BRPI0611045A2 - processos para a produção de 4-bifenililazetidin-2-onas e seus compostos derivados - Google Patents

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BRPI0611045A2
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Wayne C Schairer
John J Talley
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Abstract

A presente invenção refere-se a processos para a produção de derivados de 4-bifenililazetidin-2-ona de fórmula

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para"PROCESSOS PARA A PRODUÇÃO DE 4-BIFENILILAZETIDIN-2-ONAS E SEUS COMPOSTOS DERIVADOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a processos para a produção dederivados de 4-bifenililazetidinona.
Antecedentes da Invenção
(1 S)-1,5-Anidro-1 -(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}-3'-hidroxibifenila-4-ila)-D-glucitol (ADG)
<formula>formula see original document page 2</formula>
mostrou ser um inibidor da absorção de colesterol (vide pedido de patente UScopendente 10/986.570, que está aqui incorporado a título de referência.)ADG é um membro da família de inibidores da absorção de colesterolazetidinona. 1,4-Difenilazetidin-2-onas e sua utilidade para tratar distúrbios dometabolismo lipídico estão descritos na patente US 6.498.156 e no pedido depatente PCT W002/50027, cujas descrições são aqui incorporadas a título dereferência. Talvez o membro mais bem-conhecido da classe doshipocolesterolêmicos à base de 1,4-difenilazetidin-2-ona seja a ezetimiba, queé vendida como ZETIA®.
As Patentes US Nos 5.631.365, 6.093.812, 5.306.817 e 6.627.757,por exemplo, descerevem e reivindicam processos para a preparação dederivados de azetidinona relacionados à ezetimiba.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação deADG e 4-(bifenilila)azetidin-2-onas substituídas com sacarídeo similares.Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a processo para prepararcompostos relacionados com ADG de fórmula Ia
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que
R1 e R2 são escolhidos de H1 halogênio, -OH1 e metóxi;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílicorProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;e
R5 é um açúcar ou um açúcar protegido.
Em um primeiro aspecto do processo, a invenção refere-se a umprocesso compreendendo reagir um composto de fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila,metanossulfonila e trifluormetanossulfonila, com um composto de fórmula Ill<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrCe)alquila, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros.
Inversamente, é possível reagir um composto de fórmula Ila
<formula>formula see original document page 4</formula>
com um composto de fórmula XX
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em um segundo aspecto do processo, a invenção refere-se a um processopara preparar um composto de estrutura Il
<formula>formula see original document page 4</formula>no qual ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um étersilílico. O processo compreende ciclizar um composto de fórmula IVa
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R6 é fenila ou benzila e ProtB'-0- é um grupo protetor para umálcool benzílico escolhido de um éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílicoou tetrahidrofuranílico, um éter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico,um éter silílico e um éster.
Em um terceiro aspecto do processo, a invenção refere-se a umprocesso para preparar um composto de estrutura IVi
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que Q é um auxiliar quiral. O auxiliar quiral é escolhido de enantiômerossimples de trifenila glicol e porções contendo nitrogênio cíclicas eramificadas possuindo pelo menos um centro quiral. O processocompreende reagir um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 5</formula>com um composto de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 6</formula>
Em um quarto aspecto do processo, a invenção refere-se a umprocesso para preparar uma imina de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 6</formula>
O processo compreende (1) reagir um fenol de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
com uma fonte de formaldeído, seguido de (2) formação de uma
<formula>formula see original document page 6</formula>
base de Schiff por reação com uma anilina de fórmula
<formula>formula see original document page 6</formula>
seguida de (3) proteção com ProtA.
Em um outro aspecto do processo, a invenção refere-se a umprocesso para preparar um composto de fórmula XII:
<formula>formula see original document page 6</formula>
compreendendo:
(1) tratar uma Iactona de açúcar protegida de fórmula<formula>formula see original document page 7</formula>
em que ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c e ProtD1d são grupos trialquilsilila, com umreagente de Grignard de fórmula
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que X'é Br ou Cl,
seguido de metanol e um ácido para dar um composto de fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(2) tratar Xlll com um excesso de um reagente acetilante escolhido deanidrido acético, cloreto de acetila, e acetato de pentafluorfenila na presençade uma base e acetilimidazol na presença de um catalisador à base deplatina para dar XIV:
<formula>formula see original document page 7</formula>
(3) reduzir XIV com um silano e um ácido de Lewis para dar XV:
<formula>formula see original document page 7</formula>(4) reagir XV com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador àbase de paládio para produzir XII:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Combinados, os processos da invenção proporcionam umprocesso geral para preparar ADG:
<formula>formula see original document page 8</formula>
(em que R1 é He R2é F)
<formula>formula see original document page 8</formula>Em um aspecto do produto, a invenção refere-se a compostosde fórmula VI.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Quando R1 é H1 Xé Bre ProtA é benzila, o composto deve estar na formasólida e ser mais de 95% puro.
Em um segundo aspecto do produto, a invenção refere-se a
<formula>formula see original document page 9</formula>
compostos de fórmula
em que X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila,metanossulfonila e trifluormetanossulfonila; e ProtDa, ProtDb, ProtDc eProtDd são grupos protetores para um açúcar escolhido independentementede benzila, silila (por exemplo tBDMS e TMS), acila (por exemplo acetila ebenzoíla), cetal (por exemplo acetonida e MOM), e acetal (por exemplobenzilideno).
Em um terceiro aspecto do produto, a invenção refere-se acompostos de fórmula:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que ProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são grupos protetores para umaçúcar escolhido independentemente de benzila, silila (por exemplo tBDMSe TMS), acila (por exemplo acetila e benzoila), cetal (por exemplo acetonidae MOM), e acetal (por exemplo benzilideno); e
R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (C1-C6) alquila, ou
R10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros. Em uma modalidade,
R10 e R11 juntos formam um dioxaborol:
Descrição Detalhada da Invenção
Em todo este pedido de patente, são citadas várias referências.Os relatórios de cada uma dessas publicações estão aqui incorporados emsua integridade a título de referência como se estivessem descritos nesterelatório.
Definições
Neste relatório descritivo os termos e substituintes são definidosquando introduzidos e mantêm suas definições em todo o relatório. Asrepresentações estruturais das espécies e gêneros da invenção estãonumeradas para auxiliar o leitor. Em geral, os compostos que compartilhamum núcleo comum compartilham uma designação comum em númerosromanos. Os números romanos sem outra extensão geralmenterepresentam o gênero "primitivo" em seu sentido completo; a letra deextensão indica um subgênero no qual pelo menos um substituinte tem umâmbito mais limitado; um i em itálico indica um subgênero ou espécie tendouma quiralidade mais limitado que seu gênero, subgênero ou espécieprimitiva.
Alquila inclui estruturas de hidrocarboneto linear, ramificado oucíclico e combinações das mesmas. Quando não limitado de alguma forma,o termo refere-se a alquila de 20 carbonos ou menos. Alquila inferior refere-se a grupos alquila de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 átomos de carbono. Exemplos degrupo alquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila e similares. Grupos alquila e alquileno preferidos são aqueles de C2oou menos (por exemplo Ci, C2, C3, C4, Cs, C&, C7, Cs, Cg, C10, Cn, C12, C13,C14, C15, Ci6, C17. Ci8, Ci9l C2o)· Cicloalquila é um subgrupo de alquila einclui grupos hidrocarboneto cíclico de 3, 4, 5, 6, 7, e 8 átomos de carbono.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila,norbornila, adamantila e similares.
C-i a C2O hidrocarboneto (por exemplo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7,Ce, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, Cie, C19, C20) inclui alquila,cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e combinações dos mesmos. Exemplosincluem benzila, fenetila, ciclohexilmetila, canforila e naftiletila. O termo"fenileno" refere-se a resíduos orto, meta ou para das fórmulas:
Alcóxi ou alcoxila refere-se a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8átomos de carbono de configuração reta, ramificada, cíclica e combinaçõesdas mesmas presos à estrutura primitiva através de um oxigênio. Exemplosincluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, ciclohexilóxi esimilares. Alcóxi inferior refere-se a grupos contendo um a seis carbonos.
Oxaalquilà refere-se a resíduos alquila em que um ou maiscarbonos (e seus hidrogênios associados) foram substituídos por oxigênio.
Exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e similares. O termooxaalquila deve ser entendido como definido na literatura [vide Naminq andIndexinq of Chemical Substances for Chemical Abstracts. publicado pelaAmerican Chemical Society, 11196, porém sem limitação do H127(a)], isto é,ele se refere-se a compostos em que o oxigênio está ligado por meio deuma ligação simples aos seus átomos adjacentes (formando ligações éter).
Da mesma forma, tiaalquila e azaalquila referem-se a resíduos alquila emque um ou mais carbonos foram substituídos por enxofre ou nitrogênio,respectivamente. Exemplos incluem etilaminoetila e metiltiopropila.
Poliol refere-se a um composto ou resíduo tendo umapluralidade de grupos -OH. Polióis podem ser considerados como alquilasem que uma pluralidade de ligações C-H foram substituídas por ligações C-OH. Compostos do tipo poliol comuns incluem por exemplo glicerol, eritritolsorbitol, xilitol, manitol e inositol. Resíduos poliol linear geralmente têm afórmula empírica -CyH2y+iOy, e resíduos poliol cíclico geralmente tem afórmula -CyH2y-IOy. Aqueles em que y é 3, 4, 5 e 6 são preferidos. Polióiscíclicos também incluem açúcares reduzidos, tal como glucitol.
Acila refere-se a grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 átomos decarbono de configuração reta, ramificada, cíclica, saturados, insaturados earomáticos e combinações dos mesmos, presos à estrutura primitiva atravésde uma funcionalidade carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo acilapodem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre desde que oponto de ligação ao composto primitivo continue sendo o carbonila.
Exemplos incluem formila, acetila, propionila, isobutirila, t-butoxicarbonila,benzoila, benziloxicarbonila e similares. Acila inferior refere-se a gruposcontendo um a seis carbonos.
Arila e heteroarila referem-se a anéis aromáticos ouheteroaromáticos, respectivamente, como substituintes. Heteroarila contémum, dois ou três heteroátomos selecionados de O, N ou S. Ambos referem-se a anéis aromáticos ou heteroaromáticos monocíclicos de 5 ou 6membros, anéis aromáticos ou heteroaromáticos bicíclicos de 9 ou 10membros e anéis aromáticos ou heteroaromáticos tricíclicos de 13 ou 14membros. Anéis carbocíclicos aromáticos de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14membros, incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, indano, tetralina, efluoreno e os anéis heterocíclicos aromáticos de 5, 6, 7, 8, 9 e 10 membrosincluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol,furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina,pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila significa um resíduo alquila preso a um anel arila.
Exemplos são benzila, fenetila e similares.
Alquila, arila, cicloalquila, heterociclila etc. substituídos referem-se a alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila em que até três átomos de Hem cada resíduo são substituídos com halogênio, haloalquila, hidróxi, alcóxiinferior, carbóxi, carboalcóxi (também denominado alcoxicarbonila),carboxamido (também denominado alquilaminocarbonila), ciano, carbonila,nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido,sulfona, acilamino, amidíno, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi, ouheteroarilóxi.
O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "açúcar" é usado em seu sentido normal, conformedefinido em Hawlev's Cem quensed Chemical Dictionary, 12th Edition,Richard J. Lewis, Sr.; Van Nostrand Reinhold Co. New York. Ele abrangequalquer carboidrato compreendido de um ou dois grupos sacarose. Osaçúcares monossacarídicos (geralmente chamados de açúcares simples)são compostos de cadeias de 2-7 átomos de carbono. Um dos carbonostransporta oxigênio aldeídico ou cetônico, que pode ser combinado emformas de acetal ou cetal. Os outros carbonos geralmente possuem átomosde hidrogênio e grupos hidroxila (ou grupos protetores para hidroxila, talcomo acetato). Entre os monossacarídeos que são considerados abrangidospelo termo "açúcares" de acordo com este pedido de patente estãoarabinose, ribose, xilose, ribulose, xilulose, desoxirribose, galactose, glicose,manose, frutose, sorbose, tagatose, fucose, quinovose, ramnose, mano-heptulose e sedoheptulose. Entre os dissacarídeos estão sacarose, lactose,maltose, e celobiose. A menos que especificamente modificado, o termogenérico "açúcar" refere-se a D-açúcares e L-açúcares. O açúcar tambémpode ser protegido. O açúcar pode estar preso através de oxigênio (como napatente US 5.756.470) ou através de carbono (como no PCT WO2002066464), os relatórios de ambos estando aqui incorporados a título dereferência.
Açúcares presos por C reduzidos ou compostos C-glicosílicostambém estão abrangidos pela invenção. Os açúcares reduzidos (porexemplo glucitol), que podem ser classificados como polióis ou comoaçúcares, também são conhecidos com alditóis. Alditóis são polióis tendo afórmula geral HOCH2[CH(OH)]nCH2OH (formalmente derivável de umaaldose por redução do grupo carbonila).
A terminologia relacionada a funcionalidades "protetoras","desprotetoras" e "protegidas" ocorre em todo este pedido de patente. Estaterminologia é bem entendida pelos versados na técnica e é usada nocontexto de processos que envolvem tratamento seqüencial com uma sériede reagentes. Nesse contexto, um grupo protetor refere-se a um grupo queé usado para encobrir uma funcionalidade durante uma etapa do processona qual caso contrário ele reagiria, mas em cuja reação ele é indesejável. Ogrupo protetor impede a reação naquela etapa, mas pode sersubseqüentemente removido para expor a funcionalidade original. Aremoção ou "desproteção" ocorre depois de completada a reação oureações nas quais a funcionalidade poderia interferir. Portanto, quando umaseqüência de reagentes é especificada, como é o caso nos processos dainvenção, o versado na técnica pode facilmente perceber que aquelesgrupos seriam adequados como "grupos protetores". Grupos adequadospara tanto estão discutidos em livros de referência no campo da química[vide por exemplo Protective Groups in Organic Svnthesis de T. W. Greene& P.G.M. Wuts, 2nd Edition; John Wiley & Sons, New York (1991)].
Nos processos da invenção, é possível contemplar, porexemplo, a desproteção das hidroxilas no açúcar, anidrido acético, cloretode acetila ou acetato de pentafluorfenila na presença de uma base eacetilimidazol na presença de um catalisador à base de platina. A acetilapode ser clivada no estágio apropriado com uma base (por exemplocarbonato de potássio em metanol aquoso, guanidina em etanol, hidróxidode lítio em metanol aquoso, trietilamina em metanol, amônia metanólica),com cianeto de potássio em etanol ou com uma fonte de íon de fluoreto (porexemplo fluoreto de potássio ou fluoreto de césio) em metanol. Paraproteção dos álcoois não-açúcares, (por exemplo ProtA e ProtB) pode-secontemplar, por exemplo, éteres benzílicos. A benzila pode ser não-substituída ou substituída (por exemplo p-metoxibenzila, dimetoxibenzila,trimetoxibenzila, nitrobenzila, halobenzila, e similares).
As abreviações Me, Et, Ph1 Tf, Ts e Ms representam metila,etila, fenila, trifluormetanossulfonila, toluenossulfonila e metanossulfonila,respectivamente. Uma lista completa das abreviações utilizadas pelosquímicos orgânicos (isto é, pessoas especializadas na técnica) aparece noprimeiro número de cada volume do Journal of Orqanic Chemistry. A lista,que está tipicamente apresentada em uma tabela intitulada "Standard List ofAbbreviations" está aqui incorporada a título de referência. Como entendidopelos versados na técnica, os termos "isopropanol", "álcool isopropílico" e"2-propanol" são equivalentes e representados por CAS Registry No: 67-63-0.
As representações gráficas dos compostos racêmicosambiscalêmicos e escalêmicos ou enantiomericamente puros usadas nesterelatório foram tiradas de Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985): as linhascheias e tracejadas são usadas para indicar a configuração absoluta de umelemento quiral; as linhas onduladas e linhas finas simples indicam rejeiçãode qualquer implicação estereoquímica que a ligação que ela representapoderia gerar; as linhas cheias e tracejadas em negrito são expressõesgeométricas indicando a configuração relativa mostrada porém indicandocaráter racêmico; e os contornos cuneiformes e as linhas pontilhadas etracejadas indicam compostos enantiomericamente puros de configuraçãoabsoluta indeterminada. Assim sendo, a fórmula Xl pretende abrangerambos os enantiômeros puros daquele par:
<formula>formula see original document page 15</formula>significa 3R,4S puro:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou 3S,4R puro:
<formula>formula see original document page 16</formula>
ao passo que
<formula>formula see original document page 16</formula>
refere-se a uma mistura racêmica de R1S e S,R, isto é, tendo umaconfiguração relativa trans no anel beta lactama.
O termo "excesso enantiomérico" é bastante conhecido naliteratura e é definido para uma resolução de ab em a + b como
<formula>formula see original document page 16</formula>O termo "excesso enantiomérico" refere-se ao antigo termo"pureza ótica" no sentido de que ambos são medidas do mesmo fenômeno.
O valor de ee será um número de 0 a 100, zero sendo enantiômero simplesracêmico e 100 sendo enantiômero simples puro. Um composto que antesera chamado de 98% oticamente puro é agora descrito de forma maisprecisa como 96% ee; em outras palavras, 90% ee reflete a presença de95% de um enantiômero e 5% do outro no material em questão.
Compostos de fórmula Ia relacionados com ADGsão preparados por reação de um composto de fórmula Ilb
<formula>formula see original document page 17</formula>
com um composto de fórmula Ill
<formula>formula see original document page 17</formula>em que R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrCe)alquila, ou R10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros.
Alternativamente, é possível reagir um composto de fórmula Ila
<formula>formula see original document page 18</formula>
com um composto de fórmula XX
<formula>formula see original document page 18</formula>
Nestes processos e compostos, R1 e R2 são escolhidos de H,halogênio, -OH1 e metóxi. R10 e R11 juntos podem formar um anel de 5 - 6membros, por exemplo:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em certas modalidades, R1 é hidrogênio e R2 é flúor e R10 e R11juntos formam um dioxaborol. O processo para ADG é um exemplo de talmodalidade.
ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido dosgrupos protetores em Greene & Wuts, Capítulo 3, que não requeremremoção com um ácido ou base forte. Exemplos de tais grupos inclueméteres oximetílicos [por exemplo MOM e 2-(trimetilsilila)etoximetila (SEM)],éteres alílicos [por exemplo éter alílico e éter 2-metilalílico], éteresteralquílicos [por exemplo éter t-butílico], éteres benzílicos [por exemplo éterbenzílico e vários derivados de éter benzílico com substituição do anelfenila] e éteres silílicos [por exemplo trimetilsilila, t-butildimetilsilila, e t-butildifenilsilila].
ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico.
Para muitas reações, inclusive algumas das ilustradas abaixo, não énecessário proteger o hidroxila e nesses casos, ProtB-O- é HO-. Quando sedeseja um grupo protetor, ele é escolhido dos grupos protetores em Greene& Wuts, Capítulo 1, páginas 17-86, cuja remoção não requer um ácido forte.
Exemplos incluem um éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico outetrahidrofuranílico, um éter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, uméter silílico e um éster [por exemplo acetílico ou benzílico].
R5 é um açúcar ou um açúcar protegido. Como discutido acima,açúcar abrange qualquer carboidrato compreendido de um ou mais grupossacarose assim como açúcares reduzidos (alditóis) tais como glicitol. Osgrupos protetores podem ser escolhidos de qualquer dos grupos bastanteconhecidos na literatura de carboidratos. Exemplos incluem éteresbenzílicos, éter silílicos [por exemplo trimetilsílicos] e ésteres acílicos [porexemplo acetílicos].
X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila,metanossulfonila e trifluormetanossulfonila.
Em certas modalidades, ProtA-O- é escolhido de étermetoximetílico, éter t-butílico e éter benzílico; ProtB-O- é escolhido de HO-,éter t-butildimetilsilílico e éter tetrahidropiranílico; e Ill é
<formula>formula see original document page 19</formula>
A reação é realizada na presença de uma fosfina, um sal depaládio e uma base, por exemplo trifenilfosfina ou tri(o-tolila)fosfina, PdCl2 euma solução aquosa de um hidróxido ou carbonato de metal alcalino. Emuma modalidade, R1 é hidrogênio; R2 é flúor; X é bromo; ProtA-O- é éterbenzílico; e ProtB-O-é HO-.
Catalisadores à base de paládio incluem acetato de paládio,cloreto de paládio, brometo de paládio, acetilacetonato de paládio, dicloretode bis(tri-o-tolila)fosfina paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio,tetraquis(trifenilfosfina)paládio [(Ph3P)4Pd], tris(dibenzilideno-acetona)paládio [(dba)3Pd2] e bis(dibenzilidenoacetona) paládio [(dba)2Pd]. Naformação de Xll a partir de XV, um ligando à base de fosfina mostrou-sevantajoso. Ligandos para a reação com a espécie diboro podem ser 1,1'-bis(di-o-tolilfosfino)ferroceno (DTPF); 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno(DPPF); 1-di-t-butilfosfino-2-metilaminoetila ferroceno; oxido de [2'-(difenilfosfino) [1,1'-binaftalen]-2-ila]difenilfosfina (BINAP) e 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1,1 '-binaftila (tol-BINAP) e trialquila ou triarilfosfinas, tais comotri-t-butilfosfina, triciclohexila fosfina, trifenilfosfina e (tri-o-tolila)fosfina.
Depois de o composto de fórmula I ser sintetizado, os gruposprotetores são clivados em condições apropriados para produzir oscompostos correspem quentes tendo um fenol livre, um álcool livre e/ou umaçúcar/poliol livre. Quando o grupo protetor é, por exemplo, benzila,hidrogenólise pode ser empregada para a desproteção; quando o grupoprotetor é, por exemplo, t-butildimetilsilila, fluoreto de tetrabutilamônio podeser empregado para a desproteção; quando o grupo protetor é, por exemplo,acetato, hidrólise com uma base aquosa ou metanólise na presença de umânion de fluoreto pode ser empregada para a desproteção.Assim, por exemplo, é possível preparare desproteger. Neste exemplo, ProtC-O- é um grupo protetor para um álcoolde açúcar escolhido de um éter benzílico, um éter silílico e um éster. Emuma modalidade particular, é possível reagir uma azetidinona de fórmula<formula>formula see original document page 22</formula>
com um dioxaborol de formula
<formula>formula see original document page 22</formula>
e desproteger. A desproteção de Prot'A (benzila) é realizada porhidrogenólise catalítica e a desproteção de ProtC (acetila) é realizada porhidrólise com uma base aquosa ou metanólise na presença de um ânion defluoreto.
O composto de estrutura Il pode ser sintetizado por
<formula>formula see original document page 22</formula>
ciclização de um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 22</formula>em que Q é um auxiliar quiral preso ao nitrogênio. O auxiliar quiral pode serescolhido de enantiômeros simples de porções contendo nitrogênio cíclicase ramificadas possuindo pelo menos um centro quiral. Em uma modalidadeespecífica, lli:
<formula>formula see original document page 23</formula>
pode ser feito por ciclização de um composto de fórmula IVi
<formula>formula see original document page 23</formula>
Exemplos de tais auxiliares quirais incluem trifenila glicol:
<formula>formula see original document page 23</formula>
[vide Braun & Galle. Svnthesis 1996. 819-8201. assim como aclasse de heterociclos de nitrogênio quirais:<formula>formula see original document page 24</formula>
Nestes compostos, R10 é fenila, benzila, isopropila, isobutila ou t-butila; R é hidrogênio, metila ou etila; ou R 0 e R juntos podem formar umciclo; R12 é hidrogênio, metila ou etila; R13 é hidrogênio ou metila; R14 émetila, benzila, isopropila, isobutila ou t-butila; ProtC é metoxioximetila(MOM), 2-(trimetilsilila)etoximetila (SEM), alila ou silila [por exemplotrimetilsilila, t-butildimetilsilila, fenildimetilsilila]; e a linha ondulada indica aligação pela qual o auxiliar está preso a carbonila do composto primitivo. Em
uma modalidade, o auxiliar quiral é
<formula>formula see original document page 24</formula>
R6 e R é fenila ou benzila.Em uma modalidade o precursor da β-lactama é
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R6 é fenila ou benzila.
Em uma modalidade, na qual ProtA-O- é éter metoximetílico,éter alílico, éter t-butílico, éter silílico ou éter benzílico e ProtB-O- é um étersilílico ou éter tetrahidropiranílico, a ciclização é efetuada com N,0-bistrimetilsililacetamida e uma fonte de íon de fluoreto, tal como fluoreto detetrabutilamônio. A ciclização também pode ser realizada usando uma baseforte, tal como um hidreto de metal (por exemplo hidreto de sódio, hidreto depotássio, hidreto de lítio).
O composto de fórmula IVi
<formula>formula see original document page 25</formula>
pode ser obtido por reação de um composto de fórmula V
<formula>formula see original document page 25</formula>
com um composto de fórmula Vl<formula>formula see original document page 26</formula>
Em uma modalidade, o composto de estrutura IVai
<formula>formula see original document page 26</formula>
e produzido pelas etapas sequenciais de
<formula>formula see original document page 26</formula>
a. reagir um composto de formula Vaicom um trialquila halossilano na presença de uma base, tal como umaamina terciária orgânica, seguida de
b. um ácido de Lewis, particularmente um halogeneto de um metal doGrupo 3, 4, 13 ou 14 metal, tal como tetracloreto de titânio;seguido dec. um composto de fórmula Vl Vl . Se o componente β-
aminoaciloxazolinona for protegido (isto é, um composto de fórmula V noqual ProtB-O é diferente de OH), "a etapa a" pode ser omitida.
Em uma outra modalidade, um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 27</formula>
reage com trimetilclorossilano na presença de umaamina terciária para dar um álcool benzílico silila-protegido, e o álcoolbenzílico silila-protegido reage com tetracloreto de titânio e uma imina de
<formula>formula see original document page 27</formula>
para dar um composto de fórmula Br'Depois da reação do álcool benzílico silila-protegido com tetracloreto detitânio e uma imina, o produto é isolado como uma mistura na qual o álcoolbenzílico fica parcialmente protegido como o éter trimetilsilílico eparcialmente desprotegido para hidroxila. A mistura pode ser totalmenteconvertida no álcool benzílico mostrado na estrutura acima por hidrólise dogrupo trimetilsilila com ácido e usado na etapa seguinte ou alternativamentea mistura pode ser levada para ciclização porque a primeira parte da etapaseguinte envolve sililação do álcool benzílico com Ν,Ο-bistrimetilsililamida.Hidrólise com ácido é preferida quando a β-aminoaciloxazolinona vai serpurificada por cromatografia.
Os compostos de fórmula V podem ser preparados pelo
<formula>formula see original document page 28</formula>
processo descrito na patente US 6.627.757, em que Q é R10 R11em que R10 é fenila e R11 é hidrogênio. Outros auxiliares quirais podem serempregados da mesma maneira substituindo o componente N-H
<formula>formula see original document page 28</formula>
R10 R11 por quaisquer outros grupos Q apropriados descritos acima.
Os compostos de fórmula Vl podem ser obtidos por reação deum fenol meta-substituído com uma fonte de formaldeído formando umálcool benzílico que sofre reação de Cannizzaro para produzir um derivadode benzaldeído, seguido de formação de uma base de Schiff com uma
<formula>formula see original document page 28</formula>
anilina de fórmula NH2 para produzir um precursor de iminafenólica para VI. O fenol é então protegido em condições padrãoapropriadas para o ProtA. Por exemplo, no caso em que ProtA é benzila, ascondições são brometo de benzila e base. Fontes de formaldeído incluemparaformaldeído, formaldeído, trioxano e similares, todos bastantesconhecidos na técnica. Na primeira etapa, o fenol reage com formaldeído napresença de um sal de magnésio, tal como cloreto de magnésio, brometo demagnésio ou iodeto de magnésio, e uma base. Na segunda etapa, o fenolformilado reage com a anilina para dar a base de Schiff VI.
Também podem ser empregados outros caminhos para fazersalicadeídos. A reação de um fenol apropriadamente substituído em meiobásico com formaldeído (ou equivalente químico) vai produzir o salicilaldeídocorrespem quente. O intermediário, orto-hidroximetilfenol vai ser oxidadopara formar o saliciladeído in situ. A reação normalmente emprega brometode etila magnésio ou metóxido de magnésio (um equivalente) como a base,tolueno como o solvente, paraformaldeído (dois ou mais equivalentes) comoa fonte de formaldeído, e emprega hexametilforamida (HMPA) ou N,N1N1,N'-tetrametiletilenodiamina (TMEDA). [Vide Casiraghi, G., et al., J.C.S. Perkin I,1978, 318-321.] Alternativamente o fenol apropriadamente substituído podereagir com formaldeído em condições básicas aquosas para formar o álcoolorto-hidroxibenzílico substituído [vide: a) J. Leroy & C. Wakselman, J.Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988); b) A. A. Moshfegh, et al., Helv. Chim.Acta., 65, 1229-1232 (1982)], e o álcool orto-hidroxibenzílico resultante podeser convertido no salicilaldeído por um agente oxidante tal como dióxido demanganês (IV) em um solvente tal como cloreto de metileno ou clorofórmio[Vide R-G. Xie, et al., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)].
Um fenol apropriadamente substituído pode ser tratado emcondições ácidas com hexametilenotetramina (HMTA) para preparar osalicilaldeído. Esta reação é conhecida como a reação de Duff. [ Vide Y.Suzuki, & H. Takahashi, Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)]. Areação de Duff normalmente emprega ácidos tais como ácido acético, ácidobórico, ácido metanossulfônico ou ácido trifluormetanossulfônico. A fonte deformaldeído normalmente usada é hexametilenotetramina.
Também é possível empregar a reação de Reimer-Tiemann, naqual um fenol apropriadamente substituído vai reagir em condições básicascom clorofórmio para produzir um salicilaldeído substituído. [Vide Cragoe, E.J., Schultz, E.M., Patente US N0 3.794.734 (1974)].
A formilação do sal dilitinado de um fenol com uma formamida[vide Talley & Evans, J.Org.Chem. 49, 5267-5269 (1984)] também fornecesalicilaldeídos. As descrições de todas as sínteses de salicilaldeídoanteriores estão aqui incorporadas a título de referência.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os compostos de fórmula Ill R5
<formula>formula see original document page 30</formula>
podem ser preparados de acordo com o método mostrado no Esquema 6 para umamodalidade específica XII, em que R10 e R11 formam um dioxaborol e X' écloro. O esquema e a descrição experimental de suporte são notáveis pelofato de ésteres de borato normalmente não serem feitos a partir de cloretosde arila. No presente caso, obtém-se um alto rendimento. Este pareceresultar de uma combinação do ligando à base de fosfina e do catalisador àbase paládio e do uso de temperaturas elevadas (>100°C). A reação daIactona sililada CC1 com Grignard resulta em bom rendimento, ao passoque o reagente de lítio correspem quente fornece um produto dificilmentequantificável.
Também dentro do escopo da invenção estão dois grupos decompostos úteis como intermediários nos processos descritos nesterelatório. O primeiro deles é o dos 4-substituídos fenila)glicitóis. A classe dosfenilglicitóis pode ser ainda decomposta em fenilglicitóis de fórmula Vlla e defórmula llla.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Os fenilglicitóis de fórmula Vlla são precursores para aqueles defórmula llla. Os fenilglicitóis Illa são, naturalmente, um subgrupo de Ill emque R5 é um glicitol protegido. Um subgênero de Vlla é<formula>formula see original document page 31</formula>
em que
X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; e
ProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são hidrogênio ou gruposprotetores para um açúcar independentemente escolhido de benzila, silila,acila, cetal, acetal, metoximetila, 2-(trimetilsilila)etoximetila, alila, 2-metilalilae t-butila. Em uma modalidade, quando X é cloro, ProtDa, ProtDb, ProtDc eProtDd não são acetila. Em uma outra modalidade, X é cloro e ProtDa,ProtDb, ProtDc e ProtDd são acetila.
A segunda nova classe de compostos úteis como intermediáriosnos processos descritos nesta invenção é a das irninas de fórmula Vl
<formula>formula see original document page 31</formula>
Quando ProtA- é benzila, X é bromo e R1 é Η, o composto é sólido e maisde 95% puro.
Processos exemplificativos que estão dentro do escopo dainvenção estão ilustrados nos esquemas abaixo. Estes esquemas tambémilustram a interc-relação dos processos e intermediários. Nos esquemas aseguir, as setas cheias indicam reações que estão descritas nos exemplos;as setas tracejadas indicam reações que não estão exemplificadas.<formula>formula see original document page 32</formula>Esquema 2
1) cloreto de magnésio (1,50 eq)trietilamina (2,99 eq)qH paraformaldeído (6,38 eq)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Brometo de benzila (1,10 eq)Carbonato de potássio (1,20 eq)N,N-dimetilformamida (1,0 M)
<formula>formula see original document page 33</formula>Esquema 3
<formula>formula see original document page 34</formula>Esquema 4
<formula>formula see original document page 35</formula>Esquema 5
<formula>formula see original document page 36</formula>
No Esquema 5 precedente, a reação de D2 com C4 paraproduzir E1 não é completa ("clean") quando realizada usando trifenilfosfinacomo é quando são empregados tri(orto-tolila)fosfina e cloreto de paládio. Areação catalisada com trifenilfosfina-cloreto de paládio produz, além de E1,duas impurezas identificáveis, E11 e E12:
<formula>formula see original document page 37</formula>
O uso de tri(orto-tolila)fosfina CAS Ne [6163-58-2] e cloreto depaládio (II) na presença de carbonato de potássio aquoso e sulfato ácido detetrabutilamônio na síntese descrita abaixo como etapa 10 produz (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E1) com uma pureza química maior que 99% contendo menos de1% em combinação de E11 e E12.Esquema 6
<formula>formula see original document page 38</formula>Ácido 5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanóico (372,0 g, 1,77 mol) e 4-dimetilamino-piridina (286,9 g, 2,35 mois) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (1770 ml, 1,0 M) para dar um precipitado brancoabundante suspendido em solução. A reação foi resfriada até 6°C (banho degelo/água), cloreto de trimetilacetila (290 ml, 2,35 mois) foi rapidamenteadicionado em gotas durante 17 minutos para dar uma mistura amarelopálido. A taxa de adição foi controlada para manter a temperatura abaixo de8,5°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 9°C (banho de gelo/água) e emseguida por 2 horas a 20°C (solução incolor com precipitado grosso ebranco em abundância). A mistura foi com (S)-benzila-2-oxazolidinona(313,5 g, 1,77 mol) e 4-dimetilaminopiridina (216,4 g, 1,77 mol) ambas comosólidos para dar uma suspensão amarelo vivo. A reação foi agitada a 27°Cpor 3,3 horas. A solução cor de oliva pálida foi despejada em água (4300 ml)com agitação vigorosa (uma exoterma foi detectada para 39°C), transferidacom água (1000 ml) e agitada à temperatura ambiente por 2 horas para daruma solução castanho alaranjado pálido com um precipitado esbranquiçado.O composto foi filtrado, transferido com água (2 χ 300 ml), lavado com água(400 ml) e secado ao ar por 1,5 hora para dar um pó grumoso úmido eesbranquiçado. O material foi cristalizado de isopropanol (2600 ml, 4,0 ml/gde rendimento teórico) por aquecimento até perto do refluxo para dar umasolução amarelo dourado escuro. A mistura foi resfriada lentamente de 810Cpara 74°C em 20 minutos, um cristal em semente foi adicionado e os cristaiscomeçaram a precipitar. A mistura foi extinta até a temperatura ambientedurante 11 horas, resfriada até 2°C em um banho de gelo/água e agitadapor 3 horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com licor-mãe frio (350ml), lavados com isopropanol frio (2 χ 350 ml), secados ao ar e secados avácuo até um peso constante para dar (4S)-4-benzila-3-[5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1) (510,6 g, 78 % de rendimento)como um sólido cristalino branco; p.f. 113,4 + 1,2°C; Rf 0,37 (1:2 acetato-hexano de etila); pureza por HPLC 99,7 A% (96,4 A% por RMN); 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 8,03-7,98 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz,2H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 13,3, 3,4 Hz, 1H),3,12-3,01 (m, 4Η), 2,78 (dd, J = 13,3, 9,6 Hz, 1Η), 2,15 (quint., J = 7,2 Hz,2H) ppm.
Na síntese de (4S)-4-benzila-3-[5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1), são formados dois produtos secundários:
<formula>formula see original document page 40</formula>
O primeiro destes, AI1, pode ser reduzido com hidrogênio napresença de um catalisador quiral para produzir AI4
<formula>formula see original document page 40</formula>
que pode ser utilizado na síntese de D2 usando o procedimento descrito nodocumento PCT W02004 099132. Embora AI1 e AI2 tenham sido isoladospor cromatografia da reação descrita acima, caso se deseje fazer AMdiretamente, pode-se reagir ácido 5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanóico comcloreto de oxalila. O segundo subproduto, AI2, se não removido, ésubseqüentemente reduzido para AI3
<formula>formula see original document page 40</formula>
na etapa seguinte. Ele então co-cristaliza com A2 a partir dos solventestolueno/alcano e fica uma impureza em A2. Ela pode ser removida de A2por cristalização a partir de isopropanol/alcano. A avaliação analítica dosprodutos é feita por TLC ou HPLC com os seguintes resultados:
AO - Rf 0,08 (1:2 acetato-hexano de etila); HPLC TA 3,7 min;A1 - Rf 0,37 (1:2 acetato-hexano de etila); HPLC TA 7,4 min;A2 - Rf 0,14 (1:2 acetato-hexano de etila); HPLC TA 6,5 min;AM - Rf 0,50 (1:2 acetato-hexano de etila); HPLC TA 5,5 min;ΑΙ2 - Rf 0,38 (1:2 acetato-hexano de etila); HPLC TA 7,6 min;
AI3 - Rf 0,43 (2:1 acetato-hexano de etila); HPLC TA 5,4 min.
HPLC em Waters Xterra® MS C18 (3,0 χ 150 mm), 5 μηι a 35°C
Fase móvel (A): 0,1% de ácido fórmico em água (grau HPLC)
Fase móvel (B): Acetonitrila (grau HPLC)
Programa de gradientes: 25% B - condições iniciais
25% a 100% B-11 min
100% a 25% B-0,4 min
25% B - 3,6 min (aumento de fluxo para 1,75 ml/min)
Detecção: 254 nm
Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
Tempo de operação: 15 min
AM 6-(4-fluorfenila)-3,4-dihidro-2H-piran-2-ona. 1H RMN (CDCl3/300MHz)7,54(dd, 2H, J = 5,1, 9,0Hz), 7,01 (dd, 2H, J = 9,0, 9,0Hz), 5,72(t, 1H, J =4,8Hz), 2,68-2,63(m, 2H), 2,51 -2,47(m, 2H). Espectro de massa, M+H = 193.AI2 1,9-bis(4-fluorfenila)nonano-1,5,9-triona, p.f. 97,1 ± 0,7 °C. 1H RMN(CDCI3/3OOMHZ) 7,92(dd, 4H, J = 5,4, 9,0Hz), 7,06(dd, 4H, J = 9,0, 9,0Hz),2,92(t, 4H, J = 6,9Hz), 2,49(t, 4H, J = 6,9Hz), 1,95(etapa, 4H, J = 6,9Hz).
Espectro de massa, M+H = 359.
AI3 (1S,9S)-1,9-bis(4-fluorfenila)nonano-1,5,9-triol. 1H RMN (CDCI3/3OOMHZ)7,24(dd, 4H, J = 5,4, 8,4Hz), 6,98(dd, 4H, J = 8,4, 8,4Hz), 4,60(m, 2H),3,52(m, 1H), 3,20-2,60(m, 2H), 1,80-1,20(m, 10H). Espectrode massa, M+H= 365.
Etapa 2. Preparação de (4S)-4-benzila-3-[(5S)-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2)
<formula>formula see original document page 41</formula>
(4S)-4-Benzila-3-[5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1)(500,0 g, 1,35 mol) foi dissolvida em diclorometano (2700 ml, 0,5 Μ). Amistura foi resfriada até -4°C (banho de gelo/salmoura), agitada por 40minutos e carregada com 1,0 M (R)-1-metila-3,3-difeniltetrahidro-3H-pirrol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol em tolueno (68 ml, 0,068 mol). Depois de 10minutos, o complexo borano-metila sulfeto (132 ml, 1,39 mol) foi adicionadoem gotas por um funila de adição durante 25 minutos (uma exoterma foidetectada para -2,7°C). A reação foi mantida entre 0 e -6°C com agitaçãopor 3,0 horas. A reação foi extinta pela lenta adição de metanol (275 ml,6,79 mois) durante 15 minutos (uma exoterma foi detectada para 10°C),peróxido de hidrogênio aquoso a 6% (1150 ml, 2,02 mois) durante 5 minutose ácido sulfúrico aquoso 1,0 M (810 ml, 0,81 mol) durante 15 minutos (umaexoterma foi detectada para 17°C) respectivamente, pelo funila de adição. Areação foi agitada à temperatura ambiente por 60 minutos, despejada emum funila separador, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com diclorometano (2000 ml). A primeira camada orgânica foilavada com água (1500 ml) e salmoura (1500 ml). As camadas aquosasforam retroextraídas com a segunda camada orgânica. As camadasorgânicas combinadas foram parcialmente concentradas, secadas emsulfato de sódio, filtradas através de Celite®, concentradas e cristalizadas apartir de isopropanol-heptano (2000 ml, 1:1 isopropanol-heptano; 4,0 ml/g derendimento teórico). O resíduo viscoso límpido foi aquecido até 42°C (parafazer uma solução homogênea), resfriado lentamente para 35°C, mantido aesta temperatura por 12 horas, resfriado lentamente até a temperaturaambiente durante 3 horas, resfriado até 0 a -5°C (banho de gelo/salmoura)e agitado por 2 horas. Os cristais foram filtrados, transferidos com licor-mãefrio (250 ml), lavado com 1:2 isopropanol-heptano frio (2 χ 400 ml), secadoao ar e secado a vácuo até um peso constante para dar (4S)-4-benzila-3-[(5S)-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2) (445,8 g,89% de rendimento) como um sólido cristalino branco; p.f. 75,4 + 0,6°C; Rf0,12 (1:2 acetato-hexano de etila); pureza por HPLC 98,9A%; 1H RMN (300MHz1 CDCI3)???7,37-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,9Hz, 2H), 4,72-4,61 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz,1H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, 1H), 2,27 (br s, 1H), 1,88-1,66 (m, 4H) ppm; [a]D23 +72,9° (c 7,0, metanol).Etapa 3. Preparação de 5-bromo-2-[(E)-(fenilimino)metila]fenol (B2)<formula>formula see original document page 43</formula>
3-Bromofenol (498,5 g, 2,88 mois) foi dissolvido em uma mistura de 2:1tolueno-acetonitrila (3000 ml, 0,96 Μ). A esta solução foi adicionadatrietilamina (1200 ml, 8,61 mois) por meio de um funila. Cloreto de magnésio(412,7 g, 4,33 mois) foi adicionado de uma só vez como um sólido (umaexoterma foi detectada para 55°C) para dar uma solução amarelo vivo comum precipitado branco em abundância. Paraformaldeído (345 g, 11,5 mois)foi adicionado como uma suspensão em acetonitrila (300 ml) enquanto atemperatura da solução era de 45°C (uma exoterma foi detectada para78,6°C). A temperatura da suspensão laranja amarelada foi mantida a 80 +10 3°C por 1,5 hora enquanto o subproduto (metanol) foi removido pordestilação (foi observado um precipitado depositando no aparelho dedestilação e nos cem quensadores de refluxo). Uma segunda porção deparaformaldeído (100 g, 3,33 mois) foi adicionada como uma suspensão emacetonitrila (200 ml). A mistura foi aquecida por 2 horas e uma outra porção15 de paraformaldeído (107 g, 3,56 mois) foi adicionada como uma suspensãoem acetonitrila (200 ml). A mistura foi agitada por 2,5 horas a 80 + 4°C.Depois de um total de 6 horas e depois de um total de 6,4 equivalentes deparaformaldeído serem adicionados, a mistura foi extinta com ácidoclorídrico aquoso 2,5 N frio (6000 ml, 15 mois) adicionado durante 520 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 60 minutos paradar uma solução bifásica com uma camada superior amarelo fosco e umacamada inferior laranja escuro. A solução foi diluída com 4:1 acetato deheptano-etila (1000 ml), agitada e as camadas foram separadas. A camadaaquosa foi extraída com 4:1 acetato de heptano-etila (2 χ 1500 ml). Cada25 camada orgânica foi lavada com a mesma porção de água (1800 mi) esalmoura (1800 ml). Todas as camadas orgânicas foram combinadas,parcialmente concentradas, secadas em sulfato de sódio, filtradas atravésde Celite® e concentradas para dar 2-hidróxi-4-bromobenzaldeído como umóleo viscoso laranja dourado escuro; Rf 0,54 (1:4 acetato-hexano de etila);pureza por HPLC 60 A%.
2-hidróxi-4-bromobenzaldeído bruto foi dissolvido emisopropanol (1000 ml, 1,26 ml/g de rendimento teórico, 2,5 M) e a mistura foiaquecida até 75°C. Anilina (157 ml, 1,72 mol) foi adicionada para dar umasolução laranja vivo e a mistura foi deixada esfriar lentamente até atemperatura ambiente (uma exoterma foi detectada para 83°C à medida emque a imina cristalizava da solução). A mistura foi agitada à temperaturaambiente por 12 horas. Os cristais foram filtrados, transferidos comisopropanol (500 ml), lavados com isopropanol (500 ml), secados ao ar emuma corrente pesada de gás nitrogênio seco e secados a vácuo até umpeso constante para dar 5-bromo-2-[(E)-(fenilimino)metila]fenol (B2) (347,4g, 44% de rendimento em duas etapas) como um sólido cristalino amarelovivo; p.f. 129,1 + 0,1°C; Rf 0,65 (1:4 acetato-hexano de etila); pureza porRMN >99 A%; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H),7,33-7,22 (m, 5H), 7,08(dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 1,57 (br s, 1H) ppm.Etapa 4. Preparação de N-{(1E)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metileno}-N-fenilamina (B3)
5-Bromo-2-[(E)-(fenilimino)metila]fenol (B2) (310,9 g, 1,13 mol) foi dissolvidoem Ν,Ν-dimetilformamida anidra (1100 ml, 1,0 M). carbonato de potássiosólido (186,7 g, 1,35 mol) foi adicionado seguido de brometo de benzila(147,1 ml, 211,5 g, 1,24 mol) por meio de uma seringa. A reação foi agitadaem uma atmosfera de nitrogênio por 4 horas à temperatura ambiente eextinta com água (2000 ml) (uma exoterma foi detectada para 40°C).Formou-se um precipitado amarelo e a mistura foi agitada por 1 hora àtemperatura ambiente. A solução foi filtrada e transferida com água (500 ml)e secada ao ar em uma corrente forte de gás nitrogênio seco durante 15minutos. O sólido bruto foi dissolvido em isopropanol (1250 ml, 3,0 ml/g derendimento teórico, 0,9 Μ) e a mistura foi aquecida até 83°C para dar umasolução amarelo escuro límpida que foi extinta até a temperatura ambiente.
A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Os cristais foramfiltrados, transferidos com isopropanol frio (250 ml), lavados comisopropanol frio (250 ml), secados ao ar em uma corrente forte de gásnitrogênio seco e secados a vácuo até um peso constante para dar N-{(1E)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metileno}-N-fenilamina (B3) (375,2g, 91% derendimento) como um sólido cristalino amarelo claro; p.f. 100,2 + 0,2°C; Rf0,59 (1:4 acetato-hexano de etila); pureza por RMN >99 A%; 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,87 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,43-7,33 (m, 7H), 7,28-7,17 (m, 5H), 5,14 (s, 2H) ppm.
Etapa 5. Preparação de (4S)-3-[(2R,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metila}-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-4-benzila-1,3-oxazolidin-2-ona (D1).
<formula>formula see original document page 45</formula>
Um balão de 5 I, com três gargalos, foi carregado com (4S)-4-benzila-3-[(5S)-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (203,2 g,0,547 mol) seguido da adição de diclorometano anidro (550 ml, 1,0 M) e N-etildiisopropilamina (200 ml, 148,4 g, 1,148 mol) por um funila. A reação foiresfriada até -15°c e trimetilclorossilano (73,0 ml, 62,5 g, 0,575 mol) foiadicionado por meio de uma cânula durante 10 minutos (uma exoterma foidetectada para -8 °). A reação foi agitada por 1 hora entre -25°c e -15°c.
Tetracloreto de titânio (63,0 ml, 109,0 g, 0,575 mol) foi adicionado em gotaspor um funila de adição durante 35 minutos para dar uma solução roxoavermelhado forte (uma exoterma foi detectada para -10°°). A mistura foiagitada a -20 + 4C por 40 minutos, resfriada até -40°c e N-{(1E)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metileno}-N-fenilamina (375,2 g, 1,024 mol) foiadicionada em diclorometano (510 ml, 2,0 M) em gotas lentamente por umfunila de adição durante 2,5 horas. A temperatura da reação foi mantidaentre -45°C e -31°. A mistura foi agitada por mais 3,5 horas, extinta pelalenta adição de ácido acético glacial (125 ml, 2,19 mois) durante 15 minutos(a temperatura da reação foi mantida entre -33°C e -31 °c) e diluída comuma solução aquosa fria (10°C) de ácido dl-tartárico a 15% (2200 ml) (umaexoterma foi detectada para 0°c). A mistura foi agitada a 17°C por 2 horas,diluída com diclorometano (1000 ml), despejada em um funila separador eas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com umasolução saturada de salmoura a 10% (2000 ml) e salmoura (1000 ml). Ascamadas aquosas foram novamente extraídas seqüencialmente com 1:1acetato de etila-heptano (2 χ 1500 ml) e as camadas orgânicas combinadasforam concentradas para dar um resíduo avermelhado viscoso e umprecipitado amarelo em abundância. A mistura foi diluída com 1:4diclorometano-heptano (1000 ml), filtrada e o sólido foi lavado com 1:4diclorometano-heptano (3 χ 500 ml). O filtrado foi concentrado e o resíduofoi diluído com diclorometano (600 ml) e carregado em sílica-gel (700 ml). Amistura foi purificada por filtração em um chumaço (300 ml de sílica-gel,diclorometano (300 ml) e 15% acetato de etila-diclorometano (4000 ml))para dar (4S)-3-[(2R,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metila}-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-4-benzila-1,3-oxazolidin-2-ona (D1) comoum óleo amarelo escuro viscoso que foi usado como tal na Etapa 4.1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 7,50 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 3H), 7,26-6,98 (m, 12H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J =8,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz,1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,49 (dd, J = 7,3, 5,2 Hz, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H),3,01 (dd, J = 13,4, 3,0 Hz, 1H), 2,39 (dd, J = 13,4, 9,5 Hz, 1H), 1,84-1,51 (m,6H) ppm.
Etapa 6. Preparação de (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 46</formula>Um balão de 3 I, com três gargalos, foi carregado com (4S)-3-[(2R,5S)-2-{(S)-anilino[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metila}-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-4-benzila-1,3-oxazolidin-2-ona semi-pura (0,547 mol) eméter terc-butila metílico anidro (1100 ml, 0,5 M) e N,0-bistrimetilsililacetamida (250 ml, 1,012 mol, livre de clorotrimetilsilano) foiadicionada. A mistura foi agitada a 55°c por 15 horas e em seguida N1O-bistrimetilsililacetamida (320 ml, 1,294 mol) foi adicionada seguida de umaquantidade catalítica de trihidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (4,62 g,0,0177 mol) para dar uma mudança de cor de amarelo vivo para amarelodourado pálido. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas eextinta com ácido acético glacial (1,0 ml, 0,018 mol). A hidrólise dos gruposprotetores de silila silila é efetuada com ácido clorídrico aquoso 1,0 N (1100ml) que foi adicionado em gotas para evitar uma exoterma (decomposiçãoda Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida com ácido aquoso pode ser reativa). Amistura bifásica amarelo vivo foi agitada por 1,5 hora, despejada em umfunila separador, diluída com 1:1 acetato de etila-heptano (1000 ml) e água(1000 ml), agitada, as camadas foram separadas e a camada orgânica foilavada com bissulfito de sódio aquoso a 5-25%, água (500 ml) e salmoura(500 ml). As duas camadas aquosas foram retroextraídas seqüencialmentecom uma porção de 1:1 acetato de etila-heptano (1000 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo foi diluído com 1:1heptano-diclorometano (1000 ml), transformado em pasta com sílica-gel(1000 ml) e purificado por filtração em um chumaço (2000 ml sílica-gel, 10%(8000 ml), 20% (8000 ml), 30% (6000 ml) e 40% (4000 ml) acetato-hexanode etila) para dar (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenilazetidin-2-ona (D2) (251,2 g, 82%) comouma espuma amarela fosca pálida; pureza por HPLC 89 A%; pureza porRMN 85 A%. Uma porção do resíduo (124,2 g) foi purificada porcristalização a partir de 8% água-mentanol quente (500 ml, 4,0 ml/g, derendimento teórico). Os cristais foram filtrados, lavados com 10% água -metanol frio (200 ml), secados ao ar e secados a vácuo até um pesoconstante para dar (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenilaze-tidin-2-ona (D2) (85,9 g, 77% derecuperação com base na quantidade do composto desejado no material departida bruto) como agulhas cristalinas brancas; p.f. 113 ± 0,5°C; Rf 0,32(1:2 acetato-hexano de etila); pureza por HPLC >99 %; pureza por RMN>99%; 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 7,41 (br s, 5H), 7,28-7,22 (m, 4H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,96 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 15,2,11,2 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H),2,25 (d, J = 3,8, 1H), 1,97-1,74 (m, 4H) ppm; [a]D23 -12,3° (c 6,5, acetato deetila).
Caminho alternativo para (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 48</formula>
Etapa 1 A. Preparação de (4S)-4-fenila-3-[5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1 R6 = fenila)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Ácido 5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanóico (21,02 g, 100,0 mmol) e 4dimetilamino-piridina (16,25 g, 133,0 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilforrnamida (100 ml, 1,0 M) para dar um precipitado branco abundantesuspendido em solução. A reação foi resfriada até 2°C (banho degelo/água), e cloreto de trimetilacetila (16,40 ml, 16,04 g, 133,0 mmol) foiadicionado em gotas para dar uma mistura amarelo pálido. A taxa de adiçãofoi controlada para manter a temperatura a 5°C ou menos. Formou-se umprecipitado branco pesado e a mistura foi deixada esquentar até atemperatura ambiente e agitada por 1,5 hora. A mistura foi carregada com(S)-(+)-4-fenila-2-oxazolidinona (16,32 g, 100,0 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (12,22 g, 100,0 mmol) ambas como sólidos para daruma suspensão amarela. A reação foi agitada a 30°C - 35°C por 2 horas.Uma alíquota foi removida para análise por TLC e por HPLC. A suspensãode cor de oliva pálida foi despejada em água (400 ml) com agitação vigorosae resfriamento da mistura em um banho de salmoura gelada, transferidacom água (150 ml) e agitada com resfriamento em gelo por 1,5 hora paradar uma solução com um precipitado esbranquiçado. O composto foi filtrado,transferido com água (2 χ 25 ml), lavado com água (50 ml) e secado ao arpor 15 minutos para dar um pó grumoso úmido e esbranquiçado. O materialfoi cristalizado a partir de isopropanol (58,0 ml; 1,6 ml/g de rendimentoteórico) por aquecimento até próximo ao refluxo para dar uma soluçãoamarelo dourado. A solução foi extinta até a temperatura ambiente durante12 horas, um cristal em semente foi adicionado e os cristais começaram aprecipitar. A mistura foi resfriada em um banho de gelo/água e agitada por 1hora. Os cristais foram filtrados, transferidos com isopropanol frio (2 χ10 ml), lavados com isopropanol frio (25 ml), secados ao ar e secados avácuo até um peso constante para dar (4S)-4-fenila-3-[5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (30,46 g, 85,7% de rendimento) comoum sólido cristalino branco; p.f. 91,0°C; Rf 0,40 (1:2 acetato-hexano de etila);HPLC TA 7,02 min; pureza por HPLC 94%. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ7,93 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz, 2H), 7,28-7,42 (m, 5H), 7,10 (dd, J = 8,5, 9,0 Hz,2H), 5,43 (dd, J = 3,7, 8,7 Hz, 1H), 4,70 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 3,7,8,7 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 1,2, 7,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 7,3, 2H), 2,05 (p, J =7,3 Hz, 2H), ppm.
Etapa 2A. Preparação de (4S)-4-fenila-3-[(5S)-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2 R6 = fenila)
<formula>formula see original document page 49</formula>
(4S)-4-Fenila-3-[5-(4-fluorfenila)-5-oxopentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A1R6 = fenila) (28,43 g, 80,0 mmol) foi dissolvida em diclorometano (160,0 ml;0,5 Μ). A mistura foi resfriada até -10°C (banho de gelo/salmoura), agitadapor 10 minutos e carregada com (R)-1-metila-3,3-difeniltetrahidro-3H-pirrol[1,2-c][1,3,2]oxazaborol 1,0 M em tolueno (4,0 ml, 4,0 mmol), seguidoda adição em gotas de complexo de borano-metiia sulfeto (7,80 ml, 6,26 g,82,4 mmol). A taxa de adição foi ajustada para manter a temperatura a -8°C.A temperatura da reação foi mantida entre -5 e -8°C com agitação por 3,0horas. A reação foi extinta pela lenta adição de metanol (16,3 ml, 402,4mmol), peróxido de hidrocarboneto aquoso a 6% (68,2 ml, 120,0 mmol) eácido sulfúrico aquoso 1,0 M (48,0 ml, 48 mmol) respectivamente, comresfriamento em um banho de gelo. O banho de resfriamento foi entãoremovido e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Depois de agitar àtemperatura ambiente por 45 minutos, a mistura foi despejada em um funilaseparador, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (200 ml). A primeira camada orgânica foi lavada comágua (125 ml) e salmoura (125 ml). As camadas aquosas foramretroextraídas com a segunda camada orgânica. As camadas orgânicascombinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas através de Celite®,e concentradas para dar 31,9 g de um filme viscoso límpido como produtobruto. Este filme foi dissolvido em 60 ml de tolueno a 50°C, resfriado até atemperatura ambiente, e cristalizado durante 12 horas a -15°C. O sólidocristalino branco foi filtrado, transferido e lavado com tolueno frio (100 ml),secado ao ar e secado a vácuo para dar 24,45 g de um sólido branco.
Análise por RMN indicou que o produto continha 6% de tolueno. O sólido foinovamente dissolvido em tolueno (50 ml) a 50°C e hexano (50 ml) foiadicionado. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente com agitaçãoe em seguida agitada em um banho de gelo por 1 hora. O sólido branco foifiltrado, transferido e lavado com hexano (200 ml), secado ao ar e secado avácuo até um peso constante para dar (4S)-4-fenila-3-[(5S)-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (22,56 g, 79% de rendimento)como um sólido cristalino branco; p.f. 39,7°C; Rf 0,21 (2:3 acetato-hexano deetila); HPLC TA 6,09 min; pureza por HPLC 96,5 %; 1H RMN (300 MHz,CDCI3) δ 7,15-7,42 (m, 7H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,40 (dd, J = 3,7, 8,7 Hz,1H), 4,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59-4,66 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 3,7, 9,1 Hz11H), 2,93 (dt, J = 1,1, 6,2 Hz, 2H), 1,58-1,80 (m, 4H) ppm.Etapa 5A. Preparação de 3-[2-[(2-Benzilóxi-4-bromo-fenila)-fenilamino-metila]-5-(4-fluor-fenila)-5-hidróxi-pentanoila]-4-fenila-oxazolidin-2-ona(Dlfeniia).
<formula>formula see original document page 51</formula>
(4S)-4-fenila-3-[(5S)-5-(4-fluorfenila)-5-hidroxipentanoila]-1,3-oxazolidin-2-ona (A2fenila) (21,4 g, 58,6 mmol) foi dissolvida em diclorometano anidro(100 ml, 0,6 M) e resfriada até -45°c. N-etildiisopropilamina (21,9 ml, 16,3 g,125,8 mmol) foi adicionada lentamente, seguida de clorotrimetilsilano(8,0 ml, 6,83 g, 62,9 mmol). A reação foi agitada por 1 hora e a temperaturafoi mantida entre -20 e -30°C. Tetracloreto dé titânio (6,90 ml, 11,9 g,62,9 mmol) foi adicionado em gotas durante 20 minutos para dar umasolução roxo avermelhado forte. A temperatura foi mantida entre -30 e -35°ce a agitação continuou por 45 minutos. A mistura foi então resfriada até -45°C e uma solução de N-{(1E)-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]metileno}-N-fenilamina (B3) (37,3 g, 101,8 mmol) em diclorometano (100 ml, 1,0 M) foiadicionada em gotas durante 30 minutos. A temperatura da reação foimantida entre -40°C e -45°c durante a adição. A mistura foi agitada por 1,5hora entre -40°C e -45°C. Uma alíquota foi removida para análise por TLC eHPLC. A reação foi extinta pela lenta adição de ácido acético glacial(13,7 ml, 14,4 g, 240,0 mmol) durante 10 minutos, seguida da adição deuma solução aquosa fria (10°C) de ácido dl-tartárico a 15% (240,0 ml,36,0 g, 240,0 mmol). A mistura reacional foi aquecida até -5°C e foi aindadeixada esquentar até a temperatura ambiente depois de completada aadição de ácido tartárico. A mistura foi agitada à temperatura ambientedurante a 1,5 hora seguinte, diluída com diclorometano (200 ml), despejadaem um funila separador e as camadas foram separadas. A camada orgânicafoi lavada com uma solução de salmoura diluída (9:1 água/salmoura,250 ml), e em seguida salmoura (100 ml). A camada aquosa foi retroextraídaseqüencialmente com 1:1 acetato-hexano de etila (200 ml, 150 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2S04 e concentradaspara dar 59,4 g de um óleo viscoso vermelho alaranjado. O produto bruto foidissolvido em metanol (250 ml) e armazenado a -15°C por 12 horas. Asuspensão resultante foi filtrada para dar um sólido branco (27,7g),suspendida em metanol (150 ml) a 55°C, resfriada em um banho de gelocom agitação por 30 minutos para dar um sólido branco, filtrada, transferidae lavada com metanol frio (150 ml), secada ao ar e secada a vácuo para dar3-[2-[(2-Benzilóxi-4-bromo-fenila)-fenilaminometila]-5-(4-fluor-fenila)-5-hidróxi-pentanoila]-4-fenila-oxazolidin-2-ona Dlfenila (22,1 g, 51 % derendimento) como um pó branco; Rf 0,32 (1:1 acetato-hexano de etila);HPLC TA 10,24 min; pureza por HPLC = 99 %; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ7,51 (dd, J=1,6, 8,3 Hz, 2H), 6,67-7,40 (m, 17H), 6,59 (tt, J = 1,0, 7,4 Hz,1H), 6,39 (dd, J = 1,1, 8,6 Hz, 2H), 5,31-5,42 (m. 2H), 5,04-5,25 (m, 2H),4,92 (dd, J = 6,0, 9,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 6,9, 13,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 8,6Hz, 1H), 4,45-4,54 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 3,5, 8,8 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 3,4Hz, 2H), 1,58-1,84 (m, 3H) ppm.
Etapa 6A. Preparação de (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1 -fenilazetidin-2-ona (D2).
<formula>formula see original document page 52</formula>
Um balão de 100ml foi carregado com 3-[2-[(2-Benzilóxi-4-bromo-fenila)-fenilamino-metila]-5-(4-fluor-fenila)-5-hidróxi-pentanoila]-4-fenila-oxazolidin-2-ona (DIfeniIa) (1,45 g, 2,00 mmol) em éter terc-butila metílico (10 ml,0,2 M) e Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida (1,0 ml, 4,00 mmol) foi adicionada. Asolução límpida foi aquecida ao refluxo por 2 horas com agitação. O banhode aquecimento foi removido e uma quantidade catalítica de hidrato defluoreto de tetrabutilamônio (,050 g, 0,20 mmol) foi adicionada para dar umamudança de cor de incolor para amarelo pálido. Mais Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida (0,5 ml, 2,00 mmol) foi adicionada e a solução foiagitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi então resfriadaem gelo e ácido acético glacial (0,01 ml, 0,20 mmol) foi adicionado, seguidode ácido clorídrico aquoso 1,0 N (3,5 ml), que foi adicionado em gotas paraevitar uma exoterma (decomposição da Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida comácido aquoso pode ser reativa). A mistura bifásica amarelo vivo foi agitadapor 0,5 hora, despejada em um funila separador, diluída com 1:1 acetato-hexano de etila (50 ml) e água (50 ml), agitada, as camadas foramseparadas e a camada orgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50ml). As duas camadas aquosas foram retroextraídas seqüencialmente comduas porções de 1:1 acetato-hexano de etila (2 χ 30 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradaspara dar 1,60 g de um óleo amarelo. O produto foi purificado porcromatografia de coluna (gradiente de acetato de etila/hexano 1:9 a 1:1)para dar (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenilazetidin-2-ona D2 (0,687 g, 61%) como um sólidobranco (pureza > 99% por LC-MS, Rf = 0,30 [2:1 hexano/acetato de etila],M(-OH-): 542,4 m/z); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,41 (br s, 5H), 7,28-7,22(m, 4H), 7,19-7,15 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,96 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,10(dd, J = 15,2, 11,2 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,57-4,52 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,25 (d, J = 3,8, 1H), 1,97-1,74 (m, 4H) ppm; [a]D23 -12,3° (c6,5, acetato de etila).
Um procedimento alternativo usado para cristalizar D2 foi oseguinte:
A proporção de diastereômero do material de partida D1 foi79:21 [trans(total):cis(total)]. O D2 bruto depois de exame ("work-up") dareação de ciclização, que totalizou 135 g (teoria: 117 g de diastereômerosD2 mais até 37 g de benziloxazolidinona clivada) foi aquecido em metanol(700 ml) até 65° C. Água (90 ml) foi adicionada em gotas à solução agitadadurante 10 minutos. Sementes de D2 diastereomericamente puro foramocasionalmente adicionadas à solução à medida em que ela era extinta até47°C, mantida a 47°C por uma noite, e em seguida finalmente resfriada atéa temperatura ambiente durante 5 horas. O sólido foi recolhido por filtração,e em seguida lavado com metanol gelado/água (89:11) e secado a vácuopara dar um sólido esbranquiçado (D2, 54,0 g). não foi possível detectar odiastereômero eis por 1H-RMN. O sólido foi aquecido até 50°C em umamistura de metanol e álcool isopropílico e carvão vegetal foi adicionado. Asolução foi filtrada e concentrada até a secura para dar 43,9 g de um sólidobranco. Este material foi aquecido até 73°C em álcool isopropílico (228 ml) euma mistura de álcool isopropílico/água (27:73, 104 ml) foi adicionada por45 minutos. A solução foi resfriada até 65°C, cristais em semente de D2diastereomericamente puro foram adicionadas e a solução foi deixadaesfriar lentamente até a temperatura ambiente. O sólido foi recolhido porfiltração, lavado com álcool isopropílico/água (75:25, 80 ml) e secado avácuo para dar (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenilazeti-din-2-ona pura (D2, 40,7 g, 44% derendimento de D1) como agulhas brancas, p.f. 113,9°C. A purezadiastereomérica foi determinada como sendo de 99,9% por análise por hplcquiral.
Etapa 7. Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzila-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-benzila)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Um reator foi carregado com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzila-1-(4-bromofenila)-D-glucitol (30,0 kg, 44,1 mois),bis(pinacolato)diboro (14,6 kg, 57,5 mois) e acetato de potássio (13,2 kg,134,5 mois) e os sólidos foram dissolvidos em dimetila sulfóxido (150 kg).Aduto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll) diclorometano(1,45 kg, 1,77 mol) foi adicionado como uma suspensão em dimetilasulfóxido (2 χ 5 kg) e a reação foi desgaseificada por 30 minutos. A reaçãofoi vedada e aquecida até 87 ± 3°C por 2 horas. A mistura foi resfriada até15°C, despejada em água (300 kg) e éter terc-butilmetílico (220 kg), agitada,filtrada através de Celite®, as camadas foram separadas e a camada aquosafoi retroextraída com éter terc-butilmetílico (145 kg). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (3 χ 300 kg) e solução aquosa decloreto de sódio a 25% (p/p) (200 kg), secadas em sulfato de sódio (3,5 kg)e filtradas. A mistura foi tratada com carvão vegetal (12 kg), aquecida até 40± 5°C por 20 minutos, resfriada até 20 ± 5°C por 20 minutos, filtrada atravésde Celite® e concentrada a vácuo. O resíduo foi suspendido em acetato deetila (27 kg) e hexano (79 kg) foi adicionado aos poucos, sílica-gel foiadicionada (40 kg) e a mistura foi filtrada e eluída com 4:1 hexano-acetatode etila até o produto ser removido por eluição. O eluente rico em compostofoi concentrado a vácuo para dar (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzila-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-benzila)(31,8 g, 99% de rendimento) como um óleo viscoso; Rf 0,51 (1:4 acetato-hexano de etila); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,50(d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,38-7,19 (m, 18H), 6,97-6,94 (m, 2H), 4,93 (dd, J = 17,8,11,1 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 10,6 Ήζ, 1H), 4,66 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J= 28,1, 12,3 Ηζ, 2H), 4,34 (d, J = 10,4 Ηζ, 1H), 4,28 (d, J = 9,4 Ηζ, 1H),3,85-3,73 (m, 5H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 1,38 (s, 12H) ppm.
Etapa 8. Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-hidroxila)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Um reator foi carregado com (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzila-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol(31,8 kg, 43,8 mols) e foi dissolvido em tetrahidrofurano (90 kg). 10%Paládio sobre carvão (50% molhado, 3,5 kg) foi adicionado como umasuspensão em tetrahidrofurano (8 kg) e uma outra porção detetrahidrofurano (2 kg) foi usada para transferir o catalisador residual. Ovaso foi purgado com vácuo/nitrogênio, pressurizado com hidrogênio até2,11 ± 0,35 kg/cm2 (30 ± 3,4 Kpa (5 psi) e sangrado três vezes antes de serfinalmente pressurizado a 3,52 kg/cm2 (50 psi). A mistura foi aquecida a 30 ±5°C por 24 horas (mantendo uma pressão de 3,52 kg/cm2 (345 Kpa (50 psi)conforme necessário), resfriada até 20 ± 5°C e em seguida pressurizadacom nitrogênio até 2,11 ± 0,35 kg/cm2 (30 ± 3,4 Kpa (5 psi) e sangrada(cinco ciclos). A solução foi filtrada e a torta foi lavada com tetrahidrofurano(75 kg) para dar uma solução de (1S)-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-hidroxila) que foi usada comotal na reação seguinte. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H),7,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,57-3,46 (m, 2H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 1,27 (s, 12H) 1,14 (br s,4H) ppm.
Etapa 9. Preparação de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-acetila).
<formula>formula see original document page 56</formula>
A solução de (1S)-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol em tetrahidrofurano (175 kg) da etapa 8foi carregada com piridina (25,4 kg) e anidrido acético (32,8 kg). A reação foiagitada a 50 ± 5°C por 12 horas e em seguida resfriada até 15°C, despejadaem éter terc-butilmetílico (145 kg), e o pH da mistura foi ajustado com ácidoclorídrico aquoso 1,0 M (160 kg) em um pH de cerca de 4. A solução foiagitada por 5 minutos, as camadas foram separadas e a camada aquosa foiretroextraída com éter terc-butilmetílico (90 kg). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 190 kg) e solução aquosa decloreto de sódio a 25% (p/p) (200 kg), secadas em sulfato de sódio (3,5 kg),filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cristalização apartir de isopropanol (135 kg) para dar (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1 -[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-acetila) (13,15 kg, 57,7% de rendimento em duas etapas); 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,31 (d, J =9,0 Hz, 1H), 5,2 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,1 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,9Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,1, 4,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 2,4, 2,1 Hz, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,34 (s,12H) ppm.
Etapa 10. Preparação de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E1).
<formula>formula see original document page 57</formula>
Um balão de 1 I, com três gargalos, foi carregado com (3R,4S)-4-[2-(benzilóxi)-4-bromofenila]-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-1-fenila-zetidin-2-ona (48,6 g, 0,087 mol) e (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol(48,5 g, 0,091 mol) seguido da adição de tolueno desgaseificado (174,0 ml,0,5 Μ). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até os materiais departida dissolverem e em seguida gás nitrogênio foi borbulhado diretamentena solução por 30 minutos para deslocar oxigênio. Carbonato de potássioaquoso 2,0 M desgaseificado (87,0 ml, 0,174 mol) foi adicionado seguido daadição de trifenilfosfina sólida (2,274 g, 0,00868 mol) e cloreto de paládio (II)(0,772 g, 0,00435 mol). Em certas circunstâncias verificou-se ser vantajosoempregar uma base de bicarbonato e um catalisador de transferência defase de amônio quaternário no lugar do carbonato de potássio, por meio doque o rendimento pode ser aumentado em até dez por cento. Gás nitrogêniofoi borbulhado diretamente na solução por mais 30 minutos para deslocaroxigênio. A solução ficou cor de ferrugem e a mistura foi aquecida até 90°C(aquecimento deixa a solução com uma cor verde escuro pálido e ao atingir80°C a reação fica preta). A reação foi agitada por 3 horas a 90°C, resfriadaaté a temperatura ambiente, despejada em água (750 ml), extraída com 1:1acetato de etila-heptano (750 ml) e lavada com salmoura (500 ml). Ascamadas aquosas foram retroextraídas seqüencialmente com 1:1 acetato deetila-heptano (750 ml) e as camadas orgânicas foram combinadas econcentradas. O resíduo foi diluído com 30% acetato-hexano de etila (800ml), carregado com sílica-gel (100 ml) e purificado por filtração em umchumaço (1200 ml sílica-gel, 30% acetato-hexano de etila (2000 ml), 33%acetato-hexano de etila (2000 ml), 35% acetato-hexano de etila (1000 ml) e38% acetato-hexano de etila (1000 ml) para remover as impurezas e emseguida 40% acetato-hexano de etila (4000 ml) e 45% acetato-hexano deetila (6500 ml)) para dar (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E1) (60,0 g, 78% de rendimento)como uma espuma amarelo claro; Rf 0,20 (1:1 acetato-hexano de etila);pureza por HPLC 98,3 A%. 1H RMN (300 MHz, CDGI3) δ 7,52 (d, J = 8,3 Hz,2H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,32-7,02 (m, 10H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,39-5,16 (m, 4H), 5,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,8 Hz,1H), 4,46 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 12,4, 4,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J =12,4, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 9,9, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 3,13-3,07 (m, 1H),2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,82 (s, 3H) ppm.
Etapa 11. Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E2).
<formula>formula see original document page 58</formula>Um balão de 500 ml, com três gargalos, foi carregado com (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluor1enila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (60,0 g, 0,0676 mol) em metanol (220 ml, 0,31 M) e a mistura foiaquecida até 40°C. Hidróxido de amônio aquoso a 28% (110 ml, 1,87 mol)foi adicionado em gotas por um funila de adição a 40°C durante 45 minutose em seguida a mistura foi aquecida por 3 horas a 40°c. A reação foiconcentrada a vácuo para remover a amônia, tratada com carvão vegetaldescolorante (3,0 g) em metanol, aquecida, resfriada, filtrada através deCelite® e enxaguada com metanol. A solução foi concentrada a vácuo paradar (1 S)-1,5-anidro-1 -(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E2) (53,9 g,111% devido à água e acetato de amônio) como uma espumaesbranquiçada; Rf 0,21 (1:19 metanol-acetato de etila com 1% ácidoacético); pureza por HPLC 95,8 A%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD)???7,61-7,47 (m, 4H), 7,42-7,29 (m, 6H), 7,25-7,19 (m, 7H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,05-6,88 (m, 3H), 5,24 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J =2,4 Hz, 1H), 4,54-4,50 (m, 1H), 4,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H),3,75-3,69 (m, 1H), 3,54-3,36 (m, 4H), 3,15-3,10 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 4H) ppm.
Etapa 11 A. Preparação alternativa de (1S)-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E2)
<formula>formula see original document page 59</formula>
(1 S)-2,3,4,6-Tetra-0-acetila-1,5-anidro-1 -(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E1) (0,23 g, 0,25 mmol) e fluoreto de potássio anidro (0,06 g, 1,00mmol) foram dissolvidos em metanol (2 ml). A mistura foi aquecida até 40°Ce agitada por 28 horas. Depois disso a reação foi determinada completa porLCMS e despejada em água (2 ml). Acetato de etila (4 ml) foi adicionado e oproduto foi extraído na camada orgânica a fase aquosa foi novamenteextraída com acetato de etila (4 ml), as camadas orgânicas foramcombinadas, secadas com sulfato de sódio e concentradas para deixar umaespuma branca. O produto bruto (1S)-1,5-anidro-1-(3'-(benzilóxi)-4,-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol (E2) (0,179 mg, 0,25 mmol, 100% de rendimento ) foideterminado como 100% puro por LMCS; 1H RMN (CDCl3/300MHz) 7,45 (q,4H, J = 8,1 Hz), 7,37 (m, 5H), 7,24 (m, 5H), 7,03 (m, 2H), 6,97 (m, 4H), 5,35(m, 2H), 5,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 4,53 (m, 1H), 4,19 (d, 1 H, J = 9,3 Hz), 3,87(m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 1,88 (m, 4H) ppm.
Etapa 12. Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-ila}-3'-hidroxibifenila-4-ila)-D-glucitol (ADG).
<formula>formula see original document page 60</formula>
Um balão de pressão de hidrogenação de 400 ml foi carregado com (1S)-1,5-anidro-1 -(3'-(benzilóxi)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-ila}bifenila-4-ila)-D-glucitol bruto(teórico 67,6 mmol) em etanol (180 ml). 10% paládio sobre carvão (19,2 g,0,0051 mol) foi adicionado como um sólido, o balão foi vedado com umsepto de borracha e a solução preta foi agitada vigorosamente. Gáshidrogênio foi borbulhado diretamente na solução por uma agulha deseringa comprida com a exaustão borbulhando e saindo por um béquergrande água. Depois de 6 horas de borbulhamento à temperatura ambientea reação estava completa e a solução com purgada com gás nitrogênio por30 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite® sob uma manta de gásnitrogênio, lavada com etanol grau 200 (400 ml), concentrada e em seguidafiltrada através de um filtro de 0,2 mícron para remover o materialparticulado. O composto foi purificado por HPLC de fase invertida (módulode compressão Dynamax, coluna Polaris 10 C18-A 10m 250 χ 41,4 mm,batelada 219504, 49% metanol-água isocrática, taxa de fluxo: 80 ml/min)para dar (1 S)-1,5-anidro-1 -(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenila)-3-hidroxipropila]-4-oxo-1 -fenilazetidin-2-ila}-3'-hidroxibifenila-4-ila)-D-glucitol(ADG) (28,4 g, 67% de rendimento em duas etapas) como um sólido amorfoesbranquiçado; p.f. 152-160°C; pureza por HPLC 94,0 A%; 1H RMN (300MHz, CD3OD)???7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,09(m, 8H), 7,05-6,97 (m, 4H), 5,14 (d, J = 2,3 Hz1 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,17(d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 11,8, 4,9Hz, 1H), 3,53-3,36 (m, 4H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 4H) ppm; [a]D23+1,7° (c 8,7, metanol).
Etapa 7A. Preparação de brometo de 2,3,4,6-tetra-O-acetila-a-D-glucopiranosila (C2).
<formula>formula see original document page 61</formula>
Brometo de hidrogênio a 33% em ácido acético (250 ml, 1,02mol) foi adicionado em gotas a pó de pentaacetato de β-D-glicose puro (C1)(98,4 g, 0,25 mol) em um balão de 2 I por 10 minutos à temperaturaambiente para dar uma solução amarela. A mistura foi agitada por 1 hora àtemperatura ambiente. O solvente por removido por destilação azeotrópica avácuo com tolueno (3 χ 100 ml) seguido de alto vácuo para dar brometo de2,3,4,6-tetra-O-acetila-a-D-glucopiranosila (C2) (quantitativo) como umsólido ceroso amarelo pálido; Rf 0,49 (1:1 acetato-hexano de etila); purezapor RMN >99 A%. 1H RMN (CDCI3)???6,62 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,56 (t, J =9,9 Hz1 1 Η), 5,17 (t, J = 9,6 Hz, 1 Η), 4,84 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1 Η), 4,36-4,27(m, 2Η), 4,16-4,11 (m, 1 Η), 2,11 (s, 3Η), 2,10 (s, 3Η), 2,06 (s, 3Η), 2,04 (s,3Η).
Etapa 8Α. Preparação de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(4-bromofenila)-D-glucitol (C3).
<formula>formula see original document page 62</formula>
1,4-Dibromobenzeno (713,4 g, 3,02 mois) foi dissolvido em éter anidro (1700ml, 1,78 M). Esta solução foi transferida aos poucos para um funila deadição equilibrado com vapor (250 ml). Uma grande porção (50 ml) destasolução seguida de 1,2-dibromoetano (500 ml) foi adicionado a aparas demagnésio (74,1 g, 3,05 mois) cobertas com éter anidro. (300 ml). Em 2minutos, a reação ficou nebulosa e o solvente começou a refluxar. A soluçãode dibromobenzeno foi adicionada a uma certa taxa para manter o refluxoestável e foi adicionada durante 60 minutos. Depois de aproximadamente 3minutos, a solução desenvolveu uma cor verde pálida que continuouescurecendo até castanho escuro à medida em que a adição continuava.
Depois de completada a adição, a solução castanho escuro foi diluída cométer anidro (200 ml) e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A reaçãofoi resfriada até 0°C com um banho de gelo. Brometo de 2,3,4,6-Tetra-O-acetila-a-D-glucopiranosila (C2) (103,6 g, 0,252 mol) dissolvido em éteranidro (1000 ml) foi adicionado à solução de brometo de 4-bromofenilmagnésio por 60 minutos com agitação vigorosa. Depois decompletada a adição, a solução foi aquecida até a temperatura ambiente eagitada por 72 horas. A reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo ecuidadosamente extinta com uma solução de 10% ácido acético-água (1500ml, 2,62 mois). A massa da camada aquosa foi separada e o restante damistura foi filtrado através de Celite® para remover uma emulsãoesverdeada. A fase orgânica foi extraída com uma solução de ácido acéticoa 10% (8 χ 350 ml) mantendo os extratos individuais separados. Seis dasoito frações foram combinadas com a camada aquosa original e evaporadasa vácuo dando um resíduo sólido.
O resíduo isolado da adição de Grignard foi dissolvido empirídína (2000 ml) e a mistura foi resfriada até 0°C em um banho de gelo.N,N-Dimetilaminopiridina (0,8 g) foi adicionada seguida de anidrido acético(1000 ml, 10,58 mols). A reação foi agitada por 30 minutos a 0°C e emseguida aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 17 horas. Areação ficou muito viscosa com uma grande quantidade de um precipitadoesbranquiçado. A reação foi dividida em duas porções aproximadamenteiguais e individualmente diluídas com éter dietílico (1 I). As soluções foramfiltradas por um papel em um funila Büchner com sucção lavando o sólidocom éter dietílico adicional e a massa de éter dietílico foi removida a vácuo.A solução de piridina residual foi novamente tratada com N1N-dimetilaminopiridina e anidrido acético (200 ml, 2,11 mols) a 0°C. A reaçãofoi deixada agitar a 0°C por 1 hora e em seguida aquecida até a temperaturaambiente por 17 horas. A reação foi concentrada a vácuo até deixar umvolume final de aproximadamente 150 ml. O resíduo foi dissolvido em éterdietílico (500 ml) e lavado com ácido clorídrico aquoso 3,0 N (100 ml) atéque as lavagens ficassem a um pH < 1. A solução de éter foi lavada comágua (100 ml), carbonato de sódio aquoso saturado (150 ml), bicarbonato desódio aquoso saturado (2 χ 150 ml), e água (100 ml) e em seguida secadaem sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo dando um sólido pardoclaro (93,9 g). Purificação por filtração em um chumaço (470 g sílica-gel,carregada como uma suspensão de sílica-gel (100 g) em 10:1diclorometano-10% acetato-hexano de etila seguida de eluição com 3,5 I de25% a 1,5 I de 33% acetato-hexano de etila) deu (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(4-bromofenila)-D-glucitol (C3) (66,4 g, 54% derendimento) como um sólido ceroso branco. Este material foi recristalizado apartir de isopropanol (266 ml) para recuperar uma primeira colheita de sólidobranco (59,4 g, 40,6% de rendimento, pureza por RMN 84 A%) e umasegunda colheita (2,08 g, pureza por RMN 60 A%); p.f. 131 + 0,8°C; Rf 0,43(1:1 acetato-hexano de etila); 1H RMN (300 MHz, CDCI3)???7,47 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 5,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz,1 Η), 5,09 (t, J = 9,6 Hz, 1 Η), 4,37 (d, J = 9,9 Hz, 1Η), 4,12-4,33 (m, 2Η), 3,83(m, 1 Η), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,83 (s, 3H) ppm.
Etapa 9A. Preparação de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1 -[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-acetila)
<formula>formula see original document page 64</formula>
Um balão de 1 I, três gargalos, foi carregado com (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-(4-bromofenila)-D-glucitol (97,9 g, 0,20 mol) edimetila sulfóxido (505 ml, 0,4 Μ). A reação foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio na solução por uma pedra de desgaseificação. Enquantoborbulhando vigorosamente, bis(pinacolato)diboro (61,0 g, 0,24 mol) eacetato de potássio (59,9 g, 0,61 mol) foram adicionados como sólidos àreação seguidos de aduto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) diclorometano (8,2 g, 0,01 mol). A reação foi desgaseificada pormais 30 minutos com gás nitrogênio. Aquecimento foi aplicado durante 40minutos para atingir 88°C e esta temperatura foi mantida por 1,75 hora. Areação foi resfriada até a temperatura ambiente, despejada em água fria(3300 ml) que estava sendo agitada mecanicamente. A agitação continuoupor 20 minutos e depois disso a mistura foi filtrada, e o sólido foi secado erecolhido. O sólido resultante foi dissolvido em acetato de etila (441 ml),diluído com hexano (906 ml), e carregada com carvão vegetal descolorante(35,4 g), sílica-gel (35,4 g), e sulfato de sódio (35,4 g). A solução foiaquecida com agitação por 15 minutos, resfriada até a temperaturaambiente e agitada por 15 minutos. A mistura foi filtrada através de Celite®(150 ml) e lavada com 33% acetato-hexano de etila (2000 ml). O materialbruto foi purificado por cristalização a partir de 1:6,4 acetato-hexano de etila(740 ml, 6,9 ml/g de rendimento teórico) primeiro pela adição de acetato deetila (100 ml) seguida da lenta adição de hexano (640 ml) com agitação. Amistura foi aquecida até 55°C, agitada por 1 hora e em seguida lentamenteagitada até 32°C por 4 horas. A suspensão foi resfriada até 10°° por 1 hora,filtrada, lavada com 5% acetato-hexano de etila (800 ml) e secada para dar(1 S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1 -[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (77,3 g, 72% de rendimento em duascolheitas) como um pó esbranquiçado fino; p.f. 135°C (dec.); Rf 0,48 (1:1acetato-hexano de etila); pureza por HPLC >99%; pureza por RMN 95%. 1HRMN (300 MHz, CDCI3)???7,76 (d, J = 8,1 Hz1 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H),5,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,2 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,1 (t, J = 9,5 Hz1 1H), 4,40(d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,1, 4,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 2,4, 2,1 Hz11H), 3,86-3,80 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,79 (s, 3H),1,34 (s, 12H) ppm.
Preparação de (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[terc-butila(dimetila)silila]óxi}-3-(4-fluorfenila)propila]-4-[2-{[terc-butila(dimetila)silila]óxi}-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-1-fenilazetidin-2-ona
<formula>formula see original document page 65</formula>
(3R,4S)-4-(4-Bromo-2-{[terc-butila(dimetila)silila]óxi}fenila)-3-[(3S)-3-{[terc-butila (dimetila)silila]óxi}-3-(4-fluorfenila)propila]-1-fenilazetidin-2-ona (0,42 g,0,60 mmol) foi dissolvida em dioxano (15 ml) em um tubo vedado.
Bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,66 mmol), acetato de potássio (0,18g, 1,83mmol), e aduto de dicloro[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(ll)diclorometano (14,6 mg, 0,018 mmol) foram adicionados e a reação foidesgaseificada com argônio e aquecida até 85°C por 24 horas. A mistura foiresfriada até a temperatura ambiente e diluída com 50 ml de 1:1 acetato-hexano de etila, lavada com 100 ml de ácido clorídrico 0,1 N e 2 χ 100 ml desalmoura. As camadas orgânicas foram recolhidas, parcialmenteconcentradas até metade do volume, filtradas através de 10 g de sílica-gel,lavadas com 50 ml de acetato de etila e concentradas a vácuo para dar(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[terc-butila(dimetila)silila]óxi}-3-(4-fluorfenila)propila]-4-[2-{[terc-butila (dimetila)silila]óxi}-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-1-fenilazetidin-2-ona; 1H RMN (300 MHz, CDCI3)???7,35-7,18 (m,9H), 7,02-6,96 (m, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz1 2H), 5,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,63(t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,06 (dt, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 1,96-1,79 (m, 4H), 1,31 (brs, 12H), 1,05 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,35 (s, 3H), 0,32 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), -0,20 (s, 3H) ppm.
Um caminho alternativo àquele da Etapa 9 para preparar C4-acetila está mostrado no Esquema 6a, que é uma modalidade particular docaminho mostrado no Esquema 6.Esquema 6a
<formula>formula see original document page 67</formula>
Etapa 9B1. Preparação de 1-C-(4-clorofenila)-2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilila)hexopiranose (CC2).<formula>formula see original document page 68</formula>
d-lactona do ácido 2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilila)- D-glicônicofeita a partir de D-gluconolactona de acordo com os métodos descritos naPublicação do Pedido de Patente US 2004/0137903 A1 e na Publicação doPedido de Patente US 2004/0138439 A1.
d-lactona do ácido 2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilila)- D-glicônico(CC1) (100,0 g, 0,214 mol) foi dissolvida em heptano (320,0 ml). A soluçãoamarela foi resfriada até -78°C em um banho de gelo seco/acetona e umasolução 1,0 M de brometo de 4-clorofenila-magnésio em éter dietílico (280ml, 0,280 mol) foi adicionada em gotas durante 20 minutos, controlando ataxa de adição para manter a temperatura a -60°C ou menos. A agitaçãocontinuou por 1,0 hora e a temperatura da reação foi mantida entre -70 e -77°C. O banho de resfriamento foi então removido e a mistura laranja foigradativamente aquecida até a temperatura ambiente por 1,5 hora. A cor damistura reacional mudou de laranja para amarelo com o aquecimento.
Depois de agitar à temperatura ambiente por 1,0 hora a reação foiconsiderada completa por análise por LCMS. A mistura reacional amarela foinovamente resfriada até -78°C e extinta pela lenta adição de uma soluçãoaquosa saturada de cloreto de amônio (900 ml). A mistura castanho pálidofoi então aquecida até a temperatura ambiente por 30 minutos. Depois deagitar por mais 30 minutos à temperatura ambiente, a mistura foi despejadaem um funila separador e a camada aquosa de cloreto de amônio foiseparada. A camada orgânica remanescente foi lavada com salmoura (300ml). A camada aquosa de cloreto de amônio foi extraída com acetato de etila(2 χ 600 ml) e estes extratos foram usados para retroextrairconsecutivamente a primeira camada de salmoura. Em seguida, a faseorgânica original foi lavada com salmoura (200 ml) e retroextraída,consecutivamente, com as duas camadas de acetato de etila. As camadasorgânicas foram combinadas e concentradas para dar 133,9 g de 1-C-(4-clorofenilaJ^.S^.e-tetraquis-O-ítrimetilsililaJhexopiranose (CC2) como umóleo castanho pálido; 1H RMN (CDCI3/3OOMHZ) 7,47 (d, J = 8,4Hz), 7,28 (d,J = 8,1 Hz), 3,87 (m), 3,76 (d, J = 3Hz), 3,62 (t, J = 8,7, 9,0Hz), 3,42 (m), 0,20(s), 0,18 (s), 0,08 (s), -0,30 (s) ppm.
Etapa 9B2. Preparação de metila 1-C-(4-clorofenila)hexopiranosídeo (CC3).
<formula>formula see original document page 69</formula>
O produto bruto 1-C-(4-clorofenila)-2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilila)hexopiranose (CC2) (133,9 g) foi dissolvido em metanol (500ml) à temperatura ambiente e ácido metanossulfônico (69,6 ml, 1,07 mol) foiadicionado. Na primeira 1,5 hora a 2 horas, a cor da mistura reacionalmudou gradativamente para púrpura escuro e a agitação continuou àtemperatura ambiente por 24 horas. A mistura foi então resfriada em umbanho de gelo/água e trietilamina (287,2 ml) foi adicionada. A cor da misturaficou castanho escuro e ela foi agitada com resfriamento usando um banhode gelo/água por 15 minutos durante o que a temperatura caiu para 18°C. Obanho de resfriamento foi removido e a agitação continuou à temperaturaambiente por 15 minutos. A mistura reacional foi então concentrada para dar283,9 g de um óleo castanho escuro como o produto bruto metila 1-C-(4-clorofenila)hexopiranosídeo (CC3); 1H RMN (CDCI3/3OOMHZ) 7,43(d, J =8,7Hz), 7,20(d, J = 8,7Hz), 3,85(m), 3,55 (m) ppm.
Etapa 9B3. Preparação de metila-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1 -C-(4-cloro-fenila)-α-D-glucopiranose (CC4).
<formula>formula see original document page 69</formula>O produto bruto metila 1-C-(4-clorofenila)hexopiranosídeo (CC3)(283,9 g) foi dissolvido em piridina (600 ml) e 4-dimetilaminopiridina (8,0 g,0,066 mol) foi adicionada. A solução castanha foi resfriada em um banho deágua gelada e anidrido acético (248,4 g, 2,43 mois) foi adicionado durante10 minutos para manter a temperatura interna a 110C ou menos. Depois decompletada a adição, o banho de resfriamento foi removido e a soluçãocastanho alaranjado escuro foi agitada à temperatura ambiente por 30minutos. A reação foi então extinta pela adição de água (1000 ml) e agitadaà temperatura ambiente. A extração do produto foi obtida por adição deágua (500 ml) e 20% acetato de etila-heptano (1500 ml) e separação dasfases. A camada orgânica foi lavada consecutivamente com HCI 2,5 N (1500ml), água (1500 ml), e salmoura (1000 ml). A camada aquosa original foiextraída com 20% acetato de etila-heptano (1500 ml), que foi então usadapara extrair consecutivamente cada uma das lavagens aquosas anteriores.As camadas orgânicas foram combinadas e sílica-gel (100 g) foi adicionada.A suspensão foi filtrada por Celite® (90 g) e lavada com 20% acetato deetila-heptano (2 χ 500 ml). O filtrado amarelo foi concentrado para dar 84,8 gde um sólido laranja, que foi então diluído em metanol (500 ml) e carregadocom carvão vegetal (30 g). A suspensão foi agitada a 50°C por 10 minutos, àtemperatura ambiente por 30 minutos e foi filtrada através de Celite® (90 g).A torta de filtrado foi lavada com metanol (300 ml) e o filtrado foiconcentrado para dar 79,8 g de um sólido amarelo. O produto bruto foi aindapurificado por cristalização a partir de 1:4 tolueno-heptano (325 ml; 3,2 ml/gcom base no rendimento teórico) usando o seguinte método. O produtobruto (79,8 g) foi dissolvido em tolueno (65 ml), e agitado a 65 °C. Heptano(260 ml) foi adicionado lentamente durante 5 minutos, mantendo atemperatura a 65°C. A cristalização foi semeada a 64°C e a solução amarelafoi resfriada até a temperatura ambiente por 2 horas, e em seguida agitada àtemperatura ambiente por 14 horas. A suspensão foi resfriada em um banhode água gelada e agitada a 0°C por 1 hora. O precipitado branco foi filtrado,lavado com heptano frio (400 ml), secado ao ar e secado a vácuo para darmetila-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1 -C-(4-cloro-fenila)-oc-D-glucopiranose CC4(62,8 g, 62% de rendimento a partir de CC1) como um sólido cristalinobranco; p.f. 161,1 ± 0,15°C; Rf 0,34 (40 % acetato-hexano de etila); 1H RMN(CDCI3/3OOMHZ) 7,39 (d, 2H, J = 9,0Hz), 7,33 (d, 2H, J = 9,0Hz), 5,60 (dd,1H, J = 9,6, 9,9Hz), 5,23 (dd, 1H, J = 9,6, 9,9Hz), 4,94 (d, 1H, J = 9,9Hz),4,37 (dd, 1H, J = 5,0, 12,0Hz), 4,23 (dd, 1H, J = 2,3, 12,0Hz), 4,05 (ddd, 1H,J = 2,3, 5,0, 9,9Hz), 3,12 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,96(s, 3H) ppm. IR (sólido) 1744,4, 13669, 1210,6, 1169,27, 1089,8, 1029,9,965,5, 833,8 cm"1.
Etapa 9B4. Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-acetila-1-C-(4-cloro-fenila)-a-D-glucopiranose (CC5).
<formula>formula see original document page 71</formula>
Metila-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1-C-(4-cloro-fenila)-a-D-glucopiranose (65,5 g, 0,144 mol) foi dissolvida em acetonitrila (800 ml). Asolução amarela foi resfriada até -7,5°C em um banho de salmoura gelada.Água (2,5 ml, 0,141 mol) foi adicionada, seguida de trietilsilano (66,4 ml,0,422 mol). Dieterato de trifluoreto de boro (34,8 ml, 0,288 mol) foiadicionado em gotas durante 5 minutos, e a cor da reação mudou paraalaranjado/vermelho. A agitação com resfriamento continuou por 30minutos, e em seguida o banho de resfriamento foi removido e deixadoesquentar até a temperatura ambiente durante 45 minutos. A agitaçãocontinuou por 16 horas e a reação foi monitorada por 1H RMN edeterminada incompleta. Trietilsilano (6,7 ml, 0,042 mol) e dieterato detrifluoreto de boro (3,5 ml, 0,028 mol) foram adicionados e a agitaçãocontinuou por mais 7 horas. Quando se determinou que a reação só tinhaavançado 95%, mais trietilsilano (10,0 ml, 0,062 mol) e dieterato detrifluoreto de boro (5,3 ml, 0,042 mol) foram adicionados e a agitaçãocontinuou por 15 horas. Uma solução aquosa de bicarbonato de sódiosaturado (1000 ml) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente por 60 minutos. A suspensão amarela foi transferidapara um funila separador e as camadas foram separadas. 1600 ml de águae 1600 ml 40% acetato de etila-heptano foram então adicionados à camadade acetonitrila. A mistura foi agitada e as camadas foram novamenteseparadas. A camada orgânica foi lavada consecutivamente com água(1600 ml) e salmoura saturada (1000 ml). A camada de bicarbonato desódio, as duas camadas aquosas e a camada de salmoura foram extraídas,consecutivamente, com 40% acetato de etila-heptano (1600 ml). A faseorgânica foi separada e combinada com a primeira camada orgânica econcentrada para dar 64,2 g de 2,3,4,6-tetra-0-acetila-1-C-(4-cloro-fenila)-a-D-glucopiranose (CC5) como um sólido amarelo pálido bruto. O produtobruto foi dissolvido em etanol quente (1000 ml). Carvão vegetal (13 g) foiadicionado e a suspensão foi aquecida por 5 minutos a 60°C e filtradaquente através de Celite® (80 g). A torta de filtrado foi lavada com etanolquente (300 ml). O filtrado amarelo foi concentrado por aquecimento a 60°Cpara reduzir o volume para 450 ml. A solução amarela foi ainda agitada a60°C e em seguida foi deixada esfriar lentamente até a temperaturaambiente. A 50°C sementes foram adicionadas e a agitação continuou poruma noite. Os cristais brancos resultantes foram filtrados, lavados com 300ml de etanol frio e secados para dar 2,3,4,6-tetra-0-acetila-1-C-(4-cloro-fenila)-a-D-glucopiranose (CC5) (35,7 g, 0,081 mol, 58% de rendimento)como um pó cristalino branco e fino; p.f. 124,0 ± 0,50°C; Rf 0,35 (40%acetato-hexano de etila); 1H RMN (CDCI3/300MH2) 7,32 (d, 2H, J = 7,0Hz),7,27 (d, 2H, J = 7,0Hz), 5,32 (dd, 1H, J = 9,6, 9,6Hz), 5,22 (dd, 1H, J = 9,6,9,6Hz), 5,09 (dd, 1H, J = 9,6, 9,6Hz), 4,38 (d, 1H, J = 9,6Hz), 4,28 (dd, 1H, J= 5,0, 12,6Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 2,1, 12,6Hz), 3,83 (ddd, 1H1 J = 2,1, 5,0,9,6Hz), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,83 (s, 3H); IR (sólido)1739,7, 1371,1, 1213,4, 1116,4, 1090,4, 1030,6, 978,1, 919,4, 900,7, 831,2 cm"1.
Etapa 9B5. Preparação de (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-acetila).<formula>formula see original document page 73</formula>
(1 S)-2,3,4,6-Tetra-0-acetila-1,5-anidro-1 -(4-clorofenila)-D-glucitol (CC5)(9,05 g, 0,020 mol), bis(pinacolato)diborano (5,7g, 0,023 mol), e acetato depotássio (2,21 g, 0,23 mol) foram dissolvidos em diglima anidra (50 ml).
Argônio foi borbulhado vigorosamente pela mistura com agitação. Duranteesta desgaseificação a mistura catalítica foi preparada suspendendo-sebis(dibenzilidenoacetona) paládio (0) (Pd(dba)2) (1,15 g, 0,002 mol) etriciclohexilfosfina (1,4 g, 0,023 mol) em éter dimetílico de dietileno glicolanidro (40 ml). A mistura catalítica foi agitada rapidamente e desgaseificadavigorosamente por borbulhamento de argônio. Tanto a mistura catalíticaquanto a mistura de CC5 foram agitadas e desgaseificadas por 1,25 hora.
Depois disso, a mistura catalítica foi adicionada à mistura de CC5 e adesgaseificação continuou por mais 2 horas. Quando a desgaseificaçãoestava completa a reação foi transferida para um banho a 165°C. A reaçãomudou de uma cor alaranjada/parda para castanho acinzentado com oaquecimento. A reação foi deixada agitar a esta temperatura poraproximadamente 18 horas e depois disto a reação foi resfriada até atemperatura ambiente. A mistura reacional bruta foi despejada em águagelada (300 ml) para precipitar o produto. O balão foi externamente resfriadoaté 0°C e a mistura foi agitada por 1,5 hora. O precipitado resultante foirecolhido por filtração a vácuo e dissolvido em acetato de etila (40 ml).Hexano (80 ml) foi então adicionado e sulfato de sódio (3,5 g) foi adicionadoseguido de sílica-gel (3,5 g) e carvão vegetal (3,5 g). A mistura foi aquecidaaté 40°C e agitada por 15 minutos, filtrada através de Celite® (30 g) e lavadacom 33% acetato-hexano de etila (225 ml). O filtrado orgânico foiconcentrado e 11,9 g de um sólido amarelo foram recolhidos. O materialbruto foi cristalizado primeiro por dissolução em 50% acetato-hexano de etila(44 ml) e em seguida adição de hexano (40 ml). A cristalização foi agitadadurante 16 horas, resfriada até 0°C, filtrada, lavada com o licor-mãe, esecada para dar (1S)-2,3,4,6-tetra-0-acetila-1,5-anidro-1-[4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboro-lan-2-ila)fenila]-D-glucitol (C4-acetila) (9,90 g,92% de rendimento a partir de CC5) como um sólido cristalino ligeiramenteamarelo; p.f. 140,9 ± 0,50 °C; Rf 0,48 (50% acetato-hexano de etila); 1HRMN (CDCl3/300MHz) 7,75 (d, 2H, J = 8,0Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,0Hz), 5,31(dd, 1H, J = 9,3, 9,3Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 9,3, 9,9Hz), 5,10 (dd, 1H, J = 9,3,9,6Hz), 4,39 (d, 1H, J = 9,9Hz), 4,2.7 (dd, 1H, J = 5,0, 12,3Hz), 4,13 (dd, 1H,J = 2,1, 12,3Hz), 3,81 (ddd, 1H, J = 2,1, 5,0, 9,9Hz), 2,06 (s, 3H), 2,03 (s,3H), 1,97 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,25 (s, 12H) ppm. IR (solid) 1749, 1738,1402, 1361, 1221, 1144, 1088, 1031,916, 860, 834 cm"1.
Um caminho alternativo para análogos dos compostos defórmulas XIV e IV no Esquema 6 está mostrado no Esquema 7. De acordocom este procedimento, um composto de fórmula 101, obtido pelo métodode Braun e Cook [Org. Syn. 41, 79 (1961)] é reagido com um arila zinco deacordo com o método de [J. Org. Chem. 56, 1445-1453 (1991)] para obter afenilcetona 102, que é então transformada em 104 de maneira análogaàquela mostrada no Esquema 6.Esquema 7
<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma outra variação da síntese mostrada no Esquema 6 começacom gluconolactona e emprega a reação de arilsilano 112 com umcloroborano [vide Kaufmann, Chem.Ber,120, 853-854; 901-905 e Gross &Kaufmann1 Chem.Ber, 120, 991-994 (1987)] para produzir um borano deaçúcar desprotegido de fórmula 113 (C4-hidroxila) como mostrado no
Esquema 8 abaixo:Esquema 8
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto 111 pode ser convertido em C4-acetila por ligeirasvariações mostradas abaixo no esquema 9Esquema 9
<formula>formula see original document page 77</formula>

Claims (55)

1. Processo para preparar um composto de estrutura:<formula>formula see original document page 78</formula> em que :R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido de uméter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, um étermetoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster; eQ é um auxiliar quiral, o referido auxiliar quiral escolhido de enantiômerossimples de trifenila glicol e porções contendo nitrogênio cíclicas e ramificadaspossuindo pelo menos um centro quiral,sendo o referido processo caracterizado pelo fato de que compreendereagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 78</formula> com um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 79</formula>
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para preparar umcomposto de estrutura:<formula>formula see original document page 79</formula>em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;eR6 é fenila ou benzila;sendo o referido processo caracterizado pelo fato de quecompreende reagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 80</formula> com um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 80</formula>
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que compreende reagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 80</formula> em que:ProtB'-0- é um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido de um éteroximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, um étermetoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster,com um ácido de Lewis e um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 80</formula>
4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que compreende as etapas seqüenciais de:a. reagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 81</formula>com um trialquila halossilano na presença de uma base, seguido de:b. um ácido de Lewis, seguido de:c. um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 81</formula>
5. Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizadopelo fato de que:R1 e R2 são escolhidos de H e halogênio; eProtA-O- é escolhido de éter metoximetílico, éter alílico, éter t-butílico, éterbenzílico, éter trimetilsilílico, éter t-butildimetilsilílico e éter t-butildifenilsilílico;
6. Processo de acordo com a reivindicação 3, 4 ou 5,caracterizado pelo fato de que o referido ácido de Lewis é um halogeneto deum metal do grupo 3, 4, 13 ou 14.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o referido ácido de Lewis é tetracloreto de titânio.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelofato de que:R1 é hidrogênio;R2 é flúor;X é bromo; eProtA-O- é éter benzílico.
9. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelofato de que compreende:a. reagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 82</formula> com trimetilclorossilano na presença de uma amina terciária para dar umálcool benzílico protegido com silila; eb. reagir o referido álcool benzílico protegido com silila comtetracloreto de titânio e uma imina de fórmula:<formula>formula see original document page 82</formula> para dar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 82</formula>
10. Processo para preparar um composto de estrutura:<formula>formula see original document page 83</formula>em que:R1 e R2 são escolhidos de H1 halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;sendo o referido processo caracterizado pelo fato de quecompreende ciclizar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 83</formula>em que:R6 é fenila ou benzila; eProtB1-O- é um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido de um éteroximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, um étermetoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 84</formula> com Ν,Ο-bistrimetilsililacetamida e uma fonte de íon de fluoreto.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que a referida fonte de íon de fluoreto é fluoreto detetrabutilamônio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que:R1 é hidrogênio;R2 é flúor;X é bromo;ProtA é benzila; eProtB' é silila.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizadopelo fato de que ProtB' é escolhido de t-butildimetilsilila e trimetilsilila.
15. Processo para preparar uma 4-bifenilililazetidinona defórmula:<formula>formula see original document page 84</formula> em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster; eR5 é um açúcar ou açúcar protegido;sendo o referido processo caracterizado pelo fato de quecompreende reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula:<formula>formula see original document page 85</formula>em que:X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;com um componente fenila de fórmula:<formula>formula see original document page 85</formula>em que:R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alquila, ouR10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros.
16. Processo para preparar uma 4-bifenililazetidinona defórmula:<formula>formula see original document page 86</formula> em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;ProtA1-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;R5 é um açúcar ou açúcar protegido;sendo o referido processo caracterizado pelo fato de quecompreende reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula:<formula>formula see original document page 86</formula> R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alquila, ouR10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros;com um componente fenílico de fórmula:<formula>formula see original document page 86</formula> em que:<formula>formula see original document page 87</formula>em que:X é escolhido de iodo, bromo, cloro, tolueriossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16,caracterizado pelo fato de que a referida reação de uma 4-fenilazetidin-2-onacom um componente fenílico é efetuada com uma fosfina, um sal de paládioe uma base.
18. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que compreende reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula:<formula>formula see original document page 87</formula>em que:ProtA1-O- é escolhido de éter metoximetílico, éter t-butílico, éter silílico, eéter benzílico; eProtB-O- é escolhido de HO- e éter silílico;<formula>formula see original document page 88</formula> na presença de uma fosfina, um sal de paládio e uma base.
19. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizadopelo fato de que compreende reagir uma 4-fenilazetidin-2-ona de fórmula:<formula>formula see original document page 88</formula> em que:ProtA'-0- é escolhido de éter metoximetílico, éter t-butílico, éter silílico, eéter benzílico; eProtB-O- é escolhido de HO- e éter silílico;<formula>formula see original document page 89</formula>na presença de uma fosfina, um sal de paládio e uma base.
20. Processo de acordo com a reivindicação 17, 18 ou 19,caracterizado pelo fato de que a referida fosfina é trifenilfosfina, o referido salde paládio é PdCI2 e a referida base é uma solução aquosa de um hidróxidoou carbonato de metal álcali.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20,caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é flúor.
22. Processo para preparar um composto de fórmula XII:<formula>formula see original document page 89</formula>caracterizado pelo fato de que compreende reagir XV:<formula>formula see original document page 89</formula>em que X' é Br ou Cl, com bis(pinacolato)diboro na presença de umcatalisador à base de paládio, uma fosfina trivalente e uma base paraproduzir XII.
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que X' é Cl, o referido catalisador à base de paládio ébis(dibenzilidenoacetona) paládio [(dba)2Pd]; a referida fosfina é triciclohexilafosfina; a referida base é acetato de potássio; e a reação é realizada emdiglima a 150- 175°C.
24. Processo para preparar um composto de fórmula XIII:<formula>formula see original document page 90</formula> em que X' é Br ou Cl,caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma Iactona de açúcarsililatada de fórmula:<formula>formula see original document page 90</formula> em que ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c e ProtD1d são grupos trialquilsilila, com umreagente de Grignard seguido de metanólise.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizadopelo fato de que o referido reagente de Grignard é brometo de 4-clorofenilmagnésio e a metanólise é efetuada com ácido metanossulfônicoem metanol.
26. Processo para preparar um composto de fórmula XII:<formula>formula see original document page 90</formula> caracterizado pelo fato de que compreende:(1) tratar uma Iactona de açúcar protegida de fórmula:<formula>formula see original document page 90</formula>em que ProtD1a, ProtD1bl ProtD1c e ProtD1d são grupos trialquilsilila, com umreagente de Grignard,seguido de metanol e um ácido para dar um composto de fórmula XIII:<formula>formula see original document page 91</formula> em que X' é Br ou Cl;(2) tratar Xlll com um excesso de um reagente acetilante escolhido deanidrido acético na presença de uma base, cloreto de acetila na presença deuma base, acetato de pentafluorfenila na presença de uma base eacetilimidazol na presença de um catalisador à base de platina para dar XIV:<formula>formula see original document page 91</formula> (3) reduzir XIV com um silano e um ácido de Lewis para dar XV:<formula>formula see original document page 91</formula> (4) reagir XV com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador àbase de paládio para produzir XII.
27. Processo de acordo com a reivindicação 26, para prepararum composto de fórmula C4-acetila:<formula>formula see original document page 92</formula>caracterizado pelo fato de que compreende:(1) tratar uma Iactona de açúcar protegida de fórmula CCO<formula>formula see original document page 92</formula>em que ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c e ProtD1d são grupos trimetilsilila ou t-butilimetilsilila com um reagente de Grignard de fórmula<formula>formula see original document page 92</formula>seguido de metanol e um ácido para dar um composto de fórmula CC3:<formula>formula see original document page 92</formula>(2) tratar CC3 com um excesso de anidrido acético na presença de umabase para dar CC4:<formula>formula see original document page 92</formula>(3) reduzir CC4 com trietilsilano e um ácido de Lewis para dar CC5:CC5; e(4) reagir CC5 com bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador àbase de paládio, um ligando tipo fosfina trivalente e uma base para produzirC4-acetila:<formula>formula see original document page 93</formula>C4-acetila.
28. Processo para preparar um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma azetidinona defórmula:com um dioxaborol de fórmula:<formula>formula see original document page 94</formula> e desproteger,em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA'-0- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é -OH or éter silílico; eProtC-O- é um grupo protetor para um álcool de açúcar escolhido de um éterbenzílico, um éter silílico e um éster.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28, para preparar:<formula>formula see original document page 95</formula> caracterizado pelo fato de que compreende reagir uma azetidinona defórmula:<formula>formula see original document page 95</formula> e desproteger.
30. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a referida azetidinona reage com o referido dioxaborol napresença de uma fosfina, um sal de paládio e um carbonato de metalalcalino;ProtC é acetila e a referida desproteção é efetuada por hidrólise com umabase aquosa; eProtA' é benzila e a referida desproteção é efetuada por hidrogenólisecatai ítica.
31. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a referida azetidinona reage com o referido dioxaborol napresença de uma fosfina, um sal de paládio e um carbonato de metalalcalino;ProtC é acetila e a referida desproteção é efetuada por metanólise napresença de íon de fluoreto; eProtA' é benzila e a referida desproteção é efetuada por hidrogenólisecatalítica.
32. Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo fato de que a referida azetidinona é obtida por ciclização de uma β-aminoaciloxazolinona de fórmula:<formula>formula see original document page 96</formula>em que:R6 é fenila ou benzila.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que a referida β-aminoaciloxazolinona é obtida por:reação de um composto de fórmula:<formula>formula see original document page 96</formula>— com um composto de fórmula
34. Processo para preparar uma imina de fórmula:<formula>formula see original document page 97</formula> em que:R1 é escolhido de H, halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; eProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico,sendo o referido processo caracterizado pelo fato de quecompreende reagir um fenol de fórmula:<formula>formula see original document page 97</formula> com uma fonte de formaldeído seguido de formação de base de Schiff porreação com uma anilina de fórmula:<formula>formula see original document page 97</formula> seguido de proteção com ProtA.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de que ProtA é benzila, X é bromo e R1 é hidrogênio.
36. Processo para produzir um composto de fórmula E2 a partirde um composto de fórmula E1:<formula>formula see original document page 97</formula><formula>formula see original document page 98</formula> sendo o referido processo caracterizado pelo fato de quecompreende tratar uma solução 0,5 M do referido composto de fórmula E1em metanol com quatro equivalentes de fluoreto de potássio a umatemperatura de 35QC a 759C.
37. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 98</formula> em que:R1 é escolhido de H, halogênio, -OH, e métóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; eProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico, com acondição de que quando ProtA- é benzila, R1 é H e X é Br, o composto ésólido e mais de 95% puro.
38. Composto de acordo com a reivindicação 37, caracterizadopelo fato de que R1 é H ou flúor; X é bromo; eProtA-O- é um éter benzílico ou éter silílico.
39. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 99</formula>em que:X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila; eProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são hidrogênio ou grupos protetores para umaçúcar escolhido independentemente de benzila, silila, adia, cetal, acetal,metoximetila, 2-(trimetilsilila)etoximetila, alila, 2-metilalila e t-butila.
40. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que X é cloro e ProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são gruposprotetores de trialquilsilila.
41. Composto de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopelo fato de que X é cloro e ProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são acetila.
42. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 100</formula> em que:R10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrCe) alquila, ouR10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros; eProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são hidrogênio ou grupos protetores para umaçúcar escolhidos independentemente de benzila, silila, acila, cetal e acetal.
43. Composto de acordo com a reivindicação 42, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 100</formula> em que:ProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são H, benzila, silila ou acila.
44. Composto de acordo com a reivindicação 39, 42 ou 43,caracterizado pelo fato de que ProtDa, ProtDb, ProtDc e ProtDd são todosacetila, trimetilsilila ou t-butildimetilsilila.
45. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 101</formula>em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH1 e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;eQ é um auxiliar quiral preso ao nitrogênio, o referido auxiliar quiral escolhidode enantiômeros simples de porções contendo nitrogênio cíclicas eramificadas possuindo pelo menos um centro quiral.
46. Composto de acordo com a reivindicação 45, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 101</formula>em que R6 é fenila ou benzila.
47. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;X é escolhido de iodo, bromo, cloro, toluenossulfonila, metanossulfonila etrifluormetanossulfonila;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster.
48. Composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:
49. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;ProtA'-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éteroximetílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;eR10 e R11 são independentemente selecionados de H e (CrC6) alquila, ou> R10 e R11 juntos formam um anel de 5 - 6 membros;
50. Composto de acordo com a reivindicação 49, caracterizadopelo fato de apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 103</formula>
51. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 103</formula> em que:R1 e R2 são escolhidos de H, halogênio, -OH, e metóxi;ProtA-O- é um grupo protetor para um fenol escolhido de um éter oximetílico,um éter alílico, um éter teralquílico, um éter benzílico e um éter silílico;ProtB-O- é HO- ou um grupo protetor para um álcool benzílico escolhido deum éter oximetílico, um éter tetrahidropiranílico ou tetrahidrofuranílico, uméter metoxiciclohexílico, um éter metoxibenzílico, um éter silílico e um éster;eR5 é um açúcar protegido.
52. Composto de acordo com a reivindicação 51, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 104</formula>em que:ProtDe é hidrogênio ou acetila.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula:<formula>formula see original document page 104</formula>
54. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 104</formula>em que um de R7a e R7b é H e o outro é OH ou tomados juntos R7a e R7b são=0.
55. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta afórmula:<formula>formula see original document page 105</formula>
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