KR100750328B1

KR100750328B1 - 곰팡이 ＢｉｏｎｅｃｔｒａｂｙｓｓｉｃｏｌａＦ120생산하는 새로운 펩타이드 디포밀레이즈 저해 물질과 그항균활성

Info

Publication number: KR100750328B1
Application number: KR1020050125589A
Authority: KR
Inventors: 김원곤; 박수희; 정창길
Original assignee: 한국생명공학연구원
Priority date: 2004-12-18
Filing date: 2005-12-19
Publication date: 2007-08-20
Also published as: KR20060069790A

Abstract

본 발명은 펩타이드 디포밀레이즈(Pepetide deformylase;PDF)을 저해하는 단백질 생합성 저해 활성을 갖는 하기 구조식으로 표시되는 화합물과 그의 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 우수한 PDF에 대한 저해활성을 나타내어, 여러 병원성 미생물에 대한 우수한 항균활성을 나타내어 여러 병원 미생물의 치료을 위한 항생물질로 사용할 수 있다.

펩타이드 디포밀레이즈 저해제, 항균, 항생물질

Description

곰팡이 ＢｉｏｎｅｃｔｒａｂｙｓｓｉｃｏｌａＦ120 생산하는 새로운 펩타이드 디포밀레이즈 저해 물질과 그 항균활성{New inhibitors of peptide deformylase produced by Bionectra byssicola F120 and their antibacterial activity}

도 1은 바이오넥틴 A물질의 수소 핵자기공명(1H-NMR)스펙트럼을 나타낸다.

도 2는 바이오넥틴 A물질의 HMQC (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

도 3은 바이오넥틴 A물질의 HMBC (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

도 4은 바이오넥틴 B물질의 수소 핵자기공명(1H-NMR)스펙트럼을 나타낸다.

도 5는 바이오넥틴 B물질의 NOESY (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

도 6은 바이오넥틴 B물질의 HMBC (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

도 7은 바이오넥틴 C물질의 수소 핵자기공명(1H-NMR)스펙트럼을 나타낸다.

도 8는 바이오넥틴 C물질의 HMQC (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

도 9은 바이오넥틴 C물질의 HMBC (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

도 10은 바이오넥틴 D물질의 수소핵자기공명(1H-NMR)스펙트럼을 나타낸다.

도 11은 바이오넥틴 D물질의 HMBC (600MHz) 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명은 세균의 단백질 생합성효소 peptide deformylase (PDF)에 저해하여, 포도상 구균(staphylococcus aureus)에 강한 항균 활성을 나타내는 신규 바이오넥틴(Bionectin) 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 토양 곰팡이으로 부터 새로운 세균의 peptide deformylase (PDF) 저해 물질을 탐색하기 위하여 전국 토양으로 부터 곰팡이를 분리한 후 이 곰팡이 균주의 배양액으로 부터 신규 세균의 단백질 생합성효소 peptide deformylase (PDF) 저해 활성물질을 스크리닝 하던 중 바이오넥트리아 바이시콜라 F120 (Bionectra byssicola F120) 균주로 부터 새로운 구조의 4개의 화합물을 발견하여 각각 바이오넥틴 A, B, C, D (Bionectin A, B, C, D)이라 명명하였다. 본 발명에서는 바이오넥틴 물질의 화학구조 규명, 생물활성 특성 규명과 함께 그 제조방법을 확립하여 본 발명을 완성하였다.

인체 감염의 가장 흔한 원인균인 포도상구균의 마지막 치료제라고 하던 "반코마이신"에도 고도의 내성을 보이는 포도상구균(vancomycin-resistant staphylococcus aureus, VRSA)이 2002년 미국 질병통제국(Centers for Disease Control)에서 세계 최초로 보고됨으로써 소위 "슈퍼 박테리아"의 확산 가능성이 매우 높아지고 있다. 이는 항생제 내성문제가 얼마나 심각한지를 보여 주고 있어 새로운 개념의 항생제 개발이 시급히 요구되고 있다. 한편, 1990년 중반부터 시작한 병원 미생물 유전체 연구 결과, 새로운 항생제 타겟이 발굴되어 새로운 개념의 항생제 개발 가능성을 열어 주고 있다. 미생물 유전체 정보를 활용하여 발굴 검증된 새로운 항생제 타겟 중의 하나로서 단백질 생합성효소 peptide deformylase (PDF)가 있다. 세균이 단백질 합성을 위해 tRNA에 methionine이 결합된후 transformylase에 의해 formylation이 되고 단백질 합성이 다 끝난후 peptide deformylase (PDF)에 의해 formyl 기가 떨어지면서 활성 단백질이 된다. PDF는 이와같이 세균의 생육에 필수적인 효소이면서, 대부분의 병원균에 존재함으로써 항균 스펙트럼도 broad spectrum을 나타내어 훌륭한 항생제 target이다. 또한 사람에서는 미토콘드리아에서 유사한 유전자가 존재하나 아무런 기능도 하지 않는 것으로 밝혀져 사람에 대한 독성도 낮을 것이다 (Drug Discovery Today 6(18) 954-961, 2001).

또한, PDF는 말라리아을 일으키는 Plasmodium falciparum 충과 같은 Apicomplexa에 존재하는 것으로 알려져 있다. 실제로 기존의 PDF 저해제인 actinonin이 Plasmodium falciparum의 생육을 저해하는 것으로 보고되어 PDF 저해제는 말라리아 치료제로서도 유망하다.

지금까지 알려진 PDF 저해제로는 hydroxamate작용기를 가진 peptide 화합물인 actinonin, 로바티스 사가 개발하여 임상 1상중에 있는 reverse-hydroxamate 작용기를 가진 펩타이들 계열의 화합물인 LB-415 화합물등이 알려져 있다. 그러나 이 화합물은 in vitro 활성은 좋지만, peptide 화합물이기 때문에 인체 흡수 와 인체 내에서 안정성의 문제점을 가진다. 따라서 새로운 골격의 PDF 저해제 개발이 요청되고 있다.

본 발명은 상기의 문제점을 해결하고 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 새로운 PDF 저해 활성물질을 제공하는 것이다.

이에 따라 본 발명자들은 미생물의 대사산물로부터 새로운 PDF 저해 활성물질을 탐색하는 연구를 수행하던 중, PDF를 강하게 억제하는 물질을 생산하는 곰팡이를 발견하고 생산균주의 미생물학적 특성을 규명함과 동시에 그 균주의 배양액으로부터 본 바이오넥틴 물질을 순수하게 분리 정제한 후 화학구조를 결정하고 활성을 검토 확인함으로써 본 발명을 완성하게 된 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 중 하나를 갖는 펩타이드 디포밀레이즈 저해제를 제공한다.

또 본 발명은 유효성분으로서 상기의 화합물 또는 입체 이성질체를 포함한 그의 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 Bacillus subtilis , Staphylococcus aureus , streptococcus pneumoniae , Streptococcus mutans , Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis 대한 항균제 또는 말라리아 치료제로서 사용되는 것이 바람직하고, 포도상구균(Staphylococcus aureus) 또는 메치실닌 내성 포도상구균 (MRSA)에 대한 항균제로 사용되는 것이 더욱 바람직하다.

또한 본 발명은 a) 제1항의 화합물 생산균주를 배양하는 단계; b) 상기 a)단계에서 얻어진 균주 또는 이의 배양액을 얻는 단계; c)상기 단계에서 얻어진 균주 또는 이의 배양액을 추출하여 추출물을 얻는 단계; 및 d) 상기 추출물을 크로마토그래피를 수행하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 있어서 본 발명의 화합물을 생산하기 위한 곰팡이 바이오넥트리아 바이시콜라 F120 (Bionectra byssicola F120) 배양은 통상의 미생물이 사용할 수 있는 영양원을 함유하는 배지에서 배양한다. 영양원으로는 종래 곰팡이의 배양에 이용되고 있는 공지의 영양원을 사용한다. 예를 들면 탄소원으로서는 글루코스, 물엿, 덱스트린, 전분, 당밀, 동물유, 식물유 등을 사용 할 수 있으며, 질소원으로서는 밀기울,대두박, 소맥, 맥아, 면실박, 어박, 콘스팁리커, 육즙, 효모추출물, 황산암모니움, 질산소다, 요소 등을 사용할 수 있다. 필요에 따라서는, 식염, 칼륨, 마그네슘,코발트, 염소, 인산, 황산 및 기타 이온생성을 촉진하는 무기염류를 첨가하면 매우 효과적이다. 배양방법으로는 호기적 조건에서는 진탕배양 혹은 정치배양이 가능하다.

배양온도는 상기의 각 조건들에서 배양할 경우 조건에 따라 약간씩 상이하 기는 하나, 보통 20-37℃에서 배양하는 것이 적당하며, 대부분의 경우에는 26-30℃에서 배양한다. 또한, 배양기간은 진탕배양, 정치배양의 경우 모두 통상 4 일 내지 7일간 배양할 때 본 발명의 화합물의 생산이 최고에 달하였다.

상기에서 기술한 바와 같은 조건으로 배양하면 본 발명의 화합물을 얻을 수 있는데, 본 물질은 배양액 뿐 만아니라 균체부분에도 존재하므로 다음의 방법에 따라 효율적으로 추출, 정제를 실시할 수 있다. 즉, 배양액 및 균사체에 아세톤 등의 유기용매를 가하여 교반하여 균체로부터도 유효성분을 추출한 후 아세톤을 증발시키고 에틸아세테이트로 용매추출한다. 이와 같이 하여 얻어진 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매 층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후 클로로포름:메탄올을 100:1-5:1인 용매를 사용한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 실시한다. 이와 같이 얻어진 활성분획을 클로로포름:메탄올 1:1을 용매로 한 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피에서 정제한 후 재차 HPLC를 하여서 순수한 본 발명의 물질을 얻을 수 있다.

이상과 같이 정제된 본 발명의 화합물의 이화학적 특성 및 화학구조는 다음과 같다.

1. 바이오넥틴 A

1)물질의 성상 : 흰색 분말

2)분자량 : 712

3)분자식 : C30H28N6O7S4

4)자외선흡수스펙트럼

: 243(s), 295

5)핵자기 공명 (NMR) 흡수스펙트럼 : 클로로포름;메탄올(CDCl3:CD3OD=1:1)을 용매로하고 테트라메칠실란 (TMS)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명(1H-NMR), HMQC (600MHz), HMBC (600MHz) 스펙트럼은 각각 도1, 도 2 및 도 3에 도시하였다.

7) 화학구조식

2. 바이오넥틴 B

1)물질의 성상 : 흰색 분말

2)분자량 : 480

3)분자식 : C24H24N4O3S2

4)자외선흡수스펙트럼

: 248(s), 282, 290

5)핵자기 공명 (NMR) 흡수스펙트럼 : 클로로포름;메탄올(CDCl3:CD3OD=1:1)을 용매로하고, 테트라메칠실란 (TMS)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명(1H-NMR), HMQC (600MHz), HMBC (600MHz) 스펙트럼은 각각 도3, 도 4 및 도 5에 도시하였다.

7) 화학구조식

3. 바이오넥틴 C

1)물질의 성상 : 흰색 분말

2)분자량 : 494

3)분자식 : C24H22N4O4S2

4)자외선흡수스펙트럼

: 248(s), 281, 290

5)핵자기 공명 (NMR) 흡수스펙트럼 : 클로로포름;메탄올(CDCl3:CD3OD=1:1)

테트라메칠실란 (TMS)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명(1H-NMR), HMQC (600MHz), HMBC (600MHz) 스펙트럼은 각각 도7, 도 8 및 도 9에 도시하였다.

7) 화학구조식

4. 바이오넥틴 D

1)물질의 성상 : 흰색 분말

2)분자량 : 450

3)분자식 : C22H18N4O3S2

4)자외선흡수스펙트럼

: 248(s), 280, 290

5)핵자기 공명 (NMR) 흡수스펙트럼 : 클로로포름;메탄올(CDCl3:CD3OD=1:1)을 용매로하고, 테트라메칠실란 (TMS)을 표준물질로 하여 측정한 수소 핵자기 공명(1H-NMR), HMBC (600MHz) 스펙트럼은 각각 도9 및 도 10에 도시하였다.

7) 화학구조식

본 발명은 상기의 이화학적 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 물론 이들의 무기 또는 유기염,에스테르, 수화물 및 용매화물과 이성질체를 포함한 모든 유도체까지도 포함한다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 그러나, 이 실시예에 본발명이 국한되는 것은 아니며, 배지의 종류, 배양조건, 추출정제 방법 등을 대폭적으로 바꾸어도 본 물질을 얻을 수 있다.

< 실시예 1> 바이오넥트리아 바이시콜라 F120 (Bionectra byssicola F120) 균주의 분리

본 발명자들은 펩타이드 디포밀레이즈 저해활성을 갖는 물질을 생산하는 균주를 스크리닝하기 위하여, 전국 토양으로부터 곰팡이를 분리한 후 상기 곰팡이 균주들로부터 펩타이드 디포밀레이즈 저해활성을 갖는 신규한 바이오넥트리아 바이시콜라 (Bionectra byssicola) F120 를 분리하였다.

상기 클로로신 화합물을 생산하는 신규한 바이오넥트리아 바이시콜라 (Bionectra byssicola) F120 균주는 자낭각(perithecium)이 여러 개가 한꺼번에 뭉쳐서형성되고, Aerial hyphae가 많이 형성되고, conidia의 secondary conidiophore가 주로 bundled aerial hyphae로부터 나오는 특징들이 Bionectria byssicola와 같았다. 단지, 그 conidia의 크기와 ascospores의 크기가 4.5-9.0 x 2.8-4.3과 8.1-11.3x3.1-4.0um로 관찰되어, 전형적인 보고된 것 (3.2-10.8 x 1.8-4.0, 8.4-19.8x2.6-7.4)종의 형태적 변이종으로 생각됩니다. 따라서, 본 종을 Bionectria byssicola (Berk. & Broome) Schroers & Samuels 1997로 동정하였다. 상기와 같이 형태학적, 배양학적 특성을 분석한 결과, 상기 균주를 신규한 바이오넥트리아 바이시콜라 균주로 동정하였고 이를 바이오넥트리아 바이시콜라 F120 (Bionectra byssicola F120) 로 명명하였다. 본 발명자들은 상기 균주를 2005년 12월 9일자로 한국생명공학연구원 유전자원센터에 기탁하였다(수탁번호 : KCTC 10881BP).

실시예 2: 바이오넥트리아 바이시콜라 F120 (Bionectra byssicola F120) 균주의 배양

F120 균주를 배양하기 위하여 종 배지로는 yeast extract 0.3%, malt extract 0.3%, tryptone 0.5%, glucose 1%을 함유한 배지를 멸균전에 pH를 5.5 으로 조절한 후 사용하였다.

상기의 종배지 20ml가 담긴 100ml 용량의 삼각 플라스크를 121℃에서 20분간 멸균한 후 F120 균주의 사면배양 시험관으로부터 1 백금이를 접종하여 28℃에서 3 일간 진탕배양하여 이것을 1차 종배양액으로 사용하였다. 그런 다음에 yeast extract 0.3%, malt extract 0.3%, tryptone 0.5%, glucose 1%을 함유한 멸균된 배 지가 들어 있는 500ml용량의 삼각플라스크 (48 개)에 종배양액를 접종하여 28℃에서 7일간 진탕 배양하였다.

실시예 3: 본 발명의 화합물의 분리 및 정제

상기의 실시예 1에서 배양한 배양액 및 균사체의 아세톤 추출액를 에틸아세테이트로 3번 용매 추출하였다. 이와 같이 하여 얻어진 유효성분을 함유하고 있는 에틸아세테이트 용매 층을 감압농축하여 에틸아세테이트를 제거한 후 클로로포름:메탄올을 100:1-5:1인 용매로 한 실리카 젤 컬럼 크로마토그래피를 실시하였다. 이와 같이 하여 얻어진 활성분획을 감압농축하여 오일성 조유효 성분을 얻은 뒤 메탄올 : 물 = 45:65인 용매조건에서 ODS HPLC를 실시하여 본 발명의 화합물을 얻었다.

실시예 4: 본 발명의 화합물의 PDF 저해활성

효소 역가 측정을 위해서 PDF-FDH coupled assay을 구축하였다. 유전자 재조합 기술에 의해 제조된 Staphylococcus aureus PDF을 사용하였다. 역가 측정은 50mM HEPES 완충용액(pH 7.5) 중에서 수행하며 기질로는 f-MAS (N-fromylmethionine-alanine-serine) 4 mM, NAD 2mM, BSA 1mg/ml을 사용하고 PDF를 30-50nM 사용하고, FDH(formate dehydrogenase)는 0.05 Unit를 사용한다. 효소를 첨가하고 상온에서 60분 반응시킨 후 UV-spectrometer를 이용하여 340nm에서 NADH의 흡광도 증가를 측정한다. 저해능을 평가한 화합물은 디메칠설폭사이드(DMSO) 용매에 용해시켜 전체 반응액의 5% 이내로 첨가하여 효소 저해능을 평가한다. 효소 저해능은 시험 화합물이 없는 상태에서의 NADH 증가 정도에 대한, 시험화합물의 NADH 증가 정도를 백분율로 표시하며 50%의 효소 활성을 저해하는 각 시험 화합물의 농도를 IC50로 결정한다.

그 결과는 하기 표 1에 도시하였다. 표 1에서 알수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물의 병원균으로서 매우 중요한 S. aureus의 PDF 에 대한 저해활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 농도 의존적으로 S. aureus의 PDF를 저해하였고, 바이오넥틴 A, B, C, D는 각각 0.2, 0.2, 3.0, 0.3 μg/ml의 IC50를 보였다.

본 발명의 화합물의 S. aureus PDF에 대한 저해활성(%)

농도 (μg/ ml )	Bionectin A	Bionectin B	Bionectin C	BionectinD
100	100%	94%	79%	83%
30	83%	91%	72%	70%
10	83%	83%	63%	63%
3	71%	76%	52%	63%
1	59%	66%	36%	64%
0.3	67%	60%	12%	54%
0.1	34%	46%	6%	34%\

실시예 4: 본 발명의 화합물의 항균 활성

30개의 시험주를 배양할 때에는 tryptic soy broth에서 배양을 하였으며 MIC test는 Mueller Hinton Agar (MHA)를 사용하였다. 균액을 만들어서 multi spot을 이용하여 접종을 하였으며 약 105～ 106cfu가 되도록 접종을 하였다. 바이오넥틴 화합물은 DMSO(dimethylsulxoside)에 희석하였고, 최종 농도는 64～0.125㎍/㎖로하여 실험하였다. DMSO의 농도는 1/100정도로 맞추어서 실험을 실시하였다.

그 결과는 하기 표 2에 도시하였다. 표 2에서 알수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물 바이오넥틴 A 화합물은 주요 병원균인 Staphylococcus aureus에 대하여 강력한 항균활성을 보였고 (8 ug/ml의 MIC), 특히 항생제 내성균인 MRSA ( methicillin -resistant Staphylococcus aureus , QRSA( Quinolone -resistant Staphylococcus aureu ) 에대하여 강한 항균활성을 보였다(16 ug/ml의 MIC), 그리고 Enterococcus faecalis 에 대하여 32 ug/ml의 MIC를 보였고, Bacillus subtilis 와 Bacillus cereus 에 대하여는 32 ug/ml의 MIC를 보였다. 또한, 바이오넥틴 화합물 C 와 D 화합물도 역시 Staphylococcus aureus에 대하여 강력한 항균활성을 보였다 (8 ug/ml의 MIC). 그러나, 바이오넥틴 B 화합물은 Staphylococcus aureus에 대하여 100 ug/ml에서도 큰 활성을 보이지 않았다.

Microdilution assay 법에 의한 S. aureus에 대한 항균활성을 조사하였다. 그 결과 바이오넥틴 A, B, C, D 화합물은 농도 의존적으로 S. aureus의 생육을 저해하였고, 각각 10, 100, 1, 3 ug/ml에서 MIC를 보였다. 바이오넥틴 C 화합물이 가장 강력한 항균 활성을 보였다.

바이오넥틴 A 화합물의 agar-dilution assay에서의 항균 활성

No	Strain	MIC (μg/㎖)
1	Staphylococcus aureus ATCC 6538P	8
2	Staphylococcus aureus giorgio	8
3	Staphylococcus aureus 77 (MRSA)	16
4	Staphylococcus . aureus 241 (QRSA)	16
5	Staphylococcus aureus ATCC 25923	16
6	Strepcoccus epidermidis 887E	>64
7	Enterococcus faecalis ATCC 29212	32
8	Acinetobacter calcoacetius ATCC 15473	>64
9	Bacillus subtilis ATCC 6633	32
10	Bacillus cereus ATCC 27348	32
11	Citrobacter diversus 2046	>64
12	Citrobacter freundii 8090	>64
13	Escherchia coli 851E	>64
14	Escherchia coli 3190Y	>64
15	Escherchia coli ATCC 25922	>64
16	Escherchia coli ATCC 10536	>64
17	Escherchia cloacae ATCC 27508	>64
18	Escherchia cloacae P99	>64
19	Klebsella pneumoniae 2011	>64
20	Klebsella aerogenes 1976E	>64
21	Klebsella aerogenes 1082E	>64
22	Moraxella catarrhalis ATCC 25240	>64
23	Moraxella catarrhalis C2431	>64
24	Moraxella morganii 1375E	>64
25	Pseudomonas aeruginosa 6065Y	>64
26	Pseudomonas vulgaris 6059	>64
27	Serratia marcescens 1826E	>64
28	Serratiamarcescens ATCC 27117	>64
29	Salmonella typhimurium ATCC 14028	>64
30	Salmonella typhimurium ATCC 13311	>64

Bionctin A, B, C, D 화합물의 microdilution assay에서 S. aureus에 대한 항균 활성(%)

농도 (μg/ ml )	Bionectin A	Bionectin B	Bionectin C	Bionectin D
100	113%	103%	92%	88%
30	100%	76%	100%	100%
10	99%	58%	99%	96%
3	87%	42%	99%	94%
1	57%	49%	95%	66%
0.3	15%	26%	68%	57%
0.1	1%	10%	30%	79%

상기의 구성에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 우수한 PDF에 대한 저해활성을 나타내어, 여러 병원성 미생물에 대한 우수한 항균활성을 나타내었다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 바이오넥틴 A, 화학식 2로 표시되는 바이오넥틴 B, 화학식 3으로 표시되는 바이오넥틴 C 및 화학식 4로 표시되는 바이오넥틴 D로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오넥틴 화합물.

<화학식 1>

<화학식 2>

<화학식 3>

<화학식 4>
유효성분으로서 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항균용 약학 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물은 Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, streptococcus pneumoniae, Streptococcus mutans, Streptococcus pyogenes, 메치실닌 내성 포도상구균 (MRSA) 또는 퀴놀론 내성 포도상 구균 (QRSA) 대한 항균용인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항의 바이오넥틴을 생산하는 바이오넥트리아 바이시콜라 F120 (Bionectra byssicola F120) 균주(KCTC 10881BP).