JPH11222456A

JPH11222456A - Ｆａｓ誘導アポトーシス抑制作用を有する化合物およびその製造法

Info

Publication number: JPH11222456A
Application number: JP29404398A
Authority: JP
Inventors: Yoshikazu Kanbayashi; 嘉和神林; Toshiyuki Kamigaichi; 俊行上垣内; Isao Horibe; 功堀部
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 1999-08-17

Abstract

(57)【要約】【課題】Ｆａｓ刺激により誘導されるアポトーシスを
抑制する化合物およびその製造法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一方がヒドロキシ等、他方が
水素原子、アルキル等、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立
して水素原子、置換されていてもよいアルキル等、Ｒ⁵
およびＲ⁶は、それぞれ独立して水素原子、置換されて
いてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル
等、またはＲ³およびＲ⁵は一緒になって単結合等、Ｒ⁷
およびＲ⁸は、Ｒ⁷とＲ⁸が一緒になって＝Ｏ等、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰が一緒になって−Ｏ−等］で示される化合物、そ
の光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、
もしくはそれらの水和物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アポトーシスを抑
制する化合物およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】アポトーシスは細胞死の形態の一つであ
り、ネクローシスと対照的な形態的特徴を有することが
知られている［ブリティッシュジャーナルオブキ
ャンサー（Brit. J. Cancer）, 26, 239-245 (197
2)］。アポトーシスはネクローシスとは異なり、ある特
定の細胞内シグナル伝達機構に基づき誘起される生理的
な細胞死の形態である。また、発生学的に重要であるこ
とはもちろんのことながら、生体のホメオスタシスの調
節に必須のものである［サイエンス(Science), 154,604
-612 (1966)］。従って、アポトーシスが正常な調節を
逸脱して亢進することにより、種々の疾患、例えば、ア
ルツハイマー病及びパーキンソン氏病等で代表される神
経変性疾患、筋萎縮性軸策硬化症、虚血性脳障害、後天
性免疫不全症候群、拡張性心筋症、心筋梗塞、B型肝炎
及びC型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、
潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、筋ジストロフィー症、糖尿
病、脱毛症、関節リウマチ等を惹起すると考えられてい
る［サイエンス(Science), 267, 1456-1462(1995)］。

【０００３】アポトーシスを誘導する生理的な刺激とし
ては、細胞表面抗原の一つであるＦａｓ／ＡＰＯ−Ｉ／
ＣＤ９５が、ＦａｓＬ（Ｆａｓリガンド）と会合するこ
とが挙げられる［セル(Cell), 75, 1169-1178 (199
3)］。このようなＦａｓを介したアポトーシスは、Ｆａ
ｓＬによるもののみでなく、ある種の抗Ｆａｓ抗体によ
っても誘導される［ジャーナルオブエクスペリメン
タルメディスン(J. Exp.Med.), 169, 1747-1756 (198
9)］。ＦａｓＬ及びＦａｓと相互作用可能なある種の抗
体がＦａｓの細胞質外領域部分と相互作用することによ
り、ネクローシスではなくアポトーシスが誘導されるこ
とが知られている［サイエンス(Science),267, 1449-14
56 (1995)］。したがって、Ｆａｓ抗原を発現している
細胞および薬物を含む培地に、上記の抗体を作用させる
ことによりアポトーシスを誘導させ、同細胞の生存率を
測定することにより、該薬物の抗アポトーシス活性を評
価することができる。例えば、ＭＴＴアッセイ法［ジャ
ーナルオブイムノロジカルメソッズ(J. Immunol.
Methods), 65, 55-63 (1983)］で測定することによ
り、抗アポトーシス活性を評価することが可能である。

【０００４】アポトーシスを抑制する化合物として、ペ
プチド性の阻害剤［ネイチャー(Nature), 376, 37-43
(1995)］、９−ｃｉｓ−レチノイン酸誘導体（WO96/329
35）、マニュマイシン類（特開平9-221421）等が知られ
ている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、Ｆａｓ刺激
により誘導されるアポトーシスを抑制する化合物の提供
を目的としている。該化合物は、アルツハイマー病及び
パーキンソン氏病等で代表される神経変性疾患、筋萎縮
性軸策硬化症、虚血性脳障害、後天性免疫不全症候群、
拡張性心筋症、心筋梗塞、B型肝炎及びC型肝炎等のウイ
ルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、潰瘍性大腸炎、慢性腎
炎、筋ジストロフィー症、糖尿病、脱毛症、関節リウマ
チ等の治療薬として有用であると考えられる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、不完全菌
類に属する、ペシロマイセスムシコーラマツシマ１
９７５ＲＦ−１３８６７ (Paecilomyces musicola M
atsushima 1975 RF-13867)の醗酵液から単離された化合
物およびそれらの誘導体から、抗アポトーシス活性を有
する化合物を見出した。すなわち、Ｉ）一般式（Ｉ）：

【化１４】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一方がヒドロキシ、シリルオ
キシ、−Ｏ−ＣＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹はアルキル、アリー
ル、またはアルキルアミノ）、もしくは−ＯＲ¹²（式
中、Ｒ¹²はアルキル、アルケニル、またはアルキルオキ
シカルボニルアルキル）、他方が水素原子、アルキル、
アルケニル、もしくはアルキニル、またはＲ¹とＲ²が一
緒になって、＝Ｏ、もしくは＝ＣＨ−ＣＯＯＲ¹³（式
中、Ｒ¹³はアルキル）；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立
して水素原子、置換されていてもよいアルキル、ホルミ
ル、またはアルキルオキシカルボニル、Ｒ⁵およびＲ
⁶は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよ
いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または
ホルミルを表わし、Ｒ³およびＲ⁵が一緒になって単結合
を形成してもよく、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が
一緒になって、式：

【化１５】（式中、Ｒ¹⁴は水素原子または置換されていてもよいア
ルキル、Ｒ¹⁵は水素原子またはアルキル）で表わされる
基を形成してもよい；Ｒ⁷およびＲ⁸は、一方がヒドロキ
シ、他方が水素原子もしくはアルキルまたはＲ⁷とＲ⁸が
一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子また
はアルキル）、＝ＣＨ−Ｒ¹⁷（Ｒ¹⁷はアルキルオキシカ
ルボニル、ホルミル、またはアルキルオキシカルボニル
アルケニル）、もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−；Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、もし
くはヒドロキシまたはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって−
Ｏ−；ただし、Ｒ³およびＲ⁴は同時に水素原子ではな
く、Ｒ⁵およびＲ⁶は同時に水素原子ではなく、Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰は同時に水素原子ではなく、Ｒ³およびＲ⁴の一方
が置換されていてもよいアルキル、ホルミル、またはア
ルキルオキシカルボニルである場合は、他方は置換され
ていてもよいアルキル、ホルミル、またはアルキルオキ
シカルボニルではなく、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方が置換され
ていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニ
ル、またはホルミルである場合は、他方は置換されてい
てもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、
またはホルミルではない］で示される化合物、その光学
活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの
水和物、に関する。

【０００７】さらに詳しくは、ＩＩ）一般式（ＩＩ）：

【化１６】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、および
Ｒ¹⁰は前記と同意義）で示される化合物、その光学活性
体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。ＩＩＩ）一般式（ＩＩＩ）：

【化１７】（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義；Ｒ¹⁸は水素原
子またはアルキル；Ｒ¹⁹は水素原子またはアシル；Ｒ²⁰
は置換されていてもよいアルキルまたはアルキルオキシ
カルボニル；Ｒ²¹は置換されていてもよいアルキルまた
は置換されていてもよいアルケニル）で示される化合
物、その光学活性体、それらの製薬上許容される塩、ま
たはそれらの水和物。ＩＶ）一般式（ＩＶ）：

【化１８】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

【０００８】Ｖ）一般式（Ｖ）：

【化１９】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＶＩ）一般式（ＶＩ）：

【化２０】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、それらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。ＶＩＩ）一般式（ＶＩＩ）：

【化２１】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は
前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、そ
れらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。

【０００９】ＶＩＩＩ）Ｒ²⁰がメチルまたはヒドロキシ
メチルであるＩＩＩ）記載の化合物、その光学活性体、
それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＩＸ）Ｒ²¹が−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃、―ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₂Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₃、−ＣＨ
（ＯＨ）−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、または−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃であるＩＩＩ）またはＶＩＩＩ）記載の化合物、そ
の光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそ
れらの水和物。Ｘ）Ｒ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって−Ｏ−であるＩ）〜
ＩＸ）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、そ
れらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＸＩ）一般式（ＶＩＩＩ）：

【化２２】（式中、Ｒ²²およびＲ²³は同一または異なって水素原子
もしくはアセチル基、またはＲ²²とＲ²³が一緒になって
イソプロピリデン；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は一緒になって単結
合または−Ｏ−；Ｒ²⁶は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は一方が水素原
子、他方がヒドロキシ、またはＲ²⁷とＲ²⁸が一緒になっ
てオキソ；Ｒ²⁹とＲ³⁰はそれぞれ異なって水素原子、ハ
ロゲン、もしくはヒドロキシ、またはＲ²⁹とＲ³⁰が一緒
になって−Ｏ−である）で示される化合物、その光学活
性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。

【００１０】ＸＩＩ）一般式（ＩＸ）：

【化２３】（式中、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、およびＲ²⁶は前記と
同意義、Ｒ³¹とＲ³²はそれぞれ異なってハロゲンもしく
はヒドロキシ、またはＲ³¹とＲ³²が一緒になって−Ｏ−
である）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＸＩＩＩ）一般式（Ｘ）：

【化２４】（式中、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁶、Ｒ³¹、およびＲ³²は前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。ＸＩＶ）一般式（ＸＩ）：

【化２５】（式中、Ｒ²⁶、Ｒ³¹、およびＲ³²は前記と同意義）で示
される化合物、その光学活性体、それらの製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの水和物。

【００１１】ＸＶ）一般式（ＸＩＩ）：

【化２６】（式中、Ｒ²⁶は前記と同意義）で示される化合物、その
光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。ＸＶＩ）ペシロマイセス（Paecilomyces）属に属する微
生物を培養し、得られた培養物から産生された化合物を
分離、精製する工程を包含するＩ）記載の化合物の製造
法。ＸＶＩＩ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載の化合物を有
効成分として含有する医薬組成物。ＸＶＩＩＩ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載の化合物を
有効成分として含有するアポトーシス抑制剤。ＸＩＸ）Ｉ）〜ＸＶ）のいずれかに記載の化合物を有効
成分として含有するＦａｓ誘導アポトーシス抑制剤、に
関する。

【００１２】本明細書中、単独でもしくは他の用語と組
み合わせて用いられる「アルキル」なる用語は、１〜８
個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化
水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−
ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、
Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、
Ｃ１−Ｃ３アルキルが挙げられる。本明細書中、単独で
もしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニ
ル」なる用語は、Ｃ₂〜Ｃ₆直鎖状または分枝状の「アル
ケニル」を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペ
ニル、ブテニル等が挙げられる。本明細書中、「アルキ
ニル」とは、Ｃ₂〜Ｃ₈直鎖状または分枝状の「アルキニ
ル」を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、
プロパルギル、１−ヘキシニル等が挙げられる。本明細
書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨ
ウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素
が挙げられる。本明細書中、「シリルオキシ」とは、シ
リル部分がそれぞれ異なって前記アルキルおよびフェニ
ルで３個所置換されている「シリルオキシ」を包含す
る。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ、トリエチルシリルオキ
シ、トリメチルシリルオキシ等が挙げられる。本明細書
中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族
炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。好まし
くは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げら
れる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。本明
細書中、「アシル」とは、カルボニルに前記「アルキ
ル」が結合したアルカノイル、およびカルボニルに前記
「アリール」が結合したアロイルを包含する。例えば、
アセチル、ｎ−プロパノイル、イソプロパノイル、ｎ−
ブチロイル、ｔ−ブチロイル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−
ヘキサノイル、ベンゾイル等が挙げられる。好ましく
は、アセチル、ｎ−ブチロイル等が挙げられる。

【００１３】本明細書中、「置換されていてもよいアル
キル」における置換基としては、アルキル、アルケニ
ル、アラルキルで１または２個所置換されたアミノ、ア
ミノ、ヒドロキシ、シリルオキシ、オキソ、アルキルオ
キシ、アルキルオキシカルボニルアルキルオキシ、−Ｏ
ＣＯＲ^A（式中、Ｒ^Aはアルキル、フェニル、アルキルア
ミノ）、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、カルバモイル
等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ、シリルオキ
シ、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニ
ルアルキルオキシ、−ＯＣＯＲ^Aが挙げられる。Ｒ³、Ｒ
⁴、およびＲ²⁰における置換基としては、ヒドロキシ、
シリルオキシ、オキソ、アルキルオキシ、アルキルオキ
シカルボニルアルキルオキシ、−ＯＣＯＲ^A（式中、Ｒ^A
はアルキル、フェニル、アルキルアミノ）が好ましい。
Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ²¹におけるアルキルの置換基として
は、ヒドロキシ、オキソが好ましい。Ｒ¹⁴におけるアル
キルの置換基としては、ヒドロキシが好ましい。本明細
書中、「置換されていてもよいアルケニル」における置
換基としては、アルキル、アルケニル、アラルキルで１
または２個所置換されたアミノ、アミノ、フェニル、ア
ルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキ
シ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルバモイ
ル等が挙げられる。Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびＲ²¹におけるアル
ケニルの置換基としては、フェニル、アルキルオキシカ
ルボニルが好ましい。

【００１４】

【発明の実施の形態】以下に本発明化合物（Ｉ）の製造
方法を説明する。製造法としては、微生物の発酵生産物
から分離採取する方法（抽出法）、およびそれらを出発
原料として化学合成（合成法）する方法が挙げられる。
抽出法においては、本発明化合物（Ｉ）を産生し得る微
生物を通常の発酵生産に用いる培地組成、培地条件で培
養し、通常の発酵生産物を分離採取する方法により化合
物（Ｉ）を単離する。本発明化合物（Ｉ）を産生し得る
微生物としては、ペシロマイセス（Paecilomyces）属に
属する微生物、例えばペシロマイセスムシコーラマ
ツシマ１９７５ＲＦ−１３８６７が例示される。ペ
シロマイセスムシコーラマツシマ１９７５ＲＦ−
１３８６７は以下のような形態学的性状を有していた。

【００１５】本菌株は、麦芽エキス寒天培地上での生育
はやや遅い。コロニーは無色であり、分生子形成に伴っ
て次第にサーモンピンク色を呈する。コロニー中央部の
分生子形成は悪く、周辺部は分生子鎖が長く伸びて綿毛
状となる。コロニー辺縁は不明瞭である。栄養菌糸は無
色で、培地中に埋没し、表面は平滑、巾は０．７〜２．
０μｍで多細胞からなり、分枝している。上部の分生子
形成細胞と一体化した分生子柄は、栄養菌糸から直立
し、０〜１回分枝している。分生子柄の長さは１２．０
〜３０．０μｍ、基部は巾２．５〜３．０μｍ、頂部は
１．０μｍで、無色から淡褐色、表面は粗であった。フ
ィアロ型分生子は、両端の切れたレンズ型で、両端は巾
１．０μｍ、中央部は巾１．５〜２．５μｍ、長さ４．
５〜７．０μｍの単細胞で、長く連鎖し、無色、表面は
平滑または粗、集合してサーモンピンク色を呈する。ポ
テト・デキストロース・寒天培地上で１０．０〜３１．
０℃の範囲で生育し、生育至適温度は２０．０〜２５．
０℃であった。テレオモルフの形成は観察されなかっ
た。以上の所見から、本菌株はアクレモニウム(Acremon
ium)属か、あるいはペシロマイセス(Paecilomyces)属に
属する不完全菌であると推察した。インデックスオブ
ファンジャイ Volume 4 Part 12(Index of Fungi
Volume 4, Part 12, July 1976, Commonwealth Mycolo
gy Institute, Kew, Surrey, England)、イコネスミ
クロフンゴルムアマツシマレクトルム１９７
５，ｐ．１０５（マツシマタカシ著）（T. Matsushim
a, ICONES MICROFUNGORUM A MATSUSHIMA LECTORUM,197
5)、コンペンディウムオブソイルファンジャイ
リプリント(ウオルターガムス著)(W. Gams, Compendi
um of Soil Fungi Reprint,1993）等の文献を検索した
結果、ペシロマイセスムシコーラマツシマ１９７
５（Paecilomyces musicola Matsushima 1975）とコロ
ニーの所見、分生子柄、分生子のサイズ等が一致した。
これらを同時に比較培養した結果、良く一致したので、
本菌株をペシロマイセスムシコーラマツシマ１９
７５（Paecilomyces musicola Matsushima 1975）と同
定した。

【００１６】尚、本菌株は工業技術院生命工学工業技術
研究所（茨城県つくば市東１丁目１番３号）に受託番号
「Ｐ−１６４５０」として平成９年（１９９７年）９月
２９日に寄託されている。

【００１７】本発明化合物（Ｉ）の生産用培地として
は、炭素源、窒素源および無機塩を適当に含有するもの
であれば合成培地または天然培地のいずれでも好適に用
いることができる。必要に応じて、ビタミン類またはそ
の他栄養物質を適宜加えてもよい。

【００１８】炭素源としては例えば、グルコース、マル
トース、フラクトース、シュークロース、デンプン等の
糖類、グリセロール、マンニトール等のアルコール類、
グリシン、アラニン、アスパラギン等のアミノ酸類、大
豆油、オリーブ油等の油脂類等の一般的な炭素源より微
生物の資化性を考慮して１種または２種以上を適宜選択
して用いればよい。窒素源としては、大豆粉、コーンス
チープリカー、ビーフエキス、ペプトン、酵母エキス、
アミノ酸混合物、魚粉等の有機含窒素化合物またはアン
モニウム塩、硝酸塩等の無機窒素化合物等が挙げられ、
微生物の資化性を考慮して１種または２種以上を適宜選
択して用いればよい。無機塩としては、例えば炭酸カル
シウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシ
ウム、硫酸銅、塩化マンガン、硫酸亜鉛、塩化コバル
ト、各種リン酸塩を必要に応じて添加すればよい。ま
た、消泡剤、例えば植物油、ポリプロピレングリコール
等は必要に応じて添加することができる。

【００１９】培養温度は微生物が発育し、本発明化合物
（Ｉ）を生産する範囲で適宜変更できるが、好ましくは
１０℃〜３２℃であり、さらに好ましくは２０℃〜２５
℃である。初発ｐＨは６〜８付近が好ましく、培養時間
は通常数日〜数週間程度であるが、本発明化合物（Ｉ）
の生産量が採取可能な量に達した時、好ましくは最高に
達したときに培養を終了すればよい。培養法は固層培
養、通気攪拌培養等の通常用いられる方法であればいず
れも好適に用い得る。

【００２０】培養物から発酵生産物を分離採取する方法
には、濾過、遠心分離、各種イオン交換樹脂やその他の
活性吸着やクロマトグラフィー、各種有機溶媒による抽
出等を適当に組み合わせた通常の発酵生産物分離精製法
を用いることができる。例えば、培養物を、酢酸エチ
ル、ｎ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン等
の有機溶媒で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーと薄層クロマトグラフィーを組み合わせて分離精製
すればよい。

【００２１】合成法としては、上記の方法で得られた抽
出物を出発原料として、通常用いられる酸化反応、還元
反応、増炭反応、アシル化、イミノ化、エポキシ化、ア
ルキル化等を用いて合成することができる。以下に代表
的な化合物群の合成法を示す。

【００２２】（Ａ法）

【化２７】（式中、Ｒ¹⁷は前記と同意義、Ｒ³³はアルキル）

【００２３】第１工程アセトナイド化としては、Protective Groups in Organ
ic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)
等に記載の方法が挙げられる。例えば、化合物（１’）
をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレ
ン等の溶媒に溶解し、ピリジニウムパラトルエンスルホ
ネート（ＰＰＴＳ）、パラトルエンスルホン酸等の酸、
および２−メトキシプロペンもしくは２，２−ジメトキ
シプロパンを加え、氷冷下〜５０℃、好ましくは１０℃
〜３０℃で、１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜６
時間攪拌し、後処理を行うことにより化合物（６’）を
得ることができる。第２工程本工程は＝ＣＨ−ＣＯＯＲ³³を導入する工程である。例
えば、リチウムジイソプロピルアミドとＮ−ブチルリチ
ウムのテトラヒドロフラン溶液中に、−７８℃〜−６０
℃、好ましくは−７８℃にて（ＣＨ₃）₃Ｓｉ−ＣＯＯＲ
³³を加え、５〜３０分、好ましくは１０分間攪拌する。
反応液に化合物（６’）のテトラヒドロフラン溶液を加
え、同温度で３０分〜１時間攪拌した後、徐々に０℃〜
２０℃まで昇温する。後処理を行うことにより化合物
（ＸＩＩＩ）を得ることができる。第３工程アセトナイドの脱保護としては、Protective Groups in
Organic Synthesis,Theodora W Green (John Wiley &
Sons)等に記載の方法を用いれば行うことができる。例
えば、化合物（ＸＩＩＩ）をアセトン等の溶媒に溶解
し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等を加え、２
０℃〜加熱還流下で攪拌し、後処理を行うことにより化
合物（ＸＩＶ）を得ることができる。

【００２４】第４工程本工程はアルキルオキシカルボニルをアルデヒドに還元
する工程である。例えば、化合物（ＸＩＩＩ）のテトラ
ヒドロフラン溶液に−７８℃で水素化ジイソブチルリチ
ウムを滴下し、同温度で１〜３時間攪拌する。通常の後
処理を行うことにより化合物（１３’）を得ることがで
きる。還元反応によりアルコールまで還元された場合
は、例えばアルコール体をジクロロメタン等の溶媒に溶
解し、活性二酸化マンガンを加え加熱還流することによ
り、アルデヒド体を得ることができる。第５工程本工程は、ホーナーエモンズ反応を用いて増炭した後
に、前記の第３工程と同様の反応を用いて保護基を脱保
護する工程である。増炭反応は、例えば、ホスホノ酢酸
トリエチル等の試薬をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶
解し、０℃〜３０℃でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基
を加え３０分〜１時間攪拌する。反応液を−７８℃〜−
６０℃に冷却し、化合物（１３’）のテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、同温度で３０分〜２時間攪拌し、通常の
後処理を行うことにより化合物（ＸＶ）を得ることがで
きる。

【００２５】（Ｂ法）

【化２８】（式中、Ｒ³⁵はアルキル、アリール等）

【００２６】第１工程本工程は、化合物（１’）のケトンを保護する工程であ
る。Protective Groups in Organic Synthesis, Theodo
ra W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法に従っ
て行うことができる。例えば、化合物（１’）をベンゼ
ン等の溶媒に溶解し、エチレングリコールおよびｐ−ト
ルエンスルホン酸ピリジニウム等を加え、脱水しながら
加熱還流することにより化合物（１５）を得ることがで
きる。第２工程本工程は、Ａ法第１工程と同様の反応により行うことが
できる。第３工程本工程は、イソプロピレン鎖の二重結合を酸化してジオ
ール体へと導いた後、常法を用いて減炭反応を行う工程
である。例えば、化合物（１５）をアセトン等の溶媒に
懸濁し、トリメチルアミンＮ−オキシド二水和物、四酸
化オスミニウム等を加え、０℃〜３０℃にて１〜３時間
攪拌する。通常の後処理を行うことによりジオール体を
得ることができる。得られたジオール体をエタノール等
の溶媒に溶解し、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを加え、０
℃〜３０℃で１〜５時間攪拌する。後処理を行うことに
より化合物（１７）を得ることができる。

【００２７】第４工程本工程は、ウィティッヒ反応を行うことにより増炭反応
を行い、化合物（ＸＶＩ）へと導く工程である。例え
ば、臭化メチルトリフェニルホスホニウム等の試薬をテ
トラヒドロフラン等の溶媒に懸濁し、−２０℃〜１０℃
でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を加え、３０分〜２
時間攪拌する。反応液を−７８℃〜−６０℃に冷却し、
化合物（１７）のテトラヒドロフラン溶液を加え、同温
度で１０分〜１時間攪拌した後、徐々に昇温し、さらに
１〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、
化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。第５工程本工程は、化合物（ＸＶＩ）の保護基を脱保護する工程
である。Ａ法第３工程と同様の方法を用いて行うことが
できる。

【００２８】（Ｃ法）

【化２９】（式中、Ｒ³⁶は水素原子、アルキル等）

【００２９】第１工程本工程は、Ｒ³⁶が水素原子である場合はアルデヒドの還
元反応、Ｒ³⁶がアルキル等である場合はグリニャール反
応を用いて増炭反応を行う工程である。Ｒ³⁶が水素原子
である場合は、例えば、化合物（１７）をメタノール−
テトラヒドロフラン等の混合溶媒に溶解し、−２０℃〜
１０℃で水素化ホウ素ナトリウム等を加え、３０分〜３
時間攪拌し、通常の後処理を行うことにより、化合物
（ＸＶＩＩＩ）へと導くことができる。Ｒ³⁶がアルキル
等である場合は、例えば、化合物（１７）をテトラヒド
ロフラン等の溶媒に溶解し、−７８℃〜−６０℃で臭化
アルキルマグネシウム等の試薬を加え、同温度で３０分
〜２時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより、化
合物（ＸＶＩＩＩ）へと導くことができる。第２工程本工程は、脱保護および環の構築を行う工程である。Ｒ
³⁶が水素原子である場合は、例えば、Ａ法第３工程と同
様の反応を行うことにより化合物（ＸＩＸ）へと導くこ
とができる。Ｒ³⁶がアルキル等である場合は、例えば、
化合物（ＸＶＩＩＩ）をジクロロメタン等の溶媒に溶解
し、−２０℃〜２０℃にてトリエチルアミン等の塩基お
よびメタンスルホニルクロリドを加え、同温度で１〜３
時間攪拌し、後処理を行う。得られた化合物をＡ法第３
工程と同様の反応を行うことにより化合物（ＸＩＸ）を
得ることができる。

【００３０】第３工程本工程は水酸基をケトンに酸化する工程である。通常行
われる酸化反応により行うことができる。具体的にはス
ワン酸化により行うことができる。Ｒ³⁶が水素原子であ
る場合は、化合物（ＸＸ）は化合物（１７）と同一であ
る。例えば、オキサリルクロリドのジクロロメタン溶液
に、−７８℃〜−６０℃でジメチルスルホキシドのジク
ロロメタン溶液を加え、５〜３０分攪拌した後、化合物
（ＸＩＸ）のジクロロメタン溶液を同温度で加え５〜３
０分攪拌し、さらにトリエチルアミンを加えて１〜２時
間攪拌する。反応液を−３０〜−１０℃まで昇温し、通
常の後処理を行うことにより化合物（ＸＸ）を得ること
ができる。第４工程本工程は、保護基の脱保護に伴い環を形成させる工程で
ある。Ａ法第３工程と同様の反応を行うことにより合成
することができる。

【００３１】第５工程本工程は、水酸基をケトンに酸化する工程である。例え
ば、化合物（ＸＸＩ）をジオキサン等の溶媒に溶解し、
活性二酸化マンガンを加え０℃〜３０℃にて３〜３０時
間攪拌することにより化合物（ＸＸＩＩ）を得ることが
できる。第６工程本工程は、Ｒ³⁶が水素原子である化合物、すなわちアル
デヒド基を有する化合物をカルボン酸に酸化し、脱保護
することにより環化させる工程である。例えば、化合物
（１７）をメタノール−ジオキサン溶液に溶解し、２−
メチル−２−ブテン、および亜塩素酸ナトリウムとリン
酸二水素酸ナトリウムの水溶液を加え、０℃〜３０℃で
５分〜１時間攪拌し、通常の後処理を行うことによりカ
ルボン酸誘導体を得ることができる。得られたカルボン
酸誘導体をＡ法第３工程と同様の反応に付し、目的の化
合物（２８）を得ることができる。第７工程Ｃ法第５工程と同様に行うことができる。

【００３２】（Ｄ法）

【化３０】（式中、Ｒ³⁷はｔ−ブチルジメチルシリル基等の水酸基
の保護基、Ｒ³⁸はアルキル等、Ｒ³⁹はアルキル等、Ｒ⁴⁰
はアルキル等）

【００３３】第１工程本工程は、１級水酸基を保護した後、２級水酸基を保護
する工程である。例えば、化合物（１５）をテトラヒド
ロフラン等に溶解し、−２０℃〜２０℃でピリジン等の
塩基および塩化ベンゾイルを加え、同温度で１０分〜１
時間攪拌することにより１級水酸基保護体を得る。さら
に得られた化合物をジクロロメタン等の溶媒に溶解し、
２，６−ルチジンを加えた後、−３０℃〜０℃でトリフ
ルオロメタンスルホン酸ｔ−ブチルジメチルシリル等を
加え、１０℃〜３０℃で２０分〜２時間攪拌し、後処理
を行うことにより化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることがで
きる。第２工程化合物（ＸＸＩＩＩ）を酢酸エチル等の溶媒に溶解し、
１０％パラジウム−炭素触媒を加え、水素雰囲気下、１
０〜３０℃にて１〜５時間攪拌することにより、還元体
である化合物（ＸＸＩＶ）および化合物（ＸＸＶ）を得
ることができる。第３工程本工程はＡ法第３工程と同様の反応により行うことがで
きる。

【００３４】第４工程本工程は、シリル保護基の脱保護を行う工程である。Pr
otective Groups in Organic Synthesis, Theodora W G
reen (John Wiley & Sons)等に記載の方法に従って行う
ことができる。例えば、化合物（ＸＸＶＩ）をテトラヒ
ドロフラン等の溶媒に溶解し、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液を加え、０℃〜
３０℃で３０分〜３時間攪拌することにより化合物（３
４）を得ることができる。第５工程本工程はＣ法第１工程と同様の方法でアルキル化を行っ
た後、Ｄ法第４工程と同様の方法でシリル基の脱保護を
行う工程である。第６工程本工程はＣ法第７工程と同様の反応で水酸基の酸化を行
う工程である。第７工程本工程は、ベンゾイルで保護された化合物（ＸＸＩＶ）
を還元的に脱保護し、生じた水酸基を酸化してアルデヒ
ド体（ＸＸＩＸ）へと導く工程である。例えば、化合物
（ＸＸＩＶ）をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、
−７８℃〜−６０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを加え、徐々に昇温し、−４０℃〜−２０℃で１〜３
時間攪拌することにより脱保護体を得ることができる。
得られた脱保護体をＣ法第３工程と同様の反応を行うこ
とにより化合物（ＸＸＩＸ）へと導くことができる。

【００３５】第８工程Ｃ法第１工程のグリニャール反応と同様の反応により化
合物（ＸＸＸ）を得ることができる。第９工程Ａ法第３工程およびＤ法第４工程と同様の脱保護反応を
行い、化合物（ＸＸＸＩ）を得ることができる。第１０工程本工程は、Ｄ法第９工程と同様の反応により２種類の水
酸基の保護基を脱保護した後、Ｃ法第５工程と同様の反
応によりアルデヒドをカルボン酸に酸化し、エステル化
する工程である。エステル化反応としては、例えば、カ
ルボン酸を酢酸エチル等の溶媒に溶解し、−２０℃〜１
０℃にて、ジアゾメタンジエチルエーテル溶液を過剰量
加えることにより行うことができる。第１１工程Ａ法第４工程と同様の反応を行うことにより化合物（Ｘ
ＸＸＩＩＩ）へと導くことができる。

【００３６】（Ｅ法）

【化３１】（式中、Ｒ⁴¹はｔ−ブチルジメチルシリル基等の水酸基
の保護基、Ｒ⁴²はアルキル、アルキニル等）

【００３７】第１工程Ｄ法第１工程におけるシリル基での保護反応と同様の反
応を用いて行うことができる。第２工程Ｃ法第３工程と同様の反応を用いて行うことができる。第３工程Ｃ法第１工程のグリニャール反応と同様の反応を用いて
行うことができる。第４工程Ｄ法第４工程と同様の反応を用いて行うことができる。

【００３８】（Ｆ法）

【化３２】（式中、Ｒ⁴³はアルキル等）

【００３９】第１工程Ｄ法第４工程と同様の反応を用いて行うことができる。第２工程Ｃ法第１工程の水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元と
同様の反応により行うことができる。第３工程Ａ法第２工程と同様の反応を用いて行うことができる。第４工程Ａ法第３工程と同様の反応を用いて行うことができる。

【００４０】（Ｇ法）

【化３３】

【００４１】第１工程二重結合のエポキシ化反応としては、通常行われるエポ
キシ化反応を用いることができる。例えば、化合物
（６’）を塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒に溶解
し、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、モノパーオ
キシフタル酸マグネシウム塩（ＭＭＰＰ）等のエポキシ
化剤を加え、−３０℃〜９０℃、好ましくは氷冷下〜室
温で１〜１０時間、好ましくは３〜６時間攪拌し、後処
理を行うことによりエポキシ体を得ることができる。ま
た、シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）のエポキシ化
反応等でも行うことができる。第２工程化合物（６２’）をメタノール等に溶解し、イオン交換
樹脂（例えば、Dowex50W (H+)）を加え、０℃〜５０℃
で１〜５時間攪拌し、後処理を行った後にカラムクロマ
トグラフィーにより精製することにより化合物（６
３’）および化合物（６４’）を得ることができる。実
施例で示す天然物を出発原料とし、上記に記したＡ法〜
Ｇ法の各工程における反応および通常用いられる各種の
反応を用いることで、一般式（Ｉ）で表わされる化合物
群を合成することができる。

【００４２】「本発明化合物」という場合には、製薬上
許容される塩、またはその水和物も包含される。例え
ば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム
等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム
等）との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われ
る方法によって形成させることができる。水和物を形成
する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。ま
た、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではな
く、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。

【００４３】本発明化合物は後述する実験例の記載の通
り、優れたアポトーシス抑制作用、とりわけＦａｓ誘導
アポトーシス抑制を示す。従って、本発明化合物はアポ
トーシスに関連する疾患に有効である。具体的には、ア
ルツハイマー病及びパーキンソン氏病等で代表される神
経変性疾患、筋萎縮性軸策硬化症、虚血性脳障害、後天
性免疫不全症候群、拡張性心筋症、心筋梗塞、B型肝炎
及びC型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症肝炎、
潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、筋ジストロフィー症の予防ま
たは治療剤として使用することができる。

【００４４】本発明化合物を、上記の疾患の治療あるい
は予防を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、
または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経
口的に投与することができる。また、本化合物の有効量
にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、
滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製
剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体
と共に滅菌処理を行って製剤とする。投与量は疾患の状
態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異
なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、成人に経
口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日、好
ましくは１〜２０mg／kg／日、非経口で投与する場合、
通常０．０１〜１０mg／kg／日、好ましくは０．１〜１
mg／kg／日を投与する。これを１回あるいは数回に分割
して投与すればよい。以下に実施例および実験例を挙げ
て本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに
より限定されるものではない。実施例中、以下の略号を
使用する。Ｍｅ：メチルＥｔ：エチルｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピルｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチルｎ−Ｐｅｎ：ｎ−ペンチルｎ−Ｈｅｘ：ｎ−ヘキシルＡｃ：アセチルＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリルｍｃ：マイクロ

【００４５】

【実施例】実施例１ポリペプトン１．０％、グルコース２．０％、ビーフエ
キストラクト（Ｄｉｆｃｏ）０．３％、イーストエキス
トラクト（Ｄｉｆｃｏ）０．２％、食塩０．１％の組成
（ｐＨ７）の培地を２Ｌ容枝付き三角コルベンに８００
ｍｌ分注し、１２１℃で３０分間滅菌した。この培地に
ペシロマイセスムシコーラマツシマ１９７５ＲＦ
−１３８６７の斜面培養菌１本分に無菌生理食塩水１０
ｍｌを加え懸濁した液を接種し、２８℃で７２時間振と
う培養した。さらに、グリセリン６．０％、グルコース
３．０％、大豆粉３．０％、ポリペプトン０．５％、硫
酸マグネシウム０．０１％、硝酸ナトリウム０．１％、
アデカノールＬＧ−１０９０．０３％の組成（ｐＨ
７）の培地１８Ｌを３０Ｌ容ジャーファメンターに注入
し、１２１℃で３０分間滅菌した後、上記培養物の全量
を接種し、２３℃で１２日間通気撹拌培養した。（通
気：３．６Ｌ／分、撹拌：１６０回転／分）培養液１５Ｌ（ｐＨ５．３）に食塩０．７５Ｋｇ、酢酸
エチル１８Ｌを加え１時間撹拌し、これにセライト０．
７５Ｋｇを添加後、遠心濾過した。この濾液を酢酸エチ
ル層１２Ｌと水層１５Ｌとに分液した。この酢酸エチル
層を減圧濃縮し粗抽出物（Ａ）８．５ｇを得た。この粗
抽出物（Ａ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メルクシリカゲル６０，７０〜２３０メッシュ，
Φ５Ｘ５０ｃｍ，トルエン：酢酸エチル＝４：１〜１：
１）により精製した。溶出した分画液１．４４Ｌを減圧
下濃縮後冷却し、２．８ｇの結晶（化合物（１））を得
た。上記酢酸エチル抽出後の水層１５Ｌにｎ−ブタノー
ル１８Ｌを加え抽出した。ｎ−ブタノール層を減圧下濃
縮し、粗抽出物（Ｂ）１６．０８ｇを得た。この粗抽出
物を中圧カラムクロマトグラフィー（コスモシール７
５Ｃ１８−ＯＰＮ，Φ５Ｘ５０ｃｍ，アセトニトリル：
水＝１：９）により分画し、フラクションＩＩ（１．４
ｇ）、ＩＩＩ（０．８５ｇ）、Ｖ（０．１３ｇ）を得
た。更にこれらをそれぞれＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ｒ−３５
５−２０−３０Ｓ−１５／３０３００Ａ−ＯＤＳ，
Φ５Ｘ５０ｃｍ，アセトニトリル：水＝５：９５）で分
取し、フラクションＢ（１８０ｍｌ）、Ｃ（２７０ｍ
ｌ）、Ｄ（９０ｍｌ）を減圧下濃縮乾固し、フラクショ
ンＢより化合物（２）（０．５５ｇ）、フラクションＣ
より粗化合物（３）（０．４７ｇ）、フラクションDよ
り化合物（４）（０．０４３ｇ）の油状物質を得た。粗
化合物（３）（０．４７ｇ）を１ｍｌの５％アセトニト
リル−水に溶解し、上記と同一のＨＰＬＣシステムで分
画液５００ｍｌを得、これを減圧下濃縮乾固して化合物
（３）（０．３１ｇ）の油状物質を得た。化合物（１）
〜（４）の物理恒数を以下に示す。

【００４６】化合物（１）

【化３４】融点：８５．５〜８６．０℃（トルエン−酢酸エチルか
ら再結晶）［α］_D ²⁵＝+288.8±3.3°(c=1.006，メタノール) LSIMS, m/z ; 197 [M+H]⁺, 393 [2M+H]⁺, 589 [3M+H]⁺ IR (CHCl₃) cm^-1; 3622, 3525, 2915, 1682, 1649, 144
6, 1348, 1173, 1039, 968, 870 UV (90 % MeOH), λ_max nm (ε); 210 (13,400), 277
(4,150)¹ H−NMR (CDCl₃, 600MHz) δ: 1.84 (3H, dd, J=6.0,
1.0 Hz), 3.11 (2H, br.s), 3.56 (1H, dd, J=3.9, 1.1
Hz), 3.82 (1H, dd, J=3.9, 1.7 Hz), 4.44 (1H,br.d,
J=14.3 Hz), 4.68 (1H, d, J=14.3 Hz) , 4.96 (1H, b
r.s), 5.70 (1H,dq, J=16.3, 6.0 Hz), 6.03 (1H, br.d, J=16.3 Hz) ppm.¹³ C−NMR (CDCl₃, 150 MHz)δ：１９．２８
（ｑ），５３．５１（ｄ），５５．７３
（ｄ），６２．４７（ｔ），６４．９２（ｄ），
１２１．４２（ｄ），１３０．８７（ｓ），
１３５．４３（ｄ），１４６．９６（ｓ），１
９５．２２（ｓ）ｐｐｍ．

【００４７】化合物（２）

【化３５】［α］_Ｄ ^２５＝ +143.6±1.8°(c=1.000，メタノー
ル) LSIMS, m/z ; 198 [M]⁺, 199 [M+H]⁺, 221 [M+Na]⁺ IR (film) cm^-1; 3349, 2911, 1648, 1466, 1246, 114
3, 1109, 1067, 1015, 848 UV (90%MeOH), λ_max nm (ε); 239 (19,000)¹ H−NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 1.78 (3H, br.d, J=
6.7 Hz), 3.22 (1H, m),3.24 (1H, m), 3.92 (1H, dd,
J=12.3, 6.2 Hz), 4.21 (1H, dd, J=12.3, 4.3 Hz), 4.
37 (1H, br.d, J=9.1 Hz), 4.43 (1H, br.d, J=9.2 H
z), 4.66 (1H, dd,J=4.3, 6.2 Hz), 4.75 (1H, d, J=9.
1 Hz) ,4.81 (1H, d, J=9.2 Hz), 5.99 (1H, dq, J=15.
6, 6.7 Hz), 6.38 (1H, br.d, J=15.6 Hz) ppm.¹³ C−NMR (DMSO-d₆, 150 MHz)δ: 18.63 (q), 51.95
(d), 52.69 (d), 57.36 (t), 61.96 (d), 62.60 (d), 1
26.85 (d), 127.46 (d), 129.30 (s), 132.13 (s)ppm.

【００４８】化合物（３）

【化３６】融点：118.0〜118.5 ℃（メタノール−酢酸エチルから
再結晶）［α］_D ²⁵＝ +67.6±1.1°(c=1.001，メタノール) LSIMS, m/z ; 199 [M+H]⁺, 221 [M+Na]⁺, 397 [2M+H]⁺ IR (KBr) cm^-1; 3318, 2916, 2285, 1682, 1665, 1642,
1444, 1321, 1249, 1133, 1072, 1030, 987 UV (90 % MeOH), λ_max nm (ε); 213 (11,000), 268
(4,700)¹ H−NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 1.77 (3H, br.d, J=
6.6 Hz), 2.30 (1H, dd,J=15.6, 6.4 Hz), 2.73 (1H, d
d, J=15.6, 3.6 Hz), 3.89 (1H, ddd, J=6.4, 3.6, 6 H
z), 4.25 (1H, d, J=13.0 Hz), 4.31 (1H, d, J=6 Hz),
4.31 (1H, d, J=13.0 Hz), 4.98 (1H, br.s), 5.20 (1
H, br.s), 5.38 (1H, br.s) ,5.89 (1H, dq, J=15.8,
6.6 Hz), 6.05 (1H, br.d, J=15.8 Hz) ppm.¹³ C−NMR (DMSO-d₆, 150 MHz)δ: 18.88 (q), 42.46
(t), 58.82 (t), 68.53 (d), 69.61 (d), 123.03 (d),
131.80 (d), 131.82 (s), 153.40 (s), 197.42 (s)ppm.

【００４９】化合物（４）（平衡混合物）

【化３７】 LSIMS, m/z ; 233 [M+H]⁺, 255 [M+Na]⁺ IR (film) cm^-1; 3382, 2914, 1687, 1445, 1334, 121
8, 1093, 1025, 970, 811, 724 UV (90 % MeOH), λ_max nm (ε); 213 (11,000), 268
(4,100)¹ H−NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 1.79 (3H, dd, J=6.
6, 1.7 Hz), 4.08 (1H, ddd, J=3.8, 2.6, 4.6 Hz), 4.
20 (1H, dd, J=13.3, 6.1 Hz), 4.32 (1H, dd, J=13.3,
4.9 Hz), 4.50 (1H, dd, J=3.8, 6.2 Hz), 5.12 (1H,
dd, J=6.1, 4.9),5.16 (1H, d, J=2.6 Hz), 5.69 (1H,
d, J=6.2 Hz), 5.86 (1H, d, J=4.6 Hz),5.92 (1H, dq,
J=15.7, 6.6 Hz), 6.05 (1H, br. d, J=15.7, 1.7 Hz)
ppm.¹ H−NMR (DMSO-d₆, 600 MHz) δ: 1.79 (3H, dd, J=6.
6, 1.7 Hz), 3.55 (1H, ddd, J=11.4, 7.7, 5.7 Hz),
4.30 (1H, dd, J=12.5, 5.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J=12.
5, 5.0 Hz), 4.39 (1H, dd, J=7.6, 6.9 Hz), 4.75 (1
H, d, J=11.4 Hz), 4.91 (1H, dd, J=6.1, 5.0 Hz), 5.
79 (1H, d, J=6.9 Hz), 5.94 (1H, dq, J=15.7, 6.6 H
z), 6.05 (1H, d, J=5.7 Hz), 6.07 (1H, br. d, J=15.
7, 1.7 Hz) ppm.¹³ C−NMR (DMSO-d₆, 150 MHz)δ: 18.86 (q), 58.50
(t), 64.72 (d), 68.06 (d), 74.90 (d), 122.57 (d),
130.42 (s), 132.58 (d), 151.76 (s), 190.54 (s)ppm.¹³ C−NMR (DMSO-d₆, 150 MHz)δ: 18.83 (q), 57.82
(t), 67.72 (d), 72.03 (d), 76.34 (d), 122.86 (d),
130.99 (s), 132.76 (d), 156.11 (s), 190.96 (s)ppm.

【００５０】実施例２化合物（５）の合成

【化３８】化合物（１）（９８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を９９％エ
タノール２ｍｌに溶解し、触媒としてクロロトリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）５ｍｇを加え、
常圧下３．５時間接触還元した。次に、酢酸エチル５ｍ
ｌ、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム
（Ｉ）３０ｍｇを加え、さらに８．５時間接触還元を続
け反応を終了した。反応液を減圧下濃縮乾固し、得られ
た残渣をＴＬＣ分離（プレコーテッドシリカゲルＦ−２
５４，メルク社，トルエン：酢酸エチル＝１：４）で二
回繰り返し精製し、粗精製物７５ｍｇを得た。次いで、
ＴＬＣ分離（プレコーテッドシリカゲルＦ−２５４，メ
ルク社，ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）で精
製し、化合物（５）（３４ｍｇ）を得た。物理恒数を以
下に示す。 LSIMS, m/z ; 199 [M+H]⁺, 221 [M+Na]⁺, 397 [2M+H]⁺ IR (KBr) cm^-1; 3468, 3370, 2962, 2871, 1654, 1630,
1451, 1368, 1295, 1239, 1048, 875, 768, 541. UV (90 % MeOH), λ_max nm (ε); 248 (7,100),¹ H−NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 0.88 (3H, t, J=7.2 H
z), 1.37 (2H, m), 2.10(1H, m), 2.10 (1H, m), 2.44
(1H, m), 3.15 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.54 (1H, m), 3.8
1 (1H, m), 4.47 (1H, m), 4.70 (1H, m), 4.94 (1H,
m) ppm.

【００５１】実施例３化合物（６）の合成

【化３９】化合物（１）（２０１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌｅ）のア
セトニトリル（８ｍｌ）溶液に、室温下ピリジニウムパ
ラトルエンスルホネート（４８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ
ｅ）と２−メトキシプロペン（１４５μｌ，１．５１ｍ
ｍｏｌｅ）を加え、室温下０．５時間攪拌した。反応液
を水に空け減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸エチル（２５
ｍｌ）で２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、トルエン（１ｍｌ）を加え減圧下溶媒
留去し、粗生成物の溶液（約１ｍｌ）を得た。この溶液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０，２３０〜４００メッシュ，２０ｇ，メルク社，トル
エン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、無色結晶として
化合物（６）（２１５ｍｇ）を得た。物理恒数を以下に示す。 LSIMS, m/z ; 237 [M+H]⁺, 259 [M+Na]⁺ IR (KBr) cm^-1; 3429, 2984, 2934, 2869, 1671, 1442,
1430, 1373, 1343, 1275, 1238, 1217, 1174, 1164, 1
080, 1039, 970, 871, 857, 740, 539 UV (90%MeOH), λ_max nm (ε); 212 (16,000), 276
(4,900)¹ H−NMR (重アセトン, 300 MHz) δ: 1.33 (3H, s), 1.
54 (3H, s), 1.82 (3H,dd, J=6.0, 1.2 Hz), 3.47 (1H,
m), 3.72 (1H, m), 4.67 (1H, d, J=16.5 Hz),4.77 (1
H, d, J=16.5 Hz), 4.94 (1H, br.s), 5.98 (1H, m),
6.14 (1H, m) ppm.

【００５２】実施例４化合物（７ａ）、（８）の合成化合物（１）（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌｅ）のク
ロロホルム（１ｍｌ）溶液に、室温下攪拌しながらピリ
ジン（５０μｌ，０．６２ｍｍｏｌｅ）無水酢酸（８０
μｌ，０．８５ｍｍｏｌｅ）を加え一晩放置した。反応
液を氷中にあけ、酢酸エチル（８ｍｌ）で２回抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒留去して粗生成物を得た。得られた粗生成物を
ＴＬＣ分離（プレコーテッドシリカゲルＦ−２５４，メ
ルク社，トルエン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、油
状物として化合物（７ａ）（モノアセテート）（３２ｍ
ｇ）、化合物（８）（ジアセテート）（３２ｍｇ）を得
た。物理恒数を以下に示す。化合物（７ａ）

【化４０】 LSIMS, m/z ; 238 [M]⁺, 239 [M+H]⁺, 261 [M+Na]⁺ IR (film) cm^-1; 3446, 2915, 1741, 1683, 1645, 143
7, 1376, 1231, 1048, 1028, 968, 869, 733 UV (90%MeOH), λ_max nm (ε); 205 (12,500), 275
(4,700)¹ H−NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.86 (3H, d, J=4.8 H
z, 2.14 (3H, s), 3.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 3.58 (1H,
dd, J=3.9, 1.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J=3.9, 1.8Hz),
4.78 (1H, br-s), 4.81 (1H, d, J=13.5 Hz), 5.01 (1
H, d, J=13.5 Hz),6.12 (2H, m) ppm. 化合物（８）

【化４１】 LSIMS, m/z ; 280 [M]⁺, 281 [M+H]⁺, 303 [M+Na]⁺ IR (film) cm^-1; 2939, 1746, 1691, 1644, 1436, 137
3, 1227, 1022, 970, 871UV (90%MeOH), λ_max nm
(ε); 216 (14,000), 276 (5,600)¹ H−NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 1.87 (3H, d, J=5.1 H
z), 2.09 (3H, s), 2.12(3H, s), 3.58 (1H, dd, J=3.
9, 0.9 Hz), 3.74 (1H, dd, J=3.9, 2.1 Hz), 4.81 (1
H, d, J=13.8 Hz), 4.86 (1H, d, J=13.8 Hz), 6.18〜
6.05 (3H, m) ppm.

【００５３】実施例５化合物（９）の合成

【化４２】化合物（１）（１０１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌｅ）のジ
クロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下メタクロロ過
安息香酸（１２５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌｅ）を加え、
１．２５時間攪拌した。更に室温下３．２５時間攪拌し
た。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、トルエン（１ｍｌ）を加え減圧下溶媒留去
し、粗生成物の溶液（約１ｍｌ）を得た。この溶液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６
０，２３０〜４００メッシュ，７０ｇ，メルク社，トル
エン：酢酸エチル＝１：４）、次いで（ローバーカラ
ム，サイズＡ，メルク社，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製した。更に、ＴＬＣ分離（プレコーテッ
ドシリカゲルＦ−２５４，メルク社，トルエン：酢酸エ
チル＝１：２）で精製し、無色結晶として化合物（６
５）（２５ｍｇ）を得た。物理恒数を以下に示す。 LSIMS, m/z ; 213 [M+H]⁺, 235 [M+Na]⁺ IR (film) cm^-1; 3368, 2944, 2948, 1704, 1499, 127
1, 1240, 1103, 1061, 1034, 1019, 970, 945, 919, 88
9, 855, 696, 524 UV (90 % MeOH), λ_max nm (ε); End absorption¹ H−NMR (CDCl₃, 300MHz) δ: 1.75 (3H, m), 3.32 (1
H, m), 3.42 (1H, m), 3.71 (1H, m), 4.08 (1H, br.
s), 4.11 (1H, m), 4.89 (1H, s), 5.12 (1H, br.s),
5.68 (1H, m), 5.85 (1H, m) ppm.

【００５４】以下に示す実施例化合物の物理恒数は、後
に記す表１〜表６に記載する。

【化４３】実施例６（Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）化合物（１）（１００mg, ０.５１mmol）の乾燥テトラ
ヒドロフラン２ml 溶液に、氷冷下、ピリジン８３mcl
（１.０２mmol）および塩化プロピオニル５８mcl（０.
６６mmol）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応
液に氷水、次いで１N 塩酸を加え酸性となし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグ
ラフィー精製（シリカゲル２０g；トルエン：酢酸エチ
ル＝２：１）し、化合物（７ｂ）を８１mg（６３％）得
た。実施例７（Ｒ＝Ｃ₄Ｈ₉）塩化バレロイルを使用する以外は、実施例６と同様に反
応を行い、化合物（１）（１００mg, ０.５１mmol）よ
り得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精
製（シリカゲル２０g；トルエン：酢酸エチル＝２：
１）し、化合物（７ｃ）を９５mg（６６％）得た。実施例８（Ｒ＝Ｃ₆Ｈ₅）塩化ベンゾイルを使用する以外は、実施例６と同様に反
応を行い、化合物（１）（１００mg, ０.５１mmol）よ
り得られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精
製（シリカゲル２０g；トルエン：酢酸エチル＝２：
１）し、化合物（７ｄ）を１３０mg（８５％）得た。実施例９（Ｒ＝ＮＨＣ₂Ｈ₅）化合物（１）（１００mg, ０.５１mmol）の乾燥ジクロ
ロメタン２ml 溶液に、氷冷下、ピリジン８３mcl（１.
０２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン６２mg（０.
５１mmol）およびイソシアン酸エチル５３mcl（０.６６
mmol）を順次加え、同温度にて１時間撹拌した。反応液
を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝１：１）
し、さらにジエチルエーテル−ペンタンより結晶化を行
い、化合物（７ｅ）を４０mg（２９％）得た。融点：１１６〜１１７℃ IR：νmax（Nujol）3316, 1693, 1266, 1143, 1076, 10
58, 1011, 967, 873 cm^-1

【００５５】

【化４４】実施例１０（Ｒ＝Ｈ）硫酸ヒドロキシアンモニウム５０mg（０.３０mmol）を
水０.５mlとエタノール０.７mlに溶解し、ピリジン１６
５mcl（２.５５mmol）および化合物（１）（５０mg,
０.２５５mmol）を加え、室温にて２時間撹拌した。反
応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー精製（メル
ク社、ローバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチ
ル＝１：2）し、化合物（１０ａ）を３８mg（７１％）
得た。実施例１１（Ｒ＝ＣＨ₃） o−メチルヒドロキシアンモニウムクロリドを使用する
以外は、実施例１０と同様に反応を行い、化合物（１）
（５０mg, ０.２５５mmol）より得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化
合物（１０ｂ）を２６mg（４５％）得た。

【００５６】

【化４５】実施例１２−第１工程化合物（１１）の合成窒素気流下、リチウムジイソプロピルアミド０.７６mmo
l（ジイソプロピルアミン１４２mcl とn−ブチルリチウ
ム１.５３M ヘキサン溶液５００mcl より調製）の乾燥
テトラヒドロフラン３ml 溶液に、−７８℃下、トリメ
チルシリル酢酸エチル１６０mcl（０.８７mmol）を加
え、１０分間撹拌した。反応液に化合物（６）（実施例
３）（１２０mg, ０.５１mmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン２ml溶液を滴下し、同温度にて３０分間撹拌し
た。０℃まで徐々に昇温し、更に３０分間撹拌した後、
反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエ
ン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物（１１）を１１６
mg（７５％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.39(3H,
s), 1.52(3H, s), 1.72(3H, dd, J=6.3, 1.5Hz), 3.46
(1H, d, J=3.9Hz), 3.63(1H, d, J=3.9Hz), 4.13(2H,
q, J=7.2Hz), 4.36(1H, d, J=15.0Hz), 4.49(1H, d, J=
15.0Hz), 4.68(1H,s), 5.52(1H, dq, J=15.9, 6.3Hz),
5.96(1H, d, J=15.9Hz), 6.09(1H, s) ppm. 実施例１２−第２工程化合物（１２）の合成上記化合物（１１）（８２mg, ０.２７mmol）の９０％
アセトン６ml 溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム３４mg（０.１４mmol）を加え、５０℃で１時間撹
拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５g；酢酸エ
チル）し、化合物（１２）を４１mg（５８％）得た。

【００５７】実施例１３−第１工程化合物（１３）の
合成窒素気流下、化合物（１１）（２３０mg, ０.７５mmo
l）の乾燥テトラヒドロフラン５ml 溶液に、−７８℃
冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム１.５Mトルエ
ン溶液１.０ml（１.５mmol）を滴下し、同温度にて１.
５時間撹拌した。反応液にメタノール２００mcl を加
え、室温に戻しながら１時間撹拌した後、減圧下に濃縮
した。残渣に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエ
ン：酢酸エチル＝１：１）し、油状物質９３mg（４７
％）得た。このものをジクロロメタン６ml に溶解し、
活性二酸化マンガン０.６gを加え、２時間加熱環流し
た。不溶物をセライトを通して瀘去し、瀘液を減圧濃縮
した。残渣をカラムクロマトグラフィー精製（メルク
社、ローバーカラム、サイズＡ；トルエン：酢酸エチル
＝４：１）し、化合物（１３）を４０ｍｇ（４３％）得
た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.40(3H, s), 1.54(3H, s), 1.83
(3H, dd, J=6.6, 1.5Hz), 3.56(1H, d, J=3.6Hz), 3.68
(1H, d, J=3.6Hz), 4.43(1H, d, J=15.6Hz), 4.58(1H,
d, J=15.6Hz), 4.74(1H, s), 5.67(1H, dq, J=15.9, 6.
6Hz), 6.11(1H, d, J=15.9Hz), 6.19(1H, d, J=7.8Hz),
10.32(1H, d, J=7.8Hz) ppm. 実施例１３−第２工程化合物（１４）の合成窒素気流下、ホスホノ酢酸トリエチル６８mcl（０.３４
mmol）の乾燥テトラヒドロフラン５ml 溶液に、室温に
てカリウムt−ブトキシド３３mg（０.３０mmol）を加
え、５０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、化
合物（１３）（３９mg, ０.１５mmol）の乾燥テトラヒ
ドロフラン１.５ml 溶液を滴下し、同温度にて３０分
間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した
残渣をカラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル４
g；トルエン：酢酸エチル＝９：１）し、油状物質４６m
g（９４％）得た。このものを実施例１２−第２工程と
同様に反応を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；トルエ
ン：酢酸エチル＝１：２）し、化合物（１４）を２８mg
（７０％）得た。

【００５８】

【化４６】実施例１４−第１工程化合物（１５）の合成化合物（１）（１.００g, ５.１mmol）の乾燥ベンゼン
３０ml 溶液に、エチレングリコール６mlおよびp−トル
エンスルホン酸ピリジニウム６４mg（０.２５mmol）を
加え、４Aモレキュラーシーブスを充填したディーン−
スタルク脱水装置を付して、３時間加熱環流した。冷却
後、反応液のベンゼンを減圧下に留去し、残渣に飽和食
塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル５５g；トルエン：酢酸エチル＝１：１〜
酢酸エチル）し、非極性フラクションより化合物（１）
を３５０mg回収し、極性フラクションより化合物（１
５）を６２５mg（５１％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.80(3H, dd, J=6.3, 1.5Hz), 3.
28(1H, dd, J=3.9, 0.9Hz), 3.50(1H, dd, J=3.9, 2.1H
z), 4.05〜4.21(4H, m), 4.26(1H, d, J=12.4Hz), 4.49
(1H, d, J=12.4Hz), 4.70(1H, s), 5.72(1H, dq, J=15.
6, 6.3Hz), 5.88(1H, d, J=15.6Hz) ppm. 実施例１４−第２工程化合物（１６）の合成化合物（１５）（５４２mg, ２.２６mmol）を実施例３
と同様に反応を行い、粗生成物を中圧カラムクロマトグ
ラフィー精製（シリカゲル３０g；トルエン：酢酸エチ
ル＝２：１）し、化合物（１６）を５４５mg（８６％）
得た。融点：１２３〜１２４℃（アセトン−ヘキサン）¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.37(3H, s), 1.50(3H, s), 1.79
(3H, dd, J=6.6, 1.5Hz), 3.29(1H, d, J=3.9Hz), 3.42
(1H, d, J=3.9Hz), 4.09〜4.23(4H, m), 4.40(1H, d, J
=14.7Hz), 4.57(1H, d, J=14.7Hz), 4.69(1H, s), 5.57
(1H, dq, J=16.2,6.6Hz), 5.81(1H, d, J=16.2Hz) ppm. IR：νmax（Nujol）1199, 1159, 1146, 1029, 980, 94
7, 883, 817 cm^-1

【００５９】実施例１４−第３工程化合物（１７）の
合成化合物（１６）（５７３mg, ２.０５mmol）のアセトン
１０ml 懸濁液に、トリメチルアミンN−オキシド二水和
物２５０mg（２.２５mmol）および６％四酸化オスミニ
ウム水溶液０.５２ml（０.１mmol）を加え、室温にて１
時間撹拌した。氷冷後、水４ml、炭酸水素ナトリウム５
００mg、亜硫酸水素ナトリウム５００mgを加え、室温に
て３０分間撹拌した。反応液のアセトンを減圧下に留去
し、残渣に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し,減圧濃縮してジアステレオマーの混合物６２
９mgを得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) Diastereomer (A); 1.12((3H, d,
J=5.4Hz), 1.41(3H, s), 1.51(3H, s), 3.27(1H, d, J
=4.8Hz), 3.45(1H, d, J=4.8Hz) ppm. Diastereomer (B); 1.14(3H, d, J=6.0Hz), 1.40(3H,
s), 1.51(3H, s), 3.31(1H, d, J=4.8Hz), 3.46(1H, d,
J=4.8Hz) ppm. 上記粗生成物をエタノール３６mlに溶解し、室温撹拌
下、６％メタ過よう素酸ナトリウム水溶液１４.３ml
（４.０mmol）を４０分間にて滴下した。同温度にて３
時間撹拌後、水１８mlを加え、反応液を減圧濃縮した。
残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し
た残渣をアセトン−ヘキサンより結晶化し化合物（１
７）を４７６mg（９０％）得た。融点：１３０〜１３１℃¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.35(3H, s), 1.48(3H, s), 3.36
(1H, d, J=3.6Hz), 3.52(1H, d, J=3.6Hz), 4.25〜4.38
(4H, m), 4.69(1H, s), 4.87(2H, s), 9.71(1H,s) ppm. IR：νmax（Nujol）1702, 1635, 1242, 1220, 1179, 11
56, 1102, 1062, 1032,966, 953, 870 cm^-1

【００６０】実施例１４−第４工程化合物（１８ａ）
の合成臭化メチルトリフェニルホスホニウム４００mg（１.１
２mmol）の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下、
カリウムt−ブトキシド１０４mg（０.９３mmol）を加
え、室温にて１時間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却
後、化合物（１７）（１００mg, ０.３７mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン１.５ml溶液を滴下し、同温度にて
１０分間撹拌した。室温まで徐々に昇温し、さらに１時
間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロ
マトグラフィー精製（シリカゲル２６g；トルエン：酢
酸エチル＝４：１）し、化合物（１８a）を５０mg（５
０％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.37(3H, s), 1.51(3H, s), 3.30
(1H, d, J=3.6Hz), 3.40(1H, d, J=3.6Hz), 4.10〜4.24
(4H, m), 4.43(1H, d, J=14.7Hz), 4.61(1H, d,J=14.7H
z), 4.70(1H, s), 5.13(1H, dd, J=18.0, 1.8Hz), 5.43
(1H, dd, J=11.4, 1.8Hz), 6.15(1H, dd, J=18.0, 11.4
Hz) ppm. 実施例１４−第５工程化合物（１９ａ）の合成（Ｒ
＝Ｈ）化合物（１８a）（６５mg, ０.２４mmol）を９０％アセ
トン６.５ml に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム６１mg（０.２４mmol）を加え、４時間加熱還流
した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラ
フィー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；ト
ルエン：酢酸エチル＝１：２）し、化合物（１９a）を
３８mg（８６％）得た。

【００６１】実施例１５−第１工程化合物（１８ｂ）
の合成臭化エチルトリフェニルホスホニウムを使用する以外
は、実施例１４の工程−４と同様に反応を行い、化合物
（１７）（１００mg, ０.３７mmol）より得られた粗生
成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル
２５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物
（１８b）を４６mg（４４％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.48(3H, d, J=5.4Hz), 3.57(3H,
d, J=5.4Hz), 3.85(1H,dd, J=3.9, 1.2Hz), 4.36(1H,
d, J=14.4Hz), 4.57(1H, d, J=14.4Hz), 5.02(1H, s),
5.85〜5.97(2H, m) ppm. 実施例１５−第２工程化合物（１９ｂ）の合成（Ｒ
＝ＣＨ₃）化合物（１８b）（４６mg, ０.１６mmol）を実施例１４
の工程−５と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：２）し、化
合物（１９b）を２６mg（８１％）得た。実施例１６−第１工程化合物（１８ｃ）の合成 n−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用
する以外は、実施例１４の工程−４と同様に反応を行
い、化合物（１７）（１００mg, ０.３７mmol）より得
られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）
し、化合物（１８c）を７０mg（６４％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.94(3H, t, J=7.8Hz), 1.39(3H,
s), 1.53(3H, s), 1.92(2H, m), 3.28(1H, d, J=3.9H
z), 3.42(1H, d, J=3.9Hz), 4.03〜4.16(4H, m),4.18(1
H, d, J=13.8Hz), 4.27(1H, d, J=13.8Hz), 4.66(1H,
s), 5.62〜5.77(2H, m) ppm. 実施例１６−第２工程化合物（１９ｃ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₂Ｈ₅）化合物（１８c）（７０mg, ０.２４mmol）を実施例１４
の工程−５と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：２）し、化
合物（１９c）を４２mg（８４％）得た。

【００６２】実施例１７−第１工程化合物（１８ｄ）
の合成 n−ブチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用す
る以外は、実施例１４の工程−４と同様に反応を行い、
化合物（１７）（１００mg, ０.３７mmol）より得られ
た粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化
合物（１８d）を８２mg（７１％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.89(3H, t, J=7.2Hz), 1.37(2H,
m), 1.38(3H, s), 1.53(3H, s), 1.88(2H, m), 3.28(1
H, d, J=3.6Hz), 3.42(1H, d, J=3.6Hz), 4.00〜4.15(4
H, m), 4.17(1H, d, J=14.1Hz), 4.27(1H, d, J=14.1H
z), 4.67(1H, s),5.66〜5.80(2H, m) ppm. 実施例１７−第２工程化合物（１９ｄ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₃Ｈ₇）化合物（１８ｄ）（５４mg, ０.１８mmol）を実施例１
４の工程−５と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：２）し、化
合物（１９ｄ）を３２mg（８２％）得た。実施例１８−第１工程化合物（１８ｅ）の合成 n−ヘプチルトリフェニルホスホニウムブロミドを使用
する以外は、実施例１４の工程−４と同様に反応を行
い、化合物（１７）（１００mg, ０.３７mmol）より得
られた粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）
し、化合物（１８ｅ）を１１３mg（８７％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.87(3H, t, J=6.6Hz), 1.38(3H,
s), 1.53(3H, s), 3.28(1H, d, J=3.6Hz), 3.42(1H,
d, J=3.6Hz), 4.00〜4.22(4H, m), 4.17(1H, d, J=14.1
Hz), 4.26(1H, d, J=14.1Hz), 4.66(1H, s), 5.65〜5.8
1(2H, m) ppm. 実施例１８−第２工程化合物（１９ｅ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₆Ｈ₁₃）化合物（１８e）（７３mg, ０.２１mmol）を実施例１４
の工程−５と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化
合物（１９ｅ）を４８mg（８７％）得た。

【００６３】実施例１９−第１工程化合物（１８ｆ）
の合成塩化ベンジルトリフェニルホスホニウムを使用する以外
は、実施例１４の工程−４と同様に反応を行い、化合物
（１７）（１００mg, ０.３７mmol）より得られた粗生
成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル
２５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、二重結合
の異性体（１：１）の混合物として化合物（１８ｆ）を
１２８mg（１００％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) Isomer (A); 1.36(3H, s), 1.55
(3H, s), 3.36(1H, d, J=3.6Hz), 3.44(1H, d, J=3.6H
z), 4.09(1H, d, J=14.7Hz), 4.19(1H, d, J=14.7Hz),
4.13〜4.28(4H, m), 4.45(1H, s), 6.06(1H, d, J=12.3
Hz), 6.66(1H, d, J=12.3Hz), 7.17〜7.40(5H, m) ppm. Isomer (B); 1.39(3H, s), 1.53(3H, s), 3.35(1H, d,
J=3.6Hz), 3.47(1H, d,J=3.6Hz), 4.52(1H, d, J=14.4H
z), 4.66(1H, d, J=14.4Hz), 4.13〜4.28(4H, m), 4.76
(1H, s), 6.45(1H, d, J=16.5Hz), 6.54(1H, d, J=16.5
Hz), 7.17〜７．４０（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．実施例１９−第２工程化合物（１９ｆ）の合成（Ｒ
＝Ｃ_６Ｈ₅）化合物（１８f）（８５mg, ０.２５mmol）を実施例１４
の工程−５と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化
合物（１９ｆ）を５０mg（７８％）得た。

【００６４】

【化４７】実施例２０−第１工程化合物（２０ａ）の合成ホスホノ酢酸トリエチル１４８mcl（０.７４mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン１.５ml 溶液に、氷冷下、n−ブ
チルリチウム１.５７M ヘキサン溶液３６０mcl（０.５
６mmol）を加え、同温度にて２０分間撹拌した。反応液
を−７８℃に冷却後、化合物（１７）（実施例１４の工
程−３）（１００mg, ０.３７mmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン１.５ml 溶液を滴下し、同温度にて１０分間
撹拌した。０℃まで徐々に昇温し、更に３０分間撹拌し
た。反応液を氷冷した塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を
中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５
g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物（２０
ａ）を１２５mg（１００％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.36(3H,
s), 1.50(3H, s), 3.33(1H, d, J=3.6Hz), 3.47(1H,
d, J=3.6Hz), 4.12(2H, q, J=6.9Hz), 4.17〜4.26(4H,
m), 4.50(1H, d, J=15.0Hz), 4.57(1H, d, J=15.0Hz),
4.70(1H, s), 5.88(1H, d, J=16.2Hz), 7.19(1H, d, J=
16.2Hz) ppm. 実施例２０−第２工程化合物（２１ａ）の合成（Ｒ
＝Ｈ）１７時間加熱還流した以外は、実施例１４−第５工程と
同様に保護基の脱離を行い、化合物（２０ａ）（３５m
g, ０.１０mmol）より得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズ
A；トルエン：酢酸エチル＝１：２）し、化合物（２１
ａ）を１７mg（６５％）得た。

【００６５】実施例２１−第１工程化合物（２０ｂ）
の合成２−ホスホノプロピオン酸トリエチルを使用する以外
は、実施例２０の工程−１と同様に反応を行い、化合物
（１７）（１００mg, ０.３７mmol）より粗生成物を得
た。中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２
５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物（２
０ｂ）を１０３mg（７９％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.31(3H, t, J=6.9Hz), 1.39(3H,
s), 1.54(3H, s), 1.76(3H, d, J=1.5Hz), 3.31(1H,
d, J=3.9Hz), 3.44(1H, d, J=3.9Hz), 3.98〜4.26(6H,
m), 4.69(1H, s), 7.08(1H, s) ppm. 実施例２１−第２工程化合物（２１ｂ）の合成（Ｒ
＝ＣＨ₃）化合物（２０b）（３１mg, ０.０９mmol）を実施例２０
の工程−２と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：２）し、化
合物（２１b）を１３mg（５７％）得た。

【００６６】

【化４８】実施例２２−第１工程化合物（２２ａ）の合成化合物（１７）（２００mg, ０.７４mmol）をメタノー
ル−テトラヒドロフラン（１：１）混合溶媒４ml に溶
解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１４mg（０.３
８mmol）を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応液
に水１mlを加え、溶媒を減圧留去し、残渣を塩析後、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗生成物
（２２ａ）を２０１mg（１００％）得た。このものは、
精製することなく次の反応に用いた。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.40(3H, s), 1.52(3H, s), 3.29
(1H, d, J=3.9Hz), 3.45(1H, d, J=3.9Hz), 4.04〜4.32
(6H, m), 4.49(1H, d, J=16.2Hz), 4.62(1H, s),4.64(1
H, d, J=16.2Hz) ppm. 実施例２２−第２工程化合物（２３ａ）の合成（Ｒ
＝Ｈ）上記化合物（２２ａ）（１００mg, ０.３７mmol）の９
０％アセトン５ml 溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム４６mg（０.１８mmol）を加え、５０℃にて１
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー精製（シリカゲル６g；クロロホルム：
メタノール＝５０：１〜９：１）し、化合物（２３ａ）
を３０mg（４４％）得た。実施例２３−第１工程化合物（２２ｂ）の合成化合物（１７）（１５０mg, ０.５６mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン３ml 溶液に、−７８℃冷却下、臭化メ
チルマグネシウム０.８６Mテトラヒドロフラン溶液７１
６mcl（０.６１mmol）を滴下し、同温度にて３０分間撹
拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液０.５ml
を加え、室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィー
精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝１：
２）し、ジアステレオマー混合物（２２ｂ）を１２４mg
（７８％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) Diastereomer (A); 1.41(3H, s),
1.44(3H, d, J=6.9Hz),1.50(3H, s), 3.24(1H, d, J=
3.9Hz), 3.42(1H, d, J=3.9Hz), 4.13〜4.29(4H,m), 4.
52(1H, d, J=15.6Hz), 4.58(1H, s), 4.86(1H, d, J=1
5.6Hz) ppm. Diastereomer (B); 1.33(3H, d, J=6.9Hz), 1.40(3H,
s), 1.50(3H, s), 3.28(1H, d, J=3.9Hz), 3.42(1H, d,
J=3.9Hz), 4.13〜4.29(4H, m), 4.45(1H, d, J=15.0H
z), 4.60(1H, s), 5.05(1H, d, J=15.0Hz) ppm.

【００６７】実施例２３−第２工程化合物（２３ｂ）
の合成（Ｒ＝ＣＨ₃）上記化合物（２２ｂ）（８０mg, ０.２８mmol）を実施
例１４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物
をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバー
カラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：２〜酢
酸エチル）し、化合物（２３ｂ）を３０mg（５４％）得
た。実施例２４−第１工程化合物（２２ｃ）の合成臭化エチルマグネシウム１.０Mテトラヒドロフラン溶液
を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同様に反応
を行い、化合物（１７）（１００mg, ０.３７mmol）よ
り得られる生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝１：２）
し、化合物（２２ｃ）を５８mg（５２％）得た。実施例２４−第２工程化合物（２３ｃ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₂Ｈ₅）化合物（２２ｃ）（５８mg, ０.１９mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エ
チル）し、化合物（２３ｃ）を２０mg（５０％）得た。実施例２５−第１工程化合物（２２ｄ）の合成 n−ブチルマグネシウムクロリド２.０Mジエチルエーテ
ル溶液を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同様
に反応を行い、化合物（１７）（３５０mg, １.３mmo
l）より得られる生成物を中圧カラムクロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル５０g；トルエン：酢酸エチル＝
２：１〜１：１）し、ジアステレオマー混合物（２２
ｄ）を２３３mg（５５％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) Diastereomer (A); 0.91(3H, t,
J=6.9Hz), 1.39(3H, s),1.49(3H, s), 3.23(1H, d, J=
3.9Hz), 3.42(1H, d, J=3.9Hz), 4.09〜4.33(5H,m), 5.
50(1H, d, J=15.6Hz), 4.56(1H, s), 4.81(1H, d, J=1
5.6Hz) ppm. Diastereomer (B); 0.89(3H, t, J=6.9Hz), 1.40(3H,
s), 1.49(3H, s), 3.28(1H, d, J=3.9Hz), 3.42(1H, d,
J=3.9Hz), 4.09〜4.33(5H, m), 4.42(1H, d, J=15.0H
z), 4.60(1H, s), 5.00(1H, d, J=15.0Hz) ppm. 実施例２５−第２工程化合物（２３ｄ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₄Ｈ₉）化合物（２２ｄ）（４１mg, ０.１３mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エ
チル）し、化合物（２３ｄ）を２６mg（８７％）得た。

【００６８】

【化４９】実施例２６化合物（２４ａ）の合成（Ｒ＝Ｈ）化合物（２２ａ）（１００mg, ０.３７mmol）の９０％
アセトン５ml に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム９３mg（０.３７mmol）を加え、４時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマト
グラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エ
チル＝１：１）し、化合物（２４ａ）を４２mg（６８
％）得た。

【００６９】実施例２７化合物（２４ｂ）の合成
（Ｒ＝Ｃ₄Ｈ₉）化合物（２２ｄ）（１１０mg, ０.３４mmol）の乾燥ジ
クロロメタン３ml 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン
１４１mcl（１.０２mmol）およびメタンスルホニルクロ
リド３９mcl（０.５１mmol）を加え同温度にて１時間撹
拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮して粗生成物１２６mgを得た。こ
のものを９０％アセトン８ml に溶解し、p−トルエンス
ルホン酸ピリジニウム４３mg（０.１７mmol）を加え、
４時間加熱還流した。酢酸エチルで抽出した生成物を中
圧カラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバー
カラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝２：１）
し、化合物（２４ｂ）を１９mg（２７％）得た。実施例２８化合物（２６ａ）の合成（Ｒ＝Ｈ）化合物（１７）（３７０mg, １.３８mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、粗生成物を
酢酸エチルより結晶化して、化合物（２６ａ）を１８６
mg（７３％）得た。融点：１７４.５〜１７５℃ IR：νmax（Nujol）3379, 1672, 1596, 1554, 1128, 10
47, 1035, 1021, 847, 745 cm^-1

【００７０】実施例２９−第１工程化合物（２５ａ）
の合成オキサリルクロリド８３mcl（０.９５mmol）の乾燥ジク
ロロメタン５ml 溶液に、−７８℃下、ジメチルスルホ
キシド１３５mcl（１.９０mmol）のジクロロメタン０.
５ml 溶液を滴下し、１０分間撹拌した。次いで化合物
（２２c）（１８９mg, ０.６３mmol）のジクロロメタン
１.０ml 溶液を加え、同温度にて３０分間撹拌した後、
反応液にトリエチルアミン３９０mcl （２.８０mmol）
を加え更に１時間撹拌した。−３０℃まで徐々に昇温
し、水１.０mlを加え、ジクロロメタンで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝
２：１）し、化合物（２５ａ）を１４０mg（７４％）得
た。融点：１１６〜１１７℃（ジエチルエーテル）¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.06(3H, d, J=6.9Hz), 1.38(3H,
s), 1.49(3H, s), 2.61(2H, m), 3.32(1H, d, J=3.9H
z), 3.47(1H, d, J=3.9Hz), 4.14〜4.28(4H, m),4.40(1
H, d, J=15.5Hz), 4.46(1H, d, J=15.5Hz), 4.61(1H,
s) ppm. IR：νmax（Nujol）1686, 4605, 1570, 1183, 1156, 10
95, 1064, 1029, 983, 947, 849 cm^-1 実施例２９−第２工程化合物（２６ｂ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₂Ｈ₅）化合物（２５ａ）（１３０mg, ０.４４mmol）を実施例
１４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物を
カラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカ
ラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、
さらにジエチルエーテル−ペンタンより結晶化して、化
合物（２６ｂ）を７３mg（７８％）得た。融点：７４〜７６℃ IR：νmax（Nujol）3415, 3258, 3175, 1684, 1669, 16
04, 1561, 1037, 1017,846 cm^-1 実施例３０−第１工程化合物（２５ｂ）の合成化合物（２２ｄ）（１６１mg, ０.４９mmol）を実施例
２９の工程−１と同様にスワン酸化を行い、生成物を中
圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル３０g；
トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、さらにジエチルエ
ーテル−ペンタンより結晶化して、化合物（２５ｂ）を
１２０mg（７５％）得た。融点：１０５.５〜１０６.５℃¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.32(2H,
m), 1.38(3H, s), 1.49(3H, s), 1.56(2H, m), 2.58(2
H, td, J=7.8, 2.4Hz), 3.31(1H, d, J=3.9Hz),3.47(1
H, d, J=3.9Hz), 4.14〜4.30(4H, m), 4.39(1H, d, J=1
6.0Hz), 4.45(1H,d, J=16.0Hz), 4.60(1H, s) ppm. IR：νmax（Nujol）1680, 1200, 1180, 1155, 1046, 10
30, 982, 945, 878 cm^-1

【００７１】実施例３０−第２工程化合物（２６ｃ）
の合成（Ｒ＝Ｃ₄Ｈ₉）化合物（２５ｂ）（７８mg, ０.２４mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、さ
らにペンタンより結晶化して、化合物（２６ｃ）を５４
mg（７９％）得た。融点：８１．５〜８２℃ IR：νmax（Nujol）3415, 1669, 1598, 1566, 1041, 10
21, 848 cm^-1 実施例３１化合物（２６ａ）（７５mg, ０.４５mmol）のジオキサ
ン５ml 溶液に、活性二酸化マンガン７５０mgを加え、
室温にて２０時間撹拌した。不溶物をセライトを通して
瀘去し、瀘液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；
トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物（２７）を
１９mg（２６％）得た。融点：１２５〜１２６℃（ジエチルエーテル−ペンタ
ン） IR：νmax（Nujol）3141, 3102, 1704, 1693, 1337, 11
17, 1049, 994, 867, 748 cm^-1

【００７２】実施例３２化合物（１７）（２００mg, ０.７５mmol）をメタノー
ル−ジオキサン（１：１）２０ml に溶解し、２−メチ
ル−２−ブテン２.３７ml（２２.４mmol）を加え、次い
で亜塩素酸ナトリウム３５１mg（３.８８mmol）とリン
酸二水素ナトリウム二水和物４６８mg（３.００mmol）
の水１０ml 溶液を１０分間にて滴下した。、室温にて
１０分間撹拌した後、反応液を減圧下に半量まで濃縮し
た。残渣に酢酸エチルを加え、２N 硫酸にて酸性とな
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に
濃縮し、油状のカルボン酸２１０mg を得た。このもの
を、９０％アセトン１５ml に溶解し、p−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム９４mg（０.３７mmol）を加え、１
時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラ
ムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２７g；トルエ
ン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）し、化合物（２８）
を１４７mg（８８％）得た。実施例３３反応時間を１時間に留める以外は、化合物（２８）（５
６mg, ０.２５mmol）を実施例３１と同様に活性二酸化
マンガン酸化を行い、生成物をジエチルエーテルより結
晶化し、化合物（２９）を３０mg（５４％）得た。融点：１５６〜１５８℃ IR：νmax（Nujol）1763, 1704, 1180, 1102, 1086, 10
11, 959, 951, 866 cm^-1

【００７３】

【化５０】実施例３４−第１工程化合物（３０）の合成前記化合物（１５）（２４３mg, １.２４mmol）を実施
例８と同様に反応を行い、生成物を中圧カラムクロマト
グラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エ
チル＝１：１）し、油状物質２５６mg（６９％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.82(3H, d, J=5.7Hz), 3.30(1H,
dd, J=3.9, 0.9Hz), 3.53(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.
03〜4.24(4H, m), 4.64(1H, s), 4.97(1H, d, J=12.6H
z), 5.12(1H, d, J=12.6Hz), 5.78(1H, dq, J=15.9, 5.
7Hz), 5.97(1H, brd, J=15.9Hz), 7.44(2H, t, J=7.5H
z), 7.57(1H, t, J=7.5Hz), 8.04(2H, d, J=7.5Hz) pp
m. このもの（１５６mg, ０.５２mmol）をジクロロメタン
３ml に溶解し、２.６−ルチジン９１mcl（０.７８mmo
l）を加え、−２０℃下、トリフルオロメタンスルホン
酸t−ブチルジメチルシリル１５５mcl（０.６８mmol）
を滴下した。室温にて３０分間撹拌した後、反応液を氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロ
メタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、化合物
（３０）を２１０mg（９８％）得た。このものは、精製
することなく次の反応に用いた。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.08(3H, s), 0.13(3H, s), 0.89
(9H, s), 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.50(2H, m), 2.06(1
H, m), 2.18(1H, m), 3.28(1H, dd, J=3.9, 0.9Hz), 3.
39(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.14〜4.31(4H, m), 4.69
(1H, s), 4.81(1H,d, J=12.3Hz), 4.98(1H, d, J=12.3H
z) 7.44(2H, dd, J=7.5, 7.2Hz), 7.57(1H, t, J=7.5H
z), 4.03(2H, d, J=7.2Hz)ppm.

【００７４】実施例３４−第２工程化合物（３１）お
よび（３２）の合成化合物（３０）（３.９０g, ９.４２mmol）を酢酸エチ
ル７０mlに溶解し、１０％パラジウム−炭素６００mg
を加え水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。パラジ
ウム−炭素を瀘去し、瀘液を減圧下に濃縮した。残渣を
中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル１６０
g；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）し、非極性フラク
ションより化合物（３２）を８５６mg（２７％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.14(6H, s), 0.90(9H, s), 0.91
(3H, d, J=7.2Hz), 1.45(2H, m), 1.73(3H, s)1.91(1H,
m), 2.06(1H, m), 3.22(1H, dd, J=3.9, 0.9Hz), 3.31
(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.11〜4.25(4H, m), 4.26(1
H, brs) ppm. さらに、極性フラクションより化合物（３１）を８００
mg（２０％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.07(3H, s), 0.13(3H, s), 0.89
(9H, s), 1.79(3H, dd,J=6.2, 1.6Hz), 3.30(1H, dd, J
=3.9, 0.9Hz), 3.41(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.07〜4.
24(4H, m), 4.77(1H, brs), 4.83(1H, d, J=11.6Hz),
5.05(1H, d, J=11.6Hz), 5.73(1H, dq, J=15.6, 6.2H
z), 5.94(1H, d, J=15.6Hz), 7.46(2H, t, J=7.5Hz),
7.57(1H, t, J=7.5Hz), 8.03(2H, d, J=7.5Hz) ppm. 実施例３４−第３工程化合物（３３）の合成化合物（３１）（１５７mg, ０.４６mmol）を実施例２
２−第２工程と同様に反応を行い、生成物を中圧カラム
クロマトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエ
ン：酢酸エチル＝５：１）し、化合物（３３）を１１４
mg（８４％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.17(3H, s), 0.18(3H, s), 0.89
(3H, t, J=7.2Hz), 0.91(9H, s), 1.36(2H, m), 1.93(3
H, s), 2.15(1H, m), 2.39(1H, m), 3.46(1H, dd, J=3.
9, 1.2Hz), 3.59(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.50(1H, s)
ppm. 実施例３４−第４工程化合物（３４）の合成化合物（３３）（４０mg, ０.１３６mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン１.５ml溶液に、氷冷下、テトラブチル
アンモニウムフルオリド１Mテトラヒドロフラン溶液１
７７mcl（０.１７７mmol）を加え、室温にて１時間撹拌
した。反応液に水１.０mlを加え、減圧下に半量まで濃
縮した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
した残渣をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、
ローバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝
２：１）し、化合物（３４）を１７mg（７１％）得た。

【００７５】実施例３５合物（３３）（１１４mg, ０.３９mmol）を実施例２３
の工程−１と同様にメチル化を行い、粗生成物９０mg
（７５％）を得た。このものを実施例３４−第４工程と
同様に保護基の脱離を行い、粗生成物を中圧カラムクロ
マトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢
酸エチル＝１：２）し、化合物（３５）を３０mg（５２
％）得た。融点：１３２〜１３３℃（ヘキサン−ジエチルエーテ
ル） IR：νmax（Nujol）3377, 1100, 1075, 1041, 1015, 94
9, 929, 863 cm^-1 実施例３６化合物（３５）（２６mg, ０.１３mmol）のジクロロメ
タン２ml 溶液に、活性二酸化マンガン１５０mgを加
え、２.５時間加熱還流した。不溶物をセライトを通し
て瀘去し、瀘液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズ
A；トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、化合物（３
６）を２０mg（８０％）得た。

【００７６】

【化５１】実施例３７−第１工程化合物（３７）の合成窒素気流下、前記化合物（３１）（５１６mg, １.２４m
mol）の乾燥テトラヒドロフラン１０ml 溶液に、−７
８℃冷却下、水素化ジイソブチルアルミニウム１.５M
トルエン溶液１.７４ml（２.６０mmol）を滴下し、徐々
に昇温して−３０℃にて１時間３０分撹拌した。反応液
にメタノール２００mcl を加え、室温まで昇温してさら
に１時間撹拌した。半量まで減圧濃縮し、残渣に酢酸エ
チルを加え、１N塩酸にて弱酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラム
クロマトグラフィー精製（シリカゲル５５g；トルエ
ン：酢酸エチル＝４：１）し、油状物質２９０mg（７５
％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.19(6H, s), 0.92(9H, s), 0.92
(3H, t, J=7.2Hz), 1.48(2H, m), 1.96(1H, m), 2.17(1
H, m), 3.24(1H, dd, J=3.9, 0.9Hz), 3.35(1H,dd, J=
3.9, 1.5Hz), 4.13〜4.29(6H, m), 4.67(1H, s) ppm. このもの（２９０mg, ０.８１mmol）を実施例２９−第
１工程と同様にスワン酸化を行い、生成物を中圧カラム
クロマトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエ
ン：酢酸エチル＝９：１）し、化合物（３７）を２５９
mg（９０％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.08(3H, s), 0.20(3H, s), 0.86
(9H, s), 0.97(3H, t, J=7.2Hz), 1.47(1H, m), 1.68(1
H, m), 2.25(1H, m), 2.65(1H, m), 3.26(1H, dd, J=3.
9, 0.9Hz), 3.36(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.13〜4.34
(4H, m), 5.02(1H,brs), 10.06(1H, s) ppm.

【００７７】実施例３７−第２工程化合物（３８ａ）
の合成化合物（３７）（７９mg, ０.２２mmol）を実施例２３
−第１工程と同様にグリニヤール反応を行い、粗生成物
を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５
g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物（３８
ａ）を３３mg（４０％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.21(3H, s), 0.22(3H, s), 0.81
(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.2Hz), 1.29(3H, d, J=6.6H
z), 1.36(1H, m), 1.56(1H, m), 1.91(1H, m), 2.18(1
H, m), 3.23(1H, d, J=3.9Hz), 3.37(1H, dd, J=3.9,
1.8Hz), 4.11〜4.27(4H, m), 4.82(1H, q, J=6.6Hz),
4.83(1H, brs) ppm. 実施例３７−第３工程化合物（３９ａ）の合成（Ｒ
＝ＣＨ₃）化合物（３８ａ）（３３mg, ０.０９mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン１.０ml溶液に、氷冷下、テトラブチル
アンモニウムフルオリド１Mテトラヒドロフラン溶液１
３２mcl（０.１３mmol）を加え、室温にて１時間撹拌し
た。反応液に水１.０mlを加え、減圧下に半量まで濃縮
した後、酢酸エチルで抽出した。生成物をを９０％アセ
トン４ml に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム５１mg（０.２０mmol）を加え、２時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィ
ー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；トルエ
ン：酢酸エチル＝１：１）し、化合物（３９ａ）を１３
mg（６２％）得た。実施例３８−第１工程化合物（３８ｂ）の合成 n−ブチルマグネシウムクロリド２.０Mジエチルエーテ
ル溶液を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同様
に反応を行い、化合物（３７）（８０mg, ０.２３mmo
l）より得られた生成物を中圧カラムクロマトグラフィ
ー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチル＝
９：１）し、化合物（３８ｂ）を５４mg（５８％）得
た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.21(3H, s), 0.22(3H, s), 0.90
(3H, t, J=7.2Hz), 0.91(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.2H
z), 3.23(1H, d, J=3.9Hz), 3.35(1H, dd, J=3.9,1.5H
z), 4.12〜4.29(4H, m), 4.54(1H, dd, J=8.4, 4.5Hz),
4.79(1H, brs) ppm.

【００７８】実施例３８−第２工程化合物（３９ｂ）
の合成（Ｒ＝Ｃ₄Ｈ₉）化合物（３８ｂ）（２５mg, ０.０６mmol）を実施例３
７−第３工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化
合物（３９ｂ）を９mg（５８％）得た。実施例３９化合物（３８ｂ）（２９mg, ０.０７mmol）を実施例３
６と同様に活性二酸化マンガン酸化を行い、生成物２４
mgを得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.03(3H, s), 0.12(3H, s), 0.86
(3H, t, J=7.2Hz), 0.87(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.2H
z), 1.34(4H, m), 1.58(2H, m), 1.83(1H, m), 2.17(1
H, m), 2.51(1H, m), 2.72(1H, m), 3.23(1H, d, J=3.9
Hz), 3.33(1H, dd,J=3.9, 1.2Hz), 4.12〜4.28(4H, m),
4.76(1H, s) ppm. このものを実施例３７−第３工程と同様に保護基の脱離
を行い、生成物をカラムクロマトグラフィー精製（メル
ク社、ローバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチ
ル＝２：１）し、化合物（４０）を８mg（４５％）得
た。実施例４０化合物（３７）（１０１mg, ０.２９mmol）を実施例３
７−第３工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物を中
圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２０g；
トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、化合物（４１）を
４２mg（７９％）得た。実施例４１化合物（４１）（４０mg, ０.２１mmol）をメタノール
−ジオキサン（１：１）４ml に溶解し、２−メチル−
２−ブテン０.６５ml（６.１１mmol）を加え、次いで亜
塩素酸ナトリウム９６mg（１.０６mmol）とリン酸二水
素ナトリウム二水和物１２７mg（０.８１mmol）の水２.
０ml 溶液を１０分間にて滴下した。室温にて１０分間
撹拌した後、反応液を減圧下に半量まで濃縮した。残渣
に酢酸エチルを加え、２N 硫酸にて酸性となし、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、油
状のカルボン酸４５mg を得た。このものを、酢酸エチ
ル４ml に溶解し、氷冷下、ジアゾメタン−ジエチルエ
ーテル溶液を過剰量加えエステル化を行う。減圧下に濃
縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリ
カゲル２０g；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化
合物（４２）を４１mg（８９％）得た。

【００７９】

【化５２】実施例４２−第１工程化合物（４３）の合成窒素気流下、前記化合物（１５）（１.０g, ５.１０mmo
l）の乾燥ジクロロメタン１５ml に溶液に、２.６−ル
チジン１.７８ml（１５.３mmol）を加え、−３０℃冷却
下、トリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチル
シリル２.４６ml（１０.７mmol）の乾燥ジクロロメタン
２.５ml 溶液を滴下した。同温度にて１時間撹拌した
後、反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮
した残渣を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカ
ゲル５５g；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、油状
のジシリルエーテル２.２７g（９５％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.31(6H, s), 0.16(6H, s), 0.87
(9H, s), 0.91(9H, s),1.79(3H, dd, J=6.6, 1.8Hz),
3.23(1H, dd, J=3.6, 0.9Hz), 3.35(1H, dd, J=3.6, 1.
5Hz), 4.02〜4.20(5H, m), 4.46(1H, d, J=12.0Hz), 4.
85(1H, brs), 5.59(1H, dq, J=15.9, 6.6Hz), 5.89(1H,
brd, J=15.9Hz) ppm. このもの（１.１g, ２.３７mmol）を、９０％アセトン
３０ml に溶解し、p−トルエンスルホン酸ピリジニウム
５９５mg（２.３７mmol）を加え、１時間加熱還流し
た。反応液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラ
フィー精製（シリカゲル７５g；トルエン：酢酸エチル
＝４：１〜２：１）し、非極性フラクションよりジシリ
ルエーテル３７４mg（３４％）を回収し、極性フラクシ
ョンより化合物（４３）を２４１mg（２７％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.20(6H, s), 0.92(9H, s), 1.80
(3H, d, J=5.7Hz), 3.26(1H, d, J=3.9Hz), 3.36(1H, d
d, J=3.9, 1.5, J=3.9, 1.5Hz), 4.05〜4.20(4H,m), 4.
13(1H, d, J=12.0Hz), 4.29(1H, d, J=12.0Hz), 4.75(1
H, brs), 5.81(1H, dq, J=15.6, 5.7Hz), 5.91(1H, d,
J=15.6Hz) ppm.

【００８０】実施例４２−第２工程化合物（４４ａ）
の合成（Ｒ＝ＣＨ₃）窒素気流下、化合物（４３）（７６mg, ０.２１mmol）
を乾燥テトラヒドロフランと乾燥ジメチルホルムアミド
（１：１）混合溶媒１.２ml に溶解し、氷冷下、よう化
メチル２６mcl（０.４２mmol）および６０％水素化ナト
リウム（油性）１７mg（０.４２mmol）を加え、同温度
にて１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し粗生成物８
２mgを得た。このものを精製することなく、実施例３７
の工程−３と同様に保護基の脱離を行い、生成物を中圧
カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２０g；ト
ルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化合物（４４a）を
３６mg（８０％）得た。実施例４３化合物（４４ｂ）の合成（Ｒ＝Ｃ₄Ｈ₉）よう化n−ブチルを使用する以外は、実施例４２−第２
工程と同様にアルキル化を行い、化合物（４３）（７０
mg, ０.２０mmol）よりブチルエーテル４０mg（５０
％）を得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.02(3H, s), 0.04((3H, s), 0.8
8(9H, s), 0.91(3H, t,J=7.5Hz), 1.39(2H, m), 1.57(2
H, m), 1.79(3H, dd, J=6.6, 1.5Hz), 3.24(1H,dd, J=
3.9, 0.9Hz), 3.48(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 3.56(2H,
m), 4.03〜4.19(4H, m), 4.13(1H, d, J=11.7Hz), 4.41
(1H, d, J=11.7Hz), 4.62(1H, s), 5.66(1H, dq, J=16.
2, 6.6Hz), 5.88(1H, brd, J=16.2Hz) ppm. このものを実施例３７−第３工程と同様に保護基の脱離
を行い、生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製
（シリカゲル２０g；トルエン：酢酸エチル＝２：１）
し、化合物（４４ｂ）を１７mg（６９％）得た。実施例４４化合物（４４ｃ）の合成（Ｒ＝ＣＨ₂Ｃ
ＯＯＣＨ₃）酢酸ブロモメチルを使用する以外は、実施例４２−第２
工程と同様にアルキル化を行い、化合物（４３）（５８
mg, ０.１６mmol）よりメトキシカルボニルメチルエー
テル３８mg（５４％）を得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.09(3H, s), 0.10(3H, s), 0.92
(9H, s), 1.85(3H, d, J=5.1Hz), 3.55(1H, d, J=3.9H
z), 3.77(3H, s), 4.06(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz),4.27(1
H, d, J=16.5Hz), 4.36(1H, d, J=16.5Hz), 4.42(1H,
d, J=14.4Hz), 4.55(1H, d, J=14.4Hz), 4.97(1H, s),
5.97(1H, d, J=16.8Hz), 6.00(1H, dq, J=16.8, 5.1Hz)
ppm. このものを実施例３７−第３工程と同様に保護基の脱離
を行い、生成物をカラムクロマトグラフィー精製（メル
ク社、ローバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチ
ル＝１：１）し、化合物（４４ｃ）を８mg（３０％）得
た。

【００８１】

【化５３】実施例４５−第１工程化合物（４５）の合成窒素気流下、化合物（１）（１.５０g, ７.６５mmol）
の乾燥ジクロロメタン２３ml に溶液に、２.６−ルチジ
ン１.３４ml（１１.５mmol）を加え、−７８℃冷却下、
トリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリ
ル１.８４５ml（８.０mmol）の乾燥ジクロロメタン４.
０ml 溶液を３０分間にて滴下した。同温度にて３０分
間撹拌した後、反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧濃縮した残渣を中圧カラムクロマトグラフィー
精製（シリカゲル５５g；トルエン：酢酸エチル＝４：
１）し、化合物（４５）を２.３５g（９９％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.14(3H, s), 0.16(3H, s), 0.94
(9H, s), 1.85(3H, dd,J=5.1, 1.2Hz), 3.55(1H, d, J=
3.9Hz), 3.81(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.42(1H, d, J=
14.4Hz), 4.74(1H, d, J=14.4Hz), 4.93(1H, s), 5.89
(1H, dq, J=15.9,6.3Hz), 6.04(1H, d, J=15.9Hz) ppm. 実施例４５−第２工程化合物（４６ａ）の合成（Ｒ
＝ＣＨ₃）化合物（４５）（７４mg, ０.２４mmol）の乾燥テトラ
ヒドロフラン１.０ml溶液に、氷冷下、ピリジン５８mc
l（０.７２mmol）および塩化アセチル３４mcl（０.４８
mmol）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に氷
水、次いで１N塩酸を加え酸性となし、ジエチルエーテ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、減圧濃縮し、粗生成物８５mgを得た。この
ものを乾燥テトラヒドロフラン２.０ml に溶解し、氷冷
下、酢酸２３mcl（０.４１mmol）およびテトラブチルア
ンモニウムフルオリド１Mテトラヒドロフラン溶液３６
０mcl（０.３６mmol）を加え、室温にて２時間撹拌し
た。反応液に水１.０mlを加え、減圧下に半量まで濃縮
した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し
た残渣をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ロ
ーバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝３：
１）し、化合物（４６a）を１３mg（２３％）得た。

【００８２】実施例４６（Ｒ＝Ｃ₃Ｈ₇）塩化n−ブチリルを使用する以外は、実施例４５−第２
工程と同様にアシル化および保護基の脱離を行い、化合
物（４５）（７４mg, ０.２４mmol）より得られた生成
物をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバ
ーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝３：１）
し、化合物（４６ｂ）を５mg（８％）得た。実施例４７（Ｒ＝Ｃ₅Ｈ₁₁）塩化ヘキサノイルを使用する以外は、実施例４５−第２
工程と同様にアシル化および保護基の脱離を行い、化合
物（４５）（７２mg, ０.２３mmol）より得られた生成
物をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバ
ーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝４：１）
し、化合物（４６ｃ）を７mg（１０％）得た。実施例４８（Ｒ＝ＮＨＣ₂Ｈ₅）化合物（４５）（７１mg, ０.２３mmol）を実施例９と
同様に反応を行い、粗製のエチルカルバメート７５mgを
得た。このものを実施例４５−第２工程と同様に保護基
の脱離を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィー精
製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；トルエン：
酢酸エチル＝１：１）し、化合物（４６ｄ）を１２mg
（２０％）得た。融点：１６４〜１６６℃ IR：νmax（Nujol）3418, 1740, 1718, 1067, 1059, 99
2, 796 cm^-1 実施例４９−第１工程化合物（４７）の合成前記化合物（１５）（１.５７６g, ６.５７mmol）を実
施例４５−第１工程と同様にシリル化を行い、生成物を
中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル５４
g；トルエン：酢酸エチル＝３：１）し、化合物（４
７）を１.６７４g（７２％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.11(3H, s), 0.13(3H, s), 0.92
(9H, s), 1.79(3H, dd,J=6.6, 1.8Hz), 3.27(1H, dd, J
=3.9, 0.9Hz), 3.48(1H, dd, J=3.9, 1.5Hz), 4.18-4.2
8(5H, m), 4.53(1H, d, J=12.3Hz), 4.60(1H, m), 5.59
(1H, dq, J=15.9, 6.6Hz), 5.89(1H, brd, J=15.9Hz) p
pm.

【００８３】実施例４９−第２工程化合物（４８ａ）
の合成（Ｒ＝ＣＨ₃）化合物（４７）（１００mg, ０.２８mmol）を実施例４
２−第２工程と同様にアルキル化および保護基の脱離を
行い、生成物をカラムクロマトグラフィー精製（メルク
社、ローバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル
＝１：１）し、化合物（４８ａ）を２５mg（４３％）得
た。実施例５０（Ｒ＝Ｃ₂Ｈ₅）よう化エチルを使用する以外は、実施例４２−第２工程
と同様にアルキル化および保護基の脱離を行い、化合物
（４７）（１００mg, ０.２８mmol）より得られた生成
物をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバ
ーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝２：１）
し、化合物（４８ｂ）を３８mg（６０％）得た。実施例５１（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＯＯＣＨ₃）酢酸ブロモメチルを使用する以外は、実施例４２−第２
工程と同様にアルキル化および保護基の脱離を行い、化
合物（４７）（１００mg, ０.２８mmol）より得られた
生成物をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ロ
ーバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：
１）し、化合物（４８ｃ）を１９mg（２５％）得た。実施例５２（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）₂）４−ブロモ−２−メチル−２−ブテンを使用する以外
は、実施例４２−第２工程と同様にアルキル化および保
護基の脱離を行い、化合物（４７）（８８mg, ０.２５m
mol）より得られた生成物をカラムクロマトグラフィー
精製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；トルエ
ン：酢酸エチル＝２：１）し、化合物（４８ｄ）を３９
mg（５９％）得た。

【００８４】

【化５４】実施例５３−第１工程化合物（４９）の合成化合物（４７）（１.８０g, ５.０８mmol）を実施例２
９−第１工程と同様にスワン酸化を行い、生成物を中圧
カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル５５g；ト
ルエン：酢酸エチル＝４：１）し、化合物（４９）を
１.７９g（１００％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.06(3H, s), 0.07(3H, s), 0.87
(9H, s), 1.88(3H, dd,J=6.9, 1.5Hz), 3.53(1H, d, J=
4.2Hz), 3.58(1H, d, J=4.2Hz), 4.09〜4.29(4H, m),
4.17(1H, d, J=10.2Hz), 4.47(1H, d, J=10.2Hz), 6.04
(1H, d, J=15.6Hz), 6.39(1H, dq, J=15.6, 6.9Hz) pp
m. 実施例５３−第２工程化合物（５０）の合成化合物（４９）（１１２mg, ０.３２mmol）を実施例２
２−第１工程と同様に水素化ホウ素ナトリウム還元を行
い、得られた異性体混合物を中圧カラムクロマトグラフ
ィー精製（シリカゲル５５g；トルエン：酢酸エチル＝
２：１）し、油状物質６１mg（５４％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.06(3H, s), 0.07(3H, s), 0.90
(9H, s), 1.79(3H, dd,J=6.9, 1.5Hz), 3.30(1H, d, J=
4.2Hz), 3.60(1H, dd, J=4.2, 3.0Hz), 4.05〜4.21(4H,
m), 4.45(2H, s), 4.74(1H, s), 5.62(1H, dq, J=15.
6, 6.3Hz), 5.78(1H, d, J=15.6Hz) ppm. このものを実施例１４−第５工程と同様に保護基の脱離
を行い、生成物をカラムクロマトグラフィー精製（メル
ク社、ローバーカラム、サイズA；トルエン：酢酸エチ
ル＝１：２）し、さらにジエチルエーテル−ペンタンよ
り結晶化して化合物（５０）を２０mg（５９％）得た。融点：９０〜９２℃ IR：νmax（Nujol）3357, 1677, 1655, 1049, 1006, 98
8, 961, 876 cm^-1

【００８５】実施例５４−第１工程化合物（５１ａ）
の合成化合物（４９）（１２５mg, ０.３６mmol）を実施例２
３−第１工程と同様にグリニヤール反応を行い、粗生成
物を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２
５g；トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、化合物（５
１ａ）を１１３mg（８６％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.08(6H, s), 0.90(9H, s), 1.44
(3H, s), 1.78(3H, dd,J=6.3, 1.2Hz), 3.27(1H, d, J=
4.2Hz), 3.33(1H, d, J=4.2Hz), 3.98〜4.18(4H, m),
4.33(1H, d, J=11.1Hz), 4.47(1H, d, J=11.1Hz) 5.74
(1H, dq, J=15.6,6.3Hz), 5.84(1H, d, J=15.6Hz) ppm. 実施例５４−第２工程化合物（５２ａ）の合成（Ｒ
＝ＣＨ₃）化合物（５１ａ）（１１３mg, ０.３１mmol）を実施例
１４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物を
中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル２５
g；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化合物（５２
ａ）を４９mg（７７％）得た。実施例５５−第１工程化合物（５１ｂ）の合成 n−ブチルマグネシウムクロリド２.０Mジエチルエーテ
ル溶液を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同様
にグリニヤール反応を行い、化合物（４９）（１２８m
g, ０.３６mmol）より得られる生成物を中圧カラムクロ
マトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢
酸エチル＝４：１）し、化合物（５１ｂ）を５７mg（３
８％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.07(6H, s), 0.89(9H, s), 0.90
(3H, t, J=6.9Hz), 1.78(1H, d, J=5.1Hz), 3.29(1H,
d, J=4.2Hz), 3.33(1H, d, J=4.2Hz), 4.02〜4.15(4H,
m), 4.20(1H, d, J=10.5Hz), 4.47(1H, d, J=10.5Hz)
5.80(1H, dq, J=15.9, 5.1Hz), 5.84(1H, d, J=15.9Hz)
ppm. 実施例５５−第２工程化合物（５２ｂ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₄Ｈ₉）化合物（５１ｂ）（５７mg, ０.１４mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、化
合物（５２ｂ）を２５mg（７１％）得た。

【００８６】実施例５６−第１工程化合物（５１ｃ）
の合成臭化１−プロピニルマグネシウム０.５Mテトラヒドロフ
ラン溶液を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同
様にグリニヤール反応を行い、化合物（４９）（１２６
mg, ０.３６mmol）より得られる生成物を中圧カラムク
ロマトグラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：
酢酸エチル＝４：１）し、化合物（５１ｃ）を７１mg
（５１％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.09(3H, s), 0.11(3H, s), 0.91
(9H, s), 1.79(3H, d, J=5.1Hz), 1.87(1H, s), 3.33(1
H, d, J=4.2Hz), 3.62(1H, d, J=4.2Hz), 4.04〜4.19(4
H, m), 4.54(2H, s), 5.70〜5.84(2H, m) ppm. 実施例５６−第２工程化合物（５２ｃ）の合成（Ｒ
＝Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃）化合物（５１ｃ）（３４mg, ０.０９mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化
合物（５２ｃ）を１２mg（６０％）得た。

【００８７】

【化５５】実施例５７−第１工程化合物（５３）の合成前記化合物（４９）（６３０mg, １.７９mmol）を実施
例３４−第４工程と同様にシリル保護基の脱離を行い、
粗生成物を中圧カラムクロマトグラフィー精製（シリカ
ゲル５５g；トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、化合
物（５３）を２５４mg（６０％）得た。融点：８１〜８２℃（ジエチルエーテル−ペンタン）¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.29(3H, d, J=6.3Hz), 2.00(1H,
m), 2.36(1H, brd, J=18.6Hz), 3.49(1H, d, J=3.9H
z), 3.60(1H, d, J=3.9Hz), 3.63(1H, m), 4.07(1H, d
t, J=15.5, 3.6Hz), 4.10〜4.34(4H, m), 4.66(1H, dd,
J=15.5, 2.1Hz) ppmIR：νmax（KBr）1684, 1173, 114
7, 1121, 1024, 973, 875 cm^-1

【００８８】実施例５７−第２工程化合物（５４）お
よび（５５）の合成溶媒としてメタノールを使用する以外は、実施例２２−
第１工程と同様に化合物（５３）（５０mg, ０.２１mmo
l）の水素化ホウ素ナトリウム還元を行い、粗生成物
（５０mg）を得た。このものを精製することなく、実施
例１４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物
をカラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバー
カラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）
し、非極性フラクションより化合物（５４）を１２mg
（２９％）得た。融点：１２７〜１２９℃（ジエチルエーテル−ペンタ
ン） IR：νmax（Nujol）3395, 1656, 1273, 1244, 1164, 11
04, 1040, 986, 866, 829 cm^-1 さらに、極性フラクションより、化合物（５５）を１
７.５mg（４３％）得た。融点：１６１〜１６３℃（ジエチルエーテル） IR：νmax（Nujol）3394, 1686, 1654, 1276, 1109, 10
85, 1059, 1052, 1033,938, 876, 845 cm^-1 実施例５８−第１工程化合物（５６ａ）の合成化合物（５３）（７０mg, ０.２９mmol）を実施例２３
−第１工程と同様にグリニヤール反応を行い、生成物を
ジエチルエーテル−ペンタンより結晶化して化合物（５
６a）を５６mg（７５％）得た。融点：１３９〜１４２℃¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.27(3H, d, J=6.3Hz), 1.43(3H,
s), 1.79(1H, m), 2.23(1H, brd, J=16.3Hz), 3.33(1
H, d, J=3.9Hz), 3.35(1H, d, J=3.9Hz), 3.63(1H, m),
4.00〜4.23(5H, m), 4.33(1H, dd, J=16.2, 2.1Hz) pp
m. IR：νmax（Nujol）3472, 3433, 1169, 1120, 1087, 10
50, 977, 934 cm^-1

【００８９】実施例５８−第２工程化合物（５７ａ）
の合成（Ｒ＝ＣＨ₃）化合物（５６ａ）（４８mg, ０.１９mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、さ
らにジエチルエーテル−ペンタンより結晶化して、化合
物（５７ａ）を３２mg（８２％）得た。融点：１１２〜１１５℃ IR：νmax（Nujol）3451, 1668, 1638, 1162, 1131, 10
92, 1077, 1004, 924, 870 cm^-1 実施例５９−第１工程化合物（５６ｂ）の合成臭化エチルマグネシウム１.０Mテトラヒドロフラン溶液
を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同様にグリ
ニヤール反応を行い、化合物（５３）（１００mg, ０.
４２mmol）より得られる生成物を中圧カラムクロマトグ
ラフィー精製（シリカゲル２５g；トルエン：酢酸エチ
ル＝１：１）し、化合物（５６ｂ）を３８mg（３４％）
得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.86(3H, t, J=7.8Hz), 1.25(3H,
d, J=6.3Hz), 1.82(2H,q, J=7.8Hz), 2.23(1H, m), 3.
30(1H, d, J=4.2Hz), 3.35(1H, d, J=4.2Hz), 3.64(1H,
m), 4.02〜4.32(6H, m) ppm. 実施例５９−第２工程化合物（５７ｂ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₂Ｈ₅）化合物（５６ｂ）（１８mg, ０.０７mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝３：２）し、化
合物（５７ｂ）を９.５mg（６３％）得た。

【００９０】実施例６０−第１工程化合物（５６ｃ）
の合成 n−ブチルマグネシウムクロリド２.０Mジエチルエーテ
ル溶液を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同様
にグリニヤール反応を行い、化合物（５３）（７０mg,
０.２９mmol）より得られる生成物をカラムクロマトグ
ラフィー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズA；
トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化合物（５６ｃ）
を２６mg（３０％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 0.90(3H, t, J=6.9Hz), 1.25(3H,
d, J=6.3Hz), 2.22(1H,brd, J=16.8Hz), 3.31(1H, d,
J=3.9Hz), 3.35(1H, d, J=3.9Hz), 3.63(1H, m),4.05〜
4.21(5H, m), 4.26(1H, d, J=16.5Hz) ppm. 実施例６０−第２工程化合物（５７ｃ）の合成（Ｒ
＝Ｃ₄Ｈ₉）化合物（５６ｃ）（２６mg, ０.０９mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、化
合物（５７ｃ）を１９mg（８５％）得た。実施例６１−第１工程化合物（５６ｄ）の合成臭化１−プロピニルマグネシウム０.５Mテトラヒドロフ
ラン溶液を使用する以外は、実施例２３−第１工程と同
様にグリニヤール反応を行い、化合物（５３）（８０m
g, ０.３４mmol）より得られる生成物をカラムクロマト
グラフィー精製（メルク社、ローバーカラム、サイズ
A；トルエン：酢酸エチル＝１：１）し、化合物（５６
ｄ）を６０mg（６５％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.26(3H, d, J=6.0Hz), 1.88(3H,
s), 3.41(1H, d, J=4.2Hz), 3.62(1H, m), 3.63(1H,
d, J=4.2Hz), 4.06〜4.18(4H, m), 4.23(1H, dt,J=15.
9, 3.0Hz), 4.53(1H, dd, J=15.9, 1.5Hz) ppm. 実施例６１−第２工程化合物（５７ｄ）の合成（Ｒ
＝Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₃）化合物（５６ｄ）（６０mg, ０.２２mmol）を実施例１
４−第５工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカ
ラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝３：２）し、さ
らにジエチルエーテル−ペンタンより結晶化して、化合
物（５７ｄ）を３１mg（６２％）得た。融点：１8７〜１８８.５℃ IR：νmax（Nujol）3374, 2237, 1658, 1115, 1094, 10
43, 978, 865 cm^-1

【００９１】

【化５６】実施例６２−第１工程化合物（５８）および（５９）
の合成前記化合物（５３）（２００mg, ０.８４mmol）を実施
例１２−第１工程と同様に反応を行い、得られた異性体
混合物を中圧カラムクロマトグラフィーにて精製（シリ
カゲル２８g；トルエン：酢酸エチル＝２：１）し、非
極性フラクションより化合物（５８）を３５mg（１４
％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.26(3H, d, J=6.2Hz), 1.30(3H,
d, J=7.0Hz), 1.92(1H,m), 2.47(1H, brd, J=18.0Hz),
3.47(1H, d, J=4.2Hz), 3.60(1H, d, J=4.2Hz), 3.64
(1H, m), 3.99(1H, dt, J=18.0, 3.0Hz), 4.06〜4.28(6
H, m), 4.80(1H,dd, J=18.0, 1.2Hz), 6.02(1H, s) pp
m. さらに、極性フラクションより化合物（５９）を２１１
mg（８２％）得た。¹H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.27(3H, d,
J=6.0Hz), 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.94(1H,brdd, J=1
5.6, 0.4Hz), 2.41(1H, brd, J=15.6Hz), 3.49(1H, d,
J=4.5Hz), 3.62(1H, m), 4.03〜4.32(7H, m), 4.51(1H,
dd, J=15.9, 1.5Hz), 5.24(1H, d, J=4.2Hz), 5.89(1
H, s) ppm.

【００９２】実施例６２−第２工程化合物（６０）の
合成上記化合物（５８）（６０mg, ０.１９mmol）を実施例
６２−第２工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物を
カラムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカ
ラム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、
さらにジエチルエーテル−ペンタン（１：１）より結晶
化して、化合物（６０）を２６mg（５１％）得た。融点：７６〜７７℃ IR：νmax（Nujol）1717, 1685, 1624, 1594, 1205, 11
47, 1091, 1035, 852 cm^-1 実施例６３化合物（５９）（３３mg, ０.１１mmol）を実施例６２
−第２工程と同様に保護基の脱離を行い、生成物をカラ
ムクロマトグラフィー精製（メルク社、ローバーカラ
ム、サイズA；トルエン：酢酸エチル＝４：１）し、さ
らにジエチルエーテル−ペンタン（１：１）より結晶化
して、化合物（６１）を１５mg（５４％）得た。融点：１１７〜１２１℃ IR：νmax（Nujol）１７２１，１６８３，１６２
５，１６０８，１２６４，１１９２，８８４，
８３８ｃｍ^−１

【００９３】

【化５７】実施例６４−第１工程化合物（６２）の合成化合物（６）（２００ｍｇ，０.８５mmol）のジクロロ
メタン４ml 溶液に、m−クロロ過安息香酸２１８mg
（１.０mmol）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応
液を氷冷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を中圧
カラムクロマトグラフィー精製（シリカゲル３０g；ヘ
キサン：酢酸エチル＝３：１）し、さらにHPLC（YMC OD
S AM-120；水：アセトニトリル＝６５：３５）で分取
し、非極性フラクションよりジアステレオマーA（化合
物（６２））を４９mg（２３％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.40(3H, d, J=5.3Hz), 1.42(3H,
s), 1.52(3H, s), 2.75(1H, dq, J=5.1, 2.3Hz), 3.46
(1H, dd, J=3.4, 1.3Hz), 3.48(1H, m), 3.72(1H, brd,
J=3.4Hz), 4.76(2H, m), 4.80(1H, m) ppm さらに、極性フラクションよりジアステレオマーB（化
合物（６２））を１０２mg（４８％）得た。¹ H-NMR：δ( CDCl₃ ) 1.37(3H, s), 1.41(3H, d, J=5.3
Hz), 1.51(3H, s), 2.93(1H, dq, J=5.3, 2.3Hz), 3.46
(1H, dd, J=3.4, 1.3Hz), 3.71(1H, brd, J=3.4Hz), 4.
67(1H, dt, J=18.2, 1.4Hz), 4.82(1H, m), 4.86(1H, d
t, J=18.2, 1.5Hz) ppm 実施例６４−第２工程化合物（６３）および（６４）
の合成上記ジアステレオマーB（８０mg,０.３２mmol）の９０
％メタノール２ml 溶液に、イオン交換樹脂 Dowex 50W
(H+) １００mgを加え、室温にて３時間撹拌した。樹脂
を瀘去し、瀘液を減圧濃縮した後、残渣を中圧カラムク
ロマトグラフィー精製（シリカゲル３０g；ヘキサン：
酢酸エチル＝３：１）し、非極性フラクションより化合
物（６３）を４０mg（６０％）得た。さらに、極性フラ
クションより化合物（６４）を１０mg（１５％）得た。
物理恒数を以下の表１〜６に示す。

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】

【表５】

【００９９】

【表６】

【０１００】試験例文献記載の方法（Ｃｅｌｌ，６６，２３３−２４３，
（１９９１））に従って、ＡＴＣＣ（American Type
Culture Collection）から入手可能なＵ９３７細胞
（ＣＲＬ−１５９３）を、Ｆａｓの発現ベクターで形質
転換し、抗Ｆａｓ抗体に高感受性のクローン＃５−１６
を単離した。２００００個の＃５−１６細胞を２５μｌ
の抗生物質（Ｇ４１８（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ），ＧＩＢ
ＣＯ−ＢＲＬ社製、ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣ−ＡＮＴＩＭ
ＹＣＯＴＩＣ，ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ社製）を含むＲＰＭ
Ｉ１６４０／１０％ＦＢＳ（以下、培地と呼ぶ）に懸
濁し、薬物を含む培地２５μｌを加え３７℃で３０分間
培養する。これに抗Ｆａｓ抗体ＣＨ−１１（株式会社医
学生物学研究所社製）を２００ｎｇ／ｍｌ含む培地を５
０μｌ添加し、１６〜２０時間培養を続ける。３ｍｇ／
ｍｌのＭＴＴ［３−（４，５−ジメチル−チアゾール−
２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミ
ド］を含む生理的緩衝液５０μｌを加え、３７℃で３時
間培養し、２０％ＳＤＳ［ドデシル硫酸ナトリウム］／
０．０２Ｎ塩化水素水溶液５０μｌを加え、更に４〜７
２時間培養する。５７０ｎｍの吸光度を測定し、以下の
式に従い生存率を算出する。生存率（％）=｛［（抗Ｆａｓ抗体および化合物の存在
下における吸光度）−（抗Ｆａｓ抗体存在下および化合
物の非存在下における吸光度）］／［（抗Ｆａｓ抗体お
よび化合物の非存在下における吸光度）−（抗Ｆａｓ抗
体存在下および化合物の非存在下における吸光度）］｝
Ｘ１００５０％阻害に必要な検体濃度（ＩＣ₅₀）を表１に示す。
ただし、データはすべて平均値で示す。

【０１０１】

【表７】

【０１０２】製剤例１以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg ＨＰＣ−Ｌ 16 mg 1000 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨ
ＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶
液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒孔径０．５〜
１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動
ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。製剤例２以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。成分式（Ｉ）で表わされる化合物１０ｍｇ乳糖７９ｍｇコーンスターチ 10 mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg 100 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるい
に通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合
機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチン
カプセルに充填する。

【０１０３】製剤例３以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造す
る。成分式（Ｉ）で表わされる化合物 15 mg 乳糖 90 mg コーンスターチ 42 mg ＨＰＣ−Ｌ 3 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふ
るいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるい
に通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添
加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒
後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填す
る。製剤例４以下の成分を含有する錠剤を製造する。成分式（Ｉ）で表わされる化合物 10 mg 乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg ＣＭＣ−Ｎａ 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg 150 mg 式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロー
ス、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロースナト
リウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。
混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合
末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得
る。

【０１０４】

【発明の効果】本発明化合物は、Ｆａｓ刺激により誘導
されるアポトーシスを抑制する作用を有する。該化合物
は、アルツハイマー病及びパーキンソン氏病等で代表さ
れる神経変性疾患、筋萎縮性軸策硬化症、虚血性脳障
害、後天性免疫不全症候群、拡張性心筋症、心筋梗塞、
B型肝炎及びC型肝炎等のウイルス感染に伴う肝炎、劇症
肝炎、潰瘍性大腸炎、慢性腎炎、筋ジストロフィー症、
糖尿病、脱毛症、関節リウマチ等の治療薬として有用で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/00 ６４３Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｂ 31/075 31/075 31/11 31/11 31/12 31/12 31/21 31/21 31/29 31/29 31/335 ６０１ 31/335 ６０１ 31/34 ６０２ 31/34 ６０２ 31/35 31/35 ６０２６０２ 31/695 31/695 Ｃ０７Ｄ 303/14 Ｃ０７Ｄ 303/14 307/77 307/77 311/74 311/74 311/76 311/76 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 ＲＣ１２Ｐ 7/26 Ｃ１２Ｐ 7/26 7/40 7/40 17/02 17/02 17/18 17/18 Ｄ //(Ｃ１２Ｐ 7/26 Ｃ１２Ｒ 1:79） (Ｃ１２Ｐ 7/40 Ｃ１２Ｒ 1:79） (Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｒ 1:79） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:79）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｒ¹およびＲ²は、一方がヒドロキシ、シリルオ
キシ、−Ｏ−ＣＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹はアルキル、アリー
ル、またはアルキルアミノ）、もしくは−ＯＲ¹²（式
中、Ｒ¹²はアルキル、アルケニル、またはアルキルオキ
シカルボニルアルキル）、他方が水素原子、アルキル、
アルケニル、もしくはアルキニル、またはＲ¹とＲ²が一
緒になって、＝Ｏ、もしくは＝ＣＨ−ＣＯＯＲ¹³（式
中、Ｒ¹³はアルキル）；Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ独立
して水素原子、置換されていてもよいアルキル、ホルミ
ル、またはアルキルオキシカルボニル、Ｒ⁵およびＲ
⁶は、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよ
いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または
ホルミルを表わし、Ｒ³およびＲ⁵が一緒になって単結合
を形成してもよく、またＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶が一
緒になって、式：【化２】（式中、Ｒ¹⁴は水素原子または置換されていてもよいア
ルキル、Ｒ¹⁵は水素原子またはアルキル）で表わされる
基を形成してもよい；Ｒ⁷およびＲ⁸は、一方がヒドロキ
シ、他方が水素原子もしくはアルキルまたはＲ⁷とＲ⁸が
一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ¹⁶（Ｒ¹⁶は水素原子また
はアルキル）、＝ＣＨ−Ｒ¹⁷（Ｒ¹⁷はアルキルオキシカ
ルボニル、ホルミル、またはアルキルオキシカルボニル
アルケニル）、もしくは−ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−；Ｒ⁹およ
びＲ¹⁰は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、もし
くはヒドロキシまたはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって−
Ｏ−；ただし、Ｒ³およびＲ⁴は同時に水素原子ではな
く、Ｒ⁵およびＲ⁶は同時に水素原子ではなく、Ｒ⁹とＲ
¹⁰は同時に水素原子でなく、Ｒ³およびＲ⁴の一方が置換
されていてもよいアルキル、ホルミル、またはアルキル
オキシカルボニルである場合は、他方は置換されていて
もよいアルキル、ホルミル、またはアルキルオキシカル
ボニルではなく、Ｒ⁵およびＲ⁶の一方が置換されていて
もよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、ま
たはホルミルである場合は、他方は置換されていてもよ
いアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または
ホルミルではない］で示される化合物、その光学活性
体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。
【請求項２】一般式（ＩＩ）：【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、および
Ｒ¹⁰は前記と同意義）で示される化合物、その光学活性
体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和
物。
【請求項３】一般式（ＩＩＩ）：【化４】（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同意義；Ｒ¹⁸は水素原
子またはアルキル；Ｒ¹⁹は水素原子またはアシル；Ｒ²⁰
は置換されていてもよいアルキルまたはアルキルオキシ
カルボニル；Ｒ²¹は置換されていてもよいアルキルまた
は置換されていてもよいアルケニル）で示される化合
物、その光学活性体、それらの製薬上許容される塩、ま
たはそれらの水和物。
【請求項４】一般式（ＩＶ）：【化５】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項５】一般式（Ｖ）：【化６】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項６】一般式（ＶＩ）：【化７】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は前記と同意
義）で示される化合物、その光学活性体、それらの製薬
上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項７】一般式（ＶＩＩ）：【化８】（式中、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁸、およびＲ¹⁹は
前記と同意義）で示される化合物、その光学活性体、そ
れらの製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項８】Ｒ²⁰がメチルまたはヒドロキシメチルで
ある請求項３記載の化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項９】Ｒ²¹が−ＣＨ＝ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂ＣＨ₃、―ＣＨ＝ＣＨ−
（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃）−
ＣＨ₃、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₃、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ
₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、または−
ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃である請求項３または８記載の化合
物、その光学活性体、それらの製薬上許容される塩、ま
たはそれらの水和物。
【請求項１０】Ｒ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって−Ｏ−
である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その光
学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれら
の水和物。
【請求項１１】一般式（ＶＩＩＩ）：【化９】（式中、Ｒ²²およびＲ²³は同一または異なって水素原子
もしくはアセチル基、またはＲ²²とＲ²³が一緒になって
イソプロピリデン；Ｒ²⁴およびＲ²⁵は一緒になって単結
合または−Ｏ−；Ｒ²⁶は−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃または
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃；Ｒ²⁷およびＲ²⁸は一方が水素原
子、他方がヒドロキシ、またはＲ²⁷とＲ²⁸が一緒になっ
てオキソ；Ｒ²⁹とＲ³⁰はそれぞれ異なって水素原子、ハ
ロゲン、もしくはヒドロキシ、またはＲ²⁹とＲ³⁰が一緒
になって−Ｏ−である）で示される化合物、その光学活
性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれらの水
和物。
【請求項１２】一般式（ＩＸ）：【化１０】（式中、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、およびＲ²⁶は前記と
同意義、Ｒ³¹とＲ³²はそれぞれ異なってハロゲンもしく
はヒドロキシ、またはＲ³¹とＲ³²が一緒になって−Ｏ−
である）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１３】一般式（Ｘ）：【化１１】（式中、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁶、Ｒ³¹、およびＲ³²は前記と
同意義）で示される化合物、その光学活性体、それらの
製薬上許容される塩、またはそれらの水和物。
【請求項１４】一般式（ＸＩ）：【化１２】（式中、Ｒ²⁶、Ｒ³¹、およびＲ³²は前記と同意義）で示
される化合物、その光学活性体、それらの製薬上許容さ
れる塩、またはそれらの水和物。
【請求項１５】一般式（ＸＩＩ）：【化１３】（式中、Ｒ²⁶は前記と同意義）で示される化合物、その
光学活性体、それらの製薬上許容される塩、またはそれ
らの水和物。
【請求項１６】ペシロマイセス（Paecilomyces）属に
属する微生物を培養し、得られた培養物から産生された
化合物を分離、精製する工程を包含する請求項１記載の
化合物の製造法。
【請求項１７】請求項１〜１５のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】請求項１〜１５のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有するアポトーシス抑制剤。
【請求項１９】請求項１〜１５のいずれかに記載の化
合物を有効成分として含有するＦａｓ誘導アポトーシス
抑制剤。