gruppene R 7-R som beskrevet i metode E;G. kondenserer en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
hvor R 7 -R 11 er som definert i metode E og X - er en avspaltningsgruppe slik som klor, brom, jod eller en gruppe S02 R <2> hvor R er som definert i metode B, fulgt av hydrolyse av 7 11
gruppene R -R som beskrevet i metode E;H. vicinalt dihydroksylerer forbindelsen med formelen:
hvor <R7> , R <10> ogR<11> er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R <7> , R <10> ogR<11> som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R, og R2 er hydroksy;I. hydrolyserer forbindelsen med formelen:
hvor R <7> , R"^ og R^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R , R og R"*"^" som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I, hvor R^ og R2 er hydroksy;K. kondenserer en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen:
7 10 11 hvor R , R og R er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R , R ^ og R" ^ som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ er hydroksy og R2 er hydrogen;L. kondenserer en forbindelse med formelen:
med en forbindelse med formelen
1 12 i hvilke formler R er som definert i metode A, R- er alkoksy inneholdende 1-8 karbonatomer eller R 1 ; R 7og 11 2
R er som definert i metode E og X er som definert i metode G, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ eller R^ er hydroksy; eller et derivat derav som kan omdannes til nevnte forbindelse ifølge i og for seg kjente metoder!
M. reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R" <*> " er som definert i metode A, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor enten R^ eller R2 er hydroksy;
N. hydroborerer en forbindelse med formelen:
hvor R <7> , R"^ og R"^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R , R^ og R som beskrevet i metode E, for dannelse av en blanding av forbindelsene med formel I hvor enten R^ eller R^ er hydroksy;
0. reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R <7> , R1^ og R11 er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R <7> , R <10> og R1"1" som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og R2 er fluor;P. fluorerer en forbindelse med formelen:
hvor R <7> , R^ og R^ er som definert i metode E for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R1 og R2 er fluor, eller et derivat derav som kan omdannes til nevnte forbindelse ifølge i og for seg kjente metoder;1 2 R. erstatter avspaltningsgrupper Z og/eller Z med fluor i en forbindelse med formelen:
1 2
hvor Z og Z er som definert i metode D, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og R2 er fluor;S. foretar addisjon med fluoreringsreagenser til den isolerte dobbeltbinding i forbindelsen med formelen:
hvor R <7> , R <1> ^ og R"*"1 er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R <7> , R"^ og R"*"1 som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor minst en av R^ og R2 er fluor;T. hydroborerer en forbindelse med formelen:
7 11
hvor R og R er som definert i metode E, fulgt av hydro-7 11
lyse av gruppene R og R som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ er fluor og R^ er hydrogen;U. utbytter X 3 i en forbindelse med formelen:
12 3 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning og X er en avspaltningsgruppe slik som klor, brom eller jod, med amino for dannelse av en forbindelse med formel I;V. omdanner en forbindelse med formelen:
hvor R, og R„ har den ovenfor angitte betydning og R"^ er 10 som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppen R som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I;
W. ringslutter en forbindelse med formelen:
hvor R <8> , R <9> og R^ er som definert i metode E, fulgt av hydrolyse av gruppene R8, R <9> og R^ som beskrevet i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I;X. hydrolyserer en forbindelse med formelen:
4 7 11 hvor R er som definert i metode Cl og R og R er som definert i metode E, for dannelse av en forbindelse med formel I hvor R^ og R2 er hydroksy;
hvoretter en oppnådd base eventuelt omdannes til et farma-søytisk akseptabelt salt eller et oppnådd salt eventuelt omdannes til basen eller til et forskjellig, farmasøytisk akseptabelt salt, og en oppnådd isomer blanding eventuelt separeres til en ren enantiomer isomer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8009040 | 1980-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822712L true NO822712L (no) | 1982-08-09 |
Family
ID=20342543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822712A NO822712L (no) | 1980-12-22 | 1982-08-09 | Nye derivater av guanin. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4495190A (no) |
| EP (1) | EP0055239B1 (no) |
| JP (1) | JPS57501963A (no) |
| AT (1) | ATE20748T1 (no) |
| AU (1) | AU542373B2 (no) |
| CA (1) | CA1172633A (no) |
| DE (1) | DE3174948D1 (no) |
| DK (1) | DK148279C (no) |
| FI (1) | FI68054C (no) |
| GR (1) | GR76971B (no) |
| IL (1) | IL64501A (no) |
| NO (1) | NO822712L (no) |
| NZ (1) | NZ199334A (no) |
| RO (1) | RO85288B (no) |
| SU (2) | SU1272991A3 (no) |
| WO (1) | WO1982002202A1 (no) |
| ZA (1) | ZA818781B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8203856D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine ii |
| SE8203855D0 (sv) * | 1982-06-21 | 1982-06-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of guanine i |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| GB8320308D0 (en) * | 1983-07-28 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Antiviral combinations |
| US5684153A (en) | 1984-08-16 | 1997-11-04 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of purine derivatives |
| DE3485225D1 (de) * | 1983-08-18 | 1991-12-05 | Beecham Group Plc | Antivirale guanin-derivate. |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| US4801710A (en) * | 1984-10-26 | 1989-01-31 | Merck & Co., Inc. | Regioselective synthesis of 9-substituted purine acyclonucleoside derivatives |
| YU45690B (sh) * | 1984-12-22 | 1992-07-20 | Krka Tovarna Zdraviln.Sol.O. | Postopek za pripravo 9-(2-hidroksietoksimetil)-gvanina |
| EP0193454A1 (en) * | 1985-02-25 | 1986-09-03 | Merck & Co. Inc. | 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| US5578468A (en) * | 1987-08-10 | 1996-11-26 | Duke University | Site-specific RNA cleavage |
| US5443964A (en) * | 1987-08-10 | 1995-08-22 | Duke University | Poxvirus insertion/expression vector |
| US4935427A (en) * | 1987-12-31 | 1990-06-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents |
| US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
| US5352669A (en) * | 1990-03-13 | 1994-10-04 | The Of The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity |
| US5091432A (en) * | 1990-03-28 | 1992-02-25 | Glasky Alvin J | 9-substituted hypoxanthine bi-functional compounds and their neuroimmunological methods of use |
| SK280313B6 (sk) * | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
| US5368853A (en) * | 1990-05-11 | 1994-11-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services | Leukoregulin anti-viral therapy |
| JP2939646B2 (ja) * | 1990-07-17 | 1999-08-25 | チッソ株式会社 | ４―置換―２―ヒドロキシブタン酸エステルおよび製造法 |
| US5874578A (en) * | 1992-07-13 | 1999-02-23 | Bristol-Myers Squibb | Process for preparing guanine-containing antiviral agents and purinyl salts useful in such process |
| US5525606A (en) | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| US6359114B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-03-19 | Aphton Corp. | System for method for the modification and purification of proteins |
| US6060458A (en) * | 1998-02-13 | 2000-05-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Oligodeoxyribonucleotides comprising O6 -benzylguanine and their use |
| EP1440072A4 (en) * | 2001-10-30 | 2005-02-02 | Conforma Therapeutic Corp | PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY |
| US20070129334A1 (en) * | 2001-10-30 | 2007-06-07 | Conforma Therapeutics Corporation | Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90 |
| US7129244B2 (en) * | 2003-09-18 | 2006-10-31 | Conforma Therapeutics Corporation | Triazolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors |
| CA2602257A1 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors |
| AU2006259431B2 (en) * | 2005-06-14 | 2011-09-29 | Brigham Young University | Methods for selective N-9 glycosylation of purines |
| US20070105874A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Conforma Therapeutics Corporation | Anti-Tumor Methods Using Multi Drug Resistance Independent Synthetic HSP90 Inhibitors |
| CN108912055B (zh) * | 2018-08-20 | 2020-06-30 | 河南师范大学 | 一种合成抗病毒药物西多福韦中间体和布昔洛韦中间体的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL34188A (en) * | 1969-04-09 | 1972-12-29 | Seiyaku T Co | 4-(9-adenyl)-2,3-dihydroxy butyric acid and the preparation thereof |
| US3836656A (en) * | 1972-02-07 | 1974-09-17 | Sandoz Ag | Substituted purines as hypolipidemics |
| US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
| CS199093B1 (en) * | 1977-10-20 | 1980-07-31 | Antonin Holy | Antiviral agent |
| US4230708A (en) * | 1977-10-20 | 1980-10-28 | Stichting Rega V.Z.W. | Therapeutic application of (S) -or (RS)-9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine for use as antiviral agents |
| US4221910A (en) * | 1978-09-15 | 1980-09-09 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | 9-(Hydroxy alkyl)purines |
| US4423050A (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent |
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
-
1981
- 1981-12-10 IL IL64501A patent/IL64501A/xx unknown
- 1981-12-18 ZA ZA818781A patent/ZA818781B/xx unknown
- 1981-12-21 NZ NZ199334A patent/NZ199334A/xx unknown
- 1981-12-21 AU AU78721/81A patent/AU542373B2/en not_active Ceased
- 1981-12-21 CA CA000392782A patent/CA1172633A/en not_active Expired
- 1981-12-21 GR GR66864A patent/GR76971B/el unknown
- 1981-12-22 DE DE8181850250T patent/DE3174948D1/de not_active Expired
- 1981-12-22 AT AT81850250T patent/ATE20748T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 EP EP81850250A patent/EP0055239B1/en not_active Expired
- 1981-12-22 WO PCT/SE1981/000389 patent/WO1982002202A1/en active IP Right Grant
- 1981-12-22 JP JP57500239A patent/JPS57501963A/ja active Pending
-
1982
- 1982-08-09 NO NO822712A patent/NO822712L/no unknown
- 1982-08-18 DK DK369982A patent/DK148279C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-19 FI FI822891A patent/FI68054C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-20 SU SU823480213A patent/SU1272991A3/ru active
- 1982-08-21 RO RO108498A patent/RO85288B/ro unknown
- 1982-10-25 US US06/436,522 patent/US4495190A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-10-31 SU SU833657074A patent/SU1272992A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0055239A1 (en) | 1982-06-30 |
| IL64501A (en) | 1985-07-31 |
| SU1272992A3 (ru) | 1986-11-23 |
| RO85288A (ro) | 1984-11-25 |
| NZ199334A (en) | 1985-09-13 |
| CA1172633A (en) | 1984-08-14 |
| US4495190A (en) | 1985-01-22 |
| AU542373B2 (en) | 1985-02-21 |
| DK148279B (da) | 1985-05-28 |
| WO1982002202A1 (en) | 1982-07-08 |
| SU1272991A3 (ru) | 1986-11-23 |
| GR76971B (no) | 1984-09-04 |
| FI68054C (fi) | 1985-07-10 |
| DK369982A (da) | 1982-08-18 |
| FI822891L (fi) | 1982-08-19 |
| FI822891A0 (fi) | 1982-08-19 |
| JPS57501963A (no) | 1982-11-04 |
| AU7872181A (en) | 1982-07-01 |
| DK148279C (da) | 1986-02-17 |
| FI68054B (fi) | 1985-03-29 |
| ATE20748T1 (de) | 1986-08-15 |
| DE3174948D1 (en) | 1986-08-21 |
| ZA818781B (en) | 1982-11-24 |
| IL64501A0 (en) | 1982-03-31 |
| EP0055239B1 (en) | 1986-07-16 |
| RO85288B (ro) | 1984-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO822712L (no) | Nye derivater av guanin. | |
| US4798833A (en) | Guanine derivative | |
| US5036071A (en) | Derivatives of purine | |
| DK167019B1 (da) | 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf | |
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| WO1999035147A1 (fr) | Derives de purine et antagonistes du recepteur a2 d'adenosine utiles comme moyens de prevention/traitement du diabete | |
| DK146595B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf | |
| EP0291229B1 (en) | 9(2-(hydroxymethyl) cycloalkylmethyl)guanines | |
| HU208825B (en) | Process for producing new xantine derivatives and pharmaceutical preparatives containing said compounds | |
| US20150011569A1 (en) | NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF | |
| EP0103551B1 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| EP0103552A2 (en) | Novel derivatives of guanine | |
| US5250688A (en) | Purine derivatives | |
| US7045525B1 (en) | Use of (R)-peniciclovir triphosphate for the manufacture of a medicament for the treatment of viral diseases | |
| NO163407B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive guaninderivater. | |
| NO145404B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme purinforbindelser og salter derav | |
| NO874782L (no) | Guaninderivater. |