EA010026B1 - 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны - Google Patents

4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны Download PDF

Info

Publication number
EA010026B1
EA010026B1 EA200600950A EA200600950A EA010026B1 EA 010026 B1 EA010026 B1 EA 010026B1 EA 200600950 A EA200600950 A EA 200600950A EA 200600950 A EA200600950 A EA 200600950A EA 010026 B1 EA010026 B1 EA 010026B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluorophenyl
ethyl acetate
mmol
hydroxypropyl
hexane
Prior art date
Application number
EA200600950A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600950A1 (ru
Inventor
Эдуардо Мартинес
Джон Дж. Толли
Стефен Антонелли
Тимоти К. Барден
Реджина Лундриган-Суси
Уэйн К. Скэйрер
Дзинг-Дзинг Янг
Дэниел П. Зиммер
Брайан Кали
Марк Дж. Керри
Питер С. Йорги
Original Assignee
Майкробиа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Майкробиа, Инк. filed Critical Майкробиа, Инк.
Publication of EA200600950A1 publication Critical patent/EA200600950A1/ru
Publication of EA010026B1 publication Critical patent/EA010026B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описаны 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны, пригодные для лечения гиперхолестеринемии. Соединения характеризуются общими формуламигде Rи Rнезависимо выбраны из H, F, Cl, CH, CN, OCH, OCF, OCFH, CF, CFH и CHF; Rвыбран из H, F, Cl, CH, OCH, OH, B(OH)и SH; и Rвыбран из OH, SOH, POH, CHOH, COOH, CHO и сахара; игде Rи Rвыбраны из H, галогена, -OH и метокси; Rвыбран из водорода и гидрокси и Rвыбран из галогена, гидрокси, Cалкила, C-O-алкила, CF, Cалкилсульфонила и арилсульфонила, где арил представляет собой ароматические 6-14-членные карбоциклические кольца, такие как бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен.

Description

Изобретение относится к химическому классу 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-онов, применимых для лечения гиперхолестеринемии и связанных с холестерином доброкачественных и злокачественных опухолей.
Уровень техники
1,4-Дифенилазетидин-2-оны и их пригодность для лечения нарушений липидного метаболизма описаны в патенте США 6498156, И8ВЕ37721 и заявке РСТ \УО 02/50027, описания которых включены в данное описание в качестве ссылки, когда они относятся к применению.
В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы
которые включают два соединения, близких по строению, Φ и Ψ
Ό .. хи
Ν—Г
ί υ*-ν
. К/ “υϋ
и /Аг----- '---'
ф Ψ
где О представляет арильный или гетероарильный остаток;
Аг представляет арильный остаток;
В1 представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СИ, СР3, нитро, -8Н, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, -РО3Н2, -8О3Н, -В(ОН)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;
В2 представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СИ, СР3, нитро, -8Н, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, -РО3Н2, -8О3Н, -В(ОН)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;
В4 представляет один, два, три или четыре остатка, выбранных независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, низшего гидроксиалкила, -СИ, СР3, нитро, -8Н, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, -РО3Н2, -8О3Н, -В(ОН)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;
В4Г представляет -ОН, -8Н или -В(ОН)2;
В5д представляет один, два, три, четыре или пять остатков на Аг, выбранных независимо из галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СИ, СР3, нитро, -8Н, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, -РО3Н2, -8О3Н, -В(ОН)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;
В5Ь представляет один, два, три, четыре или пять остатков на Аг, выбранных независимо из водорода, галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидро
- 1 010026 ксиалкила, -ΟΝ, СР3, нитро, -8Н, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, -РО3Н2, -8О3Н, -В(ОН)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;
и представляет (С2-С6)алкилен, в котором один или несколько остатков -СН2- могут быть заменены радикалом, выбранным из -8-, -8(О)-, -8О2-, -О-, -С(=О)-, СНОН-, -ΝΗ-, СНР, СР2, -СН(О-низший алкил), -СН(О-низший ацил)-, -СН(О8О3Н)-, -СН(ОРО3Н2)-, -СН(ОВ(ОН)2)- или ^ОН-, при условии, что:
(1) соседние остатки -СН2- не могут быть заменены -8-, -8(О)-, -8О2- или -О- и (2) остатки -8-, -8(О)-, -8О2-, -О- и -ΝΉ- не разделены только одним атомом углерода: иа является таким же, как и, за исключением того, что в значениях иа исключается -СН2СН2СН(ОН)-.
Соединения типов Φ и Ψ включают соединения, у которых В5® представляет -С^ 2,5-диметокси; 2,6-диметокси или галоген, когда ни одно из колец бифенильного остатка не замещено дополнительно.
Соединения типов Φ и Ψ включают соединения, у которых В5д представляет 2-гидрокси, когда представляет 2,5-тиенильный остаток.
Подтипы соединений включают производные бифенила общих формул Ι-ΥΙΙ
- 2 010026
В формуле I Я1 и Я2 представляют один или два остатка, независимо выбранных из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСЕ2Н, ОСЕ3, СН3, СЕ2Н, СН2Е, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СЫ, СЕ3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида и карбамата сахара; Я3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -Оалкила и О-ацила; Я4 представляет один, два, три или четыре остатка, выбранных независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СЫ, СЕ3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида и карбамата сахара; Я5Г представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СЫ, СЕ3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида, карбамата сахара и -Ы+Я6Я7Я8Х-; Я6 представляет С1-С20-углеводород или образует вместе с Я7 5-7-членное кольцо; Я7 представляет алкил или образует вместе с Я6 5-7-членное кольцо; Я8
- 3 010026 представляет алкил или образует вместе с Я6 или К7 5-7-членное кольцо и X представляет анион.
В формуле II один из Я1а, Я4а и Я5а представляет -Ο-Α-Ν'Κ9Κ|0ΚΙΙΧ- и другие два из Я1а, Я4а и Я5а выбраны независимо из водорода, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -С^ СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. Я2а представляет один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -С^ СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси и бензилокси. Я3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -О-алкила и О-ацила. О выбран из прямой связи, -О-, -8-, -ХН-, -СН2О-, -СН2ХН-, -С(=О)-, -СОХН-, -NНСО-, -О(С=О)-, -(С=О)О-, ^НСОХН-, -ОСОХН- и -ЯНСОО-. А выбран из С2-С20-углеводорода, замещенного алкила с 2-20 атомами углерода, замещенного арила, замещенного арилалкила и оксаалкила с 4-50 атомами углерода; и, когда О представляет прямую связь, -С(=О)- или -О(С=О)-, А может быть дополнительно метиленом. Я9 представляет С2-С20-углеводород или образует с А или Я10 5-7-членное кольцо; Я10 представляет алкил, образует с А двойную связь или с Я9 образует 5-7-членное кольцо; Я11 представляет алкил или образует с Я10 или Я9 5-7-членное кольцо и X представляет анион.
В формуле III Я2Ь представляет один или два остатка, независимо выбранных из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СХ, СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. Я3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -О-алкила и -О-ацила. Один из Я1Ь, Я4Ь и Я5Ь представляет Я12 и другие два из Я1Ь, Я4Ь и Я5Ь выбраны независимо из водорода, галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -СХ, СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида и карбамата сахара; Я12 представляет (С0-С30)алкилен-Оп, где один или несколько остатков -СН2- в указанном алкилене могут быть заменены на -8-, -8О-, -8О2-, -О-, -ХН-, -Х(алкил)-, -Х(фенил)-, -Х(алкилфенил)-, -Х+(алкил)2-, -И+(фенил)2-, -^(алкилфенилЦ-, -С(=О)-, -С(=8)-, СН=СН, -С^С-, фенилен или -Х[(С=О)алкиленСООН]-; О выбран из -8О3Н, -РО3Н2, -О-РО3Н2, -СООН, -С(Х-Х)ХН2, полиола, сахара, глюкуронида, карбамата сахара, -Ν'Я6аЯ7аЯ8аХ- и моно- или бициклического триалкиламмонийалкильного остатка; Я6а представляет С1-С20-углеводород; Я7а представляет алкил; Я8 представляет алкил; п равно 1, 2, 3, 4 или 5 и X представляет анион.
В соединениях формулы IV Я1с и Я2с представляют один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -6Ν, СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, гидроксиамидино, гаунидино, диалкилгуанидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, глюкуронида и карбамата сахара; Я3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -О-алкила и -О-ацила. Я4с представляет один, два, три или четыре остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -6Ν, СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, глюкуронида и карбамата сахара и Я5Г представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -Оалкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -6Ν, СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида, карбамата сахара и -ΝΉΉΉΉ-.
В соединениях формулы V каждый из Я1а, Я2а и Я4а представляют один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСР3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -Оалкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -6Ν, СР3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. Я3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -О-алкила и -Оацила. Я5с представляет -О-А-КЯ'Я^РУХ; О выбран из прямой связи, -О-, -8-, -ЫН-, -СН2О-, -СН2ХН-, -С(=О)-, -СОМН-, -ЫНСО-, -СН2МН(С=О)-, -О(С=О)-, -(С=О)О-, -КНС^ОК^, -ОСОЯН- и -ЯНСОО- и А
- 4 010026 выбран из С2-С20-углеводорода, замещенного алкила с 2-20 атомами углерода, замещенного арила, замещенного арилалкила и оксаалкила с 4-50 атомами углерода; и когда О представляет прямую связь, -С(=О)- или -О(С=О)-, А может быть дополнительно метиленом.
В соединениях формулы VI В2Ь представляет один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -ΟΗ, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСБ3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -ίΝ, СБ3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. К3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего О-алкила и О-ацила. Один из К.14, В44 и В54 представляет В12а и другие два из В14, В44 и В54 выбраны независимо из водорода, галогена, -ОН, низшего алкила, низшего -О-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -ίΙΝ, СБ3, нитро, низшего -8алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси и В12а; В12а представляет
или, когда В54 представляет В12а, В12а может быть дополнительно —(оцв’Шл (С0-С30)алкилен-Сп, где один или несколько остатков -СН2- в указанном алкилене могут быть заменены на -8-, -8О-, -8О2-, -О-, -№Н-, -фалкид)-, -№(фенил)-, -Малкилфенил)-, -^(алкил)2-, -^(фенил)2-, -Н(алкилфенил)2-. -С(=О)-, -С(=8)-, -СН=СН-, -С=С-, фенилен или -^(С=О)алкиленСООН]-; 6 выбран из -8О3Н, -РО3Н2, -О-РО3Н2, -СООН, -С(N=N)NΗ2, полиола, сахара, глюкуронида, карбамата сахара, -^В6аВ7аВ8аХ- и моно- или бициклического триалкиламмонийалкильного остатка; В13 выбран из прямой связи, -С=С-, -ОСН2-, -С(=О)- и -СНОН-; В14 выбран из -ОН и -О(С=О)алкила; В15 выбран из -СН2ОН, -СН2ОС(=О)алкила и -СООалкила; _) равно 1-5; к равно 0 или 1-5 и п равно 1-5.
В соединениях формулы VII В1е, В2е и В4е, каждый, представляет один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -ОН, низшего алкила, ОСН3, ОСР2Н, ОСБ3, СН3, СР2Н, СН2Р, низшего -Оалкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -ΟΝ, СБ3, нитро, низшего -8-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. В3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -О-алкила и -О
и (С0-С30)алкилен-6п, где один или несколько может быть заменен на -8-, -8Θ-, -8Θ2-, -Ο-, -ΝΗ-, -Ы(алкил)-, остатков -СН2- в указанном алкилене может быть заменен на -8-, -8О-, -8О2-, -О-, -ΝΗ-, -^алкил)-, ^(фенил)-, ^(алкилфенил)-, -^(алкил)2-, -^(фенил)2-, -N'(алкилфенил)2-. -С(=О)-, -С(=8)-, -СН=СН-, -С=С-, фенилен или -^(С=О)алкиленСООН]-.
Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтическим препаратам, включающим фармацевтически приемлемый носитель и соединение изобретения, имеющее фармацевтически приемлемый противоион и необязательно дополнительно включающий один или несколько компонентов из (1) ингибитора биосинтеза холестерина; (2) ингибитора белка переноса сложного эфира холестерина (СЕТР);
(3) вещества, усиливающего секрецию желчных кислот; (4) никотиновой кислоты или ее производного; (5) агониста рецептора альфа пероксисомного пролифератора-активатора; (6) ингибитор ацилкофермент А:холестеринацилтрансферазы (АСАТ); (7) лекарственного средства для устранения ожирения; (8) гипогликемического агента; (9) антиоксиданта и (10) гипотензивного соединения.
В третьем аспекте изобретение относится к способам профилактики и/или лечения нарушения липидного метаболизма, включая гиперлипидемию, ситостеринемию и артериосклеротические симптомы; ингибирования абсорбции холестерина из кишечника; снижения концентраций холестерина ЬВЬ в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций холестерина и сложного эфира холестерина в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций С-реактивного белка в плазме или сыворотке крови (СВР, ЦРБ); снижения концентраций триглицеридов в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций аполипопротеина В в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций холестерина липопротеина высокой плотности (НОЬ) в плазме или сыворотке крови; повышения фекальной экскреции холестерина; лечения клинического состояния, для которого показано ингибирование абсорбции холестерина; снижения частоты случаев, связанных с сердечно-сосудистым заболеванием; снижения концентрации в плазме
- 5 010026 или сыворотке крови по меньшей мере одного, не являющегося холестерином стерина или 5а-станола; лечения или профилактики васкулярного воспаления; профилактики, лечения или уменьшения интенсивности симптомов болезни Альцгеймера; регулирования продуцирования или уровня по меньшей мере одного амилоидного β-пептида в кровотоке и/или мозге субъекта; регулирования количества изоформы 4 АроЕ в кровотоке и/или мозге; профилактики и/или лечения ожирения и профилактики или снижения случаев ксантом. Способы включают введение представленного в описании соединения.
В четвертом аспекте изобретение относится к способам и композициям для профилактики или лечения связанной с холестерином опухоли. Способы включают введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения пациенту при риске развития связанной с холестерином опухоли или уже проявляемой опухоли, связанной с холестерином. Способ включает также совместное введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения и по меньшей мере одного другого противоракового агента.
В пятом аспекте изобретение относится к набору, включающему контейнер, инструкции и фармацевтический препарат, как описано выше. Инструкции имеются для введения фармацевтического препарата с целью, выбранной из профилактики или лечения нарушения липидного метаболизма; ингибирования абсорбции холестерина из кишечника; снижения концентрации в плазме или ткани по меньшей мере одного не являющегося холестерином стерина или 5а-станола; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций холестерина БПБ; снижения концентраций холестерина и сложного эфира холестерина в плазме или сыворотке крови; повышения фекальной экскреции холестерина; снижения частоты случаев, связанных с сердечно-сосудистым заболеванием; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций С-реактивного белка (СРБ); лечения или профилактики васкулярного воспаления; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций триглицеридов; повышения в плазме или сыворотке крови концентраций холестерина ΗΌΕ; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций аполипопротеина В; профилактики, лечения или уменьшения интенсивности симптомов болезни Альцгеймера; регуляции продуцирования амилоидного β-пептида; регуляции количества изоформы 4 АроЕ в кровотоке и/или мозге; профилактики и/или лечения ожирения; профилактики или снижения случаев ксантом и профилактики или лечения связанной с холестерином опухоли.
Подробное описание изобретения
Соединения, представленные указанными выше формулами Ф, Ψ и Ι-νΐΙ, являются ингибиторами абсорбции холестерина из кишечника. Как таковые их применяют при лечении и профилактике липидного нарушения, такого как гиперхолестеринемия и гиперлипидемия. Вследствие их действия в снижении уровня липидов сыворотки, соединения являются применимыми при лечении и профилактике атеросклероза. Соединения можно применять преимущественно в комбинации с другими гиполипидемическими агентами, включающими ингибиторы биосинтеза холестерина, такие как ингибиторы НМС-СоАредуктазы. Ингибиторы НМС-СоА-редуктазы включают «статины»: ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин, мевастатин, аторвастатин, церивастатин, питавастатин, флувастатин, бервастатин, крилвастатин, карвастатин, ривастатин, сирривастатин, гленвастатин и далвастатин. Дополнительный перечень неограничивающих примеров антигиперлипидемических агентов, которые можно применять в комбинации с соединениями настоящего изобретения, можно найти в столбцах 5-6 патента США 6498156 и в РСТ νΟ 04/004778, описания которых включены в описание в качестве ссылки. Как описано выше, препарат может дополнительно содержать по меньшей мере одно вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, включают холестирамин, колестипол и колесевелама гидрохлорид. Препарат может содержать также никотиновую кислоту или ее производное. Производные никотиновой кислоты включают ницеритрол, никофуранозу и аципимокс. Препарат может содержать также агонист рецептора альфа-активатора пролиферации пероксисомы, которым может быть производное фибриновой кислоты. Фибриновые кислоты включают фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, безафибрат, клинофибрат, бинифибрат и лифиброл. Препарат может также содержать ингибитор СЕТР. Примерами такого ингибитора являются соединения, идентифицированные как ЛТ-705 в Ыа1иге, 406, (6792):203-7 (2000) и СР-529414 (торцетрапиб), описанный в И8 20030186952 и νθ 2000017164. Примеры ингибиторов СЕТР указаны также в Сиггеи! Θρίηίοη ίη Ιηуе51ща6опа1 Игидк. 4(3): 291-297 (2003). Препарат может содержать также ингибиторы АСАТ. Примерами такого ингибитора являются соединения, идентифицированные как авасимиб в СштеШ Θρίηίοη ίη Ιηνе8ΐ^даί^οηа1 Эгидк. 3(9): 291-297 (2003) и СЬ-277082 в С1ш Рйагшасо1 ТИег. 48(2): 189-94 (1990). Препарат может содержать также лекарственное средство для устранения ожирения. Примеры лекарственных средств для устранения ожирения включают пептид фрагмента гормона желудочно-кишечного тракта ΥΥ3-36 (ΡΥΥ3-36) (Ν. Εη^Ι 1. Мей. 349:941, 2003; 1КРЕАРСЕ ΌΑ8ΡΕΕΕΝΚΥ ΥΑ81.ΗΗΥΙ.ΝΙ. νΤΗΘΗΥ) или его вариант, д1р-1 (подобный глюкагону пептид-1), эксендин-4 (ингибитор д1р-1), сибутрамин, фентермин, фендиметразин, бензфетамина гидрохлорид (Дидрекс), орлистат (хеникал), диэтилпропиона гидрохлорид (Тенуат), флуоксетин (прозак), бупропион, эфедра, хромиум, дагаша сатЬод1а, бензокаин, фукус пузырчатый (Госик уекюЫокик). хитозан, иотате йегЬа, да1еда (рута козлиная, ЕгемсН Ьйас), конъюгированная линолевая кислота, Ь-карнитин, волокно (волокно псиллия, плантаго, гуара), кофеин, дегид
- 6 010026 роэпиандростерон, дубровник Псиспиш сйатаебгук), В-гидрокси-в-метилбутират, АТЬ-962 (Λΐί/утс РЬС), Т71 (Ти1апк, 1пс.; Вои1бег СО), антагонист грелина, Асотрйа (римонабант), ΛΟΌ9604, альфалипоевая кислота (альфа-ЬА) и пируват. Препарат может содержать также гипогликемический агент. Примеры классов гипогликемических агентов включают агонисты рецептора гамма-активатора пролиферации пероксисомы (включая, например, розиглитазон, пиоглитазон, циглитазон; и метформин, фенформин, карбутамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, хлорпропамид, глибурид [глибенкламид], глипизид и гликлазид). Препарат может содержать также антиоксидант. Примеры антиоксидантов включают пробукол и АО1-1067.
Препарат может содержать также гипотензивное соединение. Примеры классов гипотензивных соединений включают производные тиазида, β-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибитор фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ) и антагонисты рецептора II ангиотензина. Примеры производных тиазида включают гидрохлортиазид, хлортиазид и политиазид. Примеры βадренергических блокаторов включают атенолол, метопролол, пропранолол, тимолол, карведилол, надолол и бисопролол. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают израдипин, верапамил, нитрендипин, амлодипин, нифедипин, никардипин, израдипин, фелодипин, низолдипин и дилтиазем. Примеры ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ), включают делаприл, каптоприл, эналоприл, лизиноприл, хинаприл, периндоприл, беназеприл, трандолаприл, фозиноприл, рамиприл и церанаприл. Примеры антагонистов рецептора II ангиотензина включают кандезартан, ирбезартан, олмезартан, телмизартан и апрозартан.
В одном варианте осуществления изобретение включает соединение изобретения вместе со статином. В другом варианте осуществления изобретение дополнительно включает агент, выбранный из ниацина, вещества, усиливающего экскрецию, и фибрата. В другом варианте осуществления изобретение включает соединение изобретения вместе со статином, ниацином, веществом, усиливающим экскрецию, и фибратом.
Настоящее изобретение относится также к способам профилактики или лечения связанной с холестерином опухоли у пациентов, у которых имеется риск развития связанной с холестерином опухоли или которые уже имеют опухоль, связанную с холестерином. Опухоль может быть либо доброкачественной, либо злокачественной опухолью простаты, молочной железы, эндометрия или толстой кишки. Соединения изобретения можно вводить совместно по меньшей мере с одним другим противораковым агентом, который может быть стероидным антиандрогеном, нестероидным антиандрогеном, эстрогеном, диэтилстильбестролом, конъюгированным эстрогеном, селективным модулятором рецептора эстрогена (8ЕВМ), таксаном или аналогом ЬНВН. Испытания, показывающие эффективность терапии и целесообразность комбинированной терапии, представлены в заявке РСТ \УО 2004/010948, описание которой включено в данное описание в качестве ссылки.
Соединения изобретения могут снижать как уровни холестерина ίη νίνο, так и образование эпоксихолестерина и тем самым ингибировать инициирование и развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, связанных с холестерином, или связанного с холестерином роста клеток или клеточных масс. Композиции, описанные в данном изобретении, являются применимыми, например, для лечения и/или профилактики доброкачественной простатической гипертрофии, а также опухолей, связанных с тканями простаты, толстой кишки, эндометрия или молочной железы.
Композиции изобретения включают эффективную дозу или фармацевтически эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше, и могут дополнительно включать по меньшей мере один другой противораковый агент для лечения или профилактики доброкачественной простатической гипертрофии или других, связанных с холестерином доброкачественных или злокачественных опухолей, в частности, опухолей, связанных с тканями простаты, молочной железы, эндометрия или толстой кишки. Примеры агентов для применения в композициях и способах изобретения включают стероидные или нестероидные антиандрогены, такие как финастерид (РВО8САВ®), ципротерона ацетат (СРА), флутамид (4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид), бикалутамид (СА8ОИЕХ®) и нилутамид; эстрогены, диэтилстильбестрол (ЛЕ8); конъюгированные эстрогены (например, РВЕМАШЫ®); соединения, являющиеся селективными модуляторами рецептора эстрогена (8ЕВМ), такие как тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, идоксифен; таксаны, такие как паклитаксел (ТАХОЬ®) и доцетаксел (ТАХОТЕВЕ®), и аналоги ЬНВН, такие как гозерелина ацетат (2ОЬАПЕХ®) и лейпролида ацетат (ЬиРВОИ®).
Способы изобретения соответствуют композициям и препаратам. Способы включают совместное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества азетидинона согласно изобретению и одного или нескольких компонентов из (а) стероидного или нестероидного антиандрогена; (Ь) эстрогена; (с) диэтилстильбестрола (ЛЕ8); (б) конъюгированного эстрогена; (е) селективного модулятора рецептора эстрогена (8ЕВМ); (Г) таксана и (д) аналога ЬНВН. Термин «селективный модулятор рецептора эстрогена» включает как агонисты эстрогена, так и антагонисты эстрогена и относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют костный оборот и предотвращают остеопороз. В частности, агонистами эстрогена являются соединения, способные связывать
- 7 010026 ся с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающих и стимулировать действия эстрогена в такой ткани. Антагонистами эстрогена являются соединения, способные связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего и блокировать действия эстрогена в такой ткани. Примерами 8ЕКМ являются тамоксифен (патент США 4536516); 4-гидрокситамоксифен (патент США 4623660); ралоксифен (патент США 4418068); идоксифен (патент США 4839155) и дролоксифен. Для таксанов см. патенты США 6395770; 6380405 и 6239167. Азетидиноны изобретения можно также комбинировать со стероид ным или нестероидным антиандрогеном, как описано выше.
Некоторые соединения изобретения могут иметь дополнительное преимущество в том, что они подавляют повышение уровней холестерина и/или ЬПЬ в сыворотке, тогда как сами значительно не абсорбируются в кровотоке млекопитающего при пероральном введении. В результате этого наблюдают уровни их в сыворотке от низкого до незначительного, более слабые побочные действия, такие как взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство.
Подтипы согласно изобретению включают соединения формул Ф и Ψ, в которых и выбран из -СН2СН2СЩОН)-, -«ΊΙ.ΓΗ-. -ΥΜΊΜΊΓ-, -8СН2С(=О)-, -8СН2СН(ОН)-, -СН(ОН)СН2СН2- и -(СН)^, где левый конец цепочки является местом присоединения к кольцу азетидинона и правый конец цепочки является местом присоединения к кольцу фенила. Другие подтипы соединений формул Ф и Ψ включают соединения подтипов ФА и ΨΑ
ФА ΨΑ
Следующие подтипы включают соединения формул ФА и ΨΑ, у которых кольцо, имеющее К5, находится в пара-положении, например
К®
В другом подтипе К1 может быть Н или 4-фтором; К2 может быть 4-фтором и К4 может быть Н или гидрокси. В другом подтипе К4 и К5, оба, представляют гидрокси.
Другие подтипы согласно изобретению включают соединения, в которых К1, К1а, К2, К2а, К4 и К4а выбраны независимо из Н, галогена, -ОН и метокси; соединения, у которых К1, К2, К4 и К5 выбраны из Н, сахара, глюкуронида и карбамата сахара; соединения, у которых К3 выбран из водорода и гидрокси; соединения, у которых К4 или К4а представляет водород; соединения, у которых К5 или К5а выбран из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего -О-алкила, СР3, алкилсульфонила и арилсульфонила. Примеры соединений формулы II включают соединения, у которых один из К1а, К4а и К5а представляет -Ρ-ΑНК9К|0КХ- и -С-А- ВЫбран из (С2-С20-углеводорода), -О-(С2-С20-углеводорода), -ЛН(С2-С20углеводорода), -ННСО(С2-С20-углеводорода) и оксаалкила, содержащего от четырех до двадцати атомов углерода. В этом ряду соединений К9, К10 и К11 представляют (1) низший алкил или бензил или (2) К9, К10 и К11, взятые вместе, образуют четвертичный диазабициклооктан
или (3) К9, К10 и К11, взятые вместе, образуют четвертичный хинуклидиний
Некоторые соединения изобретения являются четвертичными солями, т.е. катионными соединениями. Следовательно, они всегда будут представлены в виде солей. Другие соединения формулы I мо
- 8 010026 гут содержать основные или кислотные остатки, что позволяет им присутствовать в виде солей. В формуле изобретения ссылка на кислоту включает ее соли. Так, например, предполагается, что указание на 4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4-сульфоновую кислоту включает также 4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1 -фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4-сульфонат натрия.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, противоион которых образован из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований. Когда соединения содержат четвертичный или основный остаток, подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения включают неорганические кислоты, органические кислоты и, в случае четвертичных соединений, воду (которая формально предоставляет гидроксид-анион). Примеры включают гидроксид, ацетат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бикарбонат, бисульфат, карбонат, камфорсульфонат, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, глутамат, гликолят, бромид, хлорид, изетионат, лактат, малеат, малат, манделат, метансульфонат, мукат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, трифторацетат, п-толуолсульфонат, ацетамидобензоат, адипат, альгинат, аминосалицилат, ангидрометиленцитрат, аскорбат, аспартат, кальцийэдетат, камфорат, камзилат, капрат, капроат, каприлат, циннамат, цикламат, дихлорацетат, эдетат (ΈΌΤΆ), эдизилат, эмбонат, эстолат, эзилат, фторид, формиат, гентизат, глюцептат, глюкуронат, глицерофосфат, гликолят, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гиппурат, гидроксинафтоат, йодид, лактобионат, малонат, мезилат, парадизилат, напзилат, никотинат, олеат, оротат, оксалат, оксоглутарат, пальмитат, пектинат, полимерный пектинат, фенилэтилбарбитурат, пикрат, пидолат, пропионат, роданид, салицилат, себацат, стеарат, таннат, теоклат, тозилат и т.п. Когда соединения содержат кислотный остаток, подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений настоящего изобретения включают соли аммония, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглюкамина) и прокаина. Другие основно-аддитивные соли включают соли, полученные из ареколина, аргинина, бария, бенетамина, бензатина, бетаина, висмута, клемизола, меди, деанола, диэтиламина, диэтиламиноэтанола, эполамина, этилендиамина, железа(111), железа(11), глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, имидазола, изопропиламина, марганца(Ш), марганца(П), метилглюкамина, морфолина, морфолинэтанола, Ν-этилморфолина, Ν-этилпиперидина, пиперазина, пиперидина, полиаминовых смол, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, троламина и трометамина.
В некоторых подтипах соединений формул III, VI и VII Я1Ь представляет Я12; Я2Ь и Я4Ь выбраны из Н, галогена, -ОН и метокси; Я12 представляет (С6-С20)алкилен-С, где один или несколько остатков -СН2в указанном алкилене могут быть заменены на -О-, -ΝΉ-, -Н(алкил)-, -С(=О)- или -СН=СН- и С выбран из -8О3Н, полиола и сахара. В следующем варианте осуществления Я5 представляет Я12; Я1, Я2 и Я4 выбраны из Н, галогена, -ОН и метокси; Я12 представляет (С6-С20)алкилен-С, где один или несколько остатков -СН2- в указанном алкилене могут быть заменены на -О-, -ΝΉ-, -Н(алкил)-, -С(=О)- или -СН=СН- и С выбран из -8О3Н, полиола и сахара.
Определения
На всем протяжении данного описания термины и заместители сохраняют свои определения.
Алкил предназначается для включения неразветвленных, разветвленных или циклических углеводородных структур и их комбинаций. Когда такой термин иначе не ограничен, он относится к алкилу, содержащему 20 или меньше атомов углерода. Низший алкил относится к алкильным группам с 1, 2, 3, 4, 5 и 6 атомами углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил и т.п. Метил является предпочтительным. Предпочтительными алкильными и алкиленовыми группами являются такие группы с С20 или меньше (например, С1, С2, СТ. С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С11, С12, С13, С14, С15, С16, С17, С18, С19, С20). Циклоалкил является подгруппой алкила и включает циклические углеводородные группы с 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомами углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, адамантил и т.п.
С1-С20-углеводороды (например, С], С2, СФ С5, Сб, С7 С8, С , С11, С43, С14, С^ С^,
С18, С19, С20) включают алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и их комбинации. Примеры их включают бензил, фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил. Термин «фенилен» относится к орто-, мета- или параостаткам формул
Алкокси или алкоксил относится к группам с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода и неразветвленной, разветвленной, циклической конфигурации и их комбинациями, присоединенным к основной структуре через кислород. Примеры их включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т. п. Низшая алкокси относится к группам, содержащим от одного до четырех
- 9 010026 атомов углерода. Метокси является предпочтительной группой.
Оксаалкил относится к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода (и связанных с ними атомов водородов) заменены на кислород. Примеры их включают метоксипропокси, 3,6,9триоксадецил и т.п. Термин «оксаалкил» имеет значение, которое подразумевается в данной области [см. №ιιηίη§ апб 1пбехтд о£ Сйеш1са1 8пЬ51апсе5 £ог СЬетюа1 ЛЬ51гас15. рцЬШЬеб Ьу Не Лтепсап 8ос1е1у, ЯП 96, но без ограничения ^^-27 (а)] т е он относится к группам, в которых кислород связан через одинарную связь с его соседними атомами (образуя простые эфирные связи). Аналогично этому, тиаалкил и азаалкил относятся к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода заменены на атом серы или азота, соответственно. Примеры их включают этиламиноэтил и метилтиопропил.
Полиол относится к соединению или остатку, имеющему много групп -ОН. Полиолы можно считать как алкилы, у которых много связей С-Н заменены на связи С-ОН. Обычные полиольные соединения включают, например, глицерин, эритрит, сорбит, ксилит, маннит и инозит. Остатки неразветвленных полиолов обычно имеют эмпирическую формулу -СуН2у+1Оу и остатки циклических полиолов обычно имеют эмпирическую формулу -СуН2у-1Оу. Предпочтительными являются полиолы, у которых у равно 3, 4, 5 и 6. Циклические полиолы включают также восстановленные сахара, такие как глюцит.
Ацил относится к группам с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомами углерода, имеющим неразветвленную, разветвленную, циклическую конфигурацию, насыщенное, ненасыщенное и ароматическое или смешанное строение и присоединенным к основной структуре через карбонильную функциональную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменена на атом азота, кислорода или серы, при условии, что место присоединения к основной структуре остается у карбонила. Примеры ацила включают формил, ацетил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, бензилоксикарбонил и т.п. Низший ацил относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода.
Арил и гетероарил в качестве заместителей относятся к ароматическим или гетероароматическим кольцам, соответственно. Гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранные из О, N или 8. Оба относятся к моноциклическим 5- или 6-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам, бициклическим 9- или 10-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам и трициклическим 13- или 14-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам. Ароматические 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- и 14-членные карбоциклические кольца включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, и 5-, 6-, 7-, 8-, 9- и 10-членные ароматические гетероциклические кольца включают, например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол.
Арилалкил означает алкильный остаток, присоединенный к кольцу арила. Примерами его являются бензил, фенетил и т.п.
Замещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и т.д. относится к алкилу, арилу, циклоалкилу или гетероциклилу, в котором до трех атомов Н в каждом остатке заменены на галоген, галогеналкил, гидрокси, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси (называемый также алкоксикарбонилом), карбоксамидо (называемый также алкиламинокарбонилом), циано, карбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксид, сульфон, ациламино, амидино, фенил, бензил, гетероарил, фенокси, бензилокси или гетероарилокси.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «сахар» применяют в его обычном значении, как определено в НаМеу'к Сопбепкеб СЬетюа1 Пюбоиагу, 1211' Ебйюп, ВюЬагб I. Ье^й, 8г.; Уаи №51гапб Вет1ю1б Со. №\ν Уогк. Он включает любой углевод, состоящий из одной или двух групп сахарозы. Моносахаридные сахара (часто называемые просто сахарами) состоят из цепей из 2-7 атомов углерода. Одни из атомов углерода содержит альдегидный или кетонный атом кислорода, который может быть соединен в ацетальной или кетальной форме. Остальные атомы углерода обычно имеют атомы водорода и гидроксильные группы (или защитные группы для гидроксила, такие как ацетат). Среди моносахаридов, которые можно рассматривать в пределах термина «сахара», как предполагается в данном изобретении, имеются арабиноза, рибоза, ксилоза, рибулоза, ксилулоза, деоксирибоза, галактоза, глюкоза, манноза, фруктоза, сорбоза, тагатоза, фукоза, хиновоза, рамноза, манногептулоза и седогептулоза. Среди дисахаридов имеются сахароза, лактоза, мальтоза и целлобиоза. Если конкретно не указано, общий термин «сахар» относится как к Ό-сахарам, так и Ьсахарам. Сахар может быть защищен. Сахар может быть присоединен через атом кислорода (как в патенте США 5756470) или через атом углерода (как в РСТ XVО 2002066464), описание обоих источников включено в данное описание в качестве ссылки.
Восстановленные С-присоединенные сахара или С-гликозилсоединения также включены в изобретение.
Восстановленные сахара (например, глюцит), которые можно классифицировать либо как полиолы, либо как сахара, известны также как альдиты. Альдиты являются полиолами, имеющими общую формулу НОСН2[СН(ОН)]иСН2ОН (формально получаемыми из альдозы восстановлением карбонильной группы).
Термин «глюкуронид» применяют также в его обычном значении для отнесения к гликозиду глюкуроновой кислоты.
- 10 010026
Термин «карбамат сахара» относится к моно-, ди- и олигосахаридам, у которых один или несколько гидроксилов превращены в производные в виде карбаматов, в частности, в виде фенилкарбаматов и замещенных фенилкарбаматов. [См. публикацию Ос1шсг5 с1 а1. ВюсЫт Вюрйук. Ас1а 1486, 243-252 (2000),
Примеры четвертичных соединений, которые находятся в пределах определения моноциклических и бициклических триалкиламмонийалкильных остатков, включают
А
Термин «пролекарство» относится к соединению, которое становится более активным ίη νίνο. Превращение пролекарства в лекарственное средство обычно происходит под действием ферментативных процессов в печени или крови млекопитающего. Многие из соединений изобретения могут быть химически модифицированы без абсорбции в большом круге кровообращения, и в этих случаях активация ίη νίνο может происходить в окружающей среде под химическим воздействием (как при катализируемом кислотой расщеплении в желудке) или посредством ферментов и микрофлоры в желудочно-кишечном (С1) тракте.
При описании значений символов указывается, что К9 может образовывать 5-7-членное кольцо с А или К10; что К10 может образовывать двойную связь с А или может образовывать 5-7-членное кольцо с К9 и что К11 может образовывать второе 5-7-членное кольцо. Имеется в виду, что эти кольца могут иметь различные степени ненасыщенности (от полностью насыщенных до ароматических), могут включать гетероатомы и могут быть замещены низшим алкилом или алкокси.
При описании значений символов указывается, что К-группы, такие как К5, представляют один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из перечня определений значений символов. Представленная ниже структура иллюстрирует цель этого представления. В этом примере К5 представляет остатки -СН3, -ОН и -ОСН3.
- 11 010026
Значения символов определяют при введении и сохраняют это определение во всем описании. Так, например, К3 всегда выбран из Н, -ОН, фтора, низшего О-алкила и О-ацила, хотя согласно стандартной патентной практике в зависимых пунктах формулы изобретения он может быть ограничен подгруппой этих значений. Надстрочные символы добавляют, чтобы различать остатки, которые присоединены подобным образом и которые имеют перекрывающиеся группы Маркуша. Например, заместитель, присоединенный к кольцу фенила в положении 1 (например, у атома азота) азетидинона, всегда обозначают К1, но он может быть К1, К1а, К1Ь или К1с в зависимости от определяющих его членов группы Маркуша. Для простоты, зависимые пункты формулы изобретения при множественной зависимости могут относиться к К1 и т.д. Это предназначается для модификации подходящего значения соответствующего изменяемого символа К1, К1а, К1Ь, К1с и т.д. в каждом пункте, от которого он зависит. Так, пункт формулы изобретения, в котором указывается, что «соединение по любому из пп.1-8, где К1 выбран из Н, галогена, -ОН и метокси», предназначен для дальнейшего ограничения, например, соответствующего заместителя К1а в п.6, заместителя К1Ь в п.7 и заместителя К1с в п.8.
Должно быть понятно, что соединения данного изобретения могут существовать в форме, меченной радиоактивным изотопом, т.е. соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу или порядковый номер, отличный от атомной массы или порядкового номера элемента, обычно находящегося в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 3Н, 14С, 358, 18Р и 36С1, соответственно.
Соединения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Радиоизотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и детектируемости. Меченные радиоактивным изотопом соединения формул 1-УШ данного изобретения и их пролекарства можно получать методами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие меченные радиоактивным изотопом соединения можно получить подходящим образом по методикам, описанным в примерах и схемах заменой немеченного радиоактивным изотопом реагента на легко доступный, меченный радиоактивным изотопом реагент.
Термины «методы лечения или профилактики» означают уменьшение интенсивности, профилактику появления или ослабление симптомов и/или эффектов, связанных с липидными нарушениями. Термин «профилактика», используемый в описании, относится к введению лекарственного средства заранее для предупреждения или смягчения острого приступа или, в случае хронического состояния, для уменьшения вероятности появления и тяжести состояния. Средний специалист в области медицины (к которой относятся настоящие пункты метода) понимает, что термин «профилактика» не является абсолютным термином. Понятно, что в области медицины он относится к профилактическому введению лекарственного средства для значительного уменьшения вероятности появления и тяжести состояния, и он имеет значение, подразумеваемое в формуле изобретения заявителей. Используемая в описании ссылка на «лечение» пациента включает также профилактику. На всем протяжении данного изобретения к такому термину относятся различные ссылки. Описание этих публикаций во всей их полноте таким образом включено в качестве ссылки, как если бы эти публикации были описаны в данном описании.
Термин «млекопитающее» применяют в его словарном значении.
Термин «млекопитающее» включает, например, мышей, хомячков, крыс, коров, овец, свиней, коз и лошадей, обезьян, собак (например, Сашк ГашШапк), кошек, кроликов, морских свинок и приматов, в том числе людей.
Соединения можно применять для лечения или профилактики васкулярного воспаления, как описано в опубликованной заявке на патент США 20030119757; для профилактики, лечения или ослабления симптомов болезни Альцгеймера и для регуляции продуцирования или уровней амилоидного β-пептида и изоформы АроЕ, как описано в патенте США 6080778 и опубликованной заявке на патент США 20030013699, и для профилактики и уменьшения случаев ксантом, как описано в опубликованной заявке на патент США 20030119809. Описание всех указанных патентов и заявок на патенты включено в данное описание в качестве ссылки.
Соединения, описанные в данном описании, содержат два или более асимметричных центров и могут поэтому обуславливать присутствие энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм.
- 12 010026
Каждый хиральный центр можно определить в терминах абсолютной стереохимии, как (К)- или (§)-. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (К)- и (§)- или (Ό)- и (Ь)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделением с применением общепринятых методов. Когда соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не оговорено особо, предполагается, что соединения включают геометрические как Е-, так и Ζ-изомеры. Таким же образом предполагается, что включены также все таутомерные формы.
Графические изображения рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, используемых в описании, взяты из публикации МаеЬг 1. СНст. Εά. 62, 114-120 (1985): сплошные (черные) и светлые клинья применяют для обозначения абсолютной конфигурации хирального элемента; волнистые линии и одинарные тонкие линии означают отсутствие какой-либо стереохимии, которую могла бы генерировать связь, представленная этими линиями; сплошные и ломаные жирные линии являются геометрическими дескрипторами, указывающими относительную показанную конфигурацию, но означающие рацемический характер; и связи в форме клина и пунктирные или ломаные линии означают энантиомерно чистые соединения неопределенной абсолютной конфигурации. Так, формула XI предназначается для включения в нее обоих чистых энантиомеров такой пары
XI означает чистый К,8-изомер
или чистый 8,К-изомер
тогда как формула
относится к рацемической смеси К,8 и 8,К, т.е. имеющей относительную транс-конфигурацию на кольце бета-лактама.
Термин «энантиомерный избыток» является хорошо известным в данной области и определяется для разделения аЬ на а+Ь таким образом:
( конц. а - конц. Ь 1 , „„ ееа = ---------------- х 100 (конц. а + конц. Ъ )
- 13 010026
Термин «энантиомерный избыток» относится к старому термину «оптическая чистота» в том, что оба являются показателями того же самого феномена. Величина ее может быть числом от 0 до 100, причем 0 означает рацемическую смесь и 100 означает чистый, единственный энантиомер. Соединение, которое в прошлом можно было называть 98% оптически чистым, теперь более точно описывают как соединение с 96% ее, 90% ее отражает присутствие 95% одного энантиомера и 5% другого в рассматриваемом веществе.
Конфигурацию любой углерод-углеродной двойной связи, представляемой в описании, выбирают только для удобства и она не предназначена для обозначения конкретной конфигурации; так углеродуглеродная двойная связь, изображенная в данном описании произвольно как Е, может быть конфигурацией Ζ, Е или смесью двух конфигураций в любом отношении.
Терминология, относящаяся к «защите», «снятию защиты» у функциональных групп и «защищенным» функциональным группам, встречается на всем протяжении данного изобретения. Такая терминология хорошо понятна специалистам в данной области, ее применяют в контексте способов, которые включают последовательную обработку рядом реагентов. В таком контексте защитная группа относится к группе, которую применяют для защиты функциональной группы во время стадии способа, в которой она в противном случае может реагировать, но реакция которой является нежелательной. Защитная группа предотвращает реакцию в этой стадии, но может быть затем удалена с образованием первоначальной функциональной группы. Удаление защитной группы или «снятие защиты» имеет место после завершения реакции или реакций, в которых функциональная группа может служить помехой. Таким образом, когда указывается последовательность реагентов, как это имеет место в способах данного изобретения, средний специалист в данной области может легко выбрать те группы, которые могут быть подходящими в качестве «защитных групп». Подходящие группы для такой цели обсуждаются в стандартных руководствах в области химии, таких как публикация Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йек1к, Τ/Ψ. Сгеепе |1оНп ^йеу апб 8опк, Ыеет Уогк, 1991], которая включена в описание в качестве ссылки. Особое внимание привлекают разделы, озаглавленные Рго1ес1юп Гог (Не Нубгоху1 Сгоир, 1пс1ибшд 1,2апб 1,3-Эю1к (с.10-86).
Аббревиатуры Ме, Е1, РН, ТГ, Тк и Мк представляют метил, этил, фенил, трифторметансульфонил, толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Понятный перечень аббревиатур, применяемый специалистами в органической химии (т.е. средними специалистами в данной области), приводится в первом номере каждого объема 1оигпа1 оГ Огдашс Сйеш1к1гу. Перечень, который обычно представляют в таблице, озаглавленной 81апбагб Ык1 оГ АЬЬгеу1а1юпк, включен в описание в качестве ссылки.
Хотя соединения формул Ψ, Φ и 1-У111 могут быть введены в виде химических соединений как таковых, предпочтительным является применение их в виде фармацевтической композиции. Согласно следующему аспекту настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы Ψ, Φ или 1-У111 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или несколькими его фармацевтическими носителями и, необязательно, одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не является вредным для его реципиента.
Препараты включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ректального и местного (в том числе кожного, трансбуккального, сублингвального и внутриглазного) введения. Наиболее подходящий путь может зависеть от состояния и нарушения реципиента. Препараты могут быть подходящим образом представлены в дозированной лекарственной форме и могут быть получены любым из методов, хорошо известных в области фармации. Все методы включают стадию объединения соединения формул Ψ, Φ и 1-У111, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата («активный ингредиент) с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. В общем, препараты получают однородным и тесным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими и затем, если необходимо, формованием продукта в нужный препарат.
Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в виде эмульсии типа масла-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент может быть представлен в виде болюса, кашки или пасты.
Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованная таблетка может быть получена прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлаж
- 14 010026 ненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут иметь, необязательно, оболочки или насечки и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить в них длительное, замедленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента.
Фармацевтические препараты могут включать «фармацевтически приемлемый инертный носитель», и это выражение предназначено для включения в него одного или нескольких эксципиентов, которые включают крахмалы, полиолы, гранулирующие агенты, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п. При желании, дозированные таблетки описанных композиций могут быть покрыты стандартными водными или неводными методиками. «Фармацевтически приемлемый носитель» включает также средство для регулируемого высвобождения.
Композиции настоящего изобретения могут также необязательно включать другие терапевтические ингредиенты, противослеживающие агенты, консерванты, подслащивающие агенты, окрашивающие вещества, корригенты, дессиканты, пластификаторы, красители и т.п. Любой такой необязательный ингредиент должен быть, конечно, совместимым с соединением изобретения, чтобы обеспечить стабильность композиции.
Примеры эксципиентов для применения в качестве фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтически приемлемых инертных носителей и вышеуказанных дополнительных ингредиентов включают, но не ограничиваются перечисленным:
связывающие вещества: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразный трагакант, камедь рожкового дерева, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, прежелатинизированный крахмал (например, крахмал 1500® и крахмал 1500 ЬМ®, продаваемый Со1огсоп, Ыб.), гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, АУ1СЕЬ™, такой как АУ1СЕЬ-РН-101™, -103™ и -105™, продаваемые ЕМС СогрогаОоп. Магсик Ноок, РА, И8А) или их смеси;
наполнители: тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), гидрофосфат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, каолин, маннит, кремниевая кислота, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал или их смеси;
дезинтегрирующие средства: агар-агар, альгиновая кислота, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-кроскармеллоза, кросповидон, калий-полакрилин, натриевая соль гликолята крахмала, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, другие крахмалы, прежелатинизированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси;
смазывающие вещества: стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар, силоидный силикагель (АЕК.О81Ь 200, ν.Κ Сгасс Со., ВаШтоге, ΜΌ И8А), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (Педина Со., Р1апо, ТХ И8А), пирогенный диоксид кремния (САВ-О-81Ь, СаЬо! Со., Войоп, МА И8А) или их смеси;
противослеживающие агенты: силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, коллоидальный диоксид кремния, тальк или их смеси;
антимикробные агенты: хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, крезол, хлорбутанол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути (II), нитрат фенилртути(П), сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимерзол, тимо или их смеси и агенты для нанесения покрытия: натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск или их смеси.
Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 0,005 мг до 10 г/день перорально. Таблетки или другие формы, представленные в виде дискретных единиц, могут подходящим образом содержать количество соединения изобретения, которое является эффективным при такой дозе или кратной величине такой дозы, например, в виде единиц, содержащих от 5 до 500 мг, обычно приблизительно от 10 до 200 мг. Определение точного количества соединения, вводимого пациенту, будет обязанностью штатного врача больницы. Однако применяемая доза будет зависеть от ряда факторов, включающих возраст и пол пациента, точного нарушения, подвергаемого лечению, и его тяжести.
Комбинированная терапия может быть достигнута введением двух или более агентов, каждый из
- 15 010026 которых изготавливают и вводят отдельно, или введением двух или более агентов в виде одного препарата. Комбинированная терапия включает также другие комбинации. Например, два агента могут быть изготовлены вместе и введены в сочетании с отдельным препаратом, содержащим третий агент. Хотя два или более агента в комбинированной терапии могут быть введены одновременно, но такое введение не является обязательным. Например, введение первого агента (или комбинации агентов) может предшествовать введению второго агента (или комбинации агентов) на минуты, часы, дни или недели. Так, два или более агентов могут быть введены в интервале минут или в интервале 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 ч, или в интервале 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 дней, или в интервале 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель. В некоторых случаях возможны даже более продолжительные интервалы. Хотя во многих случаях желательно, чтобы два или более агентов, применяемых в комбинированной терапии, присутствовали в организме пациента в одно и то же время, это также не является обязательным. Например, если агент X и агент Υ применяют в комбинации, их можно вводить последовательно в любой комбинации один или несколько раз, например, в последовательности Χ-Υ-Χ, Χ-Χ-Υ, Υ-Χ-Υ, Υ-Υ-Χ, Χ-Χ-Υ-Υ и т.д.
Анализ ίη νίνο гиполипидемических агентов с применением крысиной модели абсорбции холестерина. Эта модель основана на моделях, описанных Витей е1 а1. (2002), Вюогд. Мей. Сйет. Ьей. 2002 Рей. 11; 12(3):315-8 и 1. Ыр|й Кек. 1999 Ос1; 40(10):1747-57. Самок крыс Бргадие-ПаМеу, весящих 150-250 г, разделяют на группы по 3 и выдерживают в голодном состоянии на протяжении ночи. Животным (46/группу) вводят перорально дозу 300 мкл испытуемых соединений в оливковом масле или подходящий наполнитель. Спустя 30 мин каждой крысе перорально вводят 3Н-холестерин с 3-5 микроКюри в 300 мкл оливкового масла. Спустя 3 ч отбирают 200 мкл сыворотки, сыворотку подвергают вихревому перемешиванию со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность измеряют в счетчике сцинтилляции. Процент ингибирования определяют как
где Сисп. и Сконтр. относятся к уровням 3Н в сыворотке для испытуемого соединения и только для контроля-наполнителя, соответственно. Величины ингибирования в процентах указываются для определенной дозы. ΕΌ50 является дозой, при которой наблюдают половину максимального действия на уровни 3Н сыворотки для данного испытуемого соединения.
Анализ ίη νίνο гиполипидемических агентов с применением мышиной модели абсорбции холестерина. Самок мышей СО-1, весящих 20-30 г, разделяют на группы по 3-8 и выдерживают в состоянии голода на протяжении ночи. Животным (3-8/группу) вводят перорально дозу 200 мкл испытуемого соединения в оливковом масле или подходящий наполнитель. Спустя 30 мин каждой мыши перорально вводят 3Н-холестерин с 3-5 микроКюри в 200 мкл оливкового масла. Спустя 3 ч отбирают 100 мкл сыворотки, сыворотку подвергают вихревому перемешиванию со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность измеряют в счетчике сцинтилляции. Процент ингибирования и ΕΌ50 определяют как на описанной выше крысиной модели абсорбции холестерина.
Анализ ίη νίνο гиполипидемических агентов с применением гиперлипидемического хомячка. Хомячков разделяют на группы по шесть особей и дают им корм с регулированным содержанием холестерина (корм Рцгша Сйоте #5001, содержащий 0,5% холестерина) в течение 7 дней. Проводят мониторинг потребления корма для определения воздействия холестерина корма на хомячков вопреки испытуемым соединениям. Животным вводят дозу испытуемого соединения один раз в день, начиная с начала указанного кормления. Дозой для кормления через желудочный зонд, вводимый через полость рта, является 0,2 мл только кукурузного масла (контрольная группа) или раствора (или суспензии) испытуемого соединения в кукурузном масле. Всех животных, агонизирующих или находящихся в плохом физическом состоянии, подвергают эвтаназии. Спустя 7 дней животных анестезируют внутримышечной (1М) инъекцией кетамина и умерщвляют декапитацией. Кровь собирают в пробирки УасШатег содержащие ΕΌΤΑ, для анализа липидов плазмы, и печень иссекают для анализа липидов ткани. Анализ липидов проводят, как в опубликованных методиках [Зсйпй/ег-РоЕкой', К., е1 а1., Сотр. Вюсйет. Рйукю1., 99Α, 4, 665-670 (1991)], данные представлены в виде процентного снижения липидов по сравнению с контролем.
Анализ ίη νί\Ό гиполипидемических агентов с применением хомячковой модели сильной абсорбции холестерина. Самцов сирийских хомячков, весящих 120 г, разделяют на группы по 3-6 особей и выдерживают в состоянии голода на протяжении ночи. Животным (3-6/группу) вводят перорально дозу 200 мкл испытуемого соединения в оливковом масле или подходящий наполнитель. Спустя 30 мин каждому хомячку перорально вводят 3Н-холестерин с 3-5 микроКюри в 200 мкл оливкового масла. Спустя 3 ч отбирают 100-200 мкл сыворотки, сыворотку подвергают вихревому перемешиванию со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность измеряют в счетчике сцинтилляции. Процент ингибирования и ΕΌ50 определяют как в описанной выше крысиной модели абсорбции холестерина.
Биоабсорбцию представленных в описании соединений можно исследовать с применением монослойной модели клеток Сасо-2 Нйдегк е1 а1. [Рйагт. Кек. 7, 902 (1990)].
Фармакокинетики. Для изучения фармакокинетики соединений на крысах проводят изучение биологической доступности. Соединения получают в подходящих препаратах: 5% этанола в оливковом масле для перорального введения и смесь 2% ДМСО:20% циклодекстринов в Н2О для внутривенного введения. Соединения вводят внутривенно посредством инъекции в вену хвоста и перорально кормлением
- 16 010026 через желудочный зонд независимым группам крыс СП (200-250 г). Сыворотку собирают в различные моменты времени и анализируют на присутствие соединений с применением метода детектирования ЖХ/МС/МС. Образцы разводят в 15 раз в 30% ацетонитриле в воде, затем впрыскивают (35 мкл) в двигающийся со скоростью 3,2 мл/мин поток 5% метанола в воде для доставки на картридж для экстракции образца (\Уа1ег5 Оа818 НЬВ Э|гес1 СоппесБ), промывают в течение 30 с, затем загружают в колонку ВЭЖХ с обращенной фазой (Тйегто Е1есБгоп ВеБазБ1 С18 РБопеег, 50x2,1 мм, размер частиц 5 мкм). Образцы элюируют из колонки ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента: (подвижная фаза А: 5 мМ ацетат аммония в 6Н2О, подвижная фаза В: 20% метанол в ацетонитриле; линейное изменение 40% В до 95% В на протяжении 4 мин и поддерживание этих условий в течение 3 мин, затем возвращение к первоначальным условиям для приведения колонки опять в равновесное состояние в течение 1 мин, все подвижные фазы имеют скорость потока 0,3 мл/мин). Для детектирования применяют тройной квадрупольный масс-спектрометр МБсготазз ОиаИго МБсго (\Уа1ег8 Согр.; МБ1Гогб, МА), действующий по способу МКМ. Концентрации вычисляют на основании стандартных кривых концентраций соединений. Для вычисления абсолютной концентрации испытуемого соединения в каждом образце сыворотки применяют программное обеспечение Ма88Ьупх (\Уа1ег8 Согр.; МБ1Гогб, МА). График зависимости концентрации от времени строят на основании данных в МБсгозой Ехсе1, 8иттй 8оП\саге РК 8о1иББопз 2,0 или ОгарйРаб РгБзт (ОгарйРаб 8оП\саге. 1пс., 8ап ОБедо, СА) для создания фармакокинетических кривых. Площадь под кривой (АиСп, п = продолжительности эксперимента в минутах или часах) вычисляют из данных зависимости концентрации от времени программным обеспечением с применением метода трапеции для животных, которым дозу вводили как перорально, так и внутривенно. Пероральную биологическую доступность (Г) на протяжении эксперимента вычисляют, применяя уравнение
Г=(АиСперор. * Дозавнутривен.)/(АиСв нутривен. * Дозаперор.)
Репрезентативные соединения изобретения испытывали на указанной выше крысиной модели абсорбции холестерина. Соединения изобретения проявляли ингибирование, как показано ниже в табл. 1 и 2.
Таблица 1
№ Пр. К51 К52 Р?1 К55 % ингибирования при 1 мг/кг
2 он 54*
3 151
4 ОН 72
5 ОМе 261
7 ОН 30
8 ЗО2Ме 53
9 ОМе ОМе ОМе 4 0 . ... ...
10 ЗО2Ме 542
11 ОМе ОМе 28
12 ОМе 70
13 ОНО 70
14 СИ 32*
15 ЗО2ЫМе2 8
16 сн2он 72
17 ЫМе2 43
18 СНгОН 48
19 он Вг 66
20 О-глюкуронид 59
21 С02Н 68
22 С0гН 52
23 МО2 54*
- 17 010026
26 ЫНАс 761
28 ЫН2 56
56 Р=О(0Н}2 59
76 0-С6-глюкопираноза 56
77 О”С6- метилглюкопиранозид 70
78 О-Сб-глюцит 51
81 ОМе ОМе 17
82 ЗМе 28
83 ММе2 38
84 сн=сн2 51
85 ОМе СНО 15
86 νη2 35
87 о-сн2-сн2-о 59
88 СН2С02Н 30
89 СО2Ме 45
90 Ме Ме 27
91 β-нафтил 56
92 СГЭ 17
93 Ме 28
94 Ме Г 30
95 О-глюкопираноза 57
96 ОМе ОМе ОМе 69
97 ОМе ОМе 40
98 ме 7
99 СНО 38
100 ОЕР 54
101 ОЕР 41
102 ОМе ОН 56
103 О-пРг 21
104 ОН СНО 52
105 О-1Рг 15
106 СО2Н ОН 66
107 ОМе ОМе 49
108 ОН ОН 69
109 О-пВи 52
110 ОН со2н 72
111 ОМе Г 72
112 ОН Г 75
113 С1-глюцит 67
114 ОН он 72
115 В(ОН)2 70
116 С1глюкопираноза 81
117 С1-СН2-глюкопираноза 26
118 зоэн 61
119 ЗН 56
120 ЫМе3 + 23
1 % ингибирование при 10 мг/кг 2 % ингибирование при 3 мг/кг 3 % ингибирование при 5 мг/кг
- 18 010026
Таблица 2
Ιί1 пр. К51 К52 К53 К1 р4 и % ингибирования при 1 мт/кг
42 ОН н гС 87
44 он г Хк 24
46 ОН г “ОТ 30
49 он и Хк 30
50 он н -о- 27
51 ОН н 39
53 ЗО3Н н 78
57 он н “О- 73
59 В(ОН)2 н о- 70
61 Р=О(ОН): н ~5ίΡ
64 С1-ГЛЮЦИТ н -О- 67
- 19 010026
65 С1-тлюцит н -ό- 60ь
66 С1“ГЛЮЧИТ н 716
71 С6-3глюкопираноза н 65
72 сб-аглюкопираноэа н “27^
73 С6-5- глюкопираноэа я 59
74 С6-Вглюкопираноза я 67
75 С6-5“глюцит н X 68
121 ОН Е он 72
122 Р=О(ОН}2 В 67
123 ЗО2Ме Н 72
124 ОН РЬ -О- 48
125 ОН н -о- 64
127 Р=О(ОН)2 н 58
128 ЗО3' Ма* 60
4 Звездочка указывает место присоединения к кольцу азетидина 5 % ингибирования при 0,1 мг/кг 6 % ингибирования при 0,3 мг/кг 7 Звездочка указывает место присоединения к кольцу азетидина
В общем, соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, иллюстрированными в общих схемах реакций, как, например, описано ниже, или их модификациями с применением легко доступных исходных веществ, реагентов и общепринятых методик синтеза. В этих реакциях можно также применять варианты, которые сами являются известными, но в данном описании не указываются.
Исходные вещества в случае пригодным образом замещенных азетидинонов могут быть получены методами, описанными в АО 02/50027, АО 97/16424, АО 95/26334, АО 95/08532 и АО 93/02048, описания которых включены в данное описание в качестве ссылки.
Способы получения соединений изобретения представлены ниже. Хотя детализированные синтезы
- 20 010026 не представлены для каждого примера в табл. 1 и 2, указанные ниже методики иллюстрируют эти способы. Другие соединения получали способом, аналогичным способам соединений, синтез которых приводится в качестве примера.
Пример 1. Получение промежуточного соединения 4-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}фенилтрифторметансульфоната
(3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-он (150,4 мг, 0,367 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (9,4 мг, 0,077 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10,0 мл). Посредством шприца добавляют триэтиламин (100 мкл, 72,6 мг, 0,717 ммоль) с последующим добавлением Ν-фенилтрифторметансульфонимида (143,6 мг, 0,402 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и затем выливают в воду (40 мл) и экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (75 мл). Органический слой промывают водой (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл), затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 10-90% смесь этилацетат-гексан), получая при этом 4-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}фенилтрифторметансульфонат (выход 190,8 мг, 96%) в виде прозрачной пленки (в котором далее она становится белым твердым веществом);
т.пл. 121,6°С;
Кг 0,38 (этилацетат-гексан, 2:3);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,41 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (м, 4Н), 7,19 (дд, 1=9,0, 4,6 Гц, 2Н), 7,01 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,71 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=2, 3 Гц, 1Н), 3,10-3,04 (м, 1Н), 2,08-1,86 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 524,5.
Пример 2. Получение (3К,48)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'гидроксибифенил-4-ил)азетидин-2-она
4-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}фенилтрифторметансульфонат (162,5 мг, 0,30 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (17,3 мг, 0,015 ммоль) растворяют в толуоле (2,5 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,3 мл) и раствор 4-гидроксифенилбороновой кислоты (57,9 мг, 0,42 ммоль) в этаноле (1,0 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и затем разбавляют водой (2,5 мл), экстрагируют этилацетатом (3x10 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 10-100% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (3К,48)-1-(4фторфенил)-3-[(38)-3 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(4'-гидроксибифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 112 мг, 77%) в виде прозрачной пленки;
т.пл. 110°С;
Кг 0,5 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ) δ 7,5 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,4 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,3 (м, 6Н), 6,9 (м, 6Н), 4,7 (м, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н] 486,5.
Таким же способом получают следующие соединения.
- 21 010026
Пример 3. (3В,48)-4-Бифенил-4-ил-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он
(3В,48)-4-Бифенил-4-ил-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (выход 11,8 мг, 54%) в виде прозрачной пленки; очистка хроматографией (4 г силикагеля, 10-100% смесь этилацетат-гексан) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 21 мм, от 50 до 100% раствор ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде);
ВГ 0,47 (этилацетат-гексан, 3:2);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 7,63 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 4Н), 7,35-7,28 (м, 5Н), 7,02 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,00 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,63 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 2,05-1,84 (м, 5Н) м.д.;
МС [М-ОН] 452,5.
Пример 4. (3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4-ил)азетидин-2-он
(3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4ил)азетидин-2-он (выход 110 мг, 76%, время реакции 4 ч) в виде не совсем белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 107°С;
ВГ 0,50 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,6 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,3 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,2 (м, 6Н), 6,9 (м, 6Н), 4,7 (м, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н] 486,5.
Пример 5. (3В,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(4'-метоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он
(3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-метоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 86 мг, 67%, время реакции 16 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 103°С;
ВГ 0,75 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,4 (м, 4Н), 7,3 (м, 6Н), 6,9 (м, 6Н), 4,75 (м, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,2 (м, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 482,5.
- 22 010026
Пример 6. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(6-гидроксибифенил-3-ил)азетидин-2-он
(3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(6-гидроксибифенил-3ил)азетидин-2-он (выход 36 мг, 40%, время реакции 16 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 113°С;
ЯГ 0,70 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 7,5-6,9 (м, 16Н), 4,75 (м, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н] 486,5.
Пример 7. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(2'-гидроксибифенил-4-ил)азетидин-2-он
(3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(2'-гидроксибифенил-4ил)азетидин-2-он (выход 74 мг, 51%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 101°С;
ЯГ 0,50 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,4 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,25 (м, 6Н), 6,9 (м, 6Н), 6,3 (с, 1Н), 4,65 (м, 2Н), 3,1 (м, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н] 486,5.
Пример 8. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он
(3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он (выход 80 мг, 79%, время реакции 4 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 111°С;
КГ 0,40 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 8,1 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,8 (д, 1=9,3 Гц, 2Н), 7,6 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,5 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 6,9 (м, 3Н), 6,3 (с, 1Н), 4,7 (м, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 3,1 (с, 4Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 530,6.
- 23 010026
Пример 9. (3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3',4',5'-триметоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он
(3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3',4',5'-триметоксибифенил-4ил)азетидин-2-он (выход 93 мг, 90%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 103°С;
Я£ 0,4 (этилацетат-гексан, 1:1);
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 7,6 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,5 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,3 (м, 4Н), 7,0 (м, 4Н), 6,8 (с, 2Н), 4,7 (м, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 3,9 (с, 9Н), 3,1 (с, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 542,6.
Пример 10. (3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он
(3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он (выход 92 мг, 90%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 104°С;
Я£ 0,45 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, С17С13) δ 8,2-6,8 (м, 15Н), 4,7 (м, 1Н), 4,65 (с, 1Н), 3,2 (м, 1Н), 3,1 (с, 3Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 530,6.
Пример 11. (3Я,48)-4-(2',3'-Диметоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он
(3Я,48)-4-(2',3'-Диметоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (выход 132,0 мг, 90%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан);
т.пл. 101°С;
Я£ 0,70 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,6 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,4 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 7,0 (м, 6Н), 4,7 (м, 1Н), 4,6 (с, 1Н), 3,9 (с, 3Н), 3,7 (с, 3Н), 3,3 (м, 1Н), 2,1-1,9 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 512,6.
- 24 010026
Пример 12. (3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-метоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он
(3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-метоксибифенил-4ил)азетидин-2-он (выход 36,1 мг, 77%) в виде прозрачной пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
В£ 0,52 (40% этилацетат-гексан);
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,58 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (м, 7Н), 7,15 (дт, 1=13,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=10,4 Гц, 2Н), 6,92 (м, 3Н), 4,73 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 1,95 (м, 4Н);
МС [М-ОН] 482,5.
Пример 13. 4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-карбальдегид
4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}бифенил-3-карбальдегид (выход 32,7 мг, 67%) в виде прозрачной пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
В£ 0,72 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10,09 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,85 (м, 2Н), 7,62 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,27 (м, 4Н), 7,03 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,70 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 1,97 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 480,5.
Пример 14. 4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-карбонитрил
4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}бифенил-3-карбонитрил (выход 32,5 мг, 57%) в виде прозрачной пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
В£ 0,69 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,84 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,44 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,28 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,75 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,01 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 477,5.
- 25 010026
Пример 15. 4'-{(28,3Я)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-N,N-диметилбифенил-4-сульфонамид
4'-{(28,3Я)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}бифенил-N,N-диметилбифенил-4-сульфонамид (выход 39,6 мг, 73%) в виде светло-желтой пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
Я£ 0,50 (50% этилацетат-гексан);
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,83 (д, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,25 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,4, 9,0 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,74 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,75 (с, 6Н), 2,01 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 559,7.
Пример 16. (3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-(гидрокси-
(3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-(гидроксиметил)бифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 37,3 мг, 80%) в виде прозрачной пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
Я£ 0,43 (50% этилацетат-гексан);
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,59 (м, 3Н), 7,49 (м, 2Н), 7,37 (м, 3Н), 7,27 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,74 (м, 1Н), 4,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 1,99 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 482,5.
Пример 17. (3Я,48)-4-[4'-(Диметиламино)бифенил-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-
(3Я,48)-4-[4'-(Диметиламино)бифенил-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (выход 35,4 мг, 79%) в виде белой пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
Я£ 0,78 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,53 (м, 4Н), 7,31 (м, 8Н), 7,02 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,94 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,73 (м, 1Н), 4,64 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,10 (с, 6Н) 1,97 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н] 513,6.
- 26 010026
Пример 18. (3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4-(гидроксиметил) фенил] азетидин-2 -он
(3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4-(гидроксиметил)фенил]азетидин-2-он (выход 37,2 мг, 75% с 7% примеси) в виде прозрачной пленки; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан);
В£ 0,43 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,57 (м, 4Н), 7,44 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,73 (м, 3Н), 4,66 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,97 (м, 4Н)
м.д.;
МС [М-ОН] 482,5.
Пример 19. Получение (3В,48)-4-(2'-бром-5'-гидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-она
(3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4ил)азетидин-2-он (19,2 мг, 0,04 ммоль) растворяют в хлороформе (0,4 мл) и при комнатной температуре добавляют трибромид тетрабутиламмония (18,8 мг, 0,04 ммоль). Спустя 10 мин для гашения реакции добавляют насыщенный водный тиосульфат натрия (2 мл). Смесь выливают в делительную воронку, экстрагируют дихлорметаном (4x10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. (3В,48)-4-(2'-Бром-5'-гидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он очищают хроматографией (12 г силикагеля, от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 21 мм, 50-100% раствор ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (3В,48)-4-(2'-бром-5'-гидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-
3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (выход 8,0 мг, 34%) в виде прозрачной пены;
В£ 0,51 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,49 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 7,29 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,80 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=3,0, 3,0 Гц, 1Н), 4,74 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,67 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н) 1,99 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 547,4.
Пример 20. Получение 4'-{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксоазетидин-2-ил}бифенил-3 -ил-З-Ь-глюкопиранозидуроновой кислоты
- 27 010026
Стадия 1. Получение (18)-1-(4-фторфенил)-3-[(3К,48)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)азетидин-3-ил]пропилацетата.
4-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}фенилтрифторметансульфонат (0,16 г, 0,35 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляют уксусный ангидрид (0,04 мл, 0,45 ммоль), триэтиламин (0,08 мл, 0,60 ммоль) и 4диметиламинопиридин (18,3 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после этого времени ее разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют дихлорметаном (10 мл). Водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном (3x10 мл) и органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (12 г силикагеля, от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (18)-1-(4-фторфенил)-3[(3К,48)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-4-({4-[(трифторметил)сульфонил]окси}фенил)азетидин-3-ил]пропилацетат (0,20 г, 0,35 ммоль, 100%) в виде прозрачной пленки.
Стадия 2. Получение (18)-1-(4-фторфенил)-3-[(28,3К)-1-(4-фторфенил)-2-(3'-гидроксибифенил-4ил)-4-оксоазетидин-3-ил]пропилацетата.
Продукт стадии 1 (0,20 г, 0,35 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20,3 мг, 0,018 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,35 мл) и раствор
4- гидроксифенилбороновой кислоты (67,8 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь энер- гично перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и затем разбавляют водой (2,5 мл), экстрагируют этилацетатом (3x10 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (18)-1-(4-фторфенил)3-[(28,3К)-1-(4-фторфенил)-2-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-4-оксоазетидин-3-ил]пропилацетат (выход
157 мг, 85%) в виде прозрачной пленки.
Стадия 3. Получение (18)-1-(4-фторфенил)-3-(3К,48)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-4-{3'-[(2,3,4-три-Оацетил-6-гидроперокси-в-Ь-глюкогексодиальдо-1,5-пиранозил)окси]бифенил-4-ил}пропилацетата.
Продукт стадии 2 (69,4 мг, 0,132 ммоль) и метил-2,3,4-три-О-ацетил-1-О-(2,2,2-трифторэтанимидоил)-О-глюкопирануронат (49,0 мг, 0,110 ммоль) подвергают азеотропной перегонке с толуолом (3x15 мл) и сушат в вакууме в течение 18 ч. Высушенный сироп суспендируют в дихлорметане (1,1 мл) и реакционную смесь охлаждают до -25°С. Добавляют свежеперегнанный (над гидридом кальция) диэтилэфират трифторида бора и реакционную смесь выдерживают при -25°С в течение 2 ч и нагревают до 10°С на протяжении приблизительно 3,5 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония (2 мл), экстрагируют этилацетатом (3x10 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля,
5- 95% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (18)-1-(4-фторфенил)-3-((3К,48)-1-(4-фторфенил)-2оксо-4-{3'-[(2,3,4-три-О-ацетил-6-гидроперокси-в-Ь-глюкогексодиальдо-1,5-пиранозил)окси]бифенил-4ил}азетидин-3-ил)пропилацетат (57,2 мг, 87% с учетом выделенного исходного вещества) в виде белой пены.
Стадия 4. Получение 4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил-в-Ь-глюкопиранозидуроновой кислоты.
Продукт стадии 3 (57,2 мг, 0,068 ммоль) растворяют в смеси 1:1 метанол-триэтиламин (2,8 мл). К этому раствору добавляют воду (4,25 мл). Мониторинг протекания реакции проводят ТСХ (5% уксусной кислоты и 15% метанола в дихлорметане), реакция завершается после 19 ч. Метанол и триэтиламин выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 1 н. водной хлористо-водородной кислотой (1,4 мл), экстрагируют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (10 г силикагеля, 5% уксусной кислоты и 15% метанола в дихлорметане), получая при этом 4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил-3-Ь-глюкопиранозидуроновую кислоту (32,6 мг, 73%) в виде не совсем белой пены;
К£ 0,37 (5% уксусной кислоты и 15% метанола в дихлорметане);
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,63 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,33 (м, 7Н), 7,06 (м, 5Н), 5,03 (м, 1Н), 4,63 (т, 1=5,1, 5,1 Гц, 2Н), 3,94 (м, 3Н), 3,13 (м, 1Н), 1,91 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Н] 660,6.
- 28 010026
Пример 21. Получение 4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-карбоновой кислоты
4-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}фенилтрифторметансульфонат (51,1 мг, 0,094 ммоль) и 3-карбоксифенилбороновую кислоту (21,9 мг, 0,132 ммоль) растворяют в смеси 1:1 толуол:этанол (2 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,14 мл) и раствор дегазируют. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,1 мг, 0,005 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (15 мл), добавляют воду (3 мл) и рН регулируют до 35% водным бисульфатом натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 5% метанол в дихлорметане), получая при этом 4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-карбоновую кислоту (выход 41,9 мг, 86%) в виде бесцветной пены;
Кч 0,15 (15% метанол в дихлорметане);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,31 (м, 1Н), 8,09 (дт, 1=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,79-7,39 (м, 6Н), 7,23-7,32 (м, 4Н), 6,90-7,02 (м, 4Н), 4,75 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=2,1 Гц), 3,12 (м, 1Н), 2,10-1,90 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Н] 512,5.
Аналогичным способом получают следующее соединение.
Пример 22. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил } бифенил-4-карбоновая кислота
4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}бифенил-4-карбоновая кислота (выход 21,0 мг, 67%) в виде белой пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля, 5% метанол в дихлорметане);
Кч 0,14 (5% метанол в дихлорметане);
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,17 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1=8,1 Гц, 4Н), 7,43 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,337,24 (м, 4Н), 7,04-6,92 (м, 4Н), 4,77 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 1,92-2,09 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Н] 512,5.
Пример 23. Получение (3К,48)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'нитробифенил-4-ил)азетидин-2-он
4-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}фенилтрифторметансульфонат (50,0 мг, 0,092 ммоль) и 3-нитрофенилбороновую кислоту (21,6 мг,
- 29 010026
0,129 ммоль) растворяют в смеси 1:1 толуол:этанол (2 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,092 мл) и раствор дегазируют. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,7 мг, 0,005 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (15 мл). Слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 5-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (3К,48)-1-(4-фторфенил)3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-нитробифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 45,0 мг, 95%) в виде прозрачной пленки;
К£ 0,33 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 8,42 (м, 1Н), 8,21 (ддд, 1=8,1, 2,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,89 (ддд, 1=7,9, 1,5, 1,2 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,33-7,22 (м, 4Н), 7,04-6,92 (м, 4Н), 4,76 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 1,91-2,11 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 497,5.
Таким же способом получают следующие соединения.
Пример 26. Ы-(4'-{(2§,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3§)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)ацетамид
М-(4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}бифенил-3-ил)ацетамид (выход 18,8 мг, 44%) в виде белой пены; очистка хроматографией (12 г силикагеля, 50% этилацетат-гексан);
К£ 0,07 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, С17СС) δ 7,81 (ушир., 1Н), 7,72-7,19 (м, 12Н), 6,99 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,93 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,72 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,13 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 2,04-1,88 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 509,6.
Пример 28. (3К,48)-4-(4'-Аминобифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил] азетидин-2-он
(3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-аминобифенил-4ил)азетидин-2-он (выход 42,0 мг, 95%) в виде коричневой пленки; очистка хроматографией (12 г силикагеля, 50% этилацетат-гексан);
К£ 0,32 (50% этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СОСС) δ 7,52 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,23 (м, 8Н), 7,00 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,92 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,72 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,11-1,91 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н] 485,5.
- 30 010026
Пример 29. (3В,48)-(2',3'-Дифторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3',4'-
(3В,48)-(2',3'-Дифторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3',4'-дифторбифенил-4ил)азетидин-2-он (выход 36,9 мг, 86%) в виде прозрачной пленки; очистка хроматографией (12 г силикагеля, 5-50% раствор этилацетат-гексан);
К£ 0,51 (50% этилацетат-гексан);
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7,55 (дд, 1=8,3, 1,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,32-7,22 (м, 4Н), 7,19-7,12 (м, 3Н), 7,01 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,74 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 2,07-1,90 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН] 488,5.
Пример 31. Хлорид 1-[4-(4-{(28,3К.)-2-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-3-[(38)-3-гидрокси-3фенилпропил]-4-оксоазетидин-1-ил } фенил)бутил]-1 -азониабицикло [2.2.2]октана
Четвертичную соль получают следующим способом.
(3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)бороновую кислоту и 4-бромстирол сочетают в условиях реакции Сузуки с применением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и 2,0 М водного карбоната калия в растворителе толуол-этанол. Продукт подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцинатом в эфирном растворителе с последующей обработкой водной щелочью для образования β-лактама. Амидный протон обменивают на арильную группу взаимодействием с 4-йодфенилкарбонилаллилом (получают из коммерчески доступной кислоты восстановлением бораном и защищают аллилхлорформиатом) с применением транс-1,2-циклогександиамина и иодида меди(1) в растворителе декан-диоксан. Депротонирование 3-положения β-лактама подходящим основанием, таким как диизопропиламид лития, и последующее гашение трет-бутил-{[(18)-4-йод-1-фенилбутил]окси}диметилсиланом (получают из коммерчески доступного (8)-(-)-3-хлор-1-фенил-1-пропанола защитой трет-бутилдиметилхлорсиланом и реакцией Финкельштейна с иодидом натрия) дает 3-замещенное промежуточное соединение.
Аллилоксикарбонатную защитную группу удаляют формиатом аммония и тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) в тетрагидрофуране и образовавшийся спирт превращают в бромид с применением тетрабромида углерода и трифенилфосфина в дихлорметане. Силиловые защитные группы у бензилового спирта и фенола удаляют с применением 48% бромисто-водородной кислоты в ацетонитриле. Образовавшееся соединение подвергают взаимодействию с третичным амином, таким как хинуклидин, продукт очищают ВЭЖХ и пропускают через ионообменную колонку с хлорид-ионом, получая при этом хлорид 1-[4-(4-{(28,3К.)-2-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-3-[(38)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксоазетидин1-ил } фенил)бутил]-1 -азониабицикло [2.2.2] октана.
Пример 32.
На приведенной ниже схеме I иллюстрирован общий способ получения являющихся ингибиторами абсорбции холестерина соединений общей формулы 32. Имины 2 получают кипячением с обратным холодильником 4-цианоанилина с подходящим альдегидом в изопропаноле. Конденсация имина 2 с производным бензилоксазолидинона 3 с применением тетрахлорида титана и последующая циклизация с применением ΝΌ-бис-триметилацетамида и каталитического фторида тетра-н-бутиламмония дают азетидинон 4. Восстановление цианогруппы 4 в амин 5 выполняют в атмосфере водорода над избытком никеля
- 31 010026
Ренея в этаноле и гидроксиде аммония. Ацилирование подходящим хлорангидридом кислоты [Вг(СН2)пСОС1] с последующим взаимодействием с фтористо-водородной кислотой в ацетонитриле для удаления силильной защитной группы и затем взаимодействием с таурином дает конечный продукт 32. Следует отметить, что на указанной схеме таурин приведен для иллюстрации и что большое число функциональных групп может быть на его месте.
Схема I
Пример 33.
На приведенной ниже схеме II иллюстрирован общий способ получения являющихся ингибиторами абсорбции холестерина соединений общей формулы 33. Альдегид 7 получают сочетанием Сузуки 4бромбензальдегида с 3-цианофенилбороновой кислотой. Кипячение с обратным холодильником 4фторанилина с альдегидом 7 в изопропаноле дает имин 8. Конденсация имина 8 с производным бензилоксазолидинона 3 с применением тетрахлорида титана и последующая циклизация с применением N,0бис-триметилацетамида и каталитического фторида тетра-н-бутиламмония дает азетидинон 9. Восстановление цианогруппы 9 в амин 10 выполняют в атмосфере водорода над избытком никеля Ренея в этаноле и гидроксиде аммония. Ацилирование подходящим хлорангидридом кислоты [Вг(СН2)пС0С1] с последующим взаимодействием с фтористо-водородной кислотой в ацетонитриле для удаления силильной защитной группы и взаимодействием с таурином дает конечный продукт 11. Следует отметить, что на указанной схеме таурин приведен для иллюстрации и что большое число функциональных групп может быть на его месте.
- 32 010026
Схема II
ΐθ
1) Вг(СН2)пСОС1
2) 48% фтористоводородная кислота
3) Таурин
Пример 34.
На приведенной ниже схеме III иллюстрирован общий способ получения являющихся ингибиторами абсорбции холестерина соединений общей формулы 34. Имин получают конденсацией 4бромбензальдегида с 4-цианоанилином с последующей конденсацией с производным бензилоксазолидиноном 3 с применением тетрахлорида титана и затем циклизацией с применением ΝΌ-бистриметилацетамида и каталитического фторида тетра-н-бутиламмония. Продуктом является азетидинон 12. Фтористо-водородную кислоту в ацетонитриле применяют для удаления силильной защитной группы, и сочетание продукта с бис(пинаколато)дибороном с применением каталитического палладия дает соединение 13. Сочетание Сузуки с применением промежуточного соединения 20 дает соединение 14. Восстановление цианогруппы выполняют в атмосфере водорода над избытком никеля Ренея в этаноле и гидроксиде аммония и ацетатные группы удаляют смесью триэтиламин-метанол-вода, получая при этом 15. Ацилирование подходящим хлорангидридом кислоты [Вг(СН2)пСОС1] с последующим взаимодействием с таурином дает конечный продукт 16. Следует отметить, что в указанной схеме таурин приведен для иллюстрации и что большое число функциональных групп может быть на его месте.
- 33 010026
Схема III
Синтез промежуточного соединения 20.
3-Аллилоксифениллитий подвергают взаимодействию с глюкопиранолактоном 17 с последующим восстановительным расщеплением полукеталя триэтилсиланом и диэтилэфиратом трифторида бора для получения бензилзащитного гликозида 18. Удаление аллильной группы обработкой палладиевым катализатором и гидридом три-н-бутилолова с последующим гидрированием с применением палладия-наугле в атмосфере водорода дает фенилгликозид 19. Взаимодействие с Ν-фенилтрифторметансульфонимидом дает трифлат и перацетилирование с применением уксусного ангидрида в пиридине дает промежуточное соединение 20.
- 34 010026
5-(4-Фторфенил)-5-оксопентановую кислоту (10,08 г, 47,9 ммоль) и триэтиламин (6,8 мл, 4,94 г, 48,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь охлаждают до -5°С (баня лед/насыщенный раствор соли), быстро по каплям добавляют хлорид триметилацетила (6,0 мл, 5,87 г, 48,7 ммоль) и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1,5 ч. Реакционную смесь снова охлаждают до -5°С (баня лед/насыщенный раствор соли) в течение 30 мин, фильтруют через целит®, промывают холодной смесью 1:1 гексан-тетрагидрофуран (60 мл) и гексаном (120 мл). Фильтрат концентрируют, остаток растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (16 мл) и к этой смеси добавляют (8)-бензил-2-оксазолидинон (8,47 г, 47,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (8,57 г, 70,2 ммоль) в виде твердых веществ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, выливают в 1,0 н. хлористо-водородную кислоту (400 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x300 мл). Органический слой промывают водой (400 мл), на четверть насыщенным раствором бикарбоната натрия (400 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают кристаллизацией из горячего изопропилового спирта (75 мл) с медленным охлаждением до комнатной температуры на протяжении 16 ч. Кристаллы отфильтровывают в охлажденном состоянии и промывают холодным изопропиловым спиртом (50 мл), получая при этом (48)-4-бензил-3[5-(4-фторфенил)-5-оксопентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он (выход 13,87 г, 78%) в виде белого кристаллического твердого вещества;
т.пл. 114,5°С;
Я£ 0,29 (этилацетат-гексан, 1:2);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,03-7,98 (м, 2Н), 7,37-7,19 (м, 5Н), 7,14 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,72-4,64 (м, 1Н), 4,25-4,15 (м, 2Н), 3,32 (дд, 1=13,3, 3,4 Гц, 1Н), 3,12-3,01 (м, 4Н), 2,78 (дд, 1=13,3, 9,6 Гц, 1Н), 2,15 (квинтет, 1=7,2 Гц, 2Н) м.д.
Пример 36. (48)-4-Бензил-3-[(58)-5-(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он
(48)-4-Бензил-3-[5-(4-фторфенил)-5-оксопентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он (13,87 г, 37,54 ммоль) растворяют в дихлорметане (40 мл). В отдельную колбу добавляют комплекс боран-метилсульфид (3,6 мл, ~ 38 ммоль), 1,0 М (Я)-1-метил-3,3-дифенилтетрагидро-3Н-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборола в толуоле (1,9 мл, 1,9 ммоль) и дихлорметане (20 мл). Смесь охлаждают до -5°С (баня лед/метанол) и по
- 35 010026 средством канюли на протяжении 5 мин по каплям добавляют раствор кетона. Реакционную смесь перемешивают при -5°С в течение 5,5 ч и затем гасят медленным добавлением метанола (9 мл), 5% раствора пероксида водорода (30 мл) и 1 М водной серной кислотой (20 мл), соответственно. Реакционную смесь выливают в воду (500 мл) и экстрагируют этилацетатом (500 мл). Органический слой промывают водой (500 мл), 0,1 н. хлористо-водородной кислотой (300 мл) и насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая при этом (48)-4-бензил-3-[(58)-5-(4фторфенил)-5-гидроксипентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он, который применяют в последующих реакциях без дополнительной очистки;
В£ 0,14 (этилацетат-гексан, 1:2);
Ή ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ’Ε) δ 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,19 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,02 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,72-4,61 (м, 2Н), 4,21-4,13 (м, 2Н), 3,27 (дд, 1=13,2, 3,0 Гц, 1Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 2,74 (дд, 1=13,2, 9,6 Гц, 1Н), 2,27 (ушир.с, 1Н), 1,88-1,66 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 354,0.
Пример 37. (48)-4-Бензил-3-[(58)-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-(4-фторфенил)пентаноил]1,3-оксазолидин-2-он
(48)-4-Бензил-3-[(58)-5-(4-фторфенил)-5-гидроксипентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он (37,54 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) и затем добавляют имидазол (2,97 г, 43,6 ммоль) и третбутилдиметилсилилхлорид (6,12 г, 40,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, выливают в 0,1 н. хлористо-водородную кислоту (500 мл) и экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (500 мл). Органический слой промывают водой (2x500 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают кристаллизацией из метанола (55 мл) нагреванием до слабого кипения и медленным охлаждением до комнатной температуры на протяжении 18 ч. Кристаллы отфильтровывают в холодном состоянии и промывают холодным метанолом (45 мл), получая при этом (48)-4-бензил-3-[(58)-5-{[третбутил(диметил)силил]окси}-5-(4-фторфенил)пентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он (выход 16,04 г, 88%) в виде белого кристаллического твердого вещества;
т.пл. 87,6°С;
В£ 0,66 (этилацетат-гексан, 1:2);
Ή ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 7,36-7,18 (м, 7Н), 6,99 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,69-4,61 (м, 2Н), 4,18-4,13 (м, 2Н), 3,27 (дд, 1=13,5, 3,2 Гц, 1Н), 2,96-2,89 (м, 2Н), 2,73 (дд, 1=13,5, 9,7 Гц, 1Н), 1,82-1,63 (м, 4Н), 0,88 (с, 9Н), 0,04 (с, 3Н), -0,15 (с, 3Н) м.д.;
МС [М-О81 (СН3)2С(СН3)3]+ 354,0.
Пример 38. №{(1Е)-[2-(Аллилокси)-4-бромфенил]метилен}анилин
4-Бромсалициловый альдегид (4,02 г, 20,0 ммоль) [получен из 3-бромфенола аналогично методике СаыгадЫ, е1. а1. 1оигпа1 о£ Ле Сйетюа1 8ос1е!у, Регкт Тгапкасбопк 1: Огдапю аиб Вю-Огдашс СНетМгу (1978), 318-21] растворяют в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл). Добавляют карбонат калия (3,9 г, 28,0 ммоль) в виде твердого вещества с образованием желтой суспензии. Через шприц добавляют аллилбромид (2,6 мл, 3,63 г, 30,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре и затем разбавляют водой и экстрагируют три раза смесью 1:1 этилацетат-гексан. Объединенные органические слои промывают водой (5х), насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая при этом 2-(аллилокси)-4-бромбензальдегид (выход 4,83 г, 100%) в виде желтого твердого вещества, которое применяют без дополнительной очистки в следующей стадии;
В£ 0,38 (этилацетат-гексан, 1:9);
МС [М+Н]+ 241,0.
2-(Аллилокси)-4-бромбензальдегид (5,05 г, 20,9 ммоль) растворяют с нагреванием в изопропаноле (18 мл).
- 36 010026
Свежеперегнанный анилин (1,99 г, 21,3 ммоль) добавляют с изопропанолом (4 мл) и реакционную смесь нагревают до 50°С. Через 30 мин образуется желтый осадок и для облегчения перемешивания добавляют изопропанол (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 16 ч, после этого времени анализ протонным ЯМР показывает отсутствие альдегида. Реакционную смесь охлаждают с перемешиванием. Смесь разбавляют гексаном (20 мл), твердое вещество отфильтровывают и промывают маточным раствором, промывают гексаном и сушат на воздухе, получая при этом Ν-{(1Ε)-[2(аллилокси)-4-бромфенил]метилен}анилин (выход 5,69 г, 86%) в виде светло-желтого порошка;
Ή ЯМР (300 МГц, ί'Όί’Ρ) δ 8,87 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,27-7,17 (м, 4Н), 7,099 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,06 (ддг, 1=17,2, 10,5, 5,3 Гц, 1Н), 5,43 (АВ кв., 1=17,3, 3,0 Гц, 1Н), 5,33 (АВ кв., 1=10,5, 2,8 Гц, 1Н), 4,62 (ддд, 1=5,2, 1,5, 1,5 Гц, 2Н) м.д.
Пример 39. (3К,4§)-4-(4-Бром-2-гидроксифенил)-3-[(3§)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4фторфенил)пропил]-1 -фенилазетидин-2-он
Вг'
2-(Аллилокси)-4-бромбензальдегид (2,79 г, 8,83 ммоль) и (4§)-4-бензил-3-[(58)-5-{[третбутил(диметил)силил]окси}-5-(4-фторфенил)пентаноил]-1,3-оксазолидин-2-он (3,3 г, 6,8 ммоль) смешивают в 100-мл 3-горлой круглодонной колбе, снабженной термометром и вводом для азота. Добавляют безводный дихлорметан (60 мл), получая при этом светло-желтый раствор, который охлаждают до -30°С. Через шприц добавляют диизопропилэтиламин (2,3 мл, 1,71 г, 13,2 ммоль). На протяжении 6 мин по каплям добавляют тетрахлорид титана (0,86 мл, 1,48 г, 7,82 ммоль) при внутренней температуре между -28 и -26°С, получая при этом красновато-коричневый раствор. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч при температуре между -30 и -25°С и затем охлаждают до -35°С и медленно гасят ледяной уксусной кислотой (6 мл) на протяжении 6 мин. Реакционную смесь выливают в холодный (0°С) 7% раствор винной кислоты (125 мл). Добавляют этилацетат (200 мл) и смесь нагревают до комнатной температуры с перешиванием. Добавляют 5% раствор сульфата натрия (60 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (120 г силикагеля, 1-90% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (4§)-3-[(2К,5§)-2-(§)-[2-(аллилокси)-4-бромфенил(анилино)метил]-
5-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-(4-фторфенил)пентаноил]-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-он (выход 4,54 г, 83%);
К£ 0,38 (этилацетат:гексан, 1:4);
МС [М+Н]+ 801,0.
(4§)-3-[(2К,58)-2-(§)-[2-(Аллилокси)-4-бромфенил(анилино)метил]-5-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-(4-фторфенил)пентаноил]-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-он (1,2 г, 1,5 ммоль) растворяют в безводном простом метил-трет-бутиловом эфире (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляют Ν,Ο-бис-триметилсилилацетамид (1,1 мл, 4,5 ммоль) с последующим добавлением каталитического количества (~5 мг) тригидрата фторида тетрабутиламмония.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч, гасят при комнатной температуре ледяной уксусной кислотой (160 мкл) и распределяют между этилацетатом и водой и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (120 г силикагеля, 1-85% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (3К,48)-4-[2-(аллилокси)-4-бромфенил]-3-[(3§)-3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 816 мг, 87%);
К£ 0,56 (этилацетат-гексан, 1:4).
(3К,48)-4-[2-(Аллилокси)-4-бромфенил]-3-[(3§)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (1,34 г, 2,15 ммоль) растворяют в деоксигенированном тетрагидрофуране (20 мл). Добавляют морфолин (1,8 мл, 1,8 г, 20,6 ммоль) с дополнительным количеством деоксигенированного тетрагидрофурана (5 мл). Реакционную смесь продувают азотом и добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (220 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь снова продувают азотом. Спустя 1,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают два раза 1 н. хлористо-водородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (40 г силикагеля, 6-80% смесь
- 37 010026 этилацетат-гексан), получая при этом (3Я,48)-4-(4-бром-2-гидроксифенил)-3-[(38)-3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 1,04 г, 83%);
Я£ 0,38 (этилацетат-гексан, 1:4);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСБ) δ 7,28-7,18 (м, 6Н), 7,09-6,92 (м, 6Н), 5,91 (с, 1Н), 4,93 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,65 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 3,06 (ддд, 1=4,8, 2,3, 2,3 Гц, 1Н), 1,98-1,77 (м, 4Н), 0,86 (с, 9Н), 0,006 (с, 3Н), -0,16 (с, 3Н) м.д.;
МС [М-Н]+ 581,7.
Пример 40. (3Я,48)-4-(4-Бром-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-[(38)-3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он
(3Я,48)-4-(4-Бром-2-гидроксифенил)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (1,04 г, 1,79 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (5 мл), безводном Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) и перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре. Добавляют 2,6-лутидин (1,0 мл, 920 мг, 8,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям третбутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (1,2 мл, 1,38 г, 5,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2,25 ч. Добавляют 2,6-лутидин (0,25 мл, 230 мг, 2,15 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфоната (0,4 мл, 460 мг, 1,74 ммоль) и после общего времени выдерживания 4,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические слои промывают 0,5 н. хлористо-водородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой (4 раза) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (40 г силикагеля, 1-85% смесь этилацетатгексан), получая при этом (3Я,48)-4-(4-бром-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-[(38)-3{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 1,23 г, 99%);
Я£ 0,57 (этилацетат-гексан, 1:4);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,33-7,14 (м, 6Н), 7,09-6,91 (м, 6Н), 4,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,62 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,06 (ддд, 1=4,9, 2,5, 2,3 Гц, 1Н), 1,97-1,69 (м, 4Н), 1,03 (с, 9Н), 0,84 (с, 9Н), 0,33 (с, 3Н), 0,29 (с, 3Н), -0,01 (с, 3Н), -0,20 (с, 3Н) м.д.
Пример 41. 5-Бром-2-{(28,3Я)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}фенилацетат
(3Я,48)-4-(4-Бром-2-гидроксифенил)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (293 мг, 0,50 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (3 мл). Добавляют 4-диметиламинопиридин (183 мг, 1,5 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (280 мкл, 302 мг, 3,0 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля и элюируют дихлорметаном. Раствор концентрируют, остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом и очищают хроматографией (40 г силикагеля, 1-85% смесь этилацетат-гексан), получая при этом 5-бром-2{(28,3Я)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин2-ил}фенилацетат (выход 245 мг, 78%);
Я£ 0,47 (этилацетат-гексан, 1:4);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 7,38-7,16 (м, 9Н), 7,14-6,94 (м, 3Н), 4,69 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,06 (ддд, 1=4,7, 2,3, 2,2 Гц, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 1,97-1,78 (м, 4Н), 0,89 (с, 9Н), 0,032 (с, 3Н), -0,14 (с, 3Н) м.д.;
МС [М-О81(СН3)2С(СН3)3]+ 493,8.
- 38 010026
Пример 42. (3К,48)-4-(3,3'-Дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]1-фенилазетидин-2-он
С применением методологии реакции сочетания Сузуки 5-бром-2-[(28,3К)-3-[(38)-3-[[третбутил(диметил)силил] окси }-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2-ил} фенилацетат (100 мг, 0,16 ммоль) смешивают с 3-гидроксифенилбороновой кислотой (29 мг, 0,21 ммоль) с деоксигенированным толуолом (3 мл) и деоксигенированным этанолом (1 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,31 мл, 0,31 ммоль) и колбу продувают азотом. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (9 мг, 0,008 ммоль) и сосуд продувают снова. Реакционную смесь нагревают до 70°С в течение 1,5 ч, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (40 г силикагеля, 20-90% смесь этилацетат-гексан), получая при этом 4{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-илацетат (выход 70 мг, 69%);
КГ 0,34 (этилацетат-гексан, 1:2);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 7,34-7,17 (м, 10Н), 7,06-6,90 (м, 5Н), 6,79 (ддд, 1=8,1, 2,5, 0,8 Гц, 1Н), 6,03 (ушир.с, 1Н), 4,67 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,64 (т, 1=5,6 Гц, 1Н), 3,26 (ддд, 1=4,8, 2,5, 2,4 Гц, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 1,94-1,73 (м, 4Н), 0,84 (с, 9Н), -0,02 (с, 3Н), -0,19 (с, 3Н) м.д.;
МС [М-О81(СН3)2С(СН3)3]+ 508,0.
4-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-илацетат (70 мг, 0,11 ммоль) растворяют в метаноле (2,45 мл). По каплям добавляют воду (0,73 мл) с последующим добавлением триэтиламина (2,2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют толуол (3 мл) и метанол (5 мл) и реакционную смесь концентрируют, получая при этом 69 мг неочищенного (3К,48)-3-[(38)-3{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-она, который применяют без дополнительной очистки.
(3К,48)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-он (73 мг, 0,122 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) и переносят в полипропиленовую коническую колбу. Добавляют по каплям 48% фтористо-водородную кислоту (1 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят 1 н. гидроксидом натрия (24 мл) и переносят в колбу, содержащую фосфатный буфер с рН 7,4 (24 мл). рН раствора регулируют до 7,5-8,0 насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем раствор экстрагируют этилацетатом (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х), водой, насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 40-100% смесь этилацетатгексан), получая при этом (3К,48)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 53 мг, 69%);
Ή ЯМР (300 МГц, ГОСТ) δ 7,30-7,13 (м, 7Н), 7,08-6,85 (м, 8Н), 6,78 (ддд, 1=8,1, 2,3, 0,9 Гц, 1Н), 5,04 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 3,07 (ддд, 1=5,7, 1,8, 1,5 Гц, 1Н), 2,08-1,80 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 584,0 [М-Н]- 582,0.
Пример 43. (3К,48)-4-(3-Бромфенил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил] азетидин-2-он
Синтезируют с применением такой же методики, как в примере 39, исходя из 4-фторанилина и 3бромбензальдегида. Бензиловую защитную группу ΤΒΌΜ8 удаляют с применением 48% фтористоводородной кислоты, как описано в примере 42. Очистка хроматографией (силикагель, 10-60% смесь этилацетат-гексан) дает (3К,48)-4-(3-бромфенил)-1 -(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3 -гидрокси
- 39 010026 пропил]азетидин-2-он (86 мг);
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,33-7,18 (м, 6Н), 7,07-6,91 (м, 4Н), 4,72 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,10 (ддд, 1=4,8, 2,4, 2,4 Гц, 1Н), 2,12 (ушир.с, 1Н), 2,06-1,86 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+НСОЛ- 516,0.
Пример 44. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-3-ил)азетидин-2-он
(3К,48)-4-(3-Бромфенил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2он (43 мг, 0,091 ммоль) сочетают с 3-гидроксифенилбороновой кислотой (18 мг, 0,13 ммоль) в стандартных условиях реакции Сузуки, иллюстрированных в примере 42. Очистка хроматографией (силикагель, 10-90% смесь этилацетат-гексан) дает (3К,48)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-3-ил)азетидин-2-он (выход 19,7 мг, 45%);
КГ 0,30 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,57-7,40 (м, 3Н), 7,34-7,22 (м, 6Н), 7,10 (ддд, 7,7, 1,6, 0,9 Гц 1Н), 7,046,90 (м, 5Н), 6,84 (ддд, 1=8,2, 2,6, 0,9 Гц, 1Н), 5,10 (ушир.с, 1Н), 4,72 (т, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,16 (ддд, 1=5,0, 2,6, 2,4 Гц, 1Н), 2,26 (ушир.с, 1Н), 2,08-1,88 (м, 4Н) м. д.
Пример 45. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-гидроксибифенил-3-ил)азетидин-2-он
(3К,48)-4-(3-Бромфенил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2он (42 мг, 0,089 ммоль) сочетают с 4-гидроксифенилбороновой кислотой (18 мг, 0,13 ммоль) в стандартных условиях реакции Сузуки, иллюстрированных в примере 42. Очистка хроматографией (силикагель, 10-90% смесь этилацетат-гексан) дает (3К,48)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-гидроксибифенил-3-ил)азетидин-2-он (выход 27 мг, 63%);
КГ 0,31 (этилацетат-гексан, 1:1);
' Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,54-7,37 (м, 6Н), 7,32-7,22 (м, 4Н), 7,04-6,87 (м, 6Н), 5,24 (ушир.с, 1Н),
4,72 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,17 (ддд, 1=5,3, 2,5, 2,4 Гц, 1Н), 2,26 (ушир.с, 1Н), 2,09-1,88 (м, 4Н) м. д.
Пример 46. (3К,48)-4-(4-Бромфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин2-он
Синтезируют с применением такой же методики, как в примере 39, исходя из анилина и 4бромбензальдегида. Бензиловую защитную группу ТВЭМ8 удаляют с применением 48% фтористоводородной кислоты, как описано в примере 42. Очистка хроматографией (40 г силикагеля, 10-90% смесь этилацетат-гексан) дает (3К,48)-4-(4-бромфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1фенилазетидин-2-он (общий выход 982,6 мг, 75%) в виде прозрачной пленки;
КГ 0,45 (этилацетат-гексан, 2:3);
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,31-7,19 (м, 8Н), 7,07-6,98 (м, 3Н), 4,70 (т, 1=6, 1 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,04 (дт, 1=7,4, 2,3 Гц, 1Н), 2,24 (ушир.с, 1Н), 2,03-1,86 (м, 4Н) м.д.
- 40 010026
Пример 47. (3В,48)-4-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
Синтезируют с применением такой же методики, как в примере 39, исходя из анилина и 5-бром-2пиридинкарбоксальдегида (получен с применением методики, описанной \Уапд е1 а1., Те1гаНе4гоп ЬеИега 41 (2000), 4335-4338). Бензиловую защитную группу ΤΒΌΜ8 удаляют с применением 48% фтористоводородной кислоты, как описано в примере 42. Очистка хроматографией (12 г силикагеля, 15-90% смесь этилацетат-гексан) дает (3В,48)-4-(5-бромпиридин-2-ил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1фенилазетидин-2-он (общий выход 23,3 мг, 3%) в виде прозрачной пленки;
В£ 0,07 (этилацетат-гексан, 1:4);
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,66 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (м, 3Н), 7,24-7,17 (м, 4Н), 7,09-6,99 (м, 3Н), 4,82 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,75-4,71 (м, 1Н), 3,21 (дт, 1=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 2,31-1,89 (м, 5Н) м.д.
Пример 48. (3В,48)-4-(5-Бром-2-тиенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
Синтезируют с применением такой же методики, как в примере 39, исходя из анилина и 5-бром-2тиофенкарбоксальдегида. Бензиловую защитную группу ΤΒΌΜ8 удаляют с применением 48% фтористоводородной кислоты, как описано в примере 42. Очистка хроматографией (40 г силикагеля, 15-90% смесь этилацетат-гексан) дает (3В,48)-4-(5-бром-2-тиенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1фенилазетидин-2-он (общий выход 212,4 мг, 23%) в виде белого твердого вещества;
В£ 0,13 (этилацетат-гексан, 1:4);
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,36-7,21 (м, 6Н), 7,10-7,06 (м, 1Н), 7,02 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,89 (дд, 1=19,7, 3,8 Гц, 2Н), 4,83 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,71 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,25-3,19 (м, 1Н), 2,20 (ушир.с, 1Н), 2,011,83 (м, 4Н) м. д.
Пример 49. (3В,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[5-(3-гидроксифенил)пиридин-2ил]-1 -фенилазетидин-2-он
(3В,48)-4-(5-Бромпиридин-2-ил)-3-[(3 8)-3 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил] - 1-фенилазетидин-2-он (23 мг, 0,051 ммоль) сочетают с 3-гидроксифенилбороновой кислотой (9,2 мг, 0,067 ммоль) в стандартных условиях реакции Сузуки, иллюстрированных в примере 42. Очистка хроматографией (4 г силикагеля, 15-100% смесь этилацетат-гексан) дает (3В,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[5-(3гидроксифенил)пиридин-2-ил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 20,7 мг, 87%) в виде прозрачной пленки;
В£ 0,14 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,88 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (м, 1Н), 7,39-7,22 (м, 7Н), 7,12-7,02 (м, 3Н), 6,96 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,96-6,91 (м, 1Н), 4,97 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 4,76-
4,72 (м, 1Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,20 (ушир.с, 1Н), 2,17-1,90 (м, 4Н), 1,80 (ушир.с, 1Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 469,0.
- 41 010026
Пример 50. (3В,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[5-(3-гидроксифенил)-2-тиенил]1-фенилазетидин-2-он
(3В,48)-4-(5-Бром-2-тиенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он (90,2 мг, 0,196 ммоль) сочетают с 3-гидроксифенилбороновой кислотой (32,2 мг, 0,233 ммоль) в стандартных условиях реакции Сузуки, иллюстрированных в примере 42. Очистка хроматографией (12 г силикагеля, 15-100% смесь этилацетат-гексан) дает (3В,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4[5-(3-гидроксифенил)-2-тиенил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 77,6 мг, 84%) в виде прозрачной пленки;
ВГ 0,36 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СШО1)) δ 7,31-6,93 (м, 14Н), 6,70 (ддд, 1=8,0, 2,3, 1,0 Гц, 1Н), 4,89-4,88 (м, 1Н), 4,64-4,59 (м, 1Н), 3,77 (ушир.с, 2Н), 3,25-3,21 (м, 1Н), 1,97-1,83 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 456,0.
Пример 51. (3В,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[5-(4-гидроксифенил)-2-тиенил]1-фенилазетидин-2-он
(3В,48)-4-(5-Бром-2-тиенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он (69,8 мг, 0,152 ммоль) сочетают с 4-гидроксифенилбороновой кислотой (25,2 мг, 0,183 ммоль) в стандартных условиях реакции Сузуки, иллюстрированных в примере 42. Очистка хроматографией (12 г силикагеля, 15-100% смесь этилацетат-гексан) дает (3В,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4[5-(4-гидроксифенил)-2-тиенил]-1-фенилазетидин-2-он (выход 40,7 мг, 56%) в виде прозрачной пленки;
ВГ 0,39 (этилацетат-гексан, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, С0С13) δ 7,64-7,60 (м, 4Н), 7,56-7,48 (м, 5Н), 7,33-7,27 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,81 (ушир.с, 1Н), 5,14 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,00-4,95 (м, 1Н), 3,57-3,50 (м, 1Н), 2,292,11 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 474,0.
Пример 53. 4'-{(28,3В)-3-[(38/В)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}-3'-гидроксибифенил-3-сульфонат натрия
5-Бром-2-{(28,3В)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}фенилацетат (140,0 мг, 0,223 ммоль) растворяют в ацетонитриле (8,0 мл) и 48% фтористо-водородной кислоте (0,8 мл) в полипропиленовой пробирке Еа1соп®. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем выливают в 0,5 М фосфат калия (50 мл), экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (50 мл), промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 15-90% смесь этилацетат-гексан), получая при этом 5-бром-2-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}фенилацетат
- 42 010026 (выход 114,5 мг, 100%) в виде прозрачной пены;
Вг 0,11 (этилацетат-гексан, 1:4).
5-Бром-2-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил} фенилацетат (114,5 мг, 0,223 ммоль) и 3-тиоанизолбороновую кислоту (48,3 мг, 0,287 моль) растворяют в толуоле (3,0 мл) и этаноле (1,5 мл). Добавляют 2,0 М водный раствор карбоната натрия (0,215 мл, 0,43 ммоль) и твердый тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (14,4 мг, 0,0125 ммоль) и в сосуде создают вакуум/продувают азотом (3х). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 4 ч при 60°С в атмосфере азота и затем выливают в 0,2 н. хлористо-водородную кислоту (50 мл), экстрагируют смесью этилацетат-гексан, 1:1 (75 мл), промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая при этом смесь продуктов, которую применяют непосредственно в следующей стадии;
Вг 0,79 (этилацетат-гексан, 2:1) для (3В,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3гидрокси-3'-(метилтио)бифенил-4-ил]-1-фенилазетидин-2-она и 0,84 (этилацетат-гексан, 2:1) для 4{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-(метилтио)бифенил-3-илацетата.
Смесь 1:1 (3В,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3-гидрокси-3'-(метилтио)бифенил4-ил]-1-фенилазетидин-2-она и 4-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-(метилтио)бифенил-3-илацетата (0,223 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. Порциями добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (64,3 мг, 0,373 ммоль) при проведении мониторинга методом ЖХ-МС состава реакционной смеси для получения арилсульфоксида. После завершения добавления реакционную смесь выливают в на четверть насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл), экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (75 мл), промывают насыщенным раствором соли (50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и проводят перегруппировку Пуммерера добавлением трифторуксусного ангидрида (100 мкл, 148,7 мг, 0,708 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (121,7 мг, 0,705 ммоль) для превращения продукта в сульфон. Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, концентрируют и растворяют в смеси 3:3:1 метанол-триэтиламин-вода (7 мл) для гидролиза ацетатных и трифторацетатных групп. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, концентрируют и растворяют в дихлорметане (10 мл). Добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (49,2 мг, 0,285 ммоль) для окисления соединения в сульфоновую кислоту. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, разбавляют смесью 1:1 этилацетат-гексан (50 мл) и экстрагируют 1% насыщенным раствором бикарбоната натрия (3х50 мл). Водный слой подкисляют 1,0 н. хлористо-водородной кислотой (~10 мл), экстрагируют этилацетатом (2х75 мл), разбавляют триэтиламином (1,0 мл), концентрируют, очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап8, С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 25-100% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде) и пропускают через ионообменную смолу с катионами натрия Эо^сх®. получая при этом 4'-{(28,3В)-3-[(38/В)-3-(4фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-сульфонат натрия (выход 45,3 мг, 36%) в виде не совсем белого твердого вещества;
Ή ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 8,04-6,98 (м, 16Н), 5,17 (д, 1=2,2 Гц, 0,66Н), 5,14 (д, 1=2,2 Гц, 0,33Н), 4,70-4,60 (м, 1Н), 3,21-3,14 (м, 1Н), 2,09-1,89 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Иа]- 546,0.
Пример 54. (3В,48)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-(3'гидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-он
(3В,48)-4-(3'-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бифенил-4-ил)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (0,60 г, 0,86 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в сухом метаноле (20 мл) в атмосфере азота. Добавляют фторид калия (0,10 г,
1,72 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в этилацетат и промывают последовательно водой (2х), 10% водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 5% этилацетата до 50%), получая при этом (3В,48)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4
- 43 010026 фторфенил)пропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-он (0,46 г, 92%) в виде белой пены;
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,57 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,9-7,4 (м, 12Н), 6,8 (м, 1Н), 4,9 (ушир.с, 1Н), 4,67 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 0,87 (с, 9Н), 0,02 (с, 3Н), -0,16 (с, 3Н).
Пример 55. 4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4оксо-1 -фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-илтрифторметансульфонат
(3К,48)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-он (0,46 г, 0,79 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в сухом дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота. Последовательно добавляют Ν-фенилтрифторметансульфонимид (0,39 г, 1,09 ммоль), триэтиламин (0,23 мл, 1,65 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (0,02 г, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в 0,5 н. водную хлористо-водородную кислоту (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно водой, 10% водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая при этом 4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-илтрифторметансульфонат в виде белой пены (0,56 г, 100%) после очистки хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 5% этилацетата до 50%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ 6,9-7,3 (м, 17Н), 4,68 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 6Н), 0,88 (с, 9Н), 0,02 (с, 3Н), -0,16 (с, 3Н).
Пример 56. (4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}бифенил-3-ил)фосфоновая кислота
Данную реакцию проводят с применением микроволнового прибора Рег§опа1 СЕетМгу™. установленного при нормальной спектральной поглощательной способности, фиксированном времени выдерживания и 30-с предварительном перемешивании. В 10-мл реакционный сосуд загружают 4'-{(28,3К)-3[(38)-3-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-3 -(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2ил}бифенил-3-илтрифторметансульфонат (0,27 г, 0,38 ммоль), диметилфосфит (0,070 мл, 0,76 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль) в толуоле (4 мл). Через раствор в течение 5 мин барботируют азот, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,1 г) и над раствором создают «подушку» из атмосферы азота и сосуд герметизируют. Реакционную смесь нагревают в течение 11 мин при 160°С, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Желтый раствор промывают последовательно 0,5 М хлористо-водородной кислотой (20 мл), водой (3х) и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Чистый диметил-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)фосфонат получают в виде белой пены (0,26 г, 65%) хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 5% этилацетата до 100%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ 8,00 (дт, 1=14,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,9-7,8 (м, 12Н), 4,68 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 1,8-2,2 (м, 4Н), 0,88 (с, 9Н), 0,02 (с, 3Н), -0,16 (с, 3Н) м.д.
Раствор диметил-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]
- 44 010026
4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)фосфоната (0,32 г, 0,47 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота охлаждают на ледяной бане и на протяжении 5 мин добавляют по каплям бромтриметилсилан (0,30 мл, 2,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливают в ледяную воду (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают последовательно водой (2х) и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1апк С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 20-70% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (4'-{(28,3К)-3[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)фосфоновую кислоту (0,25 г, 99%) в виде белого порошка;
Ή ЯМР (300 МГц, СЭзОЭ) δ 8,04 (ушир.д, 1=14,2 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,0-7,8 (м, 12Н), 4,93 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Н]- 531, [2М-Н]- 1061.
Пример 57. (3К,48)-3 -[(3 8)-3 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(3 '-гидроксибифенил-4-ил)-1фенилазетидин-2-он
(3К,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-он синтезируют способом, аналогичным способу, описанному в примере 42. (3К,48)-4-(3'{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}бифенил-4-ил)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (0,60 г, 0,86 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в ацетонитриле (18 мл) в 40 мл полипропиленовой ампуле, снабженной навинчивающимся колпачком. По каплям добавляют фторид водорода (48% водный, 2,0 мл, 48 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают в водный раствор 1 н. гидроксида натрия (45 мл), обрабатывают в качестве буфера 1 М фосфатом натрия (45 мл, рН 7,4), затем рН раствора доводят до рН 8 добавлением водного 10% раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический раствор промывают последовательно 10% раствором бикарбоната натрия (2х), водой (2х) и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Чистый (3К,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(3 '-гидроксибифенил-4-ил)- 1-фенилазетидин-2-он получают в виде белой пены (0,35 г, 87%) хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент от 10% этилацетата до 60%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,56 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,0-7,3 (м, 12Н), 6,80-6,86 (м, 1Н), 5,00 (ушир.с, 1Н), 4,74 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 2,20 (ушир.с, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+НСО2 -]- 512.
Пример 58. 4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}бифенил-3-илтрифторметансульфонат
(3К,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-1-фенилазетидин-2-он (0,353 г, 0,77 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в сухом дихлорметане (15 мл) в атмосфере азота. Последовательно добавляют фенилтрифторметансульфонимид (0,38 г, 1,69 ммоль), триэтиламин (0,23 мл, 1,65 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,02 г, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в 0,5 н. хлористо
- 45 010026 водородную кислоту (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывают водой, 10% водным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Чистый 4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-илтрифторметансульфонат получают в виде белой пены (0,35 г, 76%) хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 5% этилацетата до 50%);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,0-7,6 (м, 17Н), 4,74 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,72 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 2,16 (ушир.с, 1Н), 1,9-2,1 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+НСО2-]- 644.
Пример 59. (4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-
4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3илтрифторметансульфонат (0,15 г, 0,25 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,70 г, 0,27 ммоль), ацетат калия (0,80 г, 0,81 ммоль) и дихлор-[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,020 г,
0,03 ммоль) смешивают в диметилсульфоксиде (7 мл) в 40-мл сосуде с навинчивающейся крышкой при комнатной температуре. Смесь покрывают «подушкой» из атмосферы азота, сосуд герметизируют и реакционную смесь нагревают на протяжении ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно водой (2х) и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Чистый (3Я,48)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-[3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бифенил-4ил]азетидин-2-он получают в виде белой пены (0,097 г, 67%) хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 5% этилацетата до 70%);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,01 (ушир.с, 1Н), 7,75-7,85 (м, 1Н), 7,0-7,7 (м, 15Н), 4,74 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,0-3,2 (м, 1Н), 1,50 (ушир.с, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н), 1,35 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н) м.д.;
МС [М+НСО2-]- 577. (3Я,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-[3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он (0,020 г, 0,034 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре. Добавляют твердый карбонат натрия (0,10 г, 1,2 ммоль) и смесь быстро перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в 0,5 н. хлористо-водородную кислоту (4 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно водой (2х) и насыщенным раствором соли, затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап8 С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 40-75% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)бороновую кислоту в виде белого порошка (0,012 г, 70%);
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХО1)) δ 7,83 (ушир.с, 1Н), 7,0-7,7 (м, 16Н), 4,92 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,63 (т, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,1-3,2 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+НСО2-]- 540.
Пример 60. Диметил-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфонат
3-Хлорфенол (0,50 г, 3,89 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в сухом дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота. Последовательно добавляют фенилтрифторметансульфонимид (1,80 г, 5,0 ммоль), триэтиламин (0,90 мл, 6,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,10 г, 0,8 ммоль) и реакцион
- 46 010026 ную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Раствор выливают в 0,5 н. хлористоводородную кислоту (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно водой, 10% водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Чистый 3-хлорфенилтрифторметансульфонат получают в виде бесцветного масла (0,92 г, 91%) хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: 5-50% раствор этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,16-7,50 (м) м.д.
Данную реакцию проводят с применением микроволнового прибора Регкопа1СБет1к1гу™, установленного при нормальной спектральной поглощательной способности, фиксированном времени выдерживания и предварительном перемешивании в течение 30 с. В 10-мл реакционный сосуд загружают 3хлорфенилтрифторметансульфонат (0,60 г, 2,30 ммоль), диметилфосфит (0,42 мл, 4,58 ммоль) и триэтиламин (0,64 мл, 4,59 ммоль) в толуоле (4 мл). Через перемешиваемый раствор в течение 5 мин барботируют азот, добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,1 г), над раствором создают подушку из азота и сосуд герметизируют. Реакционную смесь нагревают 11 мин при 160°С, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Желтый раствор промывают последовательно водой (3х) и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Чистый диметил-(3хлорфенил)фосфонат получают в виде бесцветного масла (0,27 г, 57%) хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 5% этилацетата до 100%).
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,77 (ушир.д, 4=13,7 Гц, 1Н), 7,68 (ддт, 1=13,0, 7,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,53 (д квинтет, 1=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,38-7,45 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 221, [2М+Н]+ 441.
бис(Дибензилиденацетон)палладий(0) (0,10 г, 0,17 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,12 г, 0,43 ммоль) перемешивают 30 мин в сухом диоксане (1,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Диметил-(3-хлорфенил)фосфонат (0,50 г, 2,26 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0,70 г, 0,27 ммоль) и ацетат калия (0,30 г, 0,30 ммоль) смешивают в сухом диоксане (3,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота в отдельной колбе. Часть раствора палладиевого катализатора (0,20 мл) шприцем переносят в колбу, содержащую хлорфосфонат и эту смесь нагревают при 80°С. Дополнительные 0,2 мл порции раствора катализатора переносят шприцем в реакционную смесь после нагревания 4 ч и 8 ч при 80°С, затем нагревание продолжают на протяжении ночи при 80°С. Реакционную смесь фильтруют через целит® и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 0% этилацетата до 80%) получают диметил-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфонат в виде бесцветного масла (0,41 г). 1Н ЯМР показал продукт в виде смеси 60:40 плюс выделенное исходное вещество. Смесь применяют как таковую в следующей реакции без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, δ 8,22 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 7,95-8,00 (м, 1Н), 7,88 (ддт, 1=13,0, 7,5, 1,4 Гц,
1Н), 7,43-7,50 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 312, [2М+Н]+ 625.
Пример 61. (4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}-3' -гидроксибифенил-3-ил)фосфоновая кислота
(3К,48)-4-(4-Бром-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (0,080 г, 0,11 ммоль), неочищенный диметил-[3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфонат (всего 0,054 г, вычислено 0,030 г, 0,096 ммоль) и водный 2 М карбонат калия (0,12 мл, 0,24 ммоль) смешивают в этаноле (1,0 мл) и толуоле (3,0 мл). Раствор деоксигенируют барботированием азота через смесь в течение 5 мин при перемешивании. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,05 г) и реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при 70°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и концентрируют роторным испарением при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетат-гексан (градиент: от 10% этилацетата до 80%), получая при
- 47 010026 этом диметил-(3'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)фосфонат в виде бесцветного сиропа (0,065 г, 84%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 6,9-8,0 (м, 16Н), 5,09 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=2,4 Гц, 3Н), 3,76 (д, 1=2,4 Гц, 3Н), 3,05-3,15 (м, 1Н), 1,8-2,0 (м, 4Н), 1,06 (с, 9Н), 0,85 (с, 9Н), 0,36 (с, 3Н), 0,33 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н), -0,20 (с, 3Н) м.д.
Диметил-(3'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)фосфонат (0,047 г, 0,058 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в сухом метаноле (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют фторид калия (0,02 г, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Раствор выливают в этилацетат и промывают последовательно водой (2х) и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Диметил-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[третбутил(диметил)силил] окси }-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)фосфонат, полученный в виде бесцветного стекла (0,041 г, 100%), применяют непосредственно в следующей реакции без очистки:
МС [М-Н]+ 688.
Раствор диметил-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)фосфоната (0,041 г, 0,059 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота охлаждают во льду и на протяжении 5 мин по каплям добавляют бромтриметилсилан (0,030 мл, 0,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляют метанол (1 мл) и реакционную смесь распределяют между водой и этилацетатом. Органический раствор промывают последовательно водой (2х) и насыщенным раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель удаляют роторным испарением при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап§ С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, раствор 30-59% ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}3'-гидроксибифенил-3-ил)фосфоновую кислоту в виде белого порошка (0,014 г, 44%);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,0 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 6,9-7,8 (м, 15Н), 5,17 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Н]+ 546, МС [2М-Н]+ 1093.
Пример 62. (18)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(3-бромфенил)-О-глюцит
Вг
Ό-Глюкопиранозу (1,0 г, 5,55 ммоль) растворяют в 5 мл уксусного ангидрида и 7 мл пиридина при 0°С. К этой смеси добавляют 4-диметиламинопиридин (200 мг, 1,63 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при нагревании до комнатной температуры. ТСХ (40% этилацетат-гексан) после 18 ч показала полный расход исходного вещества и образование более высоко расположенного пятна. Реакционную смесь выливают в 50 мл воды и экстрагируют дихлорметаном (3x50 мл). Органические слои объединяют, промывают 1 н. хлористо-водородной кислотой (3x20 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (50 г силикагеля, 40% этилацетат-гексан), получая при этом 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-а-О-глюкопиранозу (2,10 г, 5,37 ммоль).
1,2,3,4,6-Пента-О-ацетил-а-О-глюкопиранозу (1,0 г, 2,60 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и 1,90 мл бромисто-водородной кислоты (33% в уксусной кислоте) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при нагревании до комнатной температуры. ТСХ (40% этилацетат-гексан) спустя 18 ч показывает полный расход исходного вещества и образование более высоко расположенного пятна. Реакционную смесь медленно разбавляют насыщенным бикарбонатом натрия (25 мл), экстрагируют в дихлорметан (2x100 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая при этом 2,3,4,6тетра-О-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромид, который применяют без очистки.
Магний(0) (400 мг) суспендируют в 17 мл безводного диэтилового эфира и к суспензии добавляют 100 мкл 1,2-дибромэтана. 1,3-Дибромбензол (3,8 г, 16,08 ммоль) добавляют со скоростью, при которой сохраняется умеренное кипячение с обратным холодильником. После завершения образования реагента Гриньяра (магний расходуется и реакционная смесь охлаждается) по каплям добавляют 2,3,4,6-тетра-Оацетил-а-Э-глюкопиранозилбромид (0,34 г, 0,80 ммоль в 8 мл безводного диэтилового эфира). Реакци- 48 010026 онную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в делительную воронку с 20 мл воды. Колбу споласкивают 50 мл диэтилового эфира и 3 мл уксусной кислоты (для растворения солей магния) и смесь добавляют в делительную воронку. Слои разделяют и водный слой собирают и концентрируют в вакууме. Белое пастообразное твердое вещество растворяют в 15 мл пиридина и 10 мл уксусного ангидрида. Спустя 20 ч реакционную смесь при комнатной температуре выливают в 150 мл воды и всю смесь экстрагируют дихлорметаном (3x150 мл). Органические слои объединяют, промывают 1 н. хлористо-водородной кислотой (3x50 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (12 г силикагеля, 5-95% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (18)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(3-бромфенил)-Оглюцит (выход 0,178 г, 0,36 ммоль, 45%) в виде белой пены;
К£ 0,4 (40% смесь этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,44 (м, 2Н) 7,25 (м, 2Н), 5,27-5,35 (м, 1Н), 5,21 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 5,03 (т, 1=9,7 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,23-4,32 (м, 1Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 3,80-3,85 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 1,99 (с, 3Н), 1,84 (с, 3Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 488,4.
Пример 63. Синтезируют таким же способом, как в примере 62, но заменяя 1,3-дибромбензол на 1,4-дибромбензол
Вг
О=^ СГ получают (18)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(4-бромфенил)-О-глюцит (выход 45%, белое воскообразное вещество).
К£ 0,3 (40% смесь этилацетат-гексан);
Ή ЯМР (300 МГц, СОСТ) δ 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 5,31 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 5,21 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 5,09 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,12-4,33 (м, 2Н), 3,83 (м, 1Н), 2,09 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 488,4.
Пример 64. (18)-1,5-Ангидро-1-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил } бифенил-3- ил )-Ό -глюцит
(3К,48)-3[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-2-он (51,3 мг, 0,102 ммоль) и (18)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5ангидро-1-(3-бромфенил)-Э-глюцит (35,5 мг, 0,073 ммоль) растворяют в 2,0 мл толуола и 0,25 мл этанола. К смеси добавляют 0,075 мл 4 н. карбоната калия с последующим добавлением 5,0 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Всю реакционную смесь дегазируют три раза аргоном, затем нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 5 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (12 г силикагеля, 5-95% смесь этилацетат-гексан), получая при этом 10,5 мг (13%) (18)-2,3,4,6тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюцита в виде прозрачного масла.
(18)-2,3,4,6-Тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюцит (10,5 мг, 0,013 ммоль) растворяют в 0,30 мл метанола и 0,30 мл триэтиламина с последующим добавлением по каплям воды (0,80 мл). Желтоватую
- 49 010026 смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. ЖХ-МС раствора подтверждает полный расход исходного вещества и образование соединения с полным удалением защиты. Смесь концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап8 С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом 2,8 мг (35%) нужного (18)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюцита в виде белого порошка.
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,65 (д, 1=11,1 Гц, 2Н), 7,54-7,23 (м, 10Н), 7,05-6,89 (м, 3Н), 4,61 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=10,7 Гц, 1Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,49-3,36 (м, 3Н), 3,22-3,18 (м, 2Н), 1,89 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 596,5.
Пример 65. (18)-1,5-Ангидро-1-(4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцит
О
кг (3Я,48)-4-(4-Бром-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-1-фенилазетидин-2-он (0,42 г, 0,60 ммоль) растворяют в 15 мл диоксана в герметизируемой трубке. Добавляют бис(пинаколато)диборон (0,17 г, 0,66 ммоль), ацетат калия (0,18 г, 1,83 ммоль) и аддукт дихлор-[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметан (14,6 мг, 0,018 ммоль) и реакционную смесь дегазируют аргоном и нагревают до 85°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл смеси 1:1 этилацетат-гексан, промывают 100 мл 0,1 н. хлористо-водородной кислоты и 2x100 мл насыщенного раствора соли. Органические слои собирают, частично концентрируют до половины объема, фильтруют через 10 г силикагеля, промывают 50 мл этилацетата и концентрируют в вакууме.
Образовавшееся коричневое масло, которое является (3Я,48)-3-[(38)-3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-[2-{(трет-бутил(диметил)силил)окси}-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-фенилазетидин-2-оном, растворяют с (18)-2,3,4,6-тетраО-ацетил-1,5-ангидро-1-(3-бромфенил)-О-глюцитом в 4,0 мл толуола и 0,5 мл этанола. Добавляют 0,150 мл 4 н. карбоната калия с последующим добавлением 7 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Всю реакционную смесь дегазируют три раза с применением аргона и затем нагревают для кипячения с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После этого времени реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 25 мл воды и экстрагируют смесью 1:1 гексан-этилацетат (3x75 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают колоночной хроматографией (12 г силикагеля, 5-95% раствор этилацетат-гексан), получая при этом 41,6 мг (27%) (18)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1-(3'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-4'{(28,3Я)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин2-ил}бифенил-3-ил)-Э-глюцита в виде прозрачного масла.
Это вещество сразу растворяют в 0,80 мл метанола и 0,80 мл триэтиламина с последующим добавлением по каплям воды (2,3 мл). Желтую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (3x100 мл), сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая при этом (18)-1,5-ангидро-1-(3'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-4'-{(28,3Я)-3[(38)-3-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-3 -(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2ил}бифенил-3-ил)-Э-глюцит.
Последнее снятие защиты выполняют растворением (18)-1,5-ангидро-1-(3'-{[третбутил(диметил)силил]окси}-4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-4-ил)-О-глюцита в 5 мл ацетонитрила и добавлением 2,5 мл 48% фтористо-водородной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, нейтрализуют 70 мл 1 н. гидроксида натрия и 50 мл буфера, 1 М фосфата натрия с рН 7,4, экстрагируют в этилацетат (2x100 мл), промывают насыщенным бикарбонатом натрия (2x25 мл), сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный образец очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап8 С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом 7,9 мг (74%) нужного (18)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,3Я)-3-[(38)-3-(4
- 50 010026 фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2-ил }-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцита в виде белого твердого вещества;
Ή ЯМР (300 МГц, С1);О1)) δ 7,49 (дд, 1=6,6 Гц, 4Н), 7,34-7,21 (м, 7Н), 7,15 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,076,97 (м, 5Н), 5,13 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,15 (д, 1=9,3 Гц, 1Н) 3,90 (д, 1=12 Гц, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,41 (м, 4Н), 3,16 (м, 1Н), 1,99-1,93 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 612,6.
Пример 66. (18)-1,5-Ангидро-1-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4-ил)-О-глюцит
Способом, аналогичным примеру 65, но с применением (18)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1(4-бромфенил)-Э-глюцита вместо (18)-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-1,5-ангидро-1 -(3-бромфенил)-Э-глюцита получают (18)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4-ил)-О-глюцит (выход 20%, белое твердое вещество).
Ή ЯМР (300 МГц, (1)1)1)) δ 7,49 (дд, 1=8,1 Гц, 4Н), 7,35-7,16 (м, 8Н), 7,05-6,97 (м, 4Н), 5,15 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,61 (м, 1Н), 4,16 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,71 (м, 1Н), 3,42 (м, 4Н), 3,16 (м, 1Н), 2,02-1,93 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 612,6.
Пример 67. (28/2К,38,48,6К,7К,88)-3-О-трет-Бутилдиметилсилил-2,3,6,7-тетрагидрокси-6,7-Оизопропилиден-1,5-диокса-2-(3-бромфенил)бицикло[3.3.0]октан
н-Бутиллитий (31,5 мл, 41,0 ммоль, 1,3 М раствор в гексане) добавляют через капельную воронку к 1,3-дибромбензолу (9,64 г, 41,0 ммоль, 4,94 мл), растворенному в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при -78°С на протяжении 30 мин. Капельную воронку споласкивают безводным тетрагидрофураном (15 мл) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 30 мин при -78°С. К этому раствору добавляют 5-О-трет-бутилдиметилсилил-1,2-О-изопропилиден-а-О-глюкуронолактон (4,5 г, 13,6 ммоль) [получен в соответствии с Тс1га11сйгоп Акуттейу 7:9, 2761 (1996)], растворенный в 30 мл безводного тетрагидрофурана, при -78°С и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного хлорида аммония (20 мл) с последующим нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в этилацетат (30 мл) и воду (10 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (диэтиловый эфир-гексан, 1:1), получая при этом диастереомерную смесь (28/2К,38,48,6К,7К,88)-3-О-третбутилдиметилсилил-2,3,6,7 -тетрагидрокси-6,7-О-изопропилиден-1,5-диокса-2-(3 -бромфенил)бицикло[3.3.0]октана (выход 4,77 г, 72%) в виде бесцветного вязкого масла. К£ 0,51 (гексан-этилацетат, 3:1).
Пример 68. (68)-6-С-(3-Бромфенил)-6-О-[трет-бутил(диметил)силил]-1,2-О-(1-метилэтилиден)-а-Оглюкофураноза
Борогидрид натрия (11,1 мг, 0,29 ммоль) добавляют к (28/2К,38,48,6К,7К,88)-3-О-третбутилдиметилсилил-2,3,6,7 -тетрагидрокси-6,7-О-изопропилиден-1,5-диокса-2-(3 -бромфенил)бицикло[3.3.0]октану, растворенному в абсолютном этаноле (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ТСХ (гексан-этилацетат, 3:1)
- 51 010026 показывает, что весь исходный лактол израсходован. Добавляют 1 мл насыщенного раствора хлорида аммония и реакционную смесь перемешивают до прекращения выделения газа. Реакционную смесь выливают в этилацетат (30 мл) и воду (10 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют 2x20 мл этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (гексан:этилацетат, 3:1), получая при этом (68)-6-С-(3бромфенил)-6-О-[трет-бутил(диметил)силил]-1,2-О-(1-метилэтилиден)-а-О-глюкофуранозу (выход
125 мг, 88%) в виде белого воскообразного твердого вещества,
т.пл. 76-77°С;
В£ 0,24 (гексан: этилацетат, 3:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,51-7,17 (м, 4Н), 5,95 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,90 (с, 1Н), 4,53 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=2,7 Гц, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,76-2,68 (ушир.с, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 0,92 (с,9Н), 0,11 (с, 3Н), -0,10 (с, 3Н) м.д.
Пример 69. (6В)-6-С-(3-Бромфенил)-1,2-О-(1-метилэтилиден)-а-Э-глюкофураноза
Фторид тетрабутиламмония (1Μ в тетрагидрофуране, 3,14 мл) добавляют по каплям к (28/2В,38,48,6В,7В,88)-3-О-трет-бутилдиметилсилил-2,3,6,7-тетрагидрокси-6,7-О-изопропилиден-1,5диокса-2-(3-бромфенил)бицикло[3.3.0]октану (1,53 г, 3,14 ммоль) и ледяной уксусной кислоте (188,4 мг, 3,14 ммоль, 180 мкл) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают дополнительные 30 мин. Анализ ТСХ (гексан-этилацетат, 3:1) показывает, что исходное вещество полностью израсходовано. Реакционную смесь выливают в этилацетат (30 мл), промывают насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (2x10 мл). Водный слой обратно экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (35 г, 40% смесь этилацетат-гексан, элюирование изократное), получая при этом (28/2В,38,48,6В,7В,88)-2,3,6,7-тетрагидрокси-6,7-О-изопропилиден-1,5-диокса-2(3-бромфенил)бицикло[3.3.0]октан (выход 1,146 г, 98%) в виде белого твердого вещества;
В£ 0,18 (гексан-этилацетат, 3:1).
Борогидрид натрия (116 мг, 3,1 ммоль) добавляют к (28/2В,38,48,6В,7В,88)-2,3,6,7-тетрагидрокси6,7-О-изопропилиден-1,5-диокса-2-(3-бромфенил)бицикло[3.3.0]октану (1,15 г, 3,1 ммоль), растворенному в абсолютном этаноле (5 мл), при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Анализ ТСХ (этилацетат-гексан, 2:1) показывает, что весь исходный лактол израсходован. Добавляют 1 мл насыщенного раствора хлорида аммония и реакционную смесь перемешивают до прекращения выделения газа. Реакционную смесь выливают в этилацетат (30 мл) и воду (10 мл) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (этилацетат-гексан, 2:1, для элюирования первого диастереомера, затем 100% этилацетат), получая при этом (6В)-6-С-(3-бромфенил)-1,2-О-(1-метилэтилиден)-а-О-глюкофуранозу (выход 511 мг, 89%) в виде белого твердого вещества;
т.пл. 172-173°С;
В£ 0,19 (этилацетат-гексан, 2:1);
Ή ЯМР (300 МГц, С1М'13/С1)3ОО) δ 7,62-7,61 (м, 1Н), 7,42-7,38 (м, 1Н), 7,21 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,94 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 1,38 (с, 3Н), 1,30 (с, 3Н) м.д.
Пример 70. (3В,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-2-он
(3В,48)-4-(4-Бромфенил)3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он (45,1 мг, 0,10 ммоль), бис(пинаколато)диборон (27,7 мг, 0,11 ммоль), аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П)дихлорметана (2,4 мг, 0,003 ммоль) и ацетат калия (29,7 мг, 0,30 ммоль) растворяют в безводном диметилсульфоксиде (600 мкл). Из сосуда откачивают воздух и три раза сосуд заполняют
- 52 010026 аргоном, затем герметизируют и нагревают при 80°С в течение 16 ч. Анализ ЖХ-МС показывает, что остается некоторое количество исходного вещества, поэтому добавляют дополнительную аликвоту катализатора и бис(пинаколато)диборона, раствор дегазируют и нагревание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и фильтруют через слой целита®. Фильтрат промывают 2x10 мл воды. Объединенную промывочную воду обратно экстрагируют 3x10 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт очищают хроматографией (12 г силикагеля, 20-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (3В,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-2-он (выход 41,9 мг, 85%) в виде рыжевато-коричневой пены;
В£ (гексан-этилацетат, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,81 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,35-7,18 (м, 9Н), 7,04-6,97 (м, 3Н), 4,70 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,65 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,08 (дт, 1=7,7, 2,5 Гц, 1Н), 2,02-1,87 (м, 4Н), 1,33 (с, 12Н) м.д.
Пример 71. (68)-6-С-(4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюкопираноза
(3В,48)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-2-он (26,8 мг, 0,05 ммоль), (68)-6-С-(3-бромфенил)-6-О-[третбутил(диметил)силил]-1,2-О-(1-метилэтилиден)-а-О-глюкофуранозу (18,1 мг, 0,04 ммоль) и карбонат калия (40 мкл, 4 н. водный раствор) растворяют в смеси 1:1 толуол-этанол (общий объем 1 мл). Раствор дегазируют откачкой воздуха из сосуда и промыванием аргоном три раза. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,2 мг, 0,002 ммоль) и раствор два раза дегазируют. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 1 ч. Анализ ЖХ-МС и ТСХ (гексан, этилацетат, 1:1) показывает расход исходного гликозида. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой (2x10 мл). Объединенную промывочную воду обратно экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 20-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (68)-6-О-[трет-бутил(диметил)силил]-6-С-(4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-1,2-О-( 1 -метилэтилиден)-а-Э-глюкофуранозу (выход
13,5 мг, 45%) в виде белой пены;
В£ 0,23 (гексан-этилацетат, 1:1);
Ή ЯМР (300 МГц, СЕС1;) δ 7,58-7,22 (м, 13Н), 7,07-6,98 (м, 4Н), 5,97 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,98 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,73 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,87-3,86 (м, 1Н), 3,13-3,09 (м, 1Н), 2,04-1,86 (м, 4Н), 1,43 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 0,94 (с, 9Н), 0,12 (с, 3Н), -0,09 (с, 3Н) м.д.
(68)-6-О-[трет-Бутил(диметил)силил]-6-С-(4'-{(28,3В)-3-[((38)-3-4-фторфенил)-3-гидроксипропил]4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-1,2-О-( 1 -метилэтилиден)-а-Э-глюкофуранозу (13,5 мг,
0,017 ммоль) растворяют в ацетонитриле (5 мл) в полипропиленовой пробирке для центрифуги. При комнатной температуре добавляют 48% фтористо-водородную кислоту (500 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при проведении мониторинга ЖХ-МС. После завершения перемешивания добавляют 1 экв. твердого карбоната натрия (1,27 г, 12 ммоль) и количество воды, как раз достаточное для растворения твердого вещества. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и слои разделяют. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным карбонатом натрия (2x10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1агй С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (68)-6-С-(4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}бифенил-3-ил)-О-глюкопиранозу (5,5 мг, 51%);
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13/СП3ОП) δ 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,48-7,21 (м, 12Н), 7,08-6,98 (м, 3Н), 5,12-5,07 (м, 1,4Н), 4,73 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=7,5 Гц, 0,6Н), 4,00 (дд, 1=1,5 Гц, 1=9,6 Гц,
- 53 010026
0,6Н), 3,76-3,56 (м), 3,23-3,10 (м, 1,5Н), 2,01-1,90 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 630,0.
Пример 72. (6К)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2 -ил } бифенил-3- ил )-Ό -глюкопираноза
Способом, аналогичным примеру 71, но с применением в качестве исходных веществ продуктов примеров 68 и 70, получают (6К)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюкопиранозу (выход 2,4 мг, 53%);
Ίΐ ЯМР (300 МГц, СПС13/0,1% СО3ОЭ) δ 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,49-7,23 (м, 12Н), 7,08-6,98 (м, 3Н), 5,06 (д, 1=3,6 Гц, 0,6Н), 4,91 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,72 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=7,8 Гц, 0,4Н), 4,07-4,02 (м, 1Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,16-3,11 (м, 1Н), 1,96-1,91 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+Н]+ 630,0.
Пример 73. (68)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюкопираноза
(3К,48)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-[2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]-1-фенилазетидин-2-он (53,0 мг, 0,07 ммоль), (68)-6-С-(3-бромфенил)-6-О-[трет-бутил(диметил)силил]-1,2-О-(1-метилэтилиден)α-Ό-глюкофуранозу (24,1 мг, 0,05 ммоль) и карбонат калия (50 мкл, 4 н. водный раствор) растворяют в смеси 1:1 толуол:этанол (общий объем 1 мл). Раствор дегазируют выкачиванием из сосуда воздуха и промыванием сосуда аргоном три раза. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (4,0 мг, 0,003 ммоль) и раствор дегазируют два раза. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 1 ч. Анализ ЖХ-МС и ТСХ (гексан-этилацетат, 1:1) указывает на расход исходного гликозида. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой (2x10 мл). Объединенные промывочные воды обратно экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 5-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (68)-6-О-[трет-бутил(диметил)силил]-6С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-1,2-О-(1-метилэтилиден)-а-О-глюкофуранозу (выход 10,5 мг, 20%) в виде белой пены;
'Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,44-7,18 (м, 13Н), 7,05-6,93 (м, 3Н), 5,97 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,67 (м, 1Н), 4,56 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,38 (м, 1Н), 4,10 (дд, 1=7,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 1,94-1,89 (м, 4Н), 1,44 (с, 3Н), 1,31 (с, 3Н), 0,93 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н), 0,11 (с, 3Н), 0,01 (с, 3Н), -0,11 (с, 3Н), -0,16 (с, 3Н) м.д.
(68)-6-О-[трет-Бутил(диметил)силил]-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(3§)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-1,2-О-(1 -метилэтилиден)-а-Э-глюкофуранозу растворяют в ацетонитриле (5 мл) в полипропиленовой пробирке для центрифуги. При комнатной температуре добавляют 48% фтористо-водородную кислоту (750 мкл) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при проведении мониторинга протекания реакции способом ЖХ-МС. После завершения перемешивания добавляют 1 экв. твердого карбоната натрия (1,91 г, 18 ммоль) и количество воды, как раз достаточное для растворения твердого вещества. Реакционную
- 54 010026 смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и слои разделяют. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным карбонатом натрия (2х10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1апк С18-А, 10 мк, 250х21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (68)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюкопиранозу (17,8 мг);
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13/СП3ОП) δ 7,52-6,83 (м, 16Н), 5,05-5,00 (м, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 4,34 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,72-3,59 (м, 2Н), 2,91 (м, 1Н), 1,95-1,77 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 627,8.
Пример 74. (6К)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюкопираноза
Способом, аналогичным примеру 73, и очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1апк С18А, 10 мк, 250х21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде) получают (6К)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-3-ил)-О-глюкопиранозу (выход 4,1 мг, 70%);
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ 7,55-6,90 (м, 16Н), 5,08-2,06 (м, 1Н), 5,01-5,00 (м, 1Н), 4,86 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,60 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,02-3,97 (м, 1Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 3,52-3,49 (м, 1Н), 1,96-1,85 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 627,8.
Пример 75. (68)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2 -ил }-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцит
(68)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-3-ил)-О-глюкопиранозу (7,1 мг, 0,01 ммоль) растворяют в смеси 80:20 ацетонитрилвода (1 мл). При комнатной температуре добавляют борогидрид натрия (0,4 мг, 0,01 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при проведении мониторинга протекания реакции ЖХ-МС. После завершения реакции реакционную смесь разбавляют смесью 80:20 ацетонитрил-вода (3 мл), затем фильтруют через стеклянный микроволокнистый фильтр Ватмана 0,45 мкМ и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1апк С18-А, 10 мк, 250х21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (68)-6-С-(4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцит (выход 1,4 мг, 22%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;/С1);О1)) δ 7,37-6,89 (м, 16Н), 5,08 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,97-4,95 (м, 1Н), 4,60 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,92 (м, 1Н), 3,76-3,56 (м, 6Н), 2,01-1,82 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 629,8.
- 55 010026
Пример 76. 6-О-(4'-{ (28,3Я)- 1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюкопираноза
Диэтилазодикарбоксилат (192,4 мг, 1,11 ммоль, 172 мкл) по каплям при 0°С добавляют к 1,2,3,4тетра-О-ацетил-З-Э-глюкопиранозе (350,0 мг, 1,01 ммоль), 3-бромфенолу (174,0 мг, 1,11 ммоль) и трифенилфосфину (115,0 мг, 0,44 ммоль), растворенным в сухом тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (30 мл) и промывают 5% бисульфатом натрия (2x10 мл). Отделенный органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (20% смесь этилацетат-дихлорметан), получая при этом 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-6О-(3-бромфенил)-З-Э-глюкопиранозу (выход 357 мг, 71%).
Триэтиламин (1 мл) добавляют при комнатной температуре к 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-6-О-(3бромфенил)-в-Э-глюкопиранозе (200 мг, 0,40 ммоль), растворенной в смеси 5:1 метанол-вода (6 мл). Мониторинг протекания реакции проводят ЖХ-МС и ТСХ (20% смесь этилацетат-дихлорметан). После завершения реакции растворители удаляют в вакууме, получая при этом 6-О-(3-бромфенил)-З-Эглюкопиранозу, которую применяют без дополнительной очистки.
трет-Бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (442 мг, 1,67 ммоль, 383 мкл) добавляют по каплям при 0°С к 6-О-(3-бромфенил)-З-Э-глюкопиранозе и 4-диметиламинопиридину (219 мг, 1,79 ммоль), растворенных в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч, нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и промывают 5% бисульфатом натрия (2x10 мл). Отделенный органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (50% раствор этилацетат:гексан), получая при этом бис-О-[трет-бутил(диметил)силиловый] эфир 6-О-(3-бромфенил)-в-О-глюкопиранозы (выход 98,9 мг, 44%); Я£ = 0,14 (50% смесь этилацетат-гексан).
(3Я,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-2-он (141,5 мг, 0,27 ммоль), бис-О-[трет-бутил(диметил)силиловый] эфир 6-О-(3-бромфенил)-З-О-глюкопиранозы (98,9 мг, 0,18 ммоль) и карбонат калия (175 мкл, 2 М водный раствор) растворяют в смеси 1:1 толуол-этанол (общий объем 1 мл). Раствор дегазируют откачкой воздуха из сосуда и промыванием аргоном три раза. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (10,0 мг, 0,009 ммоль) и раствор дегазируют два раза. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 1 ч. Анализ ЖХ-МС и ТСХ (гексан-этилацетат, 1:1) указывает на расход исходного гликозида. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой (2x10 мл). Объединенные промывочные воды обратно экстрагируют этилацетатом (2x10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 50% смесь этилацетат-гексан), получая при этом бис-О-[трет-бутил(диметил)силиловый] эфир 6-О-(4'-{(28,3Я)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2ил}бифенил-3-ил)-в-О-глюкопиранозы (выход 113 мг, 74%).
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,56 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,36-7,10 (м, 8Н), 7,01-6,80 (м, 6Н), 4,70 (т, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 4,35-4,32 (м, 1Н), 4,16-4,07 (м, 1Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,51-3,46 (м, 1Н), 3,38-3,32 (м, 1Н), 3,11-3,09 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 4Н), 0,91 (с, 9Н), 0,91 (с, 9Н), 0,14 (с, 6Н), 0,13 (с, 6Н) м.д.
бис-О-[трет-Бутил(диметил)силиловый] эфир 6-О-(4'-{(28,3Я)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}•бифенил-3-ил)-а-О-глюкопиранозы (82,3 мг, 0,09 ммоль) растворяют в ацетонитриле (10 мл) в полипропиленовой пробирке для центрифуги. При комнатной температуре добавляют 48% фтористо-водородную кислоту (1 мл) и мониторинг протекания реакции проводят способом ЖХ-МС. После завершения реакции добавляют 1 экв. твердого карбоната натрия (2,54 г, 24 ммоль) и количество воды, как раз достаточное для растворения твердого вещества. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20 мл) и слои разделяют. Водный раствор экстрагируют этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным карбонатом
- 56 010026 натрия (2x10 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап§ С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом 6-О-(4'-{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-а-О-глюкопиранозу (выход 54,3 мг, 89%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13/1% С1);О1)) δ 7,58 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,39-7,24 (м, 7Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 7,04-6,92 (м, 5Н), 5,23 (д, 1=3,9 Гц, 0,6Н), 4,71 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=8,1 Гц, 0,4Н), 4,40-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,14 (м, 1Н), 3,57-3,48 (м, 2Н), 3,16-3,11 (м, 1Н), 2,04-1,85 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-ОН]+ 630,0.
Пример 77. Метил-6-О-(4'-{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-
Диэтилазодикарбоксилат (76,2 мг, 0,44 ммоль, 68 мкл) добавляют по каплям к метил-2,3,4-три-Обензил-а-О-глюкопиранозиду (184,8 мг, 0,40 ммоль), 3-бромфенолу (72,3 мг, 0,42 ммоль) и трифенилфосфину (115,0 мг, 0,44 ммоль), растворенным в сухом тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (30 мл) и промывают 5% бисульфатом натрия (2x10 мл). Отделенный органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (20% смесь этилацетат-дихлорметан), получая при этом метил-2,3,4-три-О-бензил-6-О(3-бромфенил)-а-О-глюкопиранозид (выход 216 мг, 87%).
(3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]азетидин-2-он (64,1 мг, 0,12 ммоль), метил-2,3,4-три-О-бензил-6-О-(3бромфенил)-а-Э-глюкопиранозид (54,6 мг, 0,09 ммоль) и карбонат калия (88 мкл, 2 М водный раствор) растворяют в смеси 1:1 толуол-этанол (общий объем 1 мл). Раствор дегазируют откачкой воздуха из сосуда и промыванием сосуда аргоном три раза. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (5,1 мг, 0,004 ммоль) и раствор дважды дегазируют. Реакционную смесь нагревают при 85°С в течение 1 ч. Анализ ЖХ-МС и ТСХ (гексан-этилацетат, 1:1) указывает на расход исходного гликозида. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают водой (2x10 мл). Объединенные промывочные воды обратно экстрагируют этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 20-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом метил-2,3,4-три-О-бензил-6-О-(4'{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3ил)-а-Э-глюкопиранозид (выход 70,0 мг, 85%).
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,55 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-6,84 (м, 29Н), 5,01 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,894,80 (м, 3Н), 4,73-4,64 (м, 4Н), 4,52 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,15-4,12 (м, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,94-3,90 (м, 1Н), 3,77-3,71 (м, 1Н), 3,62 (дд, 1=3,6 Гц, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,13-3,10 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 4Н) м.д.
Метил-2,3,4-три-О-бензил-6-О-(4'-{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-а-О-глюкопиранозид (70 мг, 0,08 ммоль) растворяют в абсолютном этаноле (3 мл). Добавляют 10% Рб/С (влажный, 14 мас./мас.%) и сосуд герметизируют. Раствор дегазируют откачиванием воздуха и продуванием газообразного водорода при давлении баллона. Мониторинг реакции проводят ТСХ (гексан-этилацетат, 1:1). После завершения реакции катализатор отфильтровывают пропусканием через слой целита® и промывают дополнительным этанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ (колонка Ро1ап5 С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом метил-6-О-(4'{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3ил)-а-Э-глюкопиранозид (выход 18,1 мг, 36%);
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13/1% С1);О1)) δ 7,58 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,38-7,23 (м, 7Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 7,04-6,92 (м, 5Н), 4,80 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,70 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 4,67 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 4,37-4,33 (м, 1Н),
- 57 010026
4,26-4,21 (м, 1Н), 3,92-3,87 (м, 1Н), 3,74-3,45 (м, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 2,01-1,88 (м, 4Н) м.д.; МС [М-ОН]+ 644,0.
Пример 78. 6-О-(4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2 -ил } бифенил-3- ил )-Ό -глюцит
Борогидрид натрия (1,6 мг, 0,04 ммоль) добавляют к 6-О-(4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюкопиранозе (26,3 мг,
0,04 ммоль), растворенной в смеси 80:20 ацетонитрил-вода (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, проводя мониторинг ЖХ-МС. После завершения взаимодействия реакционную смесь разбавляют смесью 50:50 ацетонитрил:вода (3 мл) и фильтруют через стеклянный микроволокнистый фильтр Ватмана 0,45 мкМ, затем очищают препаративной ВЭЖХ (колонка Ро1апк С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-95% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом 6-О-(4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глюцит (выход 21,2 мг, 80%).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13/1% С1ХОО) δ 7,58 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,24 (м, 7Н), 7,17-7,15 (м, 2Н), 7,04-6,92 (м, 5Н), 4,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,68 (т, 1=6, 3 Гц, 1Н), 4,31-4,27 (м, 1Н), 4,19-4,14 (м, 1Н), 4,084,02 (м, 1Н), 3,97-3,95 (м, 1Н), 3,86-3,65 (м, 4Н), 3,14-3,12 (м, 1Н), 2,01-1,88 (м, 4Н) м.д.;
МС [М+НСО2-]- 694,0.
Схема Ιν является иллюстрацией общего способа получения являющихся ингибиторами абсорбции холестерина соединений общей формулы Ιν-3. Имины Ιν-2 получают кипячением с обратным холодильником анилинов с подходящими альдегидами в изопропаноле. Конденсация имина Ιν-2 с енолятной формой сложного эфира соединения формулы ΐν-1 дает азетидинон ΐν-3. В случае, когда X представляет серу, 1 экв. подходящего окисляющего агента, такого как МСРВА, можно применять для превращения соединения ΐν-3 в сульфоксид, 2 экв. можно применять для синтеза сульфона. Когда X представляет азот, 1 экв. подходящего окисляющего агента можно применять для превращения вторичного амина в гидроксиламин (после удаления защиты).
1У-2
Нижеследующие соединения примеров также получали согласно описанным выше способам.
Пример 81. (3К,48)-4-(3',4'-Диметоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 82. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-[3 '-(метилтио)бифенил-4-ил] азетидин-2-он.
- 58 010026
Пример 83. (3К,48)-4-[3'-(Диметиламино)бифенил-4-ил]-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)3-гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 84. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(4'-винилбифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 85. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-5-метоксибифенил-2 -карбальдегид.
Пример 86. (3К,48)-4-(3'-Аминобифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил] азетидин-2-он.
Пример 87. (3К,48)-4-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)фенил]-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 88. (4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-4-ил)уксусная кислота.
Пример 89. Метил-4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксоазетидин-2-ил}бифенил-4-карбоксилат.
Пример 90. (3К,48)-4-(3',5'-Диметилбифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 91. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(38)-3 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-[4-(2нафтил)фенил]азетидин-2-он.
Пример 92. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3'-(трифторметил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он.
Пример 93. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(3 '-метилбифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 94. (3К,48)-4-(4'-Фтор-3'-метилбифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 95. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил-в-Ь-глюкопиранозид.
Пример 96. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(2',3',4'-триметоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 97. (3К,48)-4-(2',4'-Диметоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 98. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(2'-метилбифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 99. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил } бифенил-4-карбальдегид.
Пример 100. (3К,48)-4-(3'-Этоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 101. (3К,48)-4-(4'-Этоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 102. (3К,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-гидрокси3'-метоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 103. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(38)-3 -(4-фторфенил)-3 -гидроксипропил]-4-(3 '-пропоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 104. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-5-гидроксибифенил-2-карбальдегид.
Пример 105. (3К,48)-1 -(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3 '-изопропоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 106. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-4-гидроксибифенил-3-карбоновая кислота.
Пример 107. (3К,48)-4-(3',5'-Диметоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 108. (3К,48)-4-(2',4'-Дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 109. (3К,48)-4-(3'-Бутоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 110. 4'-{(28,3К)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3-гидроксибифенил-4-карбоновая кислота.
Пример 111. (3К,48)-4-(3'-Фтор-5'-метоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)3-гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 112. (3К,48)-4-(3'-Фтор-5'-гидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 113. (18)-1,5-Ангидро-1-(4'-{(28,3К)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-Ь-глюцит.
- 59 010026
Пример 114. (3В,48)-4-(3',5'-Дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 115. (4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)бороновая кислота.
Пример 116. (1В)-1,5-Ангидро-1-(4'-{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-4-ил)-Ь-глюцит.
Пример 117. 2,6-Ангидро-1-деокси-1-(4'-{(28,3В)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-ил)-О-глицеро-О-гулогептит.
Пример 118. 4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бифенил-3-сульфоновая кислота.
Пример 119. (3В,48)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-меркаптобифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 120. 4'-{(28,3В)-1-(4-Фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-Ы,М,М-триметилбифенил-3-аминий.
Пример 121. (3В,48)-4-(3,3'-Дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3гидроксипропил]азетидин-2-он.
Пример 122. (4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}бифенил-3-ил)фосфоновая кислота.
Пример 123. (3В,48)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3-гидрокси-3'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]-1-фенилазетидин-2-он.
Пример 124. (3В,48)-1 -Бифенил-4-ил-3-[(3 8)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4-ил)азетидин-2-он.
Пример 125. (3В,48)-4-(3,4'-Дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]1-фенилазетидин-2-он.
Пример 126. Диметил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфонат
получают способом, аналогичным способу получения [3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил]фосфоната (пример 60), применяя 4-хлорфенол вместо 3-хлорфенола. Продукт, диметил-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфонат, получают в виде светло-желтого масла (90%);
Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,86-7,95 (м, 2Н), 7,84-7,82 (м, 2Н), 7,43-7,50 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 1,34 (с, 12Н) м.д.;
МС [М+Н] 312, [2М+Н] 625.
Пример 127. (4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}-3'-гидроксибифенил-4-ил)фосфоновую кислоту
получают способом, аналогичным примеру 61, с применением диметил-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфоната (пример 126) в схеме реакции вместо диметил-[3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]фосфоната (пример 60). Конечная очистка ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1ап§ С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 30-50% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде) дает (4'-{(28,3В)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4-ил)фосфоновую кислоту в виде белого порошка (62%);
Ή ЯМР (300 МГц, СШО1)) δ 7,8 (дд, 1=8,0, 13,0 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=3,2, 8,0 Гц, 1Н), 6,9-7,4 (м, 14Н), 5,17 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,60-4,66 (м, 1Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 1,8-2,1 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Н] 546, [2М-Н] 1093.
- 60 010026
Пример 128. 4'-{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-Фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}-3'-гидроксибифенил-4-сульфонат натрия о
5-Бром-2-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1фенилазетидин-2-ил}фенилацетат (850 мг, 1,36 ммоль) и 4-тиоанизолбороновую кислоту (252 мг, 1,50 ммоль) растворяют в диоксане (13,6 мл). Добавляют карбонат цезия (882 мг, 2,71 ммоль) и твердый бис(1-адамантиламин)палладий(0) (113 мг, 0,21 ммоль) и в сосуде устанавливают вакуум/продувают его азотом (3х). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 4 ч при 80°С в атмосфере азота и затем охлаждают и подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (0,70 мл, 7,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (185,6 мг, 1,52 ммоль). Спустя 15 мин смесь выливают в 1,0 н. хлористо-водородную кислоту (60 мл), экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (60 мл), промывают насыщенным раствором соли (60 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (40 г силикагеля, 5-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом 4-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1 -фенилазетидин-2-ил}-4'-(метилтио)бифенил-3-илацетат (выход 478 мг, 52%) в виде белой пены; Кч 0,41 (этилацетат-гексан, 1:4).
4-{(28,3К)-3-[(38)-3-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-(4-фторфенил)пропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-4'-(метилтио)бифенил-3-илацетат (478 мг, 0,713 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл) и охлаждают до 0°С. Порциями добавляют 3-хлорбензолкарбопероксоновую кислоту (134,5 мг, 0,779 ммоль) при проведении мониторинга реакции ТСХ и ЖХ-МС для получения арилсульфоксида. После завершения добавления реакционную смесь выливают в на четверть насыщенный раствор бикарбоната натрия (60 мл), смесь экстрагируют дихлорметаном (60 мл) и этилацетатом (60 мл), объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с применением толуола. Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и перегруппировку Пуммерера проводят добавлением трифторуксусного ангидрида (250 мкл, 372 мг, 1,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8,5 ч и затем концентрируют с применением толуола и разбавляют раствором дегазированного метанола (3,0 мл), триэтиламина (3,0 мл) и воды (1,0 мл). Спустя 2,75 ч золотистожелтый раствор концентрируют, переносят с ацетонитрилом (10,0 мл) в полипропиленовую пробирку Ра1соп® и разбавляют 48% фтористо-водородной кислотой (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре и затем выливают в 0,5 М фосфат калия (50 мл), экстрагируют этилацетатом (60 мл), промывают водой (60 мл) и насыщенным раствором соли (60 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (40 г силикагеля, 10-100% раствор этилацетат-гексан), получая при этом смесь соединений (некоторое количество примесей и окисленное нужное соединение). Остаток применяют как таковой в следующей стадии.
Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют по каплям раствор 3хлорбензолкарбопероксоновой кислоты (489 мг, 2,83 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Дихлорметан (5 мл) применяют для помощи переноса вещества и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию гасят добавлением триэтиламина (4 мл), концентрируют, растворяют в метаноле, фильтруют через фильтр Ватмана® 0,45 мк, снова концентрируют, очищают ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка Ро1апк С18-А, 10 мк, 250x21,2 мм, 5-100% раствор ацетонитрила - 0,1% трифторуксусной кислоты в воде) и обрабатывают ионообменной смолой с катионами натрия Эо^ех®. получая при этом 4'{(28,3К)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4-сульфонат натрия (выход 249,0 мг, 57%) в виде светло-пурпурного твердого вещества;
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) δ 7,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,6 Гц,2Н), 7,35-7,19 (м, 7Н), 7,14-7,11 (м, 2Н), 7,03-6,97 (м, 3Н), 5,14 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,63-4,59 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,04-1,87 (м, 4Н) м.д.;
МС [М-Ыа] 546,0.
В изобретении описаны также соединения, представленные табл. 3 вместе с табл. 4 и формулой VIII, которая показана ниже.
- 61 010026
В этих вариантах осуществления К1 и К2 независимо выбраны из Н, Р, ΟΝ, С1, СН3, ОСН3, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СР2Н и СН2Р; К4 выбран из Н, С1, СН3, ОСН3, ОН, В(ОН)2 и 811; К5 выбран из ОН, 8О3Н, РО3Н2, СН2ОН, СООН, СНО, Ό-глюцит, С-гликозилсоединения и сахара и только один заместитель К допускается на любом ароматическом кольце. Например, когда К5 представляет -ОН, все другие заместители на соответствующем ароматическом кольце представляют Н. Конечно, когда данная группа К представляет Н (например, К1), все заместители на соответствующем ароматическом кольце также представляют Н. В табл. 4, когда положение заместителя К4 определено как положение 3-, замещение имеет место в положении орто к кольцу азетидинона. В табл. 4, когда положение заместителя К4 определено как положение 2-, замещение имеет место в положении мета к кольцу азетидинона.
Каждый ряд в табл. 3 определяет особую подгруппу заместителей группы К, которые могут быть систематически введены в качестве заместителей повторяющимся способом в формулу VIII в положениях, указанных каждым рядом табл. 4, с образованием определенных соединений формулы VIII. Например, в табл. 3, ряд 1, К1 представляет Н, К2 представляет Р, К4 представляет ОН и К5 представляет ОН. Введение этой группы заместителей К в формулу VIII в соответствии с положением, определяемым рядом 1 табл. 4 (т.е. К1 находится в орто-, К2 находится в орто-, К4 находится в 3- и К5 находится в ортоположении), дает соединение
(3К,48)-(4-(2',3)-Дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(38)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-1фенилазетидин-2-он.
Аналогично этому, (3К,48)-(4-(3,3')-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(38)-3-(2-фторфенил)-3гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он описан с применением значений в табл. 3, ряд 1, для введения таких заместителей в формулу VIII в соответствии с табл. 4, ряд 2. Табл. 5-20 содержат соединения, описываемые введением заместителей, перечисленных в табл. 3, ряды 1-16, в формулу VIII, в соответствии с положением, определяемым каждым рядом в табл. 4. Должно быть понятно, что соединения, перечисленные в табл. 5-20, являются только небольшой подгруппой соединений, описываемых систематическим повторяющимся введением заместителей каждого ряда табл. 3 в общую формулу VIII в соответствии с положением, определяемым каждым рядом табл. 4.
- 62 010026
Таблица 3
Строка В1 К2 П4 Я5
1 н Р он он
2 н Г ОН О-глюцит
3 н Е ОН 8Ο3Η
4 н Р он Р0зН2
5 н Н он ОН
б Н Н он О-глюцит
7 н Н он 50зН
8 н Н он РОэНг
9 н □ он ОН
10 н С1 он О-глюцит
11 Н С1 он ЗО3Н
12 и С1 он РО3Н2
13 г н он ОН
14 Р н он О-глюцит
15 Р Й он 80зН
16 Р й он РО3Нг
17 Р Р он ОН
18 к Р он О-глюцит
19 Р Р он 80зН
20 Е Р он РО3Н2
21 С1 он ОН
22 Р С1 он О-глюцит
- 63 010026
23 к 01 он 50зН
24 Р 01 он Р0зНг
25 С1 н он он
26 С1 и он ϋ-глюцит
27 С1 н он ЗОзН
28 С1 н он ?ОзН2
29 С1 Р он ОН
30 С1 Р он О-глюцит
31 □ Р он 50зН
32 С1 Р он РО3Н2
33 С1 01 он ОН
34 01 01 он О-глюцит
35 01 01 он 80зН _
36 С1 С1 он РОзН2
37 н н н ОН
38 н н н ϋ-глюцит
39 н и н 5О3Н
40 н и н ?ОзН2
41 и и н СНО
42 н К н СООН
43 и К н СН2ОН
44 н н н сахар
45 н н н С-гликозилсоединение
46 н н он СНО
47 н н он СООН
48 н н он СН2ОН
49 н н он сахар
50 н н он С-гликозилсоединение
51 н н СНз ОН
52 н н СНз О-глюцит
53 н н СНз 5О3Н
54 н н СНз РОзН2
55 н и СНз СНО
56 и н СНз СООН
57 н н СНз СН2ОН
58 и н СНз сахар
59 н н СНз С-гликозилсоединение
60 н н С1 □Н
- 64 010026
61 Η Η С1 О-ГЛЮЦИТ
62 Я Η С1 ЗОзН
63 Η Η С1 ΡΟ3Η2
64 Η Η С1 оно
65 Η я □ соон
66 Η Η □ СН2ОН
67 Η Η С1 сахар
68 Η Η С1 С-гликозилсовдинение
69 Η Η В(ОНЬ ОН
70 Η Η Β(ΟΗ)ϊ ϋ-глюциг
71 Η Η Β(ΟΗ)2 ЗОзН
72 Η Η В(ОНЪ РОзН:
73 Η Η ΒίΟΗ)2 СНО
74 Η Η ВСОНЪ СООН
75 Η я В(ОНЪ СНгОН
76 Η Η В(ОНЬ сахар
77 Η Η Β(ΟΗ)ι С-гликозипсоединение
78 Η Η 8Н ОН
79 и Η 8Н О-глюцит
80 Η Η 5Н 50зН
81 Η и зн РО3Нг
82 Η я зн СНО
83 я зн СООН
84 и Η 8Н СН2ОН
85 Η и 8Н сахар
86 Η Η 8Н С-гликозилсоединение
87 Η н ОСНэ ОН
88 Η Η 0СН3 О-глюцит
89 Η Η ОСН} 50}Н
90 Η Η ОСН3 РО3Н2
91 Η и ОСН} СНО
92 Η Η осн. СООН
93 Η Η ОСН} СНгОН
94 Η Η ОСНз сахар
95 Η Η осн. С-гпикозилсоединение
96 Η Ρ н ОН
97 Η Ρ я О-глюцит
- 65 010026
98 Η Р к 50зН
99 я Р РОзНз
100 Η Р я оно
101 я Р я СООН
102 и Р я СНгОН
103 я Р я сахар
104 й Р я С-гликозилсоединение
105 я Р он сно
106 я Р он СООН
107 я Р он СНзОН
108 н Р он сахар
109 я Р он С-гпикозилсоединение
110 я Р СНэ... он
111 я Р СНэ Ю-глюцит
112 я Р СНз 50зН
ИЗ я р . СНэ РОзН2
114 я Р СНз СНО
115 я Р СНз СООН
116 я Р СНэ СНзОН
117 я Р СНз сахар
118 я Р СНз 0-гликозил соединение
119 я Р С1 ОН
120 я Р С1 О-ГЛЮЦИТ
121 я Р С1 5О3Н
122 я Р С1 РОзН2
123 я Р □ СНО
124 я Р С1 СООН
125 я Е С1 СНзОН
126 я Р С1 сахар
127 я Р а С-гликозилсоединение
128 я Β(ΟΗ)ι ОН
129 я р В(ОНЬ Э-глюцит
130 я Р всонъ 80зН
131 я Р ВГОНЪ РОэНз
132 я Р В(ОН)г СНО
133 я т В(ОНЪ СООН
134 я Р ВСОНЪ СНзОН
- 66 010026
135 Η Ρ Β(ΟΗ)1 сахар
136 Η Ρ Β(ΟΗ)1 С-гликозилсоединение
137 Η Ρ 3Η он
138 Η Ρ 5Η ϋ-глюцит
139 Η ρ 5Η ЗОзН
140 Η Ρ 3Η ΡΟ3Η1
141 Η Ρ 3Η СНО
142 Η Ε 8Η СООН
143 Η Ρ 8Η СН2ОН
144 Η Ρ 5Η сахар
145 Η Ρ 8Η С-гликозилсоединение
146 Η Ρ ОСНз ОН
147 Η Ρ ОСН3 [)-ГЛЮЦИТ
148 Η Ρ ОСН, 50зН
149 Η Ρ ОСНз РОзН2
150 Η Ρ ОСНз СНО
151 Ρ ОСНз СООН
152 Η Ρ ОСНз сн2он
153 Η Ρ ОСНз сахар
154 Η Ρ ОСНз С-гликозилсоед мнение
155 Η ь Н ОН
156 Η С1 Н О-глюцит
157 Η С1 Н 8Ο3Η
158 Η С1 Н РО3Н2
159 Η С1 Н СНО
160 Η С1 Н СООН
161 Η С1 н СН2ОН
162 Η С1 и сахар
163 Η С1 н С-гпикозипсоединение
164 Η С1 он СНО
165 Η α он СООН
166 Η С1 он СНгОН
167 Η С1 он сахар
168 Η С1 он С-гликозил соединение
169 Η С1 СНз ОН
170 Η С1 СНз 3-глюцит
171 ί С1 СНз 50зН
172 Η α СНз РОзН!
- 67 010026
1173 Ь С1 СНз сно
174 С1 СНз соон
175 Η С1 СНз СНзОН
176 Η С1 СН3 сахар
177 Η С1 СНз 0-гпикозил соединение
178 Η □ 21 □Н
179 Η □ С1 О-глюцит
180 Η 21 □ 80зН
181 Η С1 □ РОзНз
182 Н С1 С1 СНО
183 Η С1 С1 СООН
184 Η С1 а СНгОН
185 Η α а сахар
186 Η С1 а С-гликозил соединение
187 Η С1 В(ОНЪ ОН
188 Н С1 всонъ О-глюцит
189 Η □ В(ОН)з ЗОзН
190 Η □ зсонъ РОзНз
191 Η С1 всонъ СНО
192 Η С1 Ь(ОН)з СООН
193 Η С1 В(ОН)з СНзОН
194 Η α ВСОНЪ сахар
195 Η С1 вюнъ С-гликоз ил соединение
196 Η С1 8Н ОН
197 Η С1 8Н О-глюцит
198 Η С1 8Н ЗОзН
199 Η С1 8Н РОзНз
200 Η α 8Н СНО
201 Η С1 ЗН СООН
202 Η С1 ЗН СНзОН
203 Η α 8Н сахар
204 Η С1 8Н С-гликозилсоединение
205 Η С1 □СНз ОН
206 Η С1 0СН3 О-глюцит
207 Η α □СНз ЗОзН
208 Η С1 □СНз РОзНз
209 Η С1 □СНз СНО
- 68 010026
210 Η С1 □СНз соон
211 Η □ ΟΟΗ3 СН2ОН
212 Η С1 ОСНэ сахар
213 Η α ОСНэ С-гликозипсоединение
214 Η ΟΝ Η ОН
215 Η ΟΝ Η О-глюцит
216 Η ΟΝ Η 50зН
217 Η ΟΝ Η Е»ОзН2
218 Η ΟΝ Η ОНО
219 Η ΟΝ Η СООН
220 Η ΟΝ я СН2ОН
221 Η ΟΝ я сахар
222 я ΟΝ Η С-гликозилсоединение
223 Η ΟΝ он ОН
224 Η ΟΝ эн О-глюцит
225 Η ΟΝ он 80эН
226 Η ΟΝ он ?ОзН2
227 Η ΟΝ он ОНО
228 Η ΟΝ он СООН
229 Η ΟΝ он СНзОН
230 Η ΟΝ он сахар
231 Η ΟΝ он С-гликозилсоединение
232 Η ΟΝ СНз Он
233 Η ΟΝ СНз О-глюцит
234 Η ΟΝ СНз ЗОзН
235 Η ΟΝ СНз РО3Н2
236 Η ΟΝ СНз ОНО
237 Η ΟΝ СНз СООН
238 Η ΟΝ СНз СН2ОН
239 Η ΟΝ СНз сахар
240 Η ΟΝ СНз С-гликозилсоединение
241 Η ΟΝ С1 ОН
242 Η ΟΝ 01 0-глюцит
243 Η ΟΝ 01 ЗОзН
244 Η ΟΝ 01 РОзН2
245 я ΟΝ 01 ОНО
246 я ΟΝ 01 СООН
247 Η ΟΝ 01 СНзОН
- 69 010026
248 Η ΟΝ 01 сахар
249 Η ΟΝ 01 С-гликозилсоединение
250 Η ΟΝ В(ОНЪ ОН
251 Η ΟΝ В(ОН)2 β-глюцит
252 Η ΟΝ Β(ΟΗ)ϊ 5О3Н
253 Η ΟΝ вт РОэНз
254 Η ΟΝ всонъ ено
255 Η ΟΝ В(ОНУ соон
256 Η ΟΝ В(ОНЪ СН2ОН
257 Η ΟΝ В(ОН)2 сахар
258 Η ΟΝ всонъ С-гликозилсоединение
259 Η ΟΝ 8Н он
260 Η ΟΝ 5Н О-глюцит
261 Η ΟΝ 5Н 8О3Н
262 Η ΟΝ 5Н ?ОэНг .......
263 ΟΝ ЭН ОНО
264 Η ΟΝ 5Н СООН
265 Η ΟΝ 5Н СН1ОН
266 Η ΟΝ 8Н сахар
267 Η ΟΝ 5Н С-гликозилсоединение
268 Η ΟΝ ОСНз ОН
269 Η ΟΝ ЭСНз О-глюцит
270 Η ΟΝ ОСН, 80зН
271 Η ΟΝ ОСНз РО3Н2
272 Η ΟΝ □СНз оно
273 Η ΟΝ ЭСНз СООН
274 Η ΟΝ ОСНз СНзОН
275 Η ΟΝ ОСНз сахар
276 Η ΟΝ ОСНз С-гликозилсоединение
277 Η СНз* н ОН
278 Η СНз* н О-глюцит
279 Η СНз* и 80зН
280 Η СНз* н РОзНг
281 Η ОН/ в ОНО
282 Η ΟΗ3· н СООН
283 Η СНз* в СН2ОН
- 70 010026
284 Η СНз* н сахар
285 Η СН/ н С-гликозилсоединение
286 и СН/ он ОН
287 Η СНз* он О-глюцит
288 я СНз* он 80зН
289 Η СНз* он РОзН,
290 Η СНз1 он сно
291 Η СНз* он соон
292 Η СНз* он СН2ОН
293 Η СНз1 он сахар
294 Η СНз* он С-гликозилсоединение
295 Η СНз* СНз ОН
296 Η СНз1 СНз ϋ-глюцит
297 Η СНз* сн3 50зН
298 Η СНз1 СНз ЮзН2
299 Η СНз* СНз СНО
300 Η СНз* СНз СООН
301 Η СНз* СНз СНгОН
302 Η СН3* СНз сахар
303 Η СНз* СНз С-гликозилсоединение
304 Η СНз* С1 ОН
305 Η СНз* С1 ϋ-глюцит
306 Η СНз1 С1 ЗОзН
307 Η СНз* а РОзН2
308 Η СНз* а СНО
309 Η СНз С1 СООН
310 Η СНз1 С1 СН2ОН
311 Η СНз* С1 сахар
312 Η СНз1 С1 С-гпикозил соединение
313 Η СНз1 В(ОН)2 ОН
314 Η СНз* В(ОНЪ ϋ-глюцит
315 Η СНз* В(ОН)2 ЗОзН
- 71 010026
316 Η СН3* В(ОНЪ РОзНа
317 Η 2Нз* Β(ΟΗ)ι сно
318 Η СНз* Β(ΟΗ)ι соон
319 Η СНз* В(ОНЪ СНаОН
320 Η СН3* В(ОН)з сахар
321 Η СНз’ В(ОНЪ С-гликозилсоединение
322 Η СНз’ 5Н ОН
323 Η СНз’ ЗН О-глюцит
324 Η СНз* 5Н ЗОзН
325 Η СЦз* ЗН РОзНз
326 Η СНз* ЗН СНО
327 Η СНз’ ЗН СООН
328 Η СНз* ЗН СНаОН
329 Η СНз* ЗН сахар
330 Η СНз* ЗН С-гликозилсоединение
— 331 Η СНз’ ОСНз ОН
332 Η СНз* □СНз О-глюцит
333 Η СНз* □СНз ЗОзН
334 Η СНз* ОСНз РОзНа
335 Η СНз’ □СНз СНО
336 я СНз* ОСНз СООН
337 Η СНз* ОСНз СНаОН
338 Η СНз* ОСНз сахар
339 Η СНз* ОСНз С-гликозилсоединение
340 Η ОСНЗЬ н ОН
341 Η □снзь н О-глюцит
342 Η оснзь н 50зН
343 Η оснзь н РОзНа
344 Η оснзь я СНО
345 Η оснзь н соон
346 Η оснзь я СНаОН
347 Η оснзь н сахар
348 Η оснзь я С-гликозилсоединение
- 72 010026
349 Η оснзь он он
350 Η оснзь он [)-ГЛЮЦИТ
351 Η оснз” он 8О3Н
352 Η оснз” он РОзН2
353 Η оснзь он сно
354 Η оснз” он соон
355 Η оснзь он СН2ОН
356 Η оснзь он сахар
357 Η оснзь он С-гликозипсоединение
358 Η оснзь СНз ОН
359 Η оснз СНз ϋ-глюцит
360 Η оснзь СНз ЗО3Н
361 Η оснзь СНз РОзНз
362 Η оснзь СНз СНО
363 Η оснзь СНз СООН
364 Η оснзь СНз СН2ОН
365 Η оснзь СНз сахар
366 Η оснзь СНз С-гликозил соединение
367 Η оснзь С1 ОН
368 Η оснзь С1 ϋ-ГЛЮЦИТ
369 Η оснзь С1 80зН
370 Η оснзь С1 РОзН2
371 Η оснзь С1 СНО
372 Η оснзь С1 СООН
373 Η оснзь С1 СН2ОН
374 Η оснзь С1 сахар
375 Η оснзь С1 О-тикозилсоединение
376 Η оснзь В(ОН)з ОН
377 Η оснзь ЕИОНЬ Оглюцит
378 Η оснзь В(ОН)2 ЗОзН
379 Η эснзь 3(ОН)2 РО3Н2
380 Η оснз” В(ОН)2 СНО
381 Η оснзь В(ОН)2 СООН
- 73 010026
382 Η оснзь В(ОНЪ СН2ОН
383 Η оснзь в(0Н)г сахар
384 Η эснзь В(ОН)2 С-гликозилсоединение
385 Η эснзь ЗН ОН
386 Η оснзь 5Н О-глюцит.
387 Η эснзь ЗН ЗОзН
'388 Η оснз* ЗН РОзН2
389 Н оснзь 8Н СНО
390 Η оснз* 8Н СООН
391 Η оснзь ЗН СН2ОН
392 Η оснз” ЗН сахар
393 Η оснз” ЗН С-гликозилсоединение
394 Η оснз” ОСНз ОН
395 Η оснзь ОСНз О-глюцит
396 Η оснзь ОСНз ЗОзН
397 Η оснз* ЭСНз ΡΟ3Η2
398 Η оснз1 ОСНЭ СНО
399 ρ оснзь ОСНз СООН
400 Η оснзь ОСНз СН2ОН
401 Η оснзь ОСНз сахар
402 Η оснзь ОСНз С-гликозилсоединение
403 Ρ н Н ОН
404 Ρ н н Ю-глюцит
405 ρ н н 8О3Н
406 Ρ н н РОзН2
407 ρ н н СНО
408 Ρ н н СООН
409 Ρ н н СН2ОН
410 Ρ н н сахар
411 £ н н С-гликозилсоединение
412 Ρ н ОН СНО
413 ρ н он СООН
414 Ρ н он СН2ОН
415 Ρ и ОН сахар
416 Ρ н он С-гликозилсоединение
- 74 010026
417 Р н СНз ОН
418 Р н СНз О-глюцит
419 н СНз 80зН
420 |Р и сн? РОзНз
421 р и СНз СНО
422 Р н СНз СООН
423 Р и сн? СН2ОН
424 Р н СНз сахар
425 Р в СНз С-гликозилсоединение
426 Р н С1 ОН
427 Р н С1 О-глюцит
428 Р и С1 8О3Н
429 Р и С1 РОзНз
430 Р н С1 СНО
431 Р н С1 СООН
432 Р н С1 СНзОН
433 Р . Й С1 сахар
434 Р н С1 С-гликозилсоединение
435 Р н В(ОНЪ ОН
436 Р н В(ОН)з О-глюцит
437 Р й В(ОН)2 8О3Н
438 Р и В(ОН)з РОзНз
439 Р н Β(ΟΗ)ϊ СНО
440 Р и В(ОН>2 СООН
441 Р й В(ОН)2 СН2ОН
442 Р н В(ОН)2 сахар
443 Р н В(ОН>2 С-гликозилсоед мнение
444 Р н 8Н ОН
445 Р н 8Н О-глюцит
446 Р н 8Н 8О3Н
447 Р н 8Н РОзН2
448 Р я 8Н СНО
449 Р и 8Н СООН
450 Р н 8Н СНзОН
451 Р н 8Н сахар
452 Р н 8Н С-гликозилсоединение
453 Р н ОСНз ОН
- 75 010026
454 Г я ОСНз О-глюцит
455 Р я ЭСНз ЗОзН
456 Р я ОСНз ΡΟ,Ηϊ
457 Р я ОСНз СНО
458 р я ОСНз СООН
459 Р я ОСНз СНзОН
460 Р Я ОСНз сахар
461 Р я ОСНз С-гликозилсоединение
462 Р Р н ОН
463 Р р я О-глюцит
464 Р Р я 8О3Н
465 Р Р я _
466 Р Р я СНО
467 Р Р я СООН
468 Р Р я СН2ОН
469 Р Р н сахар
470 Р Р н С-гликозилсоединение
471 Р Р он СНО
472 Р Р он СООН
473 Р Р он СНзОН
474 Р Р он сахар
475 Р Р он С-гпикозилсоеди некие
476 Р Р СНз ОН
477 Р Р СНэ О-глюцит
478 Р Р СНз 8ОзН
479 Р Р СНз РОэНз
480 Р Р СНз СНО
481 Р Р СНз СООН
482 Р Р СНз СНгОН
483 Р Р СНз сахар
484 Р Р СНз С-гликозилсоединение
485 Р Р С1 ОН
486 Р Р С1 О-глюцит
487 Р Р С1 80зН
488 Р Р □ ΡΟ3Η2
489 Р Р 01 СНО
490 Р Р С1 СООН
- 76 010026
491 Р к С1 СНзОН
492 Р Р С1 сахар
493 Р Р □ С-гликозилсоединение
494 Р Р ВГОНИ ОН
495 Р Р ВГОНИ О-глюцит
496 Р Р Β(ΟΗ)ι 8О3Н
497 Р Р ВГОНИ РОзНз
498 Р р вгони СНО
499 Р Р ВГОНИ СООН
500 Р Р вгони СНзОН
501 Р Р ВГОНИ сахар
502 Р р ВГОНИ С-гпикозилсоединение
503 Р Р 8Н ОН
504 Р Р 8Н О-глюцит
505 Р Р зн 8О3Н
506 Р Р 8Н РО3Н2
507 Р Р 8Н СНО
508 р р 8Н СООН
509 Р Р 8Н СНзОН
510 Р Р 8Н сахар
511 Р Р 8Н С-гликозилсоединение
512 Р Р ОСНз ОН
513 Р Р ОСНз О-глюцит
514 Р Р ОСНз ЗО3Н
515 Р Р ОСНз ЕОзНз
516 Р Р ОСНз сно
517 Р Р ОСНз СООН
518 Р Р ОСНз СНзОН
519 Р ОСНз сахар
520 Р Р ОСН, С-гликозилсоединение
521 р С1 Н ОН
522 Р □ н О-глюцит
523 Р а н 80зН
524 р С1 и РОзНз
525 Р а н рно
526 Р С1 н СООН
527 Р С1 н СН2ОН
- 77 010026
528 Р С1 н сахар
529 Р С1 н С-ггежоэилсоединение
530 Р С1 он сно
531 Р С1 он соон
532 Р С1 он СН1ОН
533 Р С1 он сахар
534 Р С1 он С-гликозил соединение
535 Р С1 СНз он
536 Р С1 СНз б-глюцит
537 Р С1 СНз 80зН
538 Р □ СНз РОзН2
539 Р С1 СНз СНО
540 Р С1 СНз СООН
541 Р С1 СНз СН2ОН
542 Р С1 СНз сахар
543 Р С1 СНз С-гликоз ил соединение
544 Р С1 С1 ОН
545 Р С1 а 0-глюцит
546 Р С1 С1 ЗОзН
547 Р С1 С1 РО3Н2
548 Р С1 С1 СНО
549 Р С1 С1 СООН
550 Р С1 С1 СН2ОН
551 Р С1 С1 сахар
552 Р а а С-гликозилсоединение
553 Р С1 В(ОН)2 ОН
554 Р С1 В(ОН)? О-глюцит
555 С1 конь 8О3Н
556 Р С1 В(ОН)2 РО3Н2
557 Р С! В(ОН)з СНО
558 Р С1 В(ОН)2 СООН
559 Р С1 ВСОНЪ СН2ОН
560 Р С1 В(ОН)1 сахар
561 Р С1 кОН)г С-гликозилсоединение
562 Р С1 8Н ОН
563 Р С1 8Н О-глюцит
564 Р С1 8Н 80зН
- 78 010026
565 Р С1 зн РОзНг
566 Р С1 ЗН сно
567 Р С1 ЗН соон
568 Р С1 ЗН СНгОН
569 Р С1 ЗН сахар
570 Р С1 зн С-гликозилсоединение
571 Р С1 ОСНэ □н
572 Р С1 ЭСНз Оглюцнг
573 Р С1 ОСНэ ЗОзН
574 Р С1 ОСН3 РОзН2
575 Р □ ОСНэ СНО
576 Р С1 ОСНэ СООН
577 Р С1 ОСН3 СНгОН
578 Р С1 ОСНэ сахар
579 Р С1 □СНз С-гликозилсоединение
580 г ΟΝ н ОН
581 Р ΟΝ н О-глюцит
582 Р ΟΝ н 8О3Н
583 Р ΟΝ н РО3Н2
584 Р см н СНО
585 Р СМ н СООН
586 Р си 1н СН2ОН
587 Р СМ н сахар
588 |р СИ н С-гпикозил соединение)
589 ί? □Ν он ОН
590 Р ΟΝ он О-глюцит
591 р 0Ν он 8ОзН
592 Р СМ он РОзН2
593 Р СМ он СНО
594 Р СМ он СООН
595 Р СМ он СНгОН
596 Р СМ он сахар
597 Р СМ он С-гликозилсоединение
598 Р ΟΝ СНз ОН
599 Р СИ СНз О-глюцит
600 Р СМ СНз 8ОЭН
601 Р СМ СНз РОзН2
602 Р СМ СНз СНО
- 79 010026
603 Ρ ΟΝ СНз СООН
604 Ρ ΟΝ 0Η3 ОН2ОН
605 Ρ ΟΝ СНз сахар
606 Ρ ΟΝ СНз С-гликозил соединение
607 Ρ ΟΝ С1 ОН
608 Ρ ΟΝ α О-глюцит
609 Ρ ΟΝ 01 8О3Н
610 Ρ ΟΝ С1 РОзН2
611 Ρ ΟΝ С1 СНО
612 Ρ ΟΝ С1 СООН
613 Ρ ΟΝ С1 СН2ОН
614 Ρ Ы С1 сахар
615 Ρ ΟΝ С1 С-гликозилсоединение
616 Ρ ΟΝ В(ОН)2 ОН
617 Ρ ΟΝ всонъ О-глюцит
618 Ρ ΟΝ В(ОН)2 8О3Н
619 Ρ ΟΝ В(ОН)2 РОзН2
620 Ρ ΟΝ В(ОНЪ СНО
621 Ρ ΟΝ В(ОНЪ СООН
622 Ρ ΟΝ В(ОН)2 СН2ОН
623 Ρ ΟΝ В(ОНЪ сахар
624 Ρ ΟΝ В(ОН)2 С-гпикозилсоединение
625 Ρ ΟΝ 8Н ОН
626 Ρ ΟΝ 8Н О-глюцит
627 Ρ ΟΝ 8Н 80зН
628 Ρ ΟΝ 8Н Р0зН2
629 Ρ ΟΝ 8Н СНО
630 Ρ ΟΝ 8Н СООН
631 Ρ ΟΝ 8Н СН2ОН
632 Ρ ΟΝ 8Н сахар
633 Ρ ΟΝ 8Н С-гликозилсоединение
634 Ρ ΟΝ ОСНз ОН
635 Ρ ΟΝ ОСНз О-глюцит
636 Ρ ΟΝ ОСНз ЗОзН
637 Ρ ΟΝ ОСНз РОзН2
638 Ρ ΟΝ ОСНз СНО
639 Ρ ΟΝ ОСНз СООН
- 80 010026
640 Р ΟΝ ОСНз СН2ОН
641 Р СИ ОСНз сахар
642 Р 0Ν ОСНз С-гликозилсоединение
643 Р сн/ Н ОН
644 Р СНз Н ϋ-глюцит
645 Р СНз* Н ЗОзН
646 Р СНз* Н РОзН2
647 Р СНз* н СНО
648 Р СНз* н СООН
649 Р СНз* н СН2ОН
650 Р СНз* н сахар
651 Р СНз* н С-гликозилсоединение
652 Р СНз* ОН ОН
653 р СНз* он ϋ-глюцит
654 Р СНз’ ОН ЗОзН
655 Р СНз* он РОзН2
656 Р СНз* ОН СНО
657 р СНз* он СООН
658 'р СНз* он СН2ОН
659 Р СНз* он сахар
660 Р СНз* он С-гликозилсоединение
661 Р СНз* СНз ОН
662 Р СНз* СНз ϋ-глюцит
663 Р СНз* СНз 8О3Н
664 Р СНз* СНз РОзН2
665 Р СНз* СНз СНО
666 Р СНз* СНз СООН
667 Р СНз* СНз СН2ОН
668 Р СНз* СНз сахар
669 Р СНз* СНз С-гликозилсоединение
670 Р СНз* С1 ОН
671 Р СНз* С1 ϋ-глюцит
672 р СНз* С1 5О3Н
- 81 010026
673 Ρ СНз* С1 РО3Н2
674 Ρ СНз* С1 СНО
675 Ρ СНз1 С1 СООН
676 Ρ СНз1 С1 СН2ОН
677 Ρ СНз1 С1 сахар
678 Ρ СНз1 С1 0-гликозипсоединение
679 Ρ СНз* В(ОН)з он
680 Ρ СНз1 ЕИОНИ В-глюцит.
681 Ρ СНз1 В(ОН)2 80зН
682 Ρ СНз1 В(0Н)2 Р03Н2
683 Ρ СНз1 В(ОН)г СНО
684 Ρ СНз1 В(ОН)з СООН
685 Ρ СНз1 В(ОН)2 СН2ОН
686 Ρ СНз1 В(ОНЪ сахар
687 Ρ СНз1 В(ОН)2 С-гликозилсоединение
688 Ρ СНз1 5Н ОН
689 Ρ СН}1 8Н О-глюцит
690 Ρ СНз* 8Н ЗОзН
691 Ρ СНз1 8Н РОЭН2
692 Ρ СНз1 8Н СНО
693 Ρ СНз1 8Н СООН
694 Ρ СНз1 8Н СН2ОН
695 Ρ СНз1 8Н сахар
696 Ρ СНз1 8Н С-гликозилсоединение
697 Ρ СНз1 ОСНз ОН
698 ρ СНз* ОСНз О-глюцит
699 Ρ СНз1 ОСНз 8ОЭН
700 Ρ СНз* ОСНз Р03Н2
701 Ρ СНз1 ОСНз СНО
702 Ρ СНз1 ОСНз СООН
703 Ρ СНз* ОСНз СН2ОН
704 Ρ СНз1 ОСНз сахар
- 82 010026
705 Г СНз* □СНз С-гликозилсоединение
706 Р оснзь я ОН
707 Р оснзь я О-глюцит
708 Р □снзь я 8О3Н
709 Р оснзь я РО3Н2
710 Р оснзь я СНО
711 Р оснзь я СООН
712 Р оснзь я СНаОН
713 Р ОСНЗ” я сахар
714 Р ОСНЗ я С-гликозилсоединение
715 Р ОСНЗ” он ОН
716 Р оснзь он О-глюцит
717 Р оснзь ОН 80зН
718 Р оснзь ОН РОзНа
719 Р ОСНЗ” ОН СНО
720 Е оснзь ОН СООН
721 Р оснзь он СНаОН
722 Г оснзь он сахар
723 Р ОСНЗ” он С-гликозилсоединение
724 Р оснзь СНз ОН
725 Р ОСНЗ” СНз О-глюцит
726 Р ОСНЗЬ СНз 8О3Н
727 Р оснзь СНз РОзНа
728 Р ОСНЗ” СНз СНО
729 Р оснзь СНз СООН
730 Е оснзь СНз СНаОН
731 Р ОСНЗ6 СНз зи^аг
732 Р оснзь СНз сахар
733 Р ОСНЗ” С1 С-гликозилсоединение
734 Р оснзь С1 О-глюцит
735 Р оснзь С1 ЗОзН
736 Р оснзь С1 РОзНа
737 р ОСНЗ* С1 СНО
738 р оснзь С1 СООН
- 83 010026
739 Г оснз” С1 СН2ОН
740 р эснзь С1 сахар
741 Е оснзь С1 С-гпикозилсоединение
742 Е оснзь В(ОНЪ ОН
743 Е □СНЗЬ 0(01¾ ϋ-глюцит
744 Е оснзь В(ОНЪ ЗОзН
745 Е оснзь В(ОН)2 РО3Н1
746 Е оснзь В(ОНЪ сно
747 Г оснзь В(ОНЪ СООН
748 Е оснзь В(ОН)2 СН2ОН
749 Е оснзь В(ОН)г сахар
750 Е оснзь В(ОН)2 С-гликозилсоединение
751 Е оснзь 8Н □Н
752 Е 0СНЗь 5Н О-глюцит
753 Е ОСНЗ” 8Н ЗОзН
754 Е оснз15 8Н РО3Н2
755 Е оснз” 8Н СНО
756 Р оснзь 8Н СООН
757 Г оснзь 8Н СНгОН
758 Р оснзь 8Н сахар
759 'р оснз” 8Н С-гликозилсоединение
760 Р оснзь □СНз ОН
761 Р оснзь ОСНз О-глюцит
762 Р □снзь 0СН3 8О3Н
763 Р оснз” ОСНз РО3Н2
764 Е оснзь □СНз СНО
765 Е оснз” ОСНз соон
766 Е оснз” ОСНз СНгОН
767 Г оснзь ОСНз сахар
768 Е оснзь ОСНз С-гпикозилсоединение
769 С1 н н ОН
770 С1 н н О-глюцит
771 С1 н н 8О3Н
772 а н и РО3Н2
- 84 010026
773 21 н н СНО
774 21 н н соон
775 С1 к н СН2ОН
776 С1 н и сахар
777 □ н И С-гликозил соединение
778 а н он СНО
779 21 н он СООН
780 21 н он СН2ОН
781 С1 Н ОН сахар
782 С1 н он С-гликозил соединение
783 а й СНз ОН
784 С1 и СНз О-глюцит
785 С1 н СНз ЗОзН
786 21 н СНз РОзН2
787 21 н СНз СНО
788 21 н СНз СООН
789 С1 н СНз СН2ОН
790 С1 н СНз сахар
791 С1 н СНз С-гликозилсоединение
792 21 н С1 ОН
793 21 й С1 Оглюциг
794 21 н С1 8О3Н
795 С1 н С1 РО3Н2
796 С1 н С1 СНО
797 С1 н С1 СООН
798 С1 н С1 СН2ОН
799 С1 и а сахар
800 С1 н С1 С-гликозилсоединение
801 С1 н В(ОН)2 ОН
802 С1 н В(0Н)з С)-ГЛЮЦИТ
803 С1 н В(0Н)2 80зН
804 С1 н В(ОНЪ РОзН2
805 а и В(ОН)2 СНО
806 С1 и В(ОНЪ СООН
807 С1 н в(онъ СН2ОН
808 С1 н В(ОН)г сахар
809 С1 н Β(ΟΗ)ϊ С-гликозилсоединение
- 85 010026
810 С1 н 5Н ОН
811 С1 н 5Н ϋ-глюцит
812 □ н 5Н 8О3Н
813 С1 н 5Н РОзН2
814 □ н 8Н ОНО
815 Я н 5Н соон
816 С1 н· 8Н СН2ОН
817 С1 н 5Н 51щаг
818 С1 н 8Н сахар
819 С! н ОСНз С-гликозил соединение
820 С1 н ОСН3 О-глюцит
821 С1 н ОСНз 8ОЭН
822 С1 н ОСНз РОзН2
823 С1 н ОСНз СНО
824 ь н ОСНз СООН
825 С1 н ОСНз СН2ОН
826 ь и ОСНз сахар
827 С1 н ОСНз С-гликозил соединение
828 С1 г н ОН
829 С1 Р н О-глюцит
830 С1 Р н 8О3Н
831 С1 р н РО3Н2
832 С1 Р н СНО
833 С1 Е и СООН
834 С1 Е н СН2ОН
835 С1 Е я сахар
836 С1 Е н С-гликозилсоединение
837 С1 Е он СНО
838 С1 Е он СООН
839 С1 Р ОН СН2ОН
840 □ Р он сахар
841 С1 Р он С-гликозилсоединение
842 С1 Р СНз ОН
843 С1 Р СНз 0-глюцит
844 С1 Р СНз 8О3Н
845 С1 Р СНз РОзН2
846 С1 Р СНз СНО
847 С1 г РНз СООН
- 86 010026
848 α Р СНэ СН2ОН
849 □ Р СНз сахар
850 С1 Р СНз С-гпикозилсоединение
851 С1 Р □ ОН
852 С1 Р С1 Оглюцит
853 С1 Р С1 8О3Н
854 С1 Р С1 РОзНз
855 С1 Р С1 СНО
856 С1 Р С1 СООН
857 С1 Р С1 СН2ОН
858 С1 Р С1 сахар
859 С1 Р С1 С-гликозилсоединение
860 □ Р ВГОНИ ОН
861 С1 Р В(ОНИ О-глюцит
862 С1 Р В(ОНН 8ОзН
863 С1 Р ВГОНИ РОзНз
864 С1 Р ВГОНИ СНО
865 С1 Р ВГОНИ СООН
866 С1 Р ВГОНИ СНзОН
867 С1 Р ВГОНИ сахар
868 С1 Р ВГОНИ С-гликозилсоединение
869 а Р 5Н ОН
870 С1 Р 5Н О-глюцит
871 С1 Р 5Н ЗОзН
872 С1 Р 8Н РОзНз
873 С1 Р 8Н СНО
874 а 8Н СООН
875 а Р 8Н СНзОН
876 С1 Р 8Н сахар
877 С1 р 8Н С-гликозилсоединение
878 С1 Р ОСНз ОН
879 С1 Р ОСНз О-глюцит
880 С1 Р ОСНз 80зН
881 а Р ОСНз РОзНз
882 а 4 ОСНз СНО
883 С1 Р ОСНз СООН
884 С1 4 ОСНз СНзОН
- 87 010026
885 С1 |р ОСНз сахар
886 С1 ОСНз С-гликозилсоединение
887 С1 С1 н ОН
888 С! С1 н О-глюциг
889 С1 С1 н 5О3Н
890 □ а н РОзН2
891 С1 С1 н СНО
892 С1 С1 н СООН
893 С1 С1 н СН2ОН
894 С1 С1 н сахар
895 С1 С1 н С-гл икозилсоединение
896 С1 С1 он СНО
897 С1 С1 он СООН
898 С1 С1 он СН2ОН
899 С1 С1 он сахар
900 С1 С1 ОН С-гликозилсоединение
901 С1 С1 СНз ОН
902 С1 С1 СНз О-глюцит
903 С! С1 СНз ЗОзН
904 С1 С1 СНз РО3Н2
905 С1 С1 СНз СНО
906 С1 С1 СНз СООН
907 С1 С1 СНз СН2ОН
908 С1 С1 СНз сахар
909 С1 С1 СНз С-гликозилсоединение
910 С1 С1 С1 ОН
911 С1 С1 С1 Э-глюцит
912 С1 С1 С1 ЗОзН
913 С1 С1 С1 РО3Н2
914 С1 С1 а СНО
915 С1 С1 С1 СООН
916 С1 С1 С1 СН2ОН
917 С1 С1 С1 сахар
918 С1 С1 С1 С-гликозилсоединение
919 С1 С1 ВСОНЪ ОН
920 С1 С1 В(ОН)2 О-глюцит
921 а С1 В(ОНЬ 50зН
922 С1 С1 В(ОНЬ Р03Н2
- 88 010026
923 С1 С1 В(ОН)2 ено
924 □ С1 В(ОНЪ соон
925 С1 С1 в(0Н)г СН2ОН
926 С1 С1 ВСОНЪ сахар
927 С1 С1 Β(ΟΗ)ϊ С-гликозилсоединение
928 С1 С1 8Н ОН
929 С1 С1 8Н О-глюцит
930 С1 С1 8Н ЗОзН
931 С1 С1 ЗН РО3Н2
932 С1 С1 8Н СНО
933 Р1 С1 8Н СООН
934 С1 С1 8Н СН1ОН
935 С1 С1 8Н сахар
936 С1 С1 8Н С-гликозилсоединение
937 С1 С1 ОСНз ОН
938 С1 С1 ОСНз О-глюцит
939 С1 С1 ОСНз 8О3Н
940 С1 С1 ОСНз РО3Н2
941 С1 С1 ОСНз СНО
942 □ С1 ОСНз СООН
943 С1 С1 ОСНз СН2ОН
944 С1 С1 ОСНз сахар
945 С1 Р1 ОСНз С-гликозилсоединение
946 С1 ΟΝ и ОН
947 С1 ΟΝ н О-глюцит
948 С1 СИ н 8О3Н
949 С1 сы н РО3Н2
950 С1 сы н СНО
951 С1 сы н СООН
952 С1 сы н СН2ОН
953 С1 СИ н сахар
954 С1 сы н С-гпикозилсоединение
955 С1 ΟΝ он ОН
956 С1 СИ он О-ГЛЮЦИТ
957 С1 СИ он 8Ο3Η
958 С1 СИ он ΡΟ3Η2
959 ь СИ он СНО
960 □ ΟΝ он СООН
- 89 010026
961 С1 см он СН2ОН
962 α сы ОН сахар
963 □ СЫ ОН С-гликозилсоединение
964 С1 сы СНз ОН
965 α СИ СНз ϋ-глюцит
966 С1 СЫ СНз ЗОзН
967 С1 СЫ СНз РОзН2
968 С1 сы СНз СНО
969 С1 сы СНз СООН
970 С1 сы СНз СН2ОН
971 С1 сы СНз сахар
972 С1 СЫ· СНз С-гликозилсоединение
973 С1 СЫ С1 ОН
974 С1 сы С1 ϋ-глюцит
975 С1 СЫ С1 ЗОзН
976 С1 сы С1 РОзН2
977 С1 СЫ С1 СНО
978 С1 сы 01 СООН
979 С1 сы С1 СНгОН
980 С1 сы ь сахар
981 С1 сы С1 С-гликозилсоединение
982 С1 сы В(ОНИ ОН
983 С1 сы В(ОН)2 ϋ-глюцит
984 С1 сы В(ОН)2 ЗО3Н
985 С1 сы В(ОН)2 РОзН2
986 С1 сы В(ОН)2 СНО
987 С1 сы В(ОН)2 СООН
988 С1 сы Ь(ОН)2 СН2ОН
989 □ сы В(ОН)2 сахар
990 С1 сы В(ОН)2 С-тикозилсоединение
991 С1 сы ЗН ОН
992 С1 сы ЕН ϋ-глюцит
993 С1 сы ЗН ЗОзН
994 С1 сы ЗН РОзН,..
995 С1 сы ЗН СНО
996 С1 сы ЗН СООН
997 С1 сы ЗН СН2ОН
- 90 010026
998 □ сл 8Н сахар
999 С1 сл 8Н С-гпикозилсоединение
1000 С1 СЛ ОСН3 ОН
1001 С1 СЛ ОСНз О-глюцит
1002 С1 СЛ ОСН? ЗОзН
1003 С1 СЛ ОСНз РОзНг
1004 С1 СЛ ОСНэ СНО
1005 С1 сл ОСНз СООН
1006 С1 сл □СНз СНзОН
1007 С1 ел ОСН? сахар
1008 С1 ел ОСНэ С-гпикозилсоединение
1009 С1 СНз' н ОН
1010 С1 СНз4 н О-глюцит
1011 С1 СНз' н 50зН
1012 С1 СНз' н РОзНг
1013 С1 СНз' н сно
1014 С1 СНз' н соон
1015 С1 СНз' н СН2ОН
1016 С1 СНз' н сахар
1017 С1 СНз' н С-гпикоз ил соединение
1018 С1 СНз' он ОН
1019 С1 СНз' он О-глюцит
1020 С1 СНз' он 503Н
1021 С1 СНз4 он РОзН2
1022 С1 СНз4 он СНО
1023 С1 СНз' ОН СООН
1024 С1 СНз' он СНгОН
1025 С1 СНз* он сахар
1026 С1 СНз' он С-гпикозил соединение
1027 С1 СНз' СНз ОН
1028 С1 СНз* СНз О-глюцит
1029 С1 СНз* СНз 8О3Н
1030 С1 СНз4 СНз РОзНз
1031 С1 СНз* СНз СНО
- 91 010026
1032 01 СНэ а СНз СООН
1033 01 СНз11 СНз ОНзОН
1034 01 СНз* СНз сахар
1035 01 СНз* СНз С-гликозилсоединение
1036 οι СНз* С1 ОН
1037 С1 СНз* 01 О-глюцит
1038 С1 СНз* 01 ЗОзН
1039 01 СНз* С1 РОзН2
1040 С1 СНз* С1 СНО
1041 С1 СНз* С1 СООН
1042 С1 СНз* С1 СН2ОН
1043 С1 СНз* 01 сахар
1044 С1 СНз* С1 С-гликозилсоединение
1045 01 СНз* В(0Н>2 ОН
1046 С1 СНз* В(ОНЪ О-глюцит
1047 С1 СНз* В(ОН)2 ЗОзН
1048 С1 СНз' конь РО3Н2
1049 С1 СНз* В(ОНЪ СНО
1050 С1 сн?* В(0Н>2 СООН
1051 С1 СНз* В(ОН)2 СН2ОН
1052 С1 СНз* В(ОН)2 сахар
1053 01 СНз* В(ОНЪ С-гликозилсоединение
1054 01 СНз’ ЗН ОН
1055 С1 СНз* ЗН О-глюцит
1056 01 СНз’ ЗН ЗОзН
1057 01 СНз’ ЗН РО3Н2
1058 С1 СНз* ЗН СНО
1059 01 СНз’ ЗН СООН
1060 01 СНз* ЗН СН2ОН
1061 С1 СНз’ ВН сахар
1062 01 СНз’ 8Н С-гликозилсоединение
1063 01 СИ,’ ОСНз ОН
- 92 010026
1064 С1 СНз* ОСНз О-глюцит
1065 С1 СНз* ОСНз 80зН
1066 С1 СНз* ОСНз РО3Н2
1067 С1 СНз* ОСНз СНО
1068 С1 СНз* ОСНз СООН
1069 С1 СНз* ОСНз СН2ОН
1070 С1 СНз* ОСНз сахар
1071 С1 СНз* ОСНз С-гликозилсоединение
1072 С1 ОСНЗЬ н ОН
1073 С1 ОСНЗЬ н О-глюцит
1074 □ ОСНЗЬ н 50зН
1075 С1 оснз” н РОзН2
1076 □ оснзь н СНО
1077 □ оснзь н СООН
1078 С1 ОСНЗЬ н СН2ОН
1079 С1 оснзь н сахар
1080 □ оснзь н С-гликозилсоединение
1081 □ оснзь эн ОН
1082 С1 оснзь он О-глюцит
1083 □ оснзь он ЗО3Н
1084 □ оснз” он РОЭН2
1085 ь оснзь он Ьно
1086 С1 оснзь он СООН
1087 С1 оснзь он СН2ОН
1088 □ оснзь он сахар
1089 £1 оснзь он С-гликозилсоединение
1090 £1 оснзь СНз ОН
1091 С1 оснзь СНз О-глюцит
1092 С1 оснзь СНз 80зН
1093 С1 оснзь СНз Р0зН2
1094 С1 оснз” СНз СНО
1095 С1 оснз СНз СООН
1096 а оснз1* СНз СН2ОН
- 93 010026
1097 С1 оснзь сн, сахар
1098 С1 оснзь СНз С-гликозилсоединение
1099 С1 оснзь С1 ОН
1100 С1 оснзь С1 О-глюцит
1101 С! оснзь С1 ЗОзН
1102 С1 ОСНЗ1’ □ РОзНа
1103 С1 эснз* С1 СНО
1104 С1 оснзь С1 СООН
1105 С1 оснзь С1 СНаОН
1106 С1 оснзь С1 сахар
1107 С1 оснзь С1 С-гликозилсоединение
1108 С1 оснзь всонъ ОН
1109 С1 оснзь В(ОН)а О-глюцит
1110 С1 оснзь В(ОНЪ ЗОзН
1111 С1 оснзь В(ОН)а РОзН2
1112 С1 ОСНЗ6 В(ОН)2 СНО
1113 С1 оснзь В(ОН)2 СООН
1114 С1 рснзь В(0Н)2 СНаОН
1115 С1 оснзь В(ОНЪ сахар
1116 С1 оснзь В(ОН)2 С-гликозилсоединение
1117 С1 ОСНЗ” 8Н ОН
1118 С1 оснзь 8Н О-глюцит
1119 С1 рснзь 5Н ЗОзН
1120 С1 оснзь 8Н РОзНа
1121 С1 оснзь ЗН СНО
1122 С1 оснзь 8Н соон
1123 С1 оснзь 8Н СНаОН
1124 С1 оснзь 8Н сахар
1125 С1 оснзь 8Н С-гпикозил соединение
1126 С1 оснзь ОСНз ОН
1127 С1 оснзь ОСНз О-глюцит
1128 С1 оснзь ОСНз 803Н
1129 С1 ОСНЗ*1 ОСНз РОзНа
- 94 010026
изо 21 оснзь ОСНэ сно
1131 С1 ОСНЗ6 □СНз соон
1132 С1 оснз” □СНз сн2он
1133 С1 оснз” ОСНз сахар
1134 С1 оснз6 ОСНз С-гликозилсоединение
1135 см н н ОН
1136 см я н О-глюцит
1137 см я н ЗОзН
1138 см я н РОзНг
1139 см я н СНО
1140 см я н СООН
1141 см я я СНгОН
1142 См я я сахар
1143 См я я С-гпикозилсоединение
1144 см я он ОН
1145 СМ я он О-глюцит
1146 см я он ЗОзН
1147 0Ν Я он РОзН2
1148 см я он СНО
1149 см я он СООН
1150 СМ я он СНгОН
1151 см я он сахар
1152 см я он С-гликозилсоединение
1153 см я СНз ОН
1154 см я СНз О-глюцит
1155 см я СНз 80зН
1156 см я СНз РОзНг
1157 см й СНз СНО
1158 см я СНз СООН
1159 см я СНз СНгОН
1160 см я СНз сахар
1161 см я СНз С-гликозилсоединение
1162 см я С1 ОН
1163 см н С1 Огпюцит
1164 см я С1 ЗОзН
1165 см я а РОзНг
1166 см я С1 СНО
- 95 010026
1167 ΟΝ Η 01 СООН
1168 ΟΝ Η С1 СН2ОН
1169 ΟΝ Η С1 сахар
1170 ΟΝ Η ΟΙ С-гликозилсоединение
1171 ΟΝ Η Β(ΟΗ)2 ОН
1172 ΟΝ Η Β(ΟΗ)2 О-глюцит
1173 ΟΝ Η Β(ΟΗ>2 80зН
1174 ΟΝ и Β(ΟΗ)ί РОзН2
1175 ΟΝ Η Β(ΟΗ)2 ОНО
1176 ΟΝ Η Β(0Η)2 СООН
1177 ΟΝ Η Β(ΟΗ)2 СН2ОН
117« ΟΝ Η В(ОНЪ сахар
1179 ΟΝ Η В(ОНЬ С-гликозилсоединение
1180 ΟΝ Η зн ОН
1181 ΟΝ Η 8Η О-глюцит
1182 ΟΝ Η 8Н 80зН
1183 ΟΝ Η 8Н РОЭН2
1184 ΟΝ Η 8Н СНО
1185 ΟΝ Η 8Н СООН
1186 ΟΝ Η 8Н СН20Н
1187 ΟΝ Η 8Н сахар
1188 ΟΝ Η 8Н С-гликозилсоединение
1189 ΟΝ Η ОСНЭ ОН
1190 ΟΝ Η ОСНз О-глюцит
1191 ΟΝ Η ОСНз ЗОзН
1192 ΟΝ Η ОСНз РОзН2
1193 ΟΝ Н ОСНз СНО
1194 ΟΝ Η ОСНз СООН
1195 ΟΝ Н ОСНз СН2ОН
1196 ΟΝ Η ОСНз сахар
1197 ΟΝ Η ОСНз С-гликозилсоединение
1198 ΟΝ Ε н ОН
1199 ΟΝ Ε Н ϋ-глюцит
1200 ΟΝ Ε н 80зН
1201 ΟΝ Ε н РОзН2
1202 ΟΝ Ε н СНО
1203 ΟΝ Ε и СООН
- 96 010026
1204 ΕΝ Ρ Η СНзОН
1205 ΕΝ Ρ Η сахар
1206 ΕΝ Ρ Η С-гликозилсоединение
1207 ΕΝ Ρ он ОН
1208 ΟΝ Ρ он О-глюцит
1209 ΟΝ Ρ он 80зН
1210 ΕΝ Ρ ОН РО3Н3
1211 ΟΝ Ρ ОН СНО
1212 ΕΝ Ρ он СООН
1213 ΕΝ Ρ он СН2ОН
1214 ΕΝ Ρ он сахар
1215 ΕΝ Ρ ОН С-гпикозилсоединение
1216 ΟΝ Ρ СНз ОН
1217 ΕΝ Ρ СНз О-глюцит
1218 ΕΝ Ρ СНз 8О3Н
1219 ΕΝ Ρ СНз РОзНз
1220 ΕΝ Ρ СНз СНО
1221 ΕΝ Ρ СНз СООН
1222 ΟΝ Ρ СНз СНзОН
1223 0Ν Ρ СНз сахар
1224 ΟΝ Ρ СНз С-гпикозилсоединение
1225 ΕΝ Ρ С1 ОН
1226 ΟΝ Ρ С1 О-глюцит
1227 ΟΝ Ρ С1 8О3Н
1228 ΟΝ Ρ С1 РО3Нз
1229 ΕΝ С1 СНО
1230 ΟΝ Ρ С1 СООН
1231 ΟΝ Ρ С1 СНзОН
1232 ΕΝ Ρ С1 сахар
1233 ΕΝ Ρ С1 С-гликозилсоединение
1234 ΟΝ ρ В(ОН)2 ОН
1235 ΕΝ Ρ В(ОНЪ О-глюцит
1236 ΟΝ Ρ В(ОН)з ЗОзН
1237 ΟΝ Ρ В(ОН)2 РОзНз
1238 ΟΝ Ρ Β(ΟΗ)ϊ СНО
1239 ΕΝ Ρ В(ОН)2 СООН
1240 ΕΝ ρ В(ОН)з СНзОН
- 97 010026
1241 ΟΝ Ρ Β(ΟΗ)ϊ сахар
1242 ΟΝ Ρ ВСОНЪ С-гликозилсоединение
1243 ΟΝ Ρ 5Η он
1244 ΟΝ Ρ 8Η О-глюцит
1245 ΟΝ Ρ 8Η 80зН
1246 ΟΝ Ρ 8Η РО3Н2
1247 ΟΝ Ρ 8Η СНО
1248 ΟΝ Ρ 8Η соон
1249 ΟΝ Ρ 8Η сн2он
1250 ΟΝ Ρ 8Η сахар
1251 ΟΝ Ρ 8Η С-гликозилсоединение
1252 ΟΝ Ρ □СНз ОН
1253 ΟΝ Ρ ОСНз О-глюцит
1254 ΟΝ Ρ ОСНз 8О3Н
1255 ΟΝ Ρ □СНз РО3Н2
1256 ΟΝ Ρ ОСНз СНО
1257 ΟΝ Ρ ОСНз СООН
1258 ΟΝ Ρ ОСНз СН2ОН
1259 ΟΝ Ρ ОСНз сахар
1260 ΟΝ Ρ ОСНз С-гликозилсоединение
1261 ΟΝ С1 Н ОН
1262 ΟΝ 01 Н О-глюцит
1263 ΟΝ С1 Н 8О3Н
1264 ΟΝ Ρ н РО3Н2
1265 ΟΝ 01 Н СНО
1266 ΟΝ 01 н СООН
1267 ΟΝ С1 я СН2ОН
1268 ΟΝ С1 н сахар
1269 ΟΝ Ρ1 н С-гликозилсоединение
1270 ΟΝ οΓ он ОН
1271 ΟΝ С1 он О-глюцит
1272 ΟΝ С1 он 8О3Н
1273 ΟΝ С1 он РОзН2
1274 ΟΝ С1 он СНО
1275 ΟΝ С1 он СООН
1276 ΟΝ С1 он СН2ОН
1277 ΟΝ С1 он сахар
1278 ΟΝ С1 он С-гликозилсоединение
- 98 010026
1279 □Ν 01 СНз он
1280 СЫ οι СНз О-глюцит
1281 ΟΝ 01 СНз ЗОзН
1282 ΟΝ 01 СНз РОзНз
1283 ΟΝ С1 СНз СНО
1284 ΟΝ οι СНз СООН
1285 ΟΝ С1 СНз СН2ОН
1286 ΟΝ ΟΙ СНз сахар
1287 ΟΝ 01 СНз С-гликозил соединение
1288 ΟΝ 01 С1 ОН
1289 ΟΝ 01 С1 О-глюцит
1290 ΟΝ 01 С1 ЗОзН
1291 ΟΝ 01 01 РОзН2
1292 ΟΝ 01 С1 СНО
1293 ΟΝ С1 С1 СООН
1294 ΟΝ 01 С1 СН2ОН
1295 ΟΝ 01 С1 сахар
1296 ΟΝ С1 С1 3-гпикозилсоединение
1297 ΟΝ 01 В(0Н>2 ОН
1298 ΟΝ 01 В(ОНЪ О-глюцит
1299 ΟΝ С1 ВСОНЬ ЗОзН
1300 ΟΝ 01 В(ОН)2 РОзН2
1301 ΟΝ С1 В(ОНЬ СНО
1302 ΟΝ 01 В(ОН)2 соон
1303 ΟΝ С1 В(ОН)2 сн2он
1304 ΟΝ 01 В(ОН)з сахар
1305 ΟΝ 01 В(ОН)2 С-гликозилсоединение
1306 ΟΝ 01 ЗН он
1307 ΟΝ 01 ЗН О-ГЛЮЦИТ
1308 ΟΝ 01 5Н 80зН
1309 ΟΝ 01 ЗН Р0зН2
1310 ΟΝ 01 8Н сно
1311 ΟΝ 01 ЗН СООН
1312 ΟΝ 01 ЗН сн2он
1313 ΟΝ 01 ЗН сахар
1314 ΟΝ 01 ЗН С-гликозилсоединение
1315 ΟΝ С1 ОСНз ОН
- 99 010026
1316 ΟΝ С1 ОСНз О-глюцит
1317 ΟΝ 01 ОСНз ЗОзН
1318 ΟΝ 01 ОСНз РОэН2
1319 ΟΝ 01 ОСНз СНО
1320 ΟΝ 01 ОСНз СООН
1321 ΟΝ 01 ОСНз СН2ОН
1322 ΟΝ 01 ОСНз сахар
1323 ΟΝ 01 ОСНз С-гликозилсоединение
1324 ΟΝ ΟΝ Н ОН
1325 ΟΝ ΟΝ Н О-глюцит
1326 ΟΝ ΟΝ Я ЗОзН
1327 ΟΝ ΟΝ н РОзН2
1328 ΟΝ ΟΝ . н СНО
1329 ΟΝ ΟΝ н СООН
1330 ΟΝ ΟΝ н СН2ОН
1331 ΟΝ ΟΝ н сахар
1332 ΟΝ ΟΝ и С-гпикозипсоединение
1333 ΟΝ ΟΝ он ОН
1334 ΟΝ ΟΝ он ίθ-глюцит
1335 ΟΝ ΟΝ он 8О3Н
1336 ΟΝ ΟΝ он РОзН2
1337 ΟΝ ΟΝ он СНО
1338 ΟΝ ΟΝ он СООН
1339 ΟΝ ΟΝ он СН2ОН
1340 ΟΝ ΟΝ он сахар
1341 ΟΝ ΟΝ он 0-гликозилсоединение
1342 ΟΝ ΟΝ СНз ОН
1343 ΟΝ ΟΝ СНз ϋ-глюцит
1344 ΟΝ ΟΝ СНз 8О3Н
1345 ΟΝ ΟΝ СНз РОзН2
1346 ΟΝ ΟΝ СНз СНО
1347 ΟΝ ΟΝ СНз СООН
1348 ΟΝ ΟΝ СНз СН2ОН
1349 ΟΝ ΟΝ СНз сахар
1350 ΟΝ ΟΝ СНз С-гликозилсоединение
1351 ΟΝ ΟΝ 01 ОН
1352 ΟΝ ΟΝ С1 О-глюцит
- 100 010026
1353 ΟΝ ΟΝ С1 80зН
1354 ΟΝ ΟΝ ΟΙ РОзН2
1355 ΟΝ ΟΝ С1 СНО
1356 СЫ ΟΝ С1 СООН
1357 ΟΝ ΟΝ α СН2ОН
1358 ΟΝ ΟΝ С1 сахар
1359 ΟΝ ΟΝ 01 С-гликозилсоединение
1360 ΟΝ ΟΝ в(онн ОН
1361 ΟΝ ΟΝ ВГОНИ О-глюцит
1362 ΟΝ ΟΝ вгони ЗОзН
1363 ΟΝ ΟΝ ВГОНИ РОзН2
1364 ΟΝ ΟΝ вгони СНО
1365 ΟΝ ΟΝ ВГОНИ СООН
1366 ΟΝ ΟΝ ВГОНИ СН1ОН
1367 ΟΝ ΟΝ ВГОНИ сахар
1368 ΟΝ ΟΝ ВГОНИ С-гликозилсоединение
1369 ΟΝ ΟΝ 8Н ОН
1370 ΟΝ ΟΝ ЗН О-глюцит
1371 ΟΝ ΟΝ 5Н ЗОзН
1372 ΟΝ ΟΝ ЗН РОзН2
1373 ΟΝ ΟΝ зн СНО
1374 ΟΝ ΟΝ зн СООН
1375 ΟΝ ΟΝ зн СН2ОН
1376 ΟΝ ΟΝ зн сахар
1377 ΟΝ ΟΝ зн С-гпикозилсоединение
1378 ΟΝ ΟΝ ОСНз ОН
1379 ΟΝ ΟΝ ОСНз О-глюцит
1380 ΟΝ ΟΝ ОСНз ЗОзН
1381 ΟΝ ΟΝ ОСНз РО3Н1
1382 ΟΝ ΟΝ ОСНз СНО
1383 ΟΝ ΟΝ ОСНз СООН
1384 ΟΝ ΟΝ ОСНз ΟΗϊΟΗ
1385 ΟΝ ΟΝ ОСНз сахар
1386 ΟΝ ΟΝ ОСНз С-гликозилсоединение
1387 ΟΝ СНз* Н ОН
1388 ΟΝ СНз’ Я О-глюцит
- 101 010026
1389 СИ ΟΗ3 4 Н 80зН
1390 СМ СНз’ Н Р0зН2
1391 СИ СНз* И СНО
1392 ΟΝ СНз* И соон
1393 ΟΝ СНз* в СНгОН
1394 ΟΝ СНз* в сахар
1395 ΟΝ СНз* н 2-гликозилсоединение
1396 ΟΝ СНз1 ОН ОН
1397 ΟΝ СНз* ОН О-глюцит
1398 ΟΝ СНз* ОН 8О3Н
1399 ΟΝ СНз* он РОзНз
1400 ΟΝ СН/ он СНО
1401 ΟΝ СНз’ он СООН
1402 ΟΝ СНз’ он СНзОН
1403 ΟΝ СНз’ он сахар
1404 ΟΝ СНз* он С-гликозилсоединение
1405 ΟΝ СНз* СНз ОН
1406 ΟΝ СНз* СНз О-глюцит
1407 ΟΝ СНз* СНз 80зН
1408 ΟΝ СНз* СНз РОзН2
1409 ΟΝ СНз’ СНз СНО
1410 ΟΝ СНз* СНз СООН
1411 ΟΝ СНз* СНз СНзОН
1412 ΟΝ СНз’ СНз сахар
1413 ΟΝ СНз* СНз С-гликозилсоединение
1414 ΟΝ СНз* а ОН
1415 ΟΝ СНз* С1 [)-глюцит
1416 ΟΝ СНз’ С1 8О3Н
1417 ΟΝ СНз* а РОзН2
1418 ΟΝ СНз’ С1 СНО
1419 ΟΝ сн3* С1 СООН
1420 ΟΝ СНз’ С1 СНзОН
- 102 010026
1421 СИ СНз1 С1 сахар
1422 ΟΝ СНз* □ С-гликозилсоединение
1423 ΟΝ СНз* В(ОН)2 ОН
1424 ΟΝ СНз* ВСОНЪ О-ГЛЮЦИТ
1425 ΟΝ СНз* В(ОНЪ ЗОзН
1426 ΟΝ СНз* ВСОНЪ РОзН2
1427 ΟΝ СНз* В(ОНЪ СНО
1428 СИ СНз* В(ОНЪ СООН
1429 □Ν СНз* В(ОН)з СН2ОН
1430 СИ СНз’ В(ОН)3 сахар
1431 си СНз’ В(ОН): С-гликозилсоединение
1432 си СНз* 8Н ОН
1433 см . СНз* 8Н Оглюцит
1434 ΟΝ СНз’ ЗН 50зН
1435 СИ СНз* 8Н РО3Н1
1436 СЫ СНз* 8Н СНО
1437 ον СНз’ 8Н СООН
1438 сы СНз* 8Н СН2ОН
1439 ΟΝ СНз* ЗН сахар
1440 ΟΝ СНз* ЗН С-гликозилсоединение
1441 СМ СНз* ОСНз ОН
1442 СИ СНз* ОСНз ϋ-ГЛЮЦИТ
1443 СИ СНз* ОСНз 8О3Н
1444 СИ СНз’ ОСН, РО3Н2
1445 СИ СНз* ОСНз СНО
1446 СИ СНз* ОСНз СООН
1447 СИ СНз* ОСНз СН2ОН
1448 СИ СНз* ОСНз сахар
1449 СИ СНз* ОСНз С-гликозилсоединение
1450 СИ ОСНЗЬ Н ОН
1451 ΟΝ ОСНЗ1 н О-глюцит
1452 СИ ОСНЗЬ Н ЗОзН
1453 СИ ОСНЗЬ н РО3Н2
- 103 010026
1454 СИ оснзь н СНО
1455 СИ ОСНЗЬ и СООН
1456 СМ ОСНЗЬ и СН2ОН
1457 СМ оснзь и сахар
1458 СМ оснз” н С-гликозилсоединение
1459 СМ оснзь он ОН
1460 ΟΝ оснзь ОН О-глюцит
1461 СМ оснзь он ЗОзН
1462 СМ оснзь он РОзН2
1463 СМ оснзь он СНО
1464 СЫ оснзь он СООН
1465 СМ оснзь он СН2ОН
1466 СИ оснз” он сахар
1467 СМ оснз” он 3-гпикозилсоединение
1468 СИ оснз” СНз ОН
1469 СЫ оснзь СНз ϋ-глюцит
1470 СИ оснзь СНз ЗОзН
1471 СМ оснз” СНз РО3Н2
1472 СМ оснз” СНз СНО
1473 СМ оснзь СНз СООН
1474 СМ оснз СНз СН2ОН
1475 СЫ оснзь СНз сахар
1476 СМ оснз1’ Ьн3 С-гликозилсоединение
1477 см оснзь С1 ОН
1478 см оснз” С1 О-глюцит
1479 см оснзь С1 ЗОзН
1480 СЫ оснз” С1 РО3Н2
1481 см оснзь С1 СНО
1482 см оснзь С1 СООН
1483 см оснзь С1 СН2ОН
1484 см , оснзь С1 сахар
1485 см оснзь С1 С-гликозилсоединение
1486 см оснзь В(ОНЪ ОН
1487 см оснзь В(ОНЪ О-глюцит
- 104 010026
1488 ΟΝ ОСНЗ” В(ОНЪ 8О3Н
1489 ΟΝ ОСНЗ” Β(ΟΗ)ϊ ?ОэН2
1490 ΟΝ оснзь в(онъ сно
1491 ΟΝ оснзь В(ОНЪ соон
1492 ΟΝ эснзь всонъ СН2ОН
1493 ΟΝ оснзь В(ОНЬ сахар
1494 ΟΝ оснзь Β(ΟΗ)ϊ С-гпикоэилсоадинение
1495 ΟΝ ОСНЗ* ЗН ОН
1496 ΟΝ оснзь 8Н ϋ-глюцит
1497 ΟΝ ОСНЗЬ 5Н 80зН
1498 ΟΝ оснзь 8Н РО3Н2
1499 ΟΝ оснзь ЗН СНО
1500 ΟΝ оснзь 8Н СООН
1501 ΟΝ ОСНЗ” 8Н СНгОН
1502 ΟΝ оснзь 8Н сахар
1503 ΟΝ оснзь 8Н С-гликозилсоединение
1504 ΟΝ ОСНЗ6 ОСНз ОН
1505 ΟΝ оснзь ОСНз ϋ-глюцит
1506 ΟΝ ОСНЗ ОСНз 8О3Н
1507 ΟΝ □снзь ОСНз РО3Н2
1508 ΟΝ эснзь ОСНз Оно
1509 ΟΝ эснзь ОСНз СООН
1510 ΟΝ ОСНЗ*’ ОСНз СНгОН
1511 ΟΝ оснзь ОСНз сахар
1512 ΟΝ эснзь 0СН? С-гликозилсоединение
1513 СНз* н н ОН
1514 СНз н н ϋ-глюцит
1515 СНз* н н ЗОзН
1516 СНз* н н РО3Н1
1517 СНз* н н СНО
1518 СНз* и н СООН
1519 СНз* и н СН1ОН
1520 СНз’ н н сахар
- 105 010026
1521 СНз’ н н С-гликозилсоединение
1522 СНз’ н он ЭН
1523 СНз’ н он О-глюцит
1524 СНз’ и он 80зН
1525 СНз* н он РОзН2
1526 СНз* н он СНО
1527 СНз’ н он СООН
1528 СНз’ н он СН2ОН
1529 СНз* н он захар
1530 СНз’ н он С-гликозил соединение
1531 СНз’ н СНз ОН
1532 СНз’ н СНз О-глюцит
1533 СНз’ н СНз 8О3Н
1534 СНз* н СНз РОзН2
1535 СНз’ н СНз СНО
1536 СНз* н сн? СООН
1537 СНз* н СНз СН2ОН
1538 СНз* и СНз сахар
1539 СНз’ н СНз С-гликозилсоединение
1540 СНз’ н С1 ОН
1541 СНз’ н С1 О-глюцит
1542 СНз’ н С1 8О3Н
1543 СНз’ н С1 РО3Н2
1544 СНз’ н С1 СНО
1545 СНз* н С1 СООН
1546 СНз’ н С1 СН2ОН
1547 СНз’ н С1 сахар
1548 СНз* н С1 С-гликозилсоединение
1549 СНз’ н В(ОН)2 ОН
1550 СН/ н В(ОНЪ О-глюцит
1551 СНз* н В(ОН)з ЗОзН
1552 СНз* н В(ОНЪ РО3Н2
- 106 010026
1553 СНз* н В(ОНк СНО
1554 СНз* и В(ОН)г СООН
1555 СН3* н В(ОН)з СН2ОН
1556 СНз* н В(ОНЪ сахар
1557 СНз* н ВСОНЪ С-гликозилсоединение
1558 СНз* н ЗН ОН
1559 СНз* и ЗН О-глюцит
1560 СНз* н ЗН ЗОзН
1561 СНз* н ЗН РОзН3
1562 СНз* н 8Н СНО
1563 СНз* н ЗН СООН
1564 СНз* н ЗН СНзОН
1565 СНз* н ЗН сахар
1566 СНз* н ЗН С-гликозилсоединение
1567 СНз* Й ОСНз ОН
1568 СНз* н ОСНз О-глюцит
1569 СНз* н ОСНз ЗОзН
1570 СНз’ н ОСН, РОзНз
1571 СНз* н ОСНз СНО
1572 СНз’ н ОСНз СООН
1573 СНз* н ОСНз СНзОН
1574 СНз* н ОСНз сахар
1575 СНз* н ОСНз С-гликозилсоединение
1576 СНз* 7 Н ОН
1577 СНз* Р н О-ГЛЮЦИТ
1578 СНз* у н ЗОзН
1579 СНз* Р н РОзНз
1580 СНз* Н СНО
1581 СНз* 7 н СООН
1582 СНз’ Р н СН2ОН
1583 СНз’ Р н сахар
1584 СНз* н С-гликозилсоединение
- 107 010026
1585 СНз* Р он он
1586 СНз* Р он ϋ-глюциг
1587 СНз* Р он 80зН
1588 СНз* Р он РОзНз
1589 СНз* Р он сно
1590 СНз* Р он СООН
1591 СНз* Р он сн2он
1592 СНз* Р он сахар
1593 СНз* Р он С-гликоз ил соединение
1594 СНз* Р СНз он
1595 СНз* Р СНз О-глюцит
1596 СНз* р СНз 80зН
1597 СНз* Р СНз Р0зН2
1598 СНз* Р СНз СНО
1599 СНз* Р СНз СООН
1600 СН3* Р СНз СН2ОН
1601 СНз* Р СНз сахар
1602 СНз* Р СНз С-гпикозилсоединение
1603 СНз’ Р С1 ОН
1604 СНз’ Р С1 О-глюцит
1605 СНз* Р С1 8ОЭН
1606 СНз’ Р С1 РО3Н2
1607 СНз* р . С1 СНО
1608 СНз’ Р С1 СООН
1609 СНз* Р С1 СН2ОН
1610 СНз* р С1 сахар
1611 СНз* Р С1 С-гпикозилсоединение
1612 СНз* Р В(ОН)? ОН
1613 СНз* Р В(ОН)2 О-глюцит
1614 СНз* р В(ОН)2 ЗОзН
1615 СНз* Р В(ОН)2 РО3Н2
1616 СНз* Р В(ОНЬ СНО
- 108 010026
1617 СНз* Р В(ОН)2 соон
1618 СН3* Р В(ОНЬ СНзОН
1619 СНз* Р В(ОН)з сахар
1620 СНз* Р всонъ С-гликозилооединение
1621 СНз* Р 5Н ОН
1622 СНз* Р 8Н О-глюцит
1623 СНз’ Р 8Н 80зН
1624 СНз* р 5Н РОзНз
1625 СНз* Р 8Н СНО
1626 СНз* Р 8Н соон
1627 СНз* Р 8Н СНзОН
1628 СНз* Р ЗН сахар
1629 СНз’ Р 8Н С-гликозилсоединение
1630 СНз* Р ОСНз ОН
1631 СНз* Р ОСНз О-глюцит
1632 СНз* Р ОСНз ЗОзН
1633 СНз* Р ОСНз РОзН2
1634 СНз* Р ОСНз СНО
1635 СНз* Р ОСНз СООН
1636 СНз’ Р ОСНз СНзОН
1637 СНз* Р ОСНз захар
1638 СНз* Р ОСНз С-гликозилсоединение
1639 СНз* С1 Η ОН
1640 СНз* С1 Н О-глюцит
1641 СНз* С1 Н ЗОзН
1642 СНз’ С1 Н РО3Н2
1643 СНз* С1 Η СНО
1644 СНз’ С1 Н СООН
1645 СНз* С1 н СНзОН
1646 СНз* С1 н сахар
1647 СНз’ С1 н С-гпикозилсоединение
1648 СНз’ С1 он ОН
- 109 010026
1649 СНз* С1 он О-глюцит
1650 СНз* С1 ОН ЗОзН
1651 СНз* С1 ОН РОзНз
1652 СНз* С1 он сно
1653 СНз* С1 ОН СООН
1654 СНз* С1 он СН2ОН
1655 СНз* С1 он сахар
1656 СНз* С1 он 2-гликозилсоединение
1657 СНз’ С1 СНз он
1658 СНз* С1 СНз О-глюцит
1659 СНз* а СНз 8О3Н
1660 СНз* С1 СНз РОзН2
1661 СНз* а СНз СНО
1662 СНз* С1 СНз СООН
1663 СНз* С1 СНз СНгОН
1664 СНз* а СНз сахар
1665 СНз* С1 СНз С-гпикозипсоединение
1666 СНз’ С1 а ОН
1667 СНз* С1 а Э-глюцит
1668 СН3· С1 С1 ЗОзН
1669 СНз* С1 С1 ЮзН2
1670 СНз* С1 С1 СНО
1671 СНз* С1 С1 СООН
1672 СНз* С1 С1 СНгОН
1673 СНз’ С1 С1 сахар
1674 СНз* а С-гликозилсоединение
1675 СНз* С1 В(ОН)г ОН
1676 СНз* С1 3(ОН)2 О-глюцит
1677 СНз* С1 В(ОНЪ 5О3Н
1678 СНз* С1 В(ОН)2 РОзНг
1679 СНз* а В(ОНЬ СНО
1680 СНз* С1 В(ОН)2 СООН
- 110 010026
1681 СНз* С1 8(01¾ сн2он
1682 СНз* С1 В(ОН)2 сахар
1683 СНз* С1 вгонч С-гликозилсоединение
1684 СНз* С1 8Н ОН
1685 СНз* С1 8Н О-глюцит
1686 СНз* С1 8Н 8О3Н
1687 СНз* С1 8Н РО3Н2
1688 СНз* С1 8Н СНО
1689 СНз* С1 8Н СООН
1690 СНз* С1 8Н СН2ОН
1691 СНз* С1 8Н сахар
1692 СНз* С1 8Н С-гликозилсоединение
1693 СНз* С1 ОСНз ОН
1694 СНз* С1 ОСНз О-глюцит
1695 СНз’ С1 ОСНз 8О3Н
1696 СНз* С1 ОСНз РО3Н2
1697 СНз* С1 ОСНз СНО
1698 СНз* С1 ОСНз СООН
1699 СНз* С1 ОСНз СН2ОН
1700 СНз* С1 ОСНз сахар
1701 СН,* С1 ОСНз С-гликозилсоединение
1702 СНз* СИ Н ОН
1703 СНз* СИ Н Э-глюцит
1704 СНз’ СИ Н 8О3Н
1705 СНз* ΟΝ Н РО3Н2
1706 СНз* ΟΝ н СНО
1707 СНз’ ел н СООН
1708 СНз* ΟΝ н СН2ОН
1709 СНз* СИ н сахар
1710 СНз* ΟΝ н С-гликозилсоединение
1711 СНз* СИ ОН ОН
1712 СНз* СИ он О-глюцит
- 111 010026
1713 СНз* СЫ ОН 80зН
1714 СНз* СМ он РОзНз
1715 СНз* СЫ он СНО
1716 СНз* СЫ он СООН
1717 СНз* СЫ. он СН2ОН
1718 СНз* СЫ ОН сахар
1719 СНз* СЫ ОН С-гликозилсоединение
1720 СНз* см СНз ОН
1721 СНз* см СНз О-глюцит
1722 СНз* СЫ СНз 80зН
1723 СНз* СЫ СНз РОзЩ
1724 СНз* СЫ СНз СНО
1725 СНз* см СНз СООН
1726 СНз* СИ СНз СН2ОН
1727 СНз’ СЫ СНз сахар
1728 СНз* СЫ СНз С-гликозилсоединение
1729 СНз* СЫ С1 ОН
1730 сн?‘ СЫ □ О-глюцит
1731 СНз’ СЫ С1 8О3Н
1732 СНз* см С1 РОзН2
1733 СНз СЫ С1 СНО
1734 СНз* СЫ С] СООН
1735 СНз* СЫ С1 СН2ОН
1736 СНз* СЫ С1 сахар
1737 СНз’ СЫ С1 С-гликозилсоединение
1738 СН,* СЫ В(ОН)з ОН
1739 СНз’ см В(ОН)2 О-глюцит
1740 СНз* СЫ В(ОНЪ 80зН
1741 СНз’ СЫ В(ОН)2 РО3Н2
1742 СНз* СЫ В(ОНЪ СНО
1743 СНз’ СН в(онъ СООН
1744 СНз’ СМ В(ОНХ СН2ОН
- 112 010026
1745 сн?· ΟΝ Β(ΟΗ)ϊ сахар
1746 СНз* ΟΝ Β(θΗ)ϊ С-гликозилсоединение
1747 СНз’ ΟΝ 8Н ОН
1748 СНз* ΟΝ зн О-глюцит
1749 СНз* ΟΝ ЗН ЗО3Н
1750 СНз* □Ν ЗН РО3Н2
1751 СНз* ΟΝ ЗН СНО
1752 СНз* СИ 8Н СООН
1753 СНз* сы ЗН СН2ОН
1754 СНз* СИ ЗН сахар
1755 СНз’ СМ ЗН С-гпикозилсоединение
1756 СНз* СИ ОСНз ОН
1757 СНз* ΟΝ ОСНз О-глюцит
1758 СНз* СЫ ОСНз ЗОзН
1759 СНз* СИ ОСНз РО3Н2
1760 СНз' сы ОСНз СНО
1761 СНз* □Ν ОСНз СООН
1762 СНз* ΟΝ ОСНз СН2ОН
1763 СНз* ΟΝ ОСНз сахар
1764 СНз* 0Ν ОСНз С-гликозилсоединение
1765 СНз* СН?* н Он
1766 СНз* СНз’ н О-глюцит
1767 СНз* СНз* н 8О3Н
1768 СНз* СНз* н РОзН2
1769 СНз* СНз* н СНО
1770 СНз СНз’ н СООН
1771 СНз* СНз* н СНзОН
1772 СНз’ СНз’ н сахар
1773 СНз* СНз’ н С-гликозилсоединение
1774 СНз’ СНз’ он ОН
1775 СНз* СНз’ он О-глюцит
1776 СНз* СНз* он ЗОзН
- 113 010026
1777 СНз* СНз’ ОН РОзН2
1778 СНз’ СНз’ он СНО
1779 СНз’ СНз* он СООН
1780 СНз’ СНз* ОН СН2ОН
1781 СНз* СНз* он сахар
1782 СНз* СНз’ он С-гпикозилсоединение
1783 СНз* СНз* СНз он
1784 СНз* СНз* СНз О-глюцит
1785 СНз* СНз’ СНз ЗОзН
1786 СНз* СНз’ СНз РОзН2
1787 СНз* СНз’ СНз СНО
1788 СНз’ СНэ’ СНз СООН
1789 СНз* СНз’ СНз СН2ОН
1790 СНз* СНз’ СНз сахар
1791 СНз’ СНз* СНз С-гликозилсоединение
1792 СНз* СНз’ С1 ОН
1793 СНз* СНз* С1 ϋ-глюцит
1794 СНз* СНз’ С1 8О3Н
1795 СНз* СНз* С1 РОзН2
1796 СНз* СНз’ С1 СНО
1797 СНз* СНз* С1 СООН
1798 СНз* СНз* С1 СН2ОН
1799 СНз* СНэ* С1 сахар
1800 СНз* СНз’ С1 С-гликозилсоединение
1801 СНэ* СНз* В(ОН)2 ОН
1802 СНз* СНз* В(ОН)2 О-глюцит
1803 СНэ’ СНз’ ВГОНЪ 8ОЭН
1804 СНз* СНз* В(ОНЪ Р0зНа
1805 СНз* СНэ* В(ОНЬ СНО
1806 СНз* СНз* В(ОНЪ СООН
1807 СНэ* СНз* В(ОН)2 СН2ОН
1808 СНз* СНз* В(ОНЪ сахар
- 114 010026
1809 СНз* СНз* В(ОН)2 С-гликозилсоединение
1810 СНз* СНз* ЗН он
1811 СНз* СНз* 5Н О-глюцит
1812 СНз* СНз* 8Н 50зН
1813 СНз* СНз* 8Н РОзНа
1814 СНз* СНз* ЗН СНО
1815 СНз* СНз* 8Н СООН
1816 СНз* СНз* ЗН СН2ОН
1817 СНз* СНз* 5Н сахар
1818 СНз* СНз* 8Н С-тикозил соединение
1819 СНз* СНз* ОСНз ОН
1820 СНз* СНз* ОСНз О-глюцит
1821 СНз* СНз* ОСНз ЗОзН
1822 СНз* СНз* ОСНз РО3Н2
1823 СНз* СНз* ОСНз СНО
1824 СНз* СНз* ОСНз соон
1825 СНз* СНз* ОСНз СНаОН
1826 СНз* СНз* ОСНз сахар
1827 СНз* СНз* ОСНз С-гпикозилсоединение
1828 СНз* ОСНЗЬ н ОН
1829 СНз* ОСНЗЬ н О-глюцит
1830 СНз* ОСНЗЬ н ЗОзН
1831 СНз* ОСНЗЬ н РОзНа
1832 СНз’ ОСНЗ” н СНО
1833 СНз* ОСНЗЬ н СООН
1834 СНз* ОСНЗЬ н СНаОН
1835 СНз’ оснзь н ^хар
1836 СНз* ОСНЗЬ н С-гпикозипсоед мнение
1837 СНз* ОСНЗ” он ОН
1838 СНз* ОСНЗ” он О-глюцит
1839 СНз* оснзь он 8О3Н
1840 СНз’ ОСНЗ” он РОзНа
- 115 010026
1841 СНз* оснз1 он СНО
1842 СН3* ОСНЗЬ он СООН
1843 СНз* оснзь он СНгОН
1844 СНз* эснзь он сахар
1845 СНз* оснзь он С-гликозилсоединение
1846 СНз’ оснзь СНз ОН
1847 СНз’ оснзь СНз О-глюцит
1848 СНз* оснзь СНз ЗОзН
1849 СНз* оснзь СНз РОЭН2
1850 СНз* оснзь СНз СНО
1851 СНз* оснзь СНз СООН
1852 СНЭ* оснз* СНз СН2ОН
1853 СНз’ оснз* СНз сахар
1854 СНз* оснз* СНз С-гликозилсоединение
1855 СНз* оснз* С1 ОН
1856 СНз’ оснз* С1 ϋ-глюцит
1857 СНз* оснз* С1 ЗОзН
1858 СНз’ оснз* С1 РОзН2
1859 СНз* оснз* С1 СНО
1860 СНз’ оснз* С1 СООН
1861 СНз’ оснз* С1 СН2ОН
1862 СНз* оснзь С1 сахар
1863 СНз* оснзь С1 С-гпикозилсоединение
1864 СНз* оснз* В(ОН)2 ОН
1865 СНз’ ! оснз* В(ОНЪ О-глюцит
1866 СНз* - оснзь В(ОН)1 5О3Н
1867 СНз’ I оснз* В(ОН)з РОзН2
1868 СНз* оснз* В(ОН)1 СНО
1869 СНз* оснз* В(ОН)1 СООН
1870 СНз' оснз* В(ОНЪ СН2ОН
1871 СНз* оснз* В(ОН)2 сахар
1872 СНз* оснзь В(ОНЪ С-гликозилсоединение
- 116 010026
1873 СНз’ оснзь 8Н он
1874 СНз’ оснз” 8Н О-глюцит
1875 СНз' оснзь 8Н 80зН
1876 СНз' оснзь 8Н РОзН2
1877 СНз' оснзь 8Н СНО
1878 СНз’ оснзь 8Н соон
1879 СНз* оснз” 5Н СН2ОН
1880 СНз* оснз” 8Н сахар
1881 СНз* оснзь 8Н 2-гликозилсоед мнение
1882 СНз* оснз” ОСНз ОН
1883 СНз* ОСНЗЬ ОСНз Э-глюцит
1884 СНз* оснз1* ОСНз 80зН
1885 СНз* оснзь ОСНз РОзНг
1886 СНз’ оснз* ОСНз СНО
1887 СНз’ □снзь ЭСНз СООН
1888 СНз* оснз” ОСНз СНгОН
1889 СНз* оснзь ОСНз сахар
1890 СНз’ оснзь ОСНз С-гликозилсоединение
1891 ОСНЗЬ н н ОН
1892 ОСНЗЬ н н С)-глюцит
1893 оснз” н н 8О3Н
1894 ОСНЗЬ н н РО3Н2
1895 рснзь н н СНО
1896 оснзь н н СООН
1897 оснз” н н СНгОН
1898 оснзь н н сахар
1899 оснзь Н ‘ н С-гликозилсоединение
1900 оснз” Н он ОН
1901 оснз11 н он О-глюцит
1902 ОСНЗЬ н он 8О3Н
1903 оснзь н он ’ОзНг
1904 оснз н он СНО
1905 оснз” н он СООН
- 117 010026
1906 ОСНЗЬ н он СН1ОН
1907 ОСНЗЬ н он сахар
1908 ОСНЗЬ н он С-гликозилсоединение
1909 ОСНЗЬ н СНЗ он
1910 ОСНЗЬ н СНЗ Ю-глюцит
1911 ОСНЗЬ н СНЗ 8О3Н
1912 оснзь н СНЗ РО3Нг
1913 оснзь н СНЗ СНО
1914 ОСНЗ11 н СНЗ соон
1915 эснзь н СНЗ СН2ОН
1916 оснзь н СНЗ сахар
1917 □снзь н СНЗ С-гликозилсоединение
1918 оснзь н С1 ОН
1919 оснзь н С1 [)-глюцит
1920 оснзь н С1 80зН
1921 ОСНЗ” н С1 РО3Н2
1922 оснзь н С1 СНО
1923 ОСНЗ н С1 СООН
1924 оснзь н С1 СН1ОН
1925 ОСНЗ” н С1 сахар
1926 оснзь н С1 С-гликозилсоединение
1927 оснзь н В(ОН)2 ОН
1928 оснзь н В(ОН)2 О-глюцит
1929 оснзь н В(ОН)2 ЗОзН
1930 оснзь н В(ОН)2 РОзН2
1931 оснзь н В(ОН)2 СНО
1932 оснзь н В(ОН)! СООН
1933 оснзь н В(ОНЪ СН2ОН
1934 ОСНЗ6 н В(ОН)2 сахар
1935 оснзь н В(ОН)2 С-гпикозилсоединение
1936 оснзь н 8Н ОН
1937 ОСНЗЬ н 8Н О-глюцит
1938 оснзь н зн 8О3Н
1939 оснзь н 8Н РО3Н2
- 118 010026
1940 ОСНЗ6 н 8Н СНО
1941 ОСНЗ4 н 8Η СООН
1942 ОСНЗ4 н 5Н СНгОН
1943 ОСНЗ4 н 5Н сахар
1944 ОСНЗ4 н 8Н С-гликозилсоединение
1945 ОСНЗ” н ОСНЗ ОН
1946 ОСНЗ4 н ОСНЗ Огпюцит
1947 □СНЗ11 н ОСНЗ 8ОЭН
1948 ОСНЗ4 н ОСНЗ РОзН2
1949 ОСНЗ4 н ОСНЗ СНО
1950 ОСНЗ” н ОСНЗ СООН
1951 ОСНЗ4 н ОСНЗ СН2ОН
1952 ОСНЗ4 н ОСНЗ сахар
1953 ОСНЗ4 и ОСНЗ С-гликозилсоединение
1954 ОСНЗ” г н 0Н
1955 ОСНЗ4 !р н О-глюцит
1956 ОСНЗ4 г н ВО3Н
1957 ОСНЗ4 г н РО3Н2
1958 ОСНЗЬ Р н СНО
1959 ОСНЗ6 г н СООН
1960 ОСНЗ4 г н СН2ОН
1961 ОСНЗ4 г н сахар
1962 ОСНЗ4 г н С-гликозилсоединение
1963 рснз4 Р он ОН
1964 ОСНЗ” г он О-глюцит
1965 оснзь Р он 8О3Н
1966 ОСНЗ” Р он РО3Н2
1967 ОСНЗЬ Р он СНО
1968 ОСНЗ4 Р он СООН
1969 ОСНЗ4 Р он СН2ОН
1970 ОСНЗ4 Р он сахар
1971 ОСНЗЬ Р он С-гликозилсоединение
1972 ОСНЗ4 Р СНЗ ОН
1973 ОСНЗ4 Р СНЗ О-глюцит
- 119 010026
1974 оснз* Р СНЗ 50зН
1975 оснз* Р СНЗ РОзНг
1976 оснз* Р СНЗ СНО
1977 оснз* Р СНЗ СООН
1978 оснз Р СНЗ СН2ОН
1979 оснз* Р СНЗ сахар
1980 оснз* Р СНЗ 3-гликозил соединение
1981 оснз* Р С1 ОН
1982 оснз* Р С1 Ю-глюцит
1983 оснз* Р С1 80зН
1984 оснз* Р С1 РОЭН2
1985 оснз* Р С1 СНО
1986 оснз* Р С1 СООН
1987 оснз* Р С1 СН2ОН
1988 оснз* Р С1 сахар
1989 оснз* Р С1 С-гликозилсоединение
1990 □СНЗ* Р В(0Н)2 ОН
1991 оснз* Р В(ОН)1 Оглюцит
1992 оснз* Р В(ОНЪ ЗОзН ...
1993 оснз* Р В(ОН)2 РОзН2
1994 оснз* Р В(ОН)2 СНО
1995 оснз* Р В(ОН)2 СООН
1996 оснз* Р В(ОНЪ СН2ОН
1997 оснз* Р В(ОН)2 сахар
1998 оснз* Р В(ОН)2 С-гпикозилсоединение
1999 оснз* Р 8Н ОН
2000 оснз* Р ЗН О-глюцит
2001 оснз* Р 8Н 8О3Н
2002 оснз* Р 8Н РОзНг
2003 оснз* Р 8Н СНО
2004 оснз* Р ЗН СООН
2005 оснз* Р 8Н СН2ОН
2006 оснз* Р ^н сахар
2007 оснз* Г ЗН С-гликозилсоединение
- 120 010026
2008 оснзь Р оснз он
2009 ОСНЗЬ Р оснз О-глюцит
2010 оснз” и оснз ЗОзН
2011 оснзь Р оснз РО3Н2
2012 оснзь Р оснз СНО
2013 оснзь Р ОСНЗ СООН
2014 ОСНЗ6 Р ОСНЗ СН2ОН
2015 оснзь Р ОСНЗ сахар
2016 оснзь Р ОСНЗ С-гликозилсоединение
2017 оснз” С1 н он
2018 оснзь С1 н О-глюцит
2019 оснзь □ н 8О3Н
2020 оснзь С1 н РО3Н2
2021 оснз” □ н СНО
2022 оснзь С1 н СООН
2023 оснзь С1 н СН2ОН
2024 оснзь С1 н сахар
2025 оснз” С1 н С-гпикозилсоединение
2026 оснзь С1 он ОН
2027 оснзь С1 он ϋ-глюцит
2028 оснзь С1 он 50зН
2029 оснзь С1 он РОзН2
2030 оснзь С1 ОН СНО
2031 оснз” С1 ОН СООН
2032 оснзь С1 он СН2ОН
2033 оснзь С1 он сахар
2034 оснзь С1 он С-гликозилсоединение
2035 оснзь С1 СНЗ ОН
2036 оснзь С1 СНЗ ϋ-глюцит
2037 оснзь С1 СНЗ 8О3Н
2038 оснзь С1 СНЗ РО3Н2
2039 оснзь С1 СНЗ СНО
2040 оснзь С1 СНЗ СООН
2041 оснзь С1 СНЗ СН2ОН
- 121 010026
2042 оснз” С1 снз сахар
2043 ОСНЗ6 С1 СНЗ С-гликозилсоединение
2044 ОСНЗ6 С1 С1 ОН
2045 □снз6 □ С1 [)-глюцит
2046 эснзь С1 С1 ЗОзН
2047 □снз6 С1 С1 РОан2
2048 оснз6 С1 С1 СНО
2049 оснз6 С1 С1 соон
2050 оснз6 С1 С1 сн2он
2051 ОСНЗ6 С1 С1 сахар
2052 ОСНЗ6 С1 С1 С-гликозилсоединение
2053 оснз” С1 В(ОНЪ ОН
2054 оснз” С1 В(ОНЪ Э-глюцит
2055 ОСНЗ6 С1 В(ОН)2 ЗОзН
2056 □снз6 С1 всонъ РО3Н2
2057 □снзь С1 В(ОН)2 сно
2058 оснз” С1 Β(ΟΗ)ϊ СООН
2059 оснз □ В(ОН)2 СНгОН
2060 оснз6 С1 В(ОН)2 сахар
2061 ОСНЗ6 С1 В(ОНЬ С-гликозил соединение
2062 оснз6 С1 ЗН ОН
2063 ОСНЗ6 С1 зн О-глюцит
2064 ОСНЗ6 С1 зн 5О3Н
2065 оснзь С1 8Н РО3Н2
2066 оснз6 С1 8Н СНО
2067 оснз С1 8Н СООН
2068 оснзь С1 8Н СН2ОН
2069 ОСНЗ6 С1 8Н сахар
2070 ОСНЗ6 С1 8Н С-гликозилсоединение
2071 ОСНЗ6 С1 оснз ОН
2072 оснз6 С1 ОСНЗ О-глюцит
2073 оснз6 С1 оснз 8О3Н
2074 оснз6 С1 ОСНЗ РОзН2
2075 ОСНЗ6 С1 ОСНЗ СНО
- 122 010026
2076 ОСНЗЬ □ ОСНЗ соон
2077 ОСНЗ” С1 ОСНЗ СНзОН
2078 ОСНЗ” С1 ОСНЗ сахар
2079 оснзь С1 ОСНЗ С-гликозилсоединение
2080 оснзь СМ н он
2081 оснзь сы н О-глюцит
2082 оснзь СМ и ЗОзН
2083 оснзь СМ н РОзНз
2084 оснзь СМ н СНО
2085 ОСНЗ” СМ н соон
2086 оснзь см н СНзОН
2087 оснзь см и сахар
2088 оснзь СИ н С-гликозилсоединение
2089 оснзь см он ОН
2090 оснзь сы он О-глюцит
2091 оснзь см он 8О3Н
2092 оснзь см он РОзНз
2093 рснзь см он СНО
2094 оснзь см ОН СООН
2095 оснзь см он СНзОН
2096 оснзь см он сахар
2097 оснзь см он С-гпикозилсоединение
2098 рснзь см СНЗ ОН
2099 ОСНЗЬ см СНЗ О-глюцит
2100 ОСНЗЬ см СНЗ ЗОзН
2101 оснзь см СНЗ РОзНз
2102 ОСНЗЬ см СНЗ СНО
2103 оснзь см СНЗ СООН
2104 оснзь см СНЗ СНзОН
2105 оснзь см СНЗ сахар
2106 оснзь см СНЗ С-пыкозилсоединение
2107 ОСНЗ см С1 ОН
2108 ОСНЗ’1 см С1 О-глюцит
2109 оснзь см С1 8О3Н
- 123 010026
2110 ОСНЗ” СЫ С1 РОзН2
2111 ОСНЗ* СМ С1 СНО
2112 оснз* сы С1 СООН
2113 оснз* сы а СН2ОН
2114 оснз* сы С1 сахар
2115 оснз* СЫ С1 С-гликозилсоединение
2116 оснзь сы В(ОНЪ он
2117 оснз* сы В(ОН)2 Р-глюцит
2118 оснз* сы В(ОНЪ 80зН
2119 оснз* сы В(ОН)2 РО3Н2
2120 ОСНЗ* сы В(ОН)2 сно
2121 ОСНЗ* сы В(ОН)2 соон
2122 ОСНЗ6 сы В(ОН)2 сн2он
2123 ОСНЗ* сы В(ОН>2 сахар
2124 ОСНЗ* сы 8(01¾ С-гликозилсоединение
2125 ОСНЗ* сы 8Н он
2126 оснзь сы вн Оглюцит
2127 ОСНЗ” сы 5Н 80зН
2128 ОСНЗ” сы вн РОзН2
2129 ОСНЗ* СЫ 8Н СНО
2130 ОСНЗ* сы 8Н СООН
2131 ОСНЗ” сы 8Н СН2ОН
2132 ОСНЗ” сы 5Н сахар
2133 ОСНЗ* сы 8Н С-гпикозилсоединение
2134 ОСНЗ* сы ОСНЗ ОН
2135 ОСНЗ* сы ОСНЗ Р-глюцит
2136 ОСНЗ* сы ОСНЗ 8О3Н
2137 ОСНЗ* сы ОСНЗ РО3Н2 .
2138 ОСНЗ* сы ОСНЗ сно
2139 ОСНЗ* сы ОСНЗ соон
2140 ОСНЗ* сы ОСНЗ СН2ОН
2141 ОСНЗ* сы ОСНЗ сахар
2142 ОСНЗ* сы ОСНЗ С-гпикозилсоединение
2143 ОСНЗ* СНз н ОН
- 124 010026
2144 ОСНЗ” СНз1 н О-глюцит
2145 оснзь СНз1 н ЗОзН
2146 оснзь СНз1 я РОзН2
2147 оснзь СНз1 н СНО
2148 оснзь СНз1 и СООН
2149 оснзь СНз1 н СН2ОН
2150 ЭСНЗЬ СНз1 н сахар
2151 оснзь СНз1 н С-гликозилсоединение
2152 оснзь СНз1 он ОН
2153 оснзь СНз1 он О-глюцит
2154 оснзь СН?1 эн 80зН
2155 оснзь СНз’ он РО3Н2
2156 ОСНЗ СНз1 он СНО
2157 ОСНЗ” СНз1 он СООН
2158 оснзь СНз1 он СН2ОН
2159 оснзь СНз* он сахар
2160 оснзь СНз1 он С-гликозилсоединение
2161 оснзь СНз* СНЗ ОН
2162 оснзь СНз* СНЗ О-глюцит
2163 оснзь СНз* СНЗ ВОзН
2164 оснзь СНз* СНЗ РОзН2
2165 оснзь СНз* СНЗ СНО
2166 оснзь СНз* СНЗ СООН .
2167 оснзь СНз* СНЗ СН2ОН
2168 оснзь СНз1 СНЗ сахар
2169 оснзь СНз1 СНЗ С-глшозилсоединение
2170 оснзь СНз* С1 ОН
2171 оснзь СНз* С1 О-глюцит
2172 оснзь СНз* С1 8О3Н
2173 оснзь СНз* С1 РОзН2
2174 оснзь СНз* С1 СНО
2175 оснзь СНз1 С1 СООН
- 125 010026
2176 ОСНЗЬ СНз* С1 СН2ОН
2177 ОСНЗЬ СНз* С1 сахар
2178 оснз СНз* С1 2-гликоз ил соед мнение
2179 оснзь СНз* В(ОНЪ он
2180 оснз” СНз* В(ОН)з ϋ-глюцит
2181 оснзь СНз* В(ОНЪ 8ОЭН
2182 ОСНЗ1 СНз* В(ОН)з РОзНг
2183 оснзь СНз’ В(ОНЪ СНО
2184 оснзь СНз* В(ОН)2 СООН
2185 оснзь СНз* В(ОН)з СН2ОН
2186 рснзь СНз* В(ОН)з сахар
2187 оснзь СНз* ВГОНЪ С-гликозилсоединение
2188 оснзь СНз* 5Н ОН
2189 оснз” СНз* 5Н О-глюцит
2190 оснз СНз* ЗН ЗОзН
2191 оснзь СНз* ЗН РОзН2
2192 оснзь СНз* ЗН СНО
2193 оснзь СНз* ЗН СООН
2194 оснз* СНз* ЗН СН2ОН
2195 оснзь СНз* ЗН сахар
2196 оснз” СНз* ЗН С-гликозилсоединение
2197 оснзь СНз* оснз ОН
2198 оснзь СНз* оснз ϋ-глюцит
2199 оснзь СНз* оснз ЗОзН
2200 оснзь СНз* оснз РО3Н2
2201 оснзь СНз* оснз сно
2202 оснз” СНз* оснз соон
2203 оснз” СНз* оснз сн2он
2204 оснзь СНз* оснз сахар
2205 оснзь СНз* оснз С-гликозилсоединение
2206 оснз” оснзь н ОН
2207 оснзь оснзь н ϋ-глюцит
2208 оснзь оснзь Н 8О3Н
- 126 010026
2209 ОСНЗ* оснз* н РОзН2
2210 ОСНЗ* оснз н СНО
2211 ОСНЗ* оснз* н СООН
2212 ОСНЗ* оснз* н снгон
2213 ОСНЗ* оснз” н сахар
2214 оснз” оснзь н С-гликозилсоединение
2215 оснз* □снзь он он
2216 оснз оснз* он О-ГЛЮЦИТ
2217 оснз* оснз* он 8О3Н
2218 оснз* оснз” он ΡΟίΗϊ
2219 оснз* оснз* он СНО
2220 оснз* оснз* он СООН
2221 оснз оснз* он СН2ОН
2222 оснз* оснз” он сахар
2223 оснз” оснз* он С-гликозилсоединение
2224 оснз* оснз* СНЗ он
2225 оснз* оснз* СНЗ О-глюцит
2226 оснз” оснз* СНЗ 8О3Н
2227 оснз оснз* СНЗ РО3Н2
2228 оснз* □СНЗ11 СНЗ СНО
2229 оснз” ОСНЗ” СНЗ СООН
2230 оснзь ОСНЗ* СНЗ СН2ОН
2231 оснз” оснз* СНЗ сахар
2232 оснзь ОСНЗ* СНЗ С-гликозилсоединение
2233 оснзь оснз* С1 ОН
2234 оснз* ОСНЗ* С1 О-глюцит
2235 оснзь оснз* С1 80зН
2236 ОСНЗ* оснз* С1 Р0зН2
2237 оснз* оснз* С1 СНО
2238 оснз* оснз* С1 СООН
2239 ОСНЗ1’ оснз* С1 СН2ОН
2240 оснз* оснз* С1 сахар
2241 оснз* оснз* С1 С-гпикозилсоединение
2242 оснз* оснз* В(ОНЪ ОН
- 127 010026
2243 оснзь оснзь В(ОН)2 (З-ГЛЮЦИТ
2244 оснзь □снзь В(ОНЪ ЗОзН
2245 оснзь оснзь В(ОН)2 РОзНг
2246 оснзь □снзь В(ОН)2 СНО
2247 оснзь оснзь В(ОН)1 СООН
2248 оснзь оснзь В(ОН)2 СН1ОН
2249 оснзь ОСНЗ* В(ОН)г сахар
2250 оснзь оснзь В(ОН)2 С-гликозилсоединение
2251 оснзь ОСНЗ* ЗН ОН
2252 оснзь ОСНЗ” 8Н О-глюцит
2253 ОСНЗ оснзь ЗН ЗОзН
2254 рснзь ОСНЗ” ЗН РОзН2
2255 оснзь ОСНЗ ЗН СНО
2256 оснзь оснзь ЗН СООН
2257 оснзь ОСНЗ” зн СН2ОН
2258 оснзь оснзь ЗН сахар
2259 рснзь оснзь ЗН С-гликозилсоединение
2260 оснзь ОСНЗ ОСНЗ ОН
2261 рснз” ОСНЗ” ОСНЗ О-глюцит
2262 ОСНЗ” оснзь ОСНЗ ЗОзН
2263 оснзь ОСНЗ” ОСНЗ РОзН2
2264 оснзь ОСНЗ” ОСНЗ СНО
2265 оснзь оснзь ОСНЗ СООН
2266 оснзь ОСНЗ” ОСНЗ СН2ОН
2267 оснзь ОСНЗЬ ОСНЗ сахар
2268 оснзь оснзь ОСНЗ С-гликозилсоединение
а Необязательно замещенный одним, двумя или тремя атомами Р й Необязательно замещенный двумя или тремя атомами Р
Таблица 4
Номер ряда К1 Н2 К4 К5
1 орто орто 3- орто
2 орто орто 3- мета
3 орто орто 3- пара
4 орто орто 2- орто
5 орто орто 2- мета
6 орто орто 2- пара
7 орто мета 3- орто
- 128 010026
8 орто мета 3- мета
9 орто мета 3- пара
10 орто мета 2- орто
11 орто мета 2- мета
12 орто мета 2- пара
13 орто пара 3- орто
14 орто пара 3- мета
15 Орто пара 3- пара
16 орто пара 2- орто
17 орто пара 2- мета
18 орто пара 2- пара
19 мета орто 3- орто
20 мета орто 3- мета
21 мета орто 3- пара
22 мета орто 2- орто
23 мета орто 2- мета
24 мета орто 2- пара
25 мета мета 3- орто
26 мета мета 3- мета
27 мета мета 3- пара
28 мета мета 2- орто
29 мета мета 2- мета
30 мета мета 2- пара
31 мета пара 3- орто
32 мета пара 3- мета
33 мета пара 3- пара
34 мета пара 2- орто
35 мета пара 2- мета
36 мета пара 2- пара
37 пара орто 3- орто
38 пара орто 3- мета
39 пара орто 3- пара
40 пара орто 2- орто
41 пара орто 2- мета
42 пара орто 2- пара
43 пара мета 3- орто
44 пара мета 3- мета
45 пара мета 3- пара
46 пара мета 2- орто
47 пара мета 2- мета
48 пара мета 2- пара
49 пара пара 3- орто
50 пара пара 3- мета
51 пара пара 3- пара
52 пара пара 2- орто
53 пара пара 2- мета
54 пара пара 2- пара
В табл. 5 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет Е, Я4 представляет ОН и Я5 представляет ОН (т.е. строка 1, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми рядами табл. 4.
- 129 010026
Таблица 5
1 (ЗК, 45)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(2- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
2 (ЗК, 45)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(2- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
3 (ЗК, 43)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- (2- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2~он
4 (ЗК,43)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(2- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
5 (ЗК,43)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(2фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
6 (ЗК,43)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(2- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
7 (ЗК,43)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(3- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
8 (ЗК,43)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(3- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
9 (ЗК,43)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(3- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
10 (ЗК,45)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(3- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
11 (ЗК,43)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
12 (ЗК,43)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(3- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
13 (ЗК,43)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилаэетидин-2-он
14 (ЗК,43)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
15 (ЗК, 43)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
16 (ЗК, 43)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
17 (ЗК,43)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(4- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
18 (ЗК,43)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- (4- фторфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
В табл. 6 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где К1 представляет Н, К2 представляет Р, К4 представляет ОН и К5 представляет Ό-глюцит (т.е. строка 2, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
- 130 010026
Таблица 6
1 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗВ)-3-[(33)-3-(2-фторфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-2-ил)-Р-глюцит
2 (15)-1,5-ангидро-1-(4'~((25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилаэетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-3-ил)-Р-глюцит
3 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-4-ил)-О-глюцит
4 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗК)-3-[(33)-3-(2-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-2-ил)-Р-глюцит
5 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)- З-гидроксипропил)-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-3-ил)-Р-глюцит
6 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23, ЗК> -3- [(35)-3-(2-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-4-ил)-Р-глюцит
7 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(3-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-2-ил)-О-глюцит
8 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25, ЗК)-3-[(35)-3-(3-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-3-ил)-Р-глюцит
9 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗВ)-3-](35)-3-(3-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'гидроксибифенил-4-ил)-Р-глюцит
10 (13)-1,5-ангидро-1-[4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-фторфенил)З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил} -2' гидроксибифенил-2-ил)-Р-глюцит
11 (18)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-3-ил)-Р-глюцит
12 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗК)-3-[(33)-3-(3-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-4-ил)-Р-глюцит
13 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-2-ил)-Р-глюцит
14 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)- З-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-3-ил)-Р-глюцит
-131 010026
15 (15)-1,5-ангидро-1-(4' -{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилаэетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
16 (18)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил) -2' гидроксибифенил-2-ил)-Ц-глюцит
17 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23, ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-3-ил)-Ц-глюцит
18 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2' гидроксибифенил-4-ил)-Ц-глюцит
В табл. 7 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет Р, Я4 представляет ОН и Я5 представляет §О3Н (т.е. строка 3, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 7
1 4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
2 4'-((23,ЗК)-3-((33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
3 4'-{(23,ЗК)-3-((33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
4 4'-((23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
5 4' -{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
6 4'-{(23,ЗК)-3-((33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
7 4'-{(23,ЗК)-3-((33)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
8 4' -((23, ЗК)-3-[(33)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
9 4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
10 4' -{(28, ЗК)-3-[(35)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
11 4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
-132010026
12 4'-((25, ЗЕ) -3- [(35)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилаэетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
13 4'-{(23,ЗЕ}-3-[(35)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
14 4'-{(2$,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
15 4'-{(25,ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
16 4' -{(23,ЗВ)-3-[(38)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
17 4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
13 4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
В табл. 8 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет Р, Я4 представляет ОН и Я5 представляет РОзН2 (т.е. строка 4, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 8
1 (4'-{(25,ЗВ)-3-[(33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
2 (4'-( (25,ЗК) -3-[(33)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
3 (4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил~4- ил)фосфоновая кислота
4 (4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
5 (4'-{ (28,ЗН)-3-[ (38)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
6 (4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
7 (4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
8 (4' -](28,ЗК)-3-[(35)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
-133 010026
9 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил} - 3'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
10 (4' - ((23,ЗК)-3-[(38)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
11 (4' - ((23,3К)-3-((35)-3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
12 (4'-{(23,ЗК)-3-[(ЗЗ)-З-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
13 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
14 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
15 (4'-{(23,ЗК)-3- [(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
16 (4' -((23,3Κ)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
17 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
18 (4'-((23,ЗК)-3-[(33)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
В табл. 9 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет Е, Я4 представляет ОН и Я5 представляет ОН (т.е. строка 5, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 9
1 (ЗК,43)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-1-фенилазетидин-2-он
2 (ЗК,43)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-1-фенилазетидин-2-он
3 (ЗК,45)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-1-фенилазетидин-2-он
4 (ЗК, 43)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-1-фенилазетидин-2-он
5 (ЗК,43)-4-(2,3' -дигидроксибифенил-4-ил)-3-((33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-1-фенилазетидин-2-он
6 (ЗК,48)-4-(2,4' -дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-1-фенилазетидин-2-он
В табл. 10 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу ΥΠΙ, где Я1 представляет Н, Я2 представляет Н, Я4 представляет ОН и Я5 представляет О-глюцит (т.е. строка 6, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
-134010026
Таблица 10
1 (13)-1,5-ангидро-1-(3'-гидрокси-4'-{(23,3к)-3-[(33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2- ил}бифенил-2-ил)-О-глюцит
2 (13)-1,5-ангидро-1-(3'-гидрокси-4'-((23,ЗЮ-3-[(33)-3- гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2- ил)бифенил-3-ил)-О-глюцит
3 (13)-1,5-ангидро-1-(3'-гидрокси-4'-((23,ЗЮ-3-[(35)-3гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетилин-2ил)бифенил-4-ил)-О-глюцит
4 (13)-1,5-ангидро-1-(2'-гидрокси-4' -((23, ЗК)-3-[(33)-3гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2ил}бифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
5 (13) -1, 5-ангидро-1- (2' -гидрокси-4' -{ (23, ЗЮ -3- [ (33) -3- гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2- ил)бифенил-3-ил)-О-глюцит
6 (13)-1,5-ангидро-1- (2'-гидрокси-4'-( (28, ЗЮ-3-[ (33) -3- гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2- ил)бифенил-4-ил)-О-глюцит
В табл. 11 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где В1 представляет Н, В2 представляет Н, В4 представляет ОН и В5 представляет 8О3Н (т.е. строка 7, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 11
1 3'-гидрокси-4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-2сульфоновая кислота
2 3'-гидрокси-4'-((23,ЗК)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3сульфоновая кислота
3 3'-гидрокси-4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-4сульфоновая кислота
4 2'-гидрокси-4'-((23,ЗК)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-2сульфоновая кислота
5 2'-гидрокси-4'-{(23,ЗК)-3-[(38)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-3сульфоновая кислота
6 2'-гидрокси-4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-4сульфоновая кислота
В табл. 12 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где В1 представляет Н, В2 представляет Н, В4 представляет ОН и В5 представляет РО3Н2 (т.е. строка 8, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
- 135 010026
(2'-гидрокси-4'-{(25,ЗК)-3-[(35 -3-гидрокси-3фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-4ил)фосфоновая кислота
Таблица 12
1 (3'-гидрокси-4'-((25,ЗК)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-2- ил)фосфоновая кислота
2 (3'-гидрокси-4'-{(25,ЗВ)-3-[(35)-3-гидрокси-3- фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-3- ил)фосфоновая кислота
3 (3'-гидрокси-4'-((23,3Κ)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)бифенил-4- ил)фосфоновая кислота
4 (2'-гидрокси-4'-((25,ЗК)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]бифенил-2- ил)фосфоновая кислота
5 (2'-гидрокси-4'-((23,ЗК)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}бифенил-3ил)фосфоновая кислота
В табл. 13 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где В1 представляет Н, В2 представляет С1, В4 представляет ОН и В5 представляет ОН (т.е. строка 9, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 13
1 (ЗК,45)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(2хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
2 (ЗК,45)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(2- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
3 (ЗК,45)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(2- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
4 (ЗВ,45)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(2- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
5 (ЗК,45)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(2хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
6 (ЗК,45)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(2- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
7 (ЗК,43)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
8 (ЗК,43)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
9 (ЗВ,45)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
10 (ЗК,45)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
11 (ЗВ,45)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
12 (ЗК,45)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(3хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
13 (ЗК,45)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(35)-3-(4- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
- 136 010026
14 (ЗК,48)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3- (4- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
15 (ЗК,43)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
16 (ЗК,43)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилаветидин-2-он
17 (ЗК,43)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
18 (ЗК,43)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-3-[(33)-3-(4- хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1-фенилазетидин-2-он
В табл. 14 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет С1, Я4 представляет ОН и Я5 представляет О-глюцит (т.е. строка 10, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 14
1 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'гидроксибифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
2 (13)-1,5-ангидро-1-(4' -((23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
3 (13)-1,5-ангидро-1-(4'(23,ЗК)-3-((33)-3-(2-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'гидроксибифенил-4-ил)-О-глюцит
4 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
5 (15)-1,5-ангидро-1-(4' -{(28,ЗК)-3-((33)-3-(2-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилаэетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцит
6 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
7 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'гидроксибифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
8 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,ЗК)-3-((33)-3-(3-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
9 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-3-((33)-3-(3-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-4-ил)-О-глюцит
10 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((28,ЗК)-3-((33)-3-(3-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-2-ил)-О-глюцит
11 (13)-1,5-ангидро-1-(4' - ((23,ЗК)-3-((ЗЗ)-З-(3-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
- 137010026
12 (18)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗВ)-3-[(33)-3-(3-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилаэетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-4-ил)-Б-глюцит
13 (18)-1,5-ангидро-1-(4'-{(25,ЗВ)-3-[(38)-3-(4-хлорфенил)3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-2-ил)-Б-глюцит
14 (13) -1,5-ангидро-1- (4' -( (23, ЗВ.) -3- [ (33) -3- (4-хлорфенил) - 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'гидроксибифенил-3-ил)-Б-глюцит
15 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗВ)-3-[(33)-3-(4-хлорфенил)3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'гидроксибифенил-4-ил)-Б-глюцит
16 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗВ)-3-|(35)-3-(4-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-2-ил)-Б-глюцит
17 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,ЗВ)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-3-ил)-В-глюцит
18 (15)-1,5-ангилро-1-(4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)- 3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил) -2' гидроксибифенил-4-ил)-О-глюцит
В табл. 15 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет С1, Я4 представляет ОН и Я5 представляет §О3Н (т.е. строка 11, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 15
1 4'-{(28,3в)-3-[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4 оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
2 4'-{(23,ЗВ)-3-[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
3 4'-( (28,ЗВ)-3-[(38)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
4 4'-{(25,ЗВ)-3-[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
5 4'-{(28,ЗК)-3-[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
6 4'-{(28,ЗВ)-3-[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
7 4'-{(25,ЗВ)-3-[(38)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
8 4'-{(28,ЗВ)-3-[(35)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
-138010026
9 4'-{(28,ЗК)-3-[(38)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
10 4'-{(28,ЗК)-3-[(35)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
11 4' -{(28,ЗК)-3-[(35)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
12 4'-((25,ЗК)-3-[(38)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
13 4'-((25,ЗК)-3-[(38)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
14 4'-1(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
15 4'-((25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
16 4'-{(25,ЗК)-3-[ (35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-2сульфоновая кислота
17 4' -{(28,ЗК)-3-[(33)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-3сульфоновая кислота
18 4' -{(28,ЗК)-3-[(38)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-4сульфоновая кислота
В табл. 16 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Н, Я2 представляет С1, Я4 представляет ОН и Я5 представляет РО2,Н2 (т.е. строка 12, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 16
1 (4'-{(25,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
2 (4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
3 (4'-{(25,ЗК)-3-[(38)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-3'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
4 (4'-{(23,ЗК)—3—[(35)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
-139010026
5 (4' -](23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилаэетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
6 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2' -гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
7 (4' -((23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
8 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
9 (4'-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
10 (4'-{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
11 (4'-((23,ЗК)-3-[(35)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил]-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
12 (4'-{(25,ЗК)-3-[(33)-3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
13 (4'-{(23,ЗК)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
14 (4'-{(25,ЗК)-3—[(35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил1~4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил1-3'-гидроксибифенил-З- ил)фосфоновая кислота
15 (4'-{(25,ЗК)-3-[ (35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
16 (4*-{(23,ЗК)-3-[(33)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
17 (4' -{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил1-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
18 (4' -{(25,ЗК)-3-[(35)-3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-4- оксо-1-фенилазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
В табл. 17 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Е, Я2 представляет Н, Я4 представляет ОН и Я5 представляет ОН (т.е. строка 13, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
-140010026
Таблица 17
1 (ЗК,43)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(2-фторфенил)- 3—[(33)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
2 (ЗК,43)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(2-фторфенил)- 3-[ (33)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
3 (ЗК,43)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(2-фторфенил)- 3-((33)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
4 (ЗК,43)-4-(2,2'-дигидроксибифенил~4-ил)-1-(2-фторфенил)- 3-[(33)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
5 (ЗК,43)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(2-фторфенил)- 3-((33)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
6 (ЗК,43)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(2-фторфенил)- 3-[(33)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
7 (ЗК,45)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(3-фторфенил)- 3-((35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
8 (ЗК,45)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(3-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
9 (ЗК,45)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(3-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
10 (ЗК,45)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(3-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
11 (ЗК,45)-4-(2,3' -дигидроксибифенил-4-ил)-1-(3-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
12 (ЗК,45)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(3-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
13 (ЗК,45)-4-(2',З-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
14 (ЗК,45)-4-(3,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
15 (ЗК,45)-4-(3,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
16 (ЗК,45)-4-(2,2'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
17 (ЗК,48)-4-(2,3'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
18 (ЗК,45)-4-(2,4'-дигидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)- 3-[(35)-З-гидрокси-З-фенилпропил]азетидин-2-он
В табл. 18 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где В1 представляет Р, К2 представляет Н, К4 представляет ОН и К5 представляет Ό-глюцит (т.е. строка 14, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
- 141 010026
Таблица 18
1 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоаэетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-2-ил)-О-глюцит
2 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцит
3 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
4 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
5 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(35)- З-гидрокси-З-фенилпропил)-4-оксоазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
6 (13)-1,5-ангидро-1- (4'-( (23, ЗЮ-1- (2-фторфенил) -3-((33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
7 (15)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33) - З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил]-3'- гидроксибифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
8 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-((38)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
9 (15)-1, 5-ангидро-1-(4' -{(23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
10 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-2-ил)-ϋ-глюцит
11 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фениллропил]-4-оксоазетидин-2-ил]-2'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
- 142 010026
12 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил]-2'гидроксибифенил-4-ил)-б-глюцит
13 (13)-1,5-ангидро-1-(4' - ((23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33) - 3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-2-ил)-О-глюцит
14 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)- З-гидрокси-З-фенилпропил)-4-оксоазетидин-2-ил)-3'гидроксибифенил-3-ил)-ϋ-глюцит
15 (13)-1,5-ангидро-1-(4' -{(23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(35)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
16 (18)-1,5-ангидро-1-(4'-((25,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3- [ (33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-2-ил)-О-глюцит
17 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-{(28,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[ (33)- З-гидрокси-З-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-3-ил)-О-глюцит
18 (13)-1,5-ангидро-1-(4'-((23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3- [ (33)- 3-гидрокси-3-фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'гидроксибифенил-4-ил)-ϋ-глюцит
В табл. 19 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Р, Я2 представляет Н, Я4 представляет ОН и Я5 представляет §О3Н (т.е. строка 15, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 19
1 4'-{(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил] -4-оксоаэетидин-2-ил)-3' -гидроксибифенил- 2-сульфоновая кислота
2 4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил] -4-оксоазетидин-2-ил]-3'-гидроксибифенил3-сульфоновая кислота
3 4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил] -4-оксоазетидин-2-ил}-3' -гидроксибифенил- 4-сульфоновая кислота
4 4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил] -4-оксоазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил2-сульфоновая кислота
5 4' - {(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил] -4-оксоазетидин-2-ил)-2' -гидроксибифенил3-сульфоновая кислота
6 4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил] -4-оксоазетидин-2-ил}-2' -гидроксибифенил4-сульфоновая кислота
7 4'-((25,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил] -4-оксоазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил- 2-сульфоновая кислота
-143 010026
8 4' -{(25,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил3-сульфоновая кислота
9 4'-{(28,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил4-сульфоновая кислота
10 4'-{(28,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-3-гидрокси-3- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил- 2-сульфоновая кислота
11 4' -{(25,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-3-гидрокси-3фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил3-сульфоновая кислота
12 4' -{(23, ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил} -2'-гидроксибифенил- 4-сульфоновая кислота
13 4' - {(28, ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3' -гидроксибифенил2-сульфоновая кислота
14 4'-{(28,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил- 3-сульфоновая кислота
15 4'-{(28,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоаэетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил4-сульфоновая кислота
16 4'-{(25,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-3- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2' -гидроксибифенил- 2-сульфоновая кислота
17 4' -( (25,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2' -гидроксибифенил3-сульфоновая кислота
18 4' -((25,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(38)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил- 4-сульфоновая кислота
В табл. 20 перечислены соединения, образованные введением заместителей в формулу VIII, где Я1 представляет Р, Я2 представляет Н, Я4 представляет ОН и Я5 представляет РОзН2 (т.е. строка 16, табл. 3), в соответствии с положениями, определяемыми всеми строками табл. 4.
Таблица 20
1 (4' -{(25,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2ил)фосфоновая кислота
2 (4'-( (25,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоаэетидин-2-ил)-3' -гидроксибифенил-3ил)фосфоновая кислота
3 (4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(38)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-3' -гидроксибифенил-4ил)фосфоновая кислота
4 (4'-((25,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
-144010026
5 (4'-{(23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
6 (4'-((23,ЗК)-1-(2-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
7 (4'-{(23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2ил)фосфоновая кислота
8 (4'-((23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3ил)фосфоновая кислота
9 (4'-((23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
10 (4' - ((23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоаэетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-2ил)фосфоновая кислота
11 (4'-{(23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
12 (4'-{(23,ЗК)-1-(3-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
13 (4' - {(23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-3'-гидроксибифенил-2- ил)фосфоновая кислота
14 (4'-((23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(35)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
15 (4'-{(23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-3' -гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
16 (4'-{(23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-Зфенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2'-гидроксибифенил-2ил)фосфоновая кислота
17 (4'-((23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил)-2'-гидроксибифенил-3- ил)фосфоновая кислота
18 (4'-{(23,ЗК)-1-(4-фторфенил)-3-[(33)-З-гидрокси-З- фенилпропил]-4-оксоазетидин-2-ил}-2' -гидроксибифенил-4- ил)фосфоновая кислота
- 145 010026

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К11 и К21 независимо выбраны из Н, Р, С1, СН3, ΟΝ, ОСН3, ОСР3, ОСР2Н, СР3, СР2Н и СН2Р; К41 выбран из Н, Р, С1, СН3, ОСН3, ОН, В(ОН)2 и БН;
    К51 выбран из ОН, БО3Н, РО3Н2, СН2ОН, СООН, СНО и сахара.
  2. 2. Соединение по п.1, где К51 представляет -ОН, формулы
  3. 3. Соединение по п.1, где К51 представляет -БО3Н, формулы
  4. 4. Соединение по п.1, где К51 представляет -РО3Н2, формулы
  5. 5. Соединение по п.1, где К51 представляет Ό-глюцит, формулы
    - 146 010026
  6. 6. Соединение по п.2, где К51 представляет -ОН, формулы
  7. 7. Соединение по п.3, где К51 представляет -БО3Н, формулы
  8. 8. Соединение по п.4, где К51 представляет -РО3Н2, формулы
  9. 9. Соединение по п.5, где К51 представляет Ό-глюцит, формулы
  10. 10. Соединение по п.6, где К51 представляет -ОН, формулы
    - 147 010026
  11. 11. Соединение по п.6, где Я51 представляет -ОН, формулы
  12. 12. Соединение по п.7, где Я51 представляет -8О3Н, формулы
  13. 13. Соединение по п.7, где Я51 представляет -8О3Н, формулы
  14. 14. Соединение по п.8, где Я51 представляет -РО3Н2, формулы
    - 148 010026
  15. 15. Соединение по п.8, где К51 представляет -РО3Н2, формулы
  16. 18. Соединение по любому из пп.1-17, где К41 представляет ОН.
  17. 19. Соединение по п.18, где К41 находится в орто-положении к кольцу азетидина.
  18. 20. Соединение по любому из пп.1-17, где К51 является ортозаместителем.
  19. 21. Соединение по любому из пп.1-17, где К51 является метазаместителем.
  20. 22. Соединение по любому из пп.1-17, где К51 является паразаместителем.
  21. 23. Соединение по любому из пп.1-17, где К11 и К18 19 20 21 22 23 24 25 26 выбраны из Н, С1 и Р.
  22. 24. Соединение по п.23, где К11 представляет Н.
  23. 25. Соединение по п.1, где указанный сахар является Ό-глюцитом.
  24. 26. Соединение по п.1, где К11 представляет Н или 4-фтор; К21 представляет 4-фтор и К41 представляет Н или гидрокси.
    - 149 010026
  25. 27. Соединение формулы где Я1 и Я2 выбраны из Н, галогена, -ОН и метокси;
    Я3 выбран из водорода и гидрокси и
    Я5 выбран из галогена, гидрокси, С1-6алкила, -О-С1-6алкила, СЕ3, С1-6алкилсульфонила и арилсульфонила, где арил представляет собой ароматические 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- и 14-членные карбоциклические кольца, такие как бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен.
  26. 28. Соединение формулы где Я1 и Я2 выбраны из Н, галогена, -ОН и метокси;
    Я3 выбран из водорода и гидрокси и
    Я5 выбран из галогена, гидрокси, С!-6алкила, -О-С!-6алкила, СЕ3, С!-6алкнлсульфонила и арилсульфонила, где арил представляет собой ароматические 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- и 14-членные карбоциклические кольца, такие как бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен.
  27. 29. Соединение по п.28 формулы
  28. 31. Соединение по любому из пп.1-17 или 27-30, где заместители в положениях 3 и 4 азетидин-2она имеют относительную цис-конфигурацию.
  29. 32. Соединение по любому из пп.1-17 или 27-30, где заместители в положениях 3 и 4 азетидин-2она имеют относительную транс-конфигурацию.
  30. 33. Соединение по п.32, где заместитель в положении 3 азетидин-2-она имеет абсолютную Я-конфигурацию и заместитель в положении 4 азетидин-2-она имеет абсолютную 8-конфигурацию.
EA200600950A 2003-11-10 2004-11-10 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны EA010026B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51869803P 2003-11-10 2003-11-10
US54957704P 2004-03-03 2004-03-03
US59252904P 2004-07-30 2004-07-30
US61400504P 2004-09-28 2004-09-28
PCT/US2004/037715 WO2005047248A1 (en) 2003-11-10 2004-11-10 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600950A1 EA200600950A1 (ru) 2006-10-27
EA010026B1 true EA010026B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34596124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600950A EA010026B1 (ru) 2003-11-10 2004-11-10 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7320972B2 (ru)
EP (1) EP1682499B1 (ru)
JP (1) JP2007520453A (ru)
KR (1) KR20070050861A (ru)
AT (1) ATE369335T1 (ru)
AU (1) AU2004288822A1 (ru)
BR (1) BRPI0416361A (ru)
CA (1) CA2545058A1 (ru)
CY (1) CY1106982T1 (ru)
DE (1) DE602004008100T2 (ru)
DK (1) DK1682499T3 (ru)
EA (1) EA010026B1 (ru)
ES (1) ES2291974T3 (ru)
HK (1) HK1093974A1 (ru)
IL (1) IL175414A0 (ru)
MA (1) MA28216A1 (ru)
MX (1) MXPA06005106A (ru)
NO (1) NO20062665L (ru)
NZ (1) NZ546940A (ru)
PL (2) PL380414A1 (ru)
PT (1) PT1682499E (ru)
WO (1) WO2005047248A1 (ru)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PT1682499E (pt) * 2003-11-10 2007-11-05 Microbia Inc 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas
WO2005061452A1 (en) 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1851197A2 (en) * 2005-02-09 2007-11-07 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
US20090186834A1 (en) * 2005-03-24 2009-07-23 Microbia, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
US20080194494A1 (en) * 2005-04-26 2008-08-14 Microbia, Inc. 4-Biarylyl-1-Phenylazetidin-2-One Glucuronide Derivatives for Hypercholesterolemia
EP1877373A2 (en) * 2005-05-05 2008-01-16 Microbia, Inc. Biphenylazetidinone cholesterol absorption inhibitors
TW200726746A (en) * 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
CN101212978A (zh) * 2005-05-09 2008-07-02 迈克罗比亚公司 有机金属苯基膦酸酯偶联剂
AU2006244043A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Microbia, Inc. Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
TW200740752A (en) * 2005-05-13 2007-11-01 Microbia Inc 4-Biarylyl-1-phenylazetidin-2-ones
BRPI0611415A2 (pt) * 2005-05-25 2010-09-08 Microbia Inc ácidos fosfÈnicos de 4-(bifenilil)azetidin-2-ona e processo para a produção dos mesmos
CN101198338A (zh) * 2005-06-15 2008-06-11 默克公司 抗高胆固醇血化合物
AU2006262441A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine H3 antagonists
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR057072A1 (es) 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
DE102005055726A1 (de) * 2005-11-23 2007-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
WO2008017381A1 (de) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
WO2008057948A2 (en) * 2006-11-01 2008-05-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Processes for production of diphenylylazetidin-2-ones and related compounds
US20100069347A1 (en) * 2006-11-02 2010-03-18 Morriello Gregori J Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds
CA2675312A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-12 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative
US20080280836A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Morriello Gregori J Anti-hypercholesterolemic biaryl azetidinone compounds
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007054497B3 (de) 2007-11-13 2009-07-23 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung
CA2721060A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
EP2416660B1 (en) 2009-04-07 2014-07-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2010118159A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
CA2788587C (en) 2010-02-03 2020-03-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2017066211A1 (en) 2015-10-12 2017-04-20 Advanced Cell Diagnostics, Inc. In situ detection of nucleotide variants in high noise samples, and compositions and methods related thereto

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524595A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
WO2002066464A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. β-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR REPODUCING THE SAME AND SERUM CHOLESTEROL-LOWERING AGENTS CONTAINING THE SAME

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US37721A (en) * 1863-02-17 Improvement in hose-couplings
US5561227A (en) * 1991-07-23 1996-10-01 Schering Corporation Process for the stereospecific synthesis of azetidinones
US5688787A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5688785A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
MXPA03006727A (es) * 2001-01-26 2003-10-24 Schering Corp Combinaciones de acido nicotinico y derivados del mismo con inhibidor(es) de la absorcion de los esteroles, y tratamiento para indicaciones vasculares.
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
PT1427409E (pt) * 2001-09-21 2008-11-27 Schering Corp Métodos para tratar ou para impedir a inflamação vascular utilizando inibidor(es) de absorção de esteróis
US7176193B2 (en) * 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) * 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
CN1870988A (zh) * 2003-10-30 2006-11-29 默克公司 作为抗高胆固醇血症药的2－氮杂环丁烷酮
PT1682499E (pt) * 2003-11-10 2007-11-05 Microbia Inc 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas
AU2006244043A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Microbia, Inc. Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones
BRPI0611415A2 (pt) * 2005-05-25 2010-09-08 Microbia Inc ácidos fosfÈnicos de 4-(bifenilil)azetidin-2-ona e processo para a produção dos mesmos
DE102005055726A1 (de) * 2005-11-23 2007-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hydroxy-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20080280836A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Morriello Gregori J Anti-hypercholesterolemic biaryl azetidinone compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524595A1 (en) * 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
WO2002066464A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. β-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR REPODUCING THE SAME AND SERUM CHOLESTEROL-LOWERING AGENTS CONTAINING THE SAME

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HUANG, SHUGUI ET AL.: "Direct separation of enantiomers of monocyclic .beta.-lactams by HPLC", XP002321072, retrieved from STN, Database accession no. 1991:457299, see RN = 135133-62-9, abstract & FENXI CESHI TONGBAO, 10(1), 39-43, CODEN: FCTOE8; ISSN: 1000-3800, 1991 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200600950A1 (ru) 2006-10-27
EP1682499A1 (en) 2006-07-26
US7320972B2 (en) 2008-01-22
PL1682499T3 (pl) 2008-01-31
PL380414A1 (pl) 2007-01-22
MXPA06005106A (es) 2007-01-25
US20050209165A1 (en) 2005-09-22
JP2007520453A (ja) 2007-07-26
BRPI0416361A (pt) 2007-05-08
DE602004008100T2 (de) 2008-04-30
DE602004008100D1 (de) 2007-09-20
DK1682499T3 (da) 2008-01-02
WO2005047248A1 (en) 2005-05-26
CA2545058A1 (en) 2005-05-26
ES2291974T3 (es) 2008-03-01
PT1682499E (pt) 2007-11-05
CY1106982T1 (el) 2012-09-26
ATE369335T1 (de) 2007-08-15
NO20062665L (no) 2006-08-09
EP1682499B1 (en) 2007-08-08
AU2004288822A1 (en) 2005-05-26
MA28216A1 (fr) 2006-10-02
NZ546940A (en) 2008-11-28
HK1093974A1 (en) 2007-03-16
IL175414A0 (en) 2006-09-05
KR20070050861A (ko) 2007-05-16
US20080167255A1 (en) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010026B1 (ru) 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны
KR100235806B1 (ko) 저콜레스테롤혈증 치료제로서 유용한 황 치환된 아제티디논 화합물
JP4879991B2 (ja) 抗高コレステロール血症化合物
WO2005021497A2 (en) Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1660456A2 (en) Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
EA028946B1 (ru) Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
JP2008543837A (ja) 抗高コレステロール血症化合物
CN1225010A (zh) 治疗环加氧酶－2介导的疾病的每天一次的组合物
JP7338711B2 (ja) Ｄｐアンタゴニスト
KR101592280B1 (ko) Ｃｅｔｐ 억제제로서의 바이아릴 또는 헤테로사이클릭 바이아릴 치환 사이클로헥센 유도체 화합물
EP3228615B1 (en) Dihydronaphthalene derivatives useful in the treatment of s1p5-mediated diseases
CA3108046A1 (en) Benzene derivative
EP1832576A1 (en) 4-Biarylyl-1-phenolyzetidin-2-ones
RU2803243C2 (ru) Антагонист dp
ES2890989T3 (es) Método para producir un compuesto bicíclico

Legal Events

Date Code Title Description
HM1A Change in composition of inventors in a published eurasian application
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU