KR20080011687A - 4-비페닐일아제티딘-2-온의 제조방법 - Google Patents

4-비페닐일아제티딘-2-온의 제조방법 Download PDF

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스테펜 안토넬리
레지나 룬드리간-소시
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웨인 씨. 쉐어러
존 제이. 탈리
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 4-비페닐일아제티딘-2-온 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007087658432-PCT00192
4-비페닐일아제티딘-2-온 유도체, ADG, 콜레스테롤 흡수 억제제

Description

4-비페닐일아제티딘-2-온의 제조방법{PROCESS FOR PRODUCTION OF 4-BIPHENYLYLAZETIDIN-2-ONES}
본 발명은 4-비페닐일아제티디논 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
(1S)-1,5-안하이드로-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}-3'-하이드록시비페닐-4-일)-D-글루시톨 (ADG)은 콜레스테롤 흡수 억제제임이 밝혀졌다 (동시에 계류중인 미국 특허출원 제 10/986,570호 참조, 이는 본원에서 참조로 인용됨).
Figure 112007087658432-PCT00001
ADG
ADG는 아제티디논 콜레스테롤 흡수 억제제 중의 하나이다. 1,4-디페닐아제티딘-2-온 및 이의 지질대사장애 치료에 대한 유용성은 미국특허 제 6,498,156호 및 PCT 출원 제 WO02/50027호에 기술되어 있으며, 이러한 개시는 본원에서 참조로 인용된다. 1,4-디페닐아제티딘-2-온 고콜레스테롤 저하제 (hypocholesterolemic) 중 가장 잘 알려진 것은 이제티마이브이며, 이는 ZETIA tm 로서 팔리고 있다.
미국 특허 제 5,631,365호, 제 6,093,812호, 제 5,306,817호 및 제 6,627,757호는, 예를 들어, 이제티마이브와 관련된 아제티디논 유도체의 제조과정을 개시하고 청구한다.
본 발명은 ADG 및 사카라이드-치환된 4-(비페닐일)아제티딘-2-온 유사체의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ia의 ADG-관련 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112007087658432-PCT00002
상기 화학식 Ia에서,
R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
ProtA'-O-는 옥시메틸 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이고,
ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이고,
R5 는 당 또는 보호된 당이다.
첫 번째 제조 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112007087658432-PCT00003
[상기 화학식 IIb에서,
X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐으로부터 선택된다]
Figure 112007087658432-PCT00004
[상기 화학식 III에서,
R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성한다]
역으로, 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시킬 수도 있다.
Figure 112007087658432-PCT00005
Figure 112007087658432-PCT00006
두 번째 제조 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVa의 화합물을 환상화(cyclizing)시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112007087658432-PCT00007
[상기 화학식 II에서,
ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이다]
Figure 112007087658432-PCT00008
[상기 화학식 IVa에서,
R6은 페닐 또는 벤질이고,
ProtB'-O-는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이다]
세 번째 제조 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 IVi의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112007087658432-PCT00009
상기 화학식 IVi에서,
Q는 키랄 보조체로서, 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 트리페닐 글리콜 및 환형 및 분지형 질소함유 잔기의 단일 거울상이성질체로부터 선택된다.
상기 방법은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다.
Figure 112007087658432-PCT00010
Figure 112007087658432-PCT00011
네 번째 제조 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 이민의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 VI
Figure 112007087658432-PCT00012
상기 방법은 (1) 화학식
Figure 112007087658432-PCT00013
의 페놀을 포름알데히드 공급원과 반응시킨 다음, (2) 화학식
Figure 112007087658432-PCT00014
의 아닐린과 반응시켜 쉬프 염기를 생성한 다음, (3) ProtA으로 보호하는 것을 포함한다.
추가적인 제조 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 XII의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112007087658432-PCT00015
상기 방법은 (1) 하기 화학식 1의 보호된 당 락톤을 화학식
Figure 112007087658432-PCT00016
(여기서, X'는 브롬 또는 염소이다)의 그리냐르 시약과 반응시킨 다 음, 메탄올 및 산으로 처리하여 하기 화학식 XIII의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007087658432-PCT00017
[상기 화학식에서,
ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c 및 ProtD1d 는 트리알킬실릴 기이다]
Figure 112007087658432-PCT00018
(2) 상기 화학식 XIII의 화합물을 염기의 존재하에 아세트산무수물, 아세틸 클로라이드, 펜타플루오로페닐 아세테이트, 및 백금 촉매의 존재하에 아세틸이미다졸로부터 선택된 과량의 아세틸화제로 처리하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 제조하는 단계;
Figure 112007087658432-PCT00019
(3) 상기 화학식 XIV의 화합물을 실란 및 루이스 산으로 환원시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제조하는 단계; 및
Figure 112007087658432-PCT00020
(4) 상기 화학식 XV의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 XII
Figure 112007087658432-PCT00021
조합으로, 본 발명의 제조방법은
Figure 112007087658432-PCT00022
,
Figure 112007087658432-PCT00023
, 글루코노락톤,
Figure 112007087658432-PCT00024
및
Figure 112007087658432-PCT00025
으로부터 하기 화학식 2의 ADG를 제조하는 전체 과정을 제공한다.
Figure 112007087658432-PCT00026
ADG
[상기 화학식에서, R1은 H이고, R2는 불소이다]
생성물의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물에 관한 것이다:
화학식 VI
Figure 112007087658432-PCT00027
[상기 화학식에서,
R1이 H이고, X가 브롬이고, ProtA가 벤질인 경우, 화합물은 반드시 고체 형태이며 95%이상의 순도를 가진다]
두 번째 생성물의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007087658432-PCT00028
상기 화학식에서,
X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되고,
ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd 는 벤질, 실릴 (예를 들어, tBDMS 및 TMS), 아실 (예를 들어, 아세틸 및 벤조일), 케탈 (예를 들어, 아세토나이드 및 MOM) 및 아세탈 (예를 들어, 벤질리덴)으로부터 독립적으로 선택된 당 보호기이다.
세 번째 생성물의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007087658432-PCT00029
상기 화학식에서,
ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd는 벤질, 실릴 (예를 들어, tBDMS 및 TMS), 아실 (예를 들어, 아세틸 및 벤조일), 케탈 (예를 들어, 아세토나이드 및 MOM) 및 아세탈 (예를 들어, 벤질리덴)으로부터 독립적으로 선택된 당 보호기이고,
R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성한다.
하나의 실시양태에서, 하기 화학식과 같이 R10 및 R11 은 함께 디옥사보롤을 형성한다.
Figure 112007087658432-PCT00030
발명의 상세한 설명
본 명세서를 통해 다양한 참조 문헌이 인용되었다. 이들 각 공개물의 개시내용은 본원에 기재된 것처럼 그대로 참조로서 본원에 포함된다.
정의
본 명세서에서, 용어와 치환기는 소개될 때 정의되고, 전 명세서를 통해서 이들 정의가 유지된다. 본 발명의 종 및 속의 구조를 언급할 때는 이해를 돕기 위해 번호를 붙였다. 일반적으로, 동일 코어 (core)를 가지는 화합물은 동일한 로마 숫자 표시를 가진다. 추가 확장이 없는 로마 숫자는 일반적으로 "모" 속(genus)을 표시한다. 문자 확장은 하나 이상의 치환기가 더 제한된 범위를 가지는 아속을 나타낸다. 이탤릭체 i는 그의 모 속, 아속 또는 종의 경우보다 더 제한된 키랄성을 가지는 아속 및 종을 나타낸다.
알킬은 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소 구조와 이들의 조합을 포함한다. 달리 제한되지 않으면, 알킬이란 용어는 20 개 또는 그 미만의 탄소를 가지는 알킬을 의미한다. 저급 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 알킬 기를 의미한다. 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등을 포함한다. 바람직한 알킬 및 알킬렌 기는 C20 또는 그 이하의 기 (예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20)이다. 사이클로알킬은 알킬의 부분집합이고, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 환형 탄화수소 기를 포함한다. 사이클로알킬 기의 예는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보닐, 아다만틸 등을 포함한다.
C1 내지 C20 탄화수소 (예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20)는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 벤질, 펜에틸, 사이클로헥실메틸, 캠포릴 및 나프틸에틸이 있다. "페닐렌"이란 용어는 하기 화학식의 오르토, 메타 또는 파라 잔기를 의미한다:
Figure 112007087658432-PCT00031
,
Figure 112007087658432-PCT00032
및
Figure 112007087658432-PCT00033
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모구조에 부착된, 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 선형, 분지형, 환형 및 이들의 조합 구조를 가지는 기를 의미한다. 이들의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다. 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6의 기를 의미한다.
옥사알킬은 1 또는 2 개의 탄소 (및 이와 관련된 수소)가 산소로 대체된 알킬 잔기를 의미한다. 이의 예는, 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등을 포함한다. 옥사알킬이란 용어는 당분야에서 이해되는 것을 의미한다[참조: Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, ¶196, but without the restriction of ¶127(a)]. 즉, 이는 산소가 단일 결합을 통해서 인접한 원자와 결합 (에테르 결합 형성)된 화합물을 의미한다. 유사하게, 티아알킬 및 아자알킬은 하나 이상의 탄소 원자가 각각 황 또는 질소로 대체된 알킬 잔기를 의미한다. 이의 예는, 에틸아미노에틸 및 메틸티오프로필을 포함한다.
폴리올은 다수의 -OH 기를 가진 화합물 또는 잔기를 의미한다. 폴리올은 다수의 C-H 결합이 C-OH 결합으로 대체된 알킬로 생각될 수 있다. 일반적인 폴리올 화합물의 예는 글리세롤, 에리트리톨, 소르비톨, 자일리톨, 만니톨 및 이노시톨을 포함한다. 선형 폴리올 잔기는 일반적으로 실험식 -CyH2y +1Oy이고, 환형 폴리올 잔기는 일반적으로 화학식 -CyH2y -1Oy이다. 상기 식에서, y는 3, 4, 5 및 6인 것이 바람직하다. 환형 폴리올은 또한 글루시톨 같은 환원된 당을 포함한다.
아실은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 선형, 분지형, 환형 구조, 포화, 불포화 및 방향족, 및 이들의 조합으로, 카르보닐기를 통해 모구조에 부착된 기를 의미한다. 아실 잔기의 하나 이상의 탄소는, 모구조에의 부착지점이 카르보닐에 남아있는 한, 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 이의 예는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 저급 아실은 탄소수 1 내지 6의 기를 의미한다.
아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환기로서, 방향족 및 헤테로방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로 원자를 포함한다. 양자는 단환형 5원 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 이환형 9원 또는 10원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 및 삼환형 13원 또는 14원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 의미한다. 방향족 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14원 카르보사이클릭 고리는, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트라린 및 플루오렌을 포함하고, 5, 6, 7, 8, 9 및 10-원 방향족 헤테로사이클릭 고리는, 예를 들어, 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 푸란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다.
아릴알킬은 아릴 고리에 부착된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 벤질, 펜에 틸 등이 있다.
치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각 잔기의 3개 이하의 수소 원자가 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 카르복시, 카르보알콕시 (또한 알콕시카르보닐로도 언급됨), 카르복스아미도 (또한 알킬아미노카르보닐로도 언급됨), 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 머캅토, 알킬티오, 설폭사이드, 설폰, 아실아미노, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 페녹시, 벤질옥시 또는 헤테로아릴옥시로 치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
"할로겐" 이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"당" 이란 용어는 문헌 (참조 : Hawley's Condensed Chemical Dictionary , 12 th Edition, Richard J. Lewis, Sr.; Van Nostrand Reinhold Co. New York)에서 정의된 것처럼 보통의 의미로 사용된다. 당은 하나 또는 두 개의 사카로즈 기를 포함하는 임의의 탄수화물을 포함한다. 단당류 당 (종종 단순히 당으로 불림)은 2 내지 7 개의 탄소 원자 사슬을 포함한다. 탄소들 중 하나는 알데하이드성 또는 케톤성 산소를 가지며, 이는 아세탈 또는 케탈 형태로 결합될 수 있다. 남은 탄소는 보통 수소 원자 및 하이드록실 기(또는 아세테이트 같은 하이드록실 보호기)를 갖 는다. 본원에서 "당"이란 용어로 고려되는 단당류 중에는 아라비노오스, 리보스, 자일로오스, 리불로오스, 자일룰로오스, 데옥시리보스, 갈락토스, 글루코스, 만노스, 프럭토오스, 소르보오스, 타가토스, 푸코오스, 퀴노보스, 람노스, 만노-헵툴로오스 및 세도헵툴로오스가 있다. 이당류 중에는 수크로오스, 락토오스, 말토오스 및 셀로비오스가 있다. 특별히 개질되지 않으면, "당"이란 일반 용어는 D-당 및 L-당 양자를 의미한다. 또한, 당은 보호될 수도 있다. 당은 산소 (참조 : 미국 특허 제 5,756,470호) 또는 탄소 (참조 : PCT WO 2002066464)를 통해 부착될 수 있으며, 이들의 개시는 본원에서 참조로 인용된다.
또한, 환원된 C-부착 당 또는 C-글리코실 화합물도 본 발명에 포함된다. 폴리올 또는 당으로 분류되는 환원된 당 (예를 들어, 글루시톨)은 또한 알디톨로도 알려져 있다. 알디톨은 일반식 HOCH2[CH(OH)]nCH2OH를 가지는 폴리올이다 (카르보닐 그룹을 환원시켜 알도스로부터 형식적으로 유도될 수 있다).
"보호하는", "탈보호하는" 및 "보호된" 작용기와 관련된 용어가 본원을 통해서 나타난다. 이런 용어는 당업자에게 잘 알려져 있고 일련의 시약으로 연속적으로 처리하는 제조공정의 문맥에서 사용된다. 이런 문맥에서, 보호기는 반응이 원하지 않게 진행하지는 않지만 다르게 반응하는 제조단계 동안 작용기를 보호하는데 사용된다. 보호기는 이러한 단계의 반응을 막지만, 작용기가 원래의 작용성을 나 타내도록 한 후에 제거될 수 있다. 작용성이 충돌하는 반응들이 완결된 이후에, 제거 또는 "탈보호"가 일어난다. 따라서, 본 발명의 제조과정에서처럼 일련의 시약이 특정될 때, 당업자는 "보호기"로서 적합한 그룹을 바로 알 수 있다. 상기 목적에 적합한 그룹은 화학분야의 표준 책에 논의되어 있다 [참조 : 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis by T. W. Greene and P.G.M.Wuts, 2nd Edition; John Wiley & Sons, New York (1991)].
본 발명의 과정에서, 예를 들어, 당의 하이드록실 보호를 위해, 염기의 존재하에 아세트산무수물, 아세틸 클로라이드 또는 펜타플루오로페닐 아세테이트 및 백금 촉매의 존재하에 아세틸이미다졸을 고려할 수 있다. 아세틸은 적당한 단계에서 염기 (예를 들어, 메탄올 수용액 중 탄산칼륨, 에탄올 중 구아니딘, 메탄올 수용액 중 리튬 수산화물, 메탄올 중 트리에틸아민, 메탄올성 암모니아), 에탄올 중 시안화칼륨 또는 메탄올 중 플루오라이드 이온 공급원 (예를 들어, 불화칼륨 또는 불화세슘)을 사용하여 분해될 수 있다. 비-당 알콜의 보호를 위해서 (예를 들어, ProtA 및 ProtB), 예를 들어, 벤질 에테르를 고려할 수 있다. 벤질은 비치환되거나 또는 치환 (예를 들어, p-메톡시벤질, 디메톡시벤질, 트리메톡시벤질, 니트로벤질, 할로벤질 등) 될 수 있다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Ts 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 유기 화학자 (즉 당업계의 숙련 자)에 의해 사용되는 포괄적인 약어에 대한 목록은 문헌 [Journal of Organic Chemistry]의 제 1 장에 나타나 있다. "약어 표준 목록 (Standard List of Abbreviations)" 이란 제목의 표로 전형적으로 표시된 상기 목록은 본원에서 참조로 인용된다. 당업자에게 이해되는 것처럼, "이소프로판올", "이소프로필 알콜" 및 "2-프로판올"이란 용어는 등가물이며 CAS Registry No: 67-63-0으로 표시된다.
본원에서 사용하는 라세미체, 앰비스칼레믹 (ambiscalemic) 및 스칼레믹 (scalemic) 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 도시는 문헌에서 채택한 것이다(참조 : Maehr J. Chem . Ed . 62, 114-120 (1985)): 꽉찬 쐐기 (solid wedge) 및 깨진 쐐기 (broken wedge)는 키랄 성분의 절대 배위를 나타내기 위해 사용되고, 웨이브 선 (wavy line) 및 단일한 가는 선 (single thin line)은 이것이 나타내는 결합의 모든 입체화학적 의미를 배제한 것을 나타내고, 굵은 실선 및 굵은 파선은 라세미체 특성을 나타내는 것 이외에도 상대적인 배위를 나타내는 기하학적 표시이고, 쐐기 외곽선 (wedge outline) 및 점선 또는 파선은 미정의 절대 배위를 가지는 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 나타낸다. 따라서, 하기 화학식 XI의 화합물은 순수한 거울상이성질체 한 쌍 모두를 포함하는 것을 의도한다.
Figure 112007087658432-PCT00034
상기 화학식 XI은
Figure 112007087658432-PCT00035
같은 순수한 3R, 4S를 의미하거나,
또는,
Figure 112007087658432-PCT00036
같은 순수한 3S, 4R을 의미하지만,
반면에,
Figure 112007087658432-PCT00037
는 베타 락탐 고리 상에서 트랜스 상대 배위를 가지는 R, S 및 S, R 라세미체 혼합물을 의미한다.
"이성질초과도(enantiomeric excess)"란 용어는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 하기의 수학식 1과 같이 정의된다.
Figure 112007087658432-PCT00038
"이성질초과도(enantiomeric excess, ee)"란 용어는 모두 동일한 현상에 대한 측정이란 점에서 "광학순도"란 이전 용어와 관련된다. ee의 값은 0 내지 100이 될 수 있으며, 0은 라세미체를, 100은 순수한 하나의 거울상이성질체를 의미한다. 과거에 광학적으로 98% 순수하다고 불리던 화합물은, 이제는 좀 더 정확하게 96% ee로서 기술되며, 달리 말해서, 90% ee는 문제되는 물질에 거울상이성질체 중 하나가 95% 존재하며 또 다른 거울상이성질체가 5% 존재함을 반영한다.
하기 화학식 Ia의 ADG-관련 화합물은 하기 화학식 IIb의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다:
화학식 Ia
Figure 112007087658432-PCT00039
화학식 IIb
Figure 112007087658432-PCT00040
화학식 III
Figure 112007087658432-PCT00041
상기 화학식 III에서,
R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성한다. 다르게는, 하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시킬 수 있다.
화학식 IIa
Figure 112007087658432-PCT00042
화학식 XX
Figure 112007087658432-PCT00043
상기 제조방법 및 화합물에서, R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택된다. R10 및 R11은 함께 5 내지 6 원 고리를 형성할 수 있으며, 이의 예로는 하기 화학식의 화합물이 있다:
Figure 112007087658432-PCT00044
,
Figure 112007087658432-PCT00045
및
Figure 112007087658432-PCT00046
.
일정한 양태에서, R1은 H이고, R2는 불소이며, R10 및 R11은 함께 디옥사보롤을 형성한다. ADG의 제조방법은 상기 실시양태의 한 예이다.
ProtA-O-는 문헌 [Greene and Wuts, Chapter 3]에 개시된, 강산 또는 강염기로 제거가 필요하지 않는 페놀 보호기이다. 상기 그룹의 예는 옥시메틸 에테르 [예를 들어, MOM 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)], 알릴 에테르 [예를 들어, 알릴 에테르 및 2-메틸알릴 에테르], 3급 알킬 에테르 [예를 들어, t-부틸 에테르], 벤질 에테르 [예를 들어, 벤질 에테르 및 페닐 고리에 치환기를 가지는 다양한 벤질 에테르 유도체] 및 실릴 에테르 [예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 t-부틸디페닐실릴]를 포함한다.
ProtB-O-는 HO- 또는 벤질류 알콜 보호기이다. 하기 몇 가지 반응을 포함한 많은 반응에서, 하이드록실 기를 보호할 필요가 없는 경우, ProtB-O-는 HO-이다. 보호기가 필요할 때, 보호기는 문헌 [Greene and Wuts, Chapter 1, pages 17-86]에 개시된 보호기로부터 선택되며, 이의 제거를 위해서 강산을 필요로 하지 않는다. 이의 예는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르 [예를 들어, 아세틸 또는 벤조일]가 있다.
R5는 당 또는 보호된 당이다. 상술한 것처럼, 당은 글리시톨 같은 환원된 당 (알디톨) 뿐 아니라 하나 내지 두 개의 사카로즈 기로 구성된 임의의 탄수화물을 포함한다. 보호기는 탄수화물 분야의 당업자에게 잘 알려진 것 중에서 선택될 수 있다. 이의 예로는 벤질 에테르, 실릴 에테르 [예를 들어, 트리메틸실릴] 및 아실 에스테르 [예를 들어, 아세틸]를 포함한다.
X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐으로부터 선택된다.
일정한 실시양태에서, ProtA-O-는 메톡시메틸 에테르, t-부틸 에테르 및 벤질 에테르로부터 선택되고, ProtB-O-는 HO-, t-부틸디메틸실릴 에테르 및 테트라하이드로피란일 에테르로부터 선택되고, 화학식 XII의 화합물은 하기와 같다.
화학식 XII
Figure 112007087658432-PCT00047
반응을 포스핀, 팔라듐 염 및 염기, 예를 들어, 트리페닐포스핀 또는 트리(o-톨릴)포스핀, PdCl2 및 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 수용액의 존재하에서 수행한다. 한 실시양태에서, R1은 H이고, R2는 불소이고, X는 브롬이고, ProtA-O-는 벤질 에테르이고, ProtB-O-는 HO-이다.
팔라듐 촉매는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 아세틸아세토네이트, 비스(트리-o-톨릴)포스핀 팔라듐 디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴-아세톤)팔라듐 [(dba)3Pd2] 및 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 [(dba)2Pd]을 포함한다. 화학식 XV의 화합물으로부터 화학식 XII의 화합물의 형성에서, 포스핀 리간드가 장점을 가짐이 발견되었다. 디보론 류와의 반응을 위한 리간드는 1,1'-비스(다이-o-톨릴포스피노)페로센 (DTPF), 1,1'-비스(디 페닐포스피노)페로센 (DPPF), 1-다이-t-부틸포스피노-2-메틸아미노에틸 페로센, [2'-(디페닐포스피노)[1,1'-바이나프탈렌]-2-일]디페닐포스핀 옥사이드 (BINAP) 및 2,2'-비스(다이-p-톨릴포스피노)-1,1'-바이나프틸 (tol-BINAP) 및 트리알킬 또는 트리아릴포스핀, 예컨대 트리-t-부틸포스핀, 트리사이클로헥실 포스핀, 트리페닐포스핀 및 (트리-o-톨릴)포스핀일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성 후에, 적합한 조건에서 보호기를 제거해서 유리 페놀, 유리 알콜 및/또는 유리 당/폴리올을 가지는 상응하는 화합물을 제조할 수 있다. 보호기가 예를 들어, 벤질인 경우, 탈보호를 위해 수소화분해를 수행하고; 보호기가 예를 들어, t-부틸디메틸실릴인 경우, 탈보호를 위해 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용할 수 있으며; 보호기가 예를 들어, 아세테이트인 경우, 탈보호를 위해 염기 수용액으로 가수분해 또는 플루오라이드 음이온의 존재하의 메탄올분해를 적용할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 하기 화학식 5의 아제티디논을 하기 화학식 6의 디옥사보롤과 반응시키고, 탈보호하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007087658432-PCT00048
Figure 112007087658432-PCT00049
Figure 112007087658432-PCT00050
이 경우에, ProtC-O-는 벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 당알콜 보호기이다. 특정 실시양태에서, 하기 화학식 8의 아제티디논을 하기 화학식 9의 디옥사보롤과 반응시키고, 탈보호할 수 있다. 촉매 수소화분해를 통해 Prot'A (벤질)을 탈보호하고, 염기 수용액으로 가수분해 또는 플루오라이드 음이온 존재하의 메탄올분해를 통해 ProtC (아세틸)을 탈보호한다.
Figure 112007087658432-PCT00051
Figure 112007087658432-PCT00052
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물을 환상화 (cyclizing)함으로써 합성할 수 있다:
화학식 II
Figure 112007087658432-PCT00053
Figure 112007087658432-PCT00054
상기 화학식 IV에서,
Q는 질소에 부착된 키랄 보조체이다. 키랄 보조체는 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 환형 및 분지형 질소함유 잔기의 단일 거울상이성질체로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하기 화학식 IIi의 화합물은 하기 화학식 IVi의 화합물을 환상화하여 제조될 수 있다.
Figure 112007087658432-PCT00055
화학식 IVi
Figure 112007087658432-PCT00056
상기 키랄 보조체의 예로는 화학식
Figure 112007087658432-PCT00057
의 트리페닐 글리콜 [참조 Braun and Galle, Synthesis 1996, 819-820]과 하기 화합물로 이루어진 키랄 질소 헤테로사이클을 포함한다:
Figure 112007087658432-PCT00058
상기 화합물에서, R10은 페닐, 벤질, 이소프로필, 이소부틸 또는 t-부틸이고, R11은 수소, 메틸 또는 에틸이거나; 또는 R10 및 R11은 함께 고리를 형성할 수 있으며; R12는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R13은 수소 또는 메틸이고; R14는 메틸, 벤질, 이소프로필, 이소부틸 또는 t-부틸이고; ProtC는 메톡시옥시메틸 (MOM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM), 알릴 또는 실릴 [예를 들어, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 페닐디메틸실릴]이고, 웨이브 선은 이 결합을 통해 상기 보조체가 모 구조의 카르보닐에 부착됨을 표시한다. 한 실시양태에서, 키랄 보조체는
Figure 112007087658432-PCT00059
이고, R6은 페닐 또는 벤질이다.
한 실시양태에서, β-락탐의 선구물질은 하기 화학식 IVa의 화합물이다.
화학식 IVa
Figure 112007087658432-PCT00060
상기 화학식에서,
R6 은 페닐 또는 벤질이다.
한 실시양태에서, ProtA-O-는 메톡시메틸 에테르, 알릴 에테르, t-부틸 에테르, 실릴 에테르 또는 벤질 에테르이고, ProtB-O-는 실릴 에테르 또는 테트라하이드로피란일 에테르이고, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 같은 플루오라이드 이온 공급원를 사용하여 환상화를 수행한다. 또한, 금속 수소화물 (예를 들어, 나트륨 수소화물, 칼륨 수소화물, 리튬 수소화물) 같은 강 염기를 사용하여 환상화를 수행할 수도 있다.
하기 화학식 IVi의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다:
화학식 IVi
Figure 112007087658432-PCT00061
화학식 V
Figure 112007087658432-PCT00062
화학식 VI
Figure 112007087658432-PCT00063
Figure 112007087658432-PCT00064
한 실시양태에서, 하기의 연속적인 단계에 의해 상기 화학식 IVai의 화합물을 제조할 수 있다:
a. 3급 아민 유기물질 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 Vai의 화합물을 트리알킬할로실란과 반응시키는 단계;
Figure 112007087658432-PCT00065
b. 루이스 산, 특히 사염화티탄 같은 3, 4, 13 또는 14 족 금속의 할로겐화물과 반응시키는 단계; 및
c. 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계.
β-아미노아실옥사졸리논 성분이 보호된다면 (즉, 화학식 V의 화합물, 여기서, ProtB-O는 OH이외의 것이다), "단계 a"는 생략될 수 있다.
화학식 VI
Figure 112007087658432-PCT00066
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 10의 화합물을 3급 아민의 존재하에 트리메틸클로로실란과 반응시켜 실릴-보호 벤질 알콜을 수득할 수 있고, 수득된 실릴-보호 벤질 알콜을 사염화티탄 및 하기 화학식 11의 이민과 반응시켜 하기 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007087658432-PCT00067
Figure 112007087658432-PCT00068
Figure 112007087658432-PCT00069
실릴-보호된 벤질 알콜과 사염화티탄 및 이민과의 반응 후에, 상기 벤질 알콜이 일부는 여전히 트리메틸실릴 에테르로서 보호된 채로 있고 일부는 하이드록실기로 탈보호된 혼합물로서 생성물이 분리된다. 혼합물은 트리메틸실릴 기의 산 가수분해에 의해 상기 화학식의 벤질 알콜로 완전히 전환될 수 있으며, 다음 단계를 위해 사용되거나, 또는 다르게는 다음 단계의 첫 번째 과정이 N,O-비스트리메틸실릴아미드를 사용하여 상기 벤질 알콜을 실릴화하는 것과 관련되므로, 상기 혼합물은 환상화로 진행될 수도 있다. β-아미노아실옥사졸리논을 크로마토그래피로 정제할 때, 산 가수분해가 바람직하다.
화학식 V의 화합물은 미국 특허 제 6,627,757호에 기술된 과정에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, Q는
Figure 112007087658432-PCT00070
이며, 여기서, R10 은 페닐이고, R11 은 수소이다.
N-H성분
Figure 112007087658432-PCT00071
을 상술한 임의의 다른 적합한 Q 그룹으로 대체시킴으로써, 다른 키랄 보조체가 동일한 방식으로 도입될 수 있다.
메타-치환된 페놀을 벤질 알콜을 형성하는 포름알데히드 공급원과 반응시키고, 형성된 벤질 알콜로 카니자로 반응 (Cannizzaro reaction)을 수행하여 벤즈알데히드 유도체를 얻은 다음, 화학식
Figure 112007087658432-PCT00072
의 아닐린으로 쉬프 염기를 형성시켜 화학식 VI의 화합물에 대한 페놀성 이민 선구물질을 얻음으로써 화학식 VI의 화 합물을 제조할 수 있다. 이후, 페놀은 선택된 ProtA에 적합한 표준조건에서 보호된다. 예를 들어, ProtA가 벤질인 경우, 조건은 벤질 브로마이드 및 염기이다. 포름알데히드 공급원는 파라포름알데히드, 포름알데히드, 트리옥산 등을 포함하며, 당업자에게 잘 알려져 있다. 첫 번째 단계에서, 염화마그네슘, 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 요오다이드 같은 마그네슘 염 및 염기의 존재하에, 페놀을 포름알데히드와 반응시킨다. 두 번째 단계에서, 포르밀화된 페놀을 아닐린과 반응시켜 화학식 VI의 쉬프 염기를 제조한다.
또한, 살리크알데하이드에 대한 다른 경로가 적용될 수도 있다. 염기성 매질 중에서 적합하게 치환된 페놀을 포름알데히드 (또는 화학적 등가물)와 반응시켜 상응하는 살리실알데히드를 얻을 수 있다. 중간물인 오르토-하이드록시메틸페놀을 산화시켜 살리실알데히드 자체를 얻을 수 있다. 상기 반응은 일반적으로, 염기로서 에틸 마그네슘 브로마이드 또는 마그네슘 메톡사이드 (1 당량), 용매로서 톨루엔, 포름알데히드 공급원으로서 파라포름알데히드 (2 당량 이상)를 적용하고, 헥사메틸포스포아미드 (HMTA) 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)을 적용한다[참조 : Casiraghi , G., et al., J.C.S. Perkin I, 1978, 318-321]. 대신에, 적합하게 치환된 페놀을 염기성 수용액 조건에서 포름알데히드와 반응시켜 치환된 오르토-하이드록시벤질 알콜을 수득할 수 있고 [참조 : a) J. Leroy and C. Wakselman , J. Fluorine Chem., 40, 23-32 (1988); b) A. A. MoshfegH , et al ., Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982)], 수득한 오르토-하이드록시벤질 알콜 은 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름 같은 용매 중 망간 (IV) 다이옥사이드 같은 산화제에 의해 살리실알데히드로 전환시킬 수 있다[참조 : R-G. Xie , et al ., Synthetic Commun. 24, 53-58 (1994)].
산성 조건에서 적합하게 치환된 페놀을 헥사메틸렌테트라민 (HMTA)으로 처리하여 살리실알데하이드를 제조할 수 있다. 이는 더프 반응 (Duff Reaction)으로서 잘 알려져 있다 [참조 : Y. Suzuki , and H. Takahashi , Chem. Pharm. Bull., 31, 1751-1753 (1983)]. 더프 반응은 일반적으로 아세트산, 붕산, 메탄설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산 같은 산을 사용한다. 일반적으로 사용되는 포름알데히드 공급원는 헥사메틸테트라민이다.
또한, 라이머-티만반응 (Reimer-Tiemann reaction)을 적용할 수도 있으며, 여기서는, 적합하게 치환된 페놀을 염기성 조건에서 클로로포름과 반응시켜 치환된 살리실알데히드를 수득할 수 있다 [참조 : Cragoe , E. J., Schultz , E.M., U.S. Pat. No. 3,794,734 (1974)].
또한, 페놀의 디리튬 염을 포름아미드로 포르밀화하여[참조 : Talley and Evans, J.Org.Chem. 49, 5267-5269 (1984)] 살리크알데하이드를 제조할 수도 있다. 상기 모든 살리크알데하이드 합성에 관한 개시는 본원에서 참조로 인용된다.
하기 화학식 III의 화합물은 화학식 XII의 화합물의 특정 양태를 위한 반응식 6에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, R10 및 R11은 디옥사보롤을 형성하고 X'는 염소이다. 상기 반응식 및 이를 지지하는 실험에 관한 기술은 보레이트 에스테르가 일반적으로 아릴 클로라이드로부터 만들어 지지 않는다는 점에서 주목할 만하다. 본 발명에서는 높은 수율이 얻어진다. 이는 포스핀 리간드 및 팔라듐 촉매의 조합 및 높은 온도 (100 ℃ 초과)의 사용에 기인한 것으로 나타난다. 실릴화 락톤 CC1과 그리냐르의 반응은 높은 수율로 진행되지만, 반면에 상응하는 리튬 시약으로는 정량화가 가능할 정도로 생성물을 얻기가 힘들다.
화학식 III
Figure 112007087658432-PCT00073
또한, 본 발명의 범위에는 본원에서 기술된 제조과정에서 중간체로서 유용한 두 그룹의 화합물이 포함된다. 이들 화합물 중 첫 번째는 (4-치환된 페닐)글리시톨이다. 상기 페닐글리시톨 부류는 하기 화학식 VIIa의 페닐글리시톨 및 하기 화학식 IIIa의 화합물로 추가로 분리될 수 있다.
Figure 112007087658432-PCT00074
Figure 112007087658432-PCT00075
상기 화학식 VIIa의 페닐글리시톨은 화학식 IIIa의 화합물의 선구물질이다. 상기 화학식 IIIa의 페닐글리시톨은, 물론, 화학식 III의 화합물의 부분집합이며, 여기서, R5 는 보호된 글리시톨이다.
화학식 IIIa의 화합물의 하부류는 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112007087658432-PCT00076
상기 식에서,
X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐으 로부터 선택되고,
ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd는 수소 또는 벤질, 실릴, 아실, 케탈, 아세탈, 메톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알릴, 2-메틸알릴 및 t-부틸로부터 독립적으로 선택된 당 보호기이다.
한 실시양태에서, X가 염소일 때, ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd는 아세틸이 아니다. 다른 양태에서, X는 염소이고, ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd는 아세틸이다.
본원에서 기술된 제조과정의 중간물질로서 유용한 신규 화합물의 두 번째 부류는 고체이고 순도가 95%를 초과하는 하기 화학식 VI의 이민이다.
화학식 VI
Figure 112007087658432-PCT00077
상기 화학식에서,
ProtA-가 벤질인 경우, X가 브롬이고, R1이 H이다.
본 발명의 범위에 속하는 대표적인 제조과정이 하기 반응식에 도시된다. 이들 반응식은 또한 제조과정 및 중간체들의 밀접한 관계를 도시한다. 하기 반응식에서, 실선 화살표는 실시예에 기술된 반응을 나타내고, 파선 화살표는 예시되지 않은 반응을 나타낸다.
Figure 112007087658432-PCT00078
Figure 112007087658432-PCT00079
Figure 112007087658432-PCT00080
Figure 112007087658432-PCT00081
Figure 112007087658432-PCT00082
상기 반응식 5에서, D2와 C4의 반응으로 E1을 제조하는 경우에 있어, 트리페 닐포스핀을 사용해서 반응을 수행할 때는 트리(오르토-톨릴)포스핀 및 팔라듐 클로라이드를 사용할 때만큼 반응이 깔끔하지 않다. 트리페닐포스핀-팔라듐 클로라이드 촉매 반응에서는, E1에 더하여, 두 개의 확인가능한 하기 화학식 E11 및 E12의 불순물이 생성된다.
E11
Figure 112007087658432-PCT00083
E12
Figure 112007087658432-PCT00084
하기 단계 10으로 기술된 합성법에서, 탄산칼륨 수용액 및 테트라부틸암모늄 황산수소염의 존재하에 트리(오르토-톨릴)포스핀 CAS# [6163-58-2] 및 팔라듐 (II) 클로라이드를 사용해서 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E1)을 99% 이상의 화학적 순도(E11 및 E12의 합은 1%미만)로 제조하였다.
Figure 112007087658432-PCT00085
단계 1. (4S)-4-벤질-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A1)의 제조.
Figure 112007087658432-PCT00086
5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산 (372.0 g, 1.77 mol) 및 4-디메틸아미노-피리딘 (286.9 g, 2.35 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1770 mL, 1.0 M)중에 용해시켜 용액중에 현탁된 다량의 백색 침전물을 수득하였다. 반응물을 6 ℃로 냉각시키고 (빙수욕), 트리메틸아세틸 클로라이드 (290 mL, 2.35 mol)를 17분에 걸쳐 신속히 적가하여 연한 황색 혼합물을 수득하였다. 8.5 ℃ 이하의 온도를 유지하도록 적가 속도를 조절하였다. 혼합물을 1시간 동안 9 ℃ (빙수욕)에서 교반한 다음, 2시간 동안 20 ℃ (다량의 두꺼운 백색 침전물이 있는 무색 용액)에서 교반하였다. 혼합물을 (S)-벤질-2-옥사졸리딘온 (313.5 g, 1.77 mol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (216.4 g, 1.77 mol) 고체로 충전하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 27 ℃에서 3.3시간 동안 교반하였다. 연한 올리브색 용액을 격렬하게 교반시키면서 (발열은 39 ℃로 측정되었다) 물 (4300 mL) 속에 붓고, 물 (1000 mL)과 함께 옮긴 후, 실온에서 2시간 동안 교반하여 회백색 침전물을 포함하는 연한 오렌지색-갈색 용액을 수득하였다. 화합물을 여과하고, 물 (2 x 300 mL)과 함께 옮긴 후, 물 (400 mL)로 세척하고 1.5시간 동안 공기 중에서 건조하여 습한 덩어리가 많은 (clumpy) 회백색 분말를 수득하였다. 수득한 물질을 거의 환류될 때까지 가열함으로써 이소프로판올 (2600 mL, 4.0 mL/g 이론상 수율)로부터 결정화시켜 어두운 금 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 81 ℃ 내지 74 ℃로부터 20분 동안 천천히 냉 각시키고, 모결정을 첨가하여 결정을 침전시키기 시작하였다. 혼합물을 11시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 빙수욕에서 2 ℃로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 모액 (350 mL)과 함께 옮긴 다음, 차가운 이소프로판올 (2 x 350 mL)로 세척하고, 일정 중량까지 공기중 건조 및 진공 건조하여 (4S)-4-벤질-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A1) (510.6 g, 78 % 수율)을 백색 결정체로서 수득하였다.
융점 113.4 ± 1.2 ℃; R f 0.37 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC 순도 99.7 A% (NMR에 의해 96.4 A%); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 13.3, 9.6 Hz, 1H), 2.15 (quint., J = 7.2 Hz, 2H) ppm.
(4S)-4-벤질-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A1)의 합성에서, 하기 화학식의 두 개 부산물이 생성된다.
Figure 112007087658432-PCT00087
AI1
Figure 112007087658432-PCT00088
AI2
키랄 촉매의 존재하에 수소로 이들 중 첫 번째 화합물인 상기 화학식 AI1의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 AI4의 화합물을 수득하였으며, 이는 문헌 (PCT WO2004 099132)에 기술된 제조과정을 사용하는 D2의 합성에 이용될 수 있다.
Figure 112007087658432-PCT00089
화학식 AI4
상술한 반응에서 크로마토그래피를 사용하여 화학식 AI1 및 AI2의 화합물을 분리할 수 있지만, 화학식 AI1의 화합물을 직접 제조하기를 원하는 경우, 5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산을 옥사릴 클로라이드와 반응시킬 수 있다. 두 번째 부산물인 화학식 AI2의 화합물이 제거되지 않은 경우, 그 다음에 하기 단계에서 하기 화학식 AI3의 화합물로 환원시킨다.
Figure 112007087658432-PCT00090
AI3
이 후, 상기 화학식의 화합물은 톨루엔/알칸 용매로부터 A2와 함께 결정화되 고 A2 중에 불순물로 남게 된다. 상기 화학식의 화합물을 이소프로판올/알칸으로부터 결정화함으로써 A2에서 제거할 수 있다. 상기 생성물을 TLC 또는 HPLC으로 분석 평가하였고, 그 결과는 하기와 같다.
A0 - R f 0.08 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 3.7 분,
A1 - R f 0.37 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 7.4 분,
A2 - R f 0.14 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 6.5 분,
AI1 - R f 0.50 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 5.5 분,
AI2 - R f 0.38 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 7.6 분,
AI3 - R f 0.43 (2:1 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 5.4 분.
HPLC (장치 : Waters Xterra® MS C18)(3.0 x 150 mm), 35 ℃에서 5 μm
이동상 (A): 물 중 0.1% 포름산 (HPLC 등급)
이동상 (B): 아세토니트릴 (HPLC 등급)
구배 프로그램: 25% B - 초기조건
25% 에서 100% B -11 분
100% 에서 25% B - 0.4 분
25% B - 3.6분 (1.75 mL/분으로 유속 증가)
검출: 254 nm
유속: 1.0 mL/분
실행시간: 15 분
AI1 6-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로-2H-피란-2-온.
1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.54(dd, 2H, J = 5.1, 9.0Hz), 7.01(dd, 2H, J = 9.0, 9.0Hz), 5.72(t, 1H, J = 4.8Hz), 2.68-2.63(m, 2H), 2.51-2.47(m, 2H). 질량 스펙트럼, M+H = 193.
AI2 1,9-비스(4-플루오로페닐)노난-1,5,9-트리온, 융점 97.1 ± 0.7 ℃.
1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.92(dd, 4H, J = 5.4, 9.0Hz), 7.06(dd, 4H, J = 9.0, 9.0Hz), 2.92(t, 4H, J = 6.9Hz), 2.49(t, 4H, J = 6.9Hz), 1.95(sept, 4H, J = 6.9Hz). 질량 스펙트럼, M+H = 359.
AI3 (1S,9S)-1,9-비스(4-플루오로페닐)노난-1,5,9-트리올.
1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.24(dd, 4H, J = 5.4, 8.4Hz), 6.98(dd, 4H, J = 8.4, 8.4Hz), 4.60(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.20-2.60(m, 2H), 1.80-1.20(m, 10H). 질량 스펙트럼, M+H = 365.
단계 2. (4S)-4-벤질-3-[(5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-1,3-옥 사졸리딘-2-온 (A2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00091
(4S)-4-벤질-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A1) (500.0 g, 1.35 mol)을 디클로로메탄 (2700 mL, 0.5 M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -4 ℃ (빙/염수 욕)로 냉각시키고, 40분 동안 교반하고 톨루엔 (68 mL, 0.068 mol) 중 1.0 M (R)-1-메틸-3,3-디페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤으로 충전하였다. 10분 후에, 보란-메틸 황화물 착물 (132 mL, 1.39 mol)을 25 분에 걸쳐 적가 (첨가 깔때기)하였다 (발열은 -2.7 ℃로 측정되었다). 반응물을 3.0시간 동안 교반하면서, 온도를 0 내지 -6 ℃에서 유지하였다. 각각 첨가 깔때기를 사용하여 반응물에 15분 (발열은 10 ℃로 측정되었다)에 걸쳐 메탄올 (275 mL, 6.79 mol)을 천천히 첨가하고, 5 분에 걸쳐 6% 과산화수소 수용액 (1150 mL, 2.02 mol)을 천천히 첨가하고, 15 분에 걸쳐 1.0 M 황산 수용액 (810 mL, 0.81 mol)을 천천히 첨가 (발열은 17 ℃로 측정되었다)하여, 반응을 종결시켰다. 반응물을 실온에서 60분 동안 교반하고, 분별 깔때기 안에 부은 후, 유기층을 분별하고 수성층을 디클로로메탄 (2000 mL)으로 추출하였다. 첫 번째 유기층을 물 (1500 mL) 및 염수 (1500 mL)로 세척하였다. 이들 수성층을 다시 두 번째 유기층으로 추출하였다. 합한 유기층을 부분적으로 농축하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 셀라이트®를 통해 여과 및 농축하고, 이소프로판올-헵탄 (2000 mL, 1:1 이소프로판올-헵탄; 4.0 mL/g 이론상 수율)으로부터 결정화시켰다. 뚜렷한 점착성 잔류물을 42 ℃ (균질액으로 만들기 위함)로 승온시킨 후, 천천히 35 ℃로 냉각시키고, 이 온도를 12시간 동안 유지시킨 다음, 3시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 0 내지 -5 ℃ (빙/염수 욕)로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 모액 (250 mL)과 함께 옮긴 후, 차가운 1:2 이소프로판올-헵탄 (2 x 400 mL)으로 세척한 다음, 일정 중량까지 공기중 건조 및 진공 건조하여 (4S)-4-벤질-3-[(5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A2) (445.8 g, 89% 수율)을 백색 결정체로서 수득하였다. 융점 75.4 ± 0.6 ℃; R f 0.12 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC 순도 98.9A%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.24 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.2, 3.0 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.27 (br s, 1H), 1.88-1.66 (m, 4H) ppm; [α]D 23 +72.9˚(c 7.0, 메탄올).
단계 3. 5-브로모-2-[(E)-(페닐이미노)메틸]페놀 (B2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00092
3-브로모페놀 (498.5 g, 2.88 mol)을 2:1 톨루엔-아세토니트릴 (3000 mL, 0.96 M) 혼합물 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (1200 mL, 8.61 mol)을 깔때기를 통해 첨가하였다. 일정량의 고체 염화마그네슘 (412.7 g, 4.33 mol)를 첨가하여 (발열은 55 ℃으로 측정되었다) 다량의 백색 침전물을 포함하는 밝은 황색 용액을 수득하였다. 용액의 온도가 45 ℃ (발열은 78.6 ℃로 측정되었다)인 동안, 파라포름알데히드 (345 g, 11.5 mol)를 아세토니트릴 (300 mL) 중 현탁액으로서 첨가하였다. 부산물 (메탄올)이 증류되는 동안 (백색 침전물이 증류 장치 및 환류 응축기에 침전되는 것이 관찰되었다), 황색-오렌지색 슬러리의 온도를 1.5시간 동안 80 ± 3 ℃로 유지하였다. 두 번째 부분의 파라포름알데히드 (100 g, 3.33 mol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중 현탁액으로서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 가열하고 남은 부분의 파라포름알데히드 (107 g, 3.56 mol)를 아세토니트릴 (200 mL) 중 현탁액으로서 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 80 ± 4 ℃에서 교반하였다. 총 6시간 후 및 총 6.4 당량의 파라포름알데히드가 첨가된 후, 혼합물에 차가운 2.5 N 염산 수용액 (6000 mL, 15 mol)을 5분에 걸쳐 첨가해서, 반응을 종결시켰다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하여 흐린 황색 상층 및 어두운 오렌지색 하층을 가지는 이상(biphasic) 용액을 수득하였다. 용액을 4:1 헵탄-에틸 아세테이트 (1000 mL)로 희석하고, 액체를 흔들고 층을 분별하였다. 수성층을 4:1 헵탄-에틸 아세테이트 (2 x 1500 mL)로 추출하였다. 각 유기층을 동일 분량의 물 (1800 mL) 및 염수 (1800 mL)로 세척하였다. 모든 유기층을 합하고, 부분적으로 농축시킨 후, 황산나트륨 상에서 건조하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 농축하여 2-하이드록시-4-브로모벤즈알데히드를 어두운 금-오렌지색 점착성 오일로서 수득하였다; R f 0.54 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); HPLC 순도 60 A%.
조질 2-하이드록시-4-브로모벤즈알데히드를 이소프로판올 (1000 mL, 1.26 mL/g 이론상 수율, 2.5 M)중에 용해시키고 혼합물을 75 ℃로 가열하였다. 아닐린 (157 mL, 1.72 mol)을 첨가하여 밝은 오렌지색 용액을 얻고 혼합물을 실온으로 천천히 냉각되도록 두었다 (이민이 용액으로부터 결정화될 때 발열은 83 ℃로 측정되었다). 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 이소프로판올 (500 mL)과 함께 옮긴 후, 이소프로판올 (500 mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 건조한 질소 가스의 급류하에 건조 및 진공 건조하여 5-브로모-2-[(E)-(페닐이미노)메틸]페놀 (B2) (347.4 g, 두 단계에 걸쳐 44% 수율)을 밝은 황색 결정체로서 수득하였다. 융점 129.1 ± 0.1 ℃; R f 0.65 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); NMR 순도 >99 A%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.08(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (br s, 1H) ppm.
단계 4. N-{(1E)-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸렌}-N-페닐아민 (B3)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00093
5-브로모-2-[(E)-(페닐이미노)메틸]페놀 (B2) (310.9 g, 1.13 mol)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (1100 mL, 1.0 M) 중에 용해시켰다. 고체 탄산칼륨 (186.7 g, 1.35 mol)을 첨가한 다음, 주사기를 통해 벤질 브로마이드 (147.1 mL, 211.5 g, 1.24 mol)를 첨가하였다. 반응물을 질소 하에 4시간 동안 실온에서 교반하고 물 (2000 mL)로 반응을 종결시켰다 (발열은 40 ℃로 측정되었다). 황색 침전물이 형성되고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고 물 (500 mL)과 함께 옮긴 후, 건조한 질소 가스의 급류 하에 15분 동안 공기 중 건조하였다. 조질 고체를 이소프로판올 (1250 mL, 3.0 mL/g 이론상 수율, 0.9 M) 중에 용해시키고 혼합물을 83 ℃로 가열하여 분명한 어두운 황색 용액을 얻었으며, 얻은 용액을 실온으로 천천히 냉각하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 이소프로판올 (250 mL)과 함께 옮긴 후, 차가운 이소프로판올 (250 mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 건조한 질소 가스의 급류 하에 공기 중 건조하여 N-{(1E)-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸렌}-N-페닐아민 (B3) (375.2g, 91% 수율)을 밝은 황색 결정체로서 수득하였다.
융점 100.2 + 0.2 ℃; R f 0.59 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); NMR 순도 >99 A%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 7H), 7.28-7.17 (m, 5H), 5.14 (s, 2H) ppm.
단계 5. (4S)-3-[(2R,5S)-2-{(S)-아닐리노[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸}-5- (4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 (D1)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00094
5-L 3목 플라스크를 (4S)-4-벤질-3-[(5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (203.2 g, 0.547 mol)으로 충전한 다음, 무수 디클로로메탄 (550 mL, 1.0 M) 및 N-에틸다이이소프로필아민 (200 mL, 148.4 g, 1.148 mol)을 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물을 -15 ℃로 냉각시키고 트리메틸클로로실란 (73.0 mL, 62.5 g, 0.575 mol)을 캐뉼러 (cannula)를 통해 10 분에 걸쳐 첨가하였다 (발열은 -8 ℃로 측정되었다). 반응물을 -25 ℃ 내지 -15 ℃ 사이에서 1시간 동안 교반하였다. 사염화티탄 (63.0 mL, 109.0 g, 0.575 mol)을 첨가 깔때기를 통해서 35 분에 걸쳐 첨가하여 짙은 자주색 용액을 수득하였다 (발열은 -10 ℃로 측정되었다). 혼합물을 -20 ± 4 ℃에서 40분 동안 교반한 다음, -40 ℃로 냉각하고 N-{(1E)-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸렌}-N-페닐아민 (375.2 g, 1.024 mol)을 디클로로메탄 (510 mL, 2.0 M)중에 첨가 깔때기를 통해서 2.5시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 반응물의 온도를 -45 ℃ 내지 -31 ℃ 사이로 유지하였다. 혼합물을 추가로 3.5시간 동안 교반하고, 빙초산(125 mL, 2.19 mol)을 15 분에 걸쳐 (반응 온도를 -33 ℃ 내지 -31 ℃ 사이로 유지하였다) 천천히 첨가하여 반응을 종결 시키고 차가운 (10 ℃) 15% dl-타르타르산 수용액 (2200 mL)으로 희석하였다 (발열은 0 ℃로 측정되었다). 이 혼합물을 17 ℃에서 2시간에 걸쳐 교반하고, 디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석한 다음, 분별 깔때기에 붓고 층들을 분별하였다. 유기층을 10% 포화 염수 용액 (2000 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세척하였다. 수성층을 1:1 에틸 아세테이트-헵탄 (2 x 1500 mL)으로부터 순차적으로 재추출하고 합한 유기층을 농축하여 점성이 있는 적색 잔류물 및 다량의 황색 침전물을 수득하였다. 혼합물을 1:4 디클로로메탄-헵탄 (1000 mL)으로 희석한 다음, 여과하고 얻은 고체를 1:4 디클로로메탄-헵탄 (3 x 500 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (600 mL)으로 희석하고 실리카 겔 (700 mL)에 적재하였다. 혼합물을 패드 (pad) 여과 [300 mL 실리카 겔, 디클로로메탄 (300 mL) 및 15% 에틸 아세테이트-디클로로메탄 (4000 mL)]로 정제하여 (4S)-3-[(2R,5S)-2-{(S)-아닐리노[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸}-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 (D1)을 점성이 있는, 어두운 황색 오일로서 수득하였고, 이를 단계 4에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.26-6.98 (m, 12H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.49 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3.01 (dd, J = 13.4, 3.0 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 1.84-1.51 (m, 6H) ppm.
단계 6. (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (D2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00095
3-L 3목 플라스크를 무수 tert-부틸 메틸 에테르 (1100 mL, 0.5 M) 중 반 (semi)-순수한 (4S)-3-[(2R,5S)-2-{(S)-아닐리노[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸}-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.547 mol)으로 충전하고, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 (250 mL, 1.012 mol, 클로로트리메틸실란이 없음)를 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 15시간 동안 교반한 다음, N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 (320 mL, 1.294 mol)를 첨가하고 촉매량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (4.62 g, 0.0177 mol)로 처리하여 밝은 황색에서 연한 금 황색으로 색을 변화시켰다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 빙초산(1.0 mL, 0.018 mol)으로 반응을 종결시켰다. 발열을 피하기 위해 적가하는 방식으로 1.0 N 염산 (1100 mL) 수용액을 사용하여 실릴 보호기의 가수분해를 수행하였다 (N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 산 수용액으로 분해하는 것이 반응적일 수 있다). 밝은 황색 이상(biphasic) 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 분별 깔때기에 붓고, 1:1 에틸 아세테이트-헵탄 (1000 mL) 및 물 (1000 mL)로 희석하고, 흔들고, 층을 분별하고, 유기층을 5 내지 25% 중아황산 나트륨 수용액, 물 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 두 수성층을 1:1 에틸 아세테이트-헵탄 (1000 mL)으로 연속적으로 역추출하고 (back-extracted) 합한 유기층을 농축하였다. 잔류물을 1:1 헵탄-디클로로메탄 (1000 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (1000 mL)을 포함하는 슬러리로 만들고 패드 여과 [2000 mL 실리카 겔, 10% (8000 mL), 20% (8000 mL), 30% (6000 mL) 및 40% (4000 mL) 에틸 아세테이트-헥산]로 정제하여 (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (D2) (251.2 g, 82%)을 연한 흐린 황색 폼 (foam)으로서 수득하였다.
HPLC 순도 89 A%; NMR 순도 85 A%. 일부 잔류물 (124.2 g)을 따뜻한 8% 물-메탄올 (500 mL, 4.0 mL/g, 이론상 수율)으로부터 결정화시켜 정제하였다. 결정을 여과하고, 차가운 10% 물-메탄올 (200 mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 공기중 건조 및 진공 건조하여 (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (D2) (85.9 g, 77% 조질 출발물질 중 원하는 화합물의 양에 기초한 회수)을 백색 바늘형 결정으로서 수득하였다.
융점 113 ± 0.5 ℃; R f 0.32 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC 순도 >99 %; NMR 순도 >99%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (br s, 5H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 15.2, 11.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.25 (d, J = 3.8, 1H), 1.97-1.74 (m, 4H) ppm; [α]D 23 -12.3°(c 6.5, 에틸 아세테이트).
(3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (D2)의 다른 제조방법
Figure 112007087658432-PCT00096
단계 1A. (4S)-4-페닐-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A1, R 6 = 페닐)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00097
5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜탄산 (21.02 g, 100.0 mmol) 및 4 디메틸아미노-피리딘 (16.25 g, 133.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL, 1.0 M) 중에 용해시켜 용액에 현탁된 다량의 백색 침전물을 수득하였다. 반응물을 2 ℃ (빙수욕) 로 냉각시키고, 트리메틸아세틸 클로라이드 (16.40 mL, 16.04 g, 133.0 mmol)를 적가하여 연한 황색 혼합물을 수득하였다. 혼합물의 온도가 5 ℃ 이하로 유지되도록 적가 속도를 조절하였다. 무거운 백색 침전물이 형성되었고, 혼합물의 온도가 실온이 되게 데우고 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고체 (S)-(+)-4-페닐-2-옥사졸리딘온 (16.32　g, 100.0　mmol) 및 고체 4-디메틸아미노피리딘 (12.22　g, 100.0　mmol)으로 충전하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 30 ℃ 내지 35 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 분취량으로 TLC 및 HPLC 분석을 하였다. 연한 올리브색 현탁액을 격렬하게 교반하면서 물 (400　mL)에 붓고, 빙-염수 욕에서 혼합물을 냉각하고, 물 (150　mL)과 함께 옮긴 후, 빙냉하며 1.5　시간 동안 교반하여 회백색 침전물을 포함하는 용액을 수득하였다. 상기 화합물을 여과하고, 물 (2 x 25　mL)과 함께 옮긴 후, 물 (50　mL)로 세척한 다음, 15　분 동안 공기 중 건조하여 회백색 습한 덩어리 (clumpy) 분말를 수득하였다. 상기 물질을 거의 환류될 때까지 가열함으로써 이소프로판올 (58.0　mL; 1.6　mL/g 이론상 수율)으로부터 결정화시켜 금황색 용액을 수득하였다. 상기 용액을 12시간에 걸쳐 실온이 되게 천천히 냉각시키고, 모결정을 첨가하여 결정이 침전되기 시작하게 하였다. 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고, 차가운 이소프로판올 (2 x 10　mL)과 함께 옮긴 후, 차가운 이소프로판올 (25 mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 공기 중 건조 및 진공 건조하여 (4S)-4-페닐-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (30.46　g, 85.7　% 수율)을 백색 결정체로서 수득 하였다. 융점 91.0　℃; R f 　0.40 (1:2 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 7.02 분, HPLC 순도 94　%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 5.4, 9.0 Hz, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 8.5, 9.0 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 1.2, 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.3, 2H), 2.05 (p, J = 7.3 Hz, 2H), ppm.
단계 2A. (4S)-4-페닐-3-[(5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A2, R 6 = 페닐)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00098
(4S)-4-페닐-3-[5-(4-플루오로페닐)-5-옥소펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A1, R 6 = 페닐) (28.43　g, 80.0　mmol)을 디클로로메탄 (160.0 mL; 0.5 M) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -10 ℃ (빙/염수 욕)로 냉각시키고, 10분 동안 교반한 다음, 톨루엔 (4.0 mL, 4.0　mmol) 중 1.0 M (R)-1-메틸-3,3-디페닐테트라하이드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤으로 충전하고, 보란-메틸 황화물 착물 (7.80　mL, 6.26　g, 82.4　mmol)을 적가하였다. 온도가 -8　℃로 유지되도록 첨가 속도를 조절하였다. 3.0시간 동안 교반하면서, 반응 온도가 -5 내지 -8 ℃ 사이로 유지되도록 하였다. 반응물을 빙-욕으로 냉각하면서, 반응물에 메탄올 (16.3 mL, 402.4 mmol), 6% 과산화수소 수용액 (68.2 mL, 120.0 mmol) 및 1.0　M 황산 수용액 (48.0 mL, 48 mmol)을 각각 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이 후, 냉각 욕을 제거하고 반응물을 실온에서 교반하였다. 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 유기층을 분별하고 수성층을 디클로로메탄 (200　mL)으로 추출하였다. 첫 번째 유기층을 물 (125 mL) 및 염수 (125 mL)로 세척하였다. 수성층을 두 번째 유기층으로 역추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 농축하여 조질 생성물로서 31.9　g의 분명한 점성이 있는 필름을 수득하였다. 상기 필름을 60　ml 톨루엔 중에 50 ℃에서 용해시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 12시간에 걸쳐 -15 ℃에서 결정화시켰다. 백색 결정성 고체를 여과하고, 옮긴 후, 차가운 톨루엔 (100　mL)으로 세척하고, 공기 중 건조 및 진공 건조하여 24.45　g의 백색 고체를 수득하였다. NMR 분석을 통하여 생성물이 6% 톨루엔을 함유함을 알 수 있었다. 수득한 고체를 톨루엔 (50　mL) 중에 50 ℃에서 재용해시키고 헥산 (50　mL)을 첨가하였다. 용액을 교반하면서 실온으로 냉각시킨 다음, 빙 욕에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 백색 고체를 여과하고, 옮겨서 헥산 (200　mL)으로 세척하고, 일정 중량까지 공기 중 건조 및 진공 건조하여 (4S)-4-페닐-3-[(5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (22.56　g, 79　% 수율)을 백색 결정체로서 수득하였다. 융점 39.7 ℃; R f 0.21 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 6.09 분, HPLC 순도 96.5　%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.42 (m, 7H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.40 (dd, J = 3.7, 8.7 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 3.7, 9.1 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 1.1, 6.2 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 4H) ppm.
단계 5A. 3-[2-[(2-벤질옥시-4-브로모-페닐)-페닐아미노-메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-펜타노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (D1페닐)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00099
(4S)-4-페닐-3-[(5S)-5-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시펜타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A2 페닐) (21.4　g, 58.6　mmol)을 무수 디클로로메탄 (100　mL, 0.6　M) 중에 용해시키고 -45 ℃로 냉각시켰다. N-에틸다이이소프로필아민 (21.9 mL, 16.3　g, 125.8　mmol)을 천천히 첨가하고, 클로로트리메틸실란 (8.0　mL, 6.83　g, 62.9　mmol)으로 처리하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 온도가 -20 내지 -30 ℃ 사이에서 유지되도록 하였다. 사염화티탄 (6.90　mL, 11.9　g, 62.9　mmol)을 20 분에 걸쳐 적가하여 짙은 자주색 용액을 수득하였다. 온도를 -30 내지 -35 ℃사이에서 유지시키며 45분 동안 연속하여 교반하였다. 이 후, 혼합물을 -45 ℃로 냉각시키고 디클로 로메탄 (100　mL, 1.0 M) 중 N-{(1E)-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]메틸렌}-N-페닐아민 (B3) (37.3　g, 101.8　mmol) 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안, 반응물의 온도가 -40 ℃ 내지 -45 ℃ 사이에서 유지되도록 하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 -40 ℃　내지　-45 ℃ 사이에서 교반하였다. 분취량으로 TLC 및 HPLC 분석을 하였다. 빙초산(13.7　mL, 14.4　g, 240.0　mmol)을 10 분에 걸쳐 천천히 첨가하여 반응을 종결시킨 다음, 차가운 (10 ℃) 15% dl-타르타르산 수용액 (240.0　mL, 36.0　g, 240.0　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃로 데우고, 타르타르산 첨가가 완결된 후에 실온으로 추가로 데웠다. 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간에 걸쳐 교반하고, 디클로로메탄 (200　mL)으로 희석하고, 분별 깔때기에 붓고 층을 분별하였다. 유기층을 묽은 염수 용액 (9:1 물/염수, 250　mL) 및 염수 (100　mL)로 차례로 세척하였다. 수성층을 1:1 에틸 아세테이트-헥산 (200　mL, 150　mL)으로 연속하여 재추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 59.4　g의 오렌지색-붉은색 점성 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 메탄올 (250　mL) 중에 용해시키고 -15　℃에서 12시간 동안 보관하였다. 생성된 슬러리를 여과하여 백색 고체 (27.7g)를 수득하고, 메탄올 (150　mL) 중에 55　℃에서 현탁하고, 30분 동안 빙-욕에서 교반하며 냉각하여 백색 고체를 수득하고, 여과하고, 옮기고 차가운 메탄올 (150　mL)로 세척한 다음, 공기 중 건조 및 고진공 건조하여 3-[2-[(2-벤질옥시-4-브로모-페닐)-페닐아미노메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-펜타노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 D1페닐 (22.1　g, 51　% 수율)을 백색 분말으로서 수득하였 다.
Rf　0.32 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); HPLC R T 10.24 분, HPLC 순도 = 99　%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 2H), 6.67-7.40 (m, 17H), 6.59 (tt, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 1.1, 8.6 Hz, 2H), 5.31-5.42 (m. 2H), 5.04-5.25 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.9, 13.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 3.5, 8.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.58-1.84 (m, 3H) ppm.
단계 6A. (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (D2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00100
100　mL 플라스크를 무수 tert-부틸 메틸 에테르 (10　mL, 0.2　M) 중 3-[2-[(2-벤질옥시-4-브로모-페닐)-페닐아미노-메틸]-5-(4-플루오로-페닐)-5-하이드록시-펜타노일]-4-페닐-옥사졸리딘-2-온 (D1페닐) (1.45　g, 2.00　mmol)으로 충전하고 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 (1.0　mL, 4.00　mmol)를 첨가하였다. 상기 맑은 용액을 교반하며 2시간 동안 환류로 가열하였다. 가열 욕을 제거하고 촉매량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 (0.050　g, 0.20　mmol)을 첨가하여 상기 용액 을 무색에서 연한 황색으로 색이 변하게 하였다. N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 (0.5　mL, 2.00　mmol)를 추가로 첨가하고 상기 용액을 실온에서 16　시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응물을 얼음에서 냉각시키고 빙초산(0.01　mL, 0.20　mmol)을 첨가한 다음, 1.0　N 염산 수용액 (3.5　mL)으로 처리하였으며, 여기서, 발열을 막기 위해 상기 염산 수용액은 적가하였다 (산 수용액으로 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드를 분해하는 것은 반응적일 수 있다). 밝은 황색 이상(biphasic) 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 분별 깔때기 속에 붓고, 1:1 에틸 아세테이트-헥산 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 흔들고, 층을 분별한 다음, 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 두 개의 수성층을 두 부분의 1:1 에틸 아세테이트-헥산 (2 x 30　mL)으로 연속하여 역추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 1.60　g 의 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 구배 1:9 에서 1:1)로 정제하여 (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 D2 (0.687　g, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(LC-MS에 의한 순도 99% 초과, Rf　=　0.30 [2:1 헥산/에틸 아세테이트], M(-OH-): 542.4 m/z); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (br s, 5H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 3H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (dd, J = 15.2, 11.2 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.25 (d, J = 3.8, 1H), 1.97-1.74 (m, 4H) ppm; [α]D 23 -12.3°(c 6.5, 에틸 아세테이트).
D2를 결정화하기 위한 다른 제조과정은 하기와 같다.
출발물질 D1의 부분 입체이성질체 비는 79:21 [trans(전체):cis(전체)]이었다. 환상화 반응을 수행한 후, 조질 D2 [총 135 g (이론상: 117 g 의 D2 부분 입체이성질체와 37 g 이하의 제거된 벤질옥사졸리딘온의 합)]를 메탄올 (700 mL) 중에서 65 ℃로 가열하였다. 10 분에 걸쳐 물 (90 mL)을 교반시킨 용액에 첨가하였다. 부분 입체이성질체적으로 순수한 D2의 시드 (Seed)를 때때로 상기 용액에 첨가해서, 47 ℃로 천천히 냉각시키고, 밤새 47 ℃로 유지시킨 다음, 마지막으로 5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과해서 모은 다음, 빙-차가운 메탄올/물 (89:11)으로 세척하고 진공하에 건조하여 회백색 고체 (D2, 54.0 g)를 수득하였다. 1H-NMR을 통해, cis 형태가 없는 부분 입체이성질체를 검출할 수 있었다. 고체를 메탄올 및 이소프로필 알콜의 혼합물 중에서 50 ℃로 가열하고 챠콜 (charcoal)을 첨가하였다. 상기 용액을 여과하고 농축 건조하여 43.9 g 의 백색 고체를 수득하였다. 수득한 물질을 이소프로필 알콜 (228 mL) 중에서 73 ℃로 가열하고, 이소프로필 알콜/물 (27:73, 104 mL)의 혼합물을 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 65 ℃로 냉각시키고, 부분 입체이성질체적으로 순수한 D2의 모결정을 첨가하고, 상기 용액을 실온으로 천천히 냉각되게 하였다. 고체를 여과해서 모으고, 이소프로필 알콜/물 (75:25, 80 mL)로 세척한 다음 진공 건조하여 순수한 (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (D2, 40.7 g, D1으로부터 44% 수율)을 백색 니들 (needle) (융점 113.9℃)로서 수득하였다. 부분 입체이성질체의 순도는 키랄 HPLC 분석에 의해 99.9%임이 관찰되었다.
단계 7. (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 -벤질)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00101
반응기에 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(4-브로모페닐)-D-글루시톨 (30.0 kg, 44.1 mol), 비스(피나콜레이토)디보론 (14.6 kg, 57.5 mol) 및 아세트산 칼륨 (13.2 kg, 134.5 mol)을 충전하고 상기 고체를 디메틸설폭사이드 (150 kg) 중에 용해시켰다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가 생성물 (1.45 kg, 1.77 mol)을 디메틸설폭사이드 (2 x 5 kg) 중 슬러리에 첨가하고 반응물을 30분 동안 탈기하였다. 반응물을 밀봉하고 87±3 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 물 (300 kg) 및 tert-부틸메틸에테르 (220 kg) 속에 붓고, 흔들고, 셀라이트®를 통해 여과한 다음, 층을 분별하고 수성층을 tert-부틸메틸에테르 (145 kg)로 역추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 300 kg) 및 25% (w/w) 염화나트륨 수용액 (200 kg)으로 세척하고, 황산나트륨 (3.5 kg) 상에서 건조하고 여과하였다. 혼합물을 챠콜 (charcoal) (12 kg)로 처리하고, 40±5 ℃로 20분 동안 가열하고, 20±5 ℃로 20분 동안 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (27 kg) 중에 현탁하고, 개별 부분에 헥산 (79 kg)을 첨가하고, 실리카 겔 (40 kg)을 첨가한 다음, 혼합물을 여과한 후, 생성물이 용출될 때까지 4:1 헥산-에틸 아세테 이트로 용출하였다. 화합물이 풍부한 용출액을 진공 건조하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 -벤질) (31.8 g, 99% 수율)을 점성 오일로서 수득하였다. R f 0.51 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38-7.19 (m, 18H), 6.97-6.94 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 17.8, 11.1 Hz, 2H), 4.89 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.1, 12.3 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 5H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 1.38 (s, 12H) ppm.
단계 8. (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 - 하이드록실 )의 제조
Figure 112007087658432-PCT00102
반응기를 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 (31.8 kg, 43.8 mol)로 충전하고 테트라하이드로푸란 (90 kg) 중에 용해시켰다. 탄소 (50% wet, 3.5 kg) 상 10% 팔라듐을 테트라하이드로푸란 (8 kg) 중 슬러리에 첨가하고, 잔여 촉매를 전달하기 위해 또 다른 부분의 테트라하이드로푸란 (2 kg)을 사용하였다. 상기 용기를 진공/질소로 퍼징하고, 수소로 압력이 30±5 psi가 되게 하고, 최종 압력이 50 psi가 되기 전에 세 번 배기를 하였다. 혼합물을 30±5 ℃로 24시간 동안 가열하고 (필요한 대로, 50 psi의 압력을 유지하였다), 20±5 ℃로 냉각시킨 다음, 질소로 압력이 30±5 psi가 되게 하고 배기하였다 (5회 과정 반복). 용액을 여과하고 고체 (cake)를 테트라하이드로푸란 (75 kg)으로 세척하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 - 하이드록실 ) 용액을 수득하였으며, 수득한 용액은 다음 반응을 위해 사용되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.27 (s, 12H) 1.14 (br s, 4H) ppm.
단계 9. (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 -아세틸)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00103
단계 8로부터 얻은 테트라하이드로푸란 (175 kg) 중 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 용액을 피리딘 (25.4 kg) 및 아세트산무수물 (32.8 kg)로 충전하였다. 반응물을 50±5 ℃에서 12시간 동안 흔든 다음, 15 ℃로 냉각하고, tert-부틸메틸에테르 (145 kg) 속에 붓고, 혼합물의 pH를 1.0 M 염산 (160 kg) 수용액으로 약 4로 조정하였다. 용액을 5분 동안 흔들고, 층을 분별하고 수성층을 tert-부틸메틸에테르 (90 kg)로 역추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 190 kg) 및 25% (w/w) 염화나트륨 수용액 (200 kg)으로 세척하고, 황산나트륨 (3.5 kg) 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물을 이소프로판올 (135 kg)으로부터 결정화시켜 정제하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 -아세틸) (13.15 kg, 두 단계에 걸쳐 57.7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.2 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.1 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.1, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 2.4, 2.1 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm.
단계 10. (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E1)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00104
1-L 3목 플라스크를 (3R,4S)-4-[2-(벤질옥시)-4-브로모페닐]-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (48.6 g, 0.087 mol) 및 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 (48.5 g, 0.091 mol)으로 충전하고, 탈기된 톨루엔 (174.0 mL, 0.5 M)을 첨가하였다. 출발물질이 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 질소 가스를 30분 동안 용액 속에 직접 버블해서 산소를 제거하였다. 탈기된 2.0 M 탄산칼륨 수용액 (87.0 mL, 0.174 mol)을 첨가하고, 고체 트리페닐포스핀 (2.274 g, 0.00868 mol) 및 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.772 g, 0.00435 mol)를 첨가하였다. 어떤 상황에서는, 탄산칼륨을 대신해서 중탄산염 염기 및 4차 암모늄 상 전이 촉매를 사용하는 경우 장점이 있으며, 이 경우 수율이 10 %까지 증가될 수 있다. 질소 가스를 추가로 30분 동안 용액 속에 직접 버블해서 산소를 제거하였다. 용액을 녹빛 색으로 변화시키고 혼합물을 90 ℃로 가열하였다 (가열을 통해 용액의 색이 연한 어두운 녹색으로 변하고, 80 ℃에 이르러서는 용액의 색이 흑색으로 변한다). 반응물을 3시간 동안 90 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물 (750 mL)에 부은 후, 1:1 에틸 아세테이트-헵탄 (750 mL)으로 추출한 다음, 염수 (500 mL)로 세척하였다. 수성층을 1:1 에틸 아세테이트-헵탄 (750 mL)으로 연속적으로 역추출하고 유기층을 합해서 농축하였다. 잔류물을 30% 에틸 아세테이트-헥산 (800 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (100 mL)로 충전한 다음, 패드 여과로 정제 [ 불순물 제거를 위한 1200 mL 실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트-헥산 (2000 mL), 33% 에틸 아세테이트-헥산 (2000 mL), 35% 에틸 아세테이트-헥산 (1000 mL) 및 38% 에틸 아세테이트-헥산 (1000 mL), 이 후, 40% 에틸 아세테이트-헥산 (4000 mL) 및 45% 에틸 아세테이트-헥산 (6500 mL)] 하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E1) (60.0 g, 78% 수율)을 밝은 황색 폼 (foam)으로서 수득하였다.
R f 0.20 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); HPLC 순도 98.3 A%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 6H), 7.32-7.02 (m, 10H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.39-5.16 (m, 4H), 5.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 12.4, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 9.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 4H), 1.82 (s, 3H) ppm.
단계 11. (1S)-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00105
500-mL 3목 플라스크를 메탄올 (220 mL, 0.31 M) 중 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (60.0 g, 0.0676 mol)으로 충전하고, 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 28% 암모늄 수산화물 수용액 (110 mL, 1.87 mol)을 첨가 깔때기를 통해 40 ℃에서 45 분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 반응물을 진공 건조하여 암모니아를 제거하고, 메탄올 중 탈색 챠콜 (charcoal) (3.0 g)로 처리한 다음, 가열, 냉각하고, 셀라이트®를 통해 여과한 후, 메탄올로 씻어내었다. 상기 용액을 진공 건조하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E2) (53.9 g, 111% : 물 및 암모늄 아세테이트에 기인함)을 회백색 폼 (foam)으로 수득하였다.
R f 0.21 (1:19 메탄올-에틸 아세테이트 with 1% 아세트산); HPLC 순도 95.8 A%. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.61-7.47 (m, 4H), 7.42-7.29 (m, 6H), 7.25-7.19 (m, 7H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.05-6.88 (m, 3H), 5.24 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.54-3.36 (m, 4H), 3.15-3.10 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 4H) ppm.
단계 11A. (1S)-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E2)의 다른 제조
Figure 112007087658432-PCT00106
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘 -2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E1) (0.23 g, 0.25 mmol) 및 무수 불화칼륨 (0.06 g, 1.00 mmol)을 메탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 40℃로 가열하고 28시간 동안 교반하였다. 이 후, LCMS에 의해 반응 종결여부를 결정하고 혼합물을 물 (2 mL)속에 부었다. 에틸 아세테이트 (4 mL)를 첨가한 다음, 생성물을 유기층으로 추출하였다. 수성층을 다시 한번 에틸 아세테이트 (4 mL)로 추출하고, 유기층을 합해서 황산나트륨으로 건조하고 농축하여 백색 폼 (foam)을 수득하였다. 조질 생성물인 (1S)-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (E2) (0.179 mg, 0.25 mmol, 100% 수율 )이 100% 순수함을 LMCS을 통해 확인하였다.
1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.45 (q, 4H, J = 8.1 Hz), 7.37 (m, 5H), 7.24 (m, 5H), 7.03 (m, 2H), 6.97 (m, 4H), 5.35 (m, 2H), 5.14 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 4.53 (m, 1H), 4.19 (d, 1 H, J = 9.3 Hz), 3.87 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.88 (m, 4H) ppm.
단계 12. (1S)-1,5-안하이드로-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}-3'-하이드록시비페닐-4-일)-D-글루시톨 (ADG)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00107
400-mL 수소첨가 압력 플라스크를 에탄올 (180 mL) 중 조질 (1S)-1,5-안하이드로-1-(3'-(벤질옥시)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}비페닐-4-일)-D-글루시톨 (이론상 67.6 mmol)으로 충전하였다. 탄소 (19.2 g, 0.0051 mol) 상 10% 팔라듐을 고체로 첨가하고, 상기 플라스크를 고무 셉텀으로 밀봉하고 흑색 용액을 격렬하게 교반하였다. 이 후, 큰 비이커의 물을 통해 배기가스가 부글 부글 넘쳐 나오게 하면서, 긴 주사기 바늘을 통해 수소 가스를 상기 용액 속으로 직접 버블하였다. 실온에서 6시간의 버블 후에, 반응을 완결하고 용액을 질소 가스로 30분 동안 퍼징하였다. 질소 가스 하에서 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 에탄올 (200-proof, 400 mL)으로 세척한 후, 농축한 다음 0.2 마이크론 필터를 통해 여과해서 미립 물질을 제거하였다. 화합물을 역상 HPLC (Dynamax compression module, Polaris 10 C18-A 10μ 250 x 41.4 mm column, batch 219504, 일정용매 49% 메탄올-물, 유속: 80 mL/분)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록 시프로필]-4-옥소-1-페닐아제티딘-2-일}-3'-하이드록시비페닐-4-일)-D-글루시톨 (ADG) (28.4 g, 두 단계에 걸쳐 67% 수율)을 비결정의 회백색 고체로서 수득하였다.
융점 152-160 ℃; HPLC 순도 94.0 A%; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35-7.09 (m, 8H), 7.05-6.97 (m, 4H), 5.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63-4.59 (m, 1H), 4.17 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.53-3.36 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 4H) ppm; [α]D 23 +1.7˚ (c 8.7, 메탄올).
단계 7A. 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이드 (C2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00108
아세트산 (250 mL, 1.02 mol) 중 33% 브롬화수소를 2-L 플라스크 내의 순수한 β-D-글루코스 펜타아세테이트 (C1) (98.4 g, 0.25 mol) 분말에 10 분에 걸쳐 실온에서 적가하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 진공하에서 톨루엔 (3 x 100 mL)으로 공비증류를 하여 용매를 제거한 다음, 고진공으로 처리하여 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이 드 (C2) (정량적인)를 연한 황색 왁스상 고체로서 수득하였다.
R f 0.49 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); NMR 순도 99 A% 초과. 1H NMR (CDCl3) δ6.62 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
단계 8A. (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(4-브로모페닐)-D-글루시톨 (C3)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00109
1,4-디브로모벤젠 (713.4 g, 3.02 mol)을 무수 에테르 (1700 mL, 1.78 M) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 부분별로 증기압 평형 첨가 깔때기 (250 mL)에 옮겼다. 이 용액의 벌크부 (50 mL) 및 1,2-디브로모에탄 (500 μL)을 차례대로 마그네슘 터닝스 (turnings) (74.1 g, 3.05 mol)를 포함하는 무수 에테르 (300 mL)에 첨가하였다. 2분 내에, 반응물이 혼탁해지며 용매가 환류하기 시작하였다. 일정한 환류를 유지할 비율로 60 분에 걸쳐 상기 디브로모벤젠 용액을 첨가하였다. 대략 3분 후에, 상기 용액은 연한 녹색이 되며, 첨가가 계속될수록 색이 진해져서 어두운 갈색으로 진행한다. 첨가가 완료된 후, 어두운 갈색 용액을 무수 에테르 (200 mL)로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕으로 0 ℃로 냉각시켰다. 무수 에테르 (1000 mL) 중에 용해시킨 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 브로마이드 (C2) (103.6 g, 0.252 mol)를 격렬하게 교반하며 60 분에 걸쳐 4-브로모페닐마그네슘 브로마이드 용액에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 용액을 실온으로 데우고 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시키고 주의 깊게 10% 아세트산-물 (1500 mL, 2.62 mol) 용액으로 반응을 종결 시켰다. 수성층의 벌크부를 분별하고 잔류 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과해서 녹색 유탁액을 제거하였다. 유기층을 10% 아세트산 용액 (8 x 350 mL)으로 추출하고 개별 추출물을 분별하였다. 8 개의 분획액 중 6 개를 원래의 수성층과 합한 다음, 진공에서 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다.
그리냐르 첨가로부터 분리된 잔류물을 피리딘 (2000 mL) 중에 용해시키고 혼합물을 빙욕에서 0 ℃로 냉각시켰다. N,N-디메틸아미노피리딘 (0.8 g)을 첨가한 다음, 아세트산무수물 (1000 mL, 10.58 mol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 실온으로 데우고 17시간 동안 교반하였다. 반응물은 매우 점성이 있게 되고 많은 회백색 침전물이 생기게 된다. 반응물을 대략 동일한 두 개의 부분으로 나누고 개별 부분을 디에틸 에테르 (1 L)로 희석하였다. 용액을 석션을 하며 부흐너 깔때기의 종이를 통해 여과하고, 여과된 고체를 추가의 디에틸 에테르로 세척하고 디에틸 에테르를 진공에서 제거하였다. 잔류 피리딘 용액을 0℃에서 N,N-디메틸아미노피리딘 및 아세트산무수물 (200 mL, 2.11 mol)로 다시 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 17시간 동안 실온으로 데웠다. 반응물을 진공에서 농축하여 마지막 부피가 약 150 mL가 되게 하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (500 mL) 중에 용해시키고, 세척액의 pH가 1 미만으로 될 때까지 3.0 N 염산 수용액 (100 mL)으로 세척하였다. 에테르 용액을 물 (100 mL), 포화 탄산나트륨 수용액 (150 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액 (2 x 150 mL) 및 물 (100 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 밝은 탄 (tan)색 고체 (93.9 g)를 수득하였다. 패드 여과 [470 g 실리카 겔, 10:1 디클로로메탄-10% 에틸 아세테이트-헥산 중 실리카 겔 (100 g) 슬러리로 적재한 다음, 3.5 L 25% 에서 1.5 L 33% 에틸 아세테이트-헥산으로 용출하였다]로 정제하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(4-브로모페닐)-D-글루시톨 (C3) (66.4 g, 54% 수율)을 백색 왁스상 고체로서 수득하였다. 상기 수득한 물질을 이소프로판올 (266 mL)으로부터 재결정화시켜 첫 번째 수득물로서 백색 고체 (59.4 g, 40.6% 수율, NMR 순도 84 A%) 와 두 번째 수득물 (2.08 g, NMR 순도 60 A%)을 얻었다.
융점 131 + 0.8 ℃; R f 0.43 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7, 2H), 5.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.12-4.33 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) ppm.
단계 9A. (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 ( C4 -아세틸)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00110
1-L 3목 플라스크를 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(4-브로모페닐)-D-글루시톨 (97.9 g, 0.20 mol) 및 디메틸설폭사이드 (505 mL, 0.4 M)로 충전하였다. 탈기석 (degassing stone)을 통해 상기 용액 내에 질소를 버블해서 반응물을 탈기하였다. 격렬하게 버블하는 동안, 비스(피나콜레이토)디보론 (61.0 g, 0.24 mol) 및 아세트산 칼륨 (59.9 g, 0.61 mol)을 고체로 반응물에 첨가한 다음, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가 생성물 (8.2 g, 0.01 mol)을 첨가하였다. 반응물을 추가로 30분 동안 질소 가스를 가지고 탈기하였다. 40 분에 걸쳐 가열하여 온도가 88 ℃가 되게 하고 이 온도를 1.75시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 기계적으로 교반되는 차가운 물 (3300 mL)에 부었다. 20분 동안 계속해서 교반한 다음, 혼합물을 여과하고 여과된 고체를 건조하고 모았다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트 (441 mL) 중에 용해시키고, 헥산 (906 mL)으로 희석한 다음, 탈색 챠콜 (charcoal) (35.4 g), 실리카 겔 (35.4 g) 및 황산나트륨 (35.4 g)으로 충전하였다. 상기 슬러리를 15분 동안 교반하며 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® (150 mL)를 통해 여과하고 33% 에틸 아세테이트-헥산 (2000 mL)으로 세척하였다. 조질 물질을 교반하면서 첫 번째로 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가 한 다음, 두 번째로 헥산 (640 mL)을 천천히 첨가함으로써 1:6.4 에틸 아세테이트-헥산 (740 mL, 6.9 mL/g 이론상 수율)으로부터 결정화시켜 조질 물질을 정제하였다. 혼합물을 55 ℃로 데우고, 1시간 동안 교반한 다음, 32 ℃에서 4시간에 걸쳐 천천히 교반하였다. 슬러리를 1시간동안 10 ℃로 냉각 및 여과하고, 5% 에틸 아세테이트-헥산 (800 mL)으로 세척하고 건조하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 (77.3 g, 두 개의 수획물에서 72% 수율)을 고운 회백색 분말으로서 수득하였다.
융점 135 ℃ (dec.); R f 0.48 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); HPLC 순도 99% 초과; NMR 순도 95%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.2 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.1 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.1, 4.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 2.4, 2.1 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm.
(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-페닐아제티딘-2-온의 제조
Figure 112007087658432-PCT00111
밀봉된 관에서 (3R,4S)-4-(4-브로모-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-[(3S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(4-플루오로페닐)프로필]-1-페닐아제티딘-2-온 (0.42 g, 0.60 mmol)을 디옥산 (15 mL) 중에 용해시켰다. 비스(피나콜레이토)디보론 (0.17 g, 0.66 mmol), 아세트산 칼륨 (0.18g, 1.83 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가 생성물 (14.6 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고, 반응물을 아르곤으로 탈기하고 85 ℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 50 mL 의 1:1 에틸 아세테이트-헥산으로 희석하고, 100 mL 의 0.1 N 염산 및 2 x 100 mL 의 염수로 세척하였다. 유기층을 모아서 부피가 절반이 되도록 부분적으로 농축하고, 10 g 의 실리카 겔을 통해서 여과한 다음, 50 mL의 에틸 아세테이트로 세척하고 진공 농축하여 (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(4-플루오로페닐)프로필]-4-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-페닐아제티딘-2-온을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35-7.18 (m, 9H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.06 (dt, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 1.96-1.79 (m, 4H), 1.31 (br s, 12H), 1.05 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.35 (s, 3H), 0.32 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), -0.20 (s, 3H) ppm.
반응식 6a에 나타낸 C4 -아세틸을 제조하기 위한 단계 9의 다른 합성경로 (반응식 6에 나타낸 합성경로의 특별한 양태)
Figure 112007087658432-PCT00112
단계 9B1. 1-C-(4-클로로페닐)-2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)헥소피라노스(hexopyranose) (CC2)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00113
2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루콘산 δ-락톤 (CC1)은 문헌 (미국 특허출원 공개 2004/0137903 A1 및 미국 특허출원 공개 2004/0138439 A1)에 기술된 방법에 따라 D-글루코노락톤으로부터 제조될 수 있다.
2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루콘산 δ-락톤 (CC1) (100.0 g, 0.214 mol)을 헵탄 (320.0 mL) 중에 용해시켰다. 황색 용액을 건조한 빙/아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각하고 디에틸 에테르 (280 mL, 0.280 mol) 중 1.0 M 4-클로로페닐-마그네슘 브로마이드 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였으며, 온도가 -60 ℃ 또는 그 이하가 되도록 적가 속도를 조절하였다. 1.0시간 동안 교반하고 반응 온도가 -70 내지 -77 ℃ 사이를 유지하도록 하였다. 이 후, 냉각 욕을 제거하고 오렌지색 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 실온으로 천천히 데웠다. 데우는 동안 혼합물의 색이 오렌지색에서 황색으로 변화되었다. 실온에서 1.0시간 동안 교반한 다음, 반응 완결 여부를 LCMS 분석으로 판단하였다. 황색 반응 혼합물을 다시 -78 ℃로 냉각하고 포화 염화암모늄 수용액 (900 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 종결시켰다. 이 후, 연한 갈색 혼합물을 30 분에 걸쳐 실온으로 데웠다. 추가로 30분 동안 실온에서 교반한 다음, 혼합물을 분별 깔때기 속에 붓고 염화암모늄 수용액 층을 분별하였다. 남은 유기층을 염수 (300 mL)로 세척하였다. 염화암모늄 수용층을 에틸 아세테이트 (2 x 600 mL)로 추출하고 이들 추출물을 이어서 첫 번째 염수층을 역추출하는데 사용하였다. 이 후, 원래의 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 이어서, 두 개의 에틸 아세테이트 층으로 역추출하였다. 유기층을 합하고 농축하여 133.9 g의 1-C-(4-클로로페닐)-2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)헥소피라노스(hexopyranose) (CC2)를 연한 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.47 (d, J = 8.4Hz), 7.28 (d, J = 8.1Hz), 3.87 (m), 3.76 (d, J = 3Hz), 3.62 (t, J = 8.7, 9.0Hz), 3.42 (m), 0.20 (s), 0.18 (s), 0.08 (s), -0.30 (s) ppm.
단계 9B2. 메틸 1-C-(4-클로로페닐)헥소피라노사이드 (CC3)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00114
조질 생성물 1-C-(4-클로로페닐)-2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)헥소피라노스 (CC2) (133.9 g)을 메탄올 (500 mL) 중에 실온에서 용해시키고 메탄설폰산 (69.6 mL, 1.07 mol)을 첨가하였다. 처음 1.5시간 내지 2시간에 걸쳐, 반응 혼합물의 색이 점차로 어두운 자주색으로 변화였고 실온에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 이 후, 혼합물을 빙수욕에서 냉각시키고 트리에틸아민 (287.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물의 색이 어두운 갈색으로 변하고 빙수욕을 사용해서 5분 동안 냉각하면서 교반하였으며, 이시간 동안 온도가 18 ℃로 떨어졌다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 15분 동안 교반을 계속하였다. 이 후, 반응 혼합물을 농축하여 283.9 g 의 어두운 갈색 오일인 조질 생성물 메틸 1-C-(4-클로로페닐)헥소피라노사이드 (CC3)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.43(d, J = 8.7Hz), 7.20(d, J = 8.7Hz), 3.85(m), 3.55 (m) ppm.
단계 9B3. 메틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-C-(4-클로로-페닐)-α-D-글루코피라노스 (CC4)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00115
조질 생성물 메틸 1-C-(4-클로로페닐)헥소피라노사이드 (CC3) (283.9 g)를 피리딘 (600 mL) 중에 용해시키고 4-디메틸아미노피리딘 (8.0 g, 0.066 mol)을 첨가하였다. 갈색 용액을 빙수욕에서 냉각시키고 내부 온도가 11 ℃ 또는 그 이하가 되도록 유지하면서 아세트산무수물 (248.4 g, 2.43 mol)을 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 다음, 냉각욕을 제거하고 어두운 오렌지색-갈색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 후, 물 (1000 mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고 실온에서 교반하였다. 물 (500 mL) 및 20% 에틸 아세테이트-헵탄 (1500 mL)을 첨가하여 생성물을 추출하고 상들을 분별하였다. 이어서 유기층을 2.5 N HCl (1500 mL), 물 (1500 mL) 및 염수 (1000 mL)로 세척하였다. 원래의 수성층을 20% 에틸 아세테이트-헵탄 (1500 mL)으로 추출하였고, 이는 앞의 각 수성 세척액을 이어서 추출하는 데 사용되었다. 유기층을 합하고 실리카 겔 (100 g)을 첨가하였다. 슬러리를 셀라이트® (90 g) 상에서 여과하고 20% 에틸 아세테이트-헵탄 (2 X 500 mL)으로 세척하였다. 황색 여과액을 농축하여 84.8 g 의 오렌지색 고체를 수득한 다음, 이를 메탄올 (500 mL)로 희석하고 챠콜 (charcoal) (30 g)로 충전하였다. 상기 슬러리를 50 ℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트® (90 g)를 통해서 여과하였다. 여과 고체(cake)를 메탄올 (300 mL)로 세척하고 여과액을 농축하여 79.8 g의 황색 고체를 수득하였다. 조질 생성물을 하기의 방법을 사용해서 1:4 톨루엔-헵탄 (325 mL; 이론상 수율에 기초하여 3.2 mL/g)으로부터 결정화시켜 추가로 정제하였다. 조질 생성물 (79.8 g)을 톨루엔 (65 mL) 중 에 용해시키고, 65 ℃에서 교반하였다. 헵탄 (260 mL)을 5 분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 온도는 65 ℃로 유지하였다. 결정화를 64 ℃에서 시작하고 황색 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 슬러리를 빙수욕에서 냉각하고 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 백색 침전물을 여과하고, 차가운 헵탄 (400 mL)으로 세척한 다음, 공기 중 건조 및 진공 건조하여 메틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-C-(4-클로로-페닐)-α-D-글루코피라노스 CC4 (62.8 g, CC1으로부터 62% 수율)를 백색 결정체로서 수득하였다.
융점 161.1 ± 0.15 ℃; R f 0.34 (40 % 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.39 (d, 2H, J = 9.0Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9.0Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 9.6, 9.9Hz), 5.23 (dd, 1H, J = 9.6, 9.9Hz), 4.94 (d, 1H, J = 9.9Hz), 4.37 (dd, 1H, J = 5.0, 12.0Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 2.3, 12.0Hz), 4.05 (ddd, 1H, J = 2.3, 5.0, 9.9Hz), 3.12 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm. IR (고체) 1744.4, 13669, 1210.6, 1169.27, 1089.8, 1029.9, 965.5, 833.8 cm-1.
단계 9B4. 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-C-(4-클로로-페닐)-β-D-글루코피라노스 (CC5)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00116
메틸-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-C-(4-클로로-페닐)-α-D-글루코피라노스 (65.5 g, 0.144 mol)를 아세토니트릴 (800 mL) 중에 용해시켰다. 황색 용액을 빙 염수 욕에서 -7.5 ℃로 냉각시켰다. 물 (2.5 mL, 0.141 mol)을 첨가한 다음, 트리에틸실란 (66.4 mL, 0.422 mol)을 첨가하였다. 삼플루오르화 붕소 디에테레이트 (34.8 mL, 0.288 mol)를 5 분에 걸쳐 적가하였고, 반응물의 색이 오랜지색/적색으로 변화하였다. 30분 동안 냉각시키면서 교반한 다음, 냉각욕을 제거하고 45 분에 걸쳐 실온으로 데웠다. 16시간 동안 교반을 계속하고 반응 종결여부를 1H NMR로 관찰하고 반응이 종결되지 않은 것으로 결정하였다. 트리에틸실란 (6.7 mL, 0.042 mol) 및 삼플루오르화 붕소 디에테레이트 (3.5 mL, 0.028 mol)를 첨가하고 추가로 7시간 동안 교반을 계속하였다. 반응이 95% 진행되었다고 결정될 때, 트리에틸실란 (10.0 mL, 0.062 mol) 및 삼플루오르화 붕소 디에테레이트 (5.3 mL, 0.042 mol)를 추가로 첨가하고 15시간 동안 계속 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (1000 mL) 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 분별 깔때기로 옮기고 층을 분별하였다. 이 후, 1600 mL의 물 및 1600 mL의 40% 에틸 아세테이트-헵탄을 아세토니트릴 층에 첨가하였다. 혼합물을 흔들고 층들을 다시 분별하였다. 유기층을 물 (1600 mL) 및 포화 염수 (1000 mL)로 이어서 세척하였다. 이어서, 중탄산나트륨 층, 두 개의 수성층 및 염수층을 40% 에틸 아세테이트-헵탄 (1600 mL)으로 추출하였다. 유기층을 분별하고 첫 번째 유기층과 합한 다음, 농축하여 64.2 g의 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-C-(4-클로로-페닐)-β-D-글루코피라노스 (CC5)를 조질 연한 황색 고체로서 수득하였다. 조질 생성물을 뜨거운 에탄올 (1000 mL) 중에 용해시켰다. 챠콜 (charcoal) (13 g)을 첨가하고 슬러리를 5분 동안 60 ℃로 데우고 셀라이트® (80 g)를 통해 여과하였다. 여과 케이크 (cake)를 뜨거운 에탄올 (300 mL)로 세척하였다. 황색 여과액을 60 ℃로 가열함으로써 농축하여 부피를 450 mL로 감소시켰다. 상기 황색 용액을 추가로 60℃에서 교반한 다음, 실온으로 천천히 냉각되게 하였다. 50 ℃에서 시드 (Seed)를 첨가하고 밤새 교반하였다. 생성된 백색 결정을 여과하고, 300 mL 의 차가운 에탄올로 세척하고 건조하여 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-C-(4-클로로-페닐)-β-D-글루코피라노스 (CC5) (35.7 g, 0.081 mol, 58 % 수율)를 고운 백색 결정 분말으로서 수득하였다.
융점 124.0 ± 0.50 ℃; R f 0.35 (40% 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.32 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.27 (d, 2H, J = 7.0Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 9.6, 9.6Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 9.6, 9.6Hz), 5.09 (dd, 1H, J = 9.6, 9.6Hz), 4.38 (d, 1H, J = 9.6Hz), 4.28 (dd, 1H, J = 5.0, 12.6Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 2.1, 12.6Hz), 3.83 (ddd, 1H, J = 2.1, 5.0, 9.6Hz), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 3H); IR (고체) 1739.7, 1371.1, 1213.4, 1116.4, 1090.4, 1030.6, 978.1, 919.4, 900.7, 831.2 cm-1.
단계 9B5. (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 (C4 -아세틸)의 제조
Figure 112007087658432-PCT00117
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(4-클로로페닐)-D-글루시톨 (CC5) (9.05 g, 0.020 mol), 비스(피나콜레이토)디보란 (5.7g, 0.023 mol) 및 아세트산 칼륨 (2.21g, 0.23 mol)을 무수 디글라임 (50 mL) 중에 용해시켰다. 교반하면서 혼합물을 통해 아르곤을 격렬하게 버블하였다. 상기 탈기 과정 동안에, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (Pd(dba)2) (1.15 g, 0.002 mol) 및 트리사이클로헥실포스핀 (1.4 g, 0.023 mol)을 무수 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (40 mL) 중에 현탁해서 촉매 혼합물을 제조하였다. 촉매 혼합물을 신속하게 교반하고, 아르곤으로 버블함으로써 격렬하게 탈기하였다. 1.25시간 동안 촉매 혼합물 및 CC5 혼합물을 교반하고 탈기하였다. 이 후에, 상기 촉매 혼합물을 CC5 혼합물에 첨가하고 추가로 2시간 동안 계속해서 탈기하였다. 탈기가 완료된 후, 반응물을 165℃ 욕조로 옮겼다. 가열함에 따라, 반응물의 색이 오렌지색 /탄(tan) 색에서 회색이 도는 갈색으로 변하였다. 반응물을 상기 온도에서 약 18시간 동안 교반한 다음, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 조질 반응 혼합물을 빙수 (300 mL)에 부어 생성물을 침전시켰다. 상기 플라스크를 외부적으로 0 ℃로 냉각시키고, 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 모아서 에틸 아세테이트 (40 mL) 중에 용해시켰다. 이 후, 헥산 (80 mL)을 첨가하고, 황산나트륨 (3.5 g)을 첨가한 다음, 실리카 겔 (3.5 g) 및 챠콜 (charcoal) (3.5 g)로 처리하였다. 혼합물을 40 ℃로 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트® (30 g)를 통해 여과하고 33% 에틸 아세테이트-헥산 (225 mL)으로 세척하였다. 유기 여과액을 농축하여 11.9 g 의 황색 고체를 얻었다. 조질 물질을 첫 번째로 50% 에틸 아세테이트-헥산 (44 mL) 중에 용해시킴으로써 결정화하고, 다음에 헥산 (40 mL)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반하면서 결정화하고, 0 ℃로 냉각하고, 여과한 다음, 모액으로 세척하고 건조하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-D-글루시톨 (C4 -아세틸) (9.90 g, CC5로부터 92% 수율)을 밝은 황색 결정체로서 수득하였다.
융점 140.9 ± 0.50 ; R f 0.48 (50% 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (CDCl3/300MHz) 7.75 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.0Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 9.3, 9.3Hz), 5.20 (dd, 1H, J = 9.3, 9.9Hz), 5.10 (dd, 1H, J = 9.3, 9.6Hz), 4.39 (d, 1H, J = 9.9Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 5.0, 12.3Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 2.1, 12.3Hz), 3.81 (ddd, 1H, J = 2.1, 5.0, 9.9Hz), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.25 (s, 12H) ppm. IR (고체) 1749, 1738, 1402, 1361, 1221, 1144, 1088, 1031, 916, 860, 834 cm-1.
반응식 6의 화학식 XIV 및 IV의 화합물의 유사체에 대한 다른 제조경로가 하기 반응식 7에 보여진다. 브라운 및 쿡 [Org . Syn . 41, 79 (1961)]의 방법에 의해 얻어진 화학식 101의 화합물을 문헌 [J. Org . Chem . 56, 1445-1453 (1991)]의 방법에 따라 아릴징크 (arylzinc)와 반응시켜 화학식 102의 페닐케톤을 수득할 수 있으며, 이후에 상기 페닐케톤은 반응식 6에 보여진 것과 유사한 방식으로 화학식 104의 화합물로 전환된다.
Figure 112007087658432-PCT00118
반응식 6에 나타낸 합성방법의 또 다른 변형된 방법으로서, 글루코노락톤을 가지고 반응을 시작하고 아릴실란 112 반응에 클로로보란 [참조 : Kaufmann, Chem.Ber.120, 853-854; 901-905 and Gross and Kaufmann, Chem . Ber .120, 991-994 (1987)]을 적용하여 하기 반응식 8에 나타낸 것처럼 화학식 113 (C4-하이드록실)의 비보호된 당 보란을 제조하는 것이 있다.
Figure 112007087658432-PCT00119
화합물 111은 하기 반응식 9에 나타낸 것 같은 약간의 변형에 의해 C4-아세틸로 전환될 수 있다.
Figure 112007087658432-PCT00120

Claims (55)

  1. 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IVi의 화합물의 제조방법:
    화학식 IVi
    Figure 112007087658432-PCT00121
    화학식 V
    Figure 112007087658432-PCT00122
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00123
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되고,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이고,
    Q는 키랄 보조체로서, 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 트리페닐 글리콜 및 환형 및 분지형 질소함유 잔기의 단일 거울상이성질체로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 14의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 13의 화합물의 제조방법:
    화학식 13
    Figure 112007087658432-PCT00124
    화학식 14
    Figure 112007087658432-PCT00125
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00126
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되고,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이고,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이며,
    R6 은 페닐 또는 벤질이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 15의 화합물을 루이스 산 및 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    화학식 15
    Figure 112007087658432-PCT00127
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00128
    상기 화학식에서,
    ProtB'-O-는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이다.
  4. 제 2 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 Vai의 화합물을 염기 존재하에 트리알킬할로실란과 반응시키고;
    (b) 루이스 산과 반응시키고;
    (c) 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 순차적 단계를 포함하는 방법:
    화학식 Vai
    Figure 112007087658432-PCT00129
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00130
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1 및 R2 가 H 및 할로겐으로부터 선택되고,
    ProtA-O-가 메톡시메틸 에테르, 알릴 에테르, t-부틸 에테르, 벤질 에테르, 트리메틸실릴 에테르, t-부틸디메틸실릴 에테르 및 t-부틸디페닐실릴 에테르로부터 선택 되는 방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    루이스 산이 3 족, 4 족, 13 족 또는 14 족 금속의 할로겐화물인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    루이스 산이 사염화티탄인 제조방법.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 불소이고, X가 브롬이고, ProtA-O-가 벤질 에테르인 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    (a) 하기 화학식 10의 화합물을 3급 아민의 존재하에 트리메틸클로로실란과 반응시켜 실릴-보호된 벤질 알콜을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 실릴-보호된 벤질 알콜을 사염화티탄 및 하기 화학식 11의 이민과 반응 시켜 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 10
    Figure 112007087658432-PCT00131
    화학식 11
    Figure 112007087658432-PCT00132
    화학식 16
    Figure 112007087658432-PCT00133
  10. 하기 화학식 IVa의 화합물을 환상화(cyclizing) 시킴을 포함하는, 하기 화학식 II 의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007087658432-PCT00134
    화학식 IVa
    Figure 112007087658432-PCT00135
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되며,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이고,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이며,
    R6 은 페닐 또는 벤질이고,
    ProtB'-O-는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기 화학식 17의 화합물을 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 및 플루오라이드 이온 공급원과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    화학식 17
    Figure 112007087658432-PCT00136
  12. 제 11 항에 있어서,
    플루오라이드 이온 공급원이 테트라부틸암모늄 플루오라이드인 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 불소이고, X가 브롬이고, ProtA가 벤질이고, ProtB'가 실릴인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    ProtB'가 t-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴으로부터 선택되는 방법.
  15. 하기 화학식 IIb의 4-페닐아제티딘-2-온을 하기 화학식 III의 페닐 성분과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 4-비페닐일아제티디논의 제조방법:
    화학식 Ia
    Figure 112007087658432-PCT00137
    화학식 IIb
    Figure 112007087658432-PCT00138
    화학식 III
    Figure 112007087658432-PCT00139
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    ProtA'-O-는 옥시메틸 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이고,
    R5는 당 또는 보호된 당이며,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되고,
    R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성한다.
  16. 하기 화학식 IIa의 4-페닐아제티딘-2-온을 하기 화학식 XX의 페닐 성분과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 Ia의 4-비페닐일아제티디논의 제조방법:
    화학식 Ia
    Figure 112007087658432-PCT00140
    화학식 IIa
    Figure 112007087658432-PCT00141
    화학식 XX
    Figure 112007087658432-PCT00142
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    ProtA'-O-는 옥시메틸 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이며,
    R5는 당 또는 보호된 당이며,
    R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성하며,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택된다.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,
    4-페닐아제티딘-2-온을 포스핀, 팔라듐 염 및 염기와 함께 페닐 성분과 반응시키는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    하기 화학식 18의 4-페닐아제티딘-2-온을 포스핀, 팔라듐 염 및 염기의 존재하에 하기 화학식 XII의 화합물 또는 하기 화학식 19의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    화학식 18
    Figure 112007087658432-PCT00143
    화학식 XII
    Figure 112007087658432-PCT00144
    화학식 19
    Figure 112007087658432-PCT00145
    상기 화학식에서,
    ProtA'-O-는 메톡시메틸 에테르, t-부틸 에테르, 실릴 에테르 및 벤질 에테르로부터 선택되고,
    ProtB-O-는 HO- 및 실릴 에테르로부터 선택된다.
  19. 제 16 항에 있어서,
    하기 화학식 20의 4-페닐아제티딘-2-온을 포스핀, 팔라듐 염 및 염기의 존재하에 하기 화학식 21의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    화학식 20
    Figure 112007087658432-PCT00146
    화학식 21
    Figure 112007087658432-PCT00147
    상기 화학식에서,
    ProtA'-O-는 메톡시메틸 에테르, t-부틸 에테르, 실릴 에테르 및 벤질 에테르로부터 선택되고,
    ProtB-O-는 HO- 및 실릴 에테르로부터 선택된다.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    포스핀이 트리페닐포스핀이고, 팔라듐 염이 PdCl2이고, 염기가 알칼리 금속 수산화물 또는 탄산염 수용액인 방법.
  21. 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 불소인 방법.
  22. 하기 화학식 XV의 화합물을 팔라듐 촉매, 3가 포스핀 및 염기의 존재하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물의 제조방법:
    화학식 XII
    Figure 112007087658432-PCT00148
    화학식 XV
    Figure 112007087658432-PCT00149
    상기 화학식에서,
    X'는 Br 또는 Cl이다.
  23. 제 22 항에 있어서,
    X'가 Cl이고, 팔라듐 촉매가 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 [(dba)2Pd]이고, 포스핀이 트리사이클로헥실 포스핀이고, 염기가 아세트산 칼륨이고, 반응을 150 내지 175 ℃의 디글라임(diglyme)에서 수행하는 방법.
  24. 하기 화학식 1의 실릴화 당 락톤을 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시킨 다음, 메탄올분해시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XIII의 화합물의 제조방법:
    화학식 XIII
    Figure 112007087658432-PCT00150
    화학식 1
    Figure 112007087658432-PCT00151
    상기 화학식에서,
    X'는 브롬 또는 염소이고,
    ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c 및 ProtD1d 는 트리알킬실릴기이다.
  25. 제 24 항에 있어서,
    그리냐르 시약이 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드이고, 메탄올분해를 메탄올 중 메탄설폰산으로 수행하는 방법.
  26. (1) 하기 화학식 1의 보호된 당 락톤을 그리냐르 시약과 반응시킨 다음, 메탄올 및 산과 반응시켜 하기 화학식 XIII의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 수득된 화학식 XIII의 화합물을 염기의 존재하의 아세트산무수물, 염기의 존재하의 아세틸 클로라이드, 염기의 존재하의 펜타플루오로페닐 아세테이트 및 백금 촉매의 존재하의 아세틸이미다졸로부터 선택된 과량의 아세틸화제로 처리하여 하기 화학식 XIV의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 하기 화학식 XIV의 화합물을 실란 및 루이스 산으로 환원시켜 하기 화학식 XV의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (4) 하기 화학식 XV의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 제조하는 단계를
    포함하는 화학식 XII의 화합물의 제조방법:
    화학식 XII
    Figure 112007087658432-PCT00152
    화학식 1
    Figure 112007087658432-PCT00153
    화학식 XIII
    Figure 112007087658432-PCT00154
    화학식 XIV
    Figure 112007087658432-PCT00155
    화학식 XV
    Figure 112007087658432-PCT00156
    상기 화학식에서,
    ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c 및 ProtD1d 는 트리알킬실릴기이고,
    X'는 브롬 또는 염소이다.
  27. 제 26 항에 있어서,
    (1) 하기 화학식 1의 보호된 당 락톤을 화학식
    Figure 112007087658432-PCT00157
    의 그리냐르 시약으로 처리한 다음, 메탄올 및 산으로 처리하여 하기 화학식 CC3의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 하기 화학식 CC3의 화합물을 염기의 존재하에 과량의 아세트산무수물로 처리하여 하기 화학식 CC4의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 하기 화학식 CC4의 화합물을 트리에틸실란 및 루이스 산으로 환원시켜 하기 화학식 CC5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (4) 하기 화학식 CC5의 화합물을 팔라듐 촉매, 3가 포스핀 리간드 및 염기의 존재하에 비스(피나콜레이토)디보론과 반응시켜 하기 화학식 37의 C4-아세틸을 제조하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 37의 C4-아세틸 화합물의 제조방법:
    화학식 37
    Figure 112007087658432-PCT00158
    화학식 1
    Figure 112007087658432-PCT00159
    화학식 CC3
    Figure 112007087658432-PCT00160
    화학식 CC4
    Figure 112007087658432-PCT00161
    화학식 CC5
    Figure 112007087658432-PCT00162
    상기 화학식에서,
    ProtD1a, ProtD1b, ProtD1c 및 ProtD1d는 트리메틸실릴 또는 t-부틸메틸실릴 기이다.
  28. 하기 화학식 22의 아제티디논을 하기 화학식 6의 디옥사보롤과 반응시킨 다음, 탈보호시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 7의 화합물의 제조방법:
    화학식 7
    Figure 112007087658432-PCT00163
    화학식 22
    Figure 112007087658432-PCT00164
    화학식 6
    Figure 112007087658432-PCT00165
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐으로부터 선택되고,
    ProtA'-O-는 옥시메틸 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 -OH 또는 실릴 에테르이고,
    ProtC-O-는 벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 당 알콜 보호기이 다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    하기 화학식 8의 아제티디논을 하기 화학식 9의 디옥사보롤과 반응시킨 다음, 탈보호시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 23의 화합물의 제조방법:
    화학식 23
    Figure 112007087658432-PCT00166
    화학식 8
    Figure 112007087658432-PCT00167
    화학식 9
    Figure 112007087658432-PCT00168
  30. 제 28 항에 있어서,
    아제티디논을 포스핀, 팔라듐 염 및 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 디옥사보롤과 반응시키고, ProtC이 아세틸이고, 탈보호를 수용성 염기로 가수분해시킴으로써 수행하고, ProtA'이 벤질이고, 촉매 수소화분해를 수행하여 상기 탈보호를 하는 것을 포함하는 방법.
  31. 제 28 항에 있어서,
    아제티디논을 포스핀, 팔라듐 염 및 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 디옥사보롤과 반응시키고, ProtC이 아세틸이고, 탈보호를 플루오라이드 이온의 존재하에 메탄올분해시킴으로써 수행하고, ProtA'이 벤질이고, 탈보호를 촉매적 수소화분해로써 수행하는 제조방법.
  32. 제 28 항에 있어서,
    아제티디논을 하기 화학식 24의 β-아미노아실옥사졸리논을 환상화시켜 얻는 방법:
    화학식 24
    Figure 112007087658432-PCT00169
    상기 화학식에서,
    R6 은 페닐 또는 벤질이다.
  33. 제 32 항에 있어서,
    β-아미노아실옥사졸리논을 하기 화학식 25의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물을 반응시킴으로써 얻는 방법:
    화학식 25
    Figure 112007087658432-PCT00170
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00171
  34. 하기 화학식 26의 페놀을 포름알데히드 공급원과 반응시킨 다음, 하기 화학식 27의 아닐린과 반응시켜 쉬프(Schiff) 염기를 형성시키고, ProtA으로 보호하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 이민의 제조방법:
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00172
    화학식 26
    Figure 112007087658432-PCT00173
    화학식 27
    Figure 112007087658432-PCT00174
    상기 화학식에서,
    R1은 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되며,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이다.
  35. 제 34 항에 있어서,
    ProtA가 벤질이고, X가 브롬이고, R1이 H인 방법.
  36. 메탄올 중에서 하기 화학식 E1의 화합물의 0.5M 용액을 35 ℃ 내지 75 ℃에서 4 당량의 불화칼륨으로 처리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 E1의 화합물으로부터 하기 화학식 E2의 화합물의 제조 방법:
    화학식 E1
    Figure 112007087658432-PCT00175
    화학식 E2
    Figure 112007087658432-PCT00176
  37. 고체이고 순도가 95%를 초과하는 하기 화학식 VI의 화합물:
    화학식 VI
    Figure 112007087658432-PCT00177
    상기 화학식에서,
    R1은 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐으로부터 선택되고,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이되, 단, ProtA-가 벤질인 경우, R1이 H이고, X가 브롬이다.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R1이 H 또는 플루오로이고, X가 브롬이며, ProtA-O-가 벤질 에테르 또는 실릴 에테르인 화합물.
  39. 하기 화학식 28의 화합물:
    화학식 28
    Figure 112007087658432-PCT00178
    상기 화학식에서,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐으로부터 선택되고,
    ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd는 H, 또는 벤질, 실릴, 아실, 케탈, 아세탈, 메톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 알릴, 2-메틸알릴 및 t-부틸으로부터 독립적으로 선택되는 당 보호기이다.
  40. 제 39 항에 있어서,
    X가 염소이고, ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd가 트리알킬실릴 보호기인 화합물.
  41. 제 39 항에 있어서,
    X가 염소이고, ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd가 아세틸인 화합물.
  42. 하기 화학식 29의 화합물.
    화학식 29
    Figure 112007087658432-PCT00179
    상기 화학식에서,
    R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는, R10 및 R11 은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성하고,
    ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd는 H, 또는 벤질, 실릴, 아실, 케탈 및 아세탈으로부터 독립적으로 선택되는 당 보호기이다.
  43. 제 42 항에 있어서,
    하기 화학식 30의 화합물:
    화학식 30
    Figure 112007087658432-PCT00180
    상기 화학식에서,
    ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd가 H, 벤질, 실릴 또는 아실이다.
  44. 제 39 항, 제 42 항 또는 제 43 항에 있어서,
    ProtDa, ProtDb, ProtDc 및 ProtDd가 모두 아세틸, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴인 화합물.
  45. 하기 화학식 IVi의 화합물:
    화학식 IVi
    Figure 112007087658432-PCT00181
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되며,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택되는 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택되는 벤질류 알콜 보호기이며,
    Q는 질소에 부착된 키랄 보조체로서, 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 환형 및 분지형 질소함유 잔기의 단일 거울상이성질체로부터 선택된다.
  46. 제 45 항에 있어서,
    하기 화학식 31의 화합물:
    화학식 31
    Figure 112007087658432-PCT00182
    상기 화학식에서,
    R6은 페닐 또는 벤질이다.
  47. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112007087658432-PCT00183
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2 는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    X는 요오드, 브롬, 염소, 톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐로부터 선택되며,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이다.
  48. 제 47 항에 있어서,
    하기 화학식 D2 화합물:
    화학식 D2
    Figure 112007087658432-PCT00184
  49. 하기 화학식 IIa의 화합물:
    화학식 IIa
    Figure 112007087658432-PCT00185
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    ProtA'-O-는 옥시메틸 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO-, 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이며,
    R10 및 R11은 H 및 (C1-C6) 알킬으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 5원 내지 6원 고리를 형성한다.
  50. 제 49 항에 있어서,
    하기 화학식 32의 화합물:
    화학식 32
    Figure 112007087658432-PCT00186
  51. 하기 화학식 33의 화합물:
    화학식 33
    Figure 112007087658432-PCT00187
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 H, 할로겐, -OH 및 메톡시로부터 선택되고,
    ProtA-O-는 옥시메틸 에테르, 알릴 에테르, 3급 알킬 에테르, 벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택된 페놀 보호기이며,
    ProtB-O-는 HO- 또는 옥시메틸 에테르, 테트라하이드로피란일 에테르, 테트라하이드로푸란일 에테르, 메톡시사이클로헥실 에테르, 메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 및 에스테르로부터 선택된 벤질류 알콜 보호기이며,
    R5 는 보호된 당이다.
  52. 제 51 항에 있어서,
    하기 화학식 34의 화합물:
    화학식 34
    Figure 112007087658432-PCT00188
    상기 화학식에서,
    ProtDe는 H 또는 아세틸이다.
  53. 제 52 항에 있어서,
    하기 화학식 E1의 화합물:
    화학식 E1
    Figure 112007087658432-PCT00189
  54. 하기 화학식 35의 화합물:
    화학식 35
    Figure 112007087658432-PCT00190
    상기 화학식에서,
    R7a 및 R7b 중 하나는 H이고, 다른 하나는 OH이거나,
    R7a 및 R7b는 함께 =O이다.
  55. 하기 화학식 36의 화합물:
    화학식 36
    Figure 112007087658432-PCT00191
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