JPH0525103A - スフインゴシンの製造法および中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式 のアリルアルコールを出発物質として、不斉エポキシ化
を行い、中間体式（Ｉ）、一般式（II）〜（Ｖ）を逐次
経由する天然あるいは非天然型スフィンゴシンの製造
法、およびこれに使用する中間体である。 （＊は不斉炭素、Ｒ^１は低級アルキル基、Ｘは水酸基又
はアジド、Ｒ^２は水素、メタンスルホニル基、トルエン
スルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフルオロメ
タンスルホニル基を示す。） 【効果】容易に天然あるいは非天然型のスフィンゴシン
を製造することが出来る。得られた化合物は、生理活性
物質として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】生理活性物質として有用なスフィ
ンゴシンの製造法、およびその中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】スフィンゴシンは、原形質膜中に存在す
る重要な生理活性物質であるスフィンゴミエリン、セレ
ブロシド、ガングリオシドなどの一部分を構成している
化合物である。これらの化合物は癌発生のメカニズムに
関わるため、制ガン作用など、多くの生理活性があり、
注目されている。

【０００３】しかし、スフィンゴシンは天然からの抽出
が容易でないため、その合成研究が盛んに行われてい
る。（C. A. Grob, F. Gadient, Helv. Chim. Acta, 4
0, 1145(1957)；D. Shapiro et al., J. Am. Chem. So
c., 80, 1194(1958)；Y. Shoyamaet al., J. Lipid Re
s,19, 250(1978) ; H. Newman, J. Am. Chem. Soc., 9
5,4098(1973)；B. Bernet et al., Tetrahedron Lett.,
24, 5491(1983)；R. R.Schmidt et al., Angew. Chem.
Int. Ed, 21, 210(1982) ）。しかし、完全に立体制御
された製造法は現在まで報告されていなかった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】近年、医薬品など、生
理活性物質について、構造異性体が存在する場合、一方
の異性体が著しく優位であったり、全く異なった活性を
持っていたりする可能性があるので、両鏡像体各々の活
性を検討することが必要になっている。そのため、望ま
しい立体配置の化合物のみを製造することは、安全性、
効率の両面から熱望されている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００６】

【化７】

【０００７】で示されるアリルアルコールを出発物質と
して、従来不可能であった、対称型アリルアルコールの
シャープレス酸化を行い、光学活性なエポキシドを得、
この光学活性なエポキシドのジオールを保護して一般式
（Ｉ）（以下、＊は不斉炭素を示す）の化合物を得るこ
とが出来る。

【０００８】

【化８】

【０００９】次に一般式（Ｉ）の化合物を開環すること
により、一般式（II）に示される化合物（Ｒ¹ は低級ア
ルキル基、Ｘは水酸基を示す）へ導くことが出来る。こ
の時得られるジアステレオマーは、容易に異性化させて
どちらか一方の望ましい立体配置を持つ化合物にするこ
とが可能である。

【００１０】

【化９】

【００１１】次に水酸基をアジド化し、さらに、ジオー
ルの保護基をはずすことにより、式（III)に示される化
合物とする。

【００１２】

【化１０】

【００１３】これをジオキサン環誘導体に変換し、式(I
V)’に示される化合物とする。

【００１４】

【化１１】

【００１５】式(IV)’に示される化合物の水酸基の水素
をメタンスルホニル基等の脱離基に置換して式(IV)に示
される化合物とする（Ｒ² はメタンスルホニル基、トル
エンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフルオ
ロメタンスルホニル基) 。

【００１６】

【化１２】

【００１７】これとグリニヤール試薬とを反応させるこ
とにより式（Ｖ）に示される化合物とする。

【００１８】

【化１３】

【００１９】ジオキサン環を酸性条件で開環し、アジド
を常法によりアミノ基に変換し、天然あるいは非天然型
のスフィンゴシンを得ることができる。以上述べた経路
により（Ｉ）〜（Ｖ) の中間体を経由して、反応温度、
時間、溶媒、試薬、取扱量などが異なっても、天然ある
いは非天然型のスフィンゴシンを得ることができる。す
なわち、反応温度、時間、溶媒などは、当業者の類推で
きる範囲で変化させることが出来る。

【００２０】また、出発物質であるアリルアルコール
(VI) または (VII)は、例えば、ヤングらの方法(J. Am.
Chem. Soc., 58, 2274(1936)) により、アクロレイン
から容易に得ることが出来る。

【００２１】

【発明の効果】出発物質であるアリルアルコールからス
フィンゴシンまでの総収率は、11段階で６％という高い
ものであった。その立体配置は、完全に制御されたもの
であった。本発明の製造法により、容易に天然あるいは
非天然型のスフィンゴシンを製造することが出来る。

【００２２】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳しく説明
するが、実施例のみによって本発明は制限されるもので
はない。 実施例１ メソ−アリルアルコールからエポキシジオールの製造 テトライソプロピルチタネート(3.0ml, 10mmol）の塩化
メチレン(300ml) 溶液に、4Aモレキュラーシーブ(2.0g)
を加え、−20℃で（＋）−Ｌ−酒石酸ジイソプロピル
（4.70g, 20mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液を加え、15
分間同温度で攪拌する。次いでメソ−アリルアルコール
(1.14g, 10mmol) の塩化メチレン溶液を加え、15分後、
ｔ−ブチルヒドロペルオキシド(94ml,塩化メチレン中
3.2M, 300mmol) 溶液を加え72時間攪拌する。水(18m
l)、アセトン(90ml)を加えた後、室温に戻し、１時間攪
拌を続けた後、セライト（Johns-Manville社の商標名)
を用いて不溶分を濾去する。セライト上の残留物を塩化
メチレン(500ml×１）およびテトラヒドロフラン(300ml
×２）中で各３時間攪拌し吸着されている生成物を抽出
する。

【００２３】合わせた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。残留物をカラムクロマトグ
ラフィーを用いて精製し、原料332mg(29％）をエチルエ
ーテルの流分よりエポキシジオール 658mg(57 ％；エリ
トロ：トレオ＝７：１のジアステレオ混合物として) を
得た。上記エポキシジオール(500mg, 3.85mmol）、２，
２−ジメトキシプロパン（2.4ml, 19.2mmol)、ピリジニ
ウムｐ−トルエンスルホネート（97mg, 0.38mmol) のア
セトン５ml溶液を室温で48時間攪拌する。

【００２４】０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液２mlを
加えて中和後、塩化メチレン（10ml×３）で抽出する。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。カラムクロ
マトグラフィーに付し、エリトロ−エポキシド(515mg,
79％）およびトレオ−エポキシド（73mg, 11％）を得
た。

【００２５】エリトロ体の物性は以下の通りであった。 〔α〕_D ³⁰−11.1(c1.01, CHCl₃) IR ν^neat _max 3000, 1640cm ^{-1 1} H NMR (90MHz, CDCl₃） δ 6.00(ddd, 1H, J=16.8, 10.0, 6.6Hz), 5.60-5.25
(m, 2H),4.74(t, 1H, J=6.6Hz), 3.77(t, 1H, J=6.8H
z), 3.10-2.75(m, 2H),2.68(dd, 1H, J=5.1, 2.7Hz),
1.53(s, 3H), 1.37(s, 3H) 。

【００２６】また、トレオ体の物性は以下の通りであっ
た。 〔α〕_D ²⁸−17.9(c 1.15, CHCl₃) IR ν^neat _max 1640cm ^{-1 1} H NMR (90MHz, CDCl₃） δ 5.95(ddd, 1H, J=17.1, 9.8, 7.1Hz), 5.60-5.20(m,
2H),4.68(t, 1H, J=7.1Hz), 3.87(t, 1H, J=6.1Hz),
2.95(m, 1H),2.76(t, 1H, J=4.15Hz), 2.60(dd, 1H, J=
5.12, 2.69Hz),1.53(s, 3H), 1.38(s, 3H) 。

【００２７】実施例２ Ｄ，Ｌ−アリルアルコールからエポキシジオールの製造
（その１） 実施例１のメソ−アリルアルコールをＤ，Ｌ−アリルア
ルコールに変えて、同様に反応させたところ、（Ｒ，
Ｒ）−アリルアルコール（36％）、（２Ｒ）−エポキシ
ジオール（３％）、および（２Ｒ，５Ｒ）−ジエポキシ
ジオール（12％）がそれぞれ得られた。

【００２８】実施例３ Ｄ，Ｌ−アリルアルコールからエポキシジオールの製造
（その２） 実施例１の（＋）−Ｌ−酒石酸ジイソプロピル（20mmo
l) を（−）−Ｄ−酒石酸ジイソプロピル（12mmol) と
し、メソ−アリルアルコールをＤ，Ｌ−アリルアルコー
ルに変えて、同様に反応させたところ、（２Ｓ）−エポ
キシジオール（９％）および（２Ｓ，５Ｓ）−ジエポキ
シジオール（35％）がそれぞれ得られた。

【００２９】実施例４ （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル
オキシ−２−ヒドロキシ−３，４−イソプロピリデンジ
オキシ−５−ヘキシンの製造 水素化カリウム(960mg, 24mmol）のジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ, 20ml）懸濁液に０℃で、ｐ−アニスアルコ
ール（2.8ml, 24mmol)を滴下し、室温で30分攪拌する。
これに対し、実施例１で得られたエリトロ−エポキシド
（1.88g, 11.05mmol) のＤＭＦ（５ml）溶液を室温で滴
下し、１時間攪拌する。氷冷下、水10mlを加え、反応を
停止し、エチルエーテル 50ml を加え抽出する。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下溶媒留去する。クーゲルロールを用い
て、0.1mmHg 、〜130 ℃でｐ−アニスアルコールを留去
後、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、エリト
ロ−アルコール(2.90g, 90％）を得た。

【００３０】〔α〕_D ²⁸−5.5 °(c1.02, CHCl₃) IR ν^neat _max 3320, 1610, 1580, 1515, 1250cm ^-1 NMR (90MHz, CDCl₃ ） δ 7.25(d, 2H, J=8.8Hz), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz), 6.2
0-5.80(m, 1H),5.55-5.15(m, 1H), 4.75-4.55(m, 1H),
4.50(s, 2H),4.05(dd, 1H, J=6.1, 8.5Hz), 3.80(s, 3
H), 3.70-3.40(m, 2H),2.45(d, 1H, D₂Oで消える), 1.5
0(s, 3H),1.36(s, 3H) MS m/e 308(M⁺ ), 121(100％）。

【００３１】実施例５ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１−（ｐ−メトキ
シ）ベンジルオキシ−３，４−イソプロピリデンジオキ
シ−５−ヘキセンの製造 実施例４で得られたエリトロ−アルコール（750mg, 2.5
7mmol)、ピリジン(2.1ml, 25.7mmol) の塩化メチレン(2
0ml)溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（0.86ml, 5.14mmol) を滴下し、５分間同温度で攪拌す
る。

【００３２】飽和重炭酸ナトリウム水溶液、エチルエー
テルを加え、室温で30分攪拌後、エチルエーテルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
し、得られる粗トリフレートはそのまま次の反応に使用
する。粗トリフレート (1.2g, 約2.57mmol) のＤＭＦ
（15ml) 溶液に０℃でアジ化ナトリウム（335mg, 5.14m
mol)を加え、同温度で２時間攪拌する。エチルエーテル
を加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィーに付し、トレオ−アジ
ド516mg(60％）を得た。

【００３３】IR ν^neat _max 2100, 1610, 1515, 1250cm
^-1 NMR (90MHz, CDCl₃ ） δ 7.25(d, 2H, J=8.8Hz), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz), 6.1
5-5.75(m, 1H),5.35-5.10(m, 2H), 4.70-4.40(m, 2H),
4.45(s, 2H),4.20(dd, 1H, J=5.0, 6.2Hz), 3.82(s, 3
H), 3.65-3.30(m, 2H),1.50(s, 3H), 1.36(s, 3H) MS m/e 333(M⁺ ), 121(100％）。

【００３４】実施例６ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−アジド−１−（ｐ−メトキ
シ）ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−５−ヘキ
センの製造 実施例５で得られたトレオ−アジド（350mg, 1.05mmol)
のメタノール(2ml) 溶液に10％塩酸水溶液（１ml) を加
え、室温で３時間攪拌する。０℃で重炭酸ナトリウムを
加え、中和後、塩化メチレンで抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムク
ロマトグラフィーに付し、ジオール(307mg, 95％）を得
た。

【００３５】〔α〕_D ²⁸＋3.4 °(c1.06, MeOH) IR ν^neat _max 3420, 2100, 1607, 1581cm ^-1 NMR (90MHz, CDCl₃ ） δ 7.25(d, 2H, J=8.8Hz), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz),5.95
(ddd, 1H, J=5.9, 10.2, 18.2Hz), 5.50-5.20(m, 2H),
4.45(s, 1H), 4.40-3.95(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.80-
3.30(m, 3H),2.55(brd, 1H, J=6.2Hz), 2.20(brd, 1H,
J=6.2Hz) MS m/e 294(M+1), 121(100％）。

【００３６】実施例７ （２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−２−（ｐ−メトキ
シ）ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−２−プロペニ
ル）−１，３−ジオキサンの製造 実施例６で得られたジオール（188mg, 0.64mmol)、4Aモ
レキュラーシーブ(200mg) の塩化メチレン（５ml) 溶液
に、０℃にてジクロロジシアノキノン(190mg,0.834mmo
l)を一度に加え、室温で10時間攪拌する。セライトを用
いて不溶物を濾去後、濾液を飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、ジオキ
サン環誘導体（92mg, 49.4％）を得た。

【００３７】無色針状晶（Et₂O−ｎ−ヘキサン) mp.78
-80℃ 〔α〕_D ²⁷−46.0°(c 0.67, CHCl₃) IR ν^neat _max 3435, 2108, 1610, 1515cm ^-1 NMR (90MHz, CDCl₃ ） δ 7.25(d, 2H, J=8.8Hz), 6.90(d, 2H, J=8.8Hz),6.05
(ddd, 1H, J=4.88, 10.25, 15.4Hz), 5.54(s, 1H),5.53
-5.15(m, 2H), 4.52(dd, 1H, J=1.46, 12.45Hz), 4.40
(m, 1H),4.20(dd, 1H, J=1.46, 12.45Hz), 3.90(d, 1H,
J=1.7Hz), 3.86(s, 3H),3.30(d, 1H, J=1.7Hz), 2.10
(d, 1H, J=3.2Hz) 分析値 計算値 C₁₄H₁₇N₃O₄ C 57.72; H 5.88; N 14.
42 実測値 C 57.98; H 5.98; N 14.27。

【００３８】実施例８ （２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−アジド−２−（ｐ−メトキ
シ）ベンジル−４−（１−メタンスルホニルオキシ−２
−プロペニル）−１，３−ジオキサンの製造 実施例７で得られたジオキサン環誘導体（79mg, 0.27mm
ol) 、４−ジメチルアミノピリジン(335mg, 2.7mmol)の
塩化メチレン（５ml) 溶液に対し、０℃でメタンスルホ
ニルクロリド(0.28ml, 2.44mmol)を滴下し、さらに同温
度で１時間攪拌する。塩化メチレンを加えて希釈後、
水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去後、カラムクロマト
グラフィーに付し、メシレート（88mg, 88％）を得た。

【００３９】IR ν^neat _max 2086, 1576, 1479, 1365cm
^-1 NMR (90MHz, CDCl₃ ） δ 7.40(d, 2H, J=8.8Hz), 6.85(d, 2H, J=8.8Hz),6.20
-5.80(m, 1H), 5.70-5.15(m, 4H), 4.70-4.00(m, 3H),
3.80(s, 3H), 3.20(d, 1H, J=1.7Hz), 3.00(s, 3H) 。

【００４０】実施例９ （２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−（ｐ−メトキ
シ）ベンジル−４−（１Ｅ−ペンタデセニル）−１，３
−ジオキサンの製造 ヨウ化第一銅 (38mg, 0.2mmol)のテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）２ml溶液に対し、−30℃でラウリルマグネシ
ウムブロミド(THF 中 0.67M溶液、0.60ml: 0.4mmol) を
滴下した後、０℃で15分攪拌する。この間、灰色の懸濁
液が茶色に変色する。再び−30℃に冷却したこの溶液
に、実施例８で得られたメシレート(37mg,0.1mmol) の
ＴＨＦ（１ml) 溶液を滴下し、同温度で15分、さらに−
５℃で１時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液
（１ml) で反応を停止しエチルエーテルで希釈後、有機
層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付しＥ−オレフィン（31mg, 70％）を得た。

【００４１】〔α〕_D ²⁸−69.1°(c0.92, CHCl₃) IR ν^neat _max 2794, 2078, 1565, 1475, 1423cm ^-1 NMR (90MHz, CDCl₃) δ 7.45(d, 2H, J=8.8Hz), 6.95(d, 2H, J=8.8Hz),6.20
-5.50(m, 2H), 5.59(s, 1H), 4.60-4.10(m, 3H), 3.79
(s, 3H),2.89(brd, 1H, 1.7Hz), 2.20-1.80(m, 2H), 1.
65-1.00(m, 22H),0.88(brd, 3H)。

【００４２】実施例10 （２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−アジド−１，３−ジヒドロキ
シ−２−オクタデセンの製造 実施例９で得られたＥ−オレフィン（32mg, 72mmol) 、
メタノール（１ml) 、10％塩化水素水溶液（0.5ml)の混
合物を室温で２時間攪拌する。０℃で重炭酸ナトリウム
を注意深く加え、中和後、塩化メチレンで抽出する。硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アジド（22mg,
95％）を得た。

【００４３】〔α〕_D ²⁸−0.28 (c0.71, CHCl₃) IR ν^neat _max 3400, 2080cm ^{-1 1} H NMR (500MHz, CDCl₃ ） δ 5.81(dt, 1H, J=15.3Hz, J=6.1Hz),5.52(ddt, 1H, J
=15.3Hz, 8.5Hz, J=1.2Hz), 4.22(t, 1H, J=6.1Hz),3.8
2(dd, 1H, J=11.6Hz, J=4.3Hz), 3.71(dd, 1H, J=11.6H
z, J=6.7Hz),2.10(brs, 2H), 2.05(dd, 2H, J=7.3, J=
6.7Hz), 1.38(m, 2H),1.26(brs, 20H), 0.88(t, 3H,J=
7.3Hz) 。

【００４４】¹³C NMR (500MHz, CDCl₃) 135.6(d), 128.3(d), 73,6(d), 67.6(d), 62.9(t), 32.
3(t), 31.9(t),29.7(t), 29.6(t), 29.5(t), 29.4(t),
29.2(t), 28.9(t), 22.7(t),14.2(q)。 MS m/e 325(M ⁺ ), 135(100％）。

【００４５】実施例11 Ｄ−トレオ−スフィンゴシンの製造 実施例10で得られたアジド（33mg, 0.102mmol)、プロパ
ンジチオール(102μl,1.02mmol)のメタノール(0.5ml)
溶液に室温でトリエチルアミン(0.14ml, 1.0mmol) を加
え48時間攪拌する。メタノールを留去後、粗トレオ−ス
フィンゴシンを得た。

【００４６】次にこれを塩化メチレン（１ml）に溶解
し、これに、４−ジメチルアミノピリジン（50mg, 0.40
6mmol)および無水酢酸（0.1ml, 1.015mmol) を加え、室
温で１時間攪拌する。エチルエーテルで希釈し、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し、カラムクロマトグ
ラフィーに付し、トレオ−トリアセチルスフィンゴシン
（39mg, 90％：２段階)を得た。本化合物は、公知のト
レオ−トリアセチルスフィンゴシンの比旋光度と良く一
致した。

【００４７】〔α〕_D ²⁹−8.5 °(c0.79, CHCl₃), (文
献値〔α〕_D ²⁴−8.9(CHCl₃)) IR ν^neat _max 1710, 1670cm ^{-1 1} H NMR (500MHz, CDCl₃ ） δ 5.75(dt, 1H, J=14.6Hz, J=6.7Hz), 5.69(brd, 1H,
J=9.2Hz),5.42-5.34(m, 2H), 4.38(m, 1H),4.06(ddd, 2
H, J=11.6, 5.5, 3.7Hz), 2.06(s, 3H), 2.05(s, 3H),
2.00(m, 2H), 1.98(s, 3H), 1.33(m, 2H), 1.23(s, 2O
H),0.86(t, 3H, J=6.7Hz) 。

【００４８】¹³C NMR (500MHz, CDCl₃) 170.7(s), 170.1(s), 169.9(s), 137.4(d), 124.1(d),
73.1(d),63.1(t), 50.9(d), 32.3(t), 31.9(t), 29.9
(t), 29.73(t), 29.70(t),29.69(t), 29.47(t),29.39
(t), 29.19(t), 23.29(t),22.73(q), 21.12(q), 20.79
(q), 14.16(q) 。

【００４９】実施例12 （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル
オキシ−２−ヒドロキシ−３，４−イソプロピリデンジ
オキシ−５−ヘキセンの製造 水素化カリウム1.72g(43.0mmol) のＤＭＦ40ml懸濁液に
０℃でｐ−アニスアルコール5.40ml(43.0mmol)を滴下
し、水素の発生が止まるまで攪拌後、実施例１で得たト
レオ−エポキシド731mg(4.30mmol) のＤＭＦ20ml溶液を
滴下し６時間攪拌する。水を加えエチルエーテルで抽出
し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去する。残留物を減
圧留去に付し、過剰のｐ−アニスアルコールを除去し、
残渣をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーに
付し、アルコール1.13g(90％）を得た。

【００５０】〔α〕_D ²⁸＋1.03°(c1.03, CHCl₃) IR(film)ν_max 3474, 1613cm ^{-1 1} H NMR (90MHz, CDCl₃） δ 7.25(d, 2H, J=8.80Hz, Ar), 6.90(d, 2H, J=8.80H
z, Ar),6.05-5.60(m, 1H, CH=CH₂), 5.50-5.15(m, 2H,
CH=CH₂),4.48(s, 2H, OCH₂Ar), 4.60-4.25(m, 1H, C₄-
H), 3.81(s, 3H, OCH₃),3.80-3.60(m, 2H, C₃-H, C₂-
H), 3.50(d, 2H, J=5.1Hz, C₁-H₂),2.38(d, 1H, J=6.4H
z, OH), 1.43(s, 6H, CH₃) 。

【００５１】MS m/e 308(M⁺ ), 121(100％）。 分析値 計算値 C₁₇H₂₄O₅ C, 66.21; H, 7.84 実測値 C, 66.07; H, 7.82 。 実施例13 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アジド−１−（ｐ−メトキ
シ）ベンジルオキシ−３，４−イソプロピリデンジオキ
シ−５−ヘキセンの製造 実施例12で得たアルコール930mg(3.02mmol）、ジメチル
アミノピリジン520mgの塩化メチレン50ml溶液に０℃で
塩化メタンスルホニル0.28ml(3.63mmol)を滴下し30分攪
拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、エチルエ
ーテルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し
て粗メシレートを得た。粗メシレートのＤＭＦ25ml溶液
にアジ化ナトリウム3.63g(55.8mmol) を加え、40時間加
熱する。反応液にエチルエーテルを加え飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲル15ｇを用いてカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アジド720mg(77.5％）
を得た。

【００５２】〔α〕_D ²⁷−1.26°(c1.06, CHCl₃) IR(film)ν_max 2098, 1613cm ^{-1 1} H NMR (90MHz, CDCl₃） δ 7.25(d, 2H, J=8.80Hz, Ar), 6.90(d, 2H, J=8.80H
z, Ar),5.85(ddd, 1H, J=6.59, 9.77, 16.9Hz, CH=C
H₂),5.42(dd, 1H, 0.7, 16.9Hz, CH=CH), 5.27(dd, 1H,
J=0.5, 9.8Hz,CH=CH), 4.70-4.40(m, 2H, C₃-H, C₄-
H), 4.50(s, 2H, OCH₂Ar),4.50-4.25(m, 2H, C₃-H, C₄-
H), 3.82(s, 3H, OCH₃),3.90-3.45(m, 3H, C₁-H₂, C₂-
H), 1.45(s, 3H, CH₃),1.36(s, 1H, CH₃) 。

【００５３】MS m/e 333(M⁺ ), 121(100％）。 分析値 C₁₇H₂₃N₃O₄ 計算値 C, 61.24; H, 6.95; N, 12.
61 実測値 C, 61.36; H, 7.02; N, 12.36 。 実施例14 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２−アジド−１−（ｐ−メトキ
シ）ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキシ−５−ヘキ
センの製造 実施例13で得たアジド680mg(2.04mmol）、アンバーリス
ト(Amberlyst)-15、メタノール20ml溶液を室温で20時間
攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し
塩化メチレンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒留去し、残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマ
トグラフィーに付し、ジオール307mg(95％）を得た。

【００５４】〔α〕_D ³⁰−45.1°(c1.04, CHCl₃) IR(film)ν_max 3412, 2098, 1613cm ^{-1 1} H-NMR (90MHz, CDCl₃） δ 7.28(d, 2H, J=8.80Hz, Ar), 6.86(d, 2H, J=8.80H
z, Ar),5.92(ddd, 1H, J=5.70, 10.0, 17.2Hz, CH=C
H₂),5.55-5.15(m, 2H, CH=CH₂), 4.50(s, 2H, OCH₂Ar),
4.23(m, 1H, C₄-H),3.880(s, 3H, OCH₃), 3.90-3.50
(m, 4H, C₄-H, C₁-H₂, C₂-H),2.55(s, 2H, OH)。

【００５５】MS m/e 294（MH⁺ ), 121(100％）。 HRMS 計算値 C₁₄H₁₉NO₄(M-N₂) 265.1314, 実測値 26
5.1310。 実施例15 （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アジド−２−（ｐ−メトキ
シ）ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−２−プロペニ
ル）１，３−ジオキサンの製造 実施例14で得たジオール150mg(0.51mmol）、4A−モレキ
ュラーシーブ500mg の塩化メチレン５ml懸濁液に０℃で
ジクロロジシアノキノン128mg(0.56mmol) を加え、10時
間攪拌する。セライト濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒留
去する。残留物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグ
ラフィーに付し、アセタール107mg(72％）を得た。

【００５６】〔α〕_D ²⁸−26.1°(c0.52, CHCl₃) IR(film)ν_max 3464, 2110, 1614cm ^{-1 1} H-NMR (90MHz, CDCl₃） δ 7.38(d, 2H, J=8.80Hz, Ar), 6.90(d, 2H, J=8.80H
z, Ar),6.05(ddd, 1H, J=5.62, 10.0, 15.6Hz, CH=C
H₂),5.45(s, 1H, O-CH-O), 5.55-5.20(m, 2H, CH=CH₂),
4.45(s, 2H, OCH₂Ar),4.55-4.20(m, 2H, C₃-H, C₄-H),
3.81(s, 3H, OCH₃), 4.10-3.45(m, 3H,C₁-H₂, C₂-H),2.
20(br d, 1H, J=8.8Hz, OH), 2.20(br d, 1H, J=6.20H
z, OH)。

【００５７】MS m/e 291（MH⁺ ), 135(100％）。 HRMS 計算値 C₁₄H₁₇N₃O₄ (M ⁺ )291.1219, 実測値 29
1.1209 。 実施例16 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アジド−２−（ｐ−メトキ
シ）ベンジル−４−（１Ｅ−ペンタデセニル）−１，３
−ジオキサンの製造 実施例15で得られたアルコール70mg(0.24mmol)、ジメチ
ルアミノピリジン 105mg(0.84mmol)の塩化メチレン25ml
溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド47μl (0.60m
mol)を滴下し１時間攪拌する。水を加え、塩化メチレン
で抽出し飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒留去して粗メシレートを得
た。

【００５８】マグネシウム1.82g のＴＨＦ50ml懸濁液に
ヨウ素１mgを加え臭化ラウリル12mlを反応液が穏やかに
還流するようにドライヤーで加熱しながら滴下し、さら
に１時間加熱還流する。ヨウ化第一銅 92mg(0.20mmol)
のＴＨＦ８ml懸濁液に−30℃でラウリルマグネシウムブ
ロミド1.35ml(0.96mmol)を滴下し、０℃で10分攪拌後再
び−30℃に冷却する。粗メシレートのＴＨＦ１ml溶液を
０℃で滴下し15分、−５℃で１時間攪拌する。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えEt₂Oで抽出し有機層
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶
媒を留去し、残留物をシリカゲル３ｇを用いてカラムク
ロマトグラフィーに付し、Ｅ−オレフィン82mg（77％）
を得た。

【００５９】〔α〕_D ²⁷＋2.10°(c1.05, CHCl₃) IR(film)ν_max 2106, 1616cm ^{-1 1} H NMR (500MHz, CDCl₃ ） δ 7.41(d, 2H, J=8.54Hz, Ar), 6.88(d, 2H, J=8.54H
z, Ar),5.98(dt, 1H, J=15.3, 6.7Hz, C₅-H), 5.58(dd,
1H, J=15.3, 7.3Hz,C₄-H), 5.45(s, 1H, OCHO), 4.32
(dd, 1H, J=5.5, 11.0Hz),4.04(dd, 1H, J=7.9, 7.9H
z), 3.80(s, 3H, OCH₃),3.59(dd, 3H, J=11.0, 11.0),
3.45(dt, 1H, J=5.5, 9.8Hz),2.10(q, 1H, J=7.3Hz),
1.42(m, 2H), 1.25(br s, 20H),0.88(t, 3H, J=6.7Hz)
。

【００６０】MS m/e 294（MH⁺ ), 121(100％）。 分析値 計算値 C₂₆H₄₁N₃O₃ ：C, 70.38; H, 9.32; N,
9.48 実測値： C, 70.48; H, 9.47; N, 9.01 。 実施例17 （２Ｒ，３Ｓ，Ｅ）−２−アジド−１，３−ジヒドロキ
シ−４−オクタデセンの製造 実施例16で得たＥ−オレフィン40mg（72μmol)、10％塩
化水素水溶液0.1ml 、メタノール１ml溶液を室温で２時
間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和
し塩化メチレンで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒留去し、残留物をシリカゲル３ｇを用いてカラ
ムクロマトグラフィーに付し、アジド28mg（96％）を得
た。

【００６１】〔α〕_D ²⁶＋34.9°(c0.98, CHCl₃) IR(film)ν_max 3400, 2080cm ^{-1 1} H NMR (500MHz, CDCl₃ ） δ 5.81(dt, 1H, J=15.3, 6.7Hz, C₅-H), 5.52(dd, 1H,
J=15.9, 7.3Hz,C₄-H), 4.24(dd, 1H, J=6.10, 6.10Hz,
C₃-H),3.78(m, 2H, C₁-H, C₃-H₂), 3.50(dd, 1H, J=5.
5, 10.4Hz),3.71(dd, 1H, J=6.70Hz, C₁-H), 2.50(br
d, 2H, OH),2.06(dd, 1H, J=6.7, 14.0Hz, C₂-H), 1.38
(m, 2H, C₆-H₂),1.25(br s, 20H), 0.87(t, 3H, J=6.7H
z, C₁₈-H₃)。

【００６２】¹³C-NMR (127MHz, CDCl₃） δ 136.1(d), 128.1(d), 73.8(d), 66.8(d), 62.7(t),
32.4(t), 32.0(t),29.7(t), 29.7(t), 29.5(t), 29.4
(t), 29.3(t), 29.0(t), 22.8(t),14.2(q)。 MS m/e 294（MH⁺ ), 121(100％）。

【００６３】分析値 計算値 C₁₈H₃₅N₃O₂ : C, 66.41;
H, 10.84; N, 12.38 実測値 : C, 66.53; H, 10.52; N, 12.87。 実施例18 Ｌ−エリトロ−スフィンゴシンの製造 実施例17で得たアジド42mg(143μmol)のＴＨＦ１mlにLi
AlH₄ 19mg(0.50mmol)を加え30分攪拌する。飽和水酸化
アンモニウム溶液を加え攪拌後: セライト濾過する。減
圧下溶媒留去して残留物を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン
より再結晶してＬ−エリトロ−スフィンゴシン31mg（85
％）を得た。

【００６４】mp. 80-82 ℃。 〔α〕_D ²⁶−2.72°(c0.81, CHCl₃) (文献値 mp 81-82 ℃, 〔α〕_D ²⁴−2.8 °(CHCl₃)) IR(film)ν_max 3400cm ^{-1 1} H NMR (90MHz, CDCl₃） δ 5.75(dt, 1H, J=15.3, 7.5Hz, C₅-H), 5.45(dd, 1H,
J=15.3, 7.0Hz,C₄-H), 4.05(t, 1H, J=6.1Hz, C₃-H),
3.70(m, 1H, C₁-H),3.58(dd, 1H, J=6.1, 10.5Hz C₁-
H), 2.85(q, 1H, J=5.0Hz, C₂-H),2.00(br s, 4H, NH₂,
OH), 2.06(m, 2H, C₁₇-H),1.25(br s, 22H), 0.87(t,
3H, J=6.7Hz, C₁₈-H₃)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 319/06 7729−4Ｃ 407/04 ３０３ 8829−4Ｃ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （＊は不斉炭素を示す。）で示されるスフィンゴシン中
   間体。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （上式において、＊は不斉炭素を示す。Ｒ¹ は低級アル
   キル基を示し、Ｘは水酸基あるいはアジドを示す。）で
   示されるスフィンゴシン中間体。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （上式において、＊は不斉炭素を示す。Ｒ¹ は低級アル
   キル基を示す。）で示されるスフィンゴシン中間体。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 （上式において、＊は不斉炭素を示す。Ｒ¹ は低級アル
   キル基を示し、Ｒ² は水素、メタンスルホニル基、トル
   エンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トリフルオ
   ロメタンスルホニル基を示す。）で示されるスフィンゴ
   シン中間体。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 （上式において、＊は不斉炭素を示す。Ｒ¹ は低級アル
   キル基を示す。）で示されるスフィンゴシン中間体。
6. 【請求項６】 一般式 【化６】 で示されるアリルアルコールを出発物質として、不斉エ
   ポキシ化を行い、請求項１〜５記載の中間体を経由し、
   請求項５記載の一般式（Ｖ）で示される中間体のジオキ
   サン環を開環し、アジドをアミノ基に置換することを特
   徴とする天然あるいは非天然型スフィンゴシンの製造
   法。