MXPA06005106A - 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas. - Google Patents

4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas.

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MXPA06005106A
MXPA06005106A MXPA06005106A MXPA06005106A MXPA06005106A MX PA06005106 A MXPA06005106 A MX PA06005106A MX PA06005106 A MXPA06005106 A MX PA06005106A MX PA06005106 A MXPA06005106 A MX PA06005106A MX PA06005106 A MXPA06005106 A MX PA06005106A
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Mark G Currie
Eduardo J Martinez
Brian Cali
Stephen Antonelli
Timothy C Barden
Regina Lundrigan-Soucy
Wayne C Schairer
Jing-Jing Yang
Daniel P Zimmer
Peter S Yorgey
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Abstract

Se describen 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas utiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Los compuestos son de una formula general (I) en la cual la formula (II) representa un residuo de arilo o heteroarilo, Ar representa un residuo de arilo; U es una cadena de dos a seis atomos; y las R representan sustituyentes (ver formula).

Description

Los cuales comprenden compuestos de dos géneros estrechamente relacionados, F y ?: representa un residuo de arilo; R1 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de H, halógeno,- OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, hidroxi alquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquil aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi -PO3H2, SO3H, -B(OE)2r un azúcar, un poliol, un glucurónido y un carbamato de azúcar; R2 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilen dioxi, etilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, P03H2, -S03H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, un glucurónido y un carbamato de azúcar; R4 representa uno, dos, tres o cuatro residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, -0-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, -P03H2, -S03H,~ B(0H)2, un azúcar, un poliol, a glucurónido y un carbamato de azúcar; R4f es -OH, -SH o -B(OH)2; R59 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos de Ar elegidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, metilendioxi , etilen dioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3/ nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino -P03H2, -S03H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, a glucurónido y un carbamato de azúcar; R5h representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos o Ar elegido independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, metilendioxi , etilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, · carboxi, alcoxicarbonilo, carboxi alquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino -P03H2, -SO3H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, un glucurónido y carbamato de azúcar; U es (C2-C6) -alquileno en el cual uno o más -CH2- pueden ser reemplazados por un radical elegido de -S-,-S(0)-# S02-, 0-, -C(=0) -, -CHOH-, -NH-, CHF, CF2, -CH (0-alquilo inferior)-, CH (0-acilo inferior)-, -CH (0PO3H2) - , CH(0B (OH) 2) - # o -NOH-, con la condición de que (1) los residuos de -CH2- adyacentes no son reemplazados por -S-, -S(0)-, -SO2- o -0-; y (2)-S-,-S (O)-, -S02- -O- y -NH- los residuos no están separados únicamente por un solo carbono; U es el mismo que U excepto que Ua excluye a -CH2CH2CH (OH) - . Los géneros F y ? excluyen compuestos en los cuales R5g es -CN; 2 , 5-dimetoxi ; 2,6-dimetoxi o halógeno cuando ningún anillo del residuo bifenilo es sustituido adicionalmente .
Los géneros F y ? también excluyen compuestos en los cuales R5g es 2-hidroxi cuando representa un residuo 2,5-tienilo. Los subgéneros incluyen compuestos de b fenilo de las fórmulas generales I-VII: En la fórmula I, R1 y R2 representan uno o dos residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3 CH3, CF2H, CH2F, -0-alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior ,-CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquil amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilamino sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un azúcar un glucurónido y un carbamato de azúcar; R3 se elige de H, -OH, fluoro, -0-alquilo inferior y -0-acilo; R4 representa uno, dos, tres, cuatro residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, -0-alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, amino sulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucuronido y un carbamato de azúcar; R5f representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, metilendioxi , hidroxi alquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilamino sulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquil sulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucuronido un carbamato de azúcar y -N+RSR7R8 X" : R6 es un hidrocarburo de Ci a C2o forma un anillo de cinco a siete miembros con R7; R7 es alquilo que forma un anillo de cinco a siete miembros con R&; R8 es alquilo junto con R6 ó R7 que forma un segundo anillo de cinco a siete miembros; y X es un anión. En la fórmula II uno de Rla, R4a y R5a es -Q-A- N+R9R10R11 ?- y los otros dos de Rl ; R4a y R5a SQn eleg-¡_¿os independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, 0CF3 CH3, ¦ CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquil amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilamino sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido,- alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi. R2a representa uno o dos residuos elegidos ' independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3 CH3, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilamino sulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi y benciloxi . R3 es elegido de H, -OH, fluoro, -O-alquilo inferior y -0-acilo. Q se elige de un enlace directo, -O-, -S-, - H-, CH2O , CH2NH- , C(=0)-# -CO H-, -NHCO- , -O (C=0) - , - (C=0)0-, -NHCONH-, -OCONH y NHCOO . A se elige de un hidrocarburo de C2 a C20, alquilo sustituido de 2 a 20 átomos de carbono, arilo sustituido, arilalquilo sustituido y oxaalquilo de cuatro a cinco carbonos; y cuando Q es un enlace directo, ~C(=0) o -0(C=0)-, A puede ser adicionalmente metileno. R9 es un hidrocarburo de C a C20 o forma un anillo de cinco a siete miembros con A o R10; R10 es alquilo, forma un enlace doble con A o forma un anillo de cinco a siete miembros con R9; R11 es alquilo o junto con R10 ó R9 forma un segundo anillo de cinco a siete miembros; y X es un anión. En la fórmula III, R2b representa uno o dos residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3, C¾, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido , alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencil, fenoxi, benciloxi. R3 es elegido de H, -OH, fluoro, -O-alquilo inferior y -O-acilo. Uno de Rlb, Rb y R5b es R12, y el otro de Rlb, R4b y R5b son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, metilendioxi , hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido, y un carbamato de azúcar; R12 es alquileno (C0 a C30) -Gn en el cual uno o más residuos de -C¾- en el alquileno pueden ser reemplazados por -S-, -SO-, -S02-, -O-, -NH- , -N (alquil)-, -N (fenil)-, N(alquilfenil) , -N+ (alquil) 2, -N+ (fenil) 2- , -N+ (alquilfenil)2-, -C(=0)-, -C(=S), CH=CH- , -C=C-, fenileno o -N[ (C=0) alquilenCOOH] - ; G se elige de -S03H, -P03H2, -0-P03H2, -COOH, ~C(N==H) H2, un poliol, un azúcar, un glucurónido, un carbamato de azúcar, -N+R6aR7aR8a X", un residuo de trialquilamonioalquilq mono o biciclíco; Rea es un hidrocarburo de ¾. a C20; R7a es alquilo; R8a es alquilo; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco y X es un anión.
En los compuestos de fórmula IV, Rlc y R2c representan uno o dos residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi , hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilamino sulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquil sulfóxido, acilamino, amidino, hidroxiamidino, guanidino, dialquilguanidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un glucuronido, un carbamato de azúcar. R3 es elegido de H, -OH, fluoro, O-alquilo inferior y -O-acilo. R° representa uno, dos, tres o cuatro residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, O- alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo , acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un glucuronido y un carbamato de azúcar; y R5f representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de halógeno, -OH, alquilo inferior, -O- alquilo inferior, metilendioxi, hidroxi alquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S- alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilamino sulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquil sulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido, un carbamato de azúcar y -N+R6R7R8 X". En los ¦ compuestos de fórmula V, Rla, R2a y R4a representan cada uno o dos residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -0- alquilo inferior, metilendioxi , hidroxi alquilo inferior, -CN, CF3/ nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquil aminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquil sulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi. R3 se elige de H, -OH, fluoro, -0-alquilo inferior y -0-acilo. R5c es -Q-A-N+R9R10R11X" ; Q es elegido de un enlace directo, -O-, -S-, -NH- -C¾0-, -CH2 H, -C(=0)-, -C0 H-, - HCO-, -CH2 H(C=0) -, -0(C=0)-, -(C=0)0-, -NHCONH- , -0C0 H- y NHCOO- ; A se elige de un hidrocarburo de C2 a C20, alquilo sustituido de 2 a 20 carbonos, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, un oxaalquilo de cuatro a cincuenta carbonos; y cuando, Q es un enlace directo, -C(=0) o -0(C=0)- A puede adicionalmente ser metileno. En compuestos de fórmula VI, R2b representa uno o dos residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3 CF2H, CH2F, . -0-alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquil amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilamino sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carbo alcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi. R3 se elige de H,-0H, fluoro, -0- alquilo inferior y -o-acilo. Uno de Rld, Rd y R5d es R12a y los otros dos de Rld, R4d y R5d son elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, -0- alquilo inferior, metilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilamino sulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, aril sulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquil sulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi y R12 ; R12a es o, cuando R5d es R12a, Rl2a puede adicionalmente ser alquileno, (C0 a C30) alquileno-Gn en el cual uno o más residuos-CH2- en el alquileno puede ser reemplazado por -S-, -SO-, S02, -0-, -NH-, -N (alquil)-, -N(fenil)-, (alquilfenil) , -N+(alquil)2, ~N+ (fenil) 2-, N+ (alqilfenil) 2-, -C(=0)-, -C(=S), CH=CH-, -C=C-, fenileno o -N [ (alquenilenCOOH] - ; G se elige de -SO3H, -PO3H2, -0-P03H2, -COOH, -C(N=H)NH2, un poliol, un azúcar, un glucurónido, un carbamato de azúcar -N+R6R7aR8aX~, un residuo de trialquilamonioalquilo mono o biciclico; R13 es elegido de un enlace directo -C=C, -0CH2, -C (=0) - y CHOH-; R14 es elegido de -OH y -OC (=0) alquilo; R15 es elegido de -CH20H, ~CH20C (=0) alquilo y -COOalquilo; j es 1-5; k es cero ó 1-5; y n es 1-5. En compuestos de fórmula VII, Rle, R2a y R4e representan cada uno o más residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, 0CH3, 0CF2H, 0CF3, CH3, CF2H, CH2F, metilendioxi, hidroxi alquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquil amino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilamino sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi. R3 se elige de H, -OH, fluoro, -0-alquilo inferior y -0-acilo. R5c es elegido de y alquileno de (C0 a C30)-Gn en el cual uno o más residuos de -CH2- en el alquileno pueden ser reemplazados por -S-, -SO, S02, -O-, -NH- , -N(alquil)-, -N(fenil)-, N (alquilfenil) , -N+ (alquil) 2, -N+ (fenil) 2- , N+ (alquilfenil) 2-, -C(=0)-, -C(=S), CH=CH-, -C=C-, fenileno o -N [ (C=0) alquilen COOH] - . En un segundo aspecto la invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas que comprenden un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención que tiene un contra ión farmacéuticamente aceptable y, que comprende de manera adicional, opcionalmente, uno o más de (1) un inhibidor de biosíntesis de colesterol; (2) un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) (3) un secuestrante de ácido biliar; (4) un ácido nicotínico o derivado del mismo; (5) un agonista alfa del receptor profilerador-activador de peroxisoma, (6) un inhibidor de acicloenzima A: colesterol acil transferasa (ACAT) ; (7) un medicamento para el control de la obesidad; (8) un agente hipoglicémico, (9) un antioxidante y (10) un compuesto antihipertensivo . En un tercer aspecto, la invención se relaciona con métodos para prevenir y/o tratar un trastorno del metabolismo de los lipidos, incluyendo la hiperlipidemia, sitosterolemia y síntomas arterioscleróticos ; inhibir la absorción de colesterol del intestino; reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de colesterol LDL; reducir las concentraciones de colesterol y éster de colesterol en el plasma o suero sanguíneo; reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de proteína C reactiva (CRP) , reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de triglicéridos ; reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de apolipoproteína B; incrementar las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) ; incrementar la excreción fecal de colesterol ; tratar una condición clínica para la cual el inhibidor de la absorción de colesterol está indicado; reducir la incidencia de eventos relacionados con enfermedades cardiovasculares; reducir la concentración en plasma o tejido de al menos un esterol diferente al colesterol o 5cc-estanol; tratar o prevenir inflamación vascular; prevenir, tratar, o aliviar los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer; regular la producción o nivel de al menos un péptido ß amiloide en el flujo sanguíneo y/o cerebro de un sujeto; regular la cantidad del isoformo 4 de ApoE en el flujo sanguíneo y/o cerebro; prevenir y/o tratar la obesidad; y prevenir o hacer disminuir la incidencia de xantomas . Los métodos comprenden administrar un compuesto descrito aguí. En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con métodos y composiciones para la prevención o tratamiento de un tumor asociado con el colesterol . Los métodos comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente en riesgo de desarrollar un tumor asociado con el colesterol o que ya exhibe un tumor asociado con el colesterol . Los métodos también incluyen coadministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención y al menos otro agente anticáncer. En el quinto aspecto, la invención se relaciona con un articulo de manufactura que comprende un recipiente, instrucciones y una formulación farmacéutica como se describió anteriormente. Las instrucciones son para la administración de la formulación farmacéutica para un propósito elegido de : la prevención o tratamiento de un trastorno del metabolismo de los lípidos; inhibición de la absorción del colesterol del intestino; reducción de la concentración en plasma o tejido de al menos un esterol diferente al colesterol o 5a-estanol; reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de colesterol LDL; reducir las concentraciones de colesterol y éster de colesterol en el plasma o suero sanguíneo; incrementar la excreción fecal de colesterol; reducir la incidencia de eventos relacionados con enfermedades cardiovasculares; reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de proteínas C reactiva (CRP) ; tratar o prevenir la inflamación vascular; reducir las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de triglicéridos ; incrementar las concentraciones en plasma o suero sanguíneo de colesterol HDL; reducir las concentraciones en plasma o suero de apolipoproteína B; prevenir, tratar o aliviar los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer; regular la producción de péptido ß amiloide; regular la cantidad del isoformo 4 de ApoE en el flujo sanguíneo y/o el cerebro; prevenir y/o tratar la obesidad; prevenir o hacer disminuir la incidencia de xantomas; y prevenir o tratar un tumor asociado con el colesterol .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos del gen representado por las fórmulas F, ? y I - VII anteriormente son inhibidores de la absorción del colesterol del intestino. Puesto que tienen utilidad en el tratamiento y prevención de trastorno de los lípidos, como la hipercolesterolemia e hiperlipidemia . Debido a su efecto en la disminución de los lípidos del suero, los compuestos son útiles en el tratamiento y prevención de la aterosclerosis . Los compuestos pueden ser usados de manera ventajosa en combinación con otros agentes hipolipidémicos , incluyendo inhibidores de la biosíntesis del colesterol, como inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen a las "estaninas" : lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina, bervastatina, crilvastatina, carvastatina, rivastatina, sirrivastatina, glenvastatina y dalvastatina . Una lista más de ejemplos no limitantes de agentes antihiperlipidemicos que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención puede encontrarse en las columnas 5-6 de la patente Estadounidense 6,498,156, y en la PCT WO 04/004778, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia. Como se describió anteriormente, la formulación puede contener adicionalmente al menos un secuestrante de ácido biliar. Los secuestrantes incluyen clorhidrato de colestiramina, colestipol y colesevelam. La formulación también puede contener un ácido nicotínico o derivado del- mismo. Los derivados de ácido nicotínico incluyen al niceritrol, nicofuranosa y acipimox. La formulación también puede contener un agonista de receptor alfa de proliferador-activador de peroxisoma, el cual puede ser un derivado de ácido fíbrico. Los ácidos fíbricos incluyen al fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, cipro-fibrato, benzafibrato, clinofibrato, binifibrato y lifibrol. La formulación también puede contener un inhibidor de CETP. Los ejemplos de esos son los compuestos identificados como JTT-705 en Nature . (6792) : 203-7 (2000) y CP-529,414 (torcetrapib) , descrito en la US20030186952 y W02000017164. Los ejemplos de inhibidores de CETP también se encuentran en Current Opinión in Investigational Drugs . 291-297 (2003) . La formulación puede contener también un inhibidor de ACAT. Los ejemplos de esos son los compuestos identificados como avasimiba en Current Opinión in Investigational Drugs. 3:291-297 (2003), y CL-277,082 en Clin Pharmacol Ther. 48(2):189-94 (1990) . La formulación puede contener un medicamento para el control de la obesidad. Los ejemplos de medicamentos para el control de la obesidad incluyen al péptido del fragmento de la hormona del intestino YY3-36 (PYY3-3e) (N- Engl. J. Med. 349:941, 2003; IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY) o una variante del mismo, glp-1 (péptido 1 similar al glucagon) , exendin-4 (un inhibidor de glp-1) , sibutramina, fentermina, fendimetracina, clorhidrato de benzofetamina (Didrex) , orlistat (Xenical) , clorhidrato de dietilpropion (Tenuate) , fluoxetina (Prozac) , bupropion, efedra, cromo, garcinia cambogia, benzocaina, alga negra común (focus vesiculosus) , quitosán, nomame herba, galega (Ruda Cabruna, Lila Francesa) , ácido linoleico conjugado, L-carnitina, fibra (psyllium, plantago, fibra de guar) , cafeína, deshidroepiandrosterona, germandria (teucrium chamaedrys) , P-hidroxi-P-metilbutirato, ATL-962 (Alizyme PLC) , T71 (Tularik, Inc.; Boulder CO) , un antagonista de grelina, Acomplia (rimonabant) , AOD9604, ácido alfa-lipóico (alpha-LA) y piruvato . La formulación también contener un agente hipoglicémico . Los ejemplos de clases de agentes hipoglicémicos incluyen al agonista del receptor gamma del proliferador-activador de peroxisoma (incluyendo, por ejemplo, la rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona; y metformina, fenformina, carbutamida, tolbutamida, acetohexa-mida, tolazamida, clorpropamida, gliburida, [glibenclamida] , glipicida, y gliclazida) . La formulación también puede contener un antioxidante . Los ejemplos de antioxidantes incluyen al probucol y AGI-1067. La formulación también puede contener un compuesto antihipertensivo . Los ejemplos de clases de compuestos antihipertensivos incluyen a los derivados de tiazida, bloqueadores ß-adrenérgicos , bloqueadores del canal de calcio, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , y antagonistas del receptor de angiotensina II. Los ejemplos de derivados de tiazida incluyen a la hidroclorotiazida, clorotiazida, y politiazida. Los ejemplos de bloqueadores ß-adrenérgicos incluyen atenolol, metoprolol, propranolol, timolol, carvedilol, nadolol y bisoprolol . Los ejemplos de bloqueadores del canal de calcio incluyen a la isradipina, verapamilo, nitrendipina, amlodipina, nifedipina, nicardipina, isradipina, felodipina, nisoldipina y diltiazem. Los ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) incluyen delapril, captopril, enalopril, lisinopril, quinapril, perindopril, benazepril, trandolapril , fosinopril, ramipril y ceranapril . Los ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II incluyen al candesartán, irbesartán, olmesartán, telmisartán, y aprosartán. En una modalidad, la invención comprende un compuesto de la invención junto con una estatina. En otra modalidad, la invención comprende además un agente elegido de la niacina, un secuestrante y un fibrato. En otra modalidad, la invención comprende un compuesto de la invención junto con una estatina, niacina, un secuestrante y un fibrato. La presente invención también está dirigida a un método de prevención o tratamiento de un tumor asociado con colesterol en pacientes que están en riesgo de desarrollar un tumor asociado con colesterol o ya exhiben un tumor asociado con el colesterol. El tumor puede ser un tumor benigno o maligno de la próstata, mama, endometrio o colon. Los compuestos de la invención pueden ser coadministrados con al menos otro agente anticáncer, el cual puede ser un antiandrógeno esteroideo, un antiandrógeno no esteroideo, un estrógeno, dietilestilbestrol , un estrógeno conjugado, un modulador de receptor de estrógeno selectivo (SERM) , un taxano, o un análogo de LHRH. Las pruebas que muestran la eficacia de la terapia y el razonamiento para la terapia de combinación se presentan en la solicitud PCT WO 2004/010948, la descripción de la cual se incorpora aqui como referencia. Los compuestos de la invención pueden reducir los niveles de colesterol in vivo y la formación de epoxicolesterol y por lo tanto inhibir el inicio y progreso de tumores benignos y malignos asociados con el colesterol o el crecimiento celular o masas asociadas con el colesterol . Las composiciones descritas aquí, son útiles para el tratamiento y/o prevención de la hipertrofia prostática benigna, así como tumores asociados con tejidos de la próstata, colon, endometrial o de mama. Las composiciones de la invención comprenden una dosis efectiva o cantidad farmacéuticamente aceptable o una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito anteriormente y pueden comprender adicionalmente al menos otro agente anticáncer, por ejemplo para el tratamiento o prevención de la hipertrofia prostática benigna u otros tumores benignos o malignos relacionados con el colesterol, particularmente aquellos asociados con los tejidos de la próstata, mama, endometrial o colon. Los ejemplos de agentes para usarse en las composiciones y métodos de la invención incluyen antiandrogenos esteroideos y no esteroideos como la finasterida (PROSCAR®) , acetato de ciproterona (CPA) , flutamida (41 -nitro-31 -trifluorometil isobutiranilida) , bicalutamida (CASODEX®) y nilutamida; estrógenos, dietilestil bestrol (DES) ; estrógenos conjugados (por ejemplo PREMARIM ) ; compuestos moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERM) como el tamoxifen, raloxifen, droloxifen, idoxifen,-taxanos como el paclitaxel (TAXOL®) y docetaxel (TAXOTERE®) ; y análogos de LHRH como el acetato de goserelina y el acetato de leuprolida (LUPRON®) . Los métodos de la invención ponen en paralelo las composiciones y formulaciones. Los métodos comprenden coadministrar a un paciente que necesite del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una acetidinona de acuerdo a la invención y uno o más de: (a) un antiandrogeno esteroideo o no esteroideo; (b) un estrogeno; (c) dietilestil bestrol (DES) ; (d) un estrogeno conjugado; (e) un moduládor de receptor de estrogeno selectivo (SERM) ; (f) un taxano; y (g) un análogo de LHRH. El término "modulador receptor de estrogeno selectivo" incluye al agonista de estrogeno y antagonistas de estrogeno y se refiere a compuestos que se unen con el receptor de estrogeno, inhiben el recambio de médula ósea y previenen la pérdida ósea. En particular, los agonistas son compuestos capaces de unirse a sitios receptores de estrogeno en tejidos de mamíferos e imitar las acciones del estrogeno en ese tejido. Los antagonistas de estrogeno son compuestos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrogeno en tejidos de mamífero y bloquear las acciones del estrogeno en esos tejidos. Los SERM ejemplares son: tamoxifeno (Patente Estadounidense 4,536,516); 4-hidroxitamoxifeno (Patente Estadounidense 4,623,660); raloxifen (Patente Estadounidense 4,418,068); idoxifen (Patente Estadounidense 4,839,155; y droloxifen. Para los taxanos véanse las Patentes Estadounidenses 6,395,770; 6,380,405; y 6,239,167. Las acetidinonas de la invención también pueden ser combinadas con un antiandrogeno esteroideo o no esteroideo, como se describió anteriormente.
Ciertos compuestos de la invención pueden tener la ventaja adicional de que suprimen los niveles de colesterol y/o LDL en suero mientras que por si mismos no son absorbidos apreciablemente en la circulación de un mamífero tras su administración oral. Como resultado de los niveles de suero significativamente bajos, se observan pocos efectos laterales, como interacciones fármaco-fármaco. Los subgéneros de acuerdo a la invención incluyen compuestos de fórmula F y ? en los cuales U es elegido de -CH2CH2CH (OH) -, -SCH2CH2-, -S (O) CH2CH2-, -SCH2C(=0)-, -SCH2CH (OH)-, -CH (-OH) CH2CH2- y -(CH2)4-/ donde el extremo izquierdo de la cadena es el punto de unión al anillo de acetidinona y el extremo derecho de la cadena es el punto de unión al anillo de fenilo. Otros subgéneros de compuestos de fórmula F y ? que incluyen F? y ?? F? ?? Los subgéneros adicionales incluyen compuestos de fórmula F? y ?? en los cuales el anillo que contiene R5 está en posición para, por ejemplo: En otro subgénero R1 puede ser H o 4-fluoro; R2 puede ser 4-fluoro; y R4 puede ser H o hidroxi . En otro subgénero, R4 y R5 son ambos hidroxi. Otro subgénero de acuerdo a la invención incluye compuestos en los cuales R1, Rla, R2, R2a, R4 y R son elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, y metoxi; compuestos en los cuales R1, R2, R4 y R5 son elegidos de H, un azúcar, un glucurónico y carbamato de azúcar; compuestos en los cuales R3 es elegido de hidrógeno e hidroxi; compuestos en los cuales R4 o R4a es hidrógeno; compuestos en los cuales R5 o R5a es elegido de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, CF3, alquilsulfonilo y arilsulfonilo . Ejemplos de compuestos de la fórmula II incluyen aquellos en los cuales uno de Rla, R4a y R5a es -Q-A-N+R9R10R1:L X~ y -Q-A- es elegido de (hidrocarburo de (C2 a C2o) , -0- (hidrocarburo de C2 a C20) r -NH (hidrocarburo de C2 a C20) , -NHCO (hidrocarburo de C2 a C2o) y oxaalquilo de cuatro a veinte carbonos. En esta serie de compuestos, Ra, R y R ,X1J1" son (1) alquilo inferior o bencilo, o (2) R9, R10 y R11 tomados juntos forman un diazabiciclooctano cuaternario : o (3) R9, R10 y R11 tomados juntos forman un quinuclidinio cuaternario : Algunos de los compuestos de la invención son sales cuaternarias, es decir especies catiónicas. Por lo tanto siempre serán presentados como sales. Otros compuestos de fórmula I pueden contener residuos básicos o ácidos, permitiéndoles ser presentados como sales. En las reivindicaciones, las referencias al ácido incluyen sus sales. De este modo, por ejemplo, una reivindicación al ácido 4'-{ (2S, 3R)-3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-1-fenilazetidin-2-il }-3' -hidroxibifenil-4-sulfónico abarca también al 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxi propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } 3' -hidroxibifenil-4-sulfo-nato de sodio. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales cuyo contraión se deriva de ácidos y bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Cuando los compuestos contienen un residuo cuaternario o básico, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención incluyen ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, y en el caso de las entidades cuaternarias, agua (la cual termina formalmente el anión hidróxido) . Los ejemplos incluyen hidróxido, acetato, bencensulfonato (besilato) , benzoato, bicarbonato, bisulfato, carbonato, canforsulfonato, citrato, etansulfonato, fumarato, gluconato, glutamato, glicolato, bromuro, cloruro, isetio-nato, lactato, maleato, malato, mandelato, metansulfonato, mucato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, trifluoroacetato, p-toluensulfonato, acetamidobenzoato, adipato, alginato, aminosalicilato, anhidrometilencitrato, ascorbato, aspartato, edetato de calcio, canforato, camsilato, caprato, caproato, caprilato, cinnamato, ciclamato, dicloroacetato, edetato (EDTA) , edisilato, embonato, estolato, esilato, fluoruro, formiato, gentisato, gluceptato, glucuronato, glicerofosfato, glicolato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hipurato, hidroxinaftoato, yoduro, lactobionato, malonato, mesilato, napadisilato, napsilato, nicotinato, oleato, orotato, oxalato, oxo-glutarato, palmitato, pectinato, polímero de pectinato, feniletilbarbiturato, picrato, pidolato, propionato, rodanida, salicilato, sebacato, estearato, tanato, teoclato, tosilato, y similares. Cuando los compuestos contienen un residuo ácido, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables para los compuestos de la presente invención incluyen amonio, sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de lisina, ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Otras sales de adición de base incluyen aquellas hechas de: arecolina, arginina, bario, benetamina, benzatina, betaína, bismuto, clemizol, cobre, deanol, dietilamina, dietilaminioetanol , epolamina, etilen diamina, férricas, ferrosas, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, imidazol, isopropilamina, mangánicas, manganosas, metilglucamina, morfolina, morfolinetanol , n-etilmorfolina, n-etilpiperidina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trolamina, y trometamina. En ciertos subgéneros de compuestos de fórmula III, VI y VII, Rlb es R12; R2b y R4b son elegidos de H, halógeno, -OH, y metoxi; R12 es alquilen de (C6 a C2o) -G en el cual uno o más residuos de -CH2- en el alquileno pueden ser reemplazados por -O-, -NH-, - (alquil)-, -C(=0)- o -CH=CH- ; y G es elegido de -S03H, un poliol y un azúcar. En una modalidad adicional, R5 es R12; R1, R2 y R4 son elegidos de H, halógeno, -OH y metoxi; R12 es alquilen de (C6 a C2o) -G en el cual uno o más residuos de -C¾- en el alquileno pueden ser reemplazados por -O-, -NH-, -N (alquil) - , -C(=0)- o -CH=CH- ; y G es elegido de -SO3H, un poliol, y un azúcar.
Definiciones A través de esta especificación los términos y sustituyentes retienen sus definiciones . Alquilo pretende incluir estructuras hidro-carbúricas lineales, ramificadas y cíclicas y combinaciones de las mismas. Cuando no se ha restringido de otro modo, el término se refiere a alquilo de 20 o menos carbonos. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de l, 2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s y t-butilo y similares. El preferido es el metilo. Preferiblemente los grupos alquio y alquileno son aquellos de C20 o menos (por ejemplo Ci, C2, C3, C4/ C5, CQ, C7, C8, C9, Cío, Cu, C12, C13, C14, C15, Cis, C17, Cía, C19, C2o) ¦ El cicloalquilo es un subgrupo del alquilo e incluye grupos hidrocarbúricos cíclicos de 3, 4 , 5 , 6 , 7 y 8 átomos de carbono . Los ej emplos de grupos cicloalquilo incluyen al c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo, adamantilo y similares. Hidrocarburo de Ci a C2o (por ejemplo ¾, C2, C3, C4, C5/ Cs, C7, C8, C9, Cío, Cu, Ci2, C13, C14, C15, xs, Ci7, Cis, C19, C20) incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos. Los ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, ciclohexilmetilo, canforilo y naftiletilo. El término "fenileno" se refiere a residuos orto, meta o para de las fórmulas: Alcoxi o alcoxilo se refiere a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura madre a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen uno o cuatro carbonos. Se prefiere metoxi. Oxaalquilo se refiere a residuos de alquilo en los cuales uno o más carbonos (y sus hidrógenos asociados) han sido reemplazados por oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxipropoxi, 3, 6, 9-trioxadecilo y similares. Se pretende que el término oxaalquilo sea. comprendido como en la técnica [véase Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, 1196, but without the restriction of 1127(a)], es decir que se refiere a compuestos en los cuales el oxígeno está unido vía un enlace sencillo a sus átomos adyacentes (formando enlaces éter) . De manera similar, tiaalquilo y azaalquilo se refieren a residuos de alquilo en los cuales uno o más carbonos han sido reemplazados por azufre o nitrógeno. Los ejemplos incluyen al etilaminoetilo y metiltiopropilo . Poliol se refiere a un compuesto o residuo que tiene una pluralidad de grupos -OH. Los polioles pueden ser concebidos como alquilos en los cuales ha sido reemplazada una pluralidad de enlaces C-H por enlaces C-OH. Los compuestos de poliol comunes incluyen por ejemplo glicerol, eritritol, sorbitol, xilitol, manitol e inositol . Los residuos de poliol lineales generalmente serán de la fórmula empírica -0?2?+10?, y los residuos de poliol cíclicos generalmente serán de la fórmula -CyH2y-iOy. Aquellas en las cuales y es 3 , 4, 5 y 6 son preferidas. Los polioles cíclicos también incluyen azúcares reducidos como el glucitol . Acilo se refiere a grupos de l, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono de la configuración lineal, ramificada y cíclica, saturada, insaturada y aromática y combinaciones de las mismas, unidas a la estructura madre a través de la funcionalidad de carbonilo. Uno o más de los carbonos en el residuo de acilo pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno o azufre en tanto el punto de unión a la madre sigue siendo el carbonilo. Los ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, isobutilo, p-butoxicarbonilo, benzoilo, benciloxi carbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen de 1 a 4 carbonos . Arilo y Heteroarilo se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos, respectivamente, como sustituyentes . El heteroarilo contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados de O, N, o S. Ambos se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros, anillos aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos de 9 a 10 miembros y anillos aromáticos o heteroaromáticos tricíclicos de 13 ó 14 miembros. Loa anillos carbocíclicos aromáticos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14 miembros incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, y fluoreno y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5 , 6, 7, 8, 9 y 10 miembros incluyen, por ejemplo, imidazol, piridina, indol , tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol , quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, piracina, tetrazol y pirazol . Arilalquilo significa un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos son bencilo, fenetilo y similares. Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo etc. sustituidos se refieren a alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo donde hasta tres átomos de H en cada residuo están reemplazados con halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi también referido como alcoxi carbonilo) , carboxamido (también referido como alquilo aminocarbonilo) , ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, o heteroariloxi . El término "halógeno" significa, fluoro, cloro, bromo o yodo . El término "azúcar" se usa en su sentido normal , como se define en Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 12h Edition, Richard J. Lewis, Sr.; Van Nostrand Reinhold Co. New York. Este abarca cualquier carbohidrato comprendido de uno o dos grupos sacarosa. Los azúcares monosacáridos (con frecuencia llamados azúcares simples) están compuestos de cadenas de 2-7 átomos de carbono. Uno de los carbonos contiene oxígeno aldehídico o cetónico el cual puede ser combinado en formas de acetal o cetal . Los carbonos restantes usualmente tienen átomos de hidrógeno y grupos hidroxilo (o grupos protectores para el hidroxilo, como acetato) . Entre los monosacáridos que serían considerados dentro del término "azúcares" como se pretende en esta solicitud, se encuentran la arabinosa, ribosa, xilosa, ribulosa, xilulosa, desoxirribosa, galactosa, glucosa, mañosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, fucosa, quinovosa, ramnosa, mano-heptulosa o sedoheptulosa . Entre los disacáridos se encuentran la sucrosa, lactosa, maltosa, y celobiosa. A menos que sea modificado específicamente, el término general "azúcar" se refiere a D-azúcares y L-azúcares. El azúcar también puede estar protegido. El azúcar puede estar unido a través del oxígeno (como en la Patente Estadounidense 5,756,470) o a través de carbono (como en la PCT O 2002066464) , la descripción de ambas de las cuales se incorpora aquí como referencia . Los azúcares unidos a C reducidos o los compuestos de C-glicosilo también son abarcados por la invención. Los azúcares reducidos (por ejemplo glucitol) , los cuales pueden ser clasificados como polioles o como azúcares, también son conocidos como alditoles. Los alditoles son polioles que tienen la fórmula general HOCH2 [CH (OH) ] nCH20H (derivada formalmente de una aldosa por reducción del grupo carbonilo. El termino "glucurónido" también es usado en su sentido normal para referirse a un glicósido de ácido glucurónico . El término "carbamato de azúcar" se refiere a mono-di- y oligosacáridos en los cuales uno o más hidroxilos han sido derivados como carbamatos, particularmente carbamatos de fenilo, carbamatos de fenilo sustituido. [Véase Detmers et al. Biochim Biophys. Acta 1486, 243-252 (2000) , el cual se incorpora aquí como referencia.] Un carbamato de azúcar preferido es : Los ejemplos de entidades cuaternarias que caen dentro de la definición de residuos de trialquilamonioalquilo monociclicos y biciclicos incluyen: El término profármaco se refiere a un compuesto que se vuelve más activo in vivo. Comúnmente la conversión del profármaco a fármaco ocurre por procesos enzimáticos en el hígado o sangre del mamífero. Muchos de los' compuestos de la invención pueden ser modificados químicamente sin absorción en la circulación sistémica, y en aquellos casos, la activación in vitro, puede ser llevada a cabo por acción química (como en la excisión catalizada por ácido en el estómago) o a través de la intermediación de enzimas y microflora en el tracto gastrointestinal GI . En la caracterización de las variables, se expuso que R9 puede formar un anillo de cinco a siete miembros con A o R10; que R10 puede formar un enlace con A o puede formar un anillo de cinco a siete miembros con R9; y R11 puede formar un segundo anillo de cinco a siete miembros. Se pretende que esos anillos puedan exhibir varios grados de insaturacion (de completamente saturados a aromáticos) , pueden incluir heteroátomos y pueden ser alquilo o alcoxi inferior sustituido . En la caracterización de las variables, se expuso que los grupos R, como el R5, representan uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de una lista de definiciones variables. La estructura siguiente ilustra lo que pretende ser este lenguaje. En este ejemplo, R5 representa tres residuos: -C¾, -OH y -OCH3.
Las variables son definidas cuando son introducidas y retienen esa definición a su través. De este modo, por ejemplo, R3 siempre se elige de H, -OH, fluoro, -O-alquilo inferior y -O-acilo, aunque, de acuerdo a la práctica de patentes estándar, en las reivindicaciones dependientes pueden restringirse a un subconjunto de esos valores. Los supraíndices se agregaron para distinguir entre los residuos que están unidos de manera similar y que tienen grupos de Markush superpuestos. Por ejemplo, el sustituyente unido a un anillo de fenilo en la posición 1 (es decir, sobre el nitrógeno) de la azetidinona está siempre marcado con R1, Rla, Rlb o Rlc, dependiendo de los miembros del grupo de Markush que define este. Por simplicidad, las reivindicaciones dependientes, cuando dependen de manera múltiple, pueden referirse a R1 etc . Esto pretende modificar el valor apropiado de la variable correspondiente R1, Rla, Rlb o Rlc etc . en cada reivindicación de la cual depende . De este modo una reivindicación que haga referencia a "un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R1 es elegido de H, halógeno, -OH y metoxi" pretende limitar además por ejemplo, el sustituyente Rla correspondiente en la reivindicación 6, el sustituyente Rlb en la reivindicación 7 y el sustituyente Rlc en la reivindicación 8. Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radioetiquetada, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contengan una masa atómica o numero másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Los radioisótopos del hidrógeno, carbono, fósforo, fluoro, y cloro incluyen 3H, 14C, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Los compuestos que contienen aquellos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritiados, es decir 3H, y carbono 14, es decir 1C, son preferiblemente preferidos por su particularidad de preparación y detectabilidad. Los compuestos marcados radioactivamente de fórmulas I-VIII de esta invención y las prodrogas o profármacos de los mismos, pueden ser preparados de manera general por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. De manera conveniente, esos compuestos marcados radioactivamente pueden ser preparados llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos y Esquemas de reacción sustituyendo un reactivo marcado radioactivamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado radioactivamente . Los términos "métodos de tratamiento o prevención" significan la disminución, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con trastornos lipidíeos. El término "prevenir" como se usa aquí, se refiere a administrar un medicamento de antemano para impedir o salir de un episodio agudo o como el caso de una condición crónica para disminuir la probabilidad de la seriedad de la condición. El experto en el arte médico (al cual las reivindicaciones del método de presente están dirigidas) reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En las técnicas médicas se comprende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o seriedad de una condición, y este es el sentido pretendido en las reivindicaciones de la solicitante. Como se usa aqui la referencia "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. A través de esta aplicación, se hace referencia a varias referencias . La descripción de esas publicaciones en su totalidad se incorpora por lo tanto como referencia como si se escribieran aquí. El término "mamífero" es usado en su sentido del diccionario. El término "mamífero" incluye, por ejemplo ratones, hámster, ratas, vacas, ovejas, cerdos, cabras y caballos, monos, perros, (por ejemplo, Canis familiaris) gatos, conejos, cobayos, y primates, incluyendo los humanos. Los compuestos pueden ser usados para tratar o prevenir la inflamación vascular, como se describe en la solicitud Estadounidense publicada 20030119757; para prevenir, tratar, o aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer y para regular la producción o nivel del péptido amiloide ß y el isoformo 4 de ApoE, como se describe en la Patente Estadounidense No. 6,080,788 y en la solicitud Estadounidense publicada 20030013699; para prevenir o hacer disminuir la incidencia de xantomas, como se describe en la solicitud Estadounidense publicada 20030119809. Las descripciones de todas se incorporan aquí como referencia.
Los compuestos descritos aquí contienen dos o más centros asimétricos y de este modo pueden dar lugar a enantiómeros , diastereómeros y otras formas estéreo isoméricas. Cada centro quiral puede ser definido, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) - o (S)-. Significa que la presente invención incluye todos los isómeros posibles, así como, sus formas racémica y ópticamente pura. Los isómeros ópticamente activos (R) - y (S)-, o (D) - y (L) - pueden ser preparados usando sintonas quirales o reactivos quirales, o resueltos usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de simetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyen isómeros geométricos E y Z. De igual modo, se pretende que sean incluidas todas las formas tautoméricas . Las representaciones gráficas de compuestos racémicos, ambiscalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros usados aquí son tomadas de Maehr Chem. Ed. 62, 114-120 (1985) : las cuñas sólidas y discontinuas se usaron aquí para denotar la configuración absoluta de un elemento quiral; las líneas onduladas y las líneas simples delgadas indican repulsión de cualquier implicación estereoquímica del enlace que representa pudiera generar; las líneas negritas sólidas y discontinuas son descripciones geométricas que indican la configuración relativa mostrada por el carácter racémico que denotan, un trazo en forma de cuña y las lineas continuas y discontinuas denotan compuestos enantioméricamente puros de configuración absoluta indeterminada. De este modo, la fórmula XI pretende abarcar los enantiómeros puros y de ese pa : o S, R puro: mientras que, Se refiere a una mezcla racémica de R,S y S,R, es decir, que tiene configuración trans relativa sobre el anillo de lactama beta. El término "exceso enantiomérico" es bien conocido en la técnica y se define por una resolución de ab en a + b como ' corte, de a - conc. de ee„ - x 100 conc. de a + conc. de b El término "exceso enantiomérico" se relaciona con el término más viejo de "pureza óptica" en que ambos son medidas del mismo fenómeno. El valor de ee será un número de 0 a 100, siendo cero racémico y siendo 100 puro, enantiómero único. Un compuesto el cual en el pasado pudo haber sido llamado 98% ópticamente puro es ahora descrito de manera más precisa como 96% ee; en otras palabras, un 90% ee refleja la presencia de 95% de un enantiómero y 5% de otro en el material en cuestión. La configuración de cualquier enlace doble carbono-carbono aparece aquí como seleccionada por conveniencia únicamente y no pretende designar una configuración particular; de este modo un enlace doble carbono-carbono descrito arbitrariamente aquí como E puede ser Z, E o una mezcla de los dos en cualquier proporción. La terminología relacionada con funcionalidades "protectoras", "desprotectoras" y "protegidas" ocurre a través de esta solicitud. Esta terminología es bien conocida por el experto en la técnica y es usado en el contexto de procesos que implican el tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En ese contexto, un grupo protector se refiere a un grupo el cual es usado para enmascarar una funcionalidad durante el paso de un proceso en la cual reaccionaría en otras circunstancias, pero en la cual la reacción es indeseable. El grupo protector evita la reacción en ese paso, pero puede ser removido posteriormente para remover la funcionalidad original . La remoción o "desprotección" ocurre después de completar la reacción o reacciones en la cual la funcionalidad interferirá. De este modo, cuando es especificada una secuencia de reactivos, como lo es en el proceso de la invención, el experto en la técnica puede contemplar fácilmente aquellos grupos que serán adecuados como "grupos protectores" . Los grupos adecuados para ese propósito son descritos en los libros de texto estándar en el campo de la química, como Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991] , el cual se incorpora aquí como referencia. Se llama la atención en particular al capitulo titulado "Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- y 1,3-Diols" (páginas 10-86) . Las abreviaciones Me, Et, Ph, Tf Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometansulfonilo, toluensulfonilo y metansulfonilo respectivamente. Una lista completa de abreviaciones utilizadas por químicos orgánicos (es decir expertos en la técnica) aparece en el primer capítulo de cada volumen de Journal of Organic Chemistry. La lista, la cual es típicamente presentada en una tabla titulada "Lista Estándar de Abreviaciones" se incorpora aquí como referencia. Aunque puede ser posible que los compuestos de fórmula F, ? y I-VIII para ser administrados como producto químico crudo, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. De acuerdo a un aspecto más, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula F, ? y I-VIII o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticos de los mismos y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos. El excipiente o vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no dañino al receptor del mismo. La formulación incluye aquellos adecuados para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular) , rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) . La ruta más adecuada puede depender de la condición o trastorno del receptor. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de fórmula F, ? y I-VIII o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ("ingrediente activo") con el excipiente o vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones son preparadas poniendo en asociación de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con excipientes o vehículos líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos de ellos, si es necesario, formando el producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas "para administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas como cápsulas, saquitos o tabletas que contengan cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en líquido acuoso o un líquido no acuoso; como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también puede ser presentado como un bolo, electuario o pasta. Una tableta puede ser producida por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas por compresión en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma que fluya libremente como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluente inerte, lubricante, agente activo superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden ser producidas moldeando en una máquina adecuada una mezcla de compuesto pulverizado húmedo con un diluente líquido inerte. Las tabletas pueden ser opcionalmente recubiertas o marcadas o pueden ser formuladas para proporcionar la liberación sostenida, retrasada o controlada de los ingredientes activos en ella. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un "excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable", y esta expresión pretende incluir uno o más excipientes inertes, los cuales incluyen almidón, polioles, agentes granulantes, celulosa microcristalina, diluentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Si se desea, las formas de dosificación de tableta de las composiciones descritas pueden ser recubiertas por técnicas acuosas o no acuosas estándar, "excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" también abarca medios de liberación controlada. Las composiciones de la presente invención también pueden incluir opcionalmente otros ingredientes terapéuticos, agentes anticompactación, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, sabores, desecantes, plastificantes , tintes y similares. Cualquiera de esos ingredientes opcionales por supuesto, es compatible con el compuesto de la invención para asegurar la estabilidad de la formulación. Los ejemplos de excipientes para usarse como soportes farmacéuticamente aceptables y los soportes inertes farmacéuticamente aceptables y los ingredientes adicionales mencionados anteriormente incluyen, pero no se limita a: AGLUTINANTES: almidón de maíz, almidón de papa, otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como la acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa cálcica, carboximetil celulosa sódica) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pregelatinizado (por ejemplo, ALMIDON 1500® y ALMIDON 1500 LM®, vendido por Colorcon, Ltd.), hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo AVICELMR, como, AVICEL-PH-101MR, -103MR y -105MR, vendido por FMC Corporation, Marcus Hook, PA EUA) , o mezclas de los mismos; RELLENADORES : talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, o mezclas de los mismos . DESINTEGRANTES: agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilin potasio, almidón glicolato de sodio, almidón de papa o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de las mismas; LUBRICANTES: estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya) , estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, gel de sílice siloide (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA), un aerosol coagulado de sílice sintética (Degussa Co., Plano, TX USA) , un dióxido de silicio pirogénico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA), o mezclas de los mismos; AGENTES ANTICOMPACTANTES : silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, talco o mezclas de los mismos; AGENTES ANTIMICROBIANOS : cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butil parabeno, cloruro de cetilpiridinio, cresol, cloro butanol, ácido deshidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, alcohol feniletílico, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, sorbato de potasio, propilparabeno, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timersol, timo o mezclas de los mismos; y AGENTES DE RECUBRIMIENTO: carboximetil celulosa sódica, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, barniz farmacéutico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, metilcelulosa, polietilen glicol, ftalato de acetato de polivinilo, laca selladora, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, o mezclas de los mismos . El intervalo de dosis para humanos adultos es generalmente de 0.005 mg a 10 g/día oralmente. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades descritas pueden contener, de manera conveniente, una cantidad de compuesto de la invención que sea efectiva a esa dosis o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contengan de 5 mg a 500 mg, de manera usual de aproximadamente 10 mg hasta 20 mg. La cantidad precisa de un compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico que preste la atención. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de un número de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso que esté siendo tratado y su severidad . La terapia de combinación puede ser lograda administrando dos o más agentes, cada uno de los cuales es formulado y administrado por separado, o administrando dos o más agentes en una sola formulación. Otras combinaciones también son abarcadas por la terapia de combinación. Por ejemplo, dos agentes pueden ser formulados juntos y administrados en conjunto con una formulación separada que contenga un tercer agente. Aunque los dos o más agentes en la terapia de combinación pueden ser administrados simultáneamente, no necesitan estarlo. Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de agentes) puede preceder a la administración de un segundo agente (o combinación de agentes) en minutos, horas, días o semanas. De este modo, los dos o más agentes pueden ser administrados dentro de minutos entre sí o dentro de 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 ó 24 horas entre sí o dentro de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 días entre sí o dentro de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 semanas entre si. En algunos casos son posibles intervalos aún mayores . Aunque en muchos casos es deseable que los dos o más agentes usados en una terapia de combinación estén presentes en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no necesita ser así . La terapia de combinación también puede incluir dos o más administraciones de uno o más de los agentes usados en la combinación. Por ejemplo, si el agente X y el agente Y son usados en combinación, podrían administrarse secuencialmente en cualquier combinación una o más veces, por ejemplo, en el orden X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, etc. Ensayo In Vivo de Agentes Hipolipidémicos usando el Modelo de Absorción de Colesterol en Rata. Este modelo se basa en modelos descritos por Burnett et al (2002) , Bioorg. Med. Chem. Lett . 2002 Feb 11;12(3) :315-8 y J. Lipid Res. 1999 Oct; 40 (10) : 1747-57. Se separaron ratas Sprague-Dawley hembra con un peso de 150-250 g en grupos de 3 y ayunaron durante la noche. Los animales (4/6 grupo) son dosificadas peroralmente con 300 µ? de compuestos de prueba en aceite de oliva o vehículo adecuado. Treinta minutos más tarde, se les proporcionan peroralmente 3-5 microCuries de 3H-colesterol por rata en 300 µ? de aceite de oliva. Después de 3 horas, se recolectan 200 µ? de suero, se agitan vorticialmente con fluido destellante, y se mide la radioactividad en un contador de destello. El por ciento de inhibición se define como 100* (1-Cprueba/Ccontroi) , donde Cprueba y CCOIltroi se refieren a los niveles de 3H en el suero para el compuesto de prueba y para el vehículo únicamente como control, respectivamente. Los valores del por ciento de inhibición son reportados a una dosis fija. La DE50 es la dosis a la cual se observa el efecto semimáximo de los niveles de 3H en suero para un compuesto de prueba dado. Ensayo In Vivo de Agentes Hipolipidémicos usando el Modelo de Absorción de Colesterol en Ratón. Ratones CD-1 hembra con un peso de 20-30 g son separados en grupos de 3-8 y ayunan durante la noche. Los animales (3/8 grupo) son dosificados peroralmente con 200 µ? de compuesto de prueba en aceite de oliva o vehículo adecuado . Treinta minutos más tarde, se les proporcionan peroralmente 3-5 microCuries de 3H-colesterol por ratón en 200 µ? de aceite de ol'iva. Después de 3 horas, se recolectan 100 µ? de suero, se agitan vorticialmente con fluido destellante, y se mide la radioactividad en un contador de destellos. El por ciento de inhibición de la DE50 se define como en el Modelo de Absorción de Colesterol en Rata anterior. Ensayo In Vivo de Agentes Hipolipidémicos Usando Hámster Hiperlipidémico : Los hámster son separados en grupos de seis y se les proporciona una dieta controlada en colesterol (Purina Chow #5001 que contiene 0.5% de colesterol) durante siete días. El consumo de la dieta es verificado para determinar la exposición del colesterol enfrente a los compuestos de prueba. Los animales son dosificados con un compuesto de prueba una vez al día comenzando con el inicio de la dieta. La dosificación es por toma oral de 0.2 mL de aceite de maíz solo (grupo control) o solución (o suspensión) del compuesto de prueba en aceite de maíz. Todos los animales moribundos o en condición física pobre son sometidos a eutanasia. Después de siete días, los animales son anestesiados por inyección intramuscular (IM) de cetamina y sacrificados por decapitación. La sangre es recolectada en tubos vacutainer que contienen EDTA para el análisis de lipidos en plasma y el hígado escindido para el análisis de lipidos en tejido. El análisis de lipidos es conducido de acuerdo a los procedimientos publicados [Schnitzer-Polokoff , R. , et al, Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4, 665-670 (1991)] y los datos se reportan como la reducción en el por ciento de lipidos contra control.
Ensayo In Vivo de Agentes Hipolipidémicos usando el Modelo de Absorción Aguda de Colesterol en Hámster. Hamsters Sirios Macho con un peso de 120 g son separados en grupos de 3-6 y ayunan durante la noche. Los animales (3/6 grupo) son dosificados peroralmente con 200 µ? de compuesto de prueba en aceite de oliva o vehículo adecuado. Treinta minutos más tarde, se administran peroralmente 3-5 microCuries de 3H-colesterol por hámster en 200 µ? de aceite de oliva. Después de 3 horas, se recolectan 100-200 µ? de suero, se agitan vorticialmente con fluido destellante, y se mide la radioactividad en un contador de destellos. El por ciento de inhibición de la DE50 son como se definieron en el Modelo de Absorción de Colesterol en Rata anterior. La bioabsorción de los compuestos aqui descritos puede ser examinada usando el modelo de monocapa de célula Caco-2 de Hilgers et al. [Pharm. Res. 7, 902 (1990)]. Farmacocinética . Para estudiar la farmacocinética de los compuestos, se llevan a cabo estudios de biodisponibilidad en ratas . Los compuestos son preparados en formulaciones adecuadas: 5% de etanol en aceite de oliva para administración oral y 2% de DMSO: 20% de ciclodextrinas en H20 para administración intravenosa. Los compuestos son administrados intravenosamente vía inyección la vena de la cola y oralmente dando a grupos independientes de ratas CD (200-250g) . El suero es recolectado a varios puntos en el tiempo y ensayado por la presencia de compuestos usando un método de detección LC/EM/EM. Las muestras son diluidas 15 veces en acetonitrilo 30% en agua, entonces inyectadas (35 µ?) en un flujo de 3.2 ml/min de 5% de metanol en agua sobre un cartucho de extracción de muestra (Waters Oasis HLB Direct Connect) , lavadas durante 30 segundos, entonces cargadas sobre una columna de CLAP en fase inversa (Thermo Electron Betasil C18 Pioneer 50 x 2.1 mm, 5 um de tamaño de partícula) . Las muestras son eluidas de la columna de CLAP en fase inversa con un gradiente: (Fase Móvil A: acetato de amonio 5 mM en d¾0, Fase Móvil B: 20% de metanol en acetonitrilo; 40% de B aumentando hasta 95% B durante 4 minutos, y manteniendo durante 3 minutos, regresando entonces a las condiciones iniciales para reequilibrar la columna durante 1 min, todo a una velocidad de flujo de 0.3 ml/min.) .
Se usó un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Micromass Quattro Micro (Waters Corp.; Milford, MA) operado en el modo MRM para la detección. Las concentraciones son calculadas sobre la base de curvas de concentración o estándar de compuestos. Son usados los programas y sistemas de programación MassLynx (Waters, Corp.; Milord, MA) para calcular la concentración absoluta del compuesto de prueba en cada muestra de suero. Se generó una gráfica de concentración contra tiempo a partir de los datos Microsoft Excel, Summit Software PK Solutions 2.0 o GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) para generar curvas farmacocinéticas . Se calculó el área bajo la curva (AÜCn, n = duración del experimento en minutos u horas) a partir de los datos de concentración contra tiempo por medio de los programas y sistemas de programación usando el método del trapezoide para animales dosificados oral e intravenosamente. La biodisponibilidad oral (F) durante la duración del experimento se calculó usando la ecuación: F= (AUCoral * DosiSi.v.) / (AUCi.v. * Dosisoral) Los compuestos representativos de la invención fueron probados en el modelo de Absorción de Colesterol de Rata anterior. Los compuestos de la invención exhibieron inhibición como se muestra más adelante en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1 Ejemplo R81 RS2 RS3 R54 R55 % de # irihibición a 1 mg/kg 2 OH 541 3 151 4 OH 72 5 OMe 261 7 OH 30 8 S02Me 53 9 OMe OMe OMe 40 10 S02Me 542 11 OMe OMe 28 12 OMe 70 13 CHO 70 14 CN 323 15 S02NMe2 8 16 CH2OH 72 17 NMe2 43 18 CH2OH 48 19 OH Br 66 20 O-glucurónido 59 21 C02H 68 22 C02H 52 Ejsnplo RS1 R52 R53 R54 R5S % de # ir_ibÍGÍón a 1 mg/kg 23 N02 541 26 NHAc. 761 28 NH2 56 56 P=0(0H)2 59 76 0-C6- 56 glucopiranosa 77 0-C6-metil 70 glucopiranósido 78 0-C6- 51 glucitol 81 O e OMe 17 82 SMe 28 83 NMe2 38 84 CH=CH2 51 85 OMe CHO 15 86 NH2 35 87 0-CH2-CH2-0 59 88 CH2C02H 30 Ejemplo R51 R52 R53 R54 RS5 % de # irihi-Dición a 1 mg/kg 89 C02Me 45 90 Me Me 27 91 ß-naftilo 56 92 CF3 17 93 Me 28 94 Me F 30 95 O-glucopiranosa 57 96 OMe OMe OMe 69 97 OMe OMe 40 98 Me 7 99 CHO 38 100 OEt 54 101 OEt 41 102 OMe OH 56 103 O-nPr 21 104 OH CHO 52 105 O-iPr 15 106 C02H OH 66 107 OMe OMe 49 Ejaiplo R51 R52 R53 R54 Rss % de # inhibición a 1 mg/kg 108 OH OH 69 109 O-nBu 52 110 OH C02H 72 111 OMe F 72 112 OH F 75 113 Cl-glucitol 67 114 OH OH 72 115 B(OH)2 70 116 Cl-gluco 81 piranosa 117 C1-CH2- 26 glucopiranosa 118 S03H 61 119 SH 56 120 NMe3+ 23 % de inhibición a 10 mg/kg % de inhibición a 3 mg/kg % de inhibición a 5 mg/kg ?? El asterisco indica el punto de unión al anillo de acetidina . 7 El asterisco indica el punto de unión al anillo de acetidina .
En general, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por los métodos ilustrados en los esquemas de reacción generales, por ejemplo, como se describe más adelante, o por modificaciones de los mismos, usando materiales iniciales fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En esas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son en sí conocidas, pero no son mencionadas aquí. Los materiales iniciales, en el caso de acetidindionas sustituidas de manera adecuada, pueden ser obtenidos por los métodos descritos en las WO 02/50027, WO 97/16424, WO 95/26334, WO 95/08532 y WO 93/02048, las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia . Los procesos para obtener los compuestos de la invención son presentados más adelante. Aunque las síntesis detalladas no son presentadas para cada ejemplo en las tablas 1 y 2, los procedimientos siguientes ilustran los métodos. Los otros compuestos se hicieron en forma análoga a aquellos cuya síntesis es ej empli ficada .
Ejemplo 1. Preparación del intermediario trifluoro metansulfonato de 4- [ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }fenilo Se disolvieron ( 3R, 4S ) -1- ( 4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxifenil) acetidin-2-ona (150.4 mg 0.367 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (9.4 mg, 0.077 mmol) en cloruro de metileno (10.0 mL) . Se agregó trietilamina (100 µ?,, 72.6 mg, 0.717 mmol) via una jeringa seguida por N-feniltrifluorometansulfonimida (143.6 mg, 0.402 mmol) como un sólido. La reacción fue agitada durante 3.5 h a temperatura ambiente y entonces vertida en agua (40 mL) y extraída con acetato de etilo-hexano 1:1 (75 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (40 mL) y salmuera (40 mL) , entonces secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 90% de acetato de etilo-hexano) para dar trifluorometansulfonato de 4-{ (2S, 3R) -1-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxi propil] -4-oxoacetidin-2-il}fenilo (190.8 mg, 96% de rendimiento) como una película clara (que se vuelve eventualmente un sólido blanco); pf 121.6°C; Rf 0.38 (acetato de etilo-hexano 2:3) aH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.31- 7.26 (m, 4H) , 7.19 (dd, J= 9.0, 4.6 Hz, 2H) , 7.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.67 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 3.10-3.04 (m, 1H) , 2.08-1.86 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 524.5 Ejemplo 2. Preparación de (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4' -hidroxibife-nil-4-il) acetidin-2-ona Se disolvieron trifluorometansulfonato de 4-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3- ( 4-fluorofenil ) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il } fenilo (162.5 mg, 0.30 mmol) y tetra kis (trifenilfosfin) paladio (0) (17.3 mg, 0.015 mmol) en tolueno (2.5 mL) . Se agregaron carbonato de potasio acuoso 2.0 M (0.3 mL) y una solución de ácido 4-hidroxifenilborónico (57.9 mg, 0.42 mmol) en etanol (1.0 mL) . La reacción fue agitada vigorosamente durante 5 h a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces diluida con agua (2.5 mL) , extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL) , lavada con salmuera (10 mL) , secada con sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [3 (S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxi propil] -4- (4' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (112 mg, rendimiento del 77%) como una película clara; pf 110°C, Rf 0.5 (acetato de etilo-hexano 1:1) XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.5 (d, J= 9.0 Hz, 2H) 7.4 (d, J = 9.0 Hz, 2H) 7.3 (m, 6H) , 6.9 (m, 6H) , 4.7 (m, 1H) , 4.6 (s, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 2.1- 1.9 (m, 4H) ppm; MS [M+H] 486.5. De la misma manera se obtuvo: Ejemplo 3. (3R, 4S) -4-bifenil-4-il-l- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4-bifenil-4-il-l- ( 4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (11.8 mg, rendimiento del 54%) como una película clara; purificación por cromatografía (4 g de gel de sílice, del 10% al 100% acetato de etilo-hexano) y entonces por CLAP en fase inversa (columna de 21 mm, 50% a 100% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua); Rf 0.47 (acetato de etilo-hexano 3:2); ½ RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.61-7.58 (m, 2H) , 7.45-7.39 (m, 7.35-7.28 (m, 7.02 (t, J= 8.8 Hz, 2H) , 7.00 (t, 2H) , 4.63 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 3.15-3. 00 (m, 1H) , 2.05-1.84 (m, 5H) ppm; EM [M-OH] 452.
Ejemplo 4. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (110 mg, rendimiento del 76% usando un tiempo de reacción de 4 h) como un sólido blanco mate; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% acetato de etilo-hexano) ; pf 107°C; Rf 0.50 (acetato de etilo-hexano 1:1); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.6 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.3 (d, 8.9 Hz, 2H) , 7.2 (m, 6H) , 6.9 (m, 6H) , 4.7 (m, 1H) , 4.6 (s, 1H) , 3. 15 (m, 1H) , 2.1-1. 9 (m, 4H) ppm; E [M+H] 486.5 Ejemplo 5. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4' -metoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4' -metoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (86 mg, rendimiento del 67% usando un tiempo de reacción de 16 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 103 °C; Rf 0.75 (acetato de etilo-hexano 1:1) ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.4 (m, 4H) , 7.3 (m, 6H) , 6.9 (m, 6H) , 4.75 (m, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.2 (m, 1H) , 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 482.5 Ejemplo 6. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- ( 6-hidroxibifenil-3-il) acetidin-2-ona (36 mg, rendimiento del 40% usando un tiempo de reacción de 16 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 113 °C; Rf 0.70 (1: acetato de etilo-hexano) XH R N (300 MHz, CDC13) d 7.5-6.9 (m, 16H) , 4.75 (m, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; [E+M] 486.5 Ejemplo 7. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (2' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (2' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (74 mg, rendimiento del 51% usando un tiempo de reacción de 2 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 101°C; Rf 0.50 (acetato de etilo-hexano 1:1) ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.6 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.25 (m, 6H), 6.9 (m, 6H), 6.3 (s, 1H), 4.65 (m, 2H) , 3.1 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; [E+M] 486.5 Ejemplo 8. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4' - (metilsulfonil) bifenil-4-il] acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4' - (metilsulfonil) bifenil-4-il] acetidin-2-ona (80 mg, rendimiento del 79% usando un tiempo de reacción de 4 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 111°C; Rf 0.40 (acetato de etilo-hexano 1: 1); ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.1 (d, J = 9.3 Hz, 2H) , 7.8 (d, J- = 9.3 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.5 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.3 (m, 6.9 (m, 3H) , 6.3 (s, 1H) , 4.7 4.6 (s, 3.1 (s, 4H) , 2.1-1. 9 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 530.6 Ejemplo 9. (3R, 4S) -1- ( 4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' , 4 ' , 5 ' -trimetoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' , 4 ' , 5' -trimetoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (93 mg, rendimiento del 90% usando un tiempo de reacción de 2 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 103°C; Rf 0.4 (acetato de etilo-hexano 1:1); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.6 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.5 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.3 (m, 4H) , 7.0 (m, 4H) , 6.8 (s, 2H) , 4.7 (m, 1H), 4.6 (s, 1H) , 3.9 (s, 9H) , 3.1 (s, 1H) , 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 542.6 Ejemplo 10. (3R, S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [3' - (metilsulfonil) bifenil-4-il] acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [3' - (metilsulfonil) bifenil-4-il] acetidin-2-ona (92 mg, rendimiento del 90% usando un tiempo de reacción de 2 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 104 °C; Rf 0.45 (acetato de etilo-hexano 1:1); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 8.2-6.8 (m, 15H) , 4.7 (m, 1H) , 4.65 (s, 1H) , 3.2 (m, 1H) , 3.1 (s, 3H) , 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; EM 530.6 Ejemplo 11. (3R, 4S) -4- (2' , 3' -dimetoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2' , 3' -dimetoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (132.0 mg, rendimiento del 90% usando un tiempo de reacción de 2 h) como un sólido blanco; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) ; pf 101°C; Rf 0.70 (acetato de etilo-hexano 1:1); 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.4 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.3 (m, 5H) , 7.0 (m, 6H) , 4.7 (m, 4.6 (s, 1H) , 3.9 (s, 3H) , 3.7 (s, 3H) , 3.3 (m, 1H) , 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 512.6 Ejemplo 12. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -metoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3 (S) -3- (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -metoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (36.1 mg, rendimiento del 77%) como una espuma clara; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.52 (40% de acetato de etilo-hexano); ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H) , 7.30 (m, 7H) , 7.15 (dt, J= 13.5, 1.5 Hz, 7.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (t, J = 10.4 Hz, 2H) , 6.92 (m, 3H) , 4.73 (t, J= 6.2 Hz, 1H) , 4.67 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.95 (m, 4H) ; EM [M-OH] 482.5 Ejemplo 13. 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil -3-carbaldehído 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil)' -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil-3-carbaldehido (32.7 mg, rendimiento del 67%) como una espuma clara; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano); Rf 0.72 (50% de acetato de etilo-hexano); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 10.09 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.62 (m, 3H) , 7.44 (d, J= 7.8 Hz, 2H) , 7.27 (m, 4H) , 7.03 (t, J= 8.6 Hz, 2H) , 6.95 (t, 8.8 Hz, 4.74 (m, 4.70 (d, 2.4 Hz, 3.14 (m, 1.97 (m, 4H) ppm; EM 480.5 Ejemplo 14. 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il } bifenil-3-carbonitrilo 4'-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S)-3-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil-3-carbonitrilo (32.5 mg, rendimiento del 57%) como una espuma clara; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.69 (50% acetato de etilo-hexano); XH R N (300 Hz, CDC13) d 7.84 (m, 1H) , 7.79 (m, 1H) , 7.64 (m, 7.55 (m, 3H) , 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H) , 7.28 (m, 4H) , 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 4.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.01 (m, 4H) ppm; E [M-OH] 477.5 Ejemplo 15. 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil -N, -dimetilbifenil-4-sulfonamida 4'-{ (2S,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[ (3S)-3-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil-N, -dimetilbifenil-4-sulfonamida (39.6 mg, rendimiento del 73%) como una espuma amarillo pálido; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.50 (50% de acetato de etilo-hexano) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H) , 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.25 (m, 4H) , 7.02 (t, J= 8.4, 9.0 Hz, 2H) , 6.95 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 4.74 (t, J= 5.5 Hz, 1H) , 4.69 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.75 (s, 6H) , 2.01 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 559.7 Ejemplo 16. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' - (hidroximetil) bifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' - (hidroximetil) bifenil-4-il) acetidin-2-ona (37.3 mg, rendimiento del 80%) como una espuma clara; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.43 (50% de acetato de etilo-hexano); ½ RMN (300 Hz, CDC13) d 7.59 (m, 3H) , 7.49 (m, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.27 (m, 4H) , 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 4.74 (m, 4.67 (d, 2.4 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 1.99 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 482.5 Ejemplo 17. (3R, 4S) -4- [4' (dimetilamino) bifenil-4-il] -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (3R, S) -4- [4' (dimetilamino)bifenil-4-il]-l-(4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (35.4 mg, rendimiento del 79%) como una espuma blanca; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.78 (50% de acetato de etilo-hexano); ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.53 (m, 4H) , 7.31 (m, 8H) , 7.02 (t, J = 8. 7 Hz, 2H) , 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.73 (m, 1H) , 4.64 (d, J = 2. 1 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 3.10 (s, 6H) 1.97 (m, 4H) ppm; EM [M+H] 513.6 Ejemplo 18. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4- (hidroximetil) fenil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4- (hidroximetil) fenil] acetidin-2-ona (37.2 mg, rendimiento del 75% con un 7% de impureza) como una película clara; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.43 (50% de acetato de etilo-hexano) 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.57 (m, 4H) , 7.44 (d, J = 8.4, 2H) , 7.38 (d, J = 8.4, 2H) , 7.27 (m, 4H) , 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.73 (m, 3H) , 4.66 (d, J = 2.4 Hz, 3.12 (m, 1H) , 1.97 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 482.5 Ejemplo 19. Preparación de (3R, 4S) , -4- (2' -bromo-5' -hidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona Se disolvió (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (19.2 mg, 0.04 mmol) en cloroformo (0.4 mL) y se agregó tribromuro de tetrabuti1amonio (18.8 mg, 0.04 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se agregó tiosulfato de sodio acuoso saturado (2 mL) para extinguir la reacción. La mezcla fue vertida en un embudo de separación, extraído con diclorometano (4 x 10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. Se purificó la (3R, 4S)-4- (2 ' -bromo-5 ' -hidroxibifenil-4-il) -1- ( 4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% acetato de etilo-hexano) y entonces por CLAP en fase inversa (columna de 21 mm, 50% a 100% de acetonitrilo-0.1%· de ácido trifluoroacético en agua) para dar (3R, 4S) -4- (2' -bromo-5' -hidroxifenil-4-il) -1- ( 4-fluorofenil) -3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]acetidin-2-ona (8.0 mg, rendimiento del 34%) como una espuma clara; Rf 0.51 (50% acetato de etilo-hexano) ; 1H R N (300 MHz, CDC13) d 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.40 (m, 4H) , 7.29 (m, 4H) , 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.80 (d, J= 3.3, 1H) , 6.73 (dd, J = 3.0, 3.0 Hz, 1H) , 4.74 (t, 2H) , 4.67 (d, J = 2.1 Hz, 3.14 (m, 1H) 1.99 (m, 4H) ppm; E [M-OH] 547.4 Ejemplo 20. Preparación del ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil-3-il ß-L-glucopiranosidurónico Paso 1: Preparación de acetato de (lS)-l-(4-fluorofenil) -3-[ (3R, 4S) -1- ( 4-fluorofenil ) -2-oxo-4- ( 4- { [trifluorometil) sulfonil] oxi} -fenil) acetidin-3-il] ropilo Se disolvió trifluorometansulfonato de 4'-{(2S,3R)-1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-ilo (0.16 g, 0.35 mmol) en diclorometano (2 mL) . A esta se agrego anhídrido acético (0.04 mL, 0.45 mmol), trietilamina (0.08 mL, 0.60 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (18.3 mg, 0.15 mmol). LA reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h tiempo después de lo cual se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con diclorometano (10 mL) . La capa acuosa fue reextraída con diclorometano (3 x 10 mL) y las fracciones orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) para dar acetato de (1S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-4- (4- [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -fenil) acetidin-3 -il] propilo (0. 20 g, 0.35 mmol, 100%) como una película clara. Paso 2: Preparación de acetato de (1S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -2- (3' -hidroxibifenil-4-il) -4-oxoacetidin-3 -il] propilo . El producto del paso 1 (0.20 g, 0.35 mmol) y tetrakis (trifenilfosfin) aladio (20.3 mg, 0.018 mmol) fueron disueltos en tolueno (10 mL) . Se agregaron carbonato de potasio acuoso 2.0 M (0.35 mL) y una solución de ácido 4-hidroxifenilboroónico (67.8 mg, 0.49 mmol) en etanol (2.5 mL) . La reacción fue agitada vigorosamente durante 4 h a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se diluyó con agua (2.5 mL) , se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) , se lavó con salmuera (10 mL) , se secó sobre sulfato de sodio, se filtro, se concentró y purificó por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) para dar acetato de (1S) -1- (4-fluorofenil) -3-[(3R,4S)-l- (4-fluorofenil) -2-oxo-4- (4- [ (trifluorometil) sulfonil] oxi } -fenil) acetidin-3-il] propilo (157 mg, rendimiento del 85%) como una película clara. Paso 3: Preparación de acetato de (1S) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-4- {3 ' - . [(2,3, 4-tri-0-acetil-6-hidroperoxi- -L-srluco-hexodialdo-l, 5-piranosil) oxi] bifenil-4-il}acetidin-3-il)propilo. El producto del paso 2 (69.4 mg, 0.132 mmol) y 2 , 3 , 4-tri-0-acetil-l-0- (2,2,2 -trifluoroetanimidoil) -D-glucopiranuronato de metilo (49.0 mg, 0.110 mmol) se volvió azeotropo con tolueno (3 x 15 mL) y se secó in vacuo durante 18 h. El jarabe seco fue suspendido en diclorometano (1.1 mL) y la reacción fue enfriada a -25°C. Se agregó dietil eterato de tricloruro de boro recién destilado (sobre hidruro de calcio) y la reacción fue mantenida a -25° C durante 2 h y calentada a 10°C durante aproximadamente 3.5 h. La mezcla fue diluida con cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL) , extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL) , lavada con salmuera (10 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) para dar acetato de (1S) -1- (4-fluorofenil) -3- ( (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -2-oxo-4- {3 ' - [(2,3, 4~tri-0-acetil-6-hidroperoxi-p-L-gluco-hexodialdo -1 , 5-piranosil) oxi] bifenil-4-il}acetidin-3-il) propilo (57.2 mg, 87% sobre la base del material inicial recuperado) como una espuma blanca. Paso 4: Preparación del ácido 4 ' - { (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il ß-L-glucopiranosidurónico . El producto del paso 3 (57. 2 mg, 0.068 mmol) fue disuelto en metanol-trietilamina 1:1 (2.8 mL) . A esta solución se agregó agua (4.25 mL) . El producto de la reacción fue verificado por CCF (5% de ácido acético y 15% de metanol en diclorometano) y se completó después de 19 horas. El metanol y la trietilamina fueron evaporados in vacuo, el residuo fue acidificado con ácido clorhídrico acuoso 1 N (4 mL) , extraído con acetato de etilo (20 mL) , lavado con salmuera (5 mL) , secado sobre sulfato de sodio, filtrado, concentrado y purificado por cromatografía (10 g de gel de sílice, 5% de ácido acético y 15% metanol en diclorometano) para dar ácido 4 '-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil-3-il ß-L-glucopiranosidurónico (32.6 mg, 73%) como una espuma blanco mate; Rf 0.37 (5% de ácido acético y 15% de metanol en diclorometano) ; XH RMN (300 MHz , CD3OD) d 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7. (m, 7H) , 7.06 (m, 5H) , 5.03 (m, 1H) , 4.63 (t, J = 5.1, 5.1 Hz, 2H) , 3.94 (m, 3H) , 3.13 (m, 1H) , 1.91 (m, 4H) ppm; EM [M-H] 660.6 Ejemplo 21. Preparación del ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) 3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il] bifenil-3-carboxilico Se disolvieron trifluorometansulfonato de 4-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il } fenil (51.1 mg, 0.094 mmol) y ácido 3-carboxifenilborónico (21.9 mg, 0.132 mmol) en tolueno : etanol 1:1 (2 mL) . Se agregó carbonato de potasio acuoso 2.0 M (0.14 mL) y la solución se desgasificó. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin) aladio (5.1 mg, 0.005 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fria fue diluida en diclorometano (15 mL) , se agregó agua (3 mL) y el pH se ajustó a 3 con bisulfato de sodio acuoso al 5%. Las capas fueron separadas y la capa acuosa extraída con diclorometano (2 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados, concentrados y purificados por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% de metanol en diclorometano) para dar ácido 4' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) 3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il] bifenil-3-carboxílico (41.9 mg, rendimiento del 86%) como una espuma incolora; Rf 0.15 (5% de metanol en diclorometano); ¾ RM (300 MHz, CDC13) d ?8.31 (m, 1H) , 8.09 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.79-7. 39 (m, 6H) , 7.23-7.32 (m, 4H) , 6.90-7.02 (m, 4H) , 4.75 (t, J= 5.7 Hz, 1H) , 4.69 (d, J= 2.1 Hz) , 3.12 (m, 2.10-1.90 (m, 4H) ppm; E [M-H] 512.5 De la misma manera se obtuvo: Ejemplo 22. Acido 4 ' - { (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) 3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] 4-oxoacetidin-2 -il] bifenil-4-carboxílico ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) 3- [ (3S)-3-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] 4-oxoacetidin-2-il] bifenil-4-carboxilico (21.0 mg, rendimiento del 67%) como una espuma blanca; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% de metanol en diclorometano) ; Rf 0.14 (5% de metano! en diclorometano); XE RMN (300 Hz, CDC13) d ?8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 4H) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.33-7.24 (m, 4H) , 7.04-6.92 (m, 4H) , 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.70 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.92-2.09 (m, 4H) ppm; EM [M-H] 512.5 Ejemplo 23. Preparación de (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-(3' -nitrobifenil-4-il) acetidin-2-ona Se disolvieron trifluorometansulfonato de 4-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxacetidin-2-il } fenilo (50.0 mg, 0.092 mmol) y ácido 3-nitrofenilborónico (21.6 mg, 0.129 mmol) en tolueno : etanol 1:1 (2 mL) . Se agregó carbonato de potasio acuoso 2.0 M (0.092 mL) y la solución se desgasificó. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (5.7 mg, 0.005 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción enfriada fue diluida en diclorometano (15 mL) . Las capas fueron separadas y la capa acuosa extraída adicionalmente con diclorometano (2 x 5 mL) . Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio, filtrados, concentrados y purificados por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 50% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxi propil] -4- (3' -nitrofenil-4-il) acetidin-2-ona (45.0 mg, rendimiento del 95%) como una película clara; Rf 0.33 (50% de acetato de etilo-hexano); ?? RMN (300 MHz, CDC13) d ?8.42 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.2 Hz, 1H) , 7.89 (ddd, J= 7.9, 1.5, 1.2 Hz, 1H) , 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.33-7.22 (m, 4H) , 7.04-6.92 (m, 4H) , 4.76 (t, J= 6.0 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 1.91-2.11 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] 497.5 De la misma manera se obtuvo: Ejemplo 26. N-(4'-{ (2S,3R)-1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il } bifenil-3-il) acetamida N- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil-3-il) acetamida (18.8 mg, rendimiento del 44%) como una espuma blanca; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 50% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.07 (50% de acetato de etilo-hexano); 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.81 (b, 1H) , 7.72-7.19 (m, 12H) , 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 3.13 (m, 1H) , 2.17 (s, 3H) , 2.04-1.88 (m, 4H) ppm; E [M-OH] 509.6 Ejemplo 28. (3R, 4S) -4- (4' -aminobifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-flurofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (3R, S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4' -aminobifenil-4-il) acetidin-2-ona (42.0 mg, rendimiento del 95%) como una película marrón; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 50% de acetato de etilo-hexano) ; Rf 0.32 (50% de acetato de etilo-hexano) ; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 2H) , 7.39-7.23 (m, 8H) , 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.72 (t, J = 5.7 Hz, 4.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.11-1.91 (m, 4H) ppm; EM [ +H] 485.5 Ejemplo 29. (3R, 4S) -1- (2' , 3' -difluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' , 4 ' -difluorobifenil-4-il) acetidin-2-ona (3R, 4S) -1- (2' , 3' -difluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' , 4 ' -difluorobifenil-4-il) acetidin-2-ona (36.9 mg, rendimiento del 86%) como una película clara; purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5% a 50% de acetato de etilo-hexano); Rf 0.51 (50% acetato de etilo-hexano) ; ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.55 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.32-7.22 (m, 4H) , 7.19-7.12 (m, 3H) , 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.95 (t, J= 9.0 Hz, 2H) , 4.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 3.14 (m, 1H) , 2.07-1.90 (m, 4H) ppm; EM [ -OH] 488.5 Ejemplo 31. Cloruro de 1- [4- (4-{ (2S, 3R) -2-hidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-02 acetidin-l-il } fenil) butil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano .
Se produjo una sal cuaternaria de la siguiente manera. Se acoplaron ácido (3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) borónico y 4-bromoestireno bajo condiciones de Suzuki con tetrakis (trifenilfosfin) paladio(O) y carbonato de potasio acuoso 2.0 M en solvente de tolueno-etanol . El producto se hace reaccionar con isocianato de clorosulfonilo en solvente etéreo seguido por trabajo acuoso en álcali para generar una ß-lactama. El protón de la amida es intercambiado por un grupo arilo por la reacción con 4 -yodofenilcarbonilalilo (generado a partir de ácido comercialmente disponible por reducción con borano y protegido con cloroformiato de alilo) usando trans-1,2-ciclohexandiamina y yoduro de cobre (I) en decano-dioxano como solvente. La desprotonación de la posición 3 de la ß-lactama con una base adecuada, como la diisopropilamida de litio, y una extensión posterior con ter-butil { [ (1S) -4-yodo-1-fenilbutil] oxijdimetilsilano (generado a partir de (S) - (-) -3 -cloro-l-fenil-1-propanol comercialmente disponible por protección con ter-butildimetilclorosilano y reacción de Finkelstein con yoduro de sodio) proporciona el intermediario sustituido en la posición 3. El grupo protector con aliloxicarbonato es removido con formiato de amonio y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) en tetrahidrofurano y el alcohol resultante convertido en- bromuro usando tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en dielorómetano . Los grupos protectores de sililo son removidos del alcohol bencílico y el fenol usando ácido fluorhídrico al 48% en acetonitrilo . El compuesto resultante se hace reaccionar con una amina terciaria, como la quinuclidina, purificada por CLAP y pasado a través de una columna de intercambio iónico de cloruro para dar cloruro de 1- [4- (4- { (2S , 3R) -2 - (3 ' -hidroxibifenil-4-il) -3 - [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-l-il}fenil) butil] -1-azoniabiciclo [2.2.2] octano. Ejemplo 32. Ilustrado en el esquema de reacción I siguiente se encuentra el método general para la preparación de inhibidores de la absorción de colesterol de fórmula general 32. Las iminas 2 son producidas sometiendo a reflujo 4-cianoanilina con el aldehido apropiado en isopropanol . La condensación de la imina 2 con el compuesto 3 de benciloxazolidinona usandxo tetracloruror de titanio, y la cristalización posterior usando N, O-bistrimetilacetamida y cloruro de tetra-n-butilamino catalítico, da la acetidinona 4. La reducción del grupo ciano en 4 a la amina 5 es lograda bajo una atmósfera de hidrógeno como un exceso de Níquel de Raney en etanol e hidróxido de amonio. La acilación con el cloruro de ácido apropiado [Br (CH2) nC0Cl] , seguida por la reacción con ácido fluorhídrico en acetonitrilo para remover los grupos protectores de sililo, y la reacción posterior con taurina proporciona finalmente el producto 32. Nótese en este esquema de reacción la taurina es para ilustración y que puede ser sustituida una gran variedad de grupos funcionales en su lugar .
Esquema de Reacción I 25 Ejemplo 33. Ilustrado en el Esquema de Reacción II se encuentra el método general para la preparación de inhibidores de la absorción de colesterol de fórmula general 33. El aldehido 7 es producido por acoplamiento de Suzuki de 4-bromobenzaldehído con ácido 3-cianofenilborónico. El reflujo de 4-fluoroanilina con el aldehido 7 en isopropanol produce la imina 8. La condensación de la imina 8 con el compuesto 3 de benciloxazolidinona usando tetracloruro de titanio y la ciclización posterior, usando N,0-bistrimetilacetamida y fluoruro de tetra-n-butilamonio catalítico, da la acetadininona 9. La reducción del grupo ciano en 9 a la amina 10 es lograda bajo una atmósfera de nitrógeno con un exceso de Níquel de Raney en etanol e hidróxido de amonio. La acilación con el cloruro de ácido apropiado [Br (CH2 ) 2C0C1] , seguido por la reacción con ácido fluorhídrico en acetonitrilo para remover los grupos protectores de sililo, en la reacción con la taurina proporciona el producto final 11. Deberá notarse que en este esquema de reacción la taurina es para ilustración y que una gran variedad de grupos funcionales pueden ser sustituidos en su lugar.
Esquema de Reacción II 10 1) Br(CH2)„COCI 2) ácido fluorhídrico al 48% 3) Taurina Ejemplo 34. Ilustrado en el Esquema de Reacción III siguiente se encuentra el método general para la preparación de inhibidores de la absorción de colesterol de fórmula general 34. Se produce una imina condesando 4-bromobenzaldehído con 4 - cianoanilina , seguida por condensación con el compuesto 3 de benciloxazolidinona usando tetracloruro de titanio y la ciclización posterior, usando N,0-bistrimet ilacetamida y fluoruro de tetra-n-butilamonio catalítico, para dar la acetidinona 12. El ácido fluorhídrico en acetonitrilo es usado para remover el grupo protector de sililo, y acoplando a bi s (pinacolato ) diboro usando paladio catalítico del compuesto 13. El acoplamiento de Suzuki con el intermediario 20 da el compuesto 14. La reducción del grupo ciano es lograda bajo una atmósfera de nitrógeno con un acceso de Níquel-Raney en etanol e hidróxido de amonio, y los grupos acetato son removidos con triet ilamina-metanol -agua para proporcionar 15. La acilación con el cloruro de ácido apropiado [Br ( CH2 ) nCOCl ] seguido por la reacción con taurina proporciona el producto final 16. Debe notarse que en este esquema de reacción la taurina es para ilustración y que una gran variedad de grupos funcionales pueden ser sustituidos en su lugar.
Esquema de Reacción III Síntesis del Intermediario 20: Se hace reaccionar 3-Aliloxifenil litio con glucopiranolactona 17, seguido por la escisión reductiva del semicetal con trietilsilano y dietil eterato de trifluoruro de boro para proporcionar gilcósido protegido con bencilo 18. La remoción del grupo alilo con catalizador de paladio e hidruro de tri-n-butil estaño seguida por hidrogenacion usando paladio sobre carbono bajo una atmósfera de hidrógeno proporciona gilcósido 19. La reacción con N-feniltrifluorometansulfonimida proporciona el triflato y la peracetilación usando anhídrido acético en piridina del intermediario 20. 20 19 Ejemplo 35. (4S) -4-Bencil-3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvieron ácido 5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoico (10.08 g, 47.9 mmol) y trietilamina (6.8 mL, 4.94 g, 48.8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) . La reacción fue enfriada a -5 °C (baño de hielo/salmuera) , se agregó cloruro de trimetilacetilo (6.0 mL, 5.87 g, 48.7 mmol) rápidamente por goteo y la mezcla fue calentada temperatura ambiente y agitada durante 1.5 h. La reacción fue enfriada a -5°C (baño de hielo/salmuera) nuevamente por 30 min, filtrada a través de Celite, lavada con hexano-tetrahidrofurano 1:1 (60 mL) y hexano (120 mL) . El filtrado fue concentrado, disuelto en iV^N-dimetilformamida (16 mL) a esta mezcla se agregó (S) -bencil-2-oxazolidinona (8.47 g, 47.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8.57 g, 70.2 mmol) como sólidos. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 20 h, vertida en ácido clorhídrico 1.0 N (400 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (400 mL) , solución saturada con un cuarto de bicarbonato de sodio (400 mL) , salmuera (200 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El residuo fue purificado por cristalización de alcohol isopropilico caliente (75 mL) con enfriamiento lento a temperatura ambiente durante 16 h. Los cristales fueron filtrados y lavados con alcohol isopropilico (50 mL) para dar (4S)-4-bencil-3- [5- (4-fluorofenil) -5-oxopentanoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (13.87 g, rendimiento del 78%) como un sólido cristalino blanco; pf 114.5 °C; Rf 0.29 (acetato de etilo-hexano 1:2); XR RMN (300 MHz, CDC13) d 8.03-7.98 (m, 2H) , 7.37-7.19 (m, 5H) , 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 4.72-4.64 (m, 1H) , 4.25-4.15 (m, 2H) , 3.32 (dd, J= 13.3, 3.4 Hz, 1H) , 3.12-3.01 (m, 4H) , 2.78 (22, J= 13.3, 9.6 Hz, 1H) 2.15 (quint., J=7.2 Hz, 2H) ppm Ejemplo 36. (4S) -4-Bencil-3- [ (5S) -5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona Se disolvió (45) -4-Bencil-3- [ (5S) -5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (13.87 g 37.54 mmol) en diclorometano (40 mL) . En un matraz separado se agregaron complejo de burano-sulfuro de metilo (3.6 mL, ~38 mmol) , 1.0 M (R) -3 -difeniltetrahidro-3H-pirrolo [1, 2-c] [1 , 3 , 2] oxazaborol en tolueno (1.9 mL, 1.9 mmol) y diclorometano (20 raL) . Esta mezcla fue enfriada a -5°C (baño de hielo/metanol) y la solución de cetona fue agregada por goteo vía una cánula durante 5 min. La reacción fue agitada a -5°C durante 5.5 h y entonces extinguida por la adición lenta de metanol (9 mL) , 5% de solución de peróxido de hidrógeno (30 mL) y ácido sulfúrico acuoso (20 mL) respectivamente. La reacción fue vertida en agua (500 mL) y extraída con acetato de etilo (500 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (500 mL) , ácido clorhídrico 0.1 N (300 mL) y salmuera (300 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentráda para dar (4S) -4-3- [ (5S) -5- (4-fluorofenil) -5-hidroxipentanoil] -1,3-oxazolidin-2-ona, la cual fue usada en las siguientes reacciones sin mayor purificación; Rf 0.14 (1:2 acetato de etilo-hexano) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.37-7.24 (m, 5H) , 7.19 (d, J=7.3 Hz, 2H) , 7.02 (t, J= 8.9 Hz, 2H) , 4.72-4.61 (m, 2H) , 4.21-4.13 (m, 2H) , 3.27 (dd, J=13.2, 3.0 Hz, 1H) , 2.99-2.94 (m, 2H) , 2.74 (dd, J=13.2, 9.6 Hz, 1H) , 2.27 (s amplio, 1H) , 1.88- 1.66 (m, 4H) ppm; EM [M-OH]+ 354.0. Ejemplo 37. (4S) -4-Bencil-3- [ (5S) -5- { [ ter-butil (dimetil) silil] oxi} -5- (4-fluorofenil) pentanoil] -1,3-oxazolidin-2-ona (4S) -4-Bencil-3- [ (5S) -5- (4-fluorofenil) -5-hidroxi-pentanoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (37.54 mmol) se disolvió en N, -dimetilformamida (40 mL) y entonces se agregaron imidazol (2.97 g, 43.6 mmol) y cloruro de ter-butildimetilsililo (6.12 g, 43.6 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 19 h, vertida en ácido clorhídrico 0.1 N (500 mL) y extraída con acetato de etilo-hexano 1:1 (500 mL) . La capa orgánica fue lavada con agua (2 x 500 mL) , salmuera (300 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada, y concentrada. El residuo fue purificado por cristalización en metanol (55 mL) calentando hasta una ligera ebullición y enfriando lentamente a temperatura ambiente durante 18 h. Los cristales fueron filtrados en frío y lavados con metanol (45 mL) para dar (45) -4-bencil-3-silil] 3-oxazolidin-2-ona (16.04 g, rendimiento del 88%) como un sólido cristalino blanco; pf 87.6°C; Rf 0.66 (acetato de etilo-hexano 1:2); 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.36-7.18 (m, 7H) , 6.99 (t, 8.7 Hz, 2H) , 4.69- 4.61 (m, 2H) , 4.18-4.13 (m, 2H) , 3.27 (dd, J= 13.5, 3.2 Hz, 1H) , 2.96-2.89 (m, 2H) , 2.73 (dd, J= 13.5, 9.7 Hz, 1H) , 1.82- 1.63 (m, 4H) , 0.88 (s, 9H) , 0.04 (s, 3H) , -0.15 (s, 3H) ppm; EM [M-OSi (CH3) (CH3)3]+ 354.0. Ejemplo 38. N-{ (1E) - [2-Aliloxi) -4-bromofenil] metilen} anilina Se disolvió 4-bromosalicilaldehido (4.02 g, 20.0 mmol) [preparado de a partir de 3-bromofenol de manera análoga al procedimiento de Casiraghi, et . al. Journal Organic and Bio-Organic Chemistry, Perkin Transactions l:Organic and Bio-Organic Chemistry (1978), 318-21] en N,N- dimetilformamida anhidra (13 mL) . Se agregó carbonato de potasio (3.9 g, 28.0 mmol) como un sólido para dar una suspensión amarilla. Se agregó bromuro de alilo (2.6 mL, 3.63 g, 30.0 mmol) vía una jeringa. La reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente y entonces se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo 1:1. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (5x) , salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas para dar 2- (aliloxi) -4-bromobenzalde ido (4.83 g, rendimiento del 100%) como un sólido amarillo el cual fue usado sin mayor purificación en el siguiente paso; Rf 0.38 (1:9 acetato de etilo -hexano) ; EM [M+H] + 241.0. Se disolvió 2- (aliloxi) -4-bromobenzaldehído (5.05 g, 20.9 mmol) con calentamiento en isopropanol (18 mL) . Se agregó anilina recién destilada (1.99 g, 21.3 mmol) con isopropanol (4 mL) y la reacción fue calentada a 50°C. Se agregó un precipitado amarillo formado dentro de 30 min e iopropanol (5 mL) para ayudar a la agitación. La reacción fue agitada a 50°C durante 16 h, tiempo al cual la RMN protónica no mostró aldehido presente. La reacción fue enfriada con agitación. La mezcla fue diluida con hexano (20 mL) , el sólido fue filtrado y lavado con licor madre, lavado con hexano y secado con aire para dar N- { (1E) - [2- (aliloxi) -4-bromofenil] mutilen}anilina (5.69 g, rendimiento del 86%) como un polvo amarillo claro; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.87 (s, 1H) , 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H) , 7.43-7.36 (m, 2H) , 7.27-7.17 (m, 4H) , 7.099 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 6.06 (ddt, J= 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H) , 5.43 (AB c, J= 17.3, 3.0 Hz, 5.33 (AB c, J= 10.5, 2.8 Hz, 1H) , 4.62 (ddd, 5.2, 1.5, 1.5 Hz, 2H) ppm Ejemplo 39. (3R, 4S) -4- (4-Bromo-2-hidroxifenil) -3-[ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-flourofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona Se combinaron 2- (aliloxi) -4-bromobenzaldehido (2.79 g, 8.83 mmol) y (4S) -4-Bencil-3- [ (5S) -5-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -5- (4-fluorofenil) entanoil] -1, 3-oxazolidin-2-ona (3.3 g, 6.8 mmol) en un matraz de fondo esférico de tres bocas de 100 mL eguipado con un termómetro y entrada de nitrógeno. Se agregó diclorometano anhidro (60 mL) para dar una solución amarillo claro la cual se enfrió a -30 °C. Se agregó diisopropiletilamin (2.3 mL, 1.71 g, 13.2 mmol) vía una jeringa. Se agregó por goteo tetracloruro de titanio (0.86 mL, 1.48 g, 7.82 mmol) durante 6 min a una temperatura interna de entre -28° a -26°C para dar una solución marrón rojiza. La reacción se agitó bajo nitrógeno durante 3 h entre -30 y -25°C y se enfrió a -35°C y se extinguió lentamente con ácido acético glacial (6 mL) durante 6 min. La reacción fue vertida en una solución de ácido tartático al 7% (0°C) (125 mL) . Se agregó acetato de etilo (200 mL) y la mezcla calentada a temperatura ambiente con agitación. Se agregó una solución de sulfito de sodio al 5% (60 mL) y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 200mL) . Las capas orgánicas fueron combinada con una solución saturada de sodio, agua y salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía (120 g de gel de sílice, 1% a 90% de acetato de etilo-hexano) para dar (4¿?) -3- [ (2R, 5S) -2- [ (S) - [2- (aliloxi) -4-bromofenil] (anilino) metil] -5- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} ~ 5- (4-fluorofenil) pentanoil] -4-bencil-l, 3-oxazolidin-2-ona (4.54 g, rendimiento del 83%); Rf 0.38 (acetato de etilo-hexano 1:4); EM [M+H] + 801.0 Se disolvió (4S) -3- [ (2R, 5S) -2- [ (S) - [2- (aliloxi) -4-bromofenil] (anilino) metil] -5- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -5- (4-fluorofenil) pentanoil] -4-bencil-l , 3 -oxazolidin-2 -ona (1.2 g, 1.5 mmol) en metil ter-butil éter anhidro (10 mL) y se filtró a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó N, O-bistrimetilsililacetamida (1.1 mL, 4.5 mmol) seguida por una cantidad catalítica (~5 mg) de trihidrato de fluoruro de tetrabuti1amonio . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 19 h, extinguida a temperatura ambiente con ácido acético glacial (160 µL) y repartida entre acetato de etilo y se separó. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de bicarbonato de sodio y saturada, agua, salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía (120 g de gel de sílice, 1% a 85% de acetato de etilo) para dar (3R, 4S) -4- [2- ( liloxi) -4-bromofenil] -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (816 mg, rendimiento del 87%); Rf 0.56 (acetato de etilo-hexano 1:4). Se disolvió (3R, 4S) -4- [2- (aliloxi) -4-bromofenil] -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (1.34 g, 2.15 mmol) en tetrahidrofurano desoxigenado (20 mL) . Se agregó morfolina (1.8 mL, 1.8 g, 20.6 mmol) con tetrahidrofurano desoxigenado adicional (5 mL) . La reacción fue purgada con nitrógeno y se le agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (220 mg, 0.19 mmol). La reacción fue purgada con nitrógeno nuevamente. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la reacción fue diluida con acetato de etilo, lavada dos veces con ácido clorhídrico 1N, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, secada sobre sulfato de sodio y filtrada. La solución fue tratada con carbón activado, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (40 g de gel de sílice, 6% a 80% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -4- (4-bromo-2-hidroxifenil) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (1.04 g, rendimiento del 83%); Rf 0.38 (acetato de etilo-hexano 1:4); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.28-7.18 (m, 6H) , 7.09-6.92 (m, 6H) , 5.91 (s, 1H) , 4.93 (d, 2.3 Hz, 1H) , 4.65 (t, 5.4 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J=4.8, 2.3, 2.3 Hz, 1H) , 1.98-1.77 (m, 4H) , 0.86 (s, 9H) , 0.006 (s, 3H) , 0.16 (s, 3H) ppm; EM [M-H]+ 581.7. Ejemplo 40. (32?, 4S) -4-4-Bromo-2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -3- ( 4-fluorofenil ) propil } -1-fenilazetidin-2-ona Se disolvió (3R, 4S) -4- (4-bromo-2-hidroxifenil) -3-[ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (1.04 g, 1.79 mmol) en diclorometano anhidroe (5 mL) , N, N-dimetilformamida anhidra (5 mL) y se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agregó 2,6-lutidina (1.0 mL, 920 mg, 8.6 mmol) seguida por la adición por goteo de sulfonato de ter-butildimetilsilil triflurometano- (1.2 mL, 1.38 g, 5.22 mmol) . La reacción fue agitada bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2.25 h. Se agregó 2,6-lutidina (0.25 mL, 230 mg, 2.15 mmol) seguida por la adición de sulfonato de ter-butildimetilsilil triflurometano (0.4 mL, 460 mg, 1.74 mmol) y después de un total de 4.5 h a temperatura ambiente la reacción fue diluida con acetato de etilo y agua y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con ácido clorhídrico 0.5 N, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua (4 veces) y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (40 g de gel de sílice, 1% a 85% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -4- (4-bromo-2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (1.23 g, rendimiento del 99%); Rf 0.57 (acetato de etilo-hexano 1:4) ; ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 7.33-7.14 (m, 6H) , 7.09-6.91 (m, 6H) , 4.99 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 4.62 (t, J= 5.6 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J= 4.9, 2.5, 2.3 Hz, 1H) , 1.97-1.69 (m, 4H) , 1.03 (s, 9H) , 0.84 (s, 9H) , 0.33 (s, 3H) , 0.29 (s, 3H) , -0.01 (s, 3H) , -0.20 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 41. Acetato de 5-bromo-2-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) - 3{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } 3- ( 4-fluorofenil) propil] -4- oxo-l-fenilazetidin-2-il} fenilo Se disolvió (3R, 4S) -4- ( 4-bromo-2-hidroxifenil) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (293 mg, 0.50 mmol) en diclorometano anhidro (3 mL) . Se agregó 4- dimetilaminopiridina (183 mg, 1.5 mmol) seguida por anhídrido acético (280 ÍL, 302 mg, 3.0 mmol). Después de 1 h la reacción fue filtrada a través de un tapón de gel de sílice y eluída con diclorometano. El solvente fue concentrado, se volvió azeótropo con tolueno y se purificó por cromatografía (40 g de gel de sílice, 1% a 85% de acetato de etilo-hexano) para dar acetato de 5-bromo-2-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3-{ [ter- butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil)propil}-4-oxo-l- fenilazetidin-2-il}fenilo (245 mg, rendimiento del 78%) ; Rf 0.47 (acetato de etilo-hexano 1:4) ; ¾ RMN (300 MHz , CDC13) d 7.38-7.16 (m, 9H) , 7.14-6.94 (m, 3H) , 4.69 (t, J=5. Hz, 1H) , 4.64 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 3.06 (ddd, J= 4.7, 2.3, 2.2 Hz, 1H) , 2.30 (s, 3H) , 1.97-1.78 (m, 4H) , 0.89 (s, 9H) , 0.032 (s, 3H) , -0.14 (s, 3H) ppm; EM [M-Osi (CH3 ) 2C (CH3 ) 3] + 493.8 Ejemplo 42. (3R, 45) -4- (3 , 3 ' -Dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropl] -1-fenilazetidin-2-ona Usando la metodología del acoplamiento de Suzuki, se combinó, acetato de 5-bromo-2- { (2S, 3R) -3- { (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4 -fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}fenilo (100 mg, 0.16 mmol) con ácido 3-hidroxifenil borónico (29 mg, 0.21 mmol) con tolueno desoxigenado (3 mL) y etanol desoxigenado (1 mL) . Se agregó carbonato de potasio acuoso 2.0 M (0.31 mL, 0.31 mmol) y el recipiente fue purgado con nitrógeno. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (9 mg, 0.008 mmol) y se purgó nuevamente el recipiente. La reacción fue calentada a 70 °C durante 1.5 h, enfriada, diluida con agua y extraída con acetato de etilo (2 x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía (40 g de gel de sílice, 20% a 90% de acetato de etilo-hexano) para dar acetato de 3 ~ [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxi-bifenil-3-ilo (70 mg, rendimiento de 69%)); Rf 0.34 (acetato de etilo-hexano 1:2); ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.34-7.17 (m, 10H) , 7.06-6.90 (m, 5H) , 6.79 (ddd, J= 8.1, 2.5, 0.8 Hz, 1H) , 6.03 (s amplio, 1H) , 4.67 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.64 (t, J=5.6 Hz, 1H) , 3.26 (ddd, J=4.8 , 2.5, 2.4 Hz, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.94-1.73 (m, 4H) , 0.84 (s, 9H) , -0.02 (s, 3H) , -0.19 (s, 3H) ppm; E [M-OSi (CH3) 2C (CH3) 3] + 508.0 Se disolvió acetato de 4- { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3-ilo (70 mg, 0.11 mmol) en metanol (2.45 mL) . Se agregó por goteo agua (0.73 mL) seguida por trietilamina (2.2 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregaron tolueno (3 mL) y metanol (5 mL) y su reacción fue concentrada para dar 69 mg de (3R, 4S) -3- [ (3S) -3 -{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3-(4-fluorofenil) propil] -4- (3,3' -dihidroxibifeil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona la cual se usó sin mayor purificación. Se disolvió (3R,4S) -3- [ (3S) -3{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) ropil] -4- (3 , 3 ' -dihidroxibifenil-4-il) -l-fenilazetidin-2-ona (73 mg, 0.122 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y se transfirió a un frasco cónico de polipropileno. Se agregó por goteo ácido fluorhídrico al 48% (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción fue extinguida con hidroxido de sodio 1M (24 mL) y transferida a un matraz que contenía amortiguador de fosfato de pH 7.4 (24 mL) . El pH de la solución fue ajustado a 7.5-8.0 con solución saturada de bicarbonato de sodio y entonces se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x) , agua, salmuera, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía (12 g de gel de sílice, 40% a 100% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -4- (3 , 3 ' -dihidroxibifenil-4-il) -3- t (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (53 mg, rendimiento del 69%) ) ; ¾ RM (300 Hz, CDC13) d 7.30-7.13 (m, 7H) , 7.08-6.85 (m, 8H) , 6.78 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.9 Hz, 1H) , 5.04 (d, J=2.3 Hz, 1H) , 4.61 (t, J=5.9 Hz, 1H) , 3.07 (ddd, J=5.7, 1.8, 1.5 Hz, 1H) , 2.08-1.80 (m, 4H) ppm EM [M+H] + 584.0 [M-H] " 5.82.0. Ejemplo 43. (3 , 4S) -4 - ( -bromofenil) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona Sintetizado usando un procedimiento similar al del Ejemplo 39 partiendo de 4-fluoroanilina y 3-bromobenzaldehido . El grupo protector de TBDMS bencílico fue removido usando ácido clorhídrico al 48% como se describió en el Ejemplo 42. Purificado por cromatografía (gel de sílice, 10% a 60% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -4- (3-bromofenil) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (86 mg) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.50-7.45 (m, 2H) , 7.33-7.18 (m, 6H) , 7.07-6.91 (m, 4H) , 4.72 (t, J=5.8 Hz, 1H) , 4.57 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 3.10 (ddd, J=4.8, 2.4, 2.4 Hz, 1H) , 2.12 (s amplio, 2.06-1.86 (m, 4H) ppm; E [M+HC02~]~ 516.0. Ejemplo 44. (3R, 45) 1-1 (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -hidroxibifenil-3-il) acetidin-2-ona Se acopló (3R, 4S) -4- (3-bromofenil) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] azetidin-2-ona (43 mg, 0.091 mmol) con ácido 3-hidroxifenil borónico (18 mg, 0.13 mmol) bajo las condiciones de Suzuki estándar ilustradas por el Ejemplo 42. Purificado por cromatografía (gel de sílice, 10% a 90% de acetato de etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' -hidroxibifenil-3-il ) acetidin-2-ona (19.7 mg, rendimiento del 45%); Rf 0.30 (acetato de etilo-hexano 1:1); ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.57-7.40 (m, 3H), 7.34-7.22 (m, 6H) , 7.10 (ddd, 7.7, 1.6, 0.9 Hz), 7.04-6.90 (m, 5H) , 6.84 (ddd, J=8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H) , 5.10 (s amplio, 1H) , 4.72 (t, J= 5.9 Hz, 1H) , 4.67 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 3.16 (ddd, J = 5.0, 2.6, 2.4 Hz, 1H) , 2.26 (s amplio, 1H) , 2.08-2.88 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 45. (3R, 45) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (35) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (4' -hidroxibifenil-3-il) acetidin-2-ona Se acopló (3R, 4S) -4- (3-bromofenil) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona (42 mg, 0.089 mmol) con ácido 4-hidroxifenil borónico (18 mg, 13 mmol) bajo las condiciones de Suzuki estándar ilustradas por el Ejemplo 42. Purificada por cromatografia (gel de sílice, 10% a 90% de acetato de etilo) para dar (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxibifenil-3-il) acetidin-2-ona (27 mg, rendimiento del 63%); Rf 0.31 (acetato de etilo-hexano 1:1); ¾ RMN (300 Hz, CDC13) d 7.54-7.37 (m, 6H) , 7.32-7.22 (m, 4H) , 7.04-6.87 (m, 6H) , 5.24 (s amplio, 1H) , 4.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.17 (ddd, J=5.3, 2.5, 2.4 Hz, 1H) , 2.26 (s amplio, 1H) , 2.09-1.88 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 46. (3¿¾, 4S) -4- ( 4-Bromofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona Sintetizado usando un procedimiento similar al del Ejemplo 39 partiendo de anilina y 4-bromobenzaldehido . El grupo protector de TBDMS bencílico fue removido usando ácido fluorhídrico al 48% como se describió en el Ejemplo 42. La purificación por cromatografía (40 g de gel de sílice, 10% a 90% de acetato de etilo-hexano) dió (3R, 4S) -4- (4-bromofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenialcetidin-2-ona (982.6 ing, rendimiento total del 75%) como una película clara; Rf 0.45 (acetato de etilo-hexano 2:3); *H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.31-7.19 (m, 8H) , 7.07-6.98 (m, 3H), 4.70 (t, J=6.1 Hz, 1H) , 4.61 (d, J= 2.5 Hz, 1H) , 3.04 (dt, J= 7.4, 2.3 Hz, 1H) , 2.24 (s amplio, 1H) , 2.03-1.86 (m, 4H) ppm. Ejemplo 47. (3R, 4S) -4- (5-Bromopiridin-2-il) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona Sintetizada usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 39 partiendo de anilina y 5-bromo-2-piridincarboxaldehído (preparado usando un procedimiento descrito por Wang et . al., Tetrahedron Letters 41 (2000), 4335-4338) . El grupo protector de TBDMS bencílico fue removido usando ácido fluorhídrico al 48% de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 42. La purificación por cromatografía (12 g de gel de sílice, 15% a 90% de acetato de etilo-hexano) dio (3R, 4S) -4- (5-bromopiridin-2-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (23.3 mg, rendimiento total del 3%) como una película clara; Rf 0.07 (acetato de etilo- hexano 1:4); ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H) , 7.34-7.29 (m, 3H) , 7.24-7.17 (m, 4H) , 7.09-6.99 (m, 3H) , 4.82 (d, J= 2.5 Hz, 1H) , 4.75-4.71 (m, 1H) , 3.21 (dt, J= 7.0, 2.3 Hz, 1H) , 2.31-1.89 (m, 5H) ppm.
Ejemplo 48. (3R, 4S) -4- (5-Bromo-2-tienil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona Sintetizada usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 39 partiendo de anilina y 5-bromo-2-tiofenilcarboxaldehído . El grupo protector de TBDMS fue removido usando ácido clorhídrico al 48% de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 42. La purificación por cromatografía (40 g de gel de sílice, 15% a 90% de acetato de etilo-hexano) dió (3R,4S) -4- (5-bromo-2-tienil) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (212.4 mg, rendimiento total de 23%) como un sólido blanco; Rf 0.13 (acetato de etilo-hexano 1:4); 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8 7.36-7.21 (m, 6H) , 7.10-7.06 (m, 1H) , 7.02 (t, 8.7 Hz, 2H) , 6.89 (dd, J= 19.7, 3.8 Hz, 2H) , 4.83 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 4.71 (t, J= 5.7 Hz, 1H) , 3.25-3.19 (m, 1H) , 2.20 (s amplio, 1H) , 2.01-1.83 (m, 4H) ppm.
Ejemplo 49. (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [5- (3-hidroxifenil) piridin-2-il] -1-fenilazetidin-2-ona Se acopló (3R, 4S) -4- ( 5-bromopiridin-2-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (23 mg, 0.051 mmol) con ácido 3-hidroxifenil borónico (9.2 mg, 0.067 mmol) bajo las condiciones de Suzuki estándar ilustradas por el Ejemplo 42. La purificación por cromatografía (4 g de gel de sílice, 15% a 100% de acetato de etilo-hexano) dio (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hídroxipropil] -4- [5- (3-hidroxifenil) piridin-2-il] -1-fenilazetidin-2-ona (20.7 mg, rendimiento del 87%) como una película clara; Rf 0.14 (acetato de etilo-hexano 1:1); 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.88 (d, J=2.2 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H) , 7.86-7.80 (m, 1H) , 7.39-7.22 (m, 7H) , 7.12-7.02 (m, 3H) , 6.96 (t, J= 8.7 Hz, 2H) , 6.96-6.91 (m, 1H) , 4.97 (d, J= 2.3 Hz, 1H) , 4.76-4.72 (m, 1H) , 3.28-3.22 (m, 1H) , 3.20 (s amplio, .1H) , 2.17-1.90 (m, 4H) , 1.80 (s amplio, 1H) ppm; EM [M+H]+ 469.0. Ejemplo 50. (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [5- (3-hidroxifenli) -2-tienil] -1-fenilazetidin-2-ona Se acopló (3R, 4S) -4- (bromo-2-tienil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (90.2 mg, 0.196 mmol) con ácido 3-hidroxifenil borónico (32.2 mg, 0.233 mmol) bajo las condiciones de Suzuki estándar ilustradas por el 42. La purificación por cromatografía (12 g de gel de sílica, 15% a 100% de acetato de etilo-hexano) dió (3R, 4S)-3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [5- (3-hidroxi- fenil) -2-tienil] -1-fenilazetidin-2-ona (77.6 mg, rendimiento del 84%) como una espuma clara; Rf 0.36 (acetato de etilo-hexano 1:1); XR RMN (300 MHz, CD30D) 6 7.31-6.93 (m, 14H) , 6.70 (ddd, J= 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H) , 4.89-4.88 (m, 1H) , 4.64-4.59 (m, 1H) , 3.77 (s amplio, 2H) , 3.25-3.21 (m, 1H) , 1.97-1.83 (m, 4H) ppm; EM [M-OH]+ 456.0. Ejemplo 51. (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- ( 4-Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [5- (4-hidroxifenil) -2-tienil] -1-fenilazetidin-2-ona Se acopló (3R, 4S) -4- (5-Bromo-2-tienil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (69.8 mg, 0.152 mmol) con ácido 4-hidroxifenil borónico (25.2 mg, 0.183 mmol) bajo las condiciones de Suzuki estándar ilustradas por el Ejemplo 42. La purificación por cromatografía (12 g de gel- de sílice, 15% a 100% de acetato de etilo-hexano) dio (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [5- (4-hidroxifenil) -2-tienil] -1-fenilazetidin-2-ona (40.7 mg, rendimiento del 56%) como una espuma clara; Rf 0.39 (acetato de etilo-hexano 1:1); ½ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.64-7.60 (m, 4H) , 7.56-7.48 (m, 5H) , 7.33-7.27 (m, 2H) , 7.25-7.20 (m, 2H) , 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 6.81 (s amplio, 1H) , 5.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 5.00-4.95 (m, 1H) , 3.57-3.50 (m, 1H) , 2.29-2.11 (m, 4H) ppm; EM [M+H] + 474.0. Ejemplo 53. 4 ' - { (2S, 3R) -3- [ (3S/R) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil-3-sulfato de sodio Se disolvió acetato de 5-bromo-2-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) - 3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi }-3- (4-fluorofenil) propil] -4- oxo-l-fenilazetidin-2-il}fenilo (140.0 mg, 0.223 mmol) en acetonitrilo (8.0 mL) y ácido fluorhídrico al 48% (0.8 raL) en un tubo de polipropileno Falcon . La reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente y entonces vertida en fosfato de potasio 0.5 M (50 mL) , extraída con acetato de etilo-hexano 1:1 (50 mL) , lavada con solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (12 g de gel de sílice, 15% a 90% de acetato de etilo) dio acetato de 5-bromo-2- { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofeñil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}fenilo (114.5 mg, rendimiento del 100%) como una espuma clara; Rf 0.11 (acetato de etilo-hexano 1:4) . Se disolvieron acetato de 5-bromo-2- { (2R, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropl] -4-oxo-l-fenilace-tidin-2-il }fenilo (114.5 mg, 0.223 mmol) y ácido 3-tioanisolborónico (48.3 mg, 0.287 mol) en tolueno (3.0 mL) y etanol (1.5 mL) . Se agregó una solución de carbonato de sodio acuoso 2.0 M (0.215 mL, 0.43 mmol) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) sólido (14.4 mg, 0.0125 mmol) y el recipiente fue purgado al vacío/con nitrógeno (3x) . La reacción fue agitada vigorosamente durante 4 h a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces se vertió en ácido clorhídrico 0.2 N (50 mL) , se extrajo con acetato de etilo-hexano 1:1 (75 mL) , lavado con salmuera (50 mL) , secado sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar una mezcla de productos el cual se usó directamente en el siguiente paso; Rf 0.79 (acetato de etilo-hexano 2:1) para (3R,4S)-3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [3-hidroxi-3 ' (metiltio) bifenil-4-il] -1-fenilazetidin-2-ona y 0.84 (acetato de etilo-hexano 2:1) para acetato de 4- { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilaceti-din-2-il} -3' - (metiltio)bifenil-3-ilo. Una mezcla 1:1 de (3R, 4S) -3 - [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [3 -hidroxi-3 ' - (metiltio) bifenil-4-il] -1-fenilazetidin-2 -ona y acetato de 4-{(2S,3R)-3- [ (3S) -3- (4 -fluorofenil) -3-hidroxiproil] -4-oxo-l-fenilace-tidin-2-il}-3' - (metilito) bifenil-3-ilo fue disuelto en diclorometano (10 mL) y enfriada a 0°C. Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (64.3 mg, 0.373 mmol) en porciones mientras se verificaba por LCMS para producir el arilsulfóxido . Una vez concluida la adición la reacción fue vertida en solución saturada hasta un cuarto de bicarbonato de sodio (50 mL) , extraída con acetato de etilo-hexano 1:1 (75 mL) , lavada con salmuera (50 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada. El residuo fue filtrado en diclorometano (10 mL) y se efectuó un arreglo de Pummerer mediante la adición de anhídrido trifluoroacético (100 µL, 148.7 mg, 0.708 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 4 h y entonces se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (121.7 tng, 0.705 mmol) para convertir a sulfota. La mezcla fue agitada durante 15 min a temperatura ambiente, concentrada y disuelta en metanol-trietilamina-agua 3:3:1 (7 mL) para hidrolizar los grupos acetato y trifluoroacetato . La reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente, concentrada y disuelta en diclorometano (10 mL) . Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (49.2 mg, 0.285 mmol) para oxidar el compuesto a ácido sulfónico. La reacción fue agitada durante 10 min a temperatura ambiente, diluida con acetato de etilo-hexano 1:1 (50 mL) y extraída con solución saturada de bicarbonato de sodio al 1% (3 x 50 mL) . La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 1.0 N (~10 mL) , extraída con acetato de etilo (2 x 75 mL) , diluida con trietilamina (1.0 mL) , concentrada, purificada por CLAP en fase inversa (columna Polares C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 25% a 100% de acetonitrilo-0.1 de ácido trifluoroacético en agua) y se hizo pasar a través de una resina de intercambio de iones sólida Dowex para dar 4'-{ (2S, 3R) -3- [ (3S/R) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-1-fenilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3-sulfonato (45.3 mg, rendimiento del 36%) como un sólido blanco mate; ¾ R N (300 MHz, CD30D) d 8.04-6.98 (m, 16H) , 5.17 (d, 0.66H) , 5.14 (d, 0.33H), 4.70-4.60 (m, 1H) , 3.21-3.14 (m, 1H) , 2.09-1.89 (m, 4H) ppm; EM [ -Na] " 546.0.
Ejemplo 54. (3R, 4S) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) sililj oxi }-3- (4-fluorofenil) propil] -4- (3 '-hidroxibifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona Se agitó (3R, 4S) -4- (3' -{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}bifenil-4-il) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi] -3- (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (0.60 g, 0.86 mmol) a temperatura ambiente en metanol seco (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó cloruro de potasio (0.10 g, 1.72 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada 1.5 h a temperatura ambiente. La solución fue vertida en acetato de etilo y lavada sucesivamente con agua (2x) , bicarbonato de sodio acuoso al 10%, agua y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (gradiente : 5% de acetato de etilo hasta el 50%) para dar (3R, 4S) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -4- (3' -hidroxibifenil-4-il) -1-fenil-acetidin-2-ona (0.46 g, 92%) como una espuma blanca; """H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.57 (d, J= 8.2, Hz, 2H) , 7.37 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 6.9-7.4 (m, 12H) , 6.8 (m, 1 H) , 4.9 (s amplio, 1H) , 4.67 (t, J= 6.0 Hz, 1H) , 4.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H) , 3.0-3.1 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 4H) , 0.87 (s, 9H) , 0.02 (s, 3H) , -0.16 (s, 3H) Ejemplo 55 '-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bifenil-3-il Se agitó (3R, 4S) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) -silil] oxi } -3- (4-fluorofenil) propil] -4- (3r -hidroxibifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona (0.46 g, 0.79 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano seco (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron N-feniltrifluorometansulfonimida (0.39 g, 1.09 mmol) , trietilamina (0.23 mL, 1.65 mmol) y 4- (dimetilamino)piridina (0.02 g, 0.2 mmol) en sucesión y la mezcla de reacción fue agitada durante 2 h a temperatura ambiente. La solución fue vertida en ácido clorhídrico acuoso 0.5 N (20 mL) y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 10%, agua y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido in vacuo para dar trifluorometansulfonato de 4'-{ (2S, 3 ) -3- [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluoro fenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-ilo como una espuma blanca (0.56 g, 100%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (gradiente: 5% de acetato de etilo hasta 50%) ½ RM (300 MHz, CDC13) d 6.9-7.3 (m, 17H) , 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H) 3.0-3.1 (m, 1H) , 1.8-2.0 (m, 6H) , 0.88 (s, 9H) , 0.02 (s, 3H) , -0.16 (s, 3H) . Ejemplo 56. ácido (4 ' - { (2S , 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfónico Esta reacción se efectuó usando un instrumento de microondas PersonalChemistryMR calibrado a absorbancia normal, tiempo de retención fijo y 30 seg de preagitación. Se cargó un frasco de reacción de 10 mL con trifluorometansulfonato de 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -3- ( 4-fluo-rofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bifenil-3-ilo (0. 27 g, 0.38 mmol), fosfito de dimetilo (0.070 mL, 0.76 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.08 mmol) en tolueno (4 mL) . Se burbujeó nitrógeno a través de la solución con agitación durante 5 min, se agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.1 g) y la solución fue cubierta con una capa de nitrógeno y sellada. La mezcla de reacción fue calentada durante 11 min a 160 °C, entonces enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo. La solución amarilla fue lavada sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5 M (20 mL) agua (3x) y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. Se obtuvo (41 - { (2S, 3R) -3 [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) pro-pil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) fosfonato de dimetilo puro como una espuma blanca (0.26 g, 65%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo- exano (gradiente: 5% de acetato de etilo hasta el 100%) . ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) d 8.00 (dt, J = 14.2, 1.5 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.9-7.8 (m, 12H) , 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 4.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 3.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H) , 3.77 (d, J= 0.9 Hz, 1H) , 3.0-3.1 (m, 1H) , 1.8-2.2 (m, 4H) , 0.88 (s, 9H) , 0.02 (s, 3H) , -0.16 (s, 3H) ppm Una solución de (4 ' - { (2S, 3R) -3 [ (3S) -3- { [ ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenil acetidin-2-il}bifenil-3-il) fosfonato de dimetilo (0.32 g, 0.47 mmol) en diclorometano seco (15 mL) bajo nitrógeno se enfrió en un baño de hielo y se goteo bromotrimetilsilano (0.30 mL, 2.27 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h, entonces vertida en agua de hielo (20 mL) y extraída con acetato de etilo. La solución orgánica fue lavada sucesivamente con agua (2x) y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. El residuo fue purificado por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 20% a 70% de acetonitrilo-0.1 de ácido trifluoro acético en agua) para dar ácido (4 '-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bi-fenil-3-il) fosfónico (0.25 g, 99%) como un polvo blanco; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8.04 (d amplio, J = 14.2 Hz, 1H) 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.0-7.8 (m, 12H) , 4.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H) , 3.1-3.2 (m, 1H) , 1.8-2.1 (m, 4H) ppm; EM [M-H]" 531, [2M-H]" 1061 Ejemplo 57. (3R, 4S) -3 [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' -hidroxibifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona La (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (3 ' -hidroxibifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona fue sintetizada en una forma similar a lo descrito en el Ejemplo 42. Se agitó (3R, S) -4- (31 -{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}bi-fenil-4-il) -3- [ (3S) -3-ter-butil (dimetil) silil] oxi } -3- (4-fluo-rofenil) propil] -1-fenilazetidin-2_-ona (0.60 g, 0.86 mmol) a temperatura ambiente en acetonitrilo (18 mL) en un frasco de polipropileno de 40 mi equipado con una tapa roscada. Se goteó fluoruro de hidrógeno (acuoso al 48%, 2.0 mL, 48 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (45 mL) amortiguada con fosfato de sodio 1 M (45 mL, pH 7.4), entonces el pH de la solución fue llevado a pH 8 co la adición de solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10%. La mezcla fue extraída con acetato de etilo y la solución orgánica fue lavada sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio al 10% (2x) , agua (2x) y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. Se obtuvo (3R,4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (31 -hidroxi bifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona como una espuma blanca (0.35 g, 87%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (gradiente: 10% de acetato de etilo hasta 60%); ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 7.56 (d, J= 8.2, Hz, 2H) , 7.39 (d, J= 8.2 Hz , 2H) , 7.0-7.3 (m, 12H) , 6.80-6.86 (m, 1H) , 5.00 (s amplio, 1H) , 4.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.69 (d, J= 2.2 Hz, 1H) , 3.1-3.2 (m, 1H) , 2.20 (s amplio, 1H) , 1.8-2.1 (m, 4H) ppm; EM [M+HC02~] "512 Ejemplo 58. trifluorometansulfonato de 4'~(2S,3R)~ 3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilace-tidin-2-il}bifenil-3-ilo Se agitó (3R, 4S) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxi propil] -4- (3' -hidroxibifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2-ona (0. 353 g, 0.77 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano seco (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron feniltrifluorometansulfonimida (0.38 g, 1.69 mmol), trietilamina (0.23 mL, 1.65 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.02 g, 0.2 mmol) en sucesión y la mezcla de reacción fue agitada 1 h a temperatura ambiente. La solución fue vertida en ácido clorhídrico 0.5 N (20 mL) y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 10%, agua y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. Se obtuvo trifluorometansulfonato de 4' - (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bifenil-3- ilo puro como una espuma blanca (0.35 g, 76%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo- hexano (gradiente: 5% de acetato de etilo hasta 50%) 1E RMN (300 MHz, CDC13) d 7.0-7.6 (m, 17H) , 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 1H) , 4.72 J = 2.2 Hz, 1H) , 3.1-3.2 (m, 1H) , 2.16 (s amplio, 1), 1.9-2.1 (m, 4H) ppm; S [M+HC02~] "644 Ejemplo 59. ácido (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] 4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) borónico Se combinaron trifluorometansulfonato de 4'-(2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenil- acetidin-2-il }bifenil-3-ilo (0.15 g, 0.25 mmol) , bis (pinacolato) dibórico (0.70 g, 0.27 mmol) , acetato de potasio (0.80 g, 0.81 mmol) y dicloro [1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferrocen] paladio (II) (0.020 g, 0.03 mmol) en dimetil sulfóxido (7 mL) en un frasco de tapa roscada de 40 mL a temperatura ambiente . La mezcla fue cubierta con una atmósfera de nitrógeno, el frasco fue sellado y la reacción fue calentada durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada sucesivamente con agua (2x) y salmuera, secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. Se obtuvo (3R, 4S) -3 - [ (3S) -3 - (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenil-4- [3 ' - (4,4,5, 5-tetra metil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bifenil-4-il] acetidin-2-ona pura como una espuma blanca (0.097 g, 67%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (gradiente: 5% de acetato de etilo hasta el 70%) ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 8.01 (s amplio, 1H) , 7.75-7.85 (m, 1H) , 7.0-7.7 (m, 15H) , 4.74 (t, J= 6.2 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.0-3.2 (m, 1H) , 1.50 (s amplio, 1H) , 1.8-2.1 (m, 4H) , 1.35 (s, 6H) , 1.24 (s, 6H) ppm; MS [M+HC02~] "577. Se disolvió (3R, 4S) -3 - [ (Fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -1-fenil-4- [3 ' - (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxa-borolan-2-il) bifenil-4-il) azetidin-2-ona (0.020 g, 0.034 mmol) en metanol (3 mL) y agua (1 mL) a temperatura ambiente. Se agregó carbonato de sodio sólido (0.10 g, 1.2 mmol) y la mezcla fue agitada rápidamente 2 h a temperatura ambiente. La solución fue vertida en ácido cloridrico a 0.5 N (4 mL) y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada sucesivamente con agua (2x) y salmuera, entonces secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. El residuo fue purificado por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 40% al 75% de acetonitrilo -0.1% ácido trifluoroacético en agua para dar ácido (4'-{ (2s, 3R) -3- [ (3S) -3- ( -fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bifenil-3-il) borónico como un polvo blanco (0.12g, 70%); ?? RMN (300 MHz, CD30D) d 7.83 (s. amplio, 1H) , 7.0-7. 7 (m, 16H) , 4.92 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 4.63 (t, J= 6.2 Hz, 3.1-3.2 (m, 1H) , 1.8-2.1 (m, 4H) ppm; EM [M+HC02-] -540 Ejemplo 60. [3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] fosphonato de dimetilo Se agitó 3-Clore-fenol (0.50 g, 3.89 mmol) a temperatura ambiente en diclorometano seco (20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron feniltrifluorometansulfonimida (1.80 g, 5.0 mmol) , trietilamina (0.90 mL, 6.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.10 g, 0.8 mmol) en sucesión y la mezcla de reacción fue agitada 2 h a temperatura ambiente . La solución fue vertida en ácido clorhídrico 0.5 N (20 mL) y extraído con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada sucesivamente con agua, bicarbonatote sodio acuoso al 10% y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, y filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratorio bajo presión reducida. Se obtuvo trifluorometansulfonato de 3-clorofenilo puro, como un aceite incoloro oil (0.92 g, 91%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (gradiente: 5% a 50% de acetato de etilo-hexano) ¾ RMN (300 ???, d 7.16-7.50 (m) ppm. Esta reacción fue efectuada usando un instrumento de microondas personal ChemistryMR calibrado a absorbancia normal, con un tiempo de retención fijo de 30 seg con preagitación. Se cargo un frasco de reacción de 10 mL con trifluorometansulfonato de 3-clorofenilo (0.60 g, 2.30 mmol), fosfito de dimetilo (0.42 mL, 4.58 mmol) y trietilamina (0.64 4.59 mmol) en tolueno (4 mL) . Se diluyó nitrógeno a través de la solución, con agitación, durante 5 min, se agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0.1 g) , la solución fue cubierta con una tapa de nitrógeno y sellada. La mezcla de reacción fue calentada 11 min a 160 °C entonces enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo. La solución amarilla lavada sucesivamente con agua (3X) y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. Se obtuvo (3-clorofenil) fosfonato de dimetilo, un aceite incoloro (0.27g, 57%) por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-haxano (gradiente: 5% de acetatao de etilo hasta 100%). ¾ RMN (300 MHz, 8 7.77 (br d, J= 13.7 Hz, 7.68 (ddt, J=13.0,7.5, 1.4 Hz. 1H) 7.53 (dquint., J=8.0, 1.1 Hz 1H) 7.38-7.45 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) ppm; MS [M+H]+ 221, [2H+H]+ 441. Bis (dibencilidinacetona) paladió (0.10 g, 0.17 mmol) y triciclohexilfosfin (0.12 g, 0.43 mmol) se agitaron 30 min en dioxano seco (1.0 mL) bajo un atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se mezclaron (3- clorofenil) fosfonato de dimetilo (0.50 g, 2.26 mmol), bis (pinacolato) diboro (0.70 g, 0.27 mmol) y acetato de potasio (0.30 g, 0.30 mmol) en dioxano seco (3.0 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz separado. Una porción se la solución catalizadora de paladio (0.20 mL) fue agregada por medio de una jeringa al matraz que contenía el clorofosfonato y esta mezcla fue calentada a 80°C. Se agregaron con jeringa porciones adicionales de 0.2 mL de solución catalizadora a la mezcla de reacción después de 4 h y 8 h de calentamiento a 80 °C, entonces se continúo calentando durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite® y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. La cromatografía sobre fie de sílice usando acetato de etili-hexano (gradiente: 0% de acetato de etili hasta 80%) [3- (4, 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2- il) fenil] fosfonato de dimetilo como un aceite incoloro (0.41 g) . 1H RMN mostró una mezcla de 60:40 del producto más producto inicial recuperado. Esta mezcla fue usada en la siguiente reacción sin mayor purificación. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 8.22 (d, J= 13.2 Hz, 1H) , 7.95-8.00 (m, 1H), 7.88 (ddt, J= 13.0, 7.5, 1.4 Hz, 1H) , 7.43-7.50 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; EM [M+H]+ 312, [2M+H]+ 625.
Ejemplo 61. Acido (4'-{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4- Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-fosfónico Se mezclaron (3R, 4S) -4- (4-Bromo-2- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}fenil) -3- [ (3S) -3- [ (ter-butil (dimetil) si-lilo] oxy} -3 - (4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (0.080 g, 0.11 mmol) , [3 -4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2 -dioxaborolan-2-il) fenil] fosfonato de dimetilo crudo (0.054 g total, 0.030 g calculados, 0.096 mmol) y carbonato de potasio acuoso 2 M (0.12 mL, 0.24 mmol) en etanol (1.0 mL) y tolueno (3.0 mL) . La solución fue desoxigenada burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min mientras se agitaba. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0.05 g) y la reacción fue calentada durante 3 h a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente diluida con acetato de etilo, lavada con agua y salmuera y secada sobre sulfato de sodio y concentrada por evaporación giratoria bajo presión reducida. El producto fue purificado por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo-hexano (gradiente: 10% de acetato de etilo hasta 80%) para dar (3 '-{ [ter-butil (dimetil) silil] ] il] oxi] -4' - [ (2S, 3R) -3- [ (ter-butil (dimetil) silil] oxi] -3- (4-fluorofenil) propil] 4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) fosfonato de dimetilo como un jarabe incoloro (0.065 g, 84%). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 6.9-8.0 (m, 16H) , 5.09 (d, J= 2.2 Hz, 1H) , 4.64 (d, J= 6.1 Hz, 1H) , 3.79 (d, J= 2.4 Hz, 3H) , 3.76 (d, J= 2.4 Hz, 3H) , 3.05-3. 15 (m, 1H) , 1.8-2. 0 (m, 4H) , 1.06 (s, 9H) , 0. (s, 9H) , 0.36 (s, 3H) , 0.33 (s, 3H) , 0.00 (s, 3?) , -0. 20 (s, 3?) ppm Se agitó (3 ' - { [tert-butil (dimetil) silil] oxi}4 ' - { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) ropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il] bifenil-3-il)fosfonato de dimetilo (0.047 g, 058 mmol) a temperatura ambiente en metanol seco (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó fluoruro de potasio (0.02 g, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 min a temperatura ambiente. La solución fue vertida en acetato de etilo y lavada sucesivamente con agua (2x) y salmuera. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. Se obtuvo ( '-{ (2S , 3R) -3 -[ (3S) -3 -{ [tert-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) ropil] -4-oxo-l-fe-nilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3 -il) fosfonato de dimetilo como cristales incoloros (0. 041 g, 100%) que se usaron directamente en la siguiente reacción sin mayor purificación: EM [M-H] + 688 Una solución de (4 ' - { (2S , 3R) -3 - [ (3S) -3 { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenil-azetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3-il) fosfonato de dimetilo (0.041 g, 0.059 mmol) en diclorometano seco -(5 mL) bajo nitrógeno fue enfriado en hielo y se le agregó por goteo bromotrimetilsilano (0.030 mL, 0.30 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 h, entonces se agregó metanol (1 mL) y la reacción fue repartida entre agua y acetato de etilo. La solución orgánica fue lavada sucesivamente con agua (2x) y salmuera) . La solución orgánica fue lavada sobre sulfato de sodio, filtrada y el solvente fue removido por evaporación giratoria bajo presión reducida. El residuo fue purificado por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 250 x 21.2 mm 10µ, 30% a 59% acetonitrilo -0.1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar (4 -{2S, 3R) -3-[ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il] -3' -hidroxibife-nil-3-il) fosfónico como un polvo blanco (0.014 g, 44%) XH R N (300 MHz, CD3OD) d 8.0 (d, J= 13.6 Hz, 1H) 6.9-7.8 (m, 15H) 5. 17 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 4.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H) , 3.15-3. 25 (m, 1H) , 1.8-2.1 (m, 4H) ppm; MS [M-H]+ 546, [2H-H]+ 1093 Ejemplo 62. (1S) -2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-1- (3-bromofenmil) -D- Se disolvió D-Glucopiranosa (1.0 g, 5.55 mmol) en 5 mL de anhídrido acético, y 7 mL de piridina a 0°C. A esta mezcal se agregó 4-dimetilaminopiridina (200 mg, 1.63 mmol), y la reacción fue agitada mientras se calentaba a temperatura ambiente. La CCF (40% de acetato de etilo-hexano) después de 18H mostró el consumo completo del material inicial y la formación que corre más alto, La reacción fue vertida en 50 mL de agua y extraída en diclorometano (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con ácido clorídrico 1 N (3 x 20 mL) , secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía en columna (50 g en gel de sílice, 40% de acetato de etilo-hexano) para dar, 2 , 3 , 4 , 6-penta-O-acetil-oc-D-glucopiranosa (2.10 g, 5.37 mmol). Se disolvió 1 , 2 , 3 , 4 , 6-penta-O-acetil-cc-D-glucopiranosa (1.0 g, 2.60 mmol) en 20 mL de diclorometano y 1.90 mL de ácido hidrobrómico (33% en ácido acético) a 0°C, y la reacción fue agitada mientras se calentaba a temperatura ambiente. CCF (40% de acetato de etilo-hexano) después de 18 h mostró el consumo completo del material inicial y la formación de un punto que corre más alto. La reacción fue diluida lentamente con bicarbonato de sodio saturado (25 mL) , extraída en diclorometano (2 x 100 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada y concentrada para dar bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil- -D-glucopiranosilo en cual fue usado sin purificación.
Se suspendió magnesio (400 mg) en 17 mi de dietil éter anhidro, y a la suspensión se agregaron 100 µ? de 1,2-dibromoetano . Se agregó 1 , 3-dibromobenceno (3.8 g, 16.08 mmol) a una velocidad para mantener un reflujo moderado. Después de completar la formación de Grignard (el magnesio se consumió y la reacción se enfrío) , se agregó por goteo bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-d-glucopiranosilo (0.34 g, 0.80 mmol en 8mL de dietil éter anhidro). La reacción fue sometida a reflujo, enfriada a temperatura ambienteo y vertida en un embudo de- separación con 20 mL. El matraz fue enjuagado con 50 mL de dietil éter y 3 mL de ácido acético (para disolver las sales de magnesio) y se agregó en el bulbo de separación. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue recoletada y concentrada in vacuo. El sólido pastoso blanco fue disuleto en 15 mL de piridina y 10 mL de anhídrido acético. Después de 20 h a temperatura ambiente, la reacción fue vertida en 150 mL de agua y extraída en diclorometano (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con ácido clorhídrico 1N (3 x 50 mL) , secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía en columna (12 g de gel de sílicE, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) para dar (1S) -2,3,4, 6-tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-l- (3-bromofenil) -D-glucitol (0.178 g, 0.36 mmol, rendimiento del 45%) como una espuma blanca; Rf 0.4 (40% de acetato de etilo-hexano); ¾ R (300 MHz, CDCI3) d 7.44 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 5.27-5.35 (m, 1H) , 5.21 (t, J=9.6 Hz 1H) , 5.03 (t, 9.7 Hz, 1H) , 4.36 (d, J= 9.9 Hz, 1H) , 4.23-4. 32 (m, 1H) , 4.08-4.18 (m, 1H) , 3.80-3.85 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.99 (s, 3H) , 1.84 (s, 3H) ppm; EM [ +H]+ 488.4. Ejemplo 63. Sintetizado de la misma manera que en el Ejemplo 62, pero reemplazando 1, 3-dibromobenceno con 1,4 dibromobenceno Se obtuvo (1S) -2, 3, 4, 6-Tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-1- (4-bromofenil) -D-glucitol (rendimiento del 45%, cera blanca). Rf 0.3 (40% de acetato de etilo-hexano) ; ?? RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 2H) , 7.31 (d, J= 8.7, 2H) , 5.31 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 5.21 (t, J= 9.9 Hz, 1H) , 5.09 (t, J= 9.6 Hz, 1H) , 4.37 (d, J= 9.9 Hz, 1H) , 4.12-4.33 (m, 2H) , 3.83 (m, 1H) , 2.09 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.83 (s, 3H) ppm; EM 488.4. Ejemplo 64. (1S) -1, 5-Anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bifenil-3-il) -D-glucitol Se disolvieron (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -l-fenil-4- [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetidin-2-ona (51.3 mg, 0.102 mmol) y (1S) -2,3,4, 6-tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-l- (3-bromofenil) -D-glucitol (35.5 mg, 0.073 itimol) en 2.0 mL de tolueno y 0.25 mL de etanol. Se agregaron 0.075 mL de carbonato de potasio 4 N potassium a la mezcla seguidos por 5.0 mg de tetrais (trifenilfosfin) paladio (0) . Toda la reacción fue desgasificada tres veces con argón y entonces se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 5 mL de agua, y extraída con acetato de etilo (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía en columna (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) para dar 10.5 mg (13%) de (1S) -2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-l, 5-anhidro-l- (4' - { (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) -D-glucitol como un aceite claro . Se disolvió (1S) -2, 3,4, 6-Tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-1- (4' { (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2 -il }bifenil-3-il) -D-glucitol (10.5 rag, 0.013 mmol) en 0.30 mL de metanol y 0.30 mL de trietilamina seguidos por la adición por goteo de agua (0.80 mL) . La mezcla amarillenta es agitada a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS de la solución confirmó el consumo completo del maerial inicial y la formación del material completamente desprotegido. La mezcla fue concentrada in vacuo, y purificada por CLAP en fase inversa (columna Polares C18-A 10µ 2500 x 2.12 mm, 30% a 95% de acetonitrilo -0.1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar 2.8 mg (35%) del (1S) -1 , 5-anhidro-l- (4 ' - { (2S , 3R) -3- [ (3S) -3- (4-bifenil-3-il) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bifenil-3 -il) -D-glucitol como un polvo blanco; 1H RM (300 MHz , CD30D) d 7.65 (d, J= 11.1 Hz, 2H) , 7.54-7.23 (m, 10H) , 7.05-6.89 (m, 3H) , 4.61 (t, J= 6.3 Hz, 1H) , 4.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 3.87 (d, J= 10.7 Hz, 1H) , 3.73-3. 63 (m, 1H) , 3.49-3. 36 (m, 3H) 3.22-3.18 (m, 2H) , 1.89 (m, 4H) ppm; E [M-OH] + 596.5 Ej emplo 65. (1S) -1,5-Anhidro-1- (4 ' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l- fenilazetidin~2-il}-3' - idroxibifenil-3-il) -D-glucitol (3R, 4S) -4- (4-Bromo-2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} fenil) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-4-fluorofenil) propil] -1-fenilazetidin-2-ona (0.42 g, 0.60 mmol) en 15 mL de dioxano en un tubo sellado. Se agregaron bis (pinacolato) diboron (0.17 g, 0.66 mmol), acetato de potasio (0.18 g, 1.83 mmol) y aducto de dicloro [1,1-bis (difenilfosfin) ferroceno] paladio (II) diclorometano (14.6 mg, 0.018 mmol) y la reacción fue desgasificada con argón y calentada a 85°C durante 24 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con 50 mL de acetato de etilo-hexano 1:1, lavada con 100 mL de ácido clorhídrico 0.1 N y 2 x 100 mL de salmuera. Las capas orgánicas fueron recolectadas, parcialmente concentradas hasta la mitad del volumen, filtradas a través de 10 g de gel de sílice, lavadas con 50 mL de acetato de etilo y concentradas in vacuo.
El aceite marrón resultante el cual es (3R,4S)-3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4- [2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -4- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] -1-fenilazetidin-2-ona fue disuelto con (1S) -2,3,4, 6, -tetra-O-acetil-1 , 5-anhidro-1- (3 -bromofenil) -D-glucitol en 4.0 mL de tolueno y 0.5 mL de etanol . Se agregaron 0.150 mL de carbonato de potasio 4 N seguidos por 7 mg de tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) . Toda la reacción fue desgasificada tres veces con argón y entonces calentada a reflujo durante 1.5 h. Después de este punto la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con 25 mL de agua y extraída con hexano : acetato de etilo (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas, concentradas y purificadas por cromatografía en columna (12 g de gel de sílice, 5% a 95% de acetato de etilo-hexano) para dar 41.6 mg (27%) de (1S) -2 , 3, 4, 6-tetra-O-acetil-1, 5-anhidro-l- (3 ' - { [eterbutil (dimetil) silil] oxi} -4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -3 - (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) -D-glucitol como un aceite claro. Este material fue disuelto inmediatamente en 0.80 mL de metanol y 0.80 mL de trietilamina seguidos por la adición por goteo de agua (2.3 mL) . La mezcla amarilla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h, extraída con acetato de etilo-hexano 1:1 (3 x 100 mL) , secada con sulfato de sodio, y concentrada in vacuo para dar (1S) -1 , 5-anhidro-l- (3' -{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) -D-glucitol . La desprotección final fue efectuada disolviendo el (1S) -1, 5-anhidro-l- (3 ' - { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -4' - { (2S,3R) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) sililjoxi] -3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -bifenil -4-il) -D-glucitol en 5 mL de acetonitrilo, y agregando 2.5 mL de ácido fluorhídrico al 48%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h, se neutralizó con 70 mL de hidróxido de sodio 1 M y 50 mL de amortiguador de fosfato de sodio 1 M pH 7.4, se extrajo en acetato de etilo (2 x 100 mL) , se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x 25 mL) , se secó con sulfato de sodio, se filtró y concentró in vacuo. La muestra cruda fue ' purificada por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 rara, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar 7.9 mg (74%) del (1S) -1, 5-anhidro-l- (4 ' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol deseado como un sólido blanco; ¾ RMN (300 Hz, CD30D) d 7.49 (dd, J= 6.6 Hz, 4H) , 7.34-7.21 (m, 7H) , 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H) , 7.07-6.97 (m, 5H) , 5.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 4.15 (d, J= 9.3 Hz, 1H) , 3.90 (d, J= 12 Hz, 1H) , 3.70 (m, 1H) , 3.41 (m, 4H) , 3.16 (m, 1H) , 1.99-1.93 (m, 4H) ppm; EM [M-OH] + 612.6. Ejemplo 66. (1S) -1, 5-Anhidro-l- (4 ' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol Obtenido en una forma similar al Ejemplo 65, pero usando (1S) -2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-l- (4-bromofenil) -D-glucitol en lugar de (1S) -2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-l, 5-anhidro-l- (3-bromofenil) -D-glucitol . (1S) -1, 5-Anhidro-1- (4 '-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (rendimiento del 20%, sólido blanco). XH RMN (300 MHz, CD30D) d 7.49 (dd, J= 8.1 Hz, 4H) , 7.35-7.16 (m, 8H) , 7.05-6.97 (m, 4H) , 5.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H) , 4.61 (m, 1H), 4.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H) , 3.90 (d, J= 11.1 Hz, 1H) , 3.71 (m, 1H) , 3.42 (m, 4H) , 3.16 (m, 1H) , 2.02-1.93 (m, 4H) ppm; MS [M-OH]+ 612.6.
Ejemplo 67. (2S/2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8S) -3-0-ter-butildimetilsilil-2, 3,6, 7-tetrahidroxi-6, 7-0-isopropiliden-1, 5-dioxa-2- (3-bromofenil) -biciclo [3.3.0] octan Se agregó n-Butillitio (31.5 mL, 41.0 mmol, hexano 1.3 M) via un embudo de adición a 1, 3-dibromobenceno (9.64 g, 41.0 mmol, 4.94 mL) disuelto en tetrahidrofurano anhídrido (30 mL) a -78 °C durante 30 min. El embudo de adición fue enjuagado con tetrahidrofurano anhidro (15 mL) y la reacción se dejó agitar durante 30 min a -78 °C. A esta solución se agregó 5-0-ter-butildimetilsilil-l, 2-0-isopropiliden-cc-D-glucuronolactona (4.5 g, 13.6 mmol) [preparada de acuerdo a Tetrahedron Asymmetry 7:9, 2761, (1996)] disuelta en 30 mL de tetrahidrofurano anhidro a -78 °C y la reacción se agitó durante 2 h. La reacción fue extinguida mediante la adición de cloruro de amonio saturado (20 mL) seguido por calentamiento a temperatura ambiente. La reacción fue vertida en acetato de etilo (30 mL) y agua (10 mL) las capas separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 mli) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados y purificados por cromatografía (éter dietilico-hexano 1:1) para dar una mezcla diaestereomérica del (2S/2R, 3S, S, 6R, 7R, 8S) ~3-0-ter-butildimetilsilil~2 , 3 , 6, 7-tetrahidroxi-6, 7-tetrahidroxi-6, 7-O-isopropiliden-l, 5-dioxa-2- (3-bromofenil) -biciclo [3.3.0] octano (4.77 g, rendimiento del 72%) como un aceite viscoso incoloro. Rf 0.51 (acetato de etilo-hexano 3:1) Ejemplo 68. ( 6S) -6-C- (3-bromofenil) -6-0- [ter-butil (dimetil) silil] -1, 2-0- (1-metiletiliden) -cc-D-glucofuranosa Se agregó borohidruro de sodio (11.1 mg, 0.29 mmol) a (2S/2R, 3S4S, 6R, 7R, 8S) -3-0-ter-butildimetilsilil-2 , 3, 6, 7-tetrahidroxi-6, 7-O-isopropiliden-l, 5-dioxa-2- (3-bromofenil) biciclo [3.3.0] octano disuelto en etanol absoluto (4 mL) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por CCF (hexano-acetato de etilo 3:1) indicó que todo el lactol inicial habla sido consumido. Se agregó 1 mL de solución saturada de cloruro de amonio y la reacción se agitó hasta que cesó la efervecencia. La reacción fue vertida en acetato de etilo (30 mL) y agua (10 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa fue extraída 2 x 20 mL con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados y purificados por cromatografía (hexano: acetato de etilo 3:1) para dar (6S)~6-C- (3-bromofenil) -6-0- [ter-butil (dimetil) silil] -1,2-0- (1-metiliden) -a-D-glucofuranosa (125 mg, rendimiento del 88%) como un sólido ceroso blanco. pf 76-77 °C; Rf 0.24 (hexano ¡acetato de etilo 3:1); XH RMN (300 MHz, CDC13) d 7.51-7.17 (m, 4H) , 5.95 (d, J= 3.6 Hz, 1H) , 4.90 (s, 1H) , 4.53 (d, J=3.9 Hz, 1H) , 4.32 (d, J= 2.7 Hz, 1H) , 4.09 (dd, J= 2.7 Hz, J= 8.4 Hz, 1H) , 3.75 (d, 7.2 Hz, 1H) , 2.76-2.68 (s amplio, 2H) , 1.46 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 0.92 (s, 9H) , 0.11 (s, 3H) , -0.10 (s, 3H) ppm. Ejemplo 69. ( 6R) -6-C- (3-Bromofenil) -1, 2-0- (1-metiletiliden) -a-D-glucofuranosa Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1 en tetrahidrofurano, 3.14 mL) a (2S/2R, 3S , 4S , 6R, 7R, 8S) -3 -O-ter-butildimetilsialil-2, 3, 6, 7-tetrahidroxi-6, 7-0-isopropiliden-1, 5-dioxa-2- (3 -bromofenil) -biciclo [3.3.0] octano (1.53 g, 3.14 mi) y ácido acético glacial (188.4 mg, 3.14 mmol, 180 /xL) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) a 0°C. La reacción fue agitada durante 30 min a 0°C y entonces calentada a temperatura ambiente y agitada durante 30 min adicionales. El análisis por CCF (hexano-acetato de etilo 3:1) indicó que el material inicial habla sido consumido completamente . La reacción fue vertida en acetato de etilo (30 mL) , lavada con bicarbonato de sodio (10 mL) y salmuera (2 x 10 mL) . La capa acuosa fue extraída nuevamente con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados y purificados por cromatografía (35 g, 40% de acetato de etilo-hexano isocrático) para dar (2S/2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8S) -2 , 3 , 6 , 7-tetrahidroxi-6 , 7-0-isopropiliden- 1 , 5 - oxa- 2 - ( 3 -bromofenil ) -biciclo [3.3.0] octano (1.146 g, rendimiento del 98%) como un sólido blanco; Rf 0.18 (hexano-acetato de etilo 3:1) . Se agregó borohidruro de sodio (116 mg, 3.1 mmol) al (2S/2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8S) -2,3,6, 7-tetrahidroxi-6, 7-0-isopropiliden-1, 5-oxa-2- (3-bromofenil) -biciclo [3.3.0] octano (1.15 g, 3.1 mmol) disuelto en etanol absoluto (5 mL) a temperatura ambiente. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis por CCF (acetato de etilo 2:1) indicó que todo el alcohol inicial habla sido consumido. Se agregó 1 mL de solución saturada de cloruro de amonio y la reacción se agitó hasta que cesó la efervescencia. La reacción fue vertida en acetato de etilo (30 mL y agua 10 mL) y las capas separadas . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados y purificados por cromatografía (acetato de etilo-hexano 2:1 para eluir el primer diaestereomero y entonces acetato de etilo al 100%) para dar (6R) -6-C- (3-bromofenil) -1, 2-0- (1-metiliden) -a-D-glucofuranosa (511 mg, rendimiento 'del 89%) como un sólido blanco; pf 172-173°C; Rf 0.19 (acetato de etilo-hexano 2:1); 1H RMN (300 Hz, CDCI3/CD3OD) d 7.62-7.61 (m, 1H) , 7.42-7.38 (m, 1H) , 7.21 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 5.94 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , 4.86 (d, 5 Hz , 1H) , 4.48 (d, J= 3.3 Hz, 1H) , 4.24 (d, 2.4 Hz, 1H) , 4.14-4. 10 (m, 1H) , 3.79-3.74 (m, 1H) , 1.38 (s, 3H) , 1.30 (s, 3H) ppm. Ejemplo 70 (3R, S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenil-4- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetidin-2-ona Se disolvieron (3R, 4S) -4- (4-bromofenil) -3- [ (3S) -3- 3 (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona (45.1 mg, 10 mmol) , bis (pinacolato) diboron (27.7 mg, 0.11 mmol) , aducto de dicloro [1, 1' (difenilfosfino) ferrocen] paladio (II) diclorometano (2.4 mg, 0.003 mmol), y acetato de potasio (29.7 mg, 0.30 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (600 /¿L) . El recipiente fue evacuado y lavado con argón tres veces y entonces sellado y calentado a 80°C durante 6 h. El análisis por LC3VIS indicó que algo del material inicial permanecía de modo que se agregó un alícuota adicional de catalizador bis (pinacolato) diboro, la solución se desgasificó y continuó calentando durante 2 h. La reacción fue diluida en diclorometano (30 mL) y filtrada a través de un tapón de Celite®. El filtrado fue lavado 2 x 10 mL con agua. Los extractos acuosos combinados lavados fueron extraídos nuevamente con 3 x 10 mL de diclorometano. La fase orgánica combinada fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El producto fue purificado por cromatografía (12 g de gel de sílice, 20-50% de acetato etilo-hexano) para dar (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -l-fenil-4- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il) fenil] acetidin-2-ona (41.9 mg, rendimiento del 85%) como una espuma de color canela; Rf (hexano-acetato de etilo 1:1); 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H) , 7.35-7.18 (m, 9 H) , 7.04-6.97 (m, 3H) , 4.70 (t, J=5.7 Hz, 1H) , 4.65 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 3.08 (dt, J= 7.7, 2.5, 1H) , 2.02-1.87 (m, 4H) , 1.33 (s, 12H) ppm Ejemplo 71. (6S) -6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2- il}bifenil-3-il) -D-glucopiranosa Se disolvieron (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -l-fenil-4- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxoaborolan-2-il) fenil] acetidin-2-ona (26.8 mg, 0.05 mmol) , (6S) -6-C- (3-bromofenil) -6-0- [ter-butil (dimetil) silil] -1,2-0- (1-metiletiliden) -a-D-glucofuranosa (18.1 mg, 0.04 mmol) , y carbonato de potasio (40 µ??, acuoso 4 ?) disuelto en etanol : etanol 1:1 (volumen total de 1 mL) . La solución fue desgasificada evacuando el recipiente y lavando con argón tres veces. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (2.2 mg, 0.002 mmol) y la solución fue desgasificada dos veces. La reacción fue calentada a 85°C durante 1 h. El análisis por LC S y CCF (hexano-acetato de etilo 1:1) indicó el consumo de glucósido inicial. La reacción fue diluida en acetato de etilo (30 mL) y lavada con agua (2 x 10 mL) . Los lavados acuosos combinados fueron extraídos nuevamente con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados in vacuo y purificados por cromatografía (12 g de gel de sílice, 20-50% de acetato de etilo-hexano) para dar (6S) -6-0- [ter-butil (dimetil) silil] -6-C- (4' { (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2~il}bifenil-3-il) -1,2-0- (1-metiletiliden) -a-D-glucofuranosa (13.5 mg, rendimiento del 45%) como una espuma blanca; Rf 0.23 (hexano-acetato de etilo 1:1); ¾ RM (300 MHz, CDC13) d 7.58-7.22 (m, 13H) , 7.07-6.98 (m, 4H) , 5.97 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , 4.98 (d, J=4 Hz, 1H) , 4.73 (t, J= 6.3 Hz, 1H) , 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.54 (d, J=3.9 Hz, 1H) , 4.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 3.87-3.86 (m, 1H) , 3.13-3.09 (m, 1H) , 2.04-1.86 (m, 4H) , 1.43 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 0.94 (s, 9H) , 0.12 (s, 3H) , 0.09 (s, 3H) ppm. Se disolvió (6S) -6-0- [ter-Butil (dimetil) silil] -6-C- (4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo -l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) -1,2-0- (l-metil-etiliden) -a-D-glucofuranosa (13.5 mg, 0.017 ramol) en acetonitrilo (5 mL) en un tubo de centrífuga de polipropileno. Se agregó ácido fluorhídrico al 48% (500 µ??) a temperatura ambiente y la reacción fue agitada durante 16 h verificando por LCMS . Tras concluir, se agregó un equivalente de carbonato de sodio sólido (1.27 g, 12 mmol) y suficiente agua para disolver el sólido. La reacción fue diluida en acetato de etilo (20 mL) y las capas separadas. La solución acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con carbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) , secado sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentardos in vacuo y purificados por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacetico en agua) para dar (6S) -6-C- (4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4 -fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-1-fenilazetidin-2-il }bifenil-3 -il) -D-glucopiranosa (5.5 mg, 51%); XH RM (300 Hz, CDC13/CD30D) d 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.48-7.21 (m, 12H) , 7.08-6.98 (m, 3H) , 5.12-5.07 (m, 1.4H), 4.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 4.66 (t, J= 5.7 Hz, 1H) , 4.39 (d, J= 7.5 Hz, 0.6H), 4.00 (dd, J= 1.5 Hz, J= 9.6 Hz, 0.6H) , 3.76-3.56 (m) , 3.23-3.10 (m, 1.5H), 2.01-1.90 (m, 4H) ppm; EM [M+H]+ 630.0. Ejemplo 72. (6R) -6-C- (4'-{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2il }bife- nil-3-il) -D-glucopiranosa Obtenida de manera similar al Ejemplo 71 pero usando como materiales iniciales los productos de los Ejemplos 68 y 70. (6R) -6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro- fenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3- il) -D-gluocopiranosa (2.4 mg, rendimiento del 53%); XH RMN (300 MHz, CDC13/0.1%0 CD30D) 6 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.49-7.23 (m, 12H) , 7.08-6.98 (m, 3H) , 5.06 (d, J= 3.6 Hz, 0.6H), 4.91 (d, 6.0 Hz, 1H) , 4.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H) , 4.66 (t, J= 5.4 Hz, 1H) , 4.42 (d, J= 7.8 Hz, 0.4H), 4.07-4.02 (m, 3.69-3.66 (m, 1H) , 3.16-3.11 (m, 1H) , 1.96-1.91 (m, 4H) ppm; EM [M+H] + 630.0 Ejemplo 73. ( 6S ) -6-C- (4 ' - { (2S , 3R) -3- [ (3S) -3- (4- Fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin~2-il}-3' - hidroxibifenil-3-il) -D-glucopiranosa .
Se disolvieron (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- { ter-Butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4-[2-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2- il) fenil-l-fenilazetidin-2-ona (53.0 mg, 0.07 mmol) , (6S)-6- C- (3-bromofenil) -6-0- [ter-butil (dimetil) silil] -1,2-0- (1-metil etiliden) -a-D-glucofuranosa (24.1 mg, 0.05 mmol) , y carbonato de potasio (50 µ?, solución acuosa 4 N) en tolueno : etanol 1:1 (volumen total 1 mL) . La solución fue desgasificada evacuando el recipiente y lavando con argón tres veces. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin) aladio (4.0 mg, 0.003 mmol) y la solución se desgasificó dos veces. La reacción fue calentada a 85°C durante lh. El análisis por LCMS y CCF (hexano-acetato de etilo 1:1) indicó el consumo de glucósido inicial. La reacción fue diluida en acetato de etilo (30 mL) y lavada con agua (2 x 10 mL) . Los lavados acuosos combinados fueron extraídos nuevamente con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados in vacuo, y purificados por cromatografía (12 g de gel de sílice, 5-50% de acetato de etilo-hexano) para dar (6S) -6-0-. [ter-butil (dimetil) silil] 6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3-{ [terbutil (dimetil) silil] oxi] -3- (4-fluorofenil) ropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil-3 -il) -1,2-0- (1-metiletiliden) -cc-D-gluco furanosa (10.5 mg, rendimiento del 20%) como una espuma blanca; XH R N (300 MHz, CDC13) d 7.44- 7.18 (m, 13H) , 7.05-6.93 (m, 3H) , 5.97 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , 5.03 (d, J= 2.1 Hz, 1H) , 4.95 (d, J= 2.4 Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 4.56 (t, J= 4.8 Hz, 1H) , 4.10 (dd, J= 7.6, 3.0 Hz, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 3.12 (m, 1H) , 1.94-1.89 (m, 4H) , 1.44 (s, 3H) , 1.31 (s, 3H) , 0.93 (s, 9H) , 0.86 (s, 9H) , 0.11 (s, 3H) , 0.01 (s, 3H) , -0.11 (s, 3H) , -0.16 (s, 3H) ppm Se disolvió (6S) -6-0- [ter-Butil (dimetil) silil] -6-C-(4'-{ (2S,3R) -3- [(3S)-3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi } -3 - (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2~il } -3 ' -hidroxi-bifenil-3-il) -1,2-0- (1-metiletiliden) - -D-glucofuranosa en acetonitrilo (5 mL) en un tubo de centrífuga de poli propileno. Se agregó ácido fluorhídrico al 48% (750 uL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 16 h verificando el progreso por LC S . Tras concluir, se agregó un equivalente de carbonato de sodio sólido (1.91 g, 18 mmol) y suficiente agua para disolver el sólido. La reacción fue diluida en acetato de etilo (20 mL) y las capas separadas. La solución acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con carbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) , secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados in vacuo y purificados por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10 µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar (6S) -6-C- (41 - { (2S , 3R) -3 - [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin -2-il}-3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucopiranosa (17.8 mg) XH RMN (300 MHz, CDC13/CD30D) d 7.52-6.83 (m, 16H) , 5.05-5.00 (m, 2H) , 4.50 (m, 4.34 (m, 1H) , 3.94 (m, 1H) , 3.72-3.59 (m, 2H) , 2.91 (m, 1H) , 1.95-1.77 (m, 4H) ppm; EM [M-0H]+ 627.8 Ejemplo 74. (6R) -6-C- (4 ' - { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4~oxo-l-fenilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucopiranosa Obtenida de manera similar al Ejemplo 73. Purificado por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrolo-0 , 1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar (6R) -6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] 4-1-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucopiranosa (4.1 mg, rendimiento del 70%); XH RMN (300 MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.55-6.90 (m, 16H) , 5.08-2.06 ( m, 1H) , 5.01-5.00 (m, 1H) , 4.86 (d, J= 4.5 Hz), 4.60 (t, J= 5.1 Hz) , 1H) , 4.39 (d, J= 8.1 Hz) , 4.02-3.97 (m, ¡H)f 3.70-3.64 (m, 1H) , 3.52-3.49 (m, ¡H), 1.96-1.85 (m, $H) ppm; EM [M-OH]+ 627.8 Ejemplo 75. ( 6S) -6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol Se disolvió (6S) -6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucopiranosa (7.1 mg, 0.01 mmol) en acetonitrilo-agua 80:20 (1 rriL) . Se agregó borohidruro de sodio (0.4 mg, 0.01 mmol) a temperatura ambiente y la reacción fue agitada durante 30 min verificando por LCMS.
Tras concluir, la reacción fue diluida con acetonitrilo : agua 80:20 (3 mL) entonces filtrada a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0.45 µ? de Whatman y se purificó por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar (6S) -6-C- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3 (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}-3' -hidro-xibifenil-3-il) -D-glucitol (1.4 mg, rendimiento del 22%). XH RMN (300 Hz, CDC13/CD30D) d 7.37-6.89 (m, 16H) , 5.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 4.97-4.95 (m, 1H) , 4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H) , 3.92 (m, 1H) , 3.76-3.56 (m, 6H) , 2.01-1.82 (m, 4H) ppm; EM [M-OH]+ 629.8 Ejemplo 76. 6-0- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il } bifenil-3-il) -D-glucopiranosa Se agregó por goteo dietilazodicarboxilato (192.4 mg, 1.11 mmol, 172 L) a 0°C a 1, 2, 3, 4-tetra-0-acetil-p-D-glucopiranosa (350.0 mg, 1.01 mmol) , 3-bromofenol (174.0 mg, 1.11 mmol) , y trifenilfosfina (115.0 mg, 0.44 mmol) disueltos en tetrahidrofurano seco (2 mL) . La reacción fue agitada durante 16 h calentando a temperatura ambiente. La reacción fue diluida en dietil éter (30 mL) y se lavó con bisulfato de sodio al 5% (2 x 10 mL) . La solución orgánica separada fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, concentrada in vacuo y purificada por cromatografía (20% de acetato de etilo-diclorometano) para dar 1 , 2 , 3 , 4-tetra-0-acetil-6-0- (3-bromofenil) -ß-D-glucopiranosa (357 mg, rendimiento del 71%) Se agregó trietilamina (1 mL) a temperatura ambiente a 1, 2 , 3 , 4-tetra-0-acetil-6-0- (3-bromofenil) -ß-D-glu-copiranosa (200 mg, 0.40 mmol) disuelta en metanol-agua 5:1 (6 mL) . El progreso de la reacción fue verificado por LCMS y CCF (20% de acetato de etilo-diclorometano) . Tras concluir, los solventes fueron removidos in vacuo para dar 6-0- (3-bromofenil) -ß-D-glucopiranosa la cual se llevó a cabo sin mayor purificación. Se agregó por goteo trifluorometansulfonato de ter-butildimetilsililo (442 mg, 1.67 mmol, 383 µL) a 0°C a 6-0- (3-bromofenil) -ß-D-glucopiranosa y 4-dimetilaminopiridina (219 mg, 1.79 mmol), en diclorometano (3 mL) . La reacción fue agitada durante 16 h calentando a temperatura ambiente. La reacción fue diuida en diclorometano (30 mL) y lavada con bisulfato de sodio al 5% (2 x 10 mL) . La solución orgánica separada fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, concentrada in vacuo y purificada por cromatografía (50% de acetato de etilo :hexano) para dar a 6-0- (3-bromofenil) -ß-D-glucopiranosa bis-0- [ ter-butil (dimetil) silil] éter (98.9 mg, rendimiento del 44%); Rf = 0.14 (50% de acetato de etilo-hexano) bis-0- [ter-butil (dimetil) silil] éter (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetidin-2-ona (141.5 mg, 0.27 mmol) , 6-0- (3-bromofenil) -P-D-gluco piranosa (98.9 mg, 0.18 mmol), y carbonato de potasio (175 µ?_, solución acuosa 2 ) en tolueno-etanol 1:1 (volumen total 1 mL) . La solución fue desgasificada evacuando el recipiente y lavando con argón tres veces. Se agregó tetrakis (trifenilfosfin) paladio (10.0 mg, 0.009 mmol) y la solución se desgasificó dos veces. La reacción fue calentada a 85 °C durante 1 h. El análisis por LCMS y CCF (hexano-acetato de etilo 1:1) indicó el consumo del glicósido inicial. La reacción fue diluida en acetato de etilo (30 mL) y lavada con agua (2 x 10 mL) . Los lavados acuosos combinados fueron extraídos nuevamente con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados in vacuo y purificados por cromatografía (12 g de gel de sílice, 50% de acetato de etilo-hexano) para dar bis-O- [ ter-butil (dimetil) silil éter 6-0- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} bifenil-3-il) -ß-D-glucopiranosa (113 mg, rendimiento del 74%). ¾ RMN (300 MHz , CDCl3) d 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.36-7.10 (m, 8H) , 7.01-6.80 (m, 6H) , 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1 H) , 4.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 4.35-4.32 (m, 1H) , 4.16-4.07 (m, 1H) , 3.68-3.58 (m, 2H) , 3.51-3.46 (m, 1H) , 3.38-3.32 (m, 1H) , 3.11-3.09 (m, 1H) , 1.98-1.88 (m, 4H), .0.91 (s, 9H) , 0.91 (s, 9H) , 0.14 (s, 6H) , 0.13 (s, 6H) ppm Se disolvió bis-0- [üer-butil (dimetil) silil] éter 6-O- (4' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -a-D-glucopi-ranosa (82.3 mg, 0.09 mmol) en acetonitrilo (10 mL) en un tubo de centrífuga de polipropileno. Se agregó ácido fluorhídrico al 48% (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción verificada con LCMS. Tras concluir, se agregó un equivalente de carbonato de sodio sólido (2.54 g, 24 mmol) y suficiente agua para disolver el sólido. La reacción fue diluida en acetato de etilo (20 mL) y las capas separadas. La solución acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con carbonato de sodio saturado (2 x 10 mL) , secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados in vacuo y purificados por CLAP preparativa en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) para dar 6-0- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidro-xipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -a-D-glucopiranosa (54.3 mg, rendimiento del 89%). ½ RMN (300 MHz, CDCI3/CD3OD al 1%) d 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.39-7.24 (m, 7H) , 7.17-7.14 (m, 2H) , 7.04-6.92 (m, 5H) , 5.23 (d, J = 3.9 Hz, 0.6H), 4.71 (d, J = 1.8 Hz, IH) , 4.66 (t, J = 5.7 Hz, IH) , 4.58 -(d, J= 8.1 Hz, 0.4H), 4.40-4.3 0 (m, IH) , 4.25-4.14 (m, IH) , 3.57-3.48 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, IH) , 2.04-1.85 (m, 4H) ppm; EM [M-OH]+ 630.0 Ejemplo 77. 6-0- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} bifenil-3-il) -oc-D-glucopiranósido de metilo Se agregó por goteo dietilazodicarboxilato (76.2 mg, 0.44 mmol, 68 µ?>) a 2 , 3 , 4-tri-O-bencil-a-D-gluco- piranósido de metilo (184.8 mg, 0.40 mmol), 3-bromofenol (72.3 mg, 0.42 mmol), y trifenilfosfina (115.0 mg, 0.44 mmol) disueltos en tetrahidrofurano seco (2 mL) a 0°C. La reacción fue agitada durante 16 h calentando a temperatura ambiente. La reacción fue diluida en diclorometano (30 mL) y lavada con bisulfato de sodio al 5% (2 x 10 mL) . La solución orgánica separada fue secada sobre sulfato de sodio anhidro, filtrada, concentrada in vacuo y purificada por cromatografía (20% de acetato de etilo-diclorometano) para dar 2,3,4-tri-0-bencil-6-0- (3- bromofenil) - -D-glucopiranósido de metilo (216 mg, rendimiento del 87%) Se disolvieron (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 2-dioxaborolan-2-il) fenil] acetidin-2 -ona (64,1 mg, 0.12 mmol) 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-6-0- (3-bromofenil) -D-glucopiranósido de metilo (54.6 mg, 0.09 mmol), y carbonato de potasio (88 µL, solución acuosa 2 M) en tolueno-etanol 1:1 (volumen total de 1 mL) . La solución fue desgasificada evacuando el recipiente y lavando con argón 3 veces . Se agregó tetrakis · (trifenilfosfin) aladio (5.1 mg, 0.004 mmol) y la solución se desgasificó dos veces. La reacción fue calentada 85°C durante 1 h. El análisis por LCMS y CCF (hexano-acetato de etilo 1:1) indicó el consumo de glicósido inicial. La reacción fue diluida en acetato de etilo (30 mL) y lavada con agua (2 x 10 mL) . Los lavados acuosos combinados fueron extraídos nuevamente con acetato de etilo (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de sodio anhidro, filtrados, concentrados in vacuo y purificados por cromatografía (12 g de gel de sílice, 20% a 50% de acetato de etilo-hexano) para dar 2 , 3 , 4-tri-0-bencil-6-0- ( ' - { (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2~il}bifenil-3-il) -a-D-glucopiranósido de metilo (70.0 mg, rendimiento del 85%). ¾ R N (300 MHz, CDC13) d 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H) , 7.39-6.84 (m, 29H) , 5.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.89-4.80 (m, 3H) , 4.73-4.64 (m, 4H) , 4.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H) , 4.15-4.12 (m, 2H) , 4.08-4.-1 (m, 1 H) , 3.94-3.90 (m, 1 H) , 3.77-3.71 (m, 1H) , 3.62 (dd, J = 3.6 Hz, J = 9.6 Hz, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 3,13-3.10 (m, 1H) , 2.03-1.89 (m, 4H) ppm Se disolvió 2,3,4-tri-0-bencil-6-0- (4' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -a-D-glucopiranósido de metilo (70 mg, 0.08 mmol) en etanol absoluto (3 mL) . Se agregó 10% de Pd/C (húmedo, 14% p/p) y se selló el recipiente. La solución fue desgasificada por evacuación y lavando con gas hidrógeno a presión de globo. La reacción fue verificada por CCF (hexano-acetato de etilo 1:1). Tras concluir, el catalizador fue filtrado y pasado a través de un tapón de Celite® y lavando con etanol adicional . El filtrado fue concentrado in vacuo y purificado por CLAP preparativa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) dando 6-0-(4' { (2S, 3R)-1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -a-D-glucopi-ranósido de metilo (18.1 mg, rendimiento del 36%); ¾ RM (300 MHz, CDCI3/CD3OD al 1%) d 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.38-7.23 (m, 7H) , 7.17-7.14 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, SH) , 4.80 (d, J= 3.9 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H) , 4.37-4.33 1H) , 4.26-4.21 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H) , 3.74-3.45 (m, 3H) , 3.42 (s, 3H) , 3.18-3.10 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 4H) ppm; MS [M-OH]+ 644.0 Ejemplo 78. 6-0- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il } bifenil-3-il) -D-glucitol Se agregó borohidruro de sodio (1.6 mg, 0.04 mmol) a 6-0- (4'-{ (2S, 3R)-1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -D-glucopiranosa (26.3 mg, 0.04 mmol) disuelto en acetonitrilo-agua 80:20 (1 mL) temperatura ambiente. La reacción fue agitada durante 10 min a temperatura ambiente verificando por LCMS. Tras concluir, la reacción fue diluida con acetonitrilo:agua 50:50 (3 mL) y filtrada a través de un filtro de microfibra de vidrio de 0.45 µ de Whatman y purificado entonces por CLAP preparativa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 95% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) dando 6-0- (4' -{ (2, 5, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) 3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo acetidin-2-il }bifenil-3-il) -D-glucitol (21.2 mg, rendimiento del 80%). ½ R N (300 MHz, CDCI3/CD3OD) d 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.39-7.24 (m, 7H) , 7.17-7.15 (m, 2H) , 7.04-6.92 (m, 5H) , 4.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H) , 4.31-4.27 (m, 1H),.19-4.14 (m, 1H) , 4.08-4.02 (m, 1H) , 3.97-3.95 (m, 1H) , 3.86-3.65 (m, 4H), 3.14-3.12 (m, 1H) , 2.01-1.88 (m, 4H) ppm; EM [M+HC02"]_ 694.0 Esquema de Reacción IV Ilustrado en el Esquema de Reacción IV se encuentra el método general para la preparación de inhibidores de la absorción de colesterol de fórmula general IV-3. Las iminas IV-2 se produjeron sometiendo a reflujo anilinas con los aldehidos apropiados en isopropanol. La condensación de la imina IV-2 con enolato de éster del compuesto IV-1 da la acetidinona IV-3. En el caso donde X es azufre, puede ser usado un equivalente de un agente oxidante apropiado como MCPBA para convertir a sulfóxido, pueden ser usados dos equivalentes para sintetizar la sulfona. Donde X es nitrógeno, puede ser usado un equivalente de un agente oxidante para convertir la amina secundaria a una hidroxilamina (seguida por desprotección) .
IV-2 Los siguientes ejemplos también son preparados de acuerdo a los métodos descritos anteriormente: Ejemplo 81. (3R, 4S) -4- (3' , 4' -dimetoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona Ejemplo 82. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [3 ' - (metiltio) bifenil-4-il] acetidin-2 -ona Ejemplo 83. (3R, 4S) -4- [3 ' - (dimetilamino) bifenil-4-il] -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2 -ona Ejemplo 84. (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [(3S) -3- (4-fluorofenil) 3-hidroxipropil] -4- (4' -vinilbifenil-4-il) acetidin -2-ona Ejemplo 85. 4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} -5-me-toxibifenil-2-carbaldehido Ejemplo 86. (3R, S) -4- (3 ' -aminobifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2 -ona Ejemplo 87. (3R, S) -4- [4- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodio-xin-6-il) fenil] -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2-ona Ejemplo 88. ácido (4 '-{ (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2 -il } bifenil-4-il) acético Ejemplo 89. 4 '-{ (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) - 3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil -4-carboxilato de metilo Ejemplo 90. (3R, 4S) -4- (3 ' , 5 ' -dimetilbifenil-4-il) - 1- (4-fluorofenil) -3 [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2 -ona Ejemplo 91. (3R, S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- [4- (2-naftil) fenil] acetidin- 2 -ona Ejemplo 92. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- [3' - (trifluorometil) bifenil- 4-il] acetidin-2 -ona Ejemplo 93. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3 - (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4 (3' -metilbifenil-4-il) acetidin -2 -ona Ejemplo 94. (3R, 4S) -4- ( ' -fluoro-3 ' -metilbifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipro-pil] acetidin-2-ona Ejemplo 95. 4' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil -3-il ß-L-glucopiranósido Ejemplo 96. (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (2' ,3' ,4' -trimetoxibifenil-4-il) acetidin-2 -ona Ejemplo 97. (3R, 4S) -4- (2 ' , 4 ' -dimetoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3 [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona Ejemplo 98. (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (2' -metilbifenil-4-il) acetidin-2 -ona Ejemplo 99. 4 ' - { (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil -4-carbaldehido Ejemplo 100. (3R, S) -4- (3 ' -etoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) 3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] aceti-din -2 -ona Ejemplo 101. (3R, 4S) -4- (4 ' -etoxibifenil-4-il) -1- (4 fluorofenil) -3- [ (3S) 3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] aceti din-2-ona Ejemplo 102. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- (4' -hidroxi-3' -metoxibife-nil-4-il) acetidin-2-ona Ejemplo 103. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- (3 ' -propoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona Ejemplo 104. 4 ' - { (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) - 3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin~2-il} -5-hi-droxibifenil-2-carbaldehido Ejemplo 105. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-(4-fluorofenil) 3-hidroxipropil] -4- (3' -isopropoxibifenil-4-il) acetidin-2-ona Ejemplo 106. ácido 4 ' - { (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} - 4-hidroxibifenil-3-carboxílico Ejemplo 107. (3R, 4S) -4- (3 ' , 5 ' -dimetoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3 [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2 -ona Ejemplo 108. (3R, 4S) -4- (2 ', 4 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3 [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona Ejemplo 109. (3R, 4S) -4- (3 ' -butoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) 3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] ace-tidin-2-ona Ejemplo 110. ácido 4 '-{ (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2 -il } - 3-hidroxibifenil-4-carboxílico Ejemplo 111. (3R, S) -4- (3 ' -fluoro-5 ' -metoxibifenil- 4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2 -ona Ejemplo 112. (3R, 4S) -4- (3 ' -fluoro-5' -hidroxibife-nil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2 -ona Ejemplo 113. (1S) -1 , 5-anhidro-l- (4 ' - { (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo acetidin-2-ll}bifenil-3-il) -L-glucitol Ejemplo 114. (3R, 4S) -4- (3 ' , 5 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipro-pil] acetidin-2-ona Ejemplo 115. ácido (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} bifenil-3-il) borónico Ejemplo 116. (IR) -1, 5-anhidro-l- (4 ' - { (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo acetidin-2-il }bifenil-4-il) -L-glucitol Ejemplo 117. 2 , 6-anhidro-l-desoxi-l- (4 ' - { (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -D-glicero-D-gulo-heptitol Ejemplo 118. ácido 4 '-{ (2S , 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} bifenil-3-sulfónico Ejemplo 119. (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3 -(4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- (3 ' -mercaptobifenil-4-il) acetidin-2-ona Ejemplo 120. 4 '-{ (2S , 3 ) -1- (4-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} -?,?,?-trimetilbifenil-3-aminio Ejemplo 121. (3R, 4S) -4- (3 , 3 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2-ona Ejemplo 122. ácido (4 ' - { (2S , 3R) -3 - [ (3S) -3 - (4 -fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bife nil-3-il) fosfónico Ejemplo 123. (3R, 4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [3-hidroxi-3 ' - (metilsulfonil) bifenil-4-il] -1-fenilazetidin-2-ona Ejemplo 124. (3R, 4S) -1-bifenil-4-il-3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- (3 ' -hidroxibifenil-4il) aceti-din-2-ona Ejemplo 125. (3R, 4S) -4- (3 , 4 ' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilaceti-din -2-ona.
Ejemplo 126. [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxa borolan-2-il) fenil] fosf onato de dimetilo Preparados de manera análoga al [3-(4,4,5,5-te-trametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] fosf onato de dimetilo (Ejemplo 60) comenzando con 4-clorofenol en lugar de 3-clorof enol . Se obtuvo como producto [ 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil] fosf onato de dimetilo como un aceite amarillo claro (90%) ; ¾ RMN (300 MHz, CDC13) d 7.86-7.95 (m, 2H) , 7,84-7.82 (m, 2H) , 7.43-7.50 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.34 (s, 12 H) ppm; EM [M+H] 312, [2M+H] 625.
Ejemplo 127. ácido (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}-3' -hidroxibif enil-4-il) f osf ónico Preparado de manera análoga al Ejemplo 61 usando [4- (4, 4, 5, 5-tetrametil] , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] fosfonato de dimetilo (Ejemplo 126) en el esquema de reacción en lugar de [3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil] fos-fonato de dimetilo (Ejemplo 60) . La purificación final por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10µ 250 x 21.2 mm, 30% a 59% de acetonitrilo-0.1% de ácido trifluoroacético en agua) dio ácido (4 ' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-il) fosfónico como un polvo blanco (62%); XH RMN (300MHz, CD3OD) d 7.8 (dd, J= 8.0, 13.0 Hz, 11-1), 7.68 (dd, J= 3.2, 8.0 Hz, 1H), 6.9-7.4 (m, 14H) , 5.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 4.60-4.66 (m, 1H) , 3.13-3.22 ppm; EM [M-H] 546, [2M-H] 1093.
Ejemplo 128. 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) - hidroxipropil] 4-oxo-l-fenilazetidin-2-il} -3' -hidroxibifenil -sulfonato de sodio Se disolvieron acetato de 5-bromo-2- { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}fenilo (850 mg, 1.36 mmol) y ácido 4-tioanisolborónico (252 mg, 1.50 mmol) en dioxano (13.6 mL) . Se agregaron carbonato de cesio (882 mg, 2.71 mmol) y bis (1-adamantilamina) paladio (0) sólido (113 mg, 0.21 mmol) y el recipiente fue purgado al vacío/con nitrógeno (3x) . La reacción fue agitada vigorosamente durante 4 h a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y entonces enfriada y se hizo reaccionar con anhídrido acético (0.70 mL, 7.3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (185.6 mg, 1.52 mmol). Después de 15 min, la mezcla fue vertida en ácido clorhídrico 1.0 N (60 mL) , extraída con acetato de etilo-hexano 1:1 (60 mL) , lavada con salmuera (60 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (40 g de gel de sílice, 5% a 50% de acetato de etilo-hexano) para dar acetato de 4- { (2S, 3R) -3 [ (3S) -3- { [ter-butil (dimetil) silil] oxi}-3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -4 ' - (metiltio) bifenil-3-ilo (478 mg,- rendimiento del 52%) como una espuma blanca; Rf 0.41 (acetato de etilo-hexano 1:4). Se disolvió acetato de 4-{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3-{ [ter-butil (dimetil) silil] oxi} -3- (4-fluorofenil) propil] -4-oxo-l-fe-nilacetidin-2-il}-4' - (metiltio) bifenil-3 -ilo (478 mg, 0.713 mmol) en diclorometano (20 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó ácido 3-clorobencencarbo-peróxoico (134.5 mg, 0.779 mmol) en porciones mientras se verificaba por CCF y LCMS para producir el arilsulfóxido . Una vez concluida la adición la reacción fue vertida en solución saturada hasta un cuarto de bicarbonato de sodio (60 mL) , extraída con diclorometano (60 mL) y acetato de etilo (60 mL) , las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato de sodio, filtradas y concentradas con tolueno. El residuo fue disuelto en diclorometano (10 mL) y se efectuó un rearreglo de Pummerer mediante la adición de anhídrido trifluoroacético (250 µL, 372 mg, 1.77 mmol) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8.5 h y entonces concentrada con tolueno y diluida con una solución de metanol desgasificado (3.0 mL) , trietilamina (3.0 mL) y agua (1.0 mL) . Después de 2.75 h la solución amarillo dorado fue concentrado, transferida a un tubo de polipropileno Falcon® con acetonitrilo (10.0 mL) y diluida con ácido fluorhídrico al 48% (1.0 mL) . La reacción fue agitada durante 4 h a temperatura ambiente y entonces vertida en fosfato de potasio (50 mL) , extraída con acetato de etilo (60 mL) , lavada con agua (60 mL) y salmuera (60 mL) , secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada y purificada por cromatografía (40 g de gel de sílice, 10% a 100% de acetato de etilo-hexano) para dar una mezcla de compuestos (algunas impurezas y material deseado oxidado) . El residuo fue usado como en el siguiente paso . El residuo fue disuelto en diclorometano (10 mL) y agregado por goteo a una solución de ácido 3-clorobencen carboperóxoico (489 mg, 2.83 mmol) en diclorometano (10 mL) . Se uso diclorometano (5 mL) para ayudar a transferir el material y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min. La reacción fue extinguida mediante la adición de trietilamina (4 mL) , concentrada, disuelta en metanol, filtrada a través de un filtro Whatman® de 0.45 µ, concentrado nuevamente, purificada por CLAP en fase inversa (columna Polaris C18-A 10 µ 250 x 21.2 mm, 5% a 100% de acetonitrilo-0.1% de trietilamina en agua) y tratada con resina de intercambio de iones de sodio Dowex® para dar 4'-{(2S,3R)-3[(3S)-3- ( 4 - fluorofenil ) -3-hidroxipropil] - -oxo- 1 - fenilazet idin- 2 - il } - 3 ' -hidroxibif enil -4 - sul fonato (249.0 mg, rendimiento del 57%) como un sólido púrpura pálido claro; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.35-7.19 (m, 7H) , 7.14-7.11 (m, 2H) , 7.03-6.97 (m, 3H) , 5.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 4.63-4.59 (ni, 1 B) , 3.17-3.08 (m, 1H) , 2.04-1.87 (m, 4H) ppm; EM [M-Na] 546.0 También dentro de la invención se encuentran los compuestos descritos por la Tabla 3, junto con la Tabla 4 y la fórmula VIII que se muestra a continuación .
VIII En esas modalidades, R1 y R2 son elegidos independientemente de H, F, CN, CI, CH3, OCH3, 0CF3, OCF2H, CF3, CF2H, y CH2F; R4 es elegido de H, Cl, CH3, 0CH3, OH, B(OH)2, y SH; R5 es elegido de OH, S03H, P03H2, CH2OH, COOH, CHO, D-glucitol, un compuesto de C-glisosilo y un azúcar y únicamente es permitida una sustitución de R sobre cualquier anillo aromático. Por ejemplo, donde R5 es -OH, todos los otros sustituyentes sobre el anillo correspondientes al anillo aromático son H. Por supuesto, donde un grupo R dado es H (por ejemplo, R1) todos los sustituyentes sobre el anillo aromático correspondiente son también H. En la Tabla 4 cuando la posición del sustituyente R4 es definida como 3-, la sustitución ocurre en la posición orto al anillo de acetidinona. En la Tabla 4, cuando la posición del sustituyente R4 es definida como 2-, la sustitución ocurre en la posición meta del anillo de acetidinona.
Cada hilera en la Tabla 3 define un subconjunto único de sustituyentes del grupo R que pueden ser sustituidos sistémicamente en forma iterativa en la fórmula VIII en las posiciones especificadas por cada hilera de la tabla 4 para generar compuestos específicos dentro de la fórmula VIII. Por ejemplo, en la Tabla 3, hilera 1, R1 es H, R2 es F, R4 es OH, y R5 es OH. Sustituyendo este conjunto de grupos R en la Fórmula VIII de acuerdo a la ubicación definida con la hilera 1 de la Tabla 4 (es decir, R1 es orto, R2 es orto, R4 es 3- y R5 es orto) se produce (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2 -fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona . De manera similar, la (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibi-fenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) 3-hidroxipropil] -1-fenil acetidin-2-ona es descrita usando los valores de la Tabla 3, hilera 1 para sustituir la fórmula VIII de acuerdo a la Tabla 4, hilera 2. Las Tablas 5-20 comprenden los compuestos descritos sustituyendo los sustituyentes listados en las hileras 1-16 de la Tabla 3 en la Fórmula VIII de acuerdo a la ubicación definida por cada hilera en la Tabla 4. Deberá comprenderse que los compuestos listados en las Tablas 5-20 son únicamente un subconjunto pequeño de los compuestos descritos por la sustitución iterativa sistemática de los sustituyentes en cada hilera de la Tabla 3 en la fórmula genérica VIII de acuerdo a la ubicación definida por cada hilera de la Tabla 4.
Tabla 4 Hilera Rl R2 R4 R5 1 H F OH OH 2 H F OH D-glucitol 3 H F OH S03H 4 H F OH P03H2 5 H H OH OH 6 H H OH D-glucitol 7 H H OH SO3H 8 H H OH PO3H2 9 H Cl OH OH 10 H Cl OH D-glucitol 11 H Cl OH SO3H 12 H Cl OH P03H2 13 F H OH OH 14 • F H OH D-glucitol 15 F H OH S03H 16 F H OH PO3H2 17 F F OH OH 18 F F OH D-glucitol 19 F F OH SO3H 20 F F OH P03H2 21 F Cl OH OH 22 F Cl OH D-glucitol 23 F Cl OH SO3H 24 F Cl OH PO3H2 25 Cl H OH OH 26 Cl H OH D-glucitol 27 Cl H OH SO3H 28 Cl H OH P03¾ 29 Cl F OH OH 30 Cl F OH D-glucitol 31 Cl F OH SO3H 20 32 Cl F OH PO3H2 33 Cl Cl OH OH 34 Cl Cl OH D-glucitol 35 Cl Cl OH SO3H 25 36 Cl Cl OH P03H2 37 H H H OH 38 H H H D-glucitol 39 H H H S03H 5 40 H H H P03H2 41 H H H CHO 42 H H H COOH 43 H H H CH2OH 44 H H H azúcar 45 H H H Compuesto de C- glicosilo 46 H H OH CHO 47 H H OH COOH 48 H H OH CH2OH 49 H H OH azúcar 50 H H OH Compuesto de C- glicosilo 51 H H CH3 OH 52 H H c¾ D-glucitol 53 H H CH3 SO3H 54 H H CH3 P03H2 55 H H CH3 CHO 56 H H c¾ COOH 57 H H CH3 CH2OH 58 H H CH3 azúcar 59 H H CH3 Compuesto de C- glicosilo 60 H H Cl OH 61 H H Cl D-glucitol 62 H H Cl S03H 63 H H Cl P03¾ 64 H H Cl CHO 65 H H Cl COOH 66 H H Cl CH2OH 67 H H Cl azúcar 68 H H Cl Compuesto de C- glicosilo 69 H H B(OH)2 OH 70 H H B(OH)2 D-glucitol 71 H H B(OH)2 S03H 72 H H B(OH)2 P03H2 73 H H B(OH)2 CHO 74 H H B(OH)2 COOH 75 H H B(OH)2 CH2OH 76 H H B(OH)2 azúcar 25 77 H H B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 78 H H SH OH 79 H H SH D-glucitol 80 H H SH SO3H 81 H H SH PO3H2 82 H H SH CHO 83 H H SH COOH 84 H H SH CH2OH 85 H H SH azúcar 86 H H SH Compuesto de C- glicosilo 87 H H OCH3 OH 88 H H OCH3 D-glucitol 89 H H OCH3 SO3H 90 H H OCH3 PO3H2 91 H H OCH3 CHO 92 H H OCH3 COOH 93 H H OCH3 CH2OH 94 H H OCH3 azúcar 95 H H OCH3 Compuesto de C- glicosilo 6 H F H OH 97 H F H D-glucitol 98 H F H S03H 99 H F H P03H2 100 H F H CHO 101 H F H COOH 102 H F H CH2OH 103 H F H azúcar 104 H F H Compuesto de C- glicosilo 105 H F OH CHO 106 H F OH COOH 107 H F OH CH2OH 108 H F OH azúcar 109 H F OH Compuesto de C- glicosilo' 110 H F CH3 OH 111 H F CH3 D-glucitol 112 H F CH3 S03H 113 H F CH3 P03H2 114 H F CH3 CHO 115 H F CH3 COOH 116 H F CH3 CH2OH 117 H F CH3 azúcar 118 H F CH3 Compuesto de C- glicosilo 119 H F Cl OH 120 H F Cl D-glucitol 121 H F Cl S03H 122 H F Cl P03H2 123 H F Cl CHO 124 H F Cl COOH 125 H F Cl CH2OH 126 H F Cl azúcar 127 H F Cl Compuesto de C- glicosilo 128 H F B(OH)2 OH 129 H F B(OH)2 D-glucitol 130 H F B(OH)2 SO3H 131 H F B(OH)2 P03H2 132 H F B(OH)2 CHO 133 H F B(OH)2 COOH 134 H F B(OH)2 CH2OH 135 H F B(OH)2 azúcar 136 H F B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 137 H F SH OH 138 H F SH D-glucitol 139 H F SH SO3H 140 H F SH PO3H2 141 H F SH CHO 142 H F SH COOH 143 H F SH CH2OH 144 H F SH azúcar 145 H F SH Compuesto de C- glicosilo 146 H F OCH3 OH 147 H F OCH3 D-glucitol 148 H F OCH3 SO3H 149 H F OCH3 PO3H2 150 H F OCH3 CHO 1.51 H F OCH3 COOH 152 H F OCH3 CH2OH 153 H F OCH3 azúcar 154 H F OCH3 Compuesto de C- glicosilo 155 H Cl H OH 156 H Cl H D-glucitol 157 H Cl H S03H 158 H Cl H P03H2 159 H Cl H CHO 160 H Cl H COOH 161 H Cl H CH2OH 162 H Cl H azúcar 163 H Cl H Compuesto de C- glicosilo 164 H . Cl OH CHO 165 H Cl OH COOH 166 H Cl OH CH2OH 167 H Cl OH azúcar 168 H Cl OH Compuesto de C- glicosilo 169 H Cl CH3 OH 170 H Cl CH3 D-glucitol 171 H Cl CH3 S03H 172 H Cl CH3 P03H2 173 H Cl CH3 CHO 174 H Cl CH3 COOH 175 H Cl CH3 CH2OH 176 H Cl CH3 azúcar 177 H Cl CH3 Compuesto de C- glicosilo 178 H Cl Cl OH 179 H Cl Cl D-glucitol 180 H Cl Cl S03H 181 H Cl Cl P03H2 182 H Cl Cl CHO 183 H Cl Cl COOH 184 H Cl Cl CH2OH 185 H Cl Cl azúcar 186 H Cl Cl Compuesto de C- glicosilo 187 H Cl B(OH)2 OH 188 H Cl B(OH)2 D-glucitol 189 H Cl B(OH)2 SO3H 190 H Cl B(OH)2 PO3H2 191 H Cl B(OH)2 CHO 192 H Cl B(OH)2 COOH 193 H Cl B(OH)2 CH2OH 194 H Cl B(OH)2 azúcar 195 H Cl B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 196 H Cl SH OH 197 H Cl SH D-glucitol 198 H Cl SH SO3H 199 H Cl SH PO3H2 200 H Cl SH CHO 201 H Cl SH COOH 202 H Cl SH CH2OH 203 H Cl SH azúcar 204 H Cl SH Compuesto de C- glicosilo 205 H Cl OCH3 OH 206 H Cl OCH3 D-glucitol 207 H Cl OCH3 SO3H 208 H Cl OCH3 PO3H2 209 H Cl OCH3 CHO 210 H Cl OCH3 COOH 211 H Cl OCH3 CH2OH 212 H Cl OCH3 azúcar 213 H Cl OCH3 Compuesto de C- glicosilo 214 H CN H OH 215 H CN H D-glucitol 216 H CN H SO3H 217 H CN H P03H2 218 H CN H CHO 219 H CN H COOH 220 H CN H CH2OH 221 H CN H azúcar 222 H CN H Compuesto de C- glicosilo 223 H CN OH OH 224 H CN OH D-glucitol 225 H CN OH SO3H 226 H CN OH P03H2 227 H CN OH CHO 228 H CN OH COOH 229 H CN OH CH2OH 230 H CN OH azúcar 231 H CN OH Compuesto de C- glicosilo 232 H CN CH3 OH 233 H CN CH3 D-glucitol 234 H CN CH3 S03H 235 H CN CH3 P03H2 236 H CN CH3 CHO 237 H CN CH3 COOH 238 H CN CH3 CH2OH 239 H CN CH3 azúcar 240 H CN CH3 Compuesto de C- glicosilo 241 H CN Cl OH 242 H CN Cl D-glucitol 243 H CN Cl SO3H 244 H CN Cl P03H2 245 H CN Cl CHO 246 H CN Cl COOH 247 H CN Cl CH2OH 248 H CN Cl azúcar 249 H CN Cl Compuesto de C- glicosilo 250 H CN B(OH)2 OH 251 H CN B(OH)2 D-glucitol 252 H CN B(OH)2 SO3H 253 H CN B(OH)2 P03H2 254 H CN B(OH)2 CHO 255 H CN B(OH)2 COOH 256 H CN B(OH)2 CH2OH 257 H CN B(OH)2 azúcar 258 H CN B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 259 H CN SH OH 260 H CN SH D-glucitol 261 H CN SH SO3H 262 H CN SH P03H2 263 H CN SH CHO 264 H CN SH COOH 265 H CN SH CH2OH 266 H CN SH azúcar 267 H CN SH Compuesto de C- glicosilo 268 H CN OCH3 OH 269 H CN OCH3 D-glucitol 270 H CN OCH3 SO3H 271 H CN OCH3 P03H2 272 H CN OCH3 CHO 273 H CN OCH3 COOH 274 ? CN OCH3 CH2OH 275 H CN OCH3 azúcar 276 H CN OCH3 Compuesto de C- glicosilo 277 H CH3a H OH 278 H CH3a H D-glucitol 279 H CH3a H S03H 280 H CH3a H P03H2 281 H CH3a H CHO 282 H CH3a H COOH 283 H CH3a H CH2OH 284 H CH3a H azúcar 285 H CH3a H Compuesto de C- glicosilo 286 H CH3a OH OH 287 H CH3a OH D-glucitol 288 H CH3a OH S03H 289 H CH3a OH P03H3 290 H CH3a OH CHO 291 H CH3a OH COOH 292 H CH3a OH CH2OH 293 H CH3a OH azúcar 294 H CH3a OH Compuesto de C- glicosilo 295 H CH3a CH3 OH 296 H CH3a CH3 D-glucitol 297 H CH3a CH3 S03H 298 H CH3a CH3 P03H2 299 H CH3a CH3 CHO 300 H CH3a CH3 COOH 301 H CH3a CH3 CH2OH 302 H CH3a CH3 azúcar 303 H CH3a CH3 Compuesto de C- glicosilo 304 H CH3a Cl OH 305 H CH3a Cl D-glucitol 306 H CH3a Cl S03H 307 H CH3a Cl P03H2 308 H CH3a Cl CHO 309 H CH3a Cl COOH 310 H CH3a Cl CH2OH 311 H CH3a Cl azúcar 312 H CH3a Cl Compuesto de C- glicosilo 313 H CH3a B(OH)2 OH 314 H CH3a B(OH)2 D-glucitol 315 H CH3a B(OH)2 S03H 316 H CH3a B(OH)2 P03H2 317 H CH3a B(OH)2 CHO 318 H CH3a B(OH)2 COOH 319 H CH3a B(OH)2 CH2OH 320 H CH3a B(OH)2 azúcar 321 H CH3a B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 322 H CH3a SH OH 323 H CH3a SH D-glucitol 324 H CH3a SH S03H 325 H CH3a SH P03H2 326 H CH3a SH CHO 327 H CH3a SH COOH 328 H CH3a SH CH2OH 329 H CH3a SH Azúcar 330 H CH3a SH Compuesto de C- glicosilo 351 H OCH3b OH S03H 352 H OCH3b OH P03H2 353 H OCH3b OH CHO 354 H OCH3b OH COOH 355 H OCH3b OH CH2OH 356 H OCH3 OH Azúcar 357 H OCH3b OH Compuesto de C- glicosilo 358 H OCH3b CH3 OH 359 H OCH3b CH3 D-glucitol 360 H OCH3b CH3 S03H 361 H OCH3b CH3 P03H2 362 H OCH3b CH3 CHO 363 H OCH3b CH3 COOH 364' H OCH3b CH3 CH2OH 365 H OCH3 CH3 azúcar 366 H OCH3b CH3 Compuesto de C- glicosilo 367 H OCH3b Cl OH 368 H ' OCH3b Cl D-glucitol 369 H OCH3b Cl S03H 370 H OCH3b Cl P03H2 371 H OCH3b Cl CHO 372 H OCH3b Cl COOH 373 H OCH3b Cl CH2OH 374 H OCH3b Cl azúcar 375 H OCH3b Cl Compuesto de C- glicosilo 376 H OCH3b B(OH)2 OH 377 H OCH3b B(OH)2 D-glucitol 378 H OCH3b B(OH)2 S03H 379 H OCH3b B(OH)2 P03H2 380 H OCH3b B(OH)2 CHO 381 H OCH3b B(OH)2 COOH 382 H OCH3b B(OH)2 CH2OH 383 H OCH3b B (OH)2 azúcar 384 H OCH3b B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 385 H OCH3b SH OH 386 H 0CH3b SH D-glucitol 387 H OCH3b SH S03H 388 H OCH3b SH P03H2 389 H OCH3b SH CHO 390 H OCH3b SH COOH 391 H OCH3b SH CH2OH 392 H OCH3b SH azúcar 393 H OCH3b SH Compuesto de C- glicosilo 394 H OCH3b OCH3 OH 395 H 0CH3b OCH3 D-glucitol 396 H OCH3b OCH3 S03H 397 H OCH3b OCH3 P03H2 398 H OCH3b 0CH3 CHO 399 H OCH3b OCH3 COOH 400 H OCH3b OCH3 CH2OH 401 H OCH3b OCH3 azúcar 402 H OCH3b OCH3 Compuesto de C- glicosilo 403 F H H OH 404 F H H D-glucitol 405 F H H SO3H 406 F H H P03H2 407 F H H CHO 408 F H H COOH 409 F H H CH2OH 410 F H H azúcar 411 F H H Compuesto de C- glicosilo 412 F H OH CHO 413 F H OH COOH 414 F H OH CH2OH 415 F H OH azúcar 416 F H OH Compuesto de C- glicosilo 417 F H CH3 OH 418 F H CH3 D-glucitol 419 F ' H CH3 S03H 420 F H CH3 P03H2 421 F H CH3 CHO 422 F H CH3 COOH 423 F H CH3 CH2OH 424 F H CH3 azúcar 425 F H CH3 Compuesto de C- glicosilo 426 F H Cl OH 427 F H Cl D-glucitol 428 F H Cl S03H 429 F H Cl P03H2 430 F H Cl CHO 431 F H Cl COOH 432 F H Cl CH2OH 433 F H Cl azúcar 434 F H Cl Compuesto de C- 1 glicosilo 435 F H B(OH)2 OH 436 F H B(OH)2 D-glucitol 437 F H B (OH)2 S03H 438 F H B(OH)2 P03¾ 439 F H B(OH)2 CHO 440 F H B (OH) 2 COOH 441 F H B(OH)2 CH2OH 442 F H B(OH)2 azúcar 443 F H B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 444 F H SH OH 445 F H SH D-glucitol 446 F H SH SO3H 447 F H SH PO3H2 448 F H SH CHO 449 F H SH COOH 450 F H SH CH2OH 451 F H SH azúcar 452 F H SH Compuesto de C- glicosilo 453 F H OCH3 OH 454 F H OCH3 D-glucitol 455 •F H OCH3 SO3H 456 F H OCH3 PO3H2 457 F H OCH3 CHO 458 F H OCH3 COOH 459 F H OCH3 CH2OH 460 F H OCH3 azúcar 461 F H OCH3 Compuesto de C- glicosilo 462 F F H OH 463 F F H D-glucitol 464 F F H SO3H 465 F F H P03H2 466 F F H CHO 467 F F H COOH 468 F F H CH2OH 69 F F H azúcar 470 F F H Compuesto de C- glicosilo 471 F F OH CHO 472 F F OH COOH 473 F F OH CH2OH 474 F F OH azúcar 475 F F OH Compuesto de C- glicosilo 476 F F CH3 OH 477 F F CH3 D-glucitol 478 F F CH3 S03H 479 F F CH3 P03H2 480 F F CH3 CHO 481 F F CH3 COOH 482 F F CH3 CH2OH 483 F • F CH3 azúcar 484 F F CH3 Compuesto de C- glicosilo 485 F F Cl OH 486 F F Cl D-glucitol 487 F F Cl S03H 488 F F Cl P03H2 489 F F Cl CHO 490 F F Cl COOH 491 F F Cl CH2OH 492 F F Cl azúcar 493 F F Cl Compuesto de C- glicosilo 494 F F B (OH)2 OH 495 F F B(OH)2 D-glucitol 496 F F B(OH)2 S03H 497 F F · B(OH)2 P03H2 498 F F B(OH)2 CHO 499 F F B(OH)2 COOH 500 F F B(OH)2 CH2OH 501 F F B(OH)2 azúcar 502 F F B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 503 F F SH OH 504 F F SH D-glucitol 505 F F SH SO3H 506 F F SH P03H2 507 F F SH CHO 508 F F SH COOH 509 F F SH CH2OH 510 F F SH Azúcar 511 F F SH Compuesto de C- glicosilo 512 F F OCH3 OH 513 F F OCH3 D-glucitol 514 F F OCH3 SO3H 515 F F OCH3 ?03¾ 516 F F OCH3 CHO 517 F F OCH3 COOH 518 F F OCH3 CH2OH 519 F F OCH3 azúcar 520 F F OCH3 Compuesto de C- glicosilo 521 F Cl H OH 522 F Cl H D-glucitol 523 F Cl H SO3H 524 F Cl H P03H2 525 F Cl H CHO 526 F Cl H COOH 527 F Cl H CH2OH 528 F Cl H azúcar 529 F Cl H Compuesto de C- glicosilo 530 F Cl OH CHO 531 F Cl OH COOH 532 F Cl OH CH2OH 533 F Cl OH azúcar 534 F Cl OH Compuesto de C- glicosilo 535 F Cl CH3 OH 536 F Cl CH3 D-glucitol 537 F Cl CH3 S03H 538 F Cl CH3 PO3H2 539 F Cl CH3 CHO 540 F Cl CH3 COOH 541 F Cl CH3 CH2OH 542 F Cl CH3 azúcar 543 F Cl CH3 Compuesto de C- glicosilo 544 F Cl Cl OH 545 F Cl Cl D-glucitol 546 F Cl Cl S03H 547 F Cl Cl P03H2 548 F Cl Cl CHO 549 F Cl Cl COOH 550 F Cl Cl CH2OH 551 F Cl Cl Azúcar 552 F Cl Cl Compuesto de C- glicosilo 553 F Cl B(OH)2 OH 554 F Cl B(OH)2 D-glucitol 555 F Cl B(OH)2 S03H 556 F Cl B (OH) 2 P03H2 557 F Cl B (OH) 2 CHO 558 F Cl B(OH)2 COOH 559 F Cl B(OH)2 CH2OH 560 F Cl B(OH)2 Azúcar 561 F Cl B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 562 F Cl SH OH 563 F Cl SH D-glucitol 564 F Cl SH SO3H 565 F Cl SH PO3H2 566 F Cl SH CHO 567 F Cl SH COOH 568 F Cl SH CH2OH 569 F Cl SH Azúcar 570 F Cl SH Compuesto de C- glicosilo 571 F Cl OCH3 OH 572 F Cl - OCH3 D-glucitol 573 F Cl OCH3 SO3H 574 F Cl OCH3 P03H2 575 F Cl OCH3 CHO 576 F Cl OCH3 COOH 577 F Cl OCH3 CH2OH 578 F Cl OCH3 azúcar 579 F Cl OCH3 Compuesto de C- glicosilo 580 F CN H OH 581 F CN H D-glucitol 582 F CN H SO3H 583 F CN H P03H2 584 F CN H CHO 585 F CN H COOH 586 F CN H CH2OH 587 F CN H azúcar 588 F C H Compuesto de C- glicosilo 589 F CN OH OH 590 F CN OH D-glucitol 591 F CN OH S03H 592 F CN OH P03H2 593 F CN OH CHO 594 F CN OH COOH 595 F CN OH CH2OH 596 F CN OH azúcar 597 F CN OH Compuesto de C- glicosilo 598 F CN CH3 OH 599 F CN CH3 D-glucitol 600 F CN CH3 S03H 601 F CN CH3 PO3H2 602 F CN CH3 CHO 603 F CN CH3 COOH 604 F CN CH3 CH2OH 605 F CN CH3 azúcar 606 F CN CH3 Compuesto de C- glicosilo 607 F CN Cl OH 608 F CN Cl D-glucitol 609 F CN Cl S03H 610 F CN Cl P03H2 611 F CN Cl CHO 612 F CN Cl COOH 613 F CN Cl CH2OH 614 F CN Cl azúcar 615 F CN Cl Compuesto de C- glicosilo 616 F CN B(OH)2 OH 617 F CN B (OH) 2 D-glucitol 618 F CN B(OH)2 SO3H 619 F CN B(OH)2 PO3H2 620 F CN B(OH)2 CHO 621 F CN B(OH)2 COOH 622 F CN B(OH)2 • CH2OH 623 F CN B(OH)2 azúcar 624 F CN B (OH) 2 Compuesto de C- glicosilo 625 F CN SH OH 626 F CN SH D-glucitol 627 ¦ F CN SH SO3H 628 F CN SH PO3H2 629 F CN SH CHO 630 F CN SH COOH 631 F CN SH CH2OH 632 F CN SH azúcar 633 F CN SH Compuesto de C- glicosilo 634 F CN OCH3 OH 635 F CN OCH3 D-glucitol 636 F CN OCH3 SO3H 637 F CN OCH3 P03H2 638 F CN OCH3 CHO 639 F CN OCH3 COOH 640 F CN OCH3 CH2OH 641 F CN OCH3 azúcar 642 F CN OCH3 Compuesto de C- glicosilo 643 F CH3a H OH 644 F CH3a H D-glucitol 645 F CH3a H SO3H 646 F CH3a H P03H2 647 F CH3a H CHO 648 F CH3a H COOH 649 F CH3a H CH2OH 650 F CH3a H azúcar 651 F c¾a H Compuesto de C- glicosilo 652 F CH3a OH OH 653 F CH3a OH D-glucitol 654 F CH3a OH S03H 655 F CH3a OH P03H2 656 F CH3a OH CHO 657 F CH3a OH COOH 658 F CH3a OH CH2OH 659 F CH3a OH azúcar 660 F CH3a OH Compuesto de C- glicosilo 661 F CH3a CH3 OH 662 F CH3a CH3 D-glucitol 663 F CH3a CH3 SO3H 664 F CH3a CH3 P03H2 665 F CH3a CH3 CHO 666 F CH3a CH3 COOH 667 F CH3a CH3 CH2OH 668 F c¾a CH3 azúcar 669 F CH3a CH3 Compuesto de C- glicosilo 670 F CH3a Cl OH 671 F CH3a Cl D-glucitol 672 F CH3a Cl S03H 673 F CH3a Cl P03H2 674 F CH3a Cl CHO 675 F CH3a Cl COOH 676 F CH3a Cl CH2OH 677 F CH3a Cl azúcar 678 F CH3a Cl Compuesto de C~ glicosilo 679 F CH3a B(OH)2 OH 680 F CH3a B.(OH)2 D-glucitol 681 F CH3a B(OH)2 S03H 682 F CH3a B (OH) 2 P03H2 683 F CH3a B(OH)2 CHO 684 F CH3a B(OH)2 COOH 685 F CH3a B(OH)2 CH2OH 686 F CH3a B(OH)2 azúcar 687 F CH3a B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 688 F CH3a SH OH 689 F CH3a SH D-glucitol 690 F CH3a SH SO3H 691 F CH3a SH PO3H2 692 F CH3a SH CHO 693 F CH3a SH COOH 694 F CH3a SH CH2OH 695 F CH3a SH azúcar 696 F CH3a SH Compuesto de C- glicosilo 697 F CH3a OCH3 OH 698 F CH3a OCH3 D-glucitol 699 F CH3a OCH3 S03H 700 F CH3a OCH3 P03H2 701, F CH3a OCH3 CHO 702 F CH3a OCH3 COOH 703 F CH3a OCH3 CH2OH 704 F CH3a OCH3 azúcar 705 F CH3a OCH3 Compuesto de C- glicosilo 706 F OCH3b H OH 707 F OCH3b H D-glucitol 708 F OCH3b H S03H 709 F OCH3b H PO3H2 710 F OCH3b H CHO 711 F OCH3b H COOH 712 F OCH3b H CH2OH 713 F OCH3b H azúcar 714 F OCH3b H Compuesto de C- glicosilo 715 F OCH3 OH OH 716 F OCH3b OH D-glucitol 717 F OCH3b OH SO3H 718 F OCH3b OH PO3H2 719 F OCH3b OH CHO 720 F OCH3 OH COOH 721 F OCH3b OH CH2OH 722 F OCH3 OH azúcar 723 F OCH3b. OH Compuesto de C- glicosilo 724 F OCH3b CH3 OH 725 F OCH3b CH3 D-glucitol 726 F OCH3b CH3 S03H 727 F OCH3b CH3 PO3H2 728 F OCH3b CH3 CHO 729 F OCH3 CH3 COOH 730 F OCH3b CH3 CH2OH 731 F OCH3b CH3 ¦ azúcar 732 F OCH3 CH3 Compuesto de C- glicosilo 733 F OCH3b Cl OH 734 F OCH3b Cl D-glucitol 735 F OCH3 Cl SO3H 736 F OCH3b Cl PO3H2 737 F OCH3b Cl CHO 738 F OCH3b Cl COOH 739 F OCH3b Cl CH2OH 740 F OCH3b Cl azúcar 741 F OCH3b Cl Compuesto de C- glicosilo 742 F GCH3b B (OH) 2 OH 743 F OCH'3b B(OH)2 D-glucitol 744 F OCH3b B(OH)2 SO3H 745 F OCH3b B (OH) 2 PO3H3 746 F OCH3b B(OH)2 CHO 747 F OCH3b B(OH)2 COOH 748 F OCH3b B(OH)2 CH2OH 749 F OCH3b B(OH)2 azúcar 750 F OCH3b B(OH)2 Compuesto de C- glicosil 751 F OCH3b SH OH 752 F OCH3b SH D-glucitol 753 F OCH3b SH SO3H 754 F OCH3b SH PO3H2 755 F OCH3b SH CHO 756 F OCH3b SH COOH 757 F OCH3b SH CH2OH 758 F OCH3b SH azúcar 759 F OCH3b SH Compuesto de C- glicosil 760 F OCH3b OCH3 OH 761 F OCH3b OCH3 D-glucitol 762 F OCH3b OCH3 SO3H 763 F OCH3b OCH3 PO3H2 764 F OCH3b OCH3 CHO 765 F OCH3b OCH3 COOH 766 F OCH3b OCH3 CH2OH 767 F OCH3b OCH3 azúcar 768 F OCH3b OCH3 Compuesto de C- glicosilo 769 Cl H H OH 770 Cl H H D-glucitol 771 Cl H H SO3H 772 Cl H H PO3H2 773 Cl H H CHO 774 Cl H H COOH 775 Cl H H CH2OH 776 Cl H H azúcar 777 Cl H H Compuesto de C- glicosilo 778 Cl H OH CHO 779 Cl H OH COOH 780 Cl H OH CH2OH 781 Cl H OH azúcar 782 Cl H OH Compuesto de C- glicosilo 783 Cl H CH3 OH 784 Cl H CH3 D-glucitol 785 Cl H CH3 S03H 786 Cl H CH3 P03H2 787 Cl H CH3 CHO 788 Cl H CH3 COOH 789 Cl H CH3 CH2OH 790 Cl H CH3 azúcar 791 Cl H CH3 Compuesto de C- glicosilo 792 Cl H Cl OH '793 Cl H Cl D-glucitol 794 Cl H Cl S03H 795 Cl H Cl P03H2 796 Cl H Cl CHO 797 Cl H Cl COOH 798 Cl H Cl CH2OH 799 Cl H Cl azúcar 800 Cl H Cl Compuesto de C- glicosilo 801 Cl H B(OH)2 OH 802 Cl H B (0H)2 D-glucitol 803 Cl H B(OH)2 S03H 804 Cl H B(OH)2 P03H2 805 Cl H B(OH)2 CHO 806 Cl H B(OH)2 COOH 807 Cl H B(OH)2 CH2OH 808 Cl H B(OH)2 azúcar 809 Cl H B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 810 Cl H SH OH 811 Cl H SH D-glucitol 812 Cl H SH SO3H 813 Cl H SH P03H2 814 Cl H SH CHO 815 Cl H SH COOH 816 Cl H SH CH2OH 817 Cl H SH azúcar 818 Cl H SH Compuesto de C- glicosilo 819 Cl H OCH3 OH 820 Cl H OCH3 D-glucitol 821 Cl H OCH3 SO3H 822 Cl H OCH3 P03H2 823 Cl H OCH3 CHO 824 Cl H OCH3 COOH 825 Cl H OCH3 CH2OH 826 Cl H OCH3 azúcar 827 Cl H OCH3 Compuesto de C- glicosilo 828 Cl F H OH 829 Cl F H D-glucitol 830 Cl F H SO3H 831 Cl F H PO3H2 832 Cl F H CHO 833 Cl F H COOH 834 Cl F H CH2OH 835 Cl F H azúcar 836 Cl F H Compuesto de C- glicosilo 837 Cl F OH CHO 838 Cl F OH COOH 839 Cl F OH CH2OH 840 Cl F OH azúcar 841 Cl F OH Compuesto de C- glicosilo 842 Cl F CH3 OH 843 Cl F CH3 D-glucitol 844 Cl F CH3 S03H 845 Cl F CH3 P03H2 846 Cl F CH3 CHO 847 Cl F CH3 COOH 848 Cl F CH3 CH2OH 849 Cl F CH3 azúcar 850 Cl F CH3 Compuesto de C- glicosilo 851 Cl F Cl OH 852 Cl F Cl D-glucitol 853 Cl F Cl SO3H 854 Cl F Cl PO3H2 855 Cl F Cl CHO 856 Cl F Cl COOH 857 Cl F Cl CH20H 858 Cl F Cl azúcar 859 Cl F Cl Compuesto de C- glicosilo 860 Cl F B(OH)2 OH 861 Cl F B(OH)2 D-glucitol 862 Cl F B(OH)2 SO3H 863 Cl F B(OH)2 P03H2 864 Cl F B(OH)2 CHO 865 Cl F B(OH)2 COOH 866 Cl F B(OH)2 CH2OH 867 Cl F B(OH)2 azúcar 868 Cl F B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 869 Cl F SH OH 870 Cl F SH D-glucitol 871 Cl F SH SO3H 872 Cl F SH PO3H2 873 Cl F SH CHO 874 Cl F SH COOH 875 Cl F SH CH2OH 876 Cl F SH azúcar 877 Cl F SH Compuesto de C- glicosilo 878 Cl F OCH3 OH 879 Cl F OCH3 D-glucitol 880 Cl F OCH3 SO3H 881 Cl F OCH3 P03¾ 882 Cl F OCH3 CHO 883 Cl F OCH3 COOH 884 Cl F OCH3 CH2OH 885 Cl F OCH3 azúcar 886 Cl F 0CH3 Compuesto de C- glicosilo 887 Cl Cl H OH 888 Cl Cl H D-glucitol 889 Cl Cl H SO3H 890 ¦ C1 Cl H PO3H2 891 Cl Cl H CHO 892 Cl Cl H COOH 893 Cl Cl H CH20H 894 Cl Cl H azúcar 895 Cl Cl H Compuesto de C- glicosilo 896 Cl Cl OH CHO 897 Cl Cl OH COOH 898 Cl Cl OH CH2OH 899 Cl Cl OH azúcar 00 Cl Cl OH Compuesto de C- glicosilo 01 Cl Cl CH3 OH 02 Cl Cl CH3 D-glucitol 903 Cl Cl CH3 S03H 904 Cl Cl CH3 P03H2 905 Cl Cl CH3 CHO 906 Cl Cl CH3 COOH 907 Cl Cl CH3 CH2OH 908 Cl Cl CH3 azúcar 909 Cl Cl CH3 Compuesto de C- glicosilo 910 Cl Cl Cl OH 911 Cl Cl Cl D-glucitol 912 Cl Cl Cl SO3H 913 Cl Cl Cl P03H2 914 Cl Cl Cl CHO 915 Cl Cl Cl COOH 916 Cl Cl Cl CH2OH 917 Cl Cl Cl azúcar 918 Cl Cl Cl Compuesto de C- glicosilo 919" Cl Cl B(OH)2 OH 920 Cl Cl B(OH)2 D-glucitol 921 Cl Cl B(OH)2 S03H 922 Cl Cl B(OH)2 P03H2 923 Cl Cl B(OH)2 CHO 924 Cl Cl B(OH)2 COOH 925 Cl Cl B(OH)2 C¾OH 926 Cl Cl B(OH)2 azúcar 927 Cl Cl B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 928 Cl Cl SH OH 929 Cl Cl SH D-glucitol 930 Cl Cl SH SO3H 931 Cl Cl SH P03H2 932 Cl Cl SH CHO 933 Cl Cl SH COOH 934 Cl Cl SH CH2OH 935 Cl Cl SH azúcar 936 Cl Cl • SH Compuesto de C- glicosilo 937 Cl Cl OCH3 OH 938 Cl Cl OCH3 D-glucitol 939 Cl Cl OCH3 SO3H 940 Cl Cl OCH3 P03H2 941 Cl Cl OCH3 CHO 942 Cl Cl OCH3 COOH 943 Cl Cl OCH3 CH2OH 944 Cl Cl OCH3 azúcar 945 Cl Cl OCH3 Compuesto de C- glicosilo 946 Cl CN H OH 947 Cl CN H D-glucitol 948 Cl CN H SO3H 949 Cl CN H PO3H2 950 Cl CN H CHO 951 Cl CN H COOH 952 Cl CN H CH2OH 953 Cl CN H azúcar 954 Cl CN H Compuesto de C- glicosilo 955 Cl CN OH OH 956 Cl CN OH D-glucitol 957 Cl CN OH SO3H 958 Cl CN OH PO3H2 959 Cl CN OH CHO 960 Cl CN OH COOH 961 Cl CN OH CH2OH 962 Cl CN OH azúcar 963 Cl CN OH Compuesto de C- glicosilo 964 Cl CN CH3 OH 965 Cl CN CH3 D-glucitol 966 Cl CN CH3 S03H 967 Cl CN CH3 ' P03H2 968 Cl CN CH3 CHO 969 Cl CN CH3 COOH 970 Cl CN CH3 CH2OH 971 Cl CN CH3 azúcar 972 Cl CN CH3 Compuesto de- C- glicosilo 973 Cl CN Cl OH 974 Cl CN Cl D-glucitol 975 Cl CN Cl S03H 976 Cl CN Cl P03H2 977 Cl CN Cl CHO 978 Cl CN Cl COOH 979 Cl CN Cl CH2OH 980 Cl CN Cl azúcar 981 Cl CN Cl Compuesto de C- glicosilo 982 Cl CN B(OH)2 OH 983 Cl CN B(OH)2 D-glucitol 984 Cl CN B(OH)2 SO3H 985 Cl CN B(OH)2 PO3H2 986 Cl CN B(OH)2 CHO 987 Cl CN B(OH)2 COOH 988 Cl CN B(OH)2 CH2OH 989 Cl CN B(OH)2 azúcar 990 Cl CN B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 991 Cl CN SH OH 992 Cl CN SH D-glucitol 993 Cl CN SH SO3H 994 Cl CN SH PO3H2 995 Cl CN SH CHO 996 Cl CN SH COOH 997 Cl CN SH CH2OH 998 Cl CN SH azúcar 999 Cl CN SH Compuesto de C- glicosilo 1000 Cl · CN OCH3 OH 1001 Cl CN OCH3 D-glucitol 1002 Cl CN OCH3 S03H 1003 Cl CN OCH3 P03H2 1004 Cl CN OCH3 CHO 1005 Cl CN OCH3 COOH 1006 Cl . CN OCH3 CH2OH 1007 Cl CN OCH3 azúcar 1008 Cl CN OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1009 Cl CH3a H OH 1010 Cl CH3a H D-glucitol 1011 Cl CH3a H SO3H 1012 Cl ' CH3a H P03H2 1013 Cl CH3a H CHO 1014 Cl CH3a H COOH 1015 Cl CH3a H CH2OH 1016 Cl CH3a H azúcar 1017 Cl CH3a H Compuesto de C- glicosilo 1018 Cl CH3a OH OH 1019 Cl c¾a OH D-glucitol 1020 Cl CH3a OH S03H 1021 Cl CH3a OH PO3H2 1022 Cl CH3a OH CHO 102.3 Cl CH3a OH COOH 1024 Cl CH3a OH CH2OH 1025 Cl CH3a OH azúcar 1026 Cl CH3a OH Compuesto de C- glicosilo 1027 Cl CH3a CH3 OH 1028 Cl CH3a CH3 D-glucitol 1029 Cl CH3a CH3 S03H 1030 Cl CH3a CH3 P03H2 1031 Cl CH3a CH3 CHO 1032 Cl CH3a CH3 COOH 1033 Cl CH3a CH3 CH2OH 1034 Cl CH3a CH3 azúcar 1035 Cl c¾a CH3 Compuesto de C- glicosilo 1036 Cl CH3a Cl OH 1037 Cl CH3a Cl D-glucitol 1038 Cl CH3a Cl S03H 1039 Cl CH3a Cl ' P03H2 1040 Cl CH3a Cl CHO 1041 Cl CH3a Cl COOH 1042 Cl CH3a Cl CH2OH 1043 Cl CH3a Cl azúcar 1044 Cl c¾a Cl Compuesto de C- glicosilo 1045 Cl CH3a B(OH)2 OH 1046 Cl CH3a B(OH)2 D-glucitol 1047 Cl CH3a B(OH)2 S03H 1048 Cl CH3a B(OH)2 P03H2 1049 Cl CH3a B(OH)2 CHO 1050 Cl CH3a B(OH)2 COOH 1051 Cl CH3a B(OH)2 CH2OH 1052 Cl CH3a B(OH)2 azúcar 1053 Cl CH3a B (OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1054 Cl CH3a SH OH 1055 Cl CH3a SH D-glucitol 1056 Cl CH3a SH SO3H 1057 Cl CH3a SH P03H2 1058 Cl CH3a SH CHO 1059 Cl CH3a SH COOH 1060 Cl CH3a SH CH2OH 1061 Cl CH3a SH azúcar 1062 ci CH3a SH Compuesto de C- glicosilo 1063 Cl CH3a OCH3 OH 1064 Cl CH3a OCH3 D-glucitol 1065 Cl c¾a OCH3 S03H 1066 Cl CH3a OCH3 PO3H2 1067 Cl CH3a OCH3 CHO 1068 Cl CH3a OCH3 COOH 1069 Cl CH3a OCH3 CH2OH 1070 Cl CH3a OCH3 azúcar 1071 Cl CH3a OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1072 Cl OCH3b H OH 1073 Cl OCH3b H D-glucitol 1074 Cl OCH3b H S03H 1075 Cl OCH3b H PO3H2 1076 Cl OCH3b H CHO 1077 Cl OCH3b H COOH 1078 Cl OCH3b H CH2OH 1079 Cl OCH3 H azúcar 1080 Cl OCH3b H Compuesto de C- glicosilo 1101 Cl OCH3b Cl S03H 1102 Cl OCH3b Cl PO3H2 1103 Cl OCH3b Cl CHO 1104 Cl OCH3b Cl COOH 1105 Cl OCH3b Cl CH2OH 1106 Cl OCH3b Cl azúcar 1107 Cl OCH3b Cl Compuesto de C- glicosilo 1108 Cl OCH3b B (OH) 2 OH 1109 Cl OCH3b B(OH)2 D-glucitol 1110 Cl OCH3b B(OH)2 SO3H 1111 Cl OCH3b B (OH) 2 PO3H2 1112 Cl OCH3b B(OH)2 CHO 1113 Cl OCH3b B(OH)2 COOH 1114 Cl OCH3b B(OH)2 CH2OH 1115 Cl OCH3b B(OH)2 Azúcar 1116 Cl OCH3b B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1117 Cl OCH3b SH OH 1118 Cl OCH3b SH D-glucitol 1119 Cl OCH3b SH SO3H 1120 Cl OCH3b SH PO3H2 1121 Cl OCH3b SH CHO 1122 Cl OCH3b SH COOH 1123 Cl OCH3b SH CH2OH 1124 Cl OCH3 SH azúcar 1125 Cl OCH3b SH Compuesto de C- glicosilo 1126 Cl OCH3b OCH3 OH 1127 Cl OCH3b OCH3 D-glucitol 1128 Cl OCH3b OCH3 SO3H 1129 ' Cl OCH3b OCH3 PO3H2 1130 Cl OCH3b OCH3 CHO 1131 Cl OCH3b OCH3 COOH 1132 Cl OCH3b OCH3 CH2OH 1133 Cl OCH3b OCH3 azúcar 1134 Cl OCH3b OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1135 CN H H OH 1136 CN H . H D-glucitol 1137 CN H H SO3H 1138 CN H H P03¾ 1139 CN H H CHO 1140 CN H H COOH 1141 CN H H CH2OH 1142 CN H H azúcar 1143 CN H H . Compuesto de C- glicosilo 1144 CN H OH OH 1145 CN H OH D-glucitol 1146 CN H OH S03H 1147 CN H OH P03H2 1148 CN H OH CHO 1149 CN H OH COOH 1150 CN H OH CH2OH 1151 CN H OH azúcar 1152 CN H OH Compuesto de C- glicosilo 1153 CN H CH3 OH 1154 CN H CH3 D-glucitol 1155 CN H CH3 S03H 1156 CN H CH3 PO3H3 1157 CN H CH3 CHO 1158 CN H CH3 COOH 1159 CN H CH3 CH2OH 1160 CN H CH3 azúcar 1161 CN H CH3 Compuesto de C- glicosilo 1162 CN H Cl OH 1163 CN H Cl D-glucitol 1164 CN H Cl S03H 1165 CN H Cl P03H2 1166 CN H Cl CHO 1167 CN H Cl COOH 1168 CN H Cl CH2OH 1169 · CN H Cl azúcar 1170 CN H Cl Compuesto de C- glicosilo 1171 CN H B (OH) 2 OH 1172 CN H B(OH)2 D-glucitol 1173 CN H B(OH)2 SO3H 1174 CN H B(OH)2 P03H2 1175 CN H B(OH)2 CHO 1176 CN H B(OH)2 COOH 1177 CN H B(OH)2 CH2OH 1178 CN H B(OH)2 azúcar 1179 CN H B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1180 CN H SH OH 1181 CN H SH D-glucitol 1182 CN H SH SO3H 1183 CN H SH P03H3 1184 CN H SH CHO 1185 CN H SH COOH 1186 CN H SH CH2OH 1187 CN H SH azúcar 1188 CN H SH Compuesto de C- glicosilo 1189 CN H OCH3 OH 1190 CN H OCH3 D-glucitol 1191 CN H OCH3 SO3H 1192 CN H OCH3 P03H2 1193 CN H OCH3 CHO 1194 CN H OCH3 COOH 1195 CN H OCH3 CH2OH 1196 CN H OCH3 azúcar 1197 CN H OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1198 CN F H OH 1199 CN F H D-glucitol 1200 CN F H S03H 1201 CN F H PO3H2 1202 CN F H CHO 1203 CN F H COOH 1204 CN F H CH2OH 1205 CN F H azúcar 1206 CN F H Compuesto de C- glicosilo 1207 CN F OH OH 1208 CN F OH D-glucitol 1209 CN F OH SO3H 1210 CN F OH PO3H2 1211 CN F OH CHO 1212 CN F OH COOH 1213 CN F OH CH2OH 1214 CN F OH azúcar 1215 CN F OH Compuesto de C- glicosilo 1216 CN F CH3 OH 1217 CN F CH3 D-glucitol 1218 CN F CH3 SO3H 1219 CN F CH3 PO3H2 1220 CN F CH3 CHO 1221 CN F CH3 COOH 1222 CN F CH3 CH2OH 1223 CN F CH3 azúcar 1224 CN F CH3 Compuesto de C- glicosilo 1225 CN F Cl OH 1226 CN F Cl D-glucitol 1227 CN F Cl S03H 1228 CN F Cl P03H2 1229 CN F Cl CHO 1230 CN F Cl COOH 1231 CN F Cl CH2OH 1232 CN F Cl azúcar 1233 CN F Cl Compuesto de C- glicosilo 1234 CN F B (OH) 2 OH 1235 CN F B(OH)2 D-glucitol 1236 CN F B(OH)2 S03H 1237 CN F B(OH)2 P03H2 1238 CN F B(OH)2 CHO 1239 CN F B(OH)2 COOH 1240 CN F B(OH)2 ' CH2OH 1241 CN F B(OH)2 azúcar 1242 CN F B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1243 CN F SH OH 1244 CN F SH D-glucitol 1245 CN F SH SO3H 1246 CN F SH P03H2 1247 CN F SH CHO 1248 CN F SH COOH 1249 CN F SH C¾OH 1250 CN F SH azúcar 1251 CN F SH Compuesto de C- glicosilo 1252 CN F OCH3 OH 1253 CN F OCH3 D-glucitol 1254 CN F OCH3 SO3H 1255 CN F OCH3 P03¾ 1256 CN F OCH3 CHO 1257 CN F OCH3 COOH 1258 CN F OCH3 CH2OH 1259 CN F OCH3 azúcar 1260 CN F OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1261 CN Cl H OH 1262 CN Cl H D-glucitol 1263 CN Cl H SO3H 1264 CN Cl H PO3H2 1265 CN Cl H CHO 1266 CN Cl H COOH 1267 CN Cl H CH2OH 1268 CN Cl H azúcar 1269 CN Cl H Compuesto de C- glicosilo 1270 CN Cl OH OH 1271 CN Cl OH D-glucitol 1272 CN - Cl OH SO3H 1273 CN Cl OH P03¾ 1274 CN Cl OH CHO 1275 CN Cl OH COOH 1276 CN Cl OH CH2OH 1277 CN Cl OH azúcar 1278 CN Cl OH Compuesto de C- glicosilo 1279 CN Cl CH3 OH 1280 CN Cl CH3 D-glucitol 1281 CN Cl CH3 S03H 1282 CN Cl c¾ P03¾ 1283 CN Cl CH3 CHO 1284 CN Cl CH3 COOH 1285 CN Cl CH3 CH2OH 1286 CN Cl CH3 azúcar 1287 CN Cl CH3 Compuesto de C- glicosilo 1288 CN Cl Cl OH 1289 CN Cl Cl D-glucitol 1290 CN Cl Cl S03H 1291 CN Cl Cl P03H2 1292 CN Cl Cl CHO 1293 CN Cl Cl COOH 1294 CN Cl Cl CH2OH 1295 CN Cl Cl azúcar 1296 CN Cl Cl Compuesto de C- glicosilo 1297 CN Cl B(OH)2 OH 1298 CN Cl B(OH)2 D-glücitol 1299 CN Cl ?(??).2 SO3H 1300 CN Cl B(OH)2 P03H2 1301 CN Cl B(OH)2 CHO 1302 CN Cl B(OH)2 COOH 1303 CN Cl B(OH)2 CH2OH 1304 CN Cl B(OH)2 azúcar 1305 CN Cl B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1306 CN Cl SH OH 1307 CN Cl SH D-glucitol 1308 CN Cl SH S03H 1309 CN Cl SH P03H2 1310 CN Cl SH CHO 1311 CN Cl SH COOH 1312 CN Cl SH CH2OH 1313 CN Cl SH azúcar 1314 CN Cl SH Compuesto de C- glicosilo 1315 CN Cl OCH3 OH 1316 CN Cl OCH3 D-glucitol 1317 CN Cl OCH3 SO3H 1318 CN Cl OCH3 P03H2 1319 CN Cl OCH3 CHO 1320 CN Cl OCH3 COOH 1321 CN Cl OCH3 CH2OH 1322 CN Cl OCH3 azúcar 1323 CN Cl OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1324 CN CN H OH 1325 CN CN H D-glucitol 1326 CN CN H SO3H 1327 CN CN H PO3H2 1328 CN CN H CHO 1329 CN CN H COOH 1330 CN CN H CH2OH 1331 CN CN H azúcar 1332 CN CN H Compuesto de C- gllcosilo 1333 CN CN OH OH 1334 CN CN OH D-glucitol 1335 CN CN OH SO3H 1336 CN CN OH P03H2 1337 CN CN OH CHO 1338 CN CN OH COOH 1339 CN CN OH CH2OH 1340 CN CN OH azúcar 1341 CN CN OH Compuesto de C- glicosilo 1342 CN CN CH3 OH 1343 CN CN CH3 D-glucitol 1344 CN CN CH3 S03H 1345 CN CN CH3 P03H2 1346 CN CN CH3 CHO 1347 CN CN CH3 COOH 1348 CN CN CH3 CH2OH 1349 CN CN CH3 azúcar 1350 CN CN CH3 Compuesto de C- glicosilo 151 CN CN Cl OH 1352 CN CN Cl D-glucitol 1353 CN CN Cl SO3H 1354 CN CN Cl P03H2 1355 CN CN Cl CHO 1356 CN CN Cl COOH 1357 CN CN Cl CH2OH 1358 CN CN Cl azúcar 1359 CN CN Cl Compuesto de C- glicosilo 1360 CN CN B (OH) 2 OH 1361 CN CN B(OH)2 D-glucitol 1362 CN CN B(OH)2 S03H 1363 CN CN B(OH)2 P03H2 1364 CN CN B(OH)2 CHO 1365 CN CN B(OH)2 COOH 1366 CN CN B(OH)2 . CH2OH 1367 CN CN B(OH)2 azúcar 1368 CN CN B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1369 CN CN SH OH 1370 CN CN SH D-glucitol 1371 CN CN SH SO3H 1372 CN CN SH P03H2 1373 CN CN SH CHO 1374 CN CN SH COOH 1375 CN CN SH CH2OH 1376 CN CN SH azúcar 1377 CN CN SH Compuesto de C- glicosilo 1378 CN CN OCH3 OH 1379 CN CN OCH3 D-glucitol 1380 CN CN OCH3 S03H 1381 CN CN OCH3 PO3H2 1382 CN CN OCH3 CHO 1383 CN CN OCH3 COOH 1384 CN CN OCH3 CH2OH 1385 CN CN OCH3 azúcar 1386 CN CN OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1387 CN CH3a H OH 1388 CN CH3a H D-glucitol 1389 CN CH3a H SO3H 1390 CN CH3a H PO3H2 1391 CN CH3a H CHO 1392 CN CH3a H COOH 1393 CN CH3a H CH2OH 1394 CN CH3a H azúcar 1395 CN CH3a H Compuesto de C- glicosilo 1396 CN CH3a OH OH 1397 CN CH3a OH D-glucitol 1398 CN CH3a OH S03H 1399 CN c¾a OH P03H2 1400 CN CH3a OH CHO 1401 CN CH3a OH COOH 1402 CN CH3a OH CH2OH 1403 CN CH3a OH azúcar 1404 CN CH3a OH Compuesto de C- glicosilo 1405 CN CH3a CH3 OH 1406 CN CH3a CH3 D-glucitol 1407 CN C¾a CH3 S03H 1408 CN CH3a CH3 PO3H2 1409 CN CH3a CH3 CHO 1410 CN C¾a CH3 COOH 1411 CN CH3a CH3 CH2OH 1412 CN CH3a CH3 azúcar 1413 CN CH3a CH3 Compuesto de C- glicosilo 1414 C CH3a Cl OH 1415 CN CH3a Cl D-glucitol 1416 CN CH3a Cl SO3H 1417 CN CH3a Cl PO3H2 1418 CN CH3a Cl CHO 1419 CN CH3a Cl COOH 1420 CN CH3a Cl CH2OH 1421 CN CH3a Cl azúcar 1422 CN CH3a Cl Compuesto de C- glicosilo 1423 CN CH3a B(OH)2 OH 1424 CN CH3a B(OH)2 D-glucitol 1425 CN CH3a B(OH)2 S03H 1426 CN CH3a B(OH)2 P03H2 1427 CN CH3a B(OH)2 CHO 1428 CN CH3a B(OH)2 COOH 1429 CN CH3a B(OH)2 CH2OH 1430 CN CH3a B(OH)2 azúcar 1431 CN CH3a B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1432 CN CH3a SH OH 1433 CN CH3a SH D-glucitol 1434 CN CH3a SH S03H 1435 CN CH3a SH P03H2 1436 CN CH3a SH CHO 1437 CN CH3a SH COOH 1438 CN CH3a SH CH2OH 1439 CN CH3a SH azúcar 1440 CN CH3a SH Compuesto de C- glicosilo 1441 CN CH3a OCH3 OH 1442 CN CH3a OCH3 D-glucitol 1443 CN CH3a OCH3 SO3H 1444 CN CH3a OCH3 PO3H2 1445 CN CH3a OCH3 CHO 1446 CN CH3a OCH3 COOH 1447 CN CH3a OCH3 CH2OH 1448 CN CH3a OCH3 azúcar 1449 CN CH3a OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1450 CN OCH3b H OH 1451 CN OCH3b H D-glucitol 1452 CN OCH3b H S03H 1453 CN OCH3b H P03H2 1454 CN OCH3b H CHO 1455 CN OCH3b H COOH 1456 CN OCH3b H CH2OH 1457 CN OCH3b H azúcar 1458 CN OCH3b H Compuesto de C- glicosilo 1459 CN OCH3b OH OH 1460 CN OCH3b OH D-glucitol 1461 CN OCH3b OH S03H 1462 CN OCH3b OH P03¾ 1463 CN OCH3b OH CHO 1464 CN OCH3b OH COOH 1465 CN OCH3b OH CH2OH 1466 CN OCH3b OH azúcar 1467 CN OCH3 OH Compuesto de C- glicosilo 1468 CN OCH3b CH3 OH 1469 CN OCH3b CH3 D-glucitol 1470 CN OCH3b CH3 S03H 1471 CN OCH3b CH3 P03H2 1472 CN OCH3b CH3 CHO 1473 CN OCH3b CH3 COOH 1474 CN OCH3b CH3 CH2OH 1475 CN OCH3b CH3 azúcar 1476 CN OCH3b CH3 Compuesto de C- glicosilo 1477 CN OCH3b Cl OH 1478 CN OCH3b Cl D-glucitol 1479 CN OCH3b Cl S03H 1480 CN OCH3b Cl P03H2 1481 CN OCH3 Cl CHO 1482 CN OCH3b Cl COOH 1483 CN OCH3b Cl CH2OH 1484 CN OCH3 Cl azúcar 1485 CN OCH3b Cl Compuesto de C- glicosilo 1486 CN OCH3b B(OH)2 OH 1487 CN OCH3 B (OH)2 D-glucitol 1488 CN OCH3b B(OH)2 SO3H 1489 CN OCH3b B(OH)2 PO3H2 1490 CN OCH3b B(OH)2 CHO 1491 CN OCH3b B(OH)2 COOH 1492 CN OCH3b B(OH)2 CH2OH 1493 CN OCH3b B(OH)2 azúcar 1494 CN OCH3b B (OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1495 CN OCH3 SH OH 1496 CN OCH3b SH D-glucitol 1497 CN OCH3b SH SO3H 1498 CN OCH3b SH PO3H2 1499 CN OCH3b SH CHO 1500 CN OCH3b SH COOH 1501 CN OCH3b . SH CH2OH 1502 CN OCH3b SH azúcar 1503 CN OCH3b SH Compuesto de C- glicosilo 1504 CN OCH3b OCH3 OH 1505 CN OCH3b OCH3 D-glucitol 1506 CN OCH3b OCH3 SO3H 1507 CN OCH3b OCH3 P03H2 1508 CN OCH3b OCH3 CHO 1509 CN OCH3b OCH3 COOH 1510 CN OCH3b OCH3 CH2OH 1511 CN OCH3b OCH3 azúcar 1512 CN OCH3b OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1513 CH3a H H OH 1514 CH3a H H D-glucitol 1515 CH3a H H SO3H 1516 CH3a H H PO3H2 1517 CH3a H H CHO 1518 CH3a H H COOH 1519 CH3a H H CH2OH 1520 CH3a H H azúcar 1521 CH3a H H Compuesto de C- glicosilo 1522 CH3a H OH OH ñ 1523 CH3a H OH D-glucitol 1524 CH3a H OH S03H 1525 CH3a H OH P03H2 1526 CH3a H OH CHO 1527 CH3a H OH COOH 1528 CH3a H OH CH2OH 1529 CH3a H OH azúcar 1530 CH3a H OH Compuesto de C- glicosilo 1531 CH3a H CH3 OH 1532 CH3a H CH3 D-glucitol 1533 CH3a H CH3 S03H 1534 CH3a H CH3 P03H2 1535 CH3a H CH3 CHO 1536 CH3a H CH3 COOH 1537 CH3a H CH3 CH2OH 1538 CH3a H CH3 azúcar 1539 CH3a H CH3 Compuesto de C- glicosilo 1540 CH3a H Cl OH 1541 CH3a H Cl D-glucitol 1542 CH3a H Cl S03H 1543 CH3a H Cl P03H2 1544 CH3a H Cl CHO 1545 CH3a H Cl COOH 1546 CH3a H Cl CH2OH 1547 CH3a ¦ H Cl azúcar 1548 CH3a H Cl Compuesto de C- glicosilo 1549 CH3a H B (OH)2 OH 1550 CH3a H B(OH)2 D-glucitol 1551 CH3a H B(OH)2 SO3H 1552 CH3a H B(OH)2 P03H2 1553 CH3a H B (OH)2 CHO 1554 CH3a H B (OH)2 COOH 1555 CH3a H B(OH)2 CH2OH 1556 CH3a H B(OH)2 azúcar 1557 CH3a H B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1558 CH3a H SH OH 1559 CH3a H SH D-glucitol 1560 CH3a H SH SO3H 1561 CH3a H SH P03H2 1562 CH3a H SH CHO 1563 CH3a H SH COOH 1564 CH3a H SH CH2OH 1565 CH3a H SH azúcar 1566 CH3a H SH Compuesto de C- glicosilo 1567 CH3a H OCH3 OH 1568 CH3a H OCH3 D-glucitol 1569 CH3a H OCH3 S03H 1570 CH3 H OCH3 P03H2 1571 CH3a H OCH3 CHO 1572 CH3a H OCH3 COOH 1573 CH3a H OCH3 . CH2OH 1574 CH3a H OCH3 azúcar 1575 CH3a H OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1576 CH3a F H OH 1577 CH3a F H D-glucitol 1578 CH3a F H S03H 1579 CH3a F H P03H2 1580 CH3a F H CHO 1581 CH3a F H COOH 1582 CH3a F H CH2OH 1583 CH3a F H azúcar 1584 CH3a F H Compuesto de C- glicosilo 1585 CH3a F OH OH 1586 CH3a F OH D-glucitol 1587 CH3a F OH SO3H 1588 CH3a F OH PO3H2 1589 CH3a F OH CHO 1590 CH3a F OH COOH 1591 CH3a F OH CH2OH 1592 CH3a F OH azúcar 1593 CH3 F OH Compuesto de C- glicosilo 1594 CH3a F CH3 OH 1595 CH3a F CH3 D-glucitol 1596 CH3a F CH3 S03H 1597 CH3a F CH3 P03H2 1598 CH3a F CH3 CHO 1599 CH3a F c¾ COOH 1600 CH3a F CH3 CH2OH 1601 CH3a F CH3 Azúcar 1602 CH3a F CH3 Compuesto de C- glicosilo 1603 CH3a F Cl OH 1604 CH3a F Cl D-glucitol 1605 CH3a F Cl S03H 1606' CH3a F Cl P03H2 1607 CH3a F Cl CHO 1608 CH3a F Cl COOH ' 1609 CH3a F Cl CH2OH 1610 CH3a F Cl azúcar 1611 CH3a F Cl Compuesto de C- glicosilo 1612 CH3a F B(OH)2 OH 1613 CH3a F B (OH) 2 D-glucitol 1614 CH3a F B(OH)2 S03H 1615 CH3a F B(OH)2 PO3H2 1636 CH3a F OCH3 CH2OH 1637 CH3a F OCH3 azúcar 1638 CH3a F OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1639 CH3a Cl H OH 1640 CH3a Cl H D-glucitol 1641 CH3a Cl H SO3H 1642 CH3a Cl H PO3H2 1643 CH3a Cl' H CHO 1644 CH3a Cl H COOH 1645 CH3a Cl H CH2OH 1646 CH3a Cl H azúcar 1647 CH3a Cl H Compuesto de C- glicosilo 1648 CH3a Cl OH OH 1649 CH3a Cl OH D-glucitol 1650 CH3a Cl OH S03H 1651 CH3a Cl OH P03H2 1652 CH3a Cl OH CHO 1653 CH3a Cl OH COOH 1654 CH3a Cl OH CH2OH 1655 CH3a Cl OH azúcar 1656 CH3a Cl OH Compuesto de C- glicosilo 1657 CH3a Cl CH3 OH 1658 CH3a Cl CH3 D-glucitol 1659 CH3a Cl CH3 S03H 1660 CH3a Cl CH3 P03H2 1661 CH3a Cl CH3 CHO 1662 CH3a Cl CH3 COOH 1663 CH3 Cl CH3 CH2OH 1664 CH3a Cl CH3 azúcar 1665 CH3a Cl CH3 Compuesto de C- glicosilo 1666 c¾a Cl Cl OH 1667 CH3a Cl Cl D-glucitol 1668 CH3a Cl Cl S03H 1669 C¾a Cl Cl P03H2 1670 CH3a Cl Cl CHO 1671 CH3a Cl Cl COOH 1672 CH3a Cl Cl CH2OH 1673 CH3a Cl Cl azúcar 1674 CH3a Cl Cl Compuesto de C- glicosilo 1675 CH3a Cl B(OH)2 OH 1676 CH3a Cl B(OH)2 D-glucitol 1677 CH3a Cl B(OH)2 S03H 1678 CH3a Cl B(OH)2 P03H2 1679 CH3a Cl B(OH)2 CHO 1680 CH3a Cl B(OH)2 COOH 1681 CH3a Cl B(OH)2 CH2OH 1682 CH3a Cl B(OH)2 azúcar 1683 CH3a Cl B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1684 CH3a Cl SH OH 1685 CH3a Cl SH D-glucitol 1686 CH3a Cl SH S03H 1687 CH3a Cl SH P03H2 1688 CH3a Cl SH CHO 1689 CH3a Cl SH COOH 1690 CH3a Cl SH CH2OH 1691 CH3a Cl SH azúcar 1692 CH3a Cl SH Compuesto de C- glicosilo 1693 CH3a Cl OCH3 oOH 1694 CH3a Cl OCH3 D-glucitol 1695 CH3a Cl OCH3 S03H 1696 CH3a Cl OCH3 P03H2 1697 CH3a Cl OCH3 CHO 1698 CH3a Cl OCH3 COOH 1699 CH3a Cl OCH3 CH2OH 1700 CH3a Cl OCH3 azúcar 1701 CH3a Cl OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1702 CH3a CN H OH 1703 CH3a CN H D-glucitol 1704 CH3 CN H SO3H 1705 CH3a CN H PO3H2 1706 CH3a CN H CHO 1707 CH3a CN H COOH 1708 CH3a CN H CH2OH 1709 CH3a CN H azúcar 1710 CH3a CN H Compuesto de C- glicosilo 1711 CH3a CN OH • OH 1712 CH3a CN OH D-glucitol 1713 CH3a CN OH S03H 1714 CH3a CN OH P03H2 1715 CH3a CN OH CHO 1716 CH3a CN OH COOH 1717 CH3a CN OH CH2OH 1718 CH3a CN OH azúcar 1719 CH3a CN OH Compuesto de C- glicosilo 1720 CH3a CN CH3 OH 1721 CH3a CN CH3 D-glucitol 1722 CH3a CN CH3 S03H 1723 CH3a CN CH3 P03H2 1724 CH3a CN CH3 CHO 1725 CH3a CN CH3 COOH 1726 CH3a CN CH3 CH2OH 1727 CH3a CN CH3 azúcar 1728 CH3a CN CH3 Compuesto de C- glicosilo 1729 CH3a CN Cl OH 1730 CH3a CN Cl D-glucitol 1731 CH3a CN Cl S03H 1732 CH3a CN Cl P03H2 1733 CH3a CN Cl CHO 1734 CH3a CN Cl COOH 1735 CH3a CN Cl CH2OH 1736 CH3a CN Cl azúcar 1737 CH3a CN Cl Compuesto de C- glicosilo 1738 CH3a CN B(OH)2 OH 1739 CH3a CN B(OH)2 D-glucitol 1740 CH3a CN B(OH)2 S03H 1741 CH3a CN B(OH)2 P03H2 1742 CH3a CN B(OH)2 CHO 1743 CH3a CN B(OH)2 COOH 1744 CH3a CN B(OH)2 CH2OH 1745 CH3a CN B (OH) 2 azúcar 1746 CH3a CN B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1747 CH3a CN SH OH 1748 CH3a CN SH D-glucitol 1749 CH3a CN SH S03H 1750 CH3a C SH PO3H2 1751 CH3a CN SH CHO 1752 CH3a CN SH COOH 1753 CH3a CN SH CH2OH 1754 CH3a CN SH azúcar 1755 CH3a CN SH Compuesto de C- glicosilo 1756 CH3a CN OCH3 OH 1757 CH3a CN OCH3 D-glucitol 1758 CH3a CN OCH3 S03H 1759 CH3a CN OCH3 P03H2 1760 CH3a CN OCH3 CHO 1761 CH3a CN OCH3 COOH 1762 CH3a CN OCH3 CH2OH 1763 CH3a CN OCH3 azúcar 1764 c¾a CN OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1765 CH3a CH3a H OH 1766 CH3a CH3a H D-glucitol 1767 CH3a CH3a H S03H 1768 CH3a CH3a H P03H2 1769 CH3a CH3a H CHO 1770 CH3a CH3a H COOH 1771 CH3a CH3a H CH2OH 1772 CH3a CH3a H azúcar 1773 CH3a CH3a H Compuesto de C- glicosilo 1774 CH3 CH3a OH OH 1775 CH3a CH3a OH D-glucitol 1776 CH3a CH3a OH S03H 1777 CH3a CH3a OH P03H2 1778 CH3a CH3a OH CHO 1779 CH3a CH3a OH COOH 1780 c¾a CH3a OH CH2OH 1781 CH3a CH3a OH azúcar 1782 CH3a CH3a OH Compuesto de C- glicosilo 1783 CH3a CH3a CH3 OH 1784 CH3a CH3a CH3 D-glucitol 1785 CH3a CH3a CH3 S03H 1786 CH3a CH3a CH3 P03H2 1787 CH3a CH3a CH3 CHO 1788 CH3a CH3a CH3 COOH 1789 CH3a CH3a CH3 CH2OH. 1790 CH3a CH3a CH3 azúcar 1791 CH3a CH3a CH3 Compuesto de C- glicosilo 1792 CH3a CH3a Cl OH 1793 CH3a CH3a Cl D-glucitol 1794 CH3a CH3a Cl S03H 1795 CH3a CH3a Cl P03H2 1796 CH3a CH3a Cl CHO 1797 CH3a CH3a Cl COOH 1798 CH3a CH3a Cl CH2OH 1799 CH3a CH3a Cl azúcar 1800 CH3a CH3a Cl Compuesto de C- glicosilo 1801 CH3a CH3a B(OH)2 OH 1802 CH3a CH3a B(OH)2 D-glucitol 1803 CH3a CH3a B(OH)2 S03H 1804 CH3a CH3a B(OH)2 P03H2 1805 CH3a CH3a B(OH)2 CHO 1806 CH3a CH3a B(OH)2 COOH 1807 CH3a CH3a B(OH)2 CH2OH 1808 CH3a CH3a B(OH)2 azúcar 1809 CH3a CH3a B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1810 CH3a CH3a SH OH 1811 CH3a CH3a SH D-glucitol 1812 CH3a CH3a SH S03H 1813 CH3a CH3a SH P03H2 o CH3a CH3a SH CHO 1815 CH3a CH3a SH COOH 1816 CH3a CH3a SH CH2OH 1817 CH3a CH3a SH azúcar 1818 CH3a CH3a SH Compuesto de C- glicosilo 1819 CH3a CH3a OCH3 OH 1820 CH3a CH3a OCH3 D-glucitol 1821 CH3a CH3a OCH3 SO3H 1822 CH3a CH3a OCH3 P03H2 1823 CH3a CH3a OCH3 CHO 1824 CH3a CH3a OCH3 COOH 1825 CH3a CH3a OCH3 CH2OH 1826 CH3a CH3a OCH3 azúcar 1827 CH3a CH3a OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1828 CH3a OCH3b H OH 1829 CH3a OCH3b H D-glucitol 1830 CH3a OCH3b H SO3H 1831 CH3 OCH3b H PO3H2 1832 CH3a OCH3 H CHO 1833 CH3a OCH3b H COOH 1834 CH3a OCH3b H CH2OH 1835 CH3a OCH3b H azúcar 1836 CH3a OCH3b H Compuesto de C- glicosilo 1837 CH3a OCH3b OH OH 1838 CH3a OCH3b OH D-glucitol 1839 CH3a OCH3b OH S03H 1840 CH3a OCH3b OH P03H2 1841 CH3a OCH3b OH CHO 1842 CH3a OCH3b OH COOH 1843 CH3a OCH3b OH CH2OH 1844 CH3a OCH3b OH azúcar 1845 CH3a OCH3b OH Compuesto de C- glicosilo 1846 CH3a OCH3b CH3 OH 1847 CH3a OCH3b CH3 D-glucitol 1848 CH3a OCH3 CH3 S03H 1849 CH3a OCH3b CH3 P03H2 1850 CH3a OCH3b CH3 CHO 1851 CH3a OCH3b CH3 COOH 1852 CH3a OCH3b CH3 CH2OH 1853 CH3a OCH3b CH3 azúcar 1854 CH3a OCH3b CH3 Compuesto de C- glicosilo 1855 CH3a OCH3b Cl OH 1856 CH3a OCH3b Cl D-glucitol 1857 CH3a OCH3b Cl S03H 1858 CH3a OCH3b Cl P03H2 1859 CH3a OCH3b Cl CHO 1860 CH3a OCH3b Cl COOH 1861 CH3a OCH3b Cl CH2OH 1862 CH3a OCH3b Cl azúcar 1863 CH3a OCH3b Cl Compuesto de C- glicosilo 1864 CH3a OCH3b B(OH)2 OH 1865 CH3a OCH3b B(OH)2 D-glucitol 1866 CH3a OCH3b B(OH)2 S03H 1867 CH3a OCH3b B(OH)2 P03H2 1868 CH3a OCH3b B(OH)2 CHO 1869 CH3a OCH3 B(OH)2 COOH 1870 CH3a OCH3b B(OH)2 CH2OH 1871 CH3a OCH3b B(OH)2 azúcar 1872 CH3a OCH3b B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1873 CH3a OCH3b SH OH 1874 CH3a OCH3b SH D-glucitol 1875 CH3a OCH3b SH SO3H 1876 CH3a OCH3b SH P03H2 1877 CH3a OCH3b SH CHO 1878 CH3a OCH3b SH COOH 1879 CH3a OCH3b SH CH2OH 1880 CH3a OCH3b SH azúcar 1881 CH3a OCH3b SH Compuesto de C- glicosilo 1882 CH3a OCH3b OCH3 OH 1883 CH3a OCH3b OCH3 D-glucitol 1884 CH3a OCH3b OCH3 SO3H 1885 CH3a OCH3b OCH3 , P03H2 1886 CH3a OCH3b OCH3 CHO 1887 CH3a OCH3b OCH3 COOH 1888 CH3a OCH3b OCH3 CH2OH 1889 CH3a OCH3b OCH3 azúcar 1890 CH3a OCH3b OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1891 OCH3b H H OH 1892 OCH3b H H D-glucitol 1893 OCH3b H H S03H 1894 OCH3b H H P03H2 1895 OCH3b H H CHO 1896 OCH3b H H COOH 1897 OCH3b H H CH2OH 1898 OCH3b H H azúcar 1899 OCH3b H H Compuesto de C- glicosilo 1900 OCH3b H OH OH 1901 OCH3b H OH D-glucitol 1902 OCH3b H OH SO3H 1903 OCH3b H OH P03H2 1904 OCH3b H OH CHO 1905 OCH3b H OH COOH 1906 OCH3b H OH CH2OH 1907 OCH3b H OH azúcar 1908 OCH3b H OH Compuesto de C- glicosilo 1909 OCH3b H CH3 OH 1910 OCH3b H CH3 D-glucitol 1911 OCH3b H CH3 SO3H 1912 OCH3b H CH3 P03H3 1913 OCH3b H CH3 CHO 1914 OCH3 H CH3 COOH 1915 OCH3b H CH3 CH2OH 1916 OCH3b H CH3 azúcar 1917 OCH3b H CH3 Compuesto de C- glicosilo 1918 OCH3b H Cl OH 1919 OCH3b H Cl D-glucitol 1920 OCH3b H Cl S03H 1921 OCH3b H Cl P03H2 1922 OCH3b H Cl CHO 1923 OCH3b H Cl COOH 1924 OCH3b H Cl CH2OH 1925 OCH3b H Cl azúcar 1926 OCH3b H Cl Compuesto de C- glicosilo 1927 OCH3b H B(OH)2 OH ' 1928 OCH3b H B(OH)2 D-glucitol 1929 OCH3b H B(OH)2 SO3H 1930 OCH3b H B(OH)2 PO3H2 1931 OCH3b H B(OH)2 CHO 1932 OCH3b H B(OH)2 COOH 1933 OCH3b H B(OH)2 CH2OH 1934 OCH3b H B(OH)2 azúcar 1935 OCH3b H B (OH) 2 Compuesto de C- glicosilo 1936 OCH3b H SH OH 1937 OCH3b H SH D-glucitol 1938 OCH3b H SH SO3H 1939 OCH3b H SH P03H2 1940 OCH3 H SH CHO 1941 - OCH3 H SH COOH 1942 OCH3b H SH CH2OH 1943 OCH3b H SH azúcar 1944 OCH3b H SH Compuesto de C- gllcosilo 1945 OCH3b H OCH3 OH 1946 OCH3b H OCH3 D-glucitol 1947 OCH3b H OCH3 SO3H 1948 OCH3b H OCH3 PO3H2 1949 OCH3b H OCH3. CHO 1950 OCH3b H OCH3 COOH 1951 OCH3b H OCH3 CH2OH 1952 OCH3b H OCH3 azúcar 1953 OCH3b H OCH3 Compuesto de C- glicosilo 1954 OCH3b F H OH 1955 OCH3b F H D-glucitol 1956 OCH3b F H SO3H 1957 OCH3b F H PO3H2 1958 OCH3b F H CHO 1959 OCH3 F H COOH 1960 OCH3b F H CH2OH 1961 OCH3b F H azúcar 1962 OCH3b F H Compuesto de C- glicosilo 1963 OCH3b F OH OH 1964 OCH3b F OH D-glucitol 1965 OCH3b F OH SO3H 1966 OCH3b F OH PO3H2 1967 OCH3b F OH CHO 1968 OCH3b F OH COOH 1969 OCH3b F OH CH2OH 1970 OCH3b F OH azúcar 1971 OCH3b F OH Compuesto de C- glicosilo 1972 OCH3b F CH3 OH 1973 OCH3b F CH3 D-glucitol 1974 OCH3b F CH3 S03H 1975 OCH3b F CH3 P03H2 1976 OCH3b F CH3 CHO 1977 OCH3b F CH3 COOH 1978 OCH3b F CH3 CH2OH 1979 OCH3b F CH3 azúcar 1980 OCH3b F CH3 Compuesto de C- glicosilo 1981 OCH3b F Cl OH 1982 OCH3b F Cl D-glucitol 1983 OCH3b F Cl S03H 1984 OCH3b F Cl PO3H2 1985 OCH3b F Cl CHO 1986 OCH3b F Cl COOH 1987 OCH3b F Cl CH2OH 1988 OCH3b F Cl azúcar 1989 OCH3b F Cl Compuesto de C- glicosilo 1990 OCH3b F B(OH)2 OH 1991 OCH3b F B (OH)2 D-glucitol 1992 OCH3b F B(OH)2 SO3H 1993 OCH3b F B(OH)2 P03H2 1994 OCH3b F B(OH)2 CHO 1995 OCH3b F B(OH)2 COOH 1996 OCH3b F B(OH)2 CH2OH 1997 OCH3b F B(OH)2 azúcar 1998 OCH3b F B (OH)2 Compuesto de C- glicosilo 1999 OCH3b F SH OH 2000 OCH3b F SH D-glucitol 2001 OCH3b F SH SO3H 2002 OCH3b F SH P03H2 2003 OCH3b F SH CHO 2004 OCH3b F SH COOH 2005 OCH3b F SH CH2OH 2006 OCH3b F SH azúcar 2007 OCH3 F SH Compuesto de C- glicosilo 2008 OCH3b F OCH3 OH 2009 OCH3b F OCH3 D-glucitol 2010 OCH3b F OCH3 . SO3H 2011 OCH3b F OCH3 PO3H2 2012 OCH3 F OCH3 CHO 2013 OCH3b F OCH3 COOH 2014 OCH3b F OCH3 CH2OH 2015 OCH3b F OCH3 azúcar 2016 OCH3 F OCH3 Compuesto de C- glicosilo 2017 OCH3b Cl H OH 2018 OCH3b Cl H D-glucitol 2019 OCH3b Cl H SO3H 2020 OCH3b Cl H PO3H2 2021 OCH3b Cl H CHO 2022 OCH3b Cl H COOH 2023 OCH3b Cl H CH2OH 2024 OCH3b Cl H azúcar 2025 OCH3b Cl H Compuesto de C- glicosilo 2026 OCH3b Cl OH OH 2027 OCH3b Cl OH D-glucitol 2028 OCH3b Cl OH SO3H 2029 OCH3b Cl OH PO3H2 2030 OCH3b Cl OH CHO 2031 OCH3b Cl OH COOH 2032 OCH3b Cl OH CH2OH 2033 OCH3b Cl OH azúcar 2034 OCH3b Cl OH Compuesto de C- glicosilo 2035 OCH3b Cl CH3 OH 2036 OCH3b Cl CH3 D-glucitol 2037 OCH3b Cl ' CH3 S03H 2038 OCH3b Cl CH3 P03H2 2039 OCH3 Cl CH3 CHO 2040 OCH3b Cl CH3 COOH 2041 OCH3b Cl CH3 CH2OH 2042 OCH3b Cl CH3 azúcar 2043 OCH3b Cl CH3 Compuesto de C- glicosilo 2044 OCH3b Cl Cl OH 2045 OCH3b Cl Cl D-glucitol 2046 OCH3b Cl Cl SO3H 2047 OCH3b Cl Cl PO3H2 2048 OCH3b Cl Cl CHO 2049 OCH3b Cl Cl COOH 2050 OCH3b Cl Cl CH2OH 2051 OCH3b Cl Cl azúcar 2052 OCH3b Cl Cl Compuesto de C- glicosilo 2053 OCH3b Cl B (OH) 2 OH 2054 OCH3b Cl B(OH)2 D-glucitol 2055 OCH3b Cl B(OH)2 S03H 2056 OCH3b Cl B(OH)2 PO3H2 2057 OCH3b Cl B(OH)2 CHO 2058 OCH3b Cl B(OH)2 COOH 2059 OCH3b Cl B(OH)2 CH2OH 2060 OCH3b Cl B(OH)2 azúcar 2061 OCH3b Cl B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 2062 OCH3 Cl SH OH 2063 OCH3b Cl SH D-glucitol 2064 OCH3b Cl SH SO3H 2065 OCH3b Cl SH P03¾ 2066 OCH3b Cl SH CHO 2067 OCH3b Cl SH COOH 2068 OCH3b Cl SH CH2OH 2069 OCH3 Cl SH azúcar 2070 OCH3b Cl SH Compuesto de C- glicosilo 2071 OCH3b Cl OCH3 OH 2072 OCH3b Cl OCH3 D-glucitol 2073 OCH3b Cl OCH3 SO3H 2074 OCH3b Cl OCH3 P03¾ 2075 OCH3b Cl OCH3 CHO 2076 OCH3b Cl OCH3 COOH 2077 OCH3b Cl OCH3 CH2OH 2078 OCH3b Cl OCH3 azúcar 2079 OCH3b Cl OCH3 Compuesto de C- glicosilo 2080 OCH3 CN H OH 2081 OCH3b CN' H D-glucitol 2082 OCH3b CN H SO3H 2083 OCH3b CN H PO3H2 2084 OCH3b CN H CHO 2085 OCH3b CN H COOH 2086 OCH3b CN H CH2OH 2087 OCH3b CN H azúcar 2088 OCH3b. CN H Compuesto de C- glicosilo 2089 OCH3b CN OH OH 2090 OCH3b CN OH D-glucitol 2091 OCH3b CN OH S03H 2092 OCH3b CN OH P03H2 2093 OCH3b CN OH CHO 2094 OCH3 CN OH COOH 2095 OCH3b CN OH CH2OH 2096 OCH3b CN OH azúcar 2097 OCH3 CN OH Compuesto de C- glicosllo 2098 OCH3b CN CH3 OH 2099 OCH3b CN CH3 D-glucitol 2100 OCH3b CN CH3 S03H 2101 OCH3b CN CH3 P03H2 2102 OCH3b CN CH3 CHO 2103 OCH3b CN CH3 COOH 2104 OCH3b CN CH3 CH2OH 2105 OCH3b CN CH3 azúcar 2106 OCH3b CN CH3 Compuesto de C- glicosilo 2107 OCH3b CN Cl OH 2108' OCH3b CN Cl D-glucitol 2109 OCH3b CN Cl S03H 2110 OCH3b CN Cl PO3H3 2111 OCH3b CN Cl CHO 2112 OCH3b CN Cl COOH 2113 OCH3b CN Cl CH2OH 2114 OCH3b CN Cl azúcar 2115 OCH3b CN Cl Compuesto de C- glicosilo 2116 OCH3b CN B (OH) 2 OH 2117 OCH3b CN B(OH)2 D-glucitol 2118 OCH3b CN B(OH)2 SO3H 2119 OCH3 CN B (OH) 2 PO3H2 2120 OCH3b CN B(OH)2 CHO 2121 OCH3b CN B(OH)2 COOH 2122 OCH3b CN B(OH)2 CH2OH 2123 OCH3b CN B(OH)2 azúcar 2124 OCH3b CN B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 2125 OCH3 CN SH OH 2126 OCH3b CN SH D-glucitol 2127 OCH3b CN SH SO3H 2128 OCH3b CN SH P03¾ 2129 OCH3b CN SH CHO 2130 OCH3b CN SH COOH 2131 OCH3b CN SH CH2OH 2132 OCH3b CN SH azúcar 2133 OCH3b CN SH Compuesto de C- glicosilo 2134 OCH3b CN OCH3 OH 2135 OCH3b CN OCH3 D-glucitol 2136 OCH3b CN OCH3 S03H 2137 OCH3b CN OCH3 PO3H2 2138 OCH3b CN OCH3 CHO 2139 OCH3b CN OCH3 COOH 2140 OCH3b CN OCH3 CH2OH 2141 OCH3b CN OCH3 azúcar 2142 OCH3b CN OCH3 Compuesto de C- glicosilo 2143 OCH3b CH3a H OH 2144 OCH3b CH3a H D-glucitol 2145 OCH3b CH3a H SO3H 2146 OCH3b CH3a H P03H2 2147 OCH3b CH3a H CHO 2148 OCH3b CH3a H COOH 2149 OCH3b CH3a H CH2OH 2150 OCH3b CH3a ' H azúcar 2151 OCH3b CH3a H Compuesto de C- glicosilo 2152 OCH3b CH3a OH OH 2153 OCH3b CH3a OH D-glucitol 2154 OCH3b CH3a OH S03H 2155 OCH3b CH3a OH P03H2 2156 OCH3b CH3a OH CHO 2157 OCH3b CH3a OH COOH 2158 OCH3b CH3a OH CH2OH 2159 OCH3b CH3a OH azúcar 2160 OCH3b CH3a OH Compuesto de C- glicosilo 2161 OCH3b CH3a CH3 OH 2162 OCH3b CH3a CH3 D-glucitol 2163 OCH3b CH3a CH3 S03H 2164 OCH3b CH3a CH3 P03H2 2165 OCH3b CH3a CH3 CHO 2166 OCH3b CH3a CH3 COOH 2167 OCH3b CH3a CH3 CH2OH 2168 OCH3b CH3a CH3 azúcar 2169 OCH3b CH3a CH3 Compuesto ¦ de C- glicosilo 2170 OCH3b CH3a Cl OH 2171 OCH3b CH3a Cl D-glucitol 2172 OCH3b CH3a Cl S03H 2173 OCH3b CH3a Cl P03H2 2174 OCH3b CH3a Cl CHO 2175 OCH3b CH3a Cl COOH 2176 OCH3b CH3a Cl CH2OH 2177 OCH3b CH3a Cl azúcar 2178 OCH3b CH3a Cl Compuesto de C~ glicosilo 2179 OCH3b CH3a B(OH)2 OH 2180 OCH3b CH3a B(OH)2 D-glucitol 2181 OCH3b CH3a B(OH)2 S03H 2182 OCH3b CH3a B(OH)2 P03H2 2183 OCH3b CH3a B(OH)2 CHO 2184 OCH3b' CH3a B(OH)2 COOH 2185 OCH3b CH3a B(OH)2 CH2OH 2186 OCH3b CH3a B(0H)2 azúcar 2187 OCH3b CH3a B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 2188 OCH3b CH3a SH OH 2189 OCH3b CH3a SH D-glucitol 2190 OCH3b CH3a SH S03H 2191 OCH3b CH3a SH P03H2 2192 OCH3b CH3a SH CHO 2193 OCH3b CH3a SH COOH 2194 OCH3b CH3a SH CH2OH 2195 OCH3b CH3a SH azúcar 2196 OCH3b CH3a SH Compuesto de C- glicosilo 2197 OCH3b CH3a OCH3 OH 2198 OCH3 CH3a OCH3 D-glucitol 2199 OCH3b CH3a OCH3 S03H 2200 OCH3b CH3a OCH3 P03H2 2201 OCH3b CH3a OCH3 CHO 2202 OCH3b CH3a OCH3 COOH 2203 OCH3b CH3a OCH3 CH2OH 2204 OCH3b CH3a OCH3 azúcar 2205 OCH3b CH3a OCH3 Compuesto de C- glicosilo 2206 OCH3b OCH3b H OH 2207 OCH3b OCH3b H D-glucitol 2208 OCH3 OCH3b H S03H 2209 OCH3b OCH3 H P03¾ 2210 OCH3b OCH3b H CHO 2211 OCH3b OCH3b H COOH 2212 OCH3b OCH3b H CH2OH 2213 OCH3b OCH3b H azúcar 2214 OCH3b OCH3b H Compuesto de C- glicosilo 2215 OCH3b OCH3b OH OH 2216 OCH3b OCH3b OH D-glucitol 2217 OCH3b OCH3b OH SO3H 2218 OCH3b OCH3b OH PO3H3 2219 OCH3b OCH3b OH CHO 2220 OCH3b OCH3b OH COOH 2221 OCH3b OCH3b OH CH2OH 2222 OCH3b OCH3b OH azúcar 2223 OCH3b OCH3b OH Compuesto de C- glicosilo 2224 OCH3b OCH3b CH3 OH 2225 OCH3b OCH3b CH3 D-glucitol 2226 OCH3b OCH3b CH3 SO3H 2227 OCH3b OCH3b CH3 PO3H2 2228 OCH3b ¦ OCH3b CH3 CHO 2229 OCH3b OCH3b CH3 COOH 2230 OCH3b OCH3b CH3 CH2OH 2231 OCH3b OCH3b c¾ azúcar 2232 OCH3b OCH3b CH3 Compuesto de C- glicosilo 2233 OCH3b OCH3 Cl . OH 2234 OCH3 OCH3b Cl D-glucitol 2235 OCH3b OCH3b Cl S03H 2236 OCH3b OCH3b Cl P03H2 2237 OCH3b OCH3b Cl CHO 2238 OCH3b OCH3b Cl COOH 2239 OCH3b OCH3b Cl CH2OH 2240 OCH3b OCH3b Cl azúcar 2241 OCH3b OCH3b Cl Compuesto de C- glicosilo 2242 OCH3b OCH3b B(OH)2 OH 2243 OCH3b OCH3b B(OH)2 D-glucitol 2244 OCH3b OCH3b B (OH) 2 S03H 2245 OCH3b OCH3b B(OH)2 P03H2 2246 OCH3b OCH3b . B (OH) 2 CHO 2247 OCH3b OCH3b B (OH) 2 COOH 2248 OCH3b OCH3b B(OH)2 CH2OH 2249 OCH3b OCH3b B(OH)2 azúcar 2250 OCH3b OCH3b B(OH)2 Compuesto de C- glicosilo 2251 OCH3b OCH3b SH OH 2252 OCH3b OCH3b SH D-glucitol 2253 OCH3b OCH3b SH SO3H 2254 OCH3b OCH3b SH PO3H3 2255 OCH3 OCH3b SH CHO 2256 OCH3b OCH3b SH ' COOH 2257 OCH3b OCH3b SH CH2OH 2258 OCH3b OCH3b SH azúcar 2259 OCH3b OCH3b SH Compuesto de C- glicosilo 2260 OCH3b OCH3b 0CH3 OH 2261 OCH3b OCH3b OCH3 D-glucitol 2262 OCH3b OCH3b OCH3 SO3H 2263 OCH3b OCH3 OCH3 PO3H3 2264 OCH3b OCH3b OCH3 CHO 2265 OCH3b OCH3b OCH3 COOH 2266 OCH3 OCH3b OCH3 CH2OH 2267 OCH3b OCH3b OCH3 azúcar 2268 0CH3 0CH3b OCH3 Compuesto de C- glicosilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres F opcionalmente sustituido con dos o tres F TABLA 4 numero de Rl R2 R4 R5 flecha 1 • orto orto 3- orto 2 orto orto 3- meta 3 orto orto 3- para 4 orto orto 2- orto 5 orto orto 2- meta 6 orto orto 2- para 7 orto meta 3- orto 8 orto meta 3- meta 9 orto meta 3- para 10 orto meta 2- orto 11 orto meta 2- meta 12 orto meta 2- para 13 orto para 3- orto 14 orto para 3- meta 15 orto para 3- para numero de Rl R2 R4 R5 flecha 16 orto para 2- orto 17 orto para 2- meta 18 orto para 2- para 19 meta orto 3- orto 20 meta orto 3- meta 21 meta orto 3- para 22 meta orto 2- orto 23 meta orto 2- meta 24 meta orto 2- para 25 meta meta 3- orto 26 meta meta 3- meta 27 meta meta 3- para 28 meta meta 2- orto 29 meta meta 2- meta 30 meta meta 2- para 31 meta para 3- orto 32 meta para 3- meta 33 meta para 3- para 34 meta para 2- orto 35 meta para 2- meta 36 meta para 2- para numero de Rl R2 R4 R5 flecha 37 para orto 3- orto ' 38 para orto 3- meta 39 para orto 3- para 40 para orto 2- orto 41 para orto 2- meta 42 para orto 2- para 43 para meta 3- orto 44 para meta 3- meta 45 para meta 3- para 46 para meta 2- orto 47 para meta 2- meta 48 para meta 2- para 49 para para 3- orto 50 para para 3- meta 51 para para 3- para 52 para para 2- orto 53 para para 2- meta 54 para para 2- para La Tabla 5 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es F, R4 es OH y R5 es OH (es decir, la Tabla 3, hilera 1) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 2 (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 3 (3R, 4S) -4- (3, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 4 (3R, 4S) -4- (2, 2' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S)-3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 5 (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 6 (3R, 4S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 7 (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 8 (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 9 (3R, 4S) -4- (3,4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 10 (3R, 4S) -4- (2, 2' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, ' 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) ~3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 4 ' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, S) -4- (2, 2 ' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3-( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 4-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona La Tabla 6 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es F, R4 es OH y R5 es D-glucitol (es decir, la Tabla 3, hilera 1) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- ±l}-3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 2 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol 3 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol 4 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 5 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- ±l}-2r -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol 6 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-2' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3/' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2'-hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' { (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -lr 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3/' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol 15 (1S) -1,5-anhidro-l- (4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol 16 (1S) -1,5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 17 (lS)-l,5-anhidro-l-(4' { (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}-2r -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 18 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin~2- il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol La Tabla 7 lista los compuestos descritos por la sustitución, de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es F, R4 es OH y R5 es S03H (es decir, la Tabla 3, hilera 3) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' - hidroxibifenil-2-sulfónico 2 ácido ' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' - hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifeni1-2-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo~l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3/' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-4-sulfónico La Tabla 8 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es F, R4 es OH y R5 es P03H2 (es decir, la Tabla 3, hilera 4) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}~3' - hidroxibifenil-2-fosfónico 2 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' - hidroxibifenil-3-fosfónico 3 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [¦ (3S) -3- (2-fluorofenil ) -3- hidroxipropil] ~4-oxo-l-fenilacetidin-2~il}-3' - hidroxibifenil-4-fosfónico 4 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' - hidroxibifenil-2-fosfónico 5 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' - hidroxibifenil-3-fosfónico 6 ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il} -2' - hidroxibifenil-4-fosfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifeni1-2-fosfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-3-fosfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-4-fosfónico ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-fosfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2" -hidroxibifenil-3-fosfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (3-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-4-fosfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-2-fosfónico ácido 4' { (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-fosfónico 15 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' - hidroxibifenil-4-fosfónico 16 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- ( 4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' - hidroxibifenil-2-fosfónico 17 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2 ' - hidroxibifenil-3-fosfónico 18 ácido 4' { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}~2/' - hidroxibifenil-4-fosfónico La Tabla 9 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es H, R4 es OH y R5 es OH (es decir, la Tabla 3, hilera 5) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (3R, 4S) -4- (2' , 3-hidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -1-fenilacetidin-2-ona 2 (3R, 4S) -4- (3, 3' -hidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -1-fenilacetidin-2-ona 3 (3R, 4S) -4- (3, 4' -hidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -1-fenilacetidin-2-ona 4 (3R, 4S) -4- (2, 2' -hidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -1-fenilacetidin-2-ona 5 (3R, 4S) -4- (2,3' -hidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -1-fenilacetidin-2-ona 6 (3R, 4S) -4- (2, 4' -hidroxibifenil-4-il) -3- [ ( 3S ) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -1-fenilacetidin-2-ona La Tabla 10 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es H, R4 es OH y R5 es D-glucitol (es decir, la Tabla 3, hilera 6) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (1S) -1, 5-anhidro-l- (3' -hidroxi-4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il}bifenil-2-il) -D-glucitól 2 (1S) -1, 5-anhidro-l- (3' -hidroxi-4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il }bifenil-3-il) -D-glucitol 3 (1S) -1, 5-anhidro-l- (3 ' -hidroxi- ' - { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il }bifenil-4-il) -D-glucitol 4 (1S) -1, 5-anhidro-l- (2 ' -hidroxi-4 ' - { (2S,3R) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il }bifenil-2-il) -D-glucitol 5 (1S) -1, 5-anhidro-l- (2' -hidroxi-4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il }bifenil-3-il) -D-glucitol 6 (1S) -1, 5-anhidro-l- (2' -hidroxi-4 ' - { (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il }bifenil-4-il) -D-glucitol La Tabla 11 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es H, R4 es OH y R5 es S03H (es decir, la Tabla 3, hilera 7) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 3 ' -hidroxi-4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-1 -fenilacetidin-2 -il}bifenil-2- sulfónico 2 ácido 3' -hidroxi-4' - { (2S,3R)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-1 -fenilacetidin-2 -il }bifenil-3- sulfónico 3 ácido 3' -hidroxi-4' - { (2S,3R)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-1 -fenilacetidin-2 -il}bifenil-4- sulfónico 4 ácido 2' -hidroxi-4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-1 -fenilacetidin-2 -il}bifenil-2- sulfónico 5 ácido 2' -hidroxi-4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S ) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-3- sulfónico 6 ácido 2' -hidroxi-4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-4- sulfónico La Tabla 12 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es F, R4 es OH y R5 es P03H2 (es decir, la Tabla 3, hilera 8) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 3' -hidroxi-4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S)-3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-2- fosfónico 2 ácido 3' -hidroxi-4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-3- fosfónico 3 ácido 3' -hidroxi-4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-4- fosfónico 4 ácido 2' -hidroxi-4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-2- fosfónico 5 ácido 2' -hidroxi-4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3- enilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-3- fosfónico 6 ácido 2'-hidroxi-4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }bifenil-4- fosfónico La Tabla 13 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es Cl, R4 es OH y R5 es OH (es decir, la Tabla 3, hilera 9) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 2 (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 3 (3R, 4S) -4- (3, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 4 (3R, S) -4- (2,2' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 5 (3R, 4S) -4- (2,3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 6 (3R, S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona 7 (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3- clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -l-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 2 ' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3,3'-dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4-"(3, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- ['(3S) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2,2' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -1-fenilacetidin-2-ona La Tabla 14 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es Cl, R4 es OH y R5 es D-glucitol (es decir, la Tabla 3, hilera 10) de acuerdo a las posiciones definidas, por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- ±l}-3r -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 2 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3- il}-3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 3 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-4- il } -3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 4 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2- il } -2 ' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 5 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3- il} -2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 6 (1S)-1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(2- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-4- il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (lS)-l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (lS)-l,5~anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (lS)-l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3-il } -3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (lS)-l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3-il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3-il } -2 ' -hidroxibifenil-3-il ) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(3-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3-il}-2r -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (lS)~l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3-il} -3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (lS)-l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3-il } -3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol 15 (lS)-l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3- il}-3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol 16 (lS)-l,5-anhidro-l-(4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S)-3-(4- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3- il } -2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 17 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3- il } -3 ' -hidroxibifenil-3-il ) -D-glucitol 18 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-3- il}-2' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol La Tabla 15 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es Cl, R4 es OH y R5 es S03H (es decir, la Tabla 3, hilera 10) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' - hidroxibifenil-2-sulfónico 2 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3 ' - hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-3~[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2~il}-3' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4'~{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido ' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifeníl-3-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2f -hidroxibifenil-4-sulfónico La Tabla 16 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es H, R2 es Cl, R4 es OH y R5 es P03H2 (es decir, la Tabla 3, hilera 12) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 1 ácido 4f -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }-3' - hidroxibifenil-2-fosfónico 2 ácido 4'-{ (2S,3R)-3~[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il }-3' - hidroxibifenil-3-fosfónico 3 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-3' - hidroxibifenil- -fosfónico 4 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil ) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2 ' - hidroxibifenil-2-fosfónico 5 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' - hidroxibifenil-3-fosfónico 6 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' - hidroxibifenil-4-fosfónico 7 ácido 4'-{ (2Sf3R)-3-[(3S)-3-(2-clorofenil) -3- idroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-.il } -3'- idroxibifenil-2-fosfónico 8 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3'- hidroxibifenil-3-fosfónico 9 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il} -3'- hidroxibifenil-4-fosfónico 10 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' - hidroxibifenil-2-fosfónico 11 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2' - hidroxibifenil-3-fosfónico 12 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -2'- hidroxibifenil-4-fosfónico 13 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3'- hidroxibifenil-2-fosfónico 14 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3'- hidroxibifenil-3-fosfónico 15 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il } -3 ' - hidroxibifenil-4-fosfónico 16 ácido 4'-{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' - hidroxibifenil-2-fosfónico 17 ácido 4' -{ (2S, 3R) -3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' - hidroxibifenil-3-fosfónico 18 ácido 4' -{ (2S,3R)-3-[ (3S) -3- (2-clorofenil) -3- hidroxipropil] ~4-oxo-l-fenilacetidin-2-il}-2' - hidroxibifenil-4-fosfónico La Tabla 17 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es F, R2 es H, R4 es OH y R5 es OH (es decir, la Tabla 3, hilera 13) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (3R, S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -1- (2-fluoro- fenil)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2- ona (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (2-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (2-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3~hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 2 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (2-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (2-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 4-dihidroxibifenil-4-il) -1- (2-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -1- (3-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -1- ( 3-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (3, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (3-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 2 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (3-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (3-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (3-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona (3R, 4S) -4- (2' , 3-dihidroxibifenil-4-il) -1- ( 4-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona 14 (3R, 4S) -4- (3,3' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluoro- fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona 15 (3R, 4S) -4- (3, 4'-dihidroxibifenil-4-il) -1- ( 4-fluoro- fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona 16 (3R, 4S) -4- (2,2' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluoro- fenil) -3- [ (3S) -3- idroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona 17 (3R, 4S) -4- (2, 3' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluoro- fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona 18 (3R, 4S) -4- (2, 4' -dihidroxibifenil-4-il) -1- ( 4-fluoro- fenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] acetidin-2-ona La Tabla 18 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es F, R2 es H, R4 es OH y R5 es D-glucitol (es decir, la Tabla 3, hilera 14) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4,-oxoacetidin-2-il } - 3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol 2 (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } - 3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- ( 4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- ( 4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-4-il) -D-glucitol La Tabla 19 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es F, R2 es H, R4 es OH y R5 es SO3H (es decir, la Tabla 3, hilera 15) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 2-sulfónico 2 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (2-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il} -3' -hidroxibifenil- 3-sulfónico 3 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (2-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 4-sulfónico 4 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (2-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 2-sulfónico 5 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (2-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 3-sulfónico 6 ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 4-sulfónico 7 ácido 4'-{ (2S,3R)-1-- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3- fenilpropil]-4-oxoacetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-l-(2-fluorofenil)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil- 4-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-l-(3-fluorofenil)-3-[ ( 3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 4-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-2-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-l-(4-fluorofenil)-3-[ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil-3-sulfónico ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil- 4-sulfónico 16 ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- ( 4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 2-sulfónico 17 ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S ) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 3-sulfónico 18 ácido 4'-{ (2S,3R)-1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il} -2 ' -hidroxibifenil- 4-sulfónico La Tabla 20 lista los compuestos descritos por la sustitución de la Fórmula VIII donde R1 es F, R2 es H, R4 es OH y R5 es SO3H (es decir, la Tabla 3, hilera 15) de acuerdo a las posiciones definidas por todas las hileras de la Tabla 4. 1 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (2-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 2-fosfónico 2 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (2-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 3-fosfónico 3 ácido 4' -{ (23, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 4-fosfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-l-(2-fluorofenil)-3-[ (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-2-fosfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] ~4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-3-fosfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-1- (2-fluorofenil) -3- [ (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2~il }-2 ' -hidroxibifenil-4-fosfónico ácido 4'-{ (2S,3R)~l-(2-fluorofenil)-3-[ (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil-2-fosfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-l-(2-fluorofenil)-3-[ (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2~il} -3' -hidroxibifenil-3-fosfónico ácido 4'-{ (2S,3R)-l-(2-fluorofenil)-3-[ (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-3' -hidroxibifenil-4-fosfónico ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2'' -hidroxibifenil-2-fosfónico ácido 4' -{ (2S, 3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi-3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il}-2' -hidroxibifenil-3-fosfónico 12 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (3-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 4-fosfónico 13 ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 -[ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 2-fosfónico 14 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 3-fosfónico 15 ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -3' -hidroxibifenil- 4-fosfónico 16 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il }-2' -hidroxibifenil- 2-fosfónico 17 ácido 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 3-fosfónico 18 ácido 4'-{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3-hidroxi- 3-fenilpropil] -4-oxoacetidin-2-il } -2 ' -hidroxibifenil- 4-fosfónico Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula : donde R1 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, 0CF2H, 0CF3, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquil amino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, fenoxi, benciloxi -PO3H2, SO3H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, un glucurónido y un carbamato de azúcar; R2 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-alquilo inferior, metilendioxi , etilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquil amino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, P03H2, -S03H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, un glucurónido y un carbamato de azúcar; R4 representa uno, dos, tres o cuatro residuos elegidos independientemente de H, halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquil aminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulf xido, acilamino, amidino, -P03H2, -S03H,- B(0H)2, un azúcar, un poliol, a glucurónido y un carbamato de azúcar; R5 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos elegidos independientemente de hidrógeno, halógeno, -OH, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, metilendioxi, etilendioxi, hidroxialquilo inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, acilo, carboxi, alcoxi carbonilo, carboxialquilo, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino -P03H2, -S03H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, un glucurónido y carbamato de azúcar; con la condición de que cuando R5 es hidrógeno, R4 es OH, -SH o B(OH)2. U es (C2-C5) -alquileno en el cual uno o más -CH2-pueden ser reemplazados por un radical elegido de -S-,-S(0)-, S02-, O-, -C(=0)-, -CHOH-, CHF, CF2, -CH (O-alquilo inferior)-, CH(0-acilo inferior)-, -CH(OS03H)- -CH (OP03H2) - , CH (OB (OH) 2) - , o -NOH- , con la condición de que (1) R5 no puede ser -CN; 2 , 5-dimetoxi, 2,6-dimetoxi, o halógeno cuando ninguno de R4 y R5 incluye un grupo -OH, amino, alquilo inferior, O-alquilo inferior, alcoxicarbonilo, -B(OH)2, -P03H2/ o S03H, (2) los residuos de -CH2- adyacentes en U no son reemplazados por -S-, -S(O)-, -S02- o -O- ; y (3) los residuos -S-, -S(O)-, -S02- -O- y -NH- en U no están separados únicamente por un solo carbono. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U es elegido de C¾CH2CH (OH) - , -SC¾C¾- , -S (0) CH2CH2- , -S (0) C¾CH (OH) - , -SC¾C (=0) - , -SCH2CH (OH) - , -CH (-0H) CH2CH2- -CH (OH) CH2CH (OH) - (C¾) 3 CH(OH)- y -(CH2) -, donde el extremo izquierdo de la cadena es el punto de unión al anillo de acetidinona y el extremo derecho de la cadena es el punto de unión al anillo de fenilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue U es -CH2CH2CH (OH) - . 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa uno o dos residuos; R2 representa uno o dos residuos; R4 representa uno o dos residuos; y R5 representa uno o dos residuos . 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 representa un residuo; R2 representa un residuo; R4 representa un residuo; y R5 representa un residuo; 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R1, R2 y R4 son elegidos de H, halógeno, -OH y metoxi . 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque al menos, uno de R1, R2, R4 y R5 es elegido de un azúcar, un glucurónido y un carbamato de azúcar. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque al menos uno de R1, R2, R4 y R5 es elegido de S03H y P03H2. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R3 es elegido de hidrógeno e hidroxi. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R4 es hidrógeno . 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R4 es OH. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque R5 es elegido de halógeno, hidroxi, alquilo inferior, -O-alquilo inferior, CF3, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, hidroximetilo, formilo, ciano, N, -dimetilsulfonamido, carboxi, nitro, acetamido, dialquilamino, metiltio, vinilo, metilendioxi, etilendioxi, carboximetilo, -P03H2, mercapto, S03H, -B(OH)2, un azúcar y un glucurónido. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 14. El compuesto de conformidad con eivindicación 13, caracterizado porque tiene la fórmula 15. El compuesto de conformidad con reivindicación 13, caracterizado porque tiene la fórmula 16. El compuesto de conformidad con reivindicación 15, caracterizado porque tiene la fórmula 17. El compuesto de conformidad con reivindicación 16, caracterizado porque R1 es H. 18. El compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: donde : R11 y R21 son elegidos independientemente de H, F, Cl, CH3, CN, OCH3, OCF3, OCF2H, CF3, CF2H y CH2F; R4i es elegido de H, F, Cl, C¾, OCH3, OH, B(OH)2 y SH; y R5i es elegido de OH, S03H, P03H2, CH2OH, COOH, CHO y un azúcar. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, donde R51 es -OH, caracterizado porque tiene la fórmula: 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, donde R51 es -S03H, caracterizado porque tiene la fórmula: 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, donde R5i es -PO3H2, caracterizado porque tiene la fórmula: 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, donde R51 es D-glucitol, caracterizado porque tiene la fórmula: 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, donde R51 es -OH, caracterizado porque tiene la fórmula: 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, donde RSl es -S03H, caracterizado porque tiene la fórmula: 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, donde R5x es -P03H2, caracterizado porque tiene la fórmula: 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23,. donde R51 es -OH, caracterizado porque tiene la fórmula: 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, donde R51 es -OH, caracterizado porque tiene la fórmula: 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, donde RSl es -SO3H, caracterizado porque tiene la fórmula: 31. El . compuesto de conformidad con la reivindicación 25, donde R51 es -P03H2 caracterizado porque tiene la fórmula conformidad con la PO3H2 caracterizado porque 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, donde R5i es D-glucitol caracterizado porque tiene la fórmula 25 compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 18-34, caracterizado porque R es OH. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R41 está orto al anillo de acetidina. 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-34, caracterizado porque R51 es un sustituyente orto. 38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-34, caracterizado porque R51 es un sustituyente meta. 39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-34, caracterizado porque R51 es un sustituyente para. 40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18-34, caracterizado porque R11 y R21 son elegidos de H, Cl y F. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R11 es H. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el azúcar es D-glucitol . 43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R1 es H o 4-fluoro; R2 es 4-fluoro; y R es H o hidroxi. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula donde R1 y R2 son elegidos de H, halógeno, -OH, y metoxi; R3 es elegido de hidrógeno e hidroxi; y R5 es elegido de halógeno, hidroxi, alquil inferior, -O-alquilo inferior, CF3, alquilsulfonilo y ari sulfonilo . 45. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula donde R1 y R2 son elegidos de H, halógeno, -OH, y metoxi; R3 es elegido de hidrógeno e hidroxi; y R5 es elegido de halógeno, hidroxi, alquil inferior, -O-alquilo inferior, CF3, alquilsulfonilo arilsulfonilo . 46. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 45, caracterizado porque tiene la fórmula 47. El compuesto de conformidad con ivindicación 46, caracterizado porque tiene la fórmula 48. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 18-34 o 44-47, caracterizado porque los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 de la acetidin-2-ona están en configuración relativa cis. 49. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 18-34 o 44-47, caracterizado porque los sustituyentes en las posiciones 3 y 4 de la acetidin-2-ona están en configuración relativa trans. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el sustituyente en la posición 3 de la acetidin-2 -ona es de la configuración absoluta R y el sustituyente en la posición 4 de la acetidin-2-ona es de la configuración absoluta S. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U es alquileno de (C2- C6) en el cual al menos un -CH2- está reemplazado por -CHOH- . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es elegido del grupo que consiste de: (1) (IR) -1,5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofe-nil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin -2-il}bifenil-4-il) -L-glucitol , (2) (1S) -1,5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofe-nil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin -2-il}bifenil-3-il) -L-glucitol, (3) (1S) -1,5-anhldro-l- (4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il} -3 ' -hidroxibifenil-3 -il) -D-glucitol , (4) (1S) -1, 5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil -4-il) -D-glucitol, (5) (1S) -1,5-anhidro-l- (4' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il }bi-fenil-3-il) -D-glucitol, (6) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3 -hidroxipropil] -4- (2 ' , 3 ' , 4 ' trimetoxibifenil-4-il) ace-tidin-2-ona, (7) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] -4- (3' -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona (8) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- (3 ' -mercaptobifenil-4-il) acetidin-2 -ona, (9) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] - (31 -metoxibifenil-4 -il) acetidin-2 -ona (10) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] 4- (3 ' -nitrobifenil-4-il) acetidin-2 -ona (11) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) 3 -hidroxipropil] -4- ( ' -hidioxi-3 ' -etoxibifenil-4-il) ace tidin-2-ona, (12) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro-fenil) -3 -hidroxipropil] 4- (41 -vinilbifenil-4-il) acetidin-2 -ona (13) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro-fenil) -3-hidroxipropil] -4- [3 ' - (hidroximetil) bifenil-4-il] ace-tidin-2-ona, (14) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro-fenil) -3 -hidroxipropil] -4- [3 ' - (metilsulfonil) bifenil-4il] ace-tidin-2-ona, (15) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro-fenil) -3-hidroxipropil] -4- [4- (2-naftil) fenil] acetidin-2 -ona, (16) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- [4' - (hidroximetil) bifenil-4-il] acetidin-2-ona, (17) (3R,4S) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4- [41 - (metilsulfonil) bifenil-4il] ace-tidin-2-ona, (18) (3R,4S) -l-bifenil-4-il-3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4- (31 -hidroxibifenil-4-il) acetidin-2-ona' (19) (3R,4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxi-propil] -4- (3 ' -hidroxibifenil-4-il) -1-fenilazetidin-2 -ona, (20) (3R,4S) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxi-propil] -4- [3-hidroxi-3 ' - (metilsulfonil) bifenil-4-il] -1-fenil-acetidin-2 -ona, (21) (3R,4S) -4- (2 ' ,31 -difluorobifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] aceti-din-2-ona, (22) (3R,4S) -4- (2 ' ,4 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipro il] aceti-din-2-ona, (23) (3R,4S) -4- (2 ' -bromo-51 -hidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) 3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] ace-tidin-2 -ona, (24) (3R,4S) -4- (3,3 ' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] aceti-din-2-ona, (25) (3R,4S) -4- (3,3' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona, (26) (3R,4S) -4- (3,4 ' -dihidroxibifenil-4-il) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -1-fenilazetidin-2-ona, (27) (3R,4S) -4- (3' , 5' -dihidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2 -ona, (28) (3R,4S) -4- (3 ' , 5 ' -dimetoxibifenil -4 -il ) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2 -ona, (29) (3R,4S) -4- (3 ' -butoxibifenil-4-il) -1- (4-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2-ona, (30) (3R,4S) -4- (3 ' -etoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] acetidin-2-ona, (31) . (3R,4S) -4- (31 -fluoro-5 ' -hidroxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona, (32) (3R, 4S) -4- (3 ' -fluoro-5 ' -metoxibifenil-4-il) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) 3-hidroxipropil] ace-tidin-2-ona, (33) (3R,4S) -4- ( ' -aminobifenil-4-il) -1- (4-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona, (34) (3R,4S) -4- (4 ' -etoxibifenil-4-il) -1- (4-fluoro-fenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] acetidin-2-ona, (35) (3R,4S) 4- [4- (2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-6-il) fenil] -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxi-propil] acetidin-2-ona, (36) (3R,4S) -4- [4 · - (dimetilamino) bifenil-4 -il] -1- (4 -fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] ace-tidin-2-ona, (37) ácido (4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il) bifenil -3-il) borónico, (38) ácido (4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil -3-il) fosfónico, (39) ácido (4 ' - { (2S , 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -31 -hidroxibife-nil-3-il) fosfónico, (40) ácido (4 * -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4 -fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2 -il }bifenil-3 -il) bo-rónico, (41) ácido (4 ¦ -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il) fosfónico, (42) (6R) 6-C- (4 · - { (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2 -il) -31 -hidroxibife-nil-3-il) -D-glucopiranosa, (43) (6R) -6-C- (4 ' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofe-nil) -3 -hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il] bifenil-3il) -D-glucopiranosa, (44) (6S) -6-C- (41 - { (2S,3R) -3-[(3S)-3 - (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2 -il } -3 ' -hidroxibifenil-3-il) -D-glucitol, (45) (6S) -6-C- (41 -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofe-nil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2 -il } -31 -hidroxibifenil-3-il) -D-glucopiranosa, (46) (6S) -6-C- (4 ' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2 -il } bifenil-3-il) -D-glucopiranosa, (47) ácido 41 -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-(4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il) -3-hidro-xibifenil-4-carboxílico, (48) ácido 4-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} -4-hidro-xibifenil-3-carboxílico, (49) 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) 3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il} -5-hidroxibifenil- 2-carbaldehido, (50) 4'-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4-fluoro fenil) -3-hidroxipropil] -oxoacetidin-2-il}bifenil-3-carbaldehído, (51) ácido 4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil- 3-carboxilico, (52) ácido 4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-sulfónico, (53) 4 ¦ -{ (2S, 3R) -1- (4-fluorofenil) -3 - [ (3S) -3 - (4 fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2 -il }bifenil-3-il O-L-glucopiranósido, (54) ácido 4 '-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-(4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il }bifenil- 3-il O-L-glucopiranosidurónico, (55) ácido 4 '-{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3-(4-fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil- 4-carboxxlico, (56) ácido 4 '-{ (2S, 3R) -3- [3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3 ' -hidroxibifenil-3-sulfonico, (57) 6-0- (4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4 -fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-3-il) -D-glucitol, (58) 6-0- (4 ¦ -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4 -fluorofenil) -3 -hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il) bifenil-3-il) -D-glucopiranosa, (59) 4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4 fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2-il}bifenil-4-carboxilato de metilo, (60) 6-0- (4 ' -{ (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3 (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4 -oxoacetidin-2 -il }bifenil-3-il) -a-D-glucopiranósido de metilo, (61) N- (4 ' - { (2S,3R) -1- (4-fluorofenil) -3- [ (3S) -3- (4 fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4-oxoacetidin-2 -il }bifenil-3 -il) acetamida, (62) ácido (4 ' -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) 3-hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -3 ' -hidroxibife-nil-4-il) fosfónico, (63) ácido 4 ¦ -{ (2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3 hidroxipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il) -3 -hidroxibifenil- 4-sulfónico; y (64) 4 ' -{ (2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4-fluorofenil) -3-hidro xipropil] -4-oxo-l-fenilazetidin-2-il } -31 hidroxibifenil-4-sul-fonato de sodio.. 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula U es alquileno de (C2-C6) en el cual uno o más ~CH2-puede estar reemplazado por un radical elegido de -S-,-S(0)-, S02-, 0-, -C (=0) -, -CHOH-, -??-, CHF, CF2, -CH (0-alquilo inferior)-, CH (0-acilo inferior)-, -CH(0S03H)-, -CH(OP03H2)-CH(0B(0H)2)- o -NOH-, Rlj y R2j son elegidos independientemente de H, F y Cl; y R5j es elegido de S03H, P03H2, un azúcar y un gluconurido . 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque Rlj es H. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado por R21 es F. 56. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 18-34, 44-47 o 50-55 y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 57. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende un inhibidor de la biosíntesis de colesterol . 58. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 57, caracterizada porque el inhibidor de la biosíntesis del colesterol es un inhibidor de la H G-CoA reductasa. 59. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el inhibidor de HMG-CoA reductasa es elegido del grupo que consiste de lovastatina, simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina, atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina, bervastatina, crilvastatina, carvastatina, rivastatina, sirrivastatina, glenvastatina y dalvastatina. 60. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un secuestrante de ácido biliar. 61. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 60, caracterizada porque al menos un secuestrante de ácido biliar es seleccionado del grupo que consiste de colestiramina-, colestipol, clorhidrato de colesevelam y mezclas de los mismos. 62. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un ácido nicotínico o derivado del mismo seleccionado del grupo que consiste de ácido nicotínico, niceritrol, nicofuranosa, acipimox y mezclas de los mismos. 63. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un activador del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisoma. 64. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 63, caracterizada porque el activador del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisoma es un derivado de ácido fíbrico. 65. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 64, caracterizada porque el derivado de ácido fíbrico es seleccionado del grupo que consiste de fenofibrato, clofibrato, gemfibrozil, ciprofibrato, beza-fibrato, clinofibrato, binifibrato, lifibrol y mezclas de los mismos . 66. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) . 67. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un medicamento para el control de la obesidad. 68. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un inhibidor de acilcoenzima A: colesterol aciltransferasa (ACAT) . 69. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un agente hipoglicémico. 70. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque al menos un agente hipoglicémico es un agonista del receptor gamma del activador del proliferador de peroxisoma. 71. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 70, caracterizada porque el agonista del receptor gamma del activador del proliferador de peroxisoma es seleccionado del grupo que consiste de rosiglitazona, pioglitazona o ciglitazona. 72. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque al meno un agente hipoglicémico es un agente que hace disminuir la producción de glucosa hepática endógena. 73. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque el agente es metformina o fenformina. 74. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 69, caracterizada porque al menos un agente hipoglicémico es un agente que incrementa la liberación de insulina del páncreas. 75. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada porque el agente es carbutamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, clorpro-pamida, gliburida [glibenclamida] , glipicida o gliclazida. 76. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos un antioxidante. 77. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 76, caracterizada porque el antioxidante es probucol o AGI-1067. 78. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, para la prevención o tratamiento de un tumor asociado con el colesterol, caracterizada porque adicionalmente comprende al menos otro agente anticáncer. 79. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 78, caracterizada porque al menos el otro agente anticáncer es seleccionado del grupo que consiste de un antiandrógeno esteroideo, un antiandrógeno no esteroideo, un estrógeno, dietilestribestrol , un estrógeno conjugado, un modulador del receptor de estrógeno selectivo (SERM) , un taxano y un análogo de LHRH. 80. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el antiandrógeno no esteroideo es seleccionado del grupo que consiste de finasterida, flutamida, bicalutamida y nilutamida. 81. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el SERM es seleccionado del grupo que consiste de tamoxifen, raloxifen, droloxifen, e idoxifen. 82. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el taxano es seleccionado del grupo que consiste de paclitaxel y docetaxel . 83. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 79, caracterizada porque el análogo de LHRH es seleccionado del grupo que consiste de acetato de goserelina y acetato de leuprolida. 84. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque comprende adicionalmente al menos un compuesto antihipertensivo. 85. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque el compuesto antihipertensivo es un derivado de tiazida. 86. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 85, caracterizada porque el derivado de tiazida es seleccionado del grupo que consiste de hidroclorotiazida, clorotiazida y politiazida. 87. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porgue el compuesto antihipertensivo es un bloqueador ß-adrenérgico . 88. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 87, caracterizada porque el bloqueador ß-adrenérgico es seleccionado del grupo que consiste de atenolol, metoprolol, propranolol, timolol, carvedilol, nadolol y bisoprolol. 89. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque el compuesto antihipertensivo es un bloqueador del canal de calcio . 90. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 89, caracterizada porque el bloqueador del canal de calcio es seleccionado del grupo que consiste de isradipina, verapamil, nitrendipina, amlodipina, nifedipina, nicardipina, isradipina, felodipina, nisoldipina y diltiacem. 91. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque el compuesto antihipertensivo es un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) . 92. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 91, caracterizada porque el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) es seleccionada del grupo que consiste de delapril, captopril, enalopril, lisinopril, quinapril, perindopril, benacepril, trandolapril , fosinopril, ramipril, y ceranapril. 93. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 84, caracterizada porque el compuesto antihipertensivo es un antagonista del receptor de angiotensina II . 94. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque el antagonista del receptor de angiotensina II es seleccionado del grupo que consiste de candesartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan y aprosartan.
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