CN1854125A - 芳基取代丙烯腈类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳基取代丙烯腈类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途，特别是治疗白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌药物中的应用。

Description

芳基取代丙烯腈类化合物及其制备方法和用途
                              技术领域
本发明涉及芳基取代丙烯腈类化合物及其制备方法，以及该类化合物在制备用于抗肿瘤药物中的用途，特别是治疗白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌药物中的应用。
                              背景技术
恶性肿瘤是威胁人类生命的恶性疾病之一，它也是严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引发的死亡率居所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病；全世界因患肿瘤死亡人数每年在500万以上，在中国每年新发现肿瘤患者有160多万，死亡130多万。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、药物治疗(化学治疗)，但很大程度上仍是以化学治疗为主。目前在临床使用的抗肿瘤药物已有相当数量(新药还在不断出现)，然而疗效好、毒副作用小、不产生交叉耐药性特别是治疗实体瘤的药物仍然不多，与根治肿瘤的目标相差甚远，而且价格昂贵，因此开发新的抗肿瘤药物仍是十分需要的。
                              发明内容
本发明的目的是提供一类新的芳基取代丙烯腈类化合物、其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用，特别是在抗白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌药物中的应用。
本发明的芳基取代丙烯腈的化学结构式如下式I所示(以下简称为式I化合物)：
Figure A20051003904800041
                                式I
式I中的R1、R2、R3、R4、R5、R6所代表的基团可以相同，也可以不同，选自C1-20的链状烷氧基、苄氧基、萘氧基、C1-6的单烷基取代氨基、C1-6的双烷基取代氨基、糖基、羟基、卤素或氢原子等。
本发明的式I所示的芳基取代丙烯腈类化合物，可以通过相应的取代苯乙腈和取代苯甲醛反应制得，其合成过程如下反应式所示：
具体的制备方法为：
将1当量取代苯乙腈和1.0～1.6当量取代苯甲醛溶于无水乙醇中，在N2保护和干燥条件下，加热至回流后，搅拌的同时向其中缓慢滴入1M的甲醇钠的乙醇溶液，滴完后搅拌回流反应2～8h；冷却后抽滤，用少量的无水乙醇洗涤，干后得芳基取代丙烯腈类化合物产品。
上述本发明式I化合物制备方法中，取代苯乙腈可从市场上购买到，取代苯甲醛中链状烷氧基取代苯甲醛、4-苄氧基取代苯甲醛和糖基取代苯甲醛可经如下合成方法制备：
(1)链状烷氧基取代苯甲醛的制备：
Figure A20051003904800052
R为链状烷基
将1当量的对羟基苯甲醛和1.0～1.5当量的溴代链状烷烃溶于甲苯和水混合溶液中(体积比为2∶1)，在N2保护下，加热至回流后，缓慢向其中滴入NaOH的水溶液，再搅拌回流约5～10h；冷后，分出有机相，用甲苯多次提取水相，合并有机相、水洗、干燥、减压蒸干，即得链状烷氧基取代苯甲醛。
(2)4-苄氧基取代苯甲醛的制备：
Figure A20051003904800061
将1当量的对羟基苯甲醛和1.0～1.5当量的氯化苄溶于无水乙醇中，在N2保护和干燥条件下，加热至回流后，搅拌的同时向其中缓慢滴入NaOH的乙醇溶液，滴完后搅拌回流反应3～8h；减压蒸去乙醇，得粗产品4-苄氧基取代苯甲醛(还有少量氯化苄)，干后用无水乙醇重结晶得精制产物(浅黄色针状晶体)。
(3)糖基取代苯甲醛的制备：
R1Br为乙酰化的溴代糖，R2为脱乙酰后的糖基。
①在反应瓶中将四丁基溴化铵溶于氯仿和水的溶液(等体积)中，另将1.0～3.0当量的溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿溶液中，1当量的对羟基苯甲醛溶于K2CO3水溶液中。在剧烈搅拌下将上述两种溶液滴入反应瓶中，反应控制在50～60℃，反应时间3～6h；反应完毕后，冷却、分出有机相，水相用氯仿抽提，合并后水洗、干燥、减压蒸干、重结晶得对羟基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷。
②将羟基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷溶解在含甲醇钠的无水甲醇稀溶液中，保温在20～50℃搅拌1～6h，冷后抽滤得产品。
除上述方法外，本发明式I化合物如(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈还可经以下方法制备：
Figure A20051003904800071
具体的制备方法步骤是：
将原料溶于无水CH2Cl2中，用冰水浴冷至0～5℃，在N2保护下，缓慢向其中滴入含BBr3的无水CH2Cl2溶液，滴完后，常温下继续搅拌5～10h；然后向其中滴加冷却的蒸馏水，搅拌一段时间，接着倒入到冰水中，搅拌；用乙酸乙酯抽提，合并有机相，饱和氯化钠洗至中性，干后蒸去溶剂得粗产品，用50％的乙醇重结晶得精制产物(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈。
根据本领域内技术人员熟知的细胞毒活性化合物的常规筛选方法，通过体外多种肿瘤细胞株的筛选研究，本发明惊奇地发现式I化合物，特别是化合物(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈、(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈、(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈这七种对于肿瘤细胞株具有显著的杀伤和生长抑制作用，尤其对白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌细胞的作用更明显。
因此本发明涉及式I化合物及其制备方法和作为活性成分在制备药物、尤其是抗肿瘤药物中的用途，特别是抗白血病、肝癌、、胃癌和乳腺癌的作用。
本发明涉及式I化合物和它们药学上可接受的溶剂化物或盐，具体的如(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物，作为活性成分在制备药物、尤其是抗肿瘤药物中的用途，特别是抗白血病、肝癌、胃癌和乳腺癌的作用。
式I化合物，或/和它们药学上可接受的溶剂化物或盐，具体的如(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以以其自身的形式施用，也可以和药学上可接受的载体组成药物组合物而应用。
本发明所述的式I化合物作为活性成分可以制备成抗肿瘤药物组合物，由有效剂量的抗肿瘤活性成分式I化合物和药学上可接受的载体所组成，可以按常规方法制备成口服或注射用途的常规剂型。通常地，载体可以包括稀释剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、着色剂、调味剂和/或其他常规地添加剂。
                            具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步的说明。
实施例一：对乙氧基苯甲醛(式II化合物)的合成
将1.22g对羟基苯甲醛(10mmol)、1mL溴乙烷(13.4mmol)加入到10mL甲苯和5mL水的混合溶液中；在N2保护下，加热至回流后，缓慢向其中滴入NaOH溶液(2gNaOH溶于5mL水中)，然后继续搅拌回流5～10h；冷后，分出有机相，用3×25mL甲苯抽提，合并有机相，水洗，干燥后，减压蒸去溶剂，得对乙氧基苯甲醛(式II化合物)。IR(KBr)ν：1696，1602，1577，1509，1258，1216cm-1。
Figure A20051003904800081
                              式II
实施例二：4-(烯丙氧基)苯甲醛(式III化合物)的合成
将2.44g对羟基苯甲醛(20mmol)、2.44g烯丙溴(20mmol)、2.76g K2CO3(20mmol)加入到20mL丙酮中，搅拌使其溶解；在干燥条件和N2保护下，激烈搅拌下回流5～10h；反应混合物用乙酸乙酯提取、水洗、干燥、蒸去有机溶剂，得黄色液体(式III化合物)的产品。1HNMR(200MHz，CDCl3+TMS)δ：4.63(m，2H)，5.30～5.40(m，2H)，5.96～6.15(m，1H)，7.03(m，2H)，7.84(m，2H)，9.89(s，1H)；IR(KBr)ν：1692，1600，1508，1259，1229cm-1。
Figure A20051003904800091
                                 式III
实施例三：对苄氧基苯甲醛(式IV化合物)的合成
将1.22g对羟基苯甲醛(10mmol)、1.70mL氯化苄(约15mmol)加入到18mL无水乙醇中；在干燥条件和N2保护下，加热至回流后，缓慢向其中滴入NaOH的乙醇溶液(0.6gNaOH溶于10mL无水乙醇中)，然后继续搅拌回流3～8h；减压蒸去乙醇(还有少量氯化苄)，真空干燥得粗产品，用无水乙醇重结晶得针状浅黄色晶体，重1.07g，产率为50.47％，熔点69～71℃。IR(KBr)ν：1688，1601，1575，1509，1261，1214cm-1。
Figure A20051003904800092
                                 式IV
实施例四：对羟基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷(式V化合物)的合成
将0.97g四丁基溴化铵(约3mmol)溶于10mL氯仿和10mL水混合溶液中，加热至40℃使其溶解，另将6.17g溴代四乙酰葡萄糖(15mmol)溶于10mL氯仿溶液中，1.22g对羟基苯甲醛(10mmol)溶于含4g K2CO3的12mL水溶液中；在剧烈搅拌下将上述两种溶液滴入反应瓶中，反应温度保持在50～60℃，滴完后继续搅拌3h；反应完毕后，冷却、分出有机相、水相用3×20mL氯仿抽提、合并有机相、用3×50mL蒸馏水洗、用无水Na2SO4干燥、蒸去溶剂后得棕黑色糖浆、用热的无水乙醇溶解，放入冰箱冷冻过夜，抽滤得棕黄色晶体，用无水乙醇重结晶得针状浅灰色晶体，干后重2.80g，产率为61.90％，熔点149～150℃。1HNMR(400MHz，acetone-d6)δ：2.10～2.30(m，12H)，4.30～4.35(m，1H)，4.42～4.50(m，2H)，5.30(t，1H)，5.39(dd，1H)，5.58(t，1H)，5.80(d，1H)，7.40(d，2H)，8.07(d，2H)，10.10(s，1H)；IR(KBr)ν：1753，1739，1693，1601，1505，1236，1156，1127，1084cm-1；MS(ESI，M/Z)：474.92[M+Na]+。
                                     式V
实施例五：对羟基苯甲醛-O-β-D-葡萄糖苷(式VI化合物)的合成
将1.81g化合物4(4mmol)溶于35mL无水甲醇中，加热至40℃，搅拌使其溶解；保持温度在40℃，滴入0.8mL 0.2M的甲醇钠甲醇溶液，滴完后继续保温搅拌1h；蒸去部分溶剂，放入冰箱冷冻，抽滤得白色针状晶体，干后重1.04g，产率为91.55％，熔点157～159℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6+TMS)δ：3.13～3.23(m，1H)，3.25～3.32(m，2H)，3.37～3.51(m，2H)，3.66～3.72(q，1H)，4.61(t，1H)，5.05(d，1H)，5.10(d，1H)，5.17(d，1H)，5.44(d，1H)，7.20(d，2H)，7.87(d，2H)，9.89(s，1H)；IR(KBr)ν：3482，1689，1608，1511，1247，1169，1074cm-1；MS(ESI，M/Z)：307.00[M+Na]+。
Figure A20051003904800102
                                     式VI
实施例六：(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈(式VII化合物)的合成
将8.85g3，4-二甲氧基苯乙腈(50mmol)、6.07mL对甲氧基苯甲醛(50mmol)溶于125mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含4.86g NaOMe的无水乙醇溶液(100mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流2h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得浅黄绿色固体，干后重14.50g，产率为98.30％，熔点133～135℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，6.92(d，1H)，6.99(d，2H)，7.15(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.59(d，2H)；IR(KBr)ν：2838，2212，1604，1512，1255，1219cm-1；MS(EI，m/z)：295[M]+，296[M+H]+。
Figure A20051003904800111
                                        式VII
实施例七：(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈(式VIII化合物)的合成
将1.77g3，4-二甲氧基苯乙腈(10mmol)、1.49g对二甲氨基苯甲醛(10mmol)溶于25mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含0.97g NaOMe的无水乙醇溶液(20mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流2h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得橙黄色针状固体，干后重2.57g，产率为83.44％，熔点119～121℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.05(s，6H)，3.91(d，6H)，6.70(d，2H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.82(d，2H)；IR(KBr)ν：2829，2197，1608，1525，1371，1269，1252cm-1；。
                                        式VIII
实施例八：(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈(式IX化合物)的合成
将8.30g3，4-二甲氧基苯甲醛(50mmol)、6.81mL对甲氧基苯乙腈(50mmol)溶于100mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含3.90g NaOMe的无水乙醇溶液(80mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流3h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得浅黄绿色针状固体，干后重14.04g，产率为95.19％，熔点106～109℃。IR(KBr)ν：2829，2220，1593，1517，1271，1254，1233cm-1；MS(ESI，M/Z)：318.13[M+Na]+。
                                        式IX
实施例九：(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(3，5-二甲氧苯基)丙烯腈(式X化合物)的合成
将8.30g3，5-二甲氧基苯甲醛(30mmol)、6.81mL对甲氧基苯乙腈(30mmol)溶于100mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中滴入含3.90g NaOMe的无水乙醇溶液(80mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流5h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得浅黄绿色粉末状固体，干后重13.10g，产率为88.80％，熔点84～86℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.83(t，9H)，6.52(t，1H)，6.94(dd，2H)，7.03(d，2H)，7.35(s，1H)，7.59(dd，2H)；IR(KBr)ν：2835，2213，1600，1581，1515，1258，1204cm-1；MS(ESI，M/Z)：318.07[M+Na]+。
Figure A20051003904800122
                                        式X
实施例十：(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈(式XI化合物)的合成
将6.07mL对甲氧基苯甲醛(50mmol)、6.81mL对甲氧基苯乙腈(50mmol)溶于100mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含3.90g NaOMe的无水乙醇溶液(80mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流3h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得亮黄色针状固体，干后重12.42g，产率为93.74％，熔点108～110℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.84(d，6H)，6.91(m，4H)，7.34(s，1H)，7.54(m，2H)，7.83(d，2H)；IR(KBr)ν：2837，2213，1605，1515，1255，1203cm-1。
Figure A20051003904800131
                                        式XI
实施例十一：(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(苯基)丙烯腈(式XII化合物)的合成
将1.77g3，4-二甲氧基苯乙腈(10mmol)、1.02mL苯甲醛(10mmol)溶于25mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含0.97gNaOMe的无水乙醇溶液(20mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流4h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得浅黄色针状固体，干后重2.18g，产率为82.26％，熔点85～87℃。IR(KBr)ν：2837，2220，1604，1521，1267，1254，1215cm-1。
                                        式XII
实施例十二：(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(3，5-二甲氧苯基)丙烯腈(式XIII化合物)的合成
将1.77g3，4-二甲氧基苯乙腈(10mmol)、1.66g3，5-二甲氧基苯甲醛(10mmol)溶于25mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含0.97gNaOMe的无水乙醇溶液(20mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流3h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得亮黄绿色针状固体，干后重3.21g，产率为98.80％，熔点109～112℃。IR(KBr)ν：2835，2211，1591，1524，1275，1251，1207cm-1。
Figure A20051003904800141
                                        式XIII
实施例十三：(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈(式XIV化合物)的合成
将5.30g3，4-二甲氧基苯乙腈(30mmol)、5.00g 3，4-二甲氧基苯甲醛(30mmol)溶于100mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含3.06gNaOEt的无水乙醇溶液(83mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流3h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得浅黄绿色固体，干后重9.70g，产率为96.01％，熔点150～153℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96(s，3H)，3.97(s，3H)，6.90(q，2H)，7.12(d，1H)，7.22(m，1H)，7.35(m，2H)，7.66(d，1H)；IR(KBr)ν：2851，2208，1592，1520，1275，1237。
                                        式XIV
实施例十四：(Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈(式XV化合物)的合成
将0.36g3，4-二甲氧基苯乙腈(2mmol)、0.43g对苄氧基苯甲醛(2mmol)溶于5mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含0.20g NaOMe的无水乙醇溶液(4mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流5h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得黄绿色片状固体，干后重0.73g，产率为98.40％，熔点121～122℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.92(d，6H)，5.12(s，2H)，6.89(d，1H)，7.02(d，2H)，7.12(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.34～7.46(m，5H)，7.84(d，2H)；IR(KBr)ν：2834，2210，1602，1515，1255cm-1；MS(ESI，M/Z)：394.04[M+Na]+。
                                        式XV
实施例十五：(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈(式XVI化合物)的合成
将0.36g3，4-二甲氧基苯乙腈(2mmol)、0.57g对羟基苯甲醛-O-β-D-葡萄糖苷(化合物5)(2mmol)溶于10mL无水乙醇中，在干燥条件和N2保护下，搅拌使其溶解，加热至回流后，向其中慢慢滴入含0.40g NaOMe的无水乙醇溶液(8mL无水乙醇)，滴完后，继续搅拌回流5h；冷后，放入冰箱冷冻，抽滤，用少量冷的无水乙醇洗涤得黄色粉末状固体，干后重0.83g，产率为93.70％，熔点184～186℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6+TMS)δ：3.16～5.07(11H，葡萄糖单元上的H)，3.83(d，6H)，7.07(d，1H)，7.17(d，2H)，7.25(m，1H)，7.32(d，1H)，7.89(q，3H)；IR(KBr)ν：3420，2846，2212，1604，1520，1250；MS(ESI，M/Z)：466.03[M+Na]+。
                                        式XVI
实施例十六：(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈(式XVII化合物)的合成
将1.60g(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈(化合物10，5.4mmol)溶于80mL无水CH2Cl2中，用冰水冷却至0～5℃，在N2保护下，缓慢向其中滴入含6.25gBBr3的100mL CH2Cl2溶液；滴完后，继续保持0～5℃搅拌5min；撤去冰水浴，在常温下搅拌5～10h；然后再用冰水浴冷至0℃后，滴加冷的100mL蒸馏水，搅拌10min，将以上溶液倒入到400mL冰水中搅拌；用3×100mL乙酸乙酯抽提，再用饱和NaCl溶液洗至中性，干燥，蒸去溶剂得黄色固体1.32g(粗产品)；用50％的乙醇重结晶，得黄色针状晶体1.0g，产率为72.90％，熔点160～162℃。1HNMR(300MHz，CDCl3+TMS)δ：3.87(s，3H)，5.69(b，2H)，6.70(d，2H)，6.87(d，1H)，7.11(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.82(d，2H)；IR(KBr)ν：2843，2222，1601，1514，1274，1205cm-1；MS(ESI，M/Z)：290.06[M+Na]+。
Figure A20051003904800161
                                 式XVII
实施例17：式I化合物对于肿瘤细胞株的杀伤和生长抑制作用
以MTT法测定此类化合物对HL-60、MCF-7、K562、Bel-7402、SGC-7901五种肿瘤细胞株的抑制作用。将处于对数生长期的细胞接种于96孔板，培养24小时，加入不同浓度的化合物，每个浓度各设3个复孔。加入化合物后继续培养72小时，加入MTT20uL/孔。对于MCF-7、Bel-7402、SGC-7901细胞株，4小时后去上清加DMSO 100uL/孔，结晶溶解后立即上机测量OD值。对于K562、HL-60细胞株，4小时后加SDS 50uL/孔，过夜，第二天测量OD值。根据每一浓度的3个复孔的平均OD值及细胞对照孔的平均OD值计算不同浓度的化合物对细胞的抑制作用：
抑制率＝(1-OD值处理组/OD值对照组)×100％
下表为七种化合物对五种细胞株的抑制作用：
化合物序号 细胞系   不同浓度化合物的抑制率(％)
  0.01uM   0.1uM   1uM   10uM   100uM
  式VII化合物   K562   /   8.18   28.18   85.49   /
  MCF-7   /   31.57   56.78   63.55   /
  HL-60   -8.01   4.52   74.82   80.79   83.56
  Bel-7402   4.42   8.17   27.61   63.25   82.18
  SGC-7901   1.49   3.54   42.64   59.78   71.88
  式VIII化合物   K562   /   25.46   31.64   84.91   /
  MCF-7   /   43.85   45.78   47.35   /
  HL-60   4.48   5.14   32.78   33.37   81.7
  Bel-7402   42.19   55.75   66.72   74.67   83.14
  SGC-7901   21.42   37.43   47.49   48.79   52.89
  式X化合物   K562   0.60   6.32   7.03   17.04   62.57
  MCF-7   -10.46   -12.76   -12.55   6.69   49.58
  HL-60   -11.77   -25.72   -8.49   74.15   90.53
  Bel-7402   -1.82   9.34   62.50   79.37   86.77
  SGC-7901   20.26   26.22   45.29   53.87   58.16
  式XI化合物   K562   2.94   1.93   12.79   45.48   49.46
  MCF-7   9.01   11.76   -5.88   48.03   59.80
  HL-60   10.05   10.05   22.95   71.91   84.37
  Bel-7402   9.51   21.33   34.10   45.29   50.52
  SGC-7901   21.62   43.24   48.65   48.65   49.85
  式XV化合物   K562   6.08   4.53   7.75   15.73   27.29
  MCF-7   -0.41   -6.06   -2.92   0.41   12.51
  HL-60   -21.48   -15.65   -12.62   8.25   35.32
  Bel-7402   9.16   10.36   28.23   23.57   24.77
  SGC-7901   -5.51   6.26   -13.61   2.92   14.94
  式XVI化合物   K562   2.74   10.49   8.46   7.27   33.97
  MCF-7   9.91   17.27   21.92   16.22   18.62
  HL-60   -7.40   -9.10   -22.94   -0.97   26.33
  Bel-7402   2.19   3.55   -5.43   6.38   21.12
  SGC-7901   7.01   2.00   -3.89   -0.38   3.96
  式XVII化合物   K562   /   0.26   -5.19   1.95   /
  MCF-7   /   -2.19   -1.70   25.72   /
  HL-60   12.62   7.67   2.47   14.97   35.99
  Bel-7402   11.32   12.18   43.93   44.38   47.76
  SGC-7901   2.65   -8.48   -0.20   23.64   48.43
  对照药物   细胞系   不同浓度药物的抑制率(％)
  VCR(长春新碱)   0.0001uM   0.001uM   0.01uM   0.1uM   1uM
  HL-60   7.15   11.03   16.56   27.50   81.8
  K562   15.44   14.97   12.28   18.71   72.16
  5-FU(5-氟尿嘧啶)   10uM   100uM   500uM   1000uM   2000uM
  MCF-7   11.16   56.12   60.89   61.49   78.80
  Bel-7402   6.08   4.53   27.75   55.73   62.29
  SGC-7901   -0.83   5.85   22.17   48.74   69.53
注：K562(人慢性髓性白血病细胞系，南京医科大学)
    MCF-7(人乳腺癌细胞系，中国药科大学)
    HL-60(人早幼粒细胞白血病细胞系，中国药科大学)
    Bel-7402(肝癌细胞系，中山医科大学)
    SGC-7901(低分化胃腺癌细胞系，上海第二医科大学)
由上表可以看出，本发明的式I化合物，特别是式VII、式VIII、式X、式XI、式XV、式XVI和式XVII化合物对肝癌、胃癌、白血病、乳腺癌细胞系有明显的抑制作用，可以作为新型的抗肿瘤药物来开发。

Claims (10)

1、下述通式I所示的芳基取代丙烯腈类化合物：
Figure A2005100390480002C1
             式I
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6所代表的基团选自C1-20的链状烷氧基、苄氧基、萘氧基、C1-6的单烷基取代氨基、C1-6的双烷基取代氨基、糖基、羟基、卤素或氢原子。
2、权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3、权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-二甲氨基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(Z)-3-(3，5-二甲氧苯基)-2-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(Z)-2-(4-甲氧苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(Z)-3-(4-苄氧基苯基)-2-(3，4-二甲氧苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(Z)-2-(3，4-二甲氧苯基)-3-(4-葡萄糖基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
(Z)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4、权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征为：将1当量取代苯乙腈和1.0～1.6
当量取代苯甲醛溶于无水乙醇中，在N2保护和干燥条件下，加热至回流后，搅拌的同时向其中缓慢滴入1M的甲醇钠的乙醇溶液，滴完后搅拌回流反应2～8h；冷却后抽滤，用无水乙醇洗涤，干后得芳基取代丙烯腈类化合物产品。
5、按照权利要求4所述的制备方法，其特征是所用的取代苯甲醛为链状烷氧基取代苯甲醛，链状烷氧基取代苯甲醛是通过以下方法制得：将1当量的对羟基苯甲醛和1.0～1.5当量的溴代链状烷烃溶于体积比为2∶1的甲苯和水混合溶液中，在N2保护下，加热至回流后，缓慢向其中滴入NaOH的水溶液，再搅拌回流约5～10h；冷后，分出有机相、用甲苯多次提取水相、合并有机相、水洗、干燥、减压蒸干即得。
6、按照权利要求4所述的制备方法，其特征是所用的取代苯甲醛为苄氧基取代苯甲醛，苄氧基取代苯甲醛是通过以下方法制得：将1当量的对羟基苯甲醛和1.0～1.5当量的氯化苄溶于无水乙醇中，在N2保护和干燥条件下，加热至回流后，搅拌的同时向其中缓慢滴入NaOH的乙醇溶液，滴完后搅拌回流反应3～8h；减压蒸去乙醇，得粗产品，还有少量氯化苄，干后用无水乙醇重结晶得精制产物。
7、按照权利要求4所述的制备方法，其特征是所用的取代苯甲醛为糖基取代苯甲醛，糖基取代苯甲醛是通过以下方法制得：在反应瓶中将四丁基溴化铵溶于等体积比的氯仿和水的溶液中，另将1.0～3.0当量的溴代四乙酰葡萄糖溶于氯仿溶液中，1当量的对羟基苯甲醛溶于NaOH水溶液中；在剧烈搅拌下将上述两种溶液滴入反应瓶中，反应控制在50～60℃，反应时间3～6h；反应完毕后，冷却、分离有机相，水洗、干燥、减压蒸干、重结晶得对羟基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷；将对羟基苯甲醛-O-β-D-四乙酰葡萄糖苷溶解在含甲醇钠的无水甲醇稀溶液中，保温在20～50℃搅拌1～6h，冷后抽滤得产品。
8、一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1至3任何一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9、按照权利要求1至3任何一项所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10、按照权利要求9所述的化合物在制备抗白血病、肝癌、胃癌或乳腺癌药物中的应用。
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