DE602004008100T2 - 4-biarylyl-1-phenylazetidin-2-one - Google Patents

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    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Description

  • Querverweis auf zugehörige Anmeldungen
  • Diese Anmeldung beansprucht die Priorität der vorläufigen US-Anmeldungen mit den Seriennummern 60/518,698; 60/549,577; 60/592,529; und 60/614,005, eingereicht am 10. November 2003; 3. März 2004; 30. Juli 2004; beziehungsweise 28. September 2004. Die vollständigen Offenbarungen von allen genannten sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf eine chemische Gattung der 4-Biarylyl-1-phenyl-azetidin-2-one, welche zur Behandlung von Hypercholesterolämie und mit Cholesterol verbundenen gutartigen und bösartigen Tumoren verwendbar sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • 1,4-Diphenylazetidin-2-one und ihr Nutzen zur Behandlung von Störungen des Lipidmetabolismus sind im US Patent 6,498,156 , USRE37721 und der PCT Anmeldung WO02/50027 beschrieben, wobei deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist, sofern sie sich auf den Nutzen beziehen. Azetidinone, welche als hypocholesterolämische Mittel verwendbar sind, sind auch in dem EP 0524595 und der WO02/066464 offenbart.
  • Shugui et al. (Chem. Abs. 1991:457299) offenbart die Trennung von Enantiomeren von monocyclischen Betalactamen durch HPLC.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formel (0)
    Figure 00020001
    worin
    R1 einen, zwei, drei, vier oder fünf Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat;
    R2 einen, zwei, drei, vier oder fünf Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat;
    R4 einen, zwei, drei oder vier Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat;
    R5 einen, zwei, drei, vier oder fünf Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat mit der Bedingung, dass, wenn R5 ein Wasserstoff ist, R4 -OH, -SH oder -B(OH)2 ist;
    U ein (C2-C6)-Alkylen ist, bei dem ein oder mehrere -CH2- durch ein Radikal ersetzt sein können, das ausgewählt ist aus -S-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -CHF-, -CF2, -CH(O-Niederalkyl)-, -CH(O-Niederakyl)-, -CH(OSO3H)-, -CH(OPO3H2)-, -CH(OB(OH)2)-, oder -NOH-; mit den Bedingungen, dass
    • (1) R5 nicht -CN; 2,5-Dimethoxy, 2,6-Dimethoxy oder Halogen sein kann, wenn weder R4 noch R5 eine -OH, Amino, Niederalkyl, O-Niederalkyl, Alkoxycarbonyl, -B(OH)2, -PO3H2 oder eine -SO3H-Gruppe umfassen;
    • (2) benachbarte -CH2- Reste in U nicht durch -S-, -S(O)-, -SO2- oder –O- ersetzt werden können; und
    • (3) -S-, -S(O)-, -SO2-, -O- und -NH- Reste in U nicht durch nur ein einziges Kohlenstoffatom getrennt werden können.
  • Untergattungen umfassen Biphenylverbindungen der allgemeinen Formeln I-VII:
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    Figure 00060001
  • In Formel I bedeuten R1 und R2 einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Zucker, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl; R4 bedeutet einen, zwei, drei oder vier Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus, H, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Zucker, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; R5f bedeutet einen, zwei, drei, vier oder fünf Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Zucker, einem Glucuronid, einem Zuckercarbamat und -N+R6R7R8 X–; R6 ist ein C1- bis C20-Kohlenwasserstoff oder bildet mit R7 einen fünf- bis siebengliedrigen Ring; R7 ist Alkyl oder bildet mit R6 einen fünf- bis siebengliedrigen Ring; R8 ist Alkyl oder bildet zusammen mit R6 oder R7 einen zweiten fünf- bis siebengliedrigen Ring; und X ist an Anion.
  • In Formel II ist einer von R1a, R4a und R5a -Q-A-N+R9R10R11X– und die anderen beiden von R1a, R4a und R5a sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Acylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy. R2a bedeutet einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy und Benzyloxy. R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl. Q ist ausgewählt aus einer direkten Bindung, -O-, -S-, -NH-, – CH2O-, -CH2NH-, -C(=O)-, -CONH-, -NHCO-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -NHCONH-, -OCONH- und -NHCOO-. A ist ausgewählt aus einem C2- bis C20-Kohlenwasserstoff, einem substituierten Alkyl aus 2 bis 20 Kohlenstoffen, substituiertem Aryl, substituiertem Arylalkyl, und Oxaalkyl aus vier bis fünfzig Kohlenstoffen; und, wenn Q eine direkte Bindung, -C(=O) oder -O(C=O)- ist, dann kann A zusätzlich ein Methylen sein. R9 ist ein C1- bis C20-Kohlenwasserstoff oder bildet einen fünf- bis siebengliedrigen Ring mit A oder R10; R10 ist Alkyl und bildet eine Doppelbindung mit A oder bildet einen fünf- bis siebengliedrigen Ring mit R9; R11 ist Alkyl oder bildet zusammen mit R10 oder R9 einen zweiten fünf- bis siebengliedrigen Ring; und X ist ein Anion.
  • In Formel III bedeutet R2b einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy. R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl. Einer von R1b, R4b und R5b ist R12 und die beiden anderen von R1b, R4b und R5b sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsofonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Zucker, einem Glucuronid, und einem Zuckercarbamat; R12 ist (C0 bis C30)Alkylen-Gn, worin einer oder mehrere -CH2- Reste in dem genannten Alkylen ersetzt sein können durch -S-, -SO-, SO2-, -O- -NH-, -N(Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(Alkylphenyl)-, -N+(Alkyl)2-, -N+(Phenyl)2-, -N+(Alkylphenyl)2-, -C(=O)-, -C(=S), -CH=CH-, -C=C-, Phenylen oder -N[(C=O)AlkylenCOOH]-; G ist ausgewählt aus -SO3H, -PO3H2, -O-PO3H2, -COOH, -C(N=H)NH2, einem Polyol, einem Zucker, einem Glucuronid, einem Zuckercarbamat, -N+R6aR7aR8aX–; und einem mono oder bicyclischem Trialkylammoniumalkylrest; R6a ist ein C1- bis C20-Kohlenwasserstoff; R7a ist Alkyl; R8a ist Alkyl; n ist eins, zwei, drei, vier oder fünf und X ist an Anion.
  • In Verbindungen der Formel IV bedeuten R1c und R2c einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Hydroxyamidino, Guanidino, Dialkylguanidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Glucuronid, und einem Zuckercarbamat. R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl. R4c bedeutet einen, zwei, drei oder vier Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsufonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; und R5f bedeutet einen, zwei, drei, vier oder fünf Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, einem Zucker, einem Glucuronid, einem Zuckercarbamat und -N+R6R7R8X–.
  • In Verbindungen der Formel V bedeutet jeweils R1a, R2a und R4a einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy. R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl. R5c ist -Q-A-N+R9R10R11X–; Q ist ausgewählt aus einer direkten Bindung, -O-, -S-, -NH-, -CH2O-, -CH2NH-, -C(=O)-, -CONH-, -NHCO-, -CH2NH(C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -NHCONH-, -OCONH- und -NHCOO-; und A ist ausgewählt aus einem C2- bis C20-Kohlenwasserstoff, substituiertem Alkyl aus 2 bis 20 Kohlenstoffen, substituiertem Aryl, substituiertem Arylalkyl, und Oxaalkyl aus vier bis fünfzig Kohlenstoffen; und, wenn Q ist eine direkte Bindung, -C(=O) oder -O(C=O)- ist, dann kann A zusätzlich Methylen sein.
  • In Verbindungen der Formel VI bedeutet R2b einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Acylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy. R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl. Einer von R1d, R4d und R5d ist R12a und die anderen beiden von R1d, R4d und R5d sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy und R12a; R12a ist
    Figure 00100001
    oder, wenn R5d R12a ist, dann kann R12a zusätzlich (C0 bis C30)Alkylen-Gn sein, worin eine oder mehrere -CH2-Reste in dem genannten Alkylen ersetzt sein können durch -S-, -SO-, SO2-, -O-, -NH-, -N(Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(Alkylphenyl)-, -N+(Alkyl)2-, -N+(Phenyl)2-. -N+(Alkylphenyl)2-, -C(=O)-, -C(=S), -CH=CH-, -C=C-, Phenylen oder -N[(C=O)AlkylenCOOH]-; G ist ausgewählt aus -SO3H, -PO3H2, -O-PO3H2, -COOH, -C(N=H)NH2, einem Polyol, einem Zucker, einem Glucuronid, einem Zuckercarbamat, -N+R6aR7aR8aX–, und einem mono- oder bicyclischem Trialkylammoniumalkylrest; R13 ist ausgewählt aus einer direkten Bindung, -C=C-, -OCH2, -C(=O)- und -CHOH-; R14 ist ausgewählt aus -OH und -OC(=O)Alkyl; R15 ist ausgewählt aus -CH2OH, -CH2OC(=O)Alkyl und -COOAlkyl; j ist 1–5; k ist null oder 1–5; und n ist 1–5.
  • In Verbindungen der Formel VII bedeutet jeweils R1e, R2a und R4e einen oder zwei Reste, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCH3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy. R3 ist ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl. R5e ist ausgewählt aus
    Figure 00110001
    und (C0 bis C30)Alkylen-Gn, wobei einer oder mehrere -CH2- Reste in dem genannten Alkylen ersetzt sein können durch -S-, -SO-, SO2-, -O-, -NH-, -N(Alkyl)-, -N(Phenyl)-, -N(Alkylphenyl)-, -N+(Alkyl)2-, -N+(Phenyl)2-, -N+(Alkylphenyl)2-, -C(=O)-, -C(=S), -CH=CH-, -C=C-, Phenylen oder -N[(C=O)AlkylenCOOH]-.
  • In einem zweiten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Formulierungen, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der Erfindung, welche ein pharmazeutisch annehmbares Gegenion besitzt und welche gegebenenfalls zusätzlich einen oder mehrere aus (1) einem Inhibitor der Cholesterolbiosynthese; (2) einem Cholesterolester-Transferprotein(CETP)-Inhibitor; (3) einem Gallensäure-Maskierer; (4) einer Nicotinsäure oder einem Derivat davon; (5) einen Peroxisomproliferator-Aktivator-Rezeptor Alpha-Agonisten; (6) einem Cholesterol-Acyltransferase-Inhibitor von Acylcoenzym A; (7) einer Kontrollmedikation für Fettsucht; (8) einem hypoglykämisches Mittel; (9) einem Antioxidans und (10) einer antihypertensiven Verbindung, umfasst.
  • In einem dritten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Vorbeugen und/oder zum Behandeln einer Störung der Lipidmetabolismus, einschließlich Hyperlipidämie, Sitosterolämie und arteriosklerotischer Symptome; zum Inhibieren der Absorption von Cholesterol aus dem Darm; zum Verringern der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von LDL-Cholesterol; zum Verringern der Konzentrationen von Cholesterol und Cholesterolester im Blutplasma oder Serum; zum Verringern der Konzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP) im Blutplasma oder Serum; zum Verringern der Konzentrationen von Triglyceriden im Blutplasma oder Serum; zum Verringern der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von Apolipoprotein B; zum Erhöhen der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von "High Density Lipoprotein" (HDL)-Cholesterol; zum Erhöhen der fäkalen Exkretion von Cholesterol; zum Behandeln eines klinischen Zustands für den ein Cholesterolabsorptionsinhibitor angezeigt ist; zum Verringern des Auftretens von Ereignissen von cardiovaskulär bezogenen Krankheiten; zum Verringern der Plasma- oder Gewebekonzentration von mindestens einem Nicht-Cholesterolsterol oder 5α-Stanol; zum Behandeln oder Vorbeugen von Gefäßentzündung; zum Vorbeugen, Behandeln oder Verbessern von Symptomen der Alzheimer Krankheit; zum Regulieren der Produktion oder der Höhe von mindestens einem Amyloid P Peptid im Blutstrom und/oder Gehirn eines Subjekts; zum Regulieren der Menge der ApoE-Isoform 4 im Blutstrom und/oder Gehirn; zum Vorbeugen und/oder Behandeln von Fettleibigkeit; und zum Vorbeugen oder Verringern des Auftretens von Xanthomen. Die Verwendung umfasst das Verabreichen einer Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist.
  • In einem vierten Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen zur Verwendung in Verfahren zur Vorbeugung oder Behandlung von einem mit Cholesterol assoziiertem Tumor. Die Methoden umfassen das Verabreichen einer therapeutisch ausreichenden Menge einer Verbindung der Erfindung an einem Patienten, der ein Risiko einer Ausbildung eines mit Cholesterol assoziierten Tumors besitzt oder bereits einen mit Cholesterol assoziierten Tumor ausgebildet hat. Das Verfahren beinhaltet ebenso das Mitverabreichen einer therapeutisch ausreichenden Menge einer Verbindung der Erfindung und mindestens eines weiteren Antikrebsmittels.
  • In einem fünften Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Produkt, welches eine Verpackung, Anweisungen, und eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie sie oben beschrieben ist, umfasst. Die Anweisungen sind bestimmt für die Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung für einen Zweck, der ausgewählt ist aus: der Vorbeugung oder Behandlung einer Störung des Lipidmetabolismus; dem Inhibieren der Absorption von Cholesterol aus dem Darm; dem Verringern der Plasma- oder Gewebekonzentration von mindestens einem Nicht-Cholesterolsterol oder 5α-Stanol; dem Verringern der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von LDL-Cholesterol; dem Verringern der Konzentrationen von Cholesterol und Cholesterolester im Blutplasma oder Serum; dem Erhöhen der fäkalen Exkretion von Cholesterol; dem Verringern des Auftretens von Ereignissen von cardiovaskulär zugehörigen Krankheiten; dem Verringern der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von C-reaktivem Protein (CRP); dem Behandeln oder Vorbeugen von vaskulären Gefäßendzündungen; dem Verringern der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von Triglyceriden, dem Erhöhen der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von HDL-Cholesterol; dem Verringern der Blutplasma- oder Serumkonzentrationen von Apoliprotein B; dem Vorbeugen, Behandeln oder Verbessern von Symptomen der Alzheimer Krankheit; dem Regulieren der Produktion von Amyloid-β-Peptid; dem Regulieren der Menge der ApoE Isoform 4 im Blutstrom und/oder Gehirn; dem Vorbeugen und/oder Behandeln der Fettsucht; dem Vorbeugen oder Verringern des Auftretens von Xanthomen; und dem Vorbeugen oder Behandeln eines mit Cholesterol assoziierten Tumors.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der Gattungen, dargestellt durch die Formeln (0) und I-VII oben, sind Inhibitoren der Cholesterolabsorption aus dem Darm. Als solche haben sie einen Nutzen in der Behandlung und Vorbeugung von Lipidstörungen, z. B. Hypercholesterolämie und Hyperlipidämie. Aufgrund ihres Effekts in der Verringerung der Serumlipide sind diese Verbindungen zur Behandlung und Vorbeugung von Atherosklerose verwendbar. Die Verbindungen können vorteilhaft in Kombination mit anderen hypolipidämischen Mitteln verwendet werden, einschließlich Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, wie z. B. HMG-CoA- Reduktaseinhibitoren. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren beinhalten die "Statine": Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Pitavastatin, Fluvastatin, Bervastatin, Crilvastatin, Carvastatin, Rivastatin, Sirrivastatin, Glenvastatin und Dalvastatin. Eine weitere Aufzählung von nicht-limitierenden Beispielen von antihyperlipidämischen Mitteln, welche in Kombination mit den Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, können in den Spalten 5–6 des US Patents 6,498,156 , und in der PCT WO 04/004778 gefunden werden, wobei deren Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Wie oben beschrieben können die Formulierungen zusätzlich mindestens einen Gallensäure-Maskierer enthalten. Die Maskierer umfassen Cholestyramin, Colestipol und Colesevelamhydrochlorid. Die Formulierungen können auch eine Nicotinsäure oder ein Derivat davon enthalten. Nicotinsäurederivate umfassen Niceritrol, Nicofuranose und Acipimox. Die Formulierungen können ebenfalls einen Peroxisomproliferator-Aktivator-Rezeptor Alpha-agonisten enthalten, welches ein Fibrilsäurederivat sein kann. Fibrilsäuren umfassen Fenofibrat, Clofibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat, Bezafibrat, Clinofibrat, Binifibrat und Lifibrol. Die Formulierungen können auch einen CETP-Inhibitor enthalten. Beispiele davon sind Verbindungen, welche als JTT-705 in Nature, 406, (6792):203-7 (2000) und CP-529,414 (Torcetrapib), beschrieben in US20030186952 und WO2000017164 , identifiziert wurden. Beispiele von CETP-Inhibitoren können ebenso in Current Opinion in Investigational Drugs, 4(3);291–297 (2003) gefunden werden. Die Formulierung kann auch einen ACHT-Inhibitor enthalten. Beispiele dafür sind die Verbindungen, welche als Avasimibe in Current Opinion in Investigational Drugs, 3(9):291–297 (2003), und CL-277,082 in Clin Pharmacol Ther., 48(2):189–94 (1990) identifiziert wurden.
  • Die Formulierungen können auch eine Kontrollmedikation für Fettsucht enthalten. Beispiele für Kontrollmedikationen für Fettsucht beinhalten das Fragmentpeptid YY3-36 (PYY3-36) des Guthormons (N. Engl. J. Med. 349:941, 2003; IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY) oder eine Variante davon, glp-1 (Glucagon-ähnliches Peptid-1), Exendin-4 (ein Inhibitor von glp-1), Sibutramine, Phentermin, Phendimetrazin, Benzphetaminhydrochlorid (Didrex), Orlistat (Xenical), Diethylpropionhydrochlorid (Tenuate), Fluoxetin (Prozac), Bupropion, Ephedra, Chromium, Garciniacambogia, Benzocain, Blasentang (focus vesiculosus), Chitosan, Nomame Herba, Galega (Goat's Rue, French Lilac), konjugierte Linolensäure, L-Carnitin, Faser (Psyllium, Plantago, Guarfaser), Caffein, Dehydroepiandrosteron, Germander (Teucrium Chamaedrys), β-Hydroxy-β-methylbutyrat, ATL-962 (Alizyme PLC), 171 (Tularik, Inc.; Boulder CO), ein Ghrelinantagonist, Acomplia (Rimonabant), AOD9604, alpha-Liponsäure (alpha-LA), und Pyruvat. Die Formulierung kann auch ein hypoglykämisches Mittel enthalten. Beispiele von Klassen von hypoglykämischen Mitteln umfassen den Peroxisomproliferator-Aktivator-Rezeptor Gammaagonisten (einschließlich z. B. Rosiglitazon, Pioglitazon, Ciglitazon; und Metfonnin, Phenforinin, Carbutamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid, Chlorpropamid, Glyburid [Glibenclamid], Glipizid, und Gliclazid). Die Formulierung kann auch ein Antioxidans enthalten. Beispiele von Antioxidantien beinhalten Probucol und AGI-1067.
  • Die Formulierung kann auch eine antihypertensive Verbindung enthalten. Beispiele von Klassen von antihypertensiven Verbindungen umfassen Thiazidderivate, β-adrenerge Blocker, Calciumkanalblocker, einen Inhibitor des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE), und Angiotensin-II-Rezeptor Antagonisten. Beispiele von Thiazidederivaten umfassen Hydrochlorthiazid, Chlorothiazid, und Polythiazid. Beispiele von β-adrenergen Blockern umfassen Atenolol, Metoprolol, Propranolol, Timolol, Carvedilol, Nadolol, und Bisoprolol. Beispiele von Calciumkanalblockern umfassen Isradipin, Verapamil, Nitrendipin, Amlodipin, Nifedipin, Nicardipin, Isradipin, Felodipin, Nisoldipin, und Diltiazem. Beispiele von Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms (ACE) umfassen Delapril, Captopril, Enalopril, Lisinopril, Qinapril, Perindopril, Benazepril, Trandolapril, Fosinopril, Ramipril, und Ceranapril. Beispiele von Angiotensin-II Rezeptorantagonisten umfassen Candesartan, Irbesartan, Olmesartan, Telmisartan, und Aprosartan.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Erfindung eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Statin. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung ferner ein Mittel, ausgewählt aus Niacin, einem Maskierer und ein Fibrat. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Erfindung eine Verbindung der Erfindung zusammen mit einem Statin, Niacin, einem Maskierer und einem Fibrat.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf die Verwendung der Verbindungen für die Vorbeugung oder Behandlung eines mit Cholesterol assoziierten Tumors in Patienten, welche ein Risiko der Entwicklung eines mit Cholesterol assoziierten Tumors besitzen oder bereits einen mit Cholesterol assoziierten Tumor ausgebildet haben. Der Tumor kann entweder ein gutartiger oder bösartiger Tumor der Prostata, Brust, des Endometriums oder Darms sein. Die Verbindungen der Erfindung können mit mindestens einem weiteren Antikrebsmittel zusammen verabreicht werden, wobei das Antikrebsmittel ein steroidales Antiandrogen, ein nicht-steroidales Antiandrogen, ein Estrogen, Diethylstilbestrol, ein konjugiertes Estrogen, ein selektiver Modulator des Estrogenrezeptors (SERM), ein Taxan, oder ein LHRH-Analogon sein kann. Tests, welche die Effektivität der Therapie und die Gründe für eine Kombinationstherapie zeigen, sind in der PCT-Anmeldung WO 2004/010948 dargestellt, wobei dessen Offenbarung hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung können sowohl die Cholesterolspiegel in vivo als auch die Epoxycholesterolbildung reduzieren, und dabei eine Initiation und Progression von gutartigen und bösartigen mit Cholesterol assoziierten Tumoren oder mit Cholesterol assoziiertes Zellwachstum oder Zellmassen blockieren. Hierin offenbarte Verbindungen sind beispielsweise nützlich für die Behandlung und/oder Vorbeugung von gutartiger Prostatahypertrophie, sowie auch Tumoren im Zusammenhang mit Prostata, Darm, Endometrium, oder Brustgewebe.
  • Die Verbindungen der Erfindung umfassen eine effektive Dosis oder eine pharmazeutisch effektive Menge oder eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung, wie sie oben beschrieben ist, und können zusätzlich mindestens ein weiteres Antikrebsmittel für die Behandlung oder Vorbeugung von gutartiger Prostatahypertrophie oder anderer Cholesterol bezogener gutartiger oder bösartiger Tumore, insbesondere solcher, verbunden mit Prostata, Brust, endometrischen oder Darmgeweben, umfassen. Beispiele von Mitteln zur Verwendung in den Verbindungen und den Verfahren der Erfindung umfassen steroidale oder nicht-steriodale Antiandrogene, wie zum Beispiel Finasteride (PRO-SCAR®), Cyproteronacetat (CPA), Flutamid (4'-Nitro-3'-trifluormethylisobutyranilid), Bicalutamid (CASODEX®), und Nilutamid; Estrogene, Diethylstilbestrol (DES); konjugierte Estrogene (z. B., PREMARIN®); selektive Modulatorverbindungen des Estrogenrezeptors (SERM), wie z. B. Tamoxifen, Raloxifen, Droloxifen, Idoxifen; Taxane; wie zum Beispiel Paclitaxel (TAXOL®) und Docetaxel (TAXOTERE®); und LHRH-Analoge wie zum Beispiel Goserelinacetat (ZOLADEX®), und Leuprolidacetat (LUPRON®).
  • Die Verwendungen der Erfindung korrespondieren mit den Zusammensetzungen und Formulierungen. Die Verfahren umfassen das Mitverabreichen einer therapeutisch effektive Menge eines Azetidionon gemäß der Erfindung und eines oder mehrerer: (a) eines steriodalen oder nicht-steriodalen Aniandrogens; (b) eines Estrogens; (c) Diethylsilbestrol (DEX); (d) eines konjugierten Estrogens; (e) eines selektiven Estrogenrezeptormodulator (SEM); (f) eines Taxans; und (g) eines LHRH-Analogen, an einen behandlungsbedürftigen Patienten. Die Bezeichnung "selektiver Estrogenrezeptormodulator" umfasst sowohl Estrogenagonisten und Estrogenantagonisten und bezieht sich auf Verbindungen, welche mit dem Estrogenrezeptor binden, die Knochenabnahme hemmen und Knochenverluste verhindern. Insbesondere sind Estrogenagonisten Verbindungen, welche zur Bindung an die Estrogenrezeptorstellen im Sängergewebe befähigt sind, und die Aktionen des Estrogens in diesem Gewebe nachahmen. Estrogenantagonisten sind Verbindungen, welche zur Bindung an die Estrogenrezeptorstellen in Sängergewebe befähigt sind, und die Aktionen des Estrogens in diesem Gewebe blockieren. Beispielhafte SERM's sind: Tamoxifen ( US Patent 4,536,516 ); 4-Hydroxytamoxifen ( US Patent 4,623,660 ); Raloxifen ( US Patent 4,418,068 ); Idoxifen ( US Patent 4,839,155 ); und Droloxifen. Für die Taxane vergleiche die US Patente 6,395,770 ; 6,380,405 ; und 6,239,167 . Azetidinone der Erfindung können auch mit einem steroidalen oder nicht-steriodalen Antiandrogen, wie oben beschrieben, kombiniert werden.
  • Einige Verbindungen der Erfindung haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie die Serumcholesterol- und/oder LDL-Höhe niedrig halten, während sie selbst nicht zusehends nach oraler Verabreichung in dem Sängerkreislauf absorbiert werden. Aufgrund des geringen bis unwesentlichen Serumniveaus werden weniger Nebeneffekte, beispielsweise Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungen, beobachtet.
  • Unterklassen gemäß der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel (0), worin U ausgewählt ist aus CH2CH2CH(OH)-, -SCH2CH2-, -S(O)CH2CH2-, -SCH2C(=O), -SCH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2CH2 – und -(CH2)4-, wobei das linke Ende der Zeichenkette die Stelle der Anbringung an den Azetidinonring ist und das rechte Ende der Zeichenkette die Stelle der Anbringung an den Phenylring ist. Andere Unterklassen von Verbindungen der Formel (0) umfassen ΦA und ΨA
    Figure 00180001
  • Weitere Unterklassen umfassen Verbindungen der Formeln ΦA und ΨA, wobei der Ring, der R5 trägt, sich in der para-Position befindet, zum Beispiel:
    Figure 00180002
  • In einer weiteren Unterklasse kann R1 H oder 4-Fluor sein; R2 kann 4-Fluor sein; und R4 kann H oder Hydroxy sein. In einer weiteren Unterklasse sind R4 und R5 beide Hydroxy.
  • Weitere Unterklassen gemäß der Erfindung umfassen Verbindungen in denen R1, R1a, R2, R2a, R4 und R4a unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, und Methoxy; Verbindungen in denen R1, R2, R4 und R5 ausgewählt sind aus H, einem Zucker, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; Verbindungen in denen R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Hydroxy; Verbindungen in denen R4 oder R4a Wasserstoff ist; Verbindungen in denen R5 oder R5a ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, CF3, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl. Beispiele von Verbindungen der Formel II umfassen solche, in denen einer von R1a, R4a und R5a -Q-A-N+R9R10R11 X– ist und -Q-A- ausgewählt ist aus (C2- bis C20- Kohlenwasserstoff), -O-(C2- bis C20-Kohlenwasserstoff), -NH(C2- bis C20- Kohlenwasserstoff), -NHCO (C2- bis C20-Kohlenwasserstoff) und Oxaalkyl aus vier bis zwanzig Kohlenstoffen. In dieser Serie von Verbindungen sind R9, R10 und R11 (1) Niederalkyl oder Benzyl, oder (2) R9, R10 und R11 zusammengenommen bilden einen Diazabicyclooktan-Quaternär (Quat):
    Figure 00190001
    oder (3) R9, R10 und R11 zusammengenommen bilden ein Chinuclidinium-Quaternär (Quat):
    Figure 00190002
  • Einige der Verbindungen der Erfindung sind quaternäre Salze, d. h. kationische Spezies. Deshalb werden sie immer als Salze dargestellt. Andere Verbindungen der Formel I können basische oder saure Reste enthalten, welche ihnen gestatten, als Salze dargestellt zu werden. Eine Bezugnahme auf die Säuren in den Ansprüchen umfasst ihre Salze. Also ist beispielsweise ein Anspruch auf 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure dazu gedacht, dass er außerdem Natrium 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonat umfasst. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze, dessen Gegenion von pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säuren und Basen herrührt. Wenn die Verbindungen ein Quaternär (Quat) oder einen basischen Rest enthalten, dann umfassen geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze für die erfindungsgemäßen Verbindungen anorganische Säuren, organische Säuren und, im Falle der Quaternäre, Wasser (welches formal das Hydroxidanion bereitstellt). Beispiele umfassen Hydroxid, Acetat, Benzolsulfonat (Besylat), Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Carbonat, Camphersulfonat, Citrat, Ethansulfonat, Fumarat, Gluconat, Glutamat, Glycolat, Bromid, Chlorid, Isethionat, Lactat, Malest, Malst, Mandelat, Methansulfonat, Mucat, Nitrat, Pamoat, Pantothenat, Phosphat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Trifluoracetat, p-Toluolsulfonat, Acetamidobenzoat, Adipat, Alginat, Aminosalicylat, Anhydromethylencitrat, Ascorbat, Aspartat, Calciumedetat, Camphorat, Camsylat, Caprat, Caproat, Caprylat, Zinnamat, Cyclamat, Dichloracetat, Edetat (EDTA), Edisylat, Embonat, Estolat, Esylat, Fluorid, Format, Gentisat, Gluceptat, Glucuronat, Glycerophosphatglycolat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hippurat, Hydroxynaphthoat, Iodid, Lactobionat, Malonat, Mesylat, Napadisylat, Napsylat, Nicotinat, Oleat, Orotat, Oxalat, Oxoglutarat, Palmitat, Pectinat, Pectinatpolymer, Phenylethylbarbiturat, Picrat, Pidolat, Propionat, Rhodanid, Salicylat, Sebacat, Stearat, Tannst, Theoclate, Tosylat und der gleichen. Wenn die Erfindungen einen sauren Rest enthalten, umfassen geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionsalze für die erfindungsgemäßen Verbindungen Ammonium, metallische Salze, hergestellt von Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze, hergestellt von Lysin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Andere Basenadditionssalze umfassen solche, hergestellt aus: Arecolin, Arginin, Barium, Benethamin, Benzathin, Betain Bismuth, Clemizol, Kupfer, Deanol, Diethylamin, Diethylaminoethanol, Epolamin, Ethylendiamin, Fe2+, Fe3 +, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Imidazol, Isopropylamin, Mn2 +, Mn3 +, Methylglucamin, Morpholin, Morpholinethanol, n-Ethylmorpholin, n-Ethylpiperidin, Piperazin, Piperidin, Polyaminreste, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Trolamin, und Tromethamin.
  • In einigen Unterklassen von Verbindungen der Formeln III, VI und VII ist R1b R12; R2b und R4b sind ausgewählt aus H, Halogen, -OH, und Methoxy; R12 ist (C6 bis C20) Alkylen-G, wobei einer oder mehrere -CH2-Reste in dem genannten Alkylen ersetzt sein können durch -O-, -NH-, -N(Alkyl)-, -C(=O)- oder -CH=CH-; und G ist ausgewählt aus -SO3H, einem Polyol, und einem Zucker. In einer weiteren Ausführungsform ist R5 R12; R1, R2 und R4 sind ausgewählt aus H, Halogen, -OH, und Methoxy; R12 ist (C6 bis C20) Alkylen-G, wobei ein oder mehrere -CH2-Reste im genannten Alkylen durch -O-, -NH-, -N(Alkyl)-, -C(=O)- oder -CH=CH- ersetzt sein können; und G ist ausgewählt aus -SO3H, einem Polyol, und einem Zucker.
  • Definitionen
  • Die Bezeichnungen und Substituenten behalten durchgehend in der Beschreibung ihre Definitionen.
  • Für Alkyl ist beabsichtigt, dass es lineare, verzweigte, oder cyclische Kohlenwasserstoffstrukturen und Kombinationen davon umfasst. Falls nicht anderweitig eingeschränkt, bezieht sich die Bezeichnung auf Alkyl von 20 oder weniger Kohlenstoffen. Niederalkyl bezieht sich auf Alkylgruppen aus 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Niederalkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s- und t-Butyl und dergleichen. Methyl ist bevorzugt. Bevorzugte Alkyl- und Alkylengruppen sind solche von C20 oder darunter (zum Beispiel C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20). Cycloalkyl ist eine Untergruppe von Alkyl und umfasst cyclische Kohlenwasserstoffgruppen von 3, 4, 5, 6, 7, und 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Cycloalkylgruppen umfassen c-Propyl, c-Butyl, c-Pentyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen.
  • C1- bis C20-Kohlenwasserstoff (d. h. C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20) umfasst Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl und Kombinationen davon. Beispiele umfassen Benzyl, Phenethyl, Cyclohexylmethyl, Camphoryl und Naphthylethyl. Die Bezeichnung "Phenylen" bezieht sich auf Ortho, Meta- oder Parareste der Formeln:
    Figure 00220001
  • Alkoxy oder Alkoxyl bezieht sich auf Gruppen von 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen einer geraden, verzweigten, cyclischen Konfiguration und Kombinationen davon, welche an die Grundstruktur über einen Sauerstoff gebunden sind. Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen. Niederalkoxy bezieht sich auf Gruppen, welche einen bis vier Kohlenstoffe enthalten. Methoxy ist bevorzugt.
  • Oxaalkyl bezieht sich auf Alkylreste, in denen einer oder mehrere Kohlenstoffe (und ihre zugehörigen Wasserstoffe) durch Sauerstoff ersetzt sind. Beispiele umfassen Methoxypropoxy, 3,6,9-Trioxadecyl und dergleichen. Die Bezeichnung Oxaalkyl ist so beabsichtigt, wie sie im Stand der Technik verstanden wird [siehe " Naming und Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts", publiziert durch die American Chemical Society, ¶196, aber ohne die Einschränkung von ¶127(a)], d. h. sie bezieht sich auf Verbindungen, in denen der Sauerstoff über eine Einfachbindung zu seinem benachbarten Atom gebunden ist (und dabei Etherbindungen bildet). In ähnlicher Weise bezieht sich Thiaalkyl und Azaalkyl auf Alkylreste, in denen einer oder mehrere Kohlenstoffe durch Schwefel bzw. Stickstoff ersetzt wurden. Beispiele umfassen Ethylaminoethyl und Methylthiopropyl.
  • Polyol bezieht sich auf eine Verbindung oder einen Rest, welcher eine Vielzahl von -OH-Gruppen besitzt. Polyole können als Alkyle gedacht werden, in denen eine Vielzahl von C-H-Bindungen durch C-OH-Bindungen ersetzt wurde. Gewöhnliche Polyolverbindungen umfassen beispielsweise Glycerol, Erythritol, Sorbitol, Xylitol, Mannitol und Inositol. Lineare Polyolreste werden gewöhnlich durch die empirische Formel -CyH2y+1Oy dargestellt, und cyclische Polyolreste werden gewöhnlich die Formel -CyH2y+1Oy haben. Solche, in denen y 3, 4, 5 und 6 sind, sind bevorzugt. Cyclische Polyole umfassen auch reduzierte Zucker, z. B. Glucitol.
  • Acyl bezieht sich auf Gruppen von 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 Kohlenstoffatomen einer geraden, verzweigten, cyclischen Konfiguration, gesättigt, ungesättigt und aromatisch und Kombinationen davon, angehängt an die Grundstruktur über eine Carbonylfunktionalität. Einer oder mehrere Kohlenstoffe in dem Acylrest können durch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein, solange der Anknüpfungspunkt an die Grundstruktur am Carbonyl verbleibt. Beispiele umfassen Formyl Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, t-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl und dergleichen. Niederacyl bezieht sich auf Gruppen, die einen bis vier Kohlenstoffe enthalten.
  • Aryl und Heteroaryl beziehen sich auf aromatische bzw. heteroaromatische Ringe als Substituenten. Heteroaryl enthält einen, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus O, N, oder S. Beide beziehen sich auf monocyclische 5- oder 6-gliedrige aromatische oder heteroaromatische Ringe, bicyclische 9- oder 10-gliedrige aromatische oder heteroaromatische Ringe und tricyclische 13- oder 14-gliedrige aromatische oder heteroaromatische Ringe. Aromatische 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- und 14-gliedrige carbocyclische Ringe umfassen zum Beispiel Benzol, Naphthalin, Indan, Tetralin, und Fluoren und die 5-, 6-, 7-, 8-, 9- und 10-gliedrige aromatische heterocyclische Ringe umfassen, zum Beispiel Imidazol, Pyridin, Indol, Thiophen, Benzopyranon, Thiazol, Furan, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Pyrimidin, Pyrazin, Tetrazol und Pyrazol.
  • Arylalkyl bedeutet einen Alkylrest, der an den Arylring angehängt ist. Beispiele sind Benzyl, Penethyl und dergleichen.
  • Substituiertes Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, etc. bezieht sich auf Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, oder Heterocyclyl, wobei bis zu drei H Atome in jedem Rest durch Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Carboxy, Carboalkoxy (auch bezeichnet als Alkoxycarbonyl), Carboxamido (auch bezeichnet als Alkylaminocarbonyl), Cyano, Carbonyl, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Mercapto, Alkylthio, Sulfoxid, Sulfon, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Heteroaryl, Phenoxy, Benzyloxy, oder Heteroaryloxy ersetzt sind.
  • Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet, Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Bezeichnung "Zucker" wird in ihrem normalen Sinn verwendet, wie er in "Hawley's Condensed Chemical Dictionary", 12. Auflage, Richard 3. Lewis, Sr.; Van Nostrand Reinhold Co. New York, definiert ist. Er umfasst jedes Carbohydrat, das eine oder zwei Saccharosegruppen umfasst. Die Monosaccharidzucker (häufig als Einfachzucker bezeichnet) sind aus Ketten von 2–7 Kohlenstoffatomen zusammengesetzt. Einer dieser Kohlenstoffe trägt ein aldehydeisches oder ketonisches Sauerstoffatom, welches in acetalischen oder ketalischen Formen kombiniert sein kann. die verbleibenden Kohlenstoffe besitzen gewöhnlich Wasserstoffatome und Hydroxylgruppen (oder Schutzgruppen für Hydroxyl, beispielsweise Acetat). Unter den Monosacchariden, die innerhalb der Bezeichnung "Zucker" wie in dieser Anmeldung beabsichtigt, berücksichtigt würden, befinden sich Arabinose, Ribose, Xylose, Ribulose, Xylulose, Desoxyribose, Galactose, Glucose, Mannose, Fructose, Sorbose, Tagatose, Fucose, Chinovose, Rhamnose, Manno-Heptulose und Sedoheptulose. Unter den Disacchariden befinden sich Sucrose, Laktose, Maltose, und Cellobiose. Sofern nicht weiter modifiziert bezieht sich die allgemeine Bezeichnung "Zucker" auf sowohl D-Zucker, als auch L-Zucker. Der Zucker kann auch geschützt sein. Der Zucker kann über einen Sauerstoff (wie im US Patent 5,756,470 ) oder über ein Kohlenstoff, (wie in PCT WO 2002066464 ) gebunden sein, wobei die Offenbarungen der Beiden durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind.
  • Reduzierte C-gebundene Zucker oder C-gebundene Glycosylverbindungen sind ebenfalls von dieser Erfindung umfasst. Die reduzierten Zucker (z. B. Glucitol), welche entweder als Polyole oder als Zucker klassifiziert werden können, sind auch als Alditole bekannt. Alditole sind Polyole, welche die allgemeine Formel HOCH2[CH(OH] nCH2OH besitzen (formal von einer Aldose durch Reduktion der Carbonylgruppe ableitbar).
  • Die Bezeichnung "Glucuronid" wird auch in ihrem normalen Sinn verwendet, indem sie sich auf ein Glycosid von Glucuronsäure bezieht.
  • Die Bezeichnung "Zuckercarbamat" bezieht sich auf Mono-, Di- und Oligosaccharide, in denen eines oder mehrere Hydroxyle als Carbamate derivatisiert wurden, insbesondere als Phenylcarbamate und substituierte Phenylcarbamate [siehe Detmers et al. Biochim Biophys. Acta 1486, 243–252 (2000), welche durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist.]. Ein bevorzugtes Zuckercarbamat ist:
    Figure 00250001
  • Beispiele von Quaternären, welche in die Definition von monocyclischen und bicyclischen Trialkylammoniumalkylresten fallen, umfassen:
    Figure 00260001
  • Die Bezeichnung "Pro-Pharmakon" ("prodrug") bezieht sich auf eine Verbindung, die in vivo aktiver gemacht wird. Gewöhnlich geschieht die Umwandlung eines Pro-Pharmakons zu einem Pharmakon durch enzymatische Prozesse in der Leber oder in Blut des Säugers. Viele der Verbindungen der Erfindung können chemisch modi fiziert werden ohne Absorption in den systemischen Kreislauf, und in solchen Fällen, kann die in vivo Aktivierung über einen chemischen Ablauf herbeigeführt werden (wie bei der säurekatalysierten Spaltung im Magen) oder durch die Mithilfe von Enzymen und der Mikroflora im gastrointestinalen (GI) Trakt.
  • Bei der Charakterisierung der Variablen wird wiedergegeben, dass R9 einen fünf- bis sieben-gliedrigen Ring mit A oder R10 bilden kann; dass R10 eine Doppelbindung mit A bilden kann, oder einen fünf- bis sieben-gliedrigen Ring mit R9 bilden kann; und dass R11 einen zweiten fünf- bis sieben-gliedrigen Ring bilden kann. Es ist beabsichtigt, dass diese Ringe verschiedene Grade einer Unsättigung (von vollgesättigt bis aromatisch) aufweisen, Heteroatome umfassen können und mit Niederalkyl oder Alkoxy substituiert sein können.
  • Bei der Charakterisierung der Variablen wird wiedergegeben, dass R-Gruppen, wie z. B. R5, einen, zwei, drei, vier oder fünf Reste, die unabhängig voneinander aus einer Liste von variablen Definitionen ausgewählt sind, darstellen. Die Struktur unten zeigt die Absicht dieser Sprache. In diesem Beispiel bedeutet R5 drei Reste: -CH3, -OH und -OCH3
    Figure 00270001
  • Die Variablen werden definiert, wenn sie eingeführt werden und behalten ihre Definition durchgängig. Somit ist beispielsweise R3 immer ausgewählt aus H, -OH, Fluor, -O-Niederalkyl und -O-Acyl, obwohl, gemäß der Standardpatentpraxis, kann er in abhängigen Ansprüchen zu einer Untergruppe von diesen Werten eingeschränkt werden. Hochstellungen sind hinzugefügt, um von Resten die ähnlich angeknüpft sind und die überlappende Markush Gruppen besitzen zu unterscheiden. Beispielsweise wird der Substituent, der am Phenylring des Azetidinons an der 1-Position (d. h. am Stickstoff) angebracht ist, immer als R1 bezeichnet, kann aber auch R1, R1a, R1b oder R1c sein, abhängig von den Mitgliedern der Markush Gruppe, welche ihn definieren. Zur Vereinfachung können sich die abhängigen Ansprüche bei einer mehrfachen Abhängigkeit auf R1 beziehen, etc. Dies ist beabsichtigt, um die entsprechenden Werte der korrespondierenden Variablen R1, R1, R1b, R1c etc. in jedem Anspruch, von dem er abhängt, zu modifizieren. Somit ist ein Anspruch, der "eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 ist ausgewählt aus H, Halogen, -OH und Methoxy" wiedergibt dazu gedacht, den entsprechenden R1a-Substituenten in Anspruch 6, den R1b-Substituenten in Anspruch 7 und den R1c-Substituenten in Anspruch 8 weiter einzuschränken.
  • Es wird erkannt, dass die Verbindungen der Erfindung in radiomarkierter Form existieren können, d. h. die Verbindungen können eines oder mehrere Atome enthalten, die eine Atommasse oder Massenzahl enthalten, welche unterschiedlich von der Atommasse oder Massenzahl ist, welche gewöhnlich in der Natur gefunden wird. Radioisotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Phosphor, Fluor und Chlor umfassen 3H, 14C, 35S, 18F bzw. 36Cl Verbindungen, die diese Radioisotope und/oder andere Radioisotope von anderen Atomen enthalten, sind innerhalb des Umfangs der Erfindung. Tritiierte, d. h. 3H, und Kohlenstoff-14, d. h. 14C-Radioisotope, sind wegen ihrer einfachen Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Radiomarkierte Verbindungen der Formeln I-VIII dieser Erfindung und Pro-Pharmakas davon können gewöhnlich durch die den Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden. In einfacher Weise können solche radiomarkierten Verbindungen hergestellt werden, indem die Verfahren durchgeführt werden, die in den Beispielen und Schemata offenbart sind, wobei leicht erhältliche radiomarkierte Reagenzien gegen ein nicht-radiomarkiertes Reagens ersetzt werden.
  • Die Bezeichnungen "Behandeln oder Vorbeugen" bedeuten Besserung, Vorbeugung oder Linderung der Symptome und/oder Wirkungen, welche mit Lipidstörungen as soziiert sind. Die Bezeichnung "Vorbeugung", wie sie hierin verwendet wird, bezieht sich auf das Verabreichen eines Medikaments im Voraus zum Verhindern oder Abschwächen eines chronischen Zustands, um die Wahrscheinlichkeit oder Ernsthaftigkeit dieses Zustands zu verringern. Der Durchschnittsfachmann auf dem medizinischen Gebiet (worauf die vorliegenden Verwendungsansprüche gerichtet sind) erkennt, dass die Bezeichnung "Vorbeugen" keine absolute Bezeichnung ist. In der Medizin wird so verstanden, dass sie sich auf die prophylaktische Verabreichung eines Arzneimittels bezieht, um im Wesentlichen die Wahrscheinlichkeit oder Ernsthaftigkeit eines Zustandes zu verringern, und stellt genau den Sinn dar, den der Anmelder in den Ansprüchen beabsichtigt. Wie hierin verwendet, ist ein Bezug auf die "Behandlung" eines Patienten dazu bestimmt, die Prophylaxe einzuschließen. Durchgängig durch diese Beschreibung wird auf verschiedene Quellenangaben Bezug genommen. Die Offenbarungen dieser Veröffentlichung sind in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen, als ob sie hierin niedergeschrieben wären.
  • Die Bezeichnung "Säuger" wird in ihrem lexikalischen Sinn verwendet. Die Bezeichnung "Säuger" umfasst beispielsweise Mäuse, Hamster, Ratten, Kühe, Schafe, Schweine, Ziegen, und Pferde, Affen, Hunde (z. B. Canis familiaris), Katzen, Hamster, Meerschweinchen und Primaten, einschließlich Menschen.
  • Die Verbindungen können zur Behandlung oder Vorbeugung von Gefäßentzündungen verwendet werden, wie es in der veröffentlichten US Anmeldung 20030119757 beschrieben ist; zum Vorbeugen, Behandeln, oder Verbessern der Symptome der Alzheimer Krankheit und zum Regulieren der Produktion oder der Höhe eines Amyloid-β-Peptids und der ApoE Isoform-4, wie in dem US Patent 6,080,778 und der publizierten US-Anmeldung 20030013699 beschrieben ist; und zum Vorbeugen oder Verringern des Auftretens von Xanthomen, wie es in der publizierten US-Anmeldung 20030119809 beschrieben ist. Die Offenbarungen von Allen sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Die hierin beschriebenen Verbindungen enthalten zwei oder mehrere asymmetrische Zentren und können somit zu Enantiomeren, Diasteriomeren und anderen stereoisomeren Formen führen. Jedes chirale Zentrum kann hinsichtlich der absoluten Stereochemie als (R)- oder (S)- definiert werden. Die vorliegende Erfindung soll alle möglichen Isomere, also auch ihre racemischen und optisch reinen Formen, umfassen. Optisch aktive (R)- und (S)-, oder (D)- und (L)-Iosmere können unter Verwendung chiraler Synthone oder chiraler Reagenzien hergestellt werden oder unter Verwendung herkömmlicher Techniken aufgelöst werden. Wenn die hierin beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere geometrische Asymmetriezentren enthalten, und soweit nicht anderweitig dargestellt, ist es beabsichtigt, dass diese Verbindungen Isomere mit sowohl E- als auch Z-Geometrie umfassen. Ebenso ist auch beabsichtigt, dass alle tautomeren Formen umfasst sind.
  • Die graphischen Darstellungen der racemischen, ambiscalemischen und scalemischen oder enantiomerisch reinen Verbindungen, wie hierin verwendet, sind aus Maehr, 3. Chem. Ausgabe 62, 114–120 (1985) entnommen: durchgängige und unterbrochene Keile werden verwendet, um die absolute Konfiguration des chiralen Elements anzuzeigen; Wellenlinien und einzelne dünne Linien zeigen die Möglichkeit jeder stereochemischen Auswirkung, die die Bindung, welche sie darstellt, erzeugen könnte; durchgezogene und unterbrochene dicke Linien sind geometrische Deskriptoren, welche die relative dargestellte Konfiguration anzeigen, aber einen racemischen Charakter andeuten; und Keilkonturen und gepunktete oder unterbrochene Linien bezeichnen enantiomerenreine Verbindungen einer unbestimmten absoluten Konfiguration. Somit ist die Formel XI dazu vorgesehen, dass sie die beiden reinen Enantiomere dieses Paars umfasst:
    Figure 00310001
    bedeutet reines R, S:
    Figure 00310002
    oder reines S, R:
    Figure 00320001
    wohingegen
    Figure 00320002
    sich auf eine racemische Mischung von R, S und S, R bezieht, d. h., dass sie eine relative trans-Konfiguration an dem Betalactamring besitzt.
  • Die Bezeichnung "enantiomerer Überschuss" ist in der Fachwelt wohlbekannt und ist definiert für eine Auflösung von ab in a + b als
    Figure 00320003
  • Die Bezeichnung "enantiomerer Überschuss" ist mit der älteren Bezeichnung "optische Reinheit" derart verwandt, dass beides Messungen desselben Phänomens sind. Der Wert von ee ist eine Zahl zwischen 0 und 100, wobei Null ein racemisches und 100 ein reines, einzelnes Enantiomer ist. Eine Verbindung, welche in der Vergangenheit als 98 % optisch rein bezeichnet wurde, wird jetzt präziser als 96 % ee beschrieben; mit anderen Worten spiegelt ein 90 % ee die Anwesenheit von 95 % eines Enantiomers und 5 % des anderen in dem fraglichen Material wieder.
  • Die Konfiguration von irgendeiner Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die hierin erscheint, ist nur der Einfachheit halber ausgewählt und nicht dazu bestimmt, eine spezielle Konfiguration zu bezeichnen; somit ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, welche hierin zufällig als E dargestellt ist, möglicherweise Z, E, oder eine Mischung der beiden in irgendeinem Verhältnis.
  • Die Terminologie bezogen auf "Schützen", "Entschützen" und "geschützte Funktionalitäten" erscheint durchweg in dieser Beschreibung. Eine solche Terminologie ist dem Fachmann gut bekannt und wird im Kontext von Verfahren verwendet, welche eine abgestufte Behandlung mit einer Serie von Reagenzien mit sich bringen. In diesem Zusammenhang bezieht sich eine Schutzgruppe auf eine Gruppe, die verwendet wird, um eine Funktionalität während eines Verfahrensschrittes, in dem diese ansonsten reagieren würde, aber in der eine Reaktion unerwünscht ist, maskiert wird. Die Schutzgruppe verhindert die Reaktion in dieser Stufe, aber kann nachfolgend entfernt werden, um die ursprüngliche Funktionalität freizulegen. Die "Entfernung" oder Entschützung" geschieht nach der Vervollständigung der Reaktion oder den Reaktionen in der/denen die Funktionalität stören würde. Wenn also eine Abfolge von Reagenzien spezifiziert ist, so wie es in den Verfahren der Erfindung der Fall ist, kann der Fachmann solche Gruppen, die als "Schutzgruppen" geeignet sind, einfach auffinden. Geeignete Gruppen zu diesem Zweck sind in den Standardschriften auf dem Gebiet der Chemie, wie z. B. "Protective Groups in Organic Synthesis by T.W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991] diskutiert, das hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist. Besondere Aufmerksamkeit wird auf das Kapitel, genannt "Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- und 1,3-Diols" (Seiten 10–86), gelenkt.
  • Die Abkürzungen Me, Et, Ph, Tf, Ts und Ms bedeuten Methyl, Ethyl, Phenyl, Trifluormethansulfonyl, Toluolsulfonyl bzw. Methansulfonyl. Eine umfangreiche von organischen Chemikern (d. h. Personen mit durchschnittlichen Fachkenntnissen) verwendete Liste von Abkürzungen erscheint in der ersten Ausgabe jedes Bandes von "Journal of Organic Chemistry". Diese Liste, welche typischerweise in einer Tabelle mit dem Titel "Standard List of Abbreviations" dargestellt ist, ist hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Während es für die Verbindungen mit den Formeln (0) und I-VIII möglich ist, dass diese als Rohchemikalien verabreicht werden, ist es bevorzugt, dass diese als pharmazeutische Zusammensetzung dargeboten werden. Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (0) oder I–VIII oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern davon und gegebenenfalls einen oder mehreren anderen therapeutischen Zutaten, zur Verfügung. Der/die Träger müssen in dem Sinn "annehmbar" sein, dass sie mit den anderen Zutaten der Formulierung kompatibel sind und nicht schädlich für dessen Empfänger.
  • Die Formulierungen umfassen solche, die für orale, parenterale (einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse und intraartikuläre), rektale und topische (einschlich dermale, buccale, sublinguale und intraokulare) Verabreichung geeignet sind. Der am meisten geeignetste Weg kann von dem Zustand und der Störung des Empfängers abhängen. Die Formulierungen können gewöhnlich in einer Einheitsdosisform dargestellt werden und können mit irgendeiner der in der pharmazeutischen Fachwelt bekannten Methoden hergestellt werden. Alle Verfahren beinhalten die Stufe des Zusammenbringens einer Verbindung der Formel (0) und I–VIII oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon ("aktiver Inhaltsstoff") mit dem Träger, welcher einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe konstituiert. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und intensives Zusammenbringen der aktiven Inhaltsstoffe mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden hergestellt und dann, falls notwendig, wird das Produkt in die gewünschte Formulierung geformt.
  • Die für eine orale Verabreichung geeigneten Formulierungen der vorliegenden Erfindung können dargestellt werden als einzelne Einheiten, wie z. B. als Kapseln Sachets oder Tabletten, wobei jedes eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält; als Pulver oder als Granulat; als Lösung oder als Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als Öl-in-Wasser Flüssigemulsion oder als Wasser-in-Öl Flüssigemulsion. Der aktive Inhaltsstoff kann auch als Bolus, als Electuarium oder als Paste dargestellt werden.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen. Verpresste Tabletten können durch Pressen der aktiven Inhaltsstoffe in einer frei fließenden Form, wie z. B. als Puder oder Granulat, gegebenenfalls vermischt mit einem Binder, Gleitmittel, inerten Verdünner, schmierenden, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel durch Verpressen in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Verformen einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünner, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder geritzt sein und können derart formuliert sein, dass sie eine anhaltende, verzögerte oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Inhaltsstoffes bereitstellen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können einen "pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger" umfassen, und dieser Ausdruck ist dazu vorgesehen, dass er einen oder mehrere inerte Arzneiträger, welche Stärke, Polyole, Granuliermittel, mikrokristalline Cellulose, Verdünner, Gleitmittel, Binder, disintegrierende Mittel und dergleichen umfassen, umfasst. Falls gewünscht, können die Tablettendosisformen der offenbarten Erfindungen durch wässrige oder nicht-wässrige Standardtechniken beschichtet werden. "Pharmazeutisch annehmbare Träger" umfassen auch Mittel zur kontrollierten Freisetzung.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können gegebenenfalls auch andere therapeutische Inhaltsstoffe, Antihaftmittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Trockenmittel, Weichmacher, Farbstoffe und dergleichen enthalten. Jedes dieser optionalen Inhaltsstoffe muss natürlich mit der Ver bindung der Erfindung kompatibel sein, um eine Stabilität der Formulierung zu gewährleisten.
  • Beispiele von Arzneistoffträgern zur Verwendung als pharmazeutisch annehmbare Träger und pharmazeutisch annehmbare inerte Träger und der oben genannten zusätzlichen Inhaltsstoffe umfassen, sind aber nicht imitiert auf:
    BINDER: Maisstärke, Kartoffelstärke, andere Stärken, Gelatine, natürliche und synthetische Gummen, wie z. B. Akazie, Natriumalginat, Alginsäure, andere Alginate, gepuderter Tragacanth, Guargummi, Cellulose und seine Derivate (z. B., Ethylcellulose, Celluloseacetat, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose), Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, pre-gelatinierte Stärke (z. B. STARCH 1500® und STARCH 1500 IM®, vertrieben von Colorcon, Ltd.), Hydroxypropylmethylcellulose, mikrokristalline Cellulose (z. B. AVICELTM, wie z. B. AVICEL-PH-101TM, -103TM und -105TM, vertrieben von FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA), oder Mischungen davon.
    Füller: Talkum, Calciumcarbonat (z. B. Granulat oder Pulver), dibasisches Calciumphosphat, tribasisches Calciumphosphat, Calciumsulfat (z. B. Granulat oder Pulver), mikrokristalline Cellulose, gepulverte Cellulose, Dextrate, Kaolin, Mannitol, Kieselsäure, Sorbitol, Stärke, pre-gelatinierte Stärke, oder Mischungen davon;
    DISINTEGRIERER: Agar-Agar, Alginsäure, Calciumcarbonat, mikrokristalline Cellulose, Natriumcroscarmellose, Crospovidon, Kaliumpolacrilin, Natrium- Stärkeglycolat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, andere Stärken, pre-gelatinierte Stärke, Ton, andere Algine, andere Cellulosen, Gummen, oder Mischungen davon;
    GLEITMITTEL: Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, leichtes Mineralöl, Glycerin, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, andere Glycole, Stearinsäure, Natriumlaurylsulfat, Talk, hydrogeniertes Gemüseöl (z. B. Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskornöl und Sojabohnenöl), Zinkstearat, Ethyloleat, Ethyllaurat, Agar, Syloidkieselgel (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD USA), ein koaguliertes Aerosol von synthetischem Silica (Degussa Co., Piano, TX USA), ein pyrogenes Siliciumdioxid (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA), oder Mischungen davon;
    ANTIHAFTMITTEL: Calciumsilicat, Magnesiumsilicat, Siliciumdioxid, kolloidales Siliciumdioxid, Talk, oder Mischungen davon;
    ANTIMIKROBIELLE MITTEL: Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzoesäure, Benzylalkohol, Butylparaben, Cetylpyridiniumchlorid, Cresol, Chlorbutanol, Dehyrodessigsäure, Ethylparaben, Methylparaben, Phenol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Kaliumsorbat, Propylparaben, Natriumbenzoat, Natriumdehydroacetat, Natriumpropionat, Sorbinsäure, Thimersol, Thymo, oder Mischungen davon; und
    BESCHICHTUNGSMITTEL: Natriumcarboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Ethylcellulose, Gelatine, pharmazeutische Glasur, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylacetatphthalat, Schellack, Sucrose, Titandioxid, Carnubawachs, mikrokristallines Wachs, oder Mischungen davon.
  • Der orale Dosisbereich für erwachsene Menschen reicht gewöhnlich von 0,005 mg bis 10 g/Tag. Tabletten oder andere Dareichungsformen, welche in einzelnen Einheiten bereitgestellt werden, können einfacherweise eine Menge der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, welche als solche oder als mehrfache Dosis derselben wirksam ist, z. B., Einheiten enthaltend 5 mg bis 500 mg, gewöhnlich um die 10 mg bis 200 mg. Die exakte Menge der an einen Patienten verabreichten Menge liegt in der Verantwortlichkeit des behandelnden Arztes. Jedoch wird die verabreichte Dosis von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Alter und dem Geschlecht des Patienten, der exakten Störung, die behandelt werden soll, und ihrer Ernsthaftigkeit, abhängen.
  • Eine Kombinationstherapie kann durch Verabreichen von zwei oder mehreren Mitteln, wobei jedes von ihnen separat formuliert und verabreicht wird, oder durch Verabreichen von zwei oder mehreren Mitteln in einer einzelnen Formulierung er reicht werden. Andere Kombinationen sind ebenso durch die Kombinationstherapie umfasst. Zum Beispiel können zwei Mittel zusammen formuliert und in Verbindung mit einer separaten Formulierung, welche ein drittes Mittel enthält, verabreicht werden. Obwohl die zwei oder mehr Mittel in der Kombinationstherapie simultan verabreicht werden können, ist es keine Notwendigkeit. Zum Beispiel kann das Verabreichen eines ersten Mittels (oder einer Kombination von Mitteln) dem Verabreichen eines zweiten Mittels (oder Kombinationen von Mitteln) um Minuten, Stunden, Tage oder Wochen vorausgehen. Somit können die zwei oder mehr Mittel innerhalb von Minuten voneinander oder innerhalb von 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, oder 24 Stunden von voneinander oder innerhalb 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 Tagen voneinander oder innerhalb 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, oder 10 Wochen voneinander verabreicht werden. In manchen Fällen sind sogar längere Intervalle möglich. Obwohl es in vielen Fällen erwünscht ist, dass die in der Kombinationstherapie verwendeten zwei oder mehr Mittel zur selben Zeit im Körper des Patienten anwesend sind, ist dies nicht zwingend erforderlich. Die Kombinationstherapie kann auch zwei oder mehrere Verabreichungen von einem oder mehreren der in der Kombination verwendeten Mittel umfassen. Falls z. B. das Mittel X und das Mittel Y in einer Kombination verwendet werden, kann man diese in jeder Kombination nacheinander einmal oder mehrmals verabreichen, z. B. in der Reihenfolge X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y, usw.
  • In Vivo Assay von hypolipidämischen Mitteln unter Verwendung des Cholesterolabsorptionsmodells der Ratte. Dieses Modell basiert auf den von Burnett et al. (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002 Feb. 11; 12(3):315–8 und J. Lipid Res. 1999 Okt.; 40(10):1747–57 beschriebenen Modellen. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten, welche 150–250 g wiegen, werden in drei Gruppen aufgeteilt und man läßt sie über Nacht fasten. Die Tiere (4–6/Gruppe) werden peroral mit 300 μl Testverbindung in Olivenöl oder einem geeignetem Träger dosiert. 30 Minuten später werden 3–5 Mikro-Curie 3H-Cholesterol pro Ratte in 300 μl Olivenöl peroral verabreicht. Nach 3 Stunden wird 200 μl Serum gesammelt, mit Szintillationsflüssigkeit gevortexed und in einem Szintillationszähler nach Radioaktivität gemessen. Die prozentuale Inhibierung ist definiert als 100*(1-CTest/CKontrolle), wobei sich CTest bzw. CKontrolle auf die 3H-Pegel im Serum für die Testverbindung und für die nur-Trägerkontrolle be ziehen. Die prozentualen Inhibierungswerte sind für eine feste Dosis berichtet. Die ED50 ist die Dosis, bei der der halbe maximale Effekt auf die Serum-3H-Pegel für eine bestimmte Testverbindung beobachtet wird.
  • In Vivo Assay von hypolipidämischen Mitteln unter Verwendung des Chloesterolabsorptionsmodells von Mäusen. Weibliche CD-1-Mäuse, welche 20–30 g wiegen, werden in Gruppen von 3–8 aufgeteilt und man lässt sie über Nacht fasten. Die Tiere (3–8/Gruppe) werden peroral mit 200 μl Testverbindung in Olivenöl oder geeignetem Träger peroral dosiert. 30 Minuten später werden 3–5 Mikro-Curie 3H-Cholesterol pro Maus in 200 μl Olivenöl peroral verabreicht. Nach 3 Stunden wird 100 μl Serum gesammelt, mit Szintillationsflüssigkeit gevortexed und nach Radioaktivität in einem Szintillationszähler gemessen. Die prozentuale Inhibierung und ED50 sind definiert wie in dem Cholesterolabsorptionsmodell der Ratten oben.
  • In Vivo Assay von hypolipidämischen Mitteln unter Verwendung von hypolipidämischen Hamstern. Die Hamster werden in zwei Gruppen von sechs aufgeteil und für sieben Tage einer kontrollierten Cholesteroldiät (Purina Chow #5001, enthaltend 0,5 % Cholesterol) unterzogen. Der Diätverzehr wird beobachtet, um die diätetische Cholesterolexposition im Hinblick auf die Testverbindungen zu bestimmen. Die Tiere werden einmal täglich mit der Testverbindung dosiert, beginnend mit der Initiation der Diät. Die Dosierung erfolgt durch orale Sondenernährung von 0,2 ml Maiskernöl alleine (Kontrollgruppe) oder einer Lösung (oder Suspension) der Testverbindung in Maiskernöl. Alle Tiere, die sterbend oder in schlechter physischer Verfassung sind, werden getötet. Nach sieben Tagen werden die Tiere durch intramuskuläre (IM) Injektion von Ketamin anästhesiert und durch Enthauptung geopfert. Blut wird in EDTA enthaltenen "Vacutainer"-Röhrchen zur Plasmalipidanalyse gesammelt und die Leber für eine Gewebelipidanalyse operativ entfernt. Die Lipidanalyse wird nach publizierten Verfahren durchgeführt [Schnitzer-Polokoff, R., et al, Corp. Biochem. Physiol., 99A, 4, 665–670 (1991)] und die Daten werden als prozentuale Reduktion von Lipid gegenüber einer Kontrolle berichtet.
  • In Vivo Assay von hypolipidämischen Mitteln unter Verwendung des akuten Cholesterolabsorptionsmodells des Hamsters. Männliche syrische Hamster von 120 g wer den in Gruppen von 3–6 aufgeteilt und man lässt sie über Nacht fasten. die Tiere (3–6/Gruppe) werden peroral mit 200 μl der Testverbindung in Olivenöl oder einem geeignetem Träger peroral dosiert. 30 Minuten später werden 3–5 Mikro-Curie 3H-Cholesterol pro Hamster in 200 μl Olivenöl peroral verabreicht. Nach 3 Stunden wird 100–200 μl Serum gesammelt, mit Szintillationsflüssigkeit gevortexed und nach Radioaktivität in einem Szintillationszähler gemessen. Die prozentuale Inhibierung und ED50 sind definiert, wie in dem Cholesterolabsorptionsmodell der Ratten oben.
  • Die Bioabsorption der hierin beschriebenen Verbindungen kann unter Verwendung eines Caco-2 Zellen-Monolagen-Modells von Nilgers et al. [Pharm. Res. 7, 902 (1990)] durchgeführt werden.
  • Pharmakokinetiken. Zum Studium der Pharmakokinetiken von Verbindungen werden Bioverfügbarkeitsstudien in Ratten durchgeführt. Die Verbindungen werden in geeigneten Formulierungen hergestellt: 5 % Ethanol in Olivenöl zur oralen Verabreichung und 2 % DMSO: 20 % Cyclodextrine in H2O zur intravenösen Verabreichung. Die Verbindungen werden intravenös via Schwanzveneninjektion und oral durch Magensondenernährung an unabhängige Gruppen von CD-Ratten (200–250 g) verabreicht. Das Serum wird zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt und mittels einer LC/MS/MS-Detektionsmethode auf Anwesenheit der Verbindungen geprüft. Die Proben werden 15-fach in 30 % Acetonitril in Wasser verdünnt, dann (35 μl) in einen 3,2 mL/min Fluss von 5 % Methanol in Wasser auf eine Probenextraktionspatrone (Waters Oasis HLB Direct Connect) injiziert, für 30 Sekunden gewaschen, und dann auf eine Umkehrphasen-HPLC-Säule aufgetragen (Thermo Electron Betasil C 18 Pioneer 50 × 2,1 mm, 5 μm Partikelgröße). Die Proben werden von der Umkehrphasen-HPLC-Säule mit einem Gradienten eluiert: (Mobile Phase A: 5 mM Ammoniumacetat in dH2O, Mobile Phase B: 20 % Methanol in Acetonitril; auf 95 % B über 4 Minuten, und Halten für 3 Minuten dann Rückkehr zu den Ausgangskonditionen zum Reäquillibrieren der Säule für 1 Minute, alles bei einer Flussrate von 0,3 mL/min). Ein "Micromass Quattro Mikro" (Waters Corp.; Milford, MA) dreifach Quadropol-Massenspektrometer, betrieben im MRM-Modus, wird für die Detektion verwendet. Die Konzentrationen werden basierend auf den Standardkonzentrationskurven der Verbindungen berechnet. Eine "Mass Lynx-Software" (Waters, Corp.; Milford, MA) wird verwendet, um die absolute Konzentration der Testverbindung in jeder Serumprobe zu berechnen. Eine Konzentrations-Zeitkurve wird von den Daten in Microsoft Excel erzeugt, "Summit Software PK Solutions 2.0" oder "Graph Pad Prism" (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) um pharmakokinetische Kurven zu erzeugen. Eine Fläche unter der Kurve (area under the curve) (AUCn, n = Länge des Experiments in Minuten oder Stunden) wird berechnet von den Konzentrationen gegenüber den Zeitdaten durch die Software unter Verwendung der Trapezoidmethode für beide, die oralen und die intravenös dosierten Tiere. Die orale Bioverfügbarkeit (F) über die Länge des Experiments wird berechnet über die Formel:
    Figure 00410001
  • Repräsentative Verbindungen gemäß der Erfindung wurden nach dem Cholesterolabsorptionsmodell der Ratten, wie oben beschrieben, getestet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine Inhibierung wie in Tabellen 1 und 2 unten dargestellt. Tabelle 1
    Figure 00420001
    (Fortsetzung)
    Beispiel # R51 R52 R53 R54 R55 % Inhibierung bei 1 mg/kg
    20 O-Glucuronid 59
    21 CO2H 68
    22 CO2H 52
    23 NO2 54'
    28 NHAc 76'
    28 NH2 56
    56 P=O(OH)2 59
    76 O-C6-Glucupyranose 56
    77 O-C6-Methylglucupyranosid 70
    78 O-C6-glucitol 51
    81 OMe OMe 17
    82 SMe 28
    83 NMe2 38
    84 CH=CH2 51
    85 OMe CHO 15
    86 NH2 35
    87 O-CH2-CH2-O 59
    88 CH2CO2H 30
    89 CO2Me 45
    90 Me Me 27
    91 β-Naphtyl 56
    92 CF3 17
    93 Me 28
    94 Me F 30
    95 O-Glucupyranose 57
    96 OMe OMe OMe 69
    97 OMe OMe 40
    98 Me 7
    99 CHO 38
    100 OEt 54
    101 OEt 41
    102 OMe OH
    103 O-nPr 21
    104 OH CHO 52
    105 O-iPr 15
    (Fortsetzung)
    Beispiel # R51 R52 R53 R54 R55 % Inhibierung bei 1 mg/kg
    106 CO2H OH 66
    107 OMe OMe 49
    108 OH OH 89
    109 O-nBu 52
    110 OH CO2H 72
    111 OMe F 72
    112 OH F 75
    113 C1-Glucitol 67
    114 OH OH 72
    115 B(OH)2 70
    116 C1-Glucupyranose 81
    117 C1-CH2-Glucupyranose 28
    118 SO3H 61
    119 SH 56
    120 NMe3+ 23
    1 % Inhibierung bei 10 mg/kg 2 % Inhibierung bei 3 mg/kg 3 % Inhibierung bei 5 mg/kg
    Tabelle 2
    Figure 00440001
    (Fortsetzung)
    Figure 00450001
    (Fortsetzung)
    Figure 00460001
    (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • Die Verbindungen 49, 50 und 51 in der obigen Tabelle sind nicht Teil der Erfindung.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen gemäß der Erfindung durch die Verfahren hergestellt werden, die in den allgemeinen Reaktionsschemata dargestellt sind, z. B. wie unten beschrieben, oder durch Modifikationen davon unter Verwendung leicht erhältlicher Startmaterialien, Reagenzien und konventioneller Syntheseverfahren. Bei diesen Reaktionen ist es auch möglich, dass Varianten, die an sich bekannt, aber hierin nicht genannt sind, verwendet werden.
  • Die Startmaterialien, im Falle von geeigneten substituierten Azetidinonen, können durch Verfahren wie in WO 02/50027 , WO 97/16424 , WO 95/26334 , WO 95/08532 und WO 93/02048 beschrieben, erhalten werden, die Offenbarung der hier genannten ist durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
  • Verfahren, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, sind unten dargestellt. Obwohl detaillierte Synthesen nicht für alle der in den Tabellen 1 und 2 dargestellten Beispiele existieren, illustrieren die unten genanten Verfahren die Methoden. Die anderen Verbindungen wurden in analoger Weise zu denen hergestellt, dessen Synthese aufgeführt ist.
  • Beispiel 1. Herstellung der Zwischenstufe 4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}phenyltrifluormethanesulfonat
    Figure 00480001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-on (150,4 mg, 0,367 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (9,4 mg, 0,077 mmol) wurden in Methylenchlorid (10,0 mL) gelöst. Triethylamin (100 μl, 72,6 mg, 0,717 mmol) wurden mittels einer Spritze, gefolgt von N-Phenyltrifluormethansulfonimid (143,6 mg, 0,402 mmol), zugegeben als Feststoff, zugegeben. Die Reaktion wurde für 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser (40 mL) gegeben und mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (75 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (40 mL) und Kochsalzlösung (40 mL) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}phenyl-trifluormethansulfonat (190,8 mg, 96 % Ausbeute) als einen klaren Film zu ergeben (wird gegebenenfalls zu einem weißen Feststoff); Smp 121,6 °C; Rf 0,38 (2:3 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,7 Hz; 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,08-1,86 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 524,5
  • Beispiel 2. Herstellung von (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-hydroxybiphenyl-4yl)azetidin-2-on
    Figure 00490001
  • 4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}phenyl-trifluormethansulfonat (162,5 mg, 0,30 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (17,3 mg, 0,015 mmol) wurden in Toluol (2,5 mL) gelöst, 2,0 M wässriges Kaliumcarbonat (0,3 mL) und eine Lösung von 4-Hydroxyphenylboronsäure (57,9 mg, 0,42 mmol) in Ethanol (1,0 ml) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde für 5 Stunden bei Rückflusstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre energisch gerührt und dann mit Wasser (2,5 mL) verdünnt, mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert, mit Kochsalzlösung (10 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (112 mg, 77 % Ausbeute) als einen klaren Film zu ergeben; Smp 110 °C; Rf 0,5 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,5(d, J = 9,0 Hz, 2H) 7,4 (d, J = 9,0 Hz, 2H} 7,3 (m, 6H), 6,9 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M + H] 486,5
  • In der gleichen Weise wurde erhalten: Beispiel 3. (3R,4S)-4-Biphenyl-4-yl-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-on (NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Figure 00500001
  • (3R,4S)-4-Biphenyl-4-yl-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (11,8 mg, 54 % Ausbeute) als einen klaren Film; Reinigung durch Chromatographie (4 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan) und dann bei Umkehrphasen HPLC (21 mm Säule, 50 % bis 100 % Acetonitril bis 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser); Rf 0,47 (3:2 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 4H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,15-3,00 (m, 1H), 2,05-1,84 (m, 5H) ppm; MS [M – OH] 452,5 Beispiel 4. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00510001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (110 mg, 76 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 4 Stunden) als einen cremefarbigen Feststoff. Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel 10 % bis 100 %Ethylacetat-Hexan); Smp 107 °C; Rf 0,50 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,3 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,2 (m, 6H), 6,9 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M + H] 486,5 Beispiel 5. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00510002
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (86 mg, 67 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 16 Stunden) als weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan); Smp 103 °C; Rf, 0,75 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,4 (m, 4H), 7,3 (m, 6H), 6,9 (m, 6H), 4,75 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M - OH] 482,5 Beispiel 6. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(6-hydroxybiphenyl-3-yl)azetidin-2-on
    Figure 00520001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(6-hydroxybiphenyl-3-yl)azetidin-2-on (36 mg, 40 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 16 h) als ein weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 %Ethylacetat-Hexan); Smp 113 °C; Rf 0,70 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,5-6,9 (m, 16H), 4,75 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M + H] 486,5 Beispiel 7. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(2'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00520002
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(2'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (74 mg, 51 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 2 h) als ein weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan); Smp 101 °C; Rf 0,50 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,25 (m, 6H), 6,9 (m, 6H), 6,3 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M + H] 486,5 Beispiel 8. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on
    Figure 00530001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on (80 mg, 79 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 4 h) als ein weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan); Smp 111 °C; Rf 0,40 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,1 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,6 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,9 (m, 3H), 6,3 (s, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,1 (s, 4H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 530,6 Beispiel 9. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3',4',5'-trimethoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00530002
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3',4',5'-trimethoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (93 mg, 90 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 2 h) als ein weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan); Smp 103 °C; Rf, 0,4 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,5 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,0 (m, 4H), 6,8 (s, 2H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,9 (s, 9H), 3,1 (s, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 542,6 Beispiel 10. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on
    Figure 00540001
  • (3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on (92 mg, 90 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 2 h) als ein weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan); Smp 104 °C; Rf 0,45 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,2-6,8 (m, 15H), 4,7 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 530,6 Beispiel 11. (3R,4S)-4-(2',3'-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Figure 00550001
  • (3R,4S)-4-(2',3'-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (132,0 mg, 90 % Ausbeute bei einer Reaktionszeit von 2 h) als ein weißer Feststoff; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan); Smp 101 °C; Rf 0,70 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,6 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,0 (m, 6H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,1-1,9 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 512,6 Beispiel 12. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00560001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (36,1 mg, 77 % Ausbeute) als ein klarer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,52 (40 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,15 (dt, J = 13,5, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 6,92 (m, 3H), 4,73 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,95 (m, 4H); MS [M – OH] 482,5 Beispiel 13. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorpheny)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-carbaldehyd
    Figure 00560002
  • 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-carbaldehyd (32,7 mg, 67 % Ausbeute) als ein klarer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,72 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10,09 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,03 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,97 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 480,5 Beispiel 14. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-carbonitril
    Figure 00570001
  • 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-carbonitril (32,5 mg, 57 % Ausbeute) als ein klarer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,69 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,84 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,75 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,01 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 477,5 Beispiel 15. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S[(-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-N,N-dimethylbiphenyl-4-sulfonamid
    Figure 00570002
  • 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-N,N-dimethylbiphenyl-4-sulfonamid (39,6 mg, 73 % Ausbeute) als ein schwachgelber Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,50 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,4, 9,0 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 1,8Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,01 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 559,7 Beispiel 16. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00580001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl)azetidin-2-on (37,3 mg, 80 % Ausbeute) als ein klarer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 Ethylacetat-Hexan); Rf 0,43 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,59 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,27 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,99 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 482,5 Beispiel 17. (3R,4S)-4-[4'(Dimethylamino)biphenyl-4-yl]-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Figure 00590001
  • (3R,4S)-4-[4'(Dimethylamino)biphenyl-4-yl]-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (35,4 mg, 79 % Ausbeute) als ein weißer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 Ethylacetat-Hexan); Rf 0,78 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 4H), 7,31 (m, 8H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,10 (s, 6H) 1,97 (m, 4H) ppm; MS [M + H] 513,6 Beispiel 18. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(hydroxymethyl)phenyl]azetidin-2-on
    Figure 00590002
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(hydroxymethyl)phenyl]azetidin-2-on (37,2 mg, 75 % Ausbeute mit einer 7 %igen Verunreinigung) als ein klarer Film; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,43 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (m, 4H), 7,44 (d, J = 8,4, 2H), 7,38 (d, J = 8,4, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,73 (m, 3H), 4,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,97 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 482,5 Beispiel 19, Herstellung von (3R,4S)-4-(2'-Brom-5'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Figure 00600001
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl}-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (19,2 mg, 0,04 mmol) wurde in Chloroform (0,4 mL) gelöst und Tetrabutylammoniumtribromid (18,8 mg, 0,04 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Minuten wurde gesättigtes wässriges Natriumthiosulfat (2 mL) zugegeben, um die Reaktion zu quenschen. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter gegeben, mit Dichlormethan (4 × 10 mL) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. (3R,4S)-4-(2'-Brom-5'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on wurde durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan) und dann durch Umkehrphasen-HPLC (21 mm Säule, 50 % bis 100 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) gereinigt, um (3R,4S)-4-(2'-Brom-5'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (8,0 mg, 34 % Ausbeute) als einen klaren Schaum zu ergeben; Rf 0,51 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 [d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,29 (m, 4H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 3,3, 1H), 6,73 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H) 1,99 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 547,4 Beispiel 20. Herstellung von 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-β-L-glucopyranosiduronsäure
    Figure 00610001
  • Schritt 1: Herstellung von (1S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-(4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-phenyl)azetidin-3-yl]propylacetat
  • 4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}phenyltrifluormethansulfonat (0,16 g, 0,35 mmol) wurde in Dichlormethan (2 mL) gelöst. Dazu wurde Essigsäureanhydrid (0,04 mL, 0,45 mmol), Triethylamin (0,08 ml, 0,60 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (18,3 mg, 0,15 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt und wurde nach dieser Zeit mit Wasser (5 mL) verdünnt und mit Dichlormethan (10 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 10 mL) reextrahiert und die organischen Fraktionen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan) um (1S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-(4-[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-phenyl)azetidin-3-yl]propylacetat (0,20 g, 0,35 mmol, 100 %) als einen klaren Film zu ergeben.
  • Schritt 2: Herstellung von (1S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-2-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-4-oxazetidin-3-yl]propylacetat.
  • Das Produkt aus Schritt 1 (0,20 g, 0,35 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (20,3 mg, 0,018 mmol) wurden in Toluol (10 mL) gelöst. 2,0 M wässriges Kaliumcarbonat (0,35 mL) und eine Lösung von 4-Hydroxyphenylboronsäure (67,8 mg, 0,49 mmol) in Ethanol (2,5 mL) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde unter einer Stickstoffatomsphäre für 4 h energisch gerührt und dann mit Wasser (2,5 mL) verdünnt, extrahiert mit Ethylacetat (3 × 10 mL), gewaschen mit Kochsalzlösung (10 mL), getrocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan) um (1S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-2-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-4-oxoazetidin-3-yl]propylacetat (157 mg, 85 %Ausbeute) als einen klaren Film zu ergeben.
  • Schritt 3: Herstellung von (1S)-1-(4-fluorphenyl)-3-((3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-{3'-[(2,3,4-tri-O-acetyl-6-hydroperoxy-[β-L-gluco-hexodialdo-1,5-pyranosyl)oxy]biphenyl-4-yl}azetidin-3-yl}propylacetat.
  • Das Produkt aus Schritt 2 (69,4 mg, 0,132 mmol) und Methyl-2,3,4-tri-O-acetyl-1-O-(2,2,2-trifluorethanimidoyl)-D-glucopyranuronat (49,0 mg, 0,110 mmol) wurden mit Toluol (3 × 15 mL) azeotropisiert und im Vakuum für 18 h getrocknet. Der getrocknete Sirup wurde in Dichlormethan (1,1 mL) suspendiert und die Reaktion wurde auf –25 °C gekühlt. Fisch destilliertes (über Calciumhydrid) Bortrifluoriddiethyletherat wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei –25 °C für 2 Stunden gehalten und auf 10 °C über ungefähr 3,5 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (2 mL) verdünnt, mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert, mit Kochsalzlösung (10 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 bis 95 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (1S)-1-(4-Fluorphenyl)-((3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-2-oxo-4-{3'-[(2,3,4-tri-O-acetyl-6-hydroperoxy-β-L-gluco-hexodialdo-1,5-pyranosyl)oxy]biphenyl-4-yl}azetidin-3-yl)propylacetat (57,2 mg, 87 % basierend auf wiedergewonnenem Ausgangsmaterial) als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Schritt 4: Herstellung von 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S[(3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazeti-din-2-yl}biphenyl-3yl-β-L-glucopyranosiduronsäure.
  • Das Produkt aus Schritt 3 (57,2 mg, 0,068 mmol) wurde in 1:1 Methanoltriethylamin (2,8 mL) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Wasser (4,25 mL) gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde über Dünnschichtchromatographie (5 % Essigsäure und 15 % Methanol in Dichlormethan) überwacht und war nach 19 Stunden vollständig. Das Methanol und Triethylamin wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit 1 N wässriger Salzsäure (1,4 mL) angesäuert, mit Ethylacetat (20 mL) extrahiert, mit Kochsalzlösung (5 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (10 g Kieselgel, 5 % Essigsäure und 15 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt, um 4'-{(2S,3R)-1-4-Fluorphenyl)-3-[(3,S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl-β-L-glucopyranosiduronsäure (32,6 mg, 73 %) als einen cremefarbenen Schaum zu ergeben; Rf 0,37 (5 % Essigsäure und 15 % Methanol in Dichlormethan); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,06 (m, 5H), 5,03 (m, 1H), 4,63 (t, J = 5,1, 5,1 Hz, 2H), 3,94 (m, 3H), 3,13 (m, 1H) 1,91 (m, 4H) ppm; MS [M – H] 660,6 Beispiel 21, Herstellung von 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)3-[(3S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-carbonsäure
    Figure 00640001
  • 4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyltrifluormethansulfonat (51,1 mg, 0,094 mmol) und 3-Carboxyphenylborsäure (21,9 mg, 0,132 mmol) wurden in 1:1 Toluol:Ethanol (2 mL) gelöst. 2,0 M wässriges Kaliumcarbonat (0,14 mL) wurde zugegeben und die Lösung entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5,1 mg, 0,005 mmol) wurden addiert und die Reaktion für 2 h bei Rückflusstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre energisch gerührt. Die gekühlte Reaktion wurde in Dichlormethan (15 mL) verdünnt, Wasser (3 mL) wurde addiert und der pH wurde mit 5 % wässrigem Natriumbisulfat auf 3 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 × 5 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % Methanol in Dichlormethan) gereinigt um 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-carbonsäure (41,9 mg, 86 % Ausbeute) als einen farblosen Schaum zu ergeben; Rf 0,15 (5 % Methanol in Dichlormethan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (m, 1H), 8,09 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,79-7,39 (m, 6H), 7,23-7,32 (m, 4H), 6,90-7,02 (m, 4H), 4,75 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz), 3,12 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 4H) ppm; MS [M – H] 512,5 Auf dieselbe Weise wurde erhalten: Beispiel 22. 4'-{(2R,3R)-1-(4-Fluorphenyl)3-[(3R)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-4-carbonsäure
    Figure 00650001
  • 4'-{(2R,3R)-1-(4-Fluorphenyl)3-[(3SR)-3-(4-fluorphenyl}-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-4-carbonsäure (21,0 mg, 67 % Ausbeute) als ein wei ßer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % Methanol in Dichlormethan); Rf 0,14 (5 % Methanol in Dichlormethan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 8,1 Hz, 4H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,04-6,92 (m, 4H), 4,77 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,92-2,09 (m, 4H) ppm; MS [M – H] 512,5 Beispiel 23. Herstellung von (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-nitrobiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00660001
  • 4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]phenyltrifluormethansulfonat (50,0 mg, 0,092 mmol) und 3-Nitrophenylboronsäure (21,6 mg, 0,129 mmol) wurden in 1:1 Toluol:Ethanol (2 mL) gelöst. 2,0 M wässriges Kaliumcarbonat (0,092 mL) wurde zugegeben und die Lösung entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (5,7 mg, 0,005 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion für 2 h bei Rückflusstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre energisch gerührt. Die gekühlte Reaktion wurde in Dichlormethan (15 mL) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 × 5 mL) weiter extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 50 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-nitrobiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (45,0 mg, 95 % Ausbeute) als einen klaren Film zu ergeben; Rf 0,33 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,42 (m, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,9, 1,5, 1,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33-7,22 (m, 4H), 7,04-6,92 (m, 4H), 4,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,91-2,11 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 497,5
  • In der gleichen Weise wurde erhalten: Beispiel 26, N-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)acetamid
    Figure 00670001
  • N-{4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)acetamid (18,8 mg, 44 % Ausbeute) als ein weißer Schaum; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 50 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,07 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (b, 1H), 7,72-7,19 (m, 12H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,04-1,88 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 509,6 Beispiel 28. (3R,4S)-4-(4'-Aminobiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Figure 00670002
  • (3R,4S)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-aminobiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (42,0 mg, 95 % Ausbeute) als einen braunen Film; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 50 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,32 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,23 (m, 8H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,11-1,91 (m, 4H) ppm; MS [M + H] 485,5 Beispiel 29. (3R,4S)-1-(2',3'-Difluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3',4'-difluorbiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Figure 00680001
  • (3R,4S)-1-(2',3'-Difluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3',4'-difluorbiphenyl-4-yl)azetidin-2-on (36,9 mg, 86 % Ausbeute) als ein klarer Film; Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 50 % Ethylacetat-Hexan); Rf 0,51 (50 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,32-7,22 (m, 4H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,01 (t, 3 = 8,7 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 4H) ppm; MS [M – OH] 488,5 Beispiel 31. 1-[4-(4-{(2S,3R)-2-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-1-yl}phenyl)butyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid.
    Figure 00690001
  • Ein quaternäres Salz wurde in folgender Weise hergestellt. (3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)boronsäure und 4-Bromstyrol wurden unter Suzuki Bedingungen mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 2,0 M wässrigem Kaliumcarbonat in einem Toluol-Ethanol-Lösungsmittel gekuppelt. Das Produkt wird mit Chiorsulfonylisocyanat in einem ätherischen Lösungsmittel umgesetzt, gefolgt von einer wässrigen alkalischen Aufarbeitung, um das β-Lactam zu erzeugen. Das Amidproton wird gegen eine Arylgruppe durch Reaktion mit 4-Iodphenylcarbonylallyl ausgetauscht (erzeugt von der kommerziell erhältlichen Säure durch Boranreduktion und geschützt mit Allylchloroformat) unter Verwendung von trans-1,2-Cyclohexandiamin und Kupfer(I)Iodid in Decandioxan als Lösungsmittel. Deprotonierung der 3-Postion des β-Lactams mit einer geeigneten Base, wie z. B. Lithiumdiisoprpylamid, und nachfolgendes Quenschen mit tert-Butyl-{[(1S)-4-iod-1-phenylbutyl]oxy}dimethylsilan (erzeugt aus dem kommerziell erhältlichen (S)-(–)-3-Chlor-1-phenyl-1-propanol durch Schützen mit tert-Butyldimethylchlorsilan und einer Finkelsteinreaktion mit Natriumiodid) liefert das 3-substituierte Zwischenprodukt. Die Allyloxycarbonatschutzgruppe wird mit Ammoniumformat und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Tetrahydrofuran entfernt und der resultierende Alkohol unter Verwendung von Kohlenstoff-tetrabromid und Triphenylphosphin in Dichlormethan in das Bromid umgewandelt. Die Silylschutzgruppen werden von dem Benzylalkohol und dem Phenol unter Verwendung von 48 % Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril entfernt. Die resultierende Verbindung wird mit einem tertiären Amin, wie z. B. Chinuclidin, umgesetzt, durch HPLC gereinigt und über eine Chloridionenaustauschersäule geführt, um 1-[4-(4-{(2S,3R)2-(3'-Hydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-1-yl}phenyl)-butyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid zu ergeben.
  • Beispiel 32. In Schema I unten ist die allgemeine Methode zur Herstellung von Cholesterolabsorptionsinhibitoren der allgemeinen Formel 32 dargestellt. Die Imine 2 werden durch Refluxieren von 4-Cyanoanillin mit dem entsprechenden Aldehyd in Isopropanol hergestellt. Kondensation des Imins 2 mit der Benzyloxazolidinonverbindung 3 unter Verwendung von Titantetrachlorid, und nachfolgende Cyclisierung unter Verwendung von N,O-bis-Trimethylacetamid und katalytischem Tetra-n-butylammoniumfluorid, liefert das Azetidinon 4. Reduktion der Cyanogruppe in 4 zum Amin 5 wird unter einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Überschuss Raney-Nickel in Ethanol und Ammoniumhydroxid durchgeführt. Acylierung mit dem entsprechenden Säurechlorid [Br(CH2)nCOCl], gefolgt von einer Reaktion mit Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril, um die Silylschutzgruppen zu entfernen, und nachfolgende Reaktion mit Taurin liefert das Endprodukt 32. Angemerkt wird, dass in diesem Schema das Taurin nur zur Illustration dient und dass eine Vielzahl von funktionellen Gruppen an dessen Stelle eingesetzt werden können. Schema I
    Figure 00710001
  • Beispiel 33. In Schema II unten ist die allgemeine Methode zur Herstellung von Cholesterolabsorptionsinhibitoren der allgemeinen Formel 33 dargestellt. Der Alde hyd 7 wird durch Suzuki-Kupplung von 4-Brombenzaldehyd mit 3-Cyanophenylboronsäure durchgeführt. Refluxieren von 4-Fluoranillin mit dem Aldehyd 7 in Isopropanol erzeugt das Imin 8. Kondensation des Imins 8 mit der Benzyloxazolidinonverbindung 3 mit Titantetrachlorid und nachfolgender Cyclisierung unter Verwendung von N,O-Bistrimethylacetamid und katalytischem Tetra-n-butylammoniumfluorid liefert das Azetidinon 9. Die Reduktion der Cyanogruppe in 9 zum Amin 10 wird unter einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Überschuss Raney-Nickel in Ethanol und Ammoniumhydroxid durchgeführt. Acylierung mit dem entsprechenden Säurechlorid [Br(CH2)nCOCl], gefolgt von einer Reaktion mit Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril, um die Silylschutzgruppen zu entfernen, und Reaktion mit Taurin liefert das Endprodukt 11. Es wird angemerkt, dass in diesem Schema das Taurin lediglich zur Illustration dient und dass eine Vielzahl von funktionellen Gruppen an dessen Stelle eingesetzt werden können. Schema II
    Figure 00720001
    Figure 00730001
  • Beispiel 34. In Schema III unten ist die allgemeine Methode zur Herstellung von Cholesterolabsorptionsinhibitoren der allgemeinen Formel 34 dargestellt. Ein Imin wird durch Kondensation von 4-Brombenzaldehyd mit 4-Cyanoanillin hergestellt, gefolgt von einer Kondensation mit der Benzyloxazolidinonverbindung 3 unter Verwendung von Titantetrachlorid, und nachfolgender Cyclisierung mit N,O-Bis-trimethylacetamid und katalytischem Tetra-n-butylammoniumfluorid, um das Azetidinon 12 zu erhalten. Fluorwasserstoffsäure in Acetonitril wird verwendet, um die Silylschutzgruppe zu entfernen, und Kupplung zum Bis(pinacolato)diboron mit katalytischem Palladium liefert Verbindung 13. Suzuki-Kupplung mit der Zwischenstufe 20 liefert Verbindung 14. Die Reduktion der Cyanogruppe wird unter einer Wasserstoffatmosphäre mit einem Überschuss Raney-Nickel in Ethanol und Ammoniumhydroxid durchgeführt, und die Acetatgruppen werden mit Triethylamin-Methanol-Wasser entfernt, um 15 zu erhalten. Acylierung mit dem entsprechenden Säurechlorid [Br(CH2)nCOCl], gefolgt von einer Reaktion mit Taurin liefert das Endprodukt 16. Es wird angemerkt, dass in diesem Schema das Taurin nur der Illustration dient und dass eine Vielzahl von funktionellen Gruppen an Stelle dessen eingesetzt werden können. Schema III
    Figure 00740001
  • Synthese der Zwischenstufe 20: 3-Allyloxyphenyllithium wird mit Glucopyranolacton 17 umgesetzt, gefolgt von einer reduktiven Abspaltung des Hemiketals mit Triethylsilan und Bortrifluoriddiethyletherat, um das mit Benzyl geschützte Glycosid 18 zu liefern. Die Entfernung der Allylgruppe mit einem Palladiumkatalysator und Tri-n-butylzinnhydrid, gefolgt von einer Hydrierung mit Palladium auf Kohlenstoff unter einer Wasserstoffatomsphäre, liefert das Phenylglycosid 19. Reaktion mit N-Phenyltrifluormethansulfonimid liefert das Triflat und Peracetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin liefert die Zwischenstufe 20.
    Figure 00750001
    Beispiel 35. (4S)-4-Benzyl-3-[5(4-flurophenyl)-5-oxopentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 00750002
  • 5-(4-Fluorphenyl)-5-oxopentansäure (10,08 g, 47,9 mmol) und Triethylamin (6,8 ml, 4,94 g, 48,8 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (50 mL) gelöst. Die Reaktion wurde auf –5 °C (Eis/Kochsalzbad) gekühlt, Trimethylacetylchlorid (6,0 ml, 5,87 g, 48,7 mmol) wurde tropfenweise schnell zugegeben, und die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde nochmals für 30 Minuten auf –5 °C (Eis/Kochsalzbad) gekühlt, über Celite® filtriert, mit kaltem 1:1 Hexan-Tetrahydrofuran (60 mL) und Hexan (120 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert, in N,N-Dimethylformamid (16 mL) gelöst und zu dieser Mischung wurde (5)-Benzyl-2-oxazolidinon (8,47 g, 47,8 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (8,57 g, 70,2 mmol) als Feststoff zugegeben. Die Reaktion wurde bei Zimmertemperatur für 20 h gerührt, in eine 1,0 N Salzsäure (400 mL) gegeben und mit Ethylacetat (2 × 300 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (400 ml), einer viertelt gesättigten Natriumbicarbonatlösung (400 mL), Kochsalzlösung (200 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus heißem Isopropylalkohol (75 mL) mit langsamem Abkühlen auf Zimmertemperatur über 16 h kristallisiert. Die Kristalle wurden kalt abfiltriert und mit kaltem Isopropylalkohol (50 mL) gewaschen, um (4S)-4-Benzyl-3-[5-(4-fluorphenyl)-5-oxopentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (13,87 g, 78 % Ausbeute) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben; Smp 114,5 °C; Rf 0,29 (1:2 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03-7,98 (m, 2H), 7,37-7,19 (m, 5H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 13,3, 3,4 Hz, 1H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,78 (dd, J = 13,3, 9,6 Hz, 1H), 2,15 (quint., J = 7,2 Hz, 2H) ppm Beispiel 36. (4S)-4-Benzyl-3-[(5S)-5-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 00760001
  • (4S)-4-Benzyl-3-[5-(4-fluorphenyl)-5-oxopentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (13,87 g, 37,54 mmol) wurde in Dichlormethan (40 mL) gelöst. In einem separaten Kolben wurden ein Boranmethylsulfidkomplex (3,6 mL, ~38 mmol), 1,0 M ®-1-Methyl-3,3-diphenyltetrahydro-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol in Toluol (1,9 mL, 1,9 mmol) und Dichlormethan (20 mL) zugegeben. Die Mischung wurde auf –5 °C (Eis/Methanolbad) gekühlt und die Ketonlösung wurde tropfenweise über eine Kanüle innerhalb 5 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde bei –5 °C für 5,5 h gerührt und durch langsame Zugabe von Methanol (9 mL), 5 % Wasserstoffperoxidlösung (30 mL) und 1 M wässriger Schwefelsäure (20 mL) gequenscht. Die Reaktion wurde in Wasser (500 mL) gegeben und mit Ethylacetat (500 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (500 mL), 0,1 N Salzsäuresäure (300 mL) und Kochsalzlösung (300 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und konzentriert, um
  • (4S)-4-Benzyl-3-[(5S)-5-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on zu ergeben, welches in nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde; Rf 0,14 (1:2 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,24 (m, 5H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,72-4,61 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 13,2, 9,6 Hz, 1H), 2,27 (brs, 1H), 1,88-1,66 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 354,0 Beispiel 37 (4S)-4-Benzyl-3-[(5S)-{[5-tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(4-fluorphenyl)pentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
    Figure 00770001
  • (4S)-4-Benzyl-3-[(5S)-S-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (37,54 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (40 mL) gelöst und dann wurde Imidazol (2,97 g, 43,6 mmol) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (6,12 g, 40,6 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 19 h gerührt, in 0,1 N Salzsäure (500 mL) gegeben und mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (500 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 500 mL), Kochsalzlösung (300 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Methanol (55 mL) durch Erhitzen zum leichten Sieden und langsames Abkühlen auf Raumtemperatur über 18 h kristallisiert. Die Kristalle wurden kalt filtriert und mit kaltem Methanol (45 mL) gewaschen, um (4S)-4-Benzyl-3-[(5S)-5-{(tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(4-fluorphenyl)pentanoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (16,04 g, 88 % Ausbeute) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben; Smp 87,6 °C; Rf 0,66 (1:2 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,18 (m, 7H), 6,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,69-4,61 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 13,5, 3,2 Hz, 1H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 13,5, 9,7 Hz, 1H), 1,82-1,63 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 3H), –0,15 (s, 3H) ppm; MS [M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+ 354,0
  • Beispiel 38. N-{(1E)-[2-(Allyloxy)-4-bromphenyl]methylen}anilin
    Figure 00780001
  • 4-Bromsalicylaldehyd (4,02 g, 20,0 mmol) [hergestellt aus 3-Bromophenol, analog zu dem Verfahren von Casiraghi, et. al, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1. Organic and Bio-Organic Chemistry (1978), 318–21] wurde in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (13 mL) gelöst. Kaliumcarbonat (3,9 g, 28,0 mmol) wurde als ein Feststoff zugegeben, um eine gelbe Suspension zu ergeben. Allylbromid (2,6 mL, 3,63 g, 30,0 mmol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Die Reaktion wurde für 17 h bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit 1:1 Ethylacetat-Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (5 ×), Kochsalzlösung, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert um 2-(Allyloxy)-4-brombenzaldehyd (4,83 g, 100 % Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung in dem nächsten Schritt verwendet wurde; Rf 0,38 (1:9 Ethylacetat-Hexan); MS [M + H]+ 241,0
  • 2-(Allyloxy)-4-brombenzaldehyd (5,05 g, 20,9 mmol) wurde unter Erwärmen in Isopropanol (18 mL) gelöst. Frisch destilliertes Anilin (1,99 g, 21,3 mmol) wurde mit Isopropanol (4 mL) zugegeben und die Reaktion wurde auf 50 °C erhitzt. Ein gelber Niederschlag bildete sich innerhalb 30 Minuten und Isopropanol (5 mL) wurde zugegeben, um das Rühren zu unterstützen. Die Reaktion wurde bei 50 °C für 16 h gerührt, wobei nach dieser Zeit das Protonen-NMR kein anwesendes Aldehyd zeigte. Die Reaktion wurde unter Rühren gekühlt. Die Mischung wurde mit Hexan (20 mL) verdünnt, der Feststoff wurde filtriert und mit der Mutterlösung gewaschen, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet, um N-{(1E)-[2-(Allyloxy)-4-bromphenyl]methylen}anilin (5,69 g, 86 % Ausbeute) als ein hellgelbes Pulver zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,87 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,27-7,17 (m, 4H), 7,099 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,06 (ddt, J = 17,2, 10,5, 5,3 Hz, 1H), 5,43 (AB q, J = 17,3, 3,0 Hz, 1H), 5,33 (AB q, J = 10,5, 2,8 Hz, 1H), 4,62 (ddd, J = 5,2, 1,5, 1,5 Hz, 2H) ppm Beispiel 39. (3R,4S)-4-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on
    Figure 00790001
  • 2-(Allyloxy)-4-brombenzaldehyd (2,79 g, 8,83 mmol) und (4S)-4-Benzyl-3-[(5S)-5-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(4-fluorphenyl)pentanoyl]1,3-oxazolidin-2-on (3,3 g, 6,8 mmol) wurden in einem 100-mL Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit einem Thermometer und Stickstoffeinlass, vereint. Wasserfreies Dichlormethan (60 mL) wurde zugegeben, um eine leichtgelbe Lösung zu ergeben, welche auf –30 °C gekühlt wurde. Diisopropylethylamin (2,3 ml, 1,71 g, 13,2 mmol) wurde mittels einer Spritze zugegeben. Titantetrachlorid (0,86 mL, 1,48 g, 7,82 mmol) wurde tropfenweise über 6 Minuten bei einer Innentemperatur zwischen –28° bis –26 °C zugegeben, um eine rot-braune Lösung zu ergeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff für 3 h zwischen –30 bis –25 °C gerührt und wurde dann auf –35 °C gekühlt, und langsam mit Eisessig (6 mL) über 6 Minuten gequenscht. Die Reaktion wurde in eine kalte (0 °C) 7 % Weinsäurelösung (125 mL) gegeben. Ethylacetat (200 mL) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Eine 5 % Natriumsulfitlösung (60 mL) wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (120 g Kieselgel, 1 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (4S)-3-[(2R,5S)-2-[(S)-[2-(Allyloxy)-4-bromphenyl](anilino)methyl]-5-([tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(4-fluorphenyl)pentanoyl]-4-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (4,54 g, 83 % Ausbeute) zu ergeben; Rf, 0,38 (1:4 Ethylacetat-Hexan); MS [M + H]+ 801,0
  • (4S)-3-[(2R,5S)-2-[(S)-[2-(Allyloxy)-4-bromphenyl](anilino)methyl]-5-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-5-(4-fluorphenyl)pentanoyl]-4-Benzyl-1,3-oxazolidin-2-on (1,2 g, 1,5 mmol) wurde in wasserfreiem Methyl-tert-butylether (10 mL) gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. N,O-Bistrimethylsilylacetamid (1,1 mL, 4,5 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer katalytischen Menge (~5 mg) von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 19 h gerührt, bei Raumtemperatur mit Eisessig (160 mL) gequenscht und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (120 g Kieselgel, 1 % bis 85 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (3R,4S)-4-[2-(Allyloxy)-4-bromphenyl]-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on zu erhalten (816 mg, 87 % Ausbeute); Rf 0,56 (1:4 Ethylacetat-Hexan) zu ergeben.
  • (3R,4S)-4-[2-(Allyloxy)-4-bromphenyl]-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (1,34 g, 2,15 mmol) wurde in deoxygeniertem Tetrahydrofuran (20 mL) gelöst. Morpholin (1,8 ml, 1,8 g, 20,6 mmol) wurde mit zusätzlichem deoxygenierten Tetrahydrofuran (5 mL) zugegeben. Die Reaktion wurde mit Stickstoff gespült und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (220 mg, 0,19 mmol) wurde zugegeben. Die Reaktion wurde nochmals mit Stickstoff gespült. Nach 1,5 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (40 g Kieselgel, 6 % bis 80 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (3R,4S)-4-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (1,04 g, 83 % Ausbeute); Rf 0,38 (1:4 Ethylacetat-Hexan) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,18 (m, 6H), 7,09-6,92 (m, 6H), 5,91 (s, 1H), 4,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 4,8, 2,3, 2,3 Hz, 1H), 1,98-1,77 (m, 4H), 0,86 (s, 9H), 0,006 (s, 3H), –0,16 (s, 3H) ppm; MS [M – H]+ 581,7 Beispiel 40. (3R,4S)-4-(4-Brom-2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on
    Figure 00820001
  • (3R,4S)-4-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (1,04 g, 1,79 mmol) wurde in wasserfreien Dichlormethan (5 mL) und wasserfreiem N,N-Dimethylformamid (5 mL) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. 2,6-Lutidin (1,0 mL, 920 mg, 8,6 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (1,2 ml, 1,38 g, 5,22 mmol). Die Reaktion wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 2,25 h gerührt. 2,6-Lutidin (0,25 mL, 230 mg, 2,15 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von einer Zugabe von tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,4 ml, 460 mg, 1,74 mmol) und nach insgesamt 4,5 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organische Phasen wurden mit 0,5 N Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser (4 mal) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (40 g Kieselgel, 1 % bis 85 % Ethylacetat-Hexan), um (3R,4S)-4-(4-Brom-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-3-[(3,S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (1,23 g, 99 % Ausbeute) zu ergeben; Rf 0,57 (1:4 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,14 (m, 6H), 7,09-6,91 (m, 6H), 4,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 4,9, 2,5, 2,3 Hz, 1H), 1,97-1,69 (m, 4H), 1,03 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,33 (s, 3H), 0,29 (s, 3H), –0,01 (s, 3H), –0,20 (s, 3H) ppm Beispiel 41. 5-Brom-2-((2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}phenylacetat
    Figure 00830001
  • (3R,4S)-4-(4-Brom-2-hydroxyphenyl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (293 mg, 0,50 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (3 ml) gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (183 mg, 1,5 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Essigsäureanhydrid (280 μl, 302 mg, 3,0 mmol). Nach 1 h wurde die Reaktion über einen Pfropfen aus Silicagel filtriert und mit Dichlormethan eluiert. Das Lösungsmittel wurde konzentriert, mit Toluol azoetropisiert und durch Chromatographie (40 g Kieselgel, 1 % bis 85 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 5-Brom-2-{(2S,3R-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2- yl}phenylacetat (245 mg, 78 % Ausbeute) zu ergeben; Rf 0,47 (1:4 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,16 (m, 9H), 7,14-6,94 (m, 3H), 4,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 4,7, 2,3, 2,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,97-1,78 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,032 (s, 3H), –0,14 (s, 3H) ppm; MS [M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+ 493,8 Beispiel 42. (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    Figure 00830002
  • Unter Verwendung von Suzuki Kupplungsmethoden wurde, 5-Brom-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl-phenylacetat (100 mg, 0,16 mmol) mit 3-Hydroxyphenyl-boronsäure (29 mg, 0,21 mmol) mit deoxygeniertem Toluol (3 mL) und deoxygeniertem Ethanol (1 ml) vereinigt. 2,0 M wässriges Kaliumcarbonat (0,31 ml, 0,31 mmol) wurde zugegeben und der Behälter wurde mit Stickstoff gespült. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (9 mg, 0,008 mmol) wurde zugegeben und der Behälter wiederum gespült. Die Reaktion wurde auf 70 °C für 1,5 h erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (40 g Kieselgel, 20 bis 90 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl-acetat (70 mg, 69 % Ausbeute) zu ergeben; Rf 0,34 (1:2 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,17 (m, 1 OH), 7,06-6,90 (m, 5H), 6,79 (ddd, J = 8,1, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,03 (brs, 1H), 4,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,26 (ddd, J = 4,8, 2,5, 2,4 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,94-1,73 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), –0,02 (s, 3H), –0,19 (s, 3H) ppm; MS [M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+ 508,0
  • 4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl-acetat (70 mg, 0,11 mmol) wurde in Methanol (2,45 mL) gelöst. Wasser (0,73 mL) wurde tropfenweise zugegeben, gefolgt von Triethylamin (2,2 mL) und die Reaktion wurde bei Raumtempe ratur für 1 h gerührt. Toluol (3 mL) und Methanol (5 mL) wurden zugegeben und die Reaktion wurde konzentriert um 69 mg rohes (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-(3,3'-dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-(3,3'-dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on (73 mg, 0,122 mmol) wurde in Acetonitril (5 mL) gelöst und in eine konische Polypropylenampulle übertragen. 48 % Fluorwasserstoffsäure (1 mL) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 N Natriumhydroxid (24 mL) gequenscht und in einen Kolben, der einen Phosphatpuffer (24 mL) mit pH 7,4 enthält, überführt. Der pH der Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7,5-8,0 eingestellt, dann mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 ×), Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 40 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3,S)-3-(4-fluorphenyl}-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-azetidin-2-on (53 mg, 69 % Ausbeute) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,13 (m, 7H), 7,08-6,85 (m, 8H), 6,78 (ddd, J = 8,1, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,07 (ddd, J = 5,7,1,8,1,5 Hz, 1H), 2,08-1,80 (m, 4H) ppm; MS [M + H]+ 584,0 [M – H]– 582,0 Beispiel 43. (3R,4S)-4-(3-Bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Figure 00850001
  • Hergestellt unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 39, ausgehend von 4-Fluoranilin und 3-Brombenzaldehyd. Die benzylische TBDMS-Schutzgruppe wurde mit 48 % Fluorwasserstoffsäure, wie in Beispiel 42 beschrieben, entfernt. Gereinigt durch Chromatographie (Kieselgel, 10 % bis 60 % Ethylacetat-Hexan), um (3R,4S)-4-(3-Bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (86 mg) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,45 (m, 2H), 7,33-7,18 (m, 6H), 7,07-6,91 (m, 4H), 4,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,10 (ddd, J = 4,8, 2,4, 2,4 Hz, 1H), 2,12 (brs, 1H), 2,06-1,86 (m, 4H) ppm; MS [M + HCO2]– 516,0 Beispiel 44. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-3-yl)azetidin-2-on
    Figure 00860001
  • (3R,4S)-4-(3-Bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (43 mg, 0,091 mmol) wurde mit 3-Hydroxyphenylboronsäure (18 mg, 0,13 mmol) unter Standard Suzuki Bedingungen, wie in Beispiel 42 dargestellt, gekuppelt. Gereinigt durch Chromatographie (Kieselgel, 10 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan), um (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-3-yl)azetidin-2-on (19,7 mg, 45 % Ausbeute) zu ergeben; Rf 0,30 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,40 (m, 3H), 7,34-7,22 (m, 6H), 7,10 (ddd, 7,7, 1,6, 0,9 Hz 1H), 7,04-6,90 (m, 5H), 6,84 (ddd, J = 8,2, 2,6, 0,9 Hz, 1 114), 5,10 (brs, 1H), 4,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,16 (ddd, J = 5,0, 2,6, 2,4 Hz, 1H), 2,26 (brs, 1H), 2,08-1,88 (m, 4H) ppm Beispiel 45. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-hydroxybiphenyl-3-yl)azetidin-2-on
    Figure 00870001
  • (3R,4S)-4-(3-Bromphenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on (42 mg, 0,089 mmol) wurde mit 4-Hydroxyphenylboronsäure (18 mg, 0,13 mmol) unter Standard Suzuki Bedingungen, wie in Beispiel 42 dargestellt, gekuppelt. Gereinigt durch Chromatographie (Kieselgel, 10 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan), um (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-hydroxybiphenyl-3-yl)azetidin-2-on (27 mg, 63 Ausbeute) zu ergeben; Rf 0,31 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,37 (m, 6H), 7,32-7,22 (m, 4H), 7,04-6,87 (m, 6H), 5,24 (brs, 1H), 4,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,17 (ddd, J = 5,3, 2,5, 2,4 Hz, 1H), 2,26 (brs, 1H), 2,09-1,88 (m, 4H) ppm Beispiel 46. (3R,4S)-4-(4-Bromphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    Figure 00870002
    Hergestellt unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 39, ausgehend von Anilin und 4-Brombenzaldehyd. Die benzylische TBDMS-Schutzgruppe wurde mit 48 % Fluorwasserstoffsäure, wie in Beispiel 42 beschrieben, entfernt. Reinigung durch Chromatographie (40 g Kieselgel, 10 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan) ergab (3R,4S)-4-(4-Bromphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (982,6 mg, 75 % Ausbeute insgesamt) als einen klaren Film; Rf 0,45 (2:3 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,31-7,19 (m, 8H), 7,07-6,98 (m, 3H), 4,70 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,04 (dt, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 2,24 (brs, 1H), 2,03-1,86 (m, 4H) ppm Beispiel 47. (3R,4S)-4-(5-Brompyridin-2-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Figure 00880001
  • Synthetisiert unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 39, ausgehend von Anilin und 5-Brom-2-pyridincarboxaldehyd (hergestellt durch ein Verfahren, welches von Wang et. al., Tetrahedron Letters 41 (2000), 4335–4338) beschrieben ist). Die benzylische TBDMS-Schutzgruppe wurde mit 48 % Fluorwasserstoffsäure, wie in Beispiel 42 beschrieben, entfernt. Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 15 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan)lieferte (3R,4S)-4-(5-Brompyridin-2-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (23,3 mg, 3 % Ausbeute insgesamt) als einen klaren Film; Rf 0,07 (1:4 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,24-7,17 (m, 4H), 7,09-6,99 (m, 3H), 4,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 2,31-1,89 (m, 5H) ppm Beispiel 48. (3R,4S)-4-(5-Brom-2-thienyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Figure 00890001
  • Synthetisiert unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 39, ausgehend von Anilin und 5-Brom-2-thiophencarboxaldehyd. Die benzylische TBDMS-Schutzgruppe wurde mit 48 % Fluorwasserstoffsäure, wie in Beispiel 42 beschrieben, entfernt. Reinigung durch Chromatographie (40 g Kieselgel, 15 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan) ergab (3R,4S)-4-(5-Brom-2-thienyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (212,4 mg, 23 % Ausbeute insgesamt) als einen weißen Feststoff; Rf 0,13 (1:4 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,21 (m, 6H), 7,10-7,06 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 19,7, 3,8 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,25-3,19 (m, 1H), 2,20 (brs, 1H), 2,01-1,83 (m, 4H) ppm Beispiel 49. (3R,4S)-3-[(3S-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-(3-hydroxyphenyl)pyridin-2-yl]-1-phenylazetidin-2-on (NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Figure 00890002
  • (3R,4S)-4-(5-Brompyridin-2-yl)-3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (23 mg, 0,051 mmol) wurde mit 3-Hydroxyphenylboronsäure (9,2 mg, 0,067 mmol) unter Standard Suzuki Bedingungen, wie in Beispiel 42 dargestellt, gekuppelt. Reinigung durch Chromatographie (4 g Kieselgel, 15 %bis 100 % Ethylacetat-Hexan) ergab (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-(3-hydroxyphenyl)pyridin-2-yl]-1-phenylazetidin-2-on (20,7 mg, 87 %Ausbeute) als einen klaren Film; Rf 0,14 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,39-7,22 (m, 7H), 7,12-7,02 (m, 3H), 6,96 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 4,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,20 (brs, 1H), 2,17-1,90 (m, 4H), 1,80 (brs, 1H) ppm; MS [M + H]+ 469,0 Beispiel 50. (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-1-phenylazetidin-2-on (NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Figure 00900001
  • (3R,4S)-4-(5-Brom-2-thienyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (90,2 mg, 0,196 mmol) wurde mit 3-Hydroxyphenylboronsäure (32,2 mg, 0,233 mmol) unter Standard Suzuki Bedingungen, wie Beispiel 42 illustriert, gekoppelt. Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 15 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan) ergab (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-(3-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-1-phenylazetidin-2-on (77,6 mg, 84 % Ausbeute) als einen klaren Schaum; Rf 0,36 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,31–6,93 (m, 14H), 6,70 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 4,89-4,88 (m, 1H), 4,64-4,59 (m, 1H), 3,77 (br s, 2H), 3,25-3,21 (m, 1H), 1,97-1,83 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 456,0 Beispiel 51. (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-1-phenylazetidin-2-on (NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Figure 00910001
  • (3R,4S)-4-(5-Brom-2-thienyl)-3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (69,8 mg, 0,152 mmol) wurde mit 4-Hydroxyphenylboronsäure (25,2 mg, 0,183 mmol) unter Standard Suzuki Bedingungen, wie in Beispiel 42 dargestellt, gekoppelt. Reinigung durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 15 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan) ergab (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[5-(4-hydroxyphenyl)-2-thienyl]-1-phenylazetidin-2-on (40,7 mg, 56 % Ausbeute) als einen klaren Schaum; Rf 0.39 (1:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,64-7,60 (m, 4H), 7,56-7,48 (m, 5H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (br s, 1H), 5,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,00-4,95 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,29-2,11 (m, 4H) ppm; MS [M + H]+ 474,0 Beispiel 53. 4'-{(2S,3R)-3-[(3S/R)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-natriumsulfonat
    Figure 00920001
  • 5-Brom-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}phenylacetat (140,0 mg, 0,223 mmol) wurde in Acetonitril (8,0 mL) und 48 % Fluorwasserstoffsäure (0,8 mL) in ein Polypropylen Falcon®-Rohr gelöst. Die Reaktion wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 0,5 M Kaliumphosphat (50 mL) gegeben, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (50 mL) extrahiert, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (50 mL) und Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (12 g Kieselgel, 15 % bis 90 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 5-Brom-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}phenylacetat (114,5 mg, 100 % Ausbeute) als einen klaren Schaum zu ergeben; Rf 0,11 (1:4 Ethylacetat-Hexan).
  • 5-Brom-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}phenylacetat (114,5 mg, 0,223 mmol) und 3-Thioanisolboronsäure (48,3 mg, 0,287 mol) wurden in Toluol (3,0 mL) und Ethanol (1,5 mL) gelöst. Eine Lösung von 2,0 M wässrigem Natriumcarbonat (0,215 mL, 0,43 mmol) und festem Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (14,4 mg, 0,0125 mmol) wurden zugegeben und das Gefäß wurde mit Vakuum/Stickstoff (3 ×) gespült. Die Reaktion wurde für 4 h bei 60 °C unter einer Stickstoffatmosphäre energisch gerührt und dann in 0,2 N Salzsäure (50 mL) gegeben, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (75 mL) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, um eine Mischung von Produkten, welche direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurden, zu ergeben; Rf 0,79 (2:1 Ethylacetat-Hexan) für das (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3-hydroxy-3'-(methylthio)biphenyl-4-yl]-1-phenylazetidin-2-on und 0,84 (2:1 Ethylacetat-Hexan) für das 4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-(methylthio)biphenyl-3-yl-acetat.
  • Eine 1:1 Mischung von (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3-hydroxy-3'-(methylthio)biphenyl-4-yl]-1-phenylazetidin-2-on und 4-{(2S,3R)"3-[(3S)-3-(4-fuorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-3'-(methylthio)biphenyl-3-yl-acetat (0,223 mmol) wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und auf 0 °C gekühlt. 3-Chlorperoxybenzoesäure (64,3 mg, 0,373 mmol) wurde portionsweise unter Überwachung durch LCMS zugegeben, um das Arylsulfoxid herzustellen. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion in eine viertelt gesättigte Natriumbicarbonatlösung (50 mL) gegeben, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (75 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und die Pummerer-Umlagerung wurde durch Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid (100 ml, 148,7 mg, 0,708 mmol) ausgelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt und dann wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (121,7 mg, 0,705 mmol) zugegeben, um zum Sulfon umzuwandeln. Die Mischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und in 3:3:1 Methanol : Triethylamin : Wasser (7 mL) gelöst, um die Acetat- und Trifluoracetatgruppen zu hydrolysieren. Die Reaktion wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, konzentriert und in Dichlormethan (10 mL) gelöst. 3-Chlorperoxybenzoesäure (49,2 mg, 0,285 mmol) wurde zugegeben, um die Verbindung zur Sulfonsäure zu oxidieren. Die Reaktion wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (50 mL) verdünnt und mit 1 % gesättigter Natriumbicarbonatlösung (3 × 50 mL) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1,0 N Salzsäure (~ 10 mL) angesäuert, mit Ethylacetat (2 × 75 mL) extrahiert, mit Triethylamin (1,0 mL) verdünnt, konzentriert, durch Umkehrphasen- HPLC (PolarisC18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 25 % bis 100 % Acetonitril-0,1 Trifluoressigsäure in Wasser) gereinigt und durch ein Dowex®-Natriumionen-Austauscherharz geführt, um 4'-{(2S,3R)-3-[(3S/R)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-Phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonat (45,3 mg, 36 % Ausbeute) als einen cremefarbenen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,04-6,98 (m, 16H), 5,17 (d, J = 2,2 Hz, 0,66H), 5,14 (d, J = 2,2 Hz, 0,33H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 1H), 2,09-1,89 (m, 4H) ppm; MS [M – Na]– 546,0 Beispiel 54. (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on
    Figure 00940001
  • (3R,4S)-4-(3'-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}biphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (0,60 g, 0,86 mmol) wurde bei Raumtemperatur in trockenem Methanol (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Kaliumfluorid (0,10 g, 1,72 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegeben und nacheinander mit Wasser (2 ×), 10 % wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % Ethylacetat bis 50 %) gereinigt, um (3R,4S)-3-[(3S)-3-([tert-butyl(dimethyl)silyl]-oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on (0,46 g, 92 %) als einen weißen Schaum zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 8,2, Hz, 2H,) 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,9-7,4 (m, 12H), 6,8 (m, 1H), 4,9 (br s, 1H), 4,67 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,0-3, (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), –0,16 (s, 3H) Beispiel 55. 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl-trifluormethansulfonat
    Figure 00950001
  • (3R,4S)-3[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on (0,46 g, 0,79 mmol) wurde bei Raumtemperatur in trockenem Dichlormethan (15 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. N-Phenyltrifluormethansulfonimid (0,39 g, 1,09 mmol), Triethylamin (0,23 mL, 1,65 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,02 g, 0,2 mmol) wurden nacheinander zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 0,5 N wässrige Salzsäure (20 mL) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde sukzessive mit Wasser, 10 % wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-biphenyl-3-yl-trifluormethansulfonat als einen weißen Schaum (0,56 g, 100 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % Ethylacetat bis 50 %) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,9-7,3 (m, 17H), 4,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), –0,16 (s, 3H).
  • Beispiel 56. (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonsäure
    Figure 00960001
  • Diese Reaktion wurde mit einem PersonalChemistryTM Mikrowellengerät, eingestellt auf normale Absorption, feste Haltezeit und 30 Sekunden Vorrühren, durchgeführt. Eine 10 ml Reaktionsampulle wurde mit 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl-trifluormethansulfonat (0,27 g, 0,38 mmol), Dimethylphosphit (0,070 ml, 0,76 mmol) und Triethylamin (0,15 mL, 1,08 mmol) in Toluol (4 mL) beladen. Stickstoff wurde durch die gerührte Lösung für 5 Minuten geblubbert, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,1 g) wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit einem Stickstoffpolster bedeckt und versiegelt. Die Reaktionsmischung wurde für 11 Minuten bei 160 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die gelbe Lösung wurde sukzessive mit 0,5 M Salzsäure (20 mL), Wasser (3 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel durch einen Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Reines Dimethyl-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonat wurde als ein weißer Schaum (0,26 g, 65 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % Ethylacetat bis 100 %) erhalten. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (dt, J = 14,2, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,9-7,8 (m, 12H), 4,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 2A Hz, 1H), 3,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,0-3,1 (m, 1H), 1,8-2,2 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,02 (s, 3H), –0,16 (s, 3H) ppm
  • Eine Lösung von Dimethyl-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonat (0,32 g, 0,47 mmol) in trockenem Dichlormethan (15 mL) unter Stickstoff wurde in einem Eisbad gekühlt und Bromtrimethylsilan (0,30 ml, 2,27 mmol) wurde innerhalb 5 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann auf Eiswasser (20 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde sukzessive mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde durch einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 20 % bis 70 % Acetonitril – 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser), um (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonsäure (0,25 g, 99 %) als ein weißes Pulver zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,04 (br d, J = 14,2 Hz, 1H) 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,0-7,8 (m, 12H), 4,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M – H]– 531, [2M – H]– 1061 Beispiel 57. (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on
    Figure 00970001
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on wurde in einer ähnlichen Weise, wie in Beispiel 42 beschrieben, synthetisiert. (3R,4S}-4-(3'-{[tert-Butyl(dimethyl}silyl]oxy}biphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (0,60 g, 0,86 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Acetonitril (18 mL) in einer 40 ml Polypropylenampulle, ausgestattet mit einer Schraubenkappe, gerührt. Fluorwasserstoffsäure (48 % wässrig, 2,0 mL, 48 mmol) wurde zugetropft und das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in eine wässrige Lösung von 1 N Natriumhydroxid (45 mL), gepuffert mit 1 M Natriumphosphat (45 ml, pH 7,4), gegossen, dann wurde der pH der Lösung durch Zugabe von wässriger 10 % Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 gebracht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Lösung wurde sukzessive mit 10 % Natriumbicarbonatlösung (2 ×), Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Reines (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl}-1-phenylazetidin-2-on wurde als ein weißer Schaum (0,35 g, 87 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 10 % Ethylacetat bis 60 %) erhalten. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,2, Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,0-7,3 (m, 12H), 6,80-6,86 (m, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,74 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,20 (brs, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M + HCO2] 512 Beispiel 58. 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl-trifluormethansulfonat
    Figure 00980001
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on (0,353 g, 0,77 mmol) wurde bei Raumtemperatur in trockenem Dichlormethan (15 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Phenyltrifluormethansulfonimid (0,38 g, 1,69 mmol), Triethylamin (0,23 mL, 1,65 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g, 0,2 mmol) wurden nacheinander zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 0,5 N Salzsäure (20 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 10 % wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Reines 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl-trifluormethansulfonat wurde als ein weißer Schaum (0,35 g, 76 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % Ethylacetat bis 50 %) erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,0-7,6 (m, 17H), 4,74 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,1-3,2 (m, 1H), 2,16 (brs, 1H), 1,9-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M + HCO2–]– 644 Beispiel 59. (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)boronsäure
    Figure 00990001
  • 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(-4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl-trifluormethansulfonat (0,15 g, 0,25 mmol), Bis(pinacolato)diboron (0,70 g, 0,27 mmol), Kaliumacetat (0,80 g, 0,81 mmol) und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphin)ferrocen]palladium(II) (0,020 g, 0,03 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (7 mL) in einer 40-mL Schraubkappenampulle bei Raumtemperatur vereinigt. Die Mischung wurde mit einer Stickstoffatmosphäre bedeckt, das Gefäß wurde verschlossen und die Reaktion wurde über Nach bei 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde sukzessive mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel über einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Reines (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-[3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on wurde als ein weißer Schaum (0,097 g, 67 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % Ethylacetat bis 70 %) erhalten. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (brs, 1H), 7,75-7,85 (m, 1H), 7,0-7,7 (m, 15H), 4,74(t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 1,50 (brs, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H), 1,35 (s, 6H), 1,24 (s, 6H) ppm; MS [M + HCO2 –]– 577
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-[3'-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on (0,020 g, 0,034 mmol) wurde in Ethanol (3 mL) und Wasser (1 mL) bei Raumtemperatur gelöst. Festes Natriumcarbonat (0,10 g, 1,2 mmol) wurde zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur heftig gerührt. Die Lösung wurde in 0,5 N Salzsäure (4 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde sukzessive mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 40 % bis 75 % Acetonitril – 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) um (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)boronsäure als ein weißes Pulver (0,012 g, 70 %) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,83 (brs, 1H), 7,0-7,7 (m, 16H), 4,92 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,1–3,2 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M + HCO2 –]– 540 Beispiel 60. Dimethyl-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonat
    Figure 01010001
  • 3-Chlorphenol (0,50 g, 3,89 mmol) wurde bei Raumtemperatur in trockenem Dichlormethan (20 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Phenyltrifluormethansulfonimid (1,80 g, 5,0 mmol), Triethylamin (0,90 ml, 6,4 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,10 g, 0,8 mmol) wurden nacheinander zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 0,5 N Salzsäure (20 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser, 10 % wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Reines 3-Chlorphenyl-trifluormethansulfonat wurde als farbloses Öl (0,92 g, 91 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % bis 50 % Ethylacetat-Hexan) erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,16-7,50 (m) ppm
  • Diese Reaktion wurde mit einem PersonalChemistryTM Mikrowellengerät, eingestellt auf normale Absorption, feste Haltezeit und 30 Sekunden Vorrühren, durchgeführt. Eine 10 ml Reaktionsampulle wurde mit 3-Chlorphenyltrifluormethansulfonat (0,60 g, 2,30 mmol), Dimethylphosphit (0,42 mL, 4,58 mmol) und Triethylamin (0,64 ml, 4,59 mmol) in Toluol (4 mL) beladen. Stickstoff wurde für 5 Minuten durch die gerührte Lösung geblubbert, das Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,1 g) wurde zugegeben, die Lösung wurde mit einem Stickstoffpolster bedeckt und verschlossen Die Reaktionsmischung wurde 11 Minuten bei 160 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die gelbe Lösung wurde nacheinander mit Wasser (3 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Reines Dimethyl-(3-chlorphenyl)phosphonat wurde als farbloses Öl (0,27 g, 57 %) durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 5 % Ethylacetat bis 100 %) erhalten. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,77 (br d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,68 (ddt, J = 13,0,7,5,1,4 Hz, 1H), 7,53 (dquint„ J = 8,0,1,1 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H) ppm; MS [M + H]+ 221, [2M + H]+ 441 Bis(dibenzylidinaceton)palladium(0) (0,10 g, 0,17 mmol und Tricyclohexylphosphin (0,12 g, 0,43 mmol) wurde 30 Minuten in trockenem Dioxan (1,0 mL) unter einer Atmosphäre aus Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dimethyl(3-chlorphenyl)phosphonat (0,50 g, 2,26 mmol), Bis(pinacolato)diboron (0,70 g, 0,27 mmol) und Kaliumacetat (0,30 g, 0,30 mmol) wurden in trockenem Dioxan (3,0 mL) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre in einem separatem Kolben gemischt. Ein Teil der Palladiumkatalysatorlösung (0,20 ml) wurde in den Kolben, der das Chlorphosphonat enthält, gespritzt und diese Mischung wurde bei 80 °C erhitzt. Zusätzliche 0,2 mL Portionen der Katalysatorlösung wurden nach 4 h und 8 h Erhitzen bei 80 °C in die Reaktionsmischung gespritzt, dann wurde das Erhitzen über Nach bei 80 °C fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde Celite® filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck entfernt. Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 0 % Ethylacetat bis 80 %) ergab Dimethyl-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)Phenyl]phosphonat als ein farbloses Öl (0,41 g). Das 1H NMR zeigte eine 60:40 Mischung von Produkt und zusätzlich wiedergewonnenes Ausgangsmaterial. Diese Mischung wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 8,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 7,88 (ddt, J = 13,0,7,5,1,4 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H) ppm; MS [M + H]+ 312, [2M + H]+ 625
  • Beispiel 61. (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    Figure 01030001
  • (3R,4S)-4-(4-Brom-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-3-[(3S-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (0,080 g, 0,11 mmol), rohes Dimethyl-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonat (0,054 g insgesamt, 0,030 g berechnet, 0,096 mmol) und wässriges 2 M Kaliumcarbonat (0,12 mL, 0,24 mmol) wurden in Ethanol (1,0 mL) und Toluol (3,0 mL) vermischt. Die Lösung wurde durch Durchblubbern von Stickstoff durch die Mischung für 5 Minuten unter Rühren deoxygeniert, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,05 g) wurde zugegeben und die Reaktion wurde für 3 h bei 70 °C unter einer Atmosphäre aus Stickstoff erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Ethylacetat-Hexan (Gradient: 10 % Ethylacetat bis 80 %) gereinigt, um Dimethyl-(3'-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4'-{(2S,3R)-3-((3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonat als einen farblosen Sirup (0,065 g, 84 %) zu erhalten. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,9-8,0 (m, 16H), 5,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,76 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,06 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,36 (s, 3H), 0,33 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), –0,20 (s, 3H) ppm
  • Dimethyl-(3'-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4'-{(2S,3R)-3-((3S)-3-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonat (0,047 g, 0,058 mmol) wurde bei Raumtemperatur in trockenem Methanol (2 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Kaliumfluorid (0,02 g, 0,34 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde dann für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in Ethylacetat gegossen und nacheinander mit Wasser (2 x), und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Dimethyl-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonat wurde als ein farbloses Glas (0,041 g, 100 %) erhalten und wurde direkt in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet; MS [M – H]+ 688 Eine Lösung von Dimethyl-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonat (0,041 g, 0,059 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 mL) unter Stickstoff wurde in Eis gekühlt und Bromtrimethylsilan (0,030 mL, 0,30 mmol) wurde über 5 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 3 h gerührt, dann wurde Methanol (1 mL) zugegeben und die Reaktion wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Lösung wurde nacheinander mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde über einen Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde über Umkehrphasen-HPLC (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 59 % Acetonitril – 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) um (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl}-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure als ein weißes Pulver (0,014 g, 44 %) zu erhalten; 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8,0 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,9-7,8 (m, 15H), 5,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,15-3,25 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M – H]+ 546, [2M – H]+ 1093
  • Beispiel 62. (1S)-2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1,5-anhydro-1-(3-bromphenyl)-D-glucitol
    Figure 01050001
  • D-Glucopyranose (1,0 g, 5,55 mmol) wurde in 5 mL Essigsäureanhydrid und 7 mL Pyridin bei 0 °C gelöst. Zu dieser Mischung wurde 4-Dimethylaminopyridin (200 mg, 1,63 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde, während sie auf Raumtemperatur erwärmt wurde, gerührt. TLC (40 % Ethylacetat-Hexan) zeigte nach 18 Stunden eine vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials und die Bildung eines höher laufenden Spots. Die Reaktion wurde in 50 mL Wasser gegossen und in Dichlormethan (3 × 50 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1 N Salzsäure (3 × 20 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (50 g Kieselgel, 40 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-α-D-glucopyranose (2,10 g, 5,37 mmol) zu ergeben.
  • 1,2,3,4,6-penta-O-Acetyl-α-D-glucopyranose (1,0 g, 2,60 mmol) wurde in 20 mL Dichlormethan und 1,90 mL Bromwasserstoffsäure (33 % in Essigsäure) bei 0 °C gelöst, und die Reaktion wurde, während sie sich auf Raumtemperatur erwärmte, gerührt. TLC (40 % Ethylacetat-Hexan) zeigte nach 18 Stunden eine vollständige Umsetzung des Ausgangsmaterials und die Bildung eines schneller laufenden Spots. Die Reaktion wurde langsam mit gesättigtem Natriumbicarbonat (25 mL) verdünnt, in Dichlormethan (2 × 100 mL) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert um 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-glucopyranosylbromid zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Magnesium (0) (400 mg) wurde in 17 mL wasserfreiem Diethylether suspendiert, und zu der Suspension wurde 100 μl 1,2-Dibromethan zugegeben. 1,3-Dibrombenzol (3,8 g, 16,08 mmol) wurde in einer solchen Menge zugegeben, um einen mäßigen Rückfluss aufrecht zu erhalten. Nachdem die Grignard-Bildung vollständig war (Magnesium verbraucht und die Reaktion abgekühlt), wurde 2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (0,34 g, 0,80 mmol in 8 mL wasserfreiem Diethylether) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde für 5 h refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und in einen Scheidetrichter mit 20 mL Wasser gegossen. Der Kolben wurde mit 50 mL Diethylether und 3 mL Essigsäure ausgespült (um die Magnesiumsalze zu lösen) und in den Scheidetrichter gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde gesammelt und im Vakuum konzentriert. Der weiße pastöse Feststoff wurde in 15 mL Pyridin und 10 mL Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 20 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion auf 150 mL Wasser gegossen und in Dichlormethan (3 × 150 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereint, mit 1 N Salzsäure (3 × 50 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-1-(3-bromphenyl)-D-glucitol (0,178 g, 0,36 mmol, 45 % Ausbeute) als einen weißen Schaum zu ergeben; Rf 0,4 (40 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44 (m, 2H) 7,25 (m, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 5,21 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,23-4,32 (m, 1H) 4,08-4,18 (m, 1H) 3,80-3,85 (m, 1H) 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (s, 3H) ppm; MS [M + H]+ 488,4
  • Beispiel 63. Synthetisiert in der gleichen Weise wie Beispiel 62, aber Austausch von 1,3 Dibrombenzol mit 1,4-Dibrombenzol
    Figure 01060001
  • (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-5-anhydro-1-(4-brompheny)-D-glucitol wurde erhalten (45 % Ausbeute, weißes Wachs). Rf 0,3 (40 % Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 5,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,21 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,12-4,33 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,83 (s, 3H) ppm; MS [M + H]+ 488,4 Beispiel 64. (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol
    Figure 01070001
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]azetidin-2-on (51,3 mg, 0,102 mmol) und (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-1-(3-bromphenyl)-D-glucitol (35,5 mg, 0,073 mmol) wurde in 2,0 mL Toluol und 0,25 mL Ethanol gelöst. 0,075 mL 4 N Kaliumcarbonat wurde zu der Mischung gegeben, gefolgt von 5,0 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die gesamte Reaktion wurde dreimal mit Argon entgast und dann für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5 mL Wasser verdünnt, und mit Ethylacetat (3 × 25 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 10,5 mg (13 %) (1S)-2,3,4,6-tetra- 4-Acetyl-1,5-anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-((3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol als ein klares Öl zu ergeben.
  • (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol (10,5 mg, 0,013 mmol) wurde in 0,30 mL Methanol und 0,30 mL Triethylamin gelöst, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Wasser (0,80 mL). Die gelbliche Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein LCMS der Lösung bestätigte einen vollständigen Verbrauch des Ausgangsmaterials und eine Bildung des vollständig entschützten Materials. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, und durch Umkehrphasen-HPLC (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) gereinigt, um 2,8 mg (35 %) des gewünschten (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2s,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol als ein weißes Pulver zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 7,54-7,23 (m, 1 OH), 7,05-6,89 (m, 3H), 4,61 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,49-3,36 (m, 3H) 3,22-3,18 (m, 2H), 1,89 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 596,5
  • Beispiel 65. (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    Figure 01080001
  • (3R,4S)-4-(4-Brom-2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}phenyl)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl-(dimethyl)silyl]oxy]-3-(4-fluorphenyl)propyl]-1-phenylazetidin-2-on (0,42 g, 0,60 mmol) wurde in 15 mL Dioxan in einem versiegelten Röhrchen gelöst. Bis(pinacolato)diboron (0,17 g, 0,66 mmol), Kaliumacetat (0,18 g, 1,83 mmol), und Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-(II)dichlormethanaddukt (14,6 mg, 0,018 mmol) wurden zugegeben und die Reaktion wurde mit Argon entgast und für 24 h auf 85 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 50 mL 1:1 Ethylacetat-Hexan verdünnt, mit 100 mL 0,1 N Salzsäure und 2 × 100 mL Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden gesammelt, zur Hälfte des Volumens teilkonzentriert, durch 10 g Kieselgel filtriert, mit 50 mL Ethylacetat gewaschen und im Vakuum konzentriert.
  • Das resultierende braune Öl, welches (3R,4S)-3-[(3S)-3-([tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyppropyl]-4-[2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]-1-phenylazetidin-2-on ist, wurde mit (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-1-(3-bromphenyl)-D-glucitol in 4,0 mL Toluol und 0,5 mL Ethanol gelöst. 0,150 mL 4 N Kaliumcarbonat wurde zugegeben, gefolgt von 7 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0). Die gesamte Reaktion wurde dreimal mit Argon entgast und dann für 1,5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dieser Zeit wurde die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und mit 25 mL Wasser verdünnt und mit 1:1 Hexan-Ethylacetat (3 × 75 mL) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Säulenchromatographie (12 g Kieselgel, 5 % bis 95 % Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 41,6 mg (27 %) von (1S)-2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-1,5-anhydro-1-(3'-tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol als ein klares Öl zu ergeben.
  • Dieses Material wurde umgehend in 0,80 mL Methanol und 0,80 mL Triethylamin, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von Wasser (2,3 mL), gelöst. Die gelbe Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (3 × 100 mL) extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert, um (1S)-1,5-Anhydro-1-(3'-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)-D-glucitol zu ergeben.
  • Die endgültige Entschützung wurde durch Lösen von (1S)-1,5-Anhydro-1-(3'-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy)-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-3-{tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)-D-glucitol in 5 mL Acetonitril, und Zugabe von 2,5 mL, 48 % Fluorwasserstoffsäure durchgeführt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt, mit 70 mL 1 N Natriumhydroxid und 50 mL 1 M Natriumphosphat-puffer mit pH 7,4 neutralisiert, in Ethylacetat (2 × 100 mL) extrahiert, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 × 25 mL) gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Die rohe Probe wurde durch Umkehrphasen-HPLC (PolarisC18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) gereinigt, um 7,9 mg (74 %) des gewünschten (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol als einen weißen Feststoff zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (dd, J = 6,6 Hz, 4H), 7,34-7,21 (m, 7H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-6,97 (m, 5H), 5,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,15 (d, J = 9,3 Hz, 1H) 3,90 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H) 3,41 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 612,6
  • Beispiel 66. (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    Figure 01100001
  • Erhalten in einer Weise ähnlich wie in Beispiel 65, aber unter Verwendung von (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-1-(4-bromphenyl)-D-glucitol anstelle von (1S)-2,3,4,6-tetra-O-Acetyl-1,5-anhydro-1-(3-bromphenyl)-D-glucitol. (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol (20 % Ausbeute, weißer Feststoff). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,49 (dd, J = 8,1 Hz, 4H), 7,35-7,16 (m, 8H), 7,05-6,97 (m, 4H), 5,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,16 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 612,6
  • Beispiel 67. (2S,2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-tert-Butyldimethylsilyl-2,3,6,7-tetrahydroxy-6,7-O-isopropylidene-1,5-dioxa-2-(3-bromphenyl)-bicyclo[3.3.0]octan
    Figure 01110001
  • n-Butyllithium (31,5 mL, 41,0 mmol, 1,3 M Hexan) wurde mittels eines Tropftrichters zu 1,3-Dibrombenzol (9,64 g, 41,0 mmol, 4,94 mL), gelöst in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 mL) bei –78°C, über 30 Minuten zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 mL) gespült und der Reaktion wurde gestattet, für 30 Minuten bei –78 °C zu rühren. Zu dieser Lösung wurde 5-O-tert-Butyldimethylsilyl-1,2-O-isopropyliden-α-D-glucuronolacton (4,5 g, 13,6 mmol) [hergestellt gemäß Tetrahedron Assymmetrie 7:9, 2761, (1996)], gelöst in 30 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran, bei –78 °C zugegeben und die Reaktion wurde 2 h gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (20 mL) gequenscht, gefolgt von einem Erwärmen auf Raumtemperatur. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) und Wasser (10 mL) gegossen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (1:1 Diethylether-Hexan) gereinigt, um eine diastereomere Mischung von (2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-tert-Butyldimethylsilyl-2,3,6,7-tetrahydroxy-6,7- O-isopropyliden-1,5-di-oxa-2-(3-bromphenyl)-bicyclo[3,3,0]octan (4,77 g, 72 Ausbeute) als ein farbloses viskoses Öl zu ergeben. Rf 0,51 (3:1 Hexan-Ethylacetat)
  • Beispiel 68. (6S)-6-C-(3-Bromphenyl)-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose
    Figure 01120001
  • Natriumborhydrid (11,1 mg, 0,29 mmol) wurde zu (2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-tert-butyldimethylsilyl-2,3,6,7-tetrahydroxy-6,7-O-isopropyliden-1,5-dioxa-2-(3-bromphenyl)-bicyclo[3.3.0]octan, gelöst in absolutem Ethanol (4 mL), bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Eine TLC-Analyse (3:1 Hexan-Ethylacetat) zeigte an, dass das gesamte Ausgangslactol verbraucht war. 1 mL gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und die Reaktion wurde gerührt, bis das Schäumen endete. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) und Wasser (10 mL) gegossen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 2 × 20 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (3:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um (6S)-6-C-(3-Bromphenyl)-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (125 mg, 83 % Ausbeute) als einen weißen wachsartigen Feststoff zu ergeben. Smp 76–77 °C; Rf 0,24 (3:1 Hexan:Ethylacetat); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) S7,51-7,17 (m, 4H), 5,95 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,53 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 2,7 Hz, J = 8,4Hz, 1H), 3,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,76-2,68 (brs, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), –0,10 (s, 3H) ppm
  • Beispiel 69. (6R)-6-C-(3-Bromphenyl)-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose
    Figure 01130001
  • Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in Tetrahydrofuran, 3,14 mL) wurde tropfenweise zu (2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-tert-Butyldimethylsilyl-2,3,6,7-tetrahydroxy-6,7-O-isopropyliden-1,5-dioxa-2-(3-bromphenyl)-bicyclo[3.3.0]octan (1,53 g, 3,14 mmol) und Eisessig (188,4 mg, 3,14 mmol, 180 mL) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 mL) bei 0 °C gegeben. Die Reaktion wurde für 30 Minuten bei 0 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine zusätzliche 30 Minuten gerührt. Eine TLC-Analyse (3:1 Hexan-Ethylacetat) zeigte, dass das Ausgangsmaterial vollständig verbraucht war. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) gegossen, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (10 mL) und Kochsalzlösung (2 × 10 mL) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) zurück extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (35 g, 40 % Ethylacetat-isocratisches Hexan) gereinigt, um (2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-2,3,6,7-Tetrahydroxy-6,7-O-isopropyliden-1,5-oxa-2-(3-bromphenyl)-bicyclo[3,3,0]octan (1,146 g, 98 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben; Rf 0,18 (3:1 Hexan-Ethylacetat)
  • Natriumborhydrid (116 mg, 3,1 mmol) wurde zu (2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-2,3,6,7-Tetrahydroxy-6,7-O-isopropyliden-1,5-oxa-2-(3-bromphenyl)-bicyclo[3.3.0]octan (1,15 g, 3,1 mmol), gelöst in absolutem Ethanol (5 mL), bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Eine TLC-Analyse (2:1 Ethylacetat-Hexan) zeigte, dass das gesamte Ausgangslactol verbraucht war. 1 mL gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugegeben und die Reaktion wurde gerührt, bis das Schäumen endete. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (10 mL) gegossen und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie (2:1 Ethylacetat-Hexan um das erste Diastereomer zu eluieren, dann 100 % Ethylacetat) gereinigt, um (6R)-6-C-(3-bromphenyl)-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (511 mg, 89 % Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu liefern; Smp 172–173 °C; Rf 0,19 (2:1 Ethylacetat-Hexan); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,62-7,61 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,21 (t, J = 7, 5 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) ppm Beispiel 70. (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]azetidin-2-on
    Figure 01140001
  • (3R,4S)-4-(4-Bromphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on (45,1 mg, 0,10 mmol), Bis(pinacolato)diboron (27,7 mg, 0,11 mmol), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) Dichlormethanaddukt (2,4 mg, 0,003 mmol), und Kaliumacetat (29,7 mg, 0,30 mmol) wurden in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (600 μl) gelöst. Das Gefäß wurde evakuiert und dreimal mit Argon gespült, dann abgedichtet und bei 80 °C für 16 h erhitzt. Eine LCMS-Analyse zeigte, dass etwas Ausgangsmaterial verblieb, so dass ein zusätzliches Aliquot Katalysator und Bis(pinacolato)diboron zugegeben wurden, die Lösung wurde entgast und das Erhitzen für 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde in Dichlormethan (30 mL) verdünnt und durch einen Celite®-Pfropfen filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 × 10 mL Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit 3 × 10 mL Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va kuum konzentriert. Das Produkt wurde durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 20–50 % Ethylacetat-Hexan) um (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]azetidin-2-on (41,9 mg, 85 % Ausbeute) als einen bräunlichen Schaum zu ergeben; Rf (1:1 Hexan-Ethylacetat); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,18 (m, 9H), 7,04-6,97 (m, 3H), 4,70 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 7,7,2,5,1H), 2,02-1,87 (m, 4H), 1,33 (s, 12H) ppm Beispiel 71. (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose
    Figure 01150001
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]azetidin-2-on (26,8 mg, 0,05 mmol), (6S)-6-C-(3-bromphenyl)-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (18,1 mg, 0,04 mmol), und Kaliumcarbonat (40 μl, 4 N wässrig) wurden in 1:1 Toluol:Ethanol (1 mL Gesamtvolumen) gelöst. Die Lösung wurde durch Evakuieren des Gefäßes und Spülen mit Argon dreimal entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (2,2 mg, 0,002 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde zweimal entgast. Die Reaktion wurde bei 85 °C für 1 h erhitzt. LCMS- und TLC-Analyse (1:1 Hexan-Ethylacetat) zeigte einen Verbrauch des Ausgangsglycosids. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) verdünnt und mit Wasser (2 × 10 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 10 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 20–50 % Ethylacetat-Hexan), um (6S)-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl}-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl-biphenyl-3-yl)-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (13,5 mg, 45 % Ausbeute) als einen weißen Schaum zu ergeben; Rf 0,23 (1:1 Hexan-Ethylacetat); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8 7,58-7,22 (m, 13H), 7,07-6,98 (m, 4H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 2A Hz, 1H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,04-1,86 (m, 4H), 1,43 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), –0,09 (s, 3H) ppm
  • (6S)-6-O-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (13,5 mg, 0,017 mmol) wurden in Acetonitril (5 mL) in einem Polypropylenzentrifugenröhrchen gelöst. 48 % Fluorwasserstoffsäure (500 μl) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktion wurde für 16 h unter Überwachung durch LCMS gerührt. Nach Vervollständigung wurde 1 Äquivalent festes Natriumcarbonat (1,27 g, 12 mmol) zugegeben und nur soviel Wasser, um den Feststoff zu lösen. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (20 mL) verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden gewaschen mit gesättigtem Natriumcarbonat (2 × 10 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und über Umkehrphasen-HPLC gereinigt (PolarisC 18-A 10 μm 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure im Wasser), um (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose (5,5 mg, 51 %) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,64-7,58 (m, 2H), 7,48-7,21 (m, 12H), 7,08-6,98 (m, 3H), 5,12-5,07 (m, 1,4H), 4,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H), 4,00 (dd, J = 1,5 Hz, J = 9,6 Hz, 0,6H), 3,76-3,56 (m), 3,23-3,10 (m, 1,5H), 2,01-1,90 (m, 4H) ppm; MS [M + H]+ 630,0
  • Beispiel 72. (6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose
    Figure 01170001
  • Erhalten in einer Weise ähnlich wie in Beispiel 71, aber unter Verwendung der Produkte aus Beispiel 68 und 70 als Ausgangsmaterial. (6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose (2,4 mg, 53 % Ausbeute); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/0,1 % CD3OD) δ 7,64-7,58 (m, 2H), 7,49-7,23 (m, 12H), 7,08-6,98 (m, 3H), 5,06 (d, J = 3,6 Hz, 0,6H), 4,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 7,8 Hz, 0,4H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 4H) ppm; MS [M + H]+ 630,0
  • Beispiel 73. (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl)-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose
    Figure 01180001
  • (3R,4S)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl}phenyl]-1-phenylazetidin-2-on (53,0 mg, 0,07 mmol), (6S)-6-C-(3-Bromphenyl)-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (24,.1 mg, 0,05 mmol), und Kaliumcarbonat (50 μl, 4 N wässrige Lösung) wurden in 1:1 Toluol:Ethanol (1 mL Gesamtvolumen) gelöst. Die Lösung wurde durch Evakuieren des Gefäßes und dreimaliges Spülen mit Argon entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (4,0 mg, 0,003 mmol) wurde zugegeben und die Lösung zweimal entgast. Die Reaktion wurde bei 85 °C für 1 h erhitzt. LCMS- und TLC-Analyse (1:1 Hexan-Ethylacetat) zeigte den Verbrauch des Ausgangsglycosids. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) verdünnt und mit Wasser (2 × 10 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 10 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert, und durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 5–50 % Ethylacetat-Hexan), um (6S)-6-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose (10,5 mg, 20 % Ausbeute) als einen weißen Schaum zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,18 (m, 13H), 7,05-6,93 (m, 3H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 7,6, 3,0 Hz, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 1,94-1,89 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,11 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), –0,11 (s, 3H), –0,16 (s, 3H) ppm
  • (6S)-6-O-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-1,2-O-(1-methylethyliden)-α-D-glucofuranose wurde in Acetonitril (5 ml) in einem Polypropylenzentrifugenröhren gelöst. 48 % Fluorwasserstoffsäure (750 μl) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktion unter Überwachung des Fortschrittes durch LCMS für 16 h gerührt. Nach Vervollständigung wurde 1 Äquivalent festes Natriumcarbonat (1,91 g, 18 mmol) zugegeben und genau soviel Wasser, um den Feststoff zu lösen. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (20 mL) verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumcarbonat (2 × 10 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser), um (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-t-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose (17,8 mg) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,52-6,83 (m, 16H), 5,05-5,00 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,34 (m, 1 H), 3,94 (m, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 1,95-1,77 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 627,8
  • Beispiel 74. (6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose
    Figure 01190001
  • Erhalten in einer Weise, ähnlich wie in Beispiel 73. Gereinigt durch Umkehrphasen-HPLC (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 Trifluoressigsäure in Wasser) um (6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3,S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose (4,1 mg, 70 % Ausbeute) zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,55-6,90 (m, 16H), 5,08-2,06 (m, 1H), 5,01-5,00 (m, 1H), 4,86 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,52-3,49 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 627,8 Beispiel 75. (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl)-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    Figure 01200001
  • (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose (7,1 mg, 0,01 mmol) wurden in 80:20 Acetonitril-Wasser (1 mL) gelöst. Natriumborhydrid (0,4 mg, 0,01 mmol) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktion wurde für 30 Minuten unter Überwachung durch LCMS gerührt. Nach Vervollständigung wurde die Reaktion mit 80:20 Acetonitril:Wasser (3 mL) verdünnt, dann durch einen Whatman 0,45 μM Mikrofaserglasfilter filtriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) um (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol (1,4 mg, 22 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 7,37-6,89 (m, 16H), 5,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,97-4,95 (m, 1H), 4,60 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,76-3,56 (m, 6H), 2,01-1,82 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 629,8
  • Beispiel 76. 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose
    Figure 01210001
  • Diethylazodicarboxylat (192,4 mg, 1,11 mmol, 172 μl) wurde tropfenweise bei 0 °C zu 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranose (350,0 mg, 1.01 mmol), 3-Bromphenol (174,0 mg, 1,11 mmol), und Triphenylphosphin (115,0 mg, 0,44 mmol), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (2 mL), gegeben. Die Reaktion wurde für 16 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in Diethylether (30 mL) verdünnt und mit 5 % Natriumbisulfat (2 × 10 mL) gewaschen. Die abgetrennte organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (20 % Ethylacetat-Dichlormethan), um 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-6-O-(3-bromphenyl)-β-D-glucopyranose (357 mg, 71 % Ausbeute) zu ergeben.
  • Triethylamin (1 ml) wurde bei Raumtemperatur zu 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-6-O-(3-bromphenyl)-β-D-glucopyranose (200 mg, 0.40 mmol), gelöst in 5:1 Methanol-Wasser (6 mL), gegeben. Der Reaktionsfortschritt wurde durch LCMS und TLC (20 % Ethylacetat-Dichlormethan). überwacht. Nach Vervollständigung wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 6-O-(3-Bromphenyl)-β-D-glucopyranose zu liefern, welches ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (442 mg, 1,67 mmol, 383 μl) wurde tropfenweise bei 0 °C zu 6-O-(3-Bromphenyl)-β-D-glucopyranose und 4-Dimethylaminopyridin (219 mg, 1,79 mmol), gelöst in Dichlormethan (3 mL), gegeben. Die Reaktion wurde für 16 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in Dichlormethan (30 mL) verdünnt und mit 5 % Natriumbisulfat (2 × 10 ml) gewaschen. Die abgetrennte organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (50 % Ethylacetat:Hexan), um ein 6-O-(3-Bromphenyl)-β-D-glucopyranose-bis-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]ether (98,9 mg, 44 % Ausbeute) zu ergeben; Rf = 0,14 (50 % Ethylacetat-Hexan)
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]azetidin-2-on (141,5 mg, 0,27 mmol), 6-O-(3-Bromphenyl)-β-D-glucopyranose-bis-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]ether (98.9 mg, 0.18 mmol), und Kaliumcarbonat (175μl 2 M wässrige Lösung) wurden in 1:1 Toluol-Ethanol (1 mL Gesamtvolumen) gelöst. Die Lösung wurde durch Evakuieren des Gefäßes und dreimaliges Spülen mit Argon entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10,0 mg, 0,009 mmol) wurde zugegeben und die Lösung zweimal entgast. Die Reaktion wurde bei 85 °C für 1 h erhitzt. LCMS- und TLC-Analyse (1:1 Hexan-Ethylacetat) zeigten den Verbrauch des Augangsgycosids. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) verdünnt und mit Wasser (2 × 10 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 10 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 50 % Ethylacetat-Hexan), um 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-β-D-glucopyranose-bis-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]ether (113 mg, 74 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36-7,10 (m, 8H), 7,01-6,80 (m, 6H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,11-3,09 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 4H), 0,91 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,14 (s, 6H), 0,13 (s, 6H) ppm 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-α-D-glucopyranose-bis-O-[tert-butyl(dimethyl)silyl]ether (82,3 mg, 0,09 mmol) wurde in Acetonitril (10 mL) in einem Propylenzentrifugenröhrchen gelöst. 48 % Fluorwasserstoffsäure (1 mL) wurde bei Raumtemperatur zugegeben und die Reaktion durch LCMS überwacht. Nach Vervollständigung wurde 1 Äquivalent festes Natriumcarbonat (2,54 g, 24 mmol) zugegeben und genau so viel Wasser, um den Feststoff zu lösen. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (20 mL) verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumcarbonat (2 × 10 mL) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, in Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser), um 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-α-D-glucopyranose (54,3 mg, 89 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3/1 % CD3OD) δ 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,04-6,92 (m, 5H), 5,23 (d, J = 3,9 Hz, 0,6H), 4,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,1 Hz, 0,4H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,25-4,14 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,04-1,85 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 630,0 Beispiel 77. Methyl-6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-ox-oxazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-α-D-glucopyranosid
    Figure 01240001
  • Diethylazodicarboxylat (76,2 mg, 0,44 mmol, 68 uL) wurde tropfenweise zu Methyl-2,3,4-tri-O-Benzyl-α-D-glucopyranosid (184,8 mg, 0,40 mmol), 3-Bromphenol (72,3 mg, 0,42 mmol), und Triphenylphosphin (115,0 mg, 0,44 mmol), gelöst im trockenem Tetrahydrofuran (2 mL) bei 0 °C gegeben. Die Reaktion wurde für 16 h unter Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde in Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit 5 % Natriumbisulfat (2 × 10 mL) gewaschen. Die abgetrennte organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (20 Ethylacetat-Dichlormethan), um Methyl-2,3,4-tri-D-benzyl-6-O-(3-bromphenyl)-α-D-glucopyranosid (216 mg, 87 % Ausbeute) zu ergeben.
  • (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]azetidin-2-on (64.1 mg, 0.12 mmol), Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-(3-bromphenyl)-D-glucopyranoside (54,6 mg, 0,09 mmol), und Kaliumcarbonat (88 μL, 2 M wässrige Lösung) wurden in 1:1 Toluol-Ethanol (1 mL Gesamtvolumen) gelöst. Die Lösung wurde durch Eva kuieren des Gefäßes und dreimaliges Spülen mit Argon entgast. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (5,1 mg, 0,004 mmol) wurde zugegeben und die Lösung zweimal entgast. Die Reaktion wurde bei 85 °C für 1 h erhitzt. LCMS- und TLC-Analyse (1:1 Hexan-Ethylacetat) zeigten den Verbrauch des Ausgangsglycosids. Die Reaktion wurde in Ethylacetat (30 mL) verdünnt und mit Wasser (2 × 10 mL) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Waschlösungen wurden mit Ethylacetat (2 × 10 mL) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (12 g Kieselgel, 20 % bis 50 % Ethylacetat-Hexan), um Methyl-2,3,4-tri-O-Benzyl-6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-propyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-biphenyl-3-yl)-α-D-glucopyranoside (70,0 mg, 85 % Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-6,84 (m, 29H), 5,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,89-4,80 (m, 3H), 4,73-4,64 (m, 4H), 4,52 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,15-4,12 (m, 2H), 4,08-4,-1 (m, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 3,6 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 4H) ppm
  • Methyl-2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)-α-D-glucopyranosid (70 mg, 0,08 mmol) wurde in absolutem Ethanol (3 mL) gelöst. 10 % Pd/C (Feucht, 14 % w/w) wurde zugegeben und das Gefäß abgedichtet. Die Lösung wurde durch Evakuieren und Spülen mit Wasserstoffgas bei Ballondruck entgast. Die Reaktion wurde durch TLC (1:1 Hexan-Ethylacetat) überwacht. Nach Vervollständigung wurde der Katalysator durch Passieren eines Pfropfens aus Celite® und Waschen mit zusätzlichem Ethanol filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und durch präparative HPLC gereinigt (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril-0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser), und ergab Methyl-6-O-(4'-((2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-α-D-glucopyranosid (18,1 mg, 36 % Ausbeute); 1H NMR (300 MHz, CDCl3/1 % CD3OD) δ 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,23 (m, 7H), 7,17-7,14 (m, 2H), 7,04-6,92 (m, 5H), 4,80 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,37-4,33 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,74-3,45 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,18-3,10 (m, 1H), 2,01–1,88 (m, 4H) ppm; MS [M – OH]+ 644,0 Beispiel 78. 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)- 3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol
    Figure 01260001
  • Natriumborhydrid (1,6 mg, 0,04 mmol) wurde zu 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose (26,3 mg, 0,04 mmol), gelöst in 80:20 Acetonitril-Wasser (1 mL), bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wurde für 10 Minuten bei Raumtemperatur unter Überwachung durch LCMS gerührt. Nach Vervollständigung wurde die Reaktion wurde mit 50:50 Acetonitril:Wasser (3 mL) verdünnt und durch einen Whatman 0,45 μM Mikrofaserglasfilter filtriert, und dann durch HPLC gereinigt (Polaris C18-A 10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 30 % bis 95 % Acetonitril – 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser), und ergab 6-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol (21,2 mg, 80 % Ausbeute). 1H NMR (300 MHz, CDCl3/1 % CD3OD) δ 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 7,17-7,15 (m, 2H), 7,04-6,92 (m, 5H), 4,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 19-4,14 (m, 1H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,86-3,65 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,01-1,88 (m, 4H) ppm; MS[M + HCO2 –]– 694,0
  • Schema IV
    Figure 01270001
  • Dargestellt in Schema IV ist die allgemeine Methode zur Herstellung von Cholesterolabsorptionsinhibitoren der allgemeinen Formel IV-3. Die Imine IV-2 werden durch Refluxieren von Anilinen mit den entsprechenden Aldehyden in Isopropanol hergestellt. Kondensation von Imin IV-2 mit dem Esterenolat von Verbindung IV-1 liefert das Azetidon IV-3. In dem Fall, bei dem X Schwefel ist, kann ein Äquivalent eines entsprechenden Oxidationsmittels, wie z. B. MCPBA, verwendet werden, um zu dem Sulfoxid umzuwandeln, zwei Äquivalente können verwendet werden, um das Sulfon zu synthetisieren. Wenn X Stickstoff ist, kann ein Äquivalent des entsprechenden Oxidationsmittels verwendet werden, um das sekundäre Amin in einen Hydroxylamin (nach Entschützung) umzuwandeln.
  • Figure 01270002
  • Die folgenden Beispiele wurden ebenfalls gemäß den oben beschriebenen Methoden hergestellt.
    Beispiel 81. (3R,4S)-4-(3',4'-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 82. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3'-(methylthio)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on
    Beispiel 83. (3R,4S)-4-[3'-(Dimethylamino)biphenyl-4-yl]-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 84. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-{(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-vinylbiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 85.
    4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-{(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-5-methoxybiphenyl-2-carbaldehyd
    Beispiel 86. (3R,4S)-4-(3'-aminobiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 87. (3R,4S)-4-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 88. (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)essigsäure
    Beispiel 89. Methyl-4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-4-carboxylat
    Beispiel 90. (3R,4S)-4-(3',5'-Dimethylbiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 91. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(2-naphthyl)Phenyl]azetidin-2-on(NB Dieses Beispiel ist nicht Teil der Erfindung)
    Beispiel 92. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on
    Beispiel 93. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-{(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-methylbiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 94. (3R,4S)-4-(4'-Fluor-3'-methylbiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 95. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl-β-L-glucopyranosid
    Beispiel 96. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(2',3',4'-trimethoxybipenyl-4-yl)azetidin-2-one
    Beispiel 97. (3R,4S)-4-(2',4'-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 98. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(2'-methylbiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 99. 4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-4-carbaldehyd
    Beispiel 100. (3R,4S)-4-(3'-Ethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 101. (3R,4S)-4-(4'-Ethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 102.
    (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-hydroxy-3'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 103. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-propoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 104. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-5-hydroxybiphenyl-2-carbaldehyd
    Beispiel 105. (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-isopropoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 106. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-4-hydroxybiphenyl-3-carbonsäure
    Beispiel 107. (3R,4S)-4-(3',5'-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 108. (3R,4S)-4-(2',4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 109. (3R,4S)-4-(3'-Butoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 110. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-3-hydroxybiphenyl-4-carbonsäure
    Beispiel 111. (3R,4S)-4-(3'-Fluor-5'-methoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl) 3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 112. (3R,4S)-4-(3'-Fluor-5'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 113. (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-L-glucitol
    Beispiel 114. (3R,4S)-4-(3',5'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 115. (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)boronsäure
    Beispiel 116. (1R)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)-L-glucitol
    Beispiel 117. 2,6-Anhydro-1-desoxy-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glycero-D-gulo-heptitol
    Beispiel 118. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-sulfonsäure
    Beispiel 119.
    (3R,4S)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]- 4-(3'-mercaptobiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 120. 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl) 3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-N,N,N-trimethylbiphenyl-3-aminium
    Beispiel 121. (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on
    Beispiel 122. (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonsäure
    Beispiel 123. (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-1-phenylazetidin-2-on
    Beispiel 124. (3R,4S)-1-Biphenyl-4-y1-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on
    Beispiel 125. (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on. Beispiel 126. Dimethyl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonat
    Figure 01320001
  • Hergestellt in analoger Weise wie Dimethyl-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonat (Beispiel 60), ausgehend von 4-Chlorophenol anstelle von 3-Chlorphenol. Das Dimethyl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonatprodukt wurde als hellgelbes Öl (90 %) erhalten; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,86-7,95 (m, 2H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,34 (s, 12 H) ppm; MS [M + H] 312, [2M + H]+ 625.
  • Beispiel 127. (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    Figure 01330001
  • Hergestellt in analoger Weise wie Beispiel 61 unter Verwendung von Dimethyl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonat (Beispiel 126) in dem Reaktionsschema anstelle von Dimethyl-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]phosphonat (Beispiel 60). Endreinigung durch Umkehrphasen-HPLC (Polaris C18-A 10 μ 250 ×21,2 mm Säule, 30 % bis 59 % Acetonitril – 0,1 % Trifluoressigsäure in Wasser) ergab (4'-((2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl)-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure als ein weißen Pulver (62 %); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,8 (dd, J = 8,0, 13,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 3,2, 8,0 Hz, 1H), 6,9-7,4 (m, 14H), 5,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,60-4,66 (m, 1H), 3,13-3,22 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 4H) ppm; MS [M – H] 546, [2M – H] 1093.
  • Beispiel 128. 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxy-biphenyl-4-natriumsulfonat
    Figure 01330002
  • 5-Brom-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}phenylacetate (850 mg, 1,36 mmol) und 4-Thioanisolboronsäure (252 mg, 1,50 mmol) wurden in Dioxan (13,6 mL) gelöst, Cäsiumcarbonat (882 mg, 2,71 mmol) und festes Bis(1-adamantylamin)palladium(0) (113 mg, 0,21 mmol) wurden zugegeben und das Gefäß wurde mit Vakuum/Stickstoff gespült (3 ×), Die Reaktion wurde energisch für 4 h bei 80 °C unter ein Stickstoffatmosphäre gerührt und dann gekühlt und mit Essigsäureanhydrid (0,70 ml, 7,3 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (185,6 mg, 1,52 mmol) umgesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung in 1,0 N Salzsäure (60 mL) gegossen, mit 1:1 Ethylacetat-Hexan (60 mL) extrahiert, mit Kochsalzlösung (60 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (40 g Kieselgel, 5 % bis 50 % Ethylacetat-Hexan), um 4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)-silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-4'-(methylthio)biphenyl-3-ylacetat (478 mg, 52 % Ausbeute) als einen weißen Schaum zu ergeben; Rf 0,41 (1:4 Ethylacetat-Hexan).
  • 4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3-(4-fluorphenyl)propyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-4'-(methylthio)biphenyl-3-yl-acetat (478 mg, 0,713 mmol) wurde in Dichlormethan (20 mL) gelöst und auf 0 °C gekühlt. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (134,5 mg, 0,779 mmol) wurde während einer Überwachung durch TLC und LCMS in Portionen zugegeben, um das Arylsulfoxid herzustellen. Sobald die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion in eine viertelt gesättigte Natriumbicarbonatlösung (60 mL) gegossen, mit Dichlormethan (60 mL) und Ethylacetat (60 mL) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und mit Toluol konzentriert. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und die Pummerer-Umlagerung wurde durch Zugabe von Trifluoressigsäureanhydrid (250 μl, 372 mg, 1,77 mmol) ausgelöst. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 8,5 h gerührt und dann mit Toluol konzentriert und mit einer Lösung von entgastem Methanol (3,0 mL), Triethylamin (3.0 mL) und Wasser (1,0 mL) entgast. Nach 2,75 h wurde die goldgelbe Lösung konzentriert, in ein Polypropylen-Falcon®-Röhrchen mit Acetonitril (10,0 mL) überführt, und mit 48 % Fluorwasserstoffsäure (1,0 mL) verdünnt. Die Reaktion wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt und dann in 0,5 M Kaliumphosphat (50 mL) gegossen, mit Ethylacetat (60 mL) extrahiert, mit Wasser (60 mL) und Kochsalzlösung (60 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, konzentriert und durch Chromatographie gereinigt (40 g Kieselgel, 10 % bis 100 % Ethylacetat-Hexan), um eine Mischung von Verbindungen (einige Verunreinigungen und oxidiertes gewünschtes Material) zu ergeben. Der Rückstand wurde so wie er ist in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 mL) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure (489 mg, 2,83 mmol) in Dichlormethan (10 mL) gegeben. Dichlormethan (5 mL) wurde zur Unterstützung der Überführung des Materials verwendet und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Triethylamin (4 mL) gequenscht, konzentriert, in Methanol gelöst, durch einen 0.45 μ Whatman®-Filter filtriert, nochmals konzentriert, durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (Polaris C18-A10 μ 250 × 21,2 mm Säule, 5 % bis 100 % Acetonitril – 0,1 % Triethylamin in Wasser) und mit einem Dowex®-Natriumionenaustauscherharz behandelt, um 4'-{(2S,3R-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl}-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl-3'-hydroxybiphenyl-4-natriumsulfonat (249,0 mg, 57 % Ausbeute) als einen hellen blassvioletten Feststoff zu ergeben; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35-7,19 (m, 7H), 7,14-7,11 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 3H), 5,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,17-3,08 (m, 1H), 2,04-1,87 (m, 4H) ppm; MS [M – Na] 546,0
  • Auch gemäß der Erfindung sind Verbindungen, die in Tabelle 3, zusammen mit Tabelle 4 und Formel VIII, welche unten dargestellt ist, beschrieben sind
    Figure 01360001
  • In diesen Ausführungsformen sind R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt aus H, F, CN, Cl, CH3, OCH3, OCF3, OCF2H, CF3, CF2H, und CH2F; R4 ist ausgewählt aus H, Cl, CH3, OCH3, OH, B(OH)2, und SH; R5 ist ausgewählt aus OH, SO3H, PO3H2, CH2OH, COOH, CHO, D-Glucitol, einer C-Glysosylverbindung und einem Zucker und nur eine Substitution von R ist an jedem aromatischen Ring erlaubt. Wenn zum Beispiel R5 -OH ist, dann sind alle anderen Substituenten an dem entsprechenden aromatischen Ring H. Selbstverständlich sind alle Substituenten an dem entsprechenden aromatischen Ring ebenfalls H, wenn eine gegebene Gruppe R H ist (z. B. R1). Wenn in Tabelle 4 die Position des Substituenten R4 als 3- definiert ist, findet die Substitution in ortho Position zu dem Azetidinonring statt. Wenn in Tabelle 4 die Position des Substituenten R4 als 2- definiert ist, findet die Substitution meta zu dem Azetidinonring statt.
  • Jede Zeile in Tabelle 3 definiert eine einzelne Untergruppe von Substituenten der R-Gruppe, die systematisch in einer iterativen Weise in der Formel VIII an den Positionen, die durch jede Zeile von Tabelle 4 spezifiziert sind, ausgetauscht werden, um die spezifischen Verbindungen innerhalb der Formel VIII zu erzeugen. Zum Beispiel, in Tabelle 3, Reihe 1, ist R1 H, R2 ist F, R4 ist OH, und R5 ist OH. Substitution dieses Satzes von R-Gruppen in der Formel VIII entsprechend der Platzierung, wie sie durch Zeile 1 von Tabelle 4 definiert ist, (d. h. R1 ist ortho, R2 ist ortho, R4 ist 3-und R5 ist ortho) liefert
    Figure 01370001
    (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on.
  • Gleichermaßen ist (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on durch Verwendung der Werte in Tabelle 3, Reihe 1, um Formel VIII entsprechend der Tabelle 4, Zeile 2 zu substituieren, offenbart. Die Tabellen 5–20 umfassen die Verbindungen, welche durch Substitution der in Tabelle 3, Zeilen 1–16 aufgeführten Substituenten in der Formel VIII, entsprechend der durch jede Zeile in Tabelle 4 definierten Platzierung, offenbart sind. Es sollte verstanden werden, dass die in den Tabellen 5–20 aufgeführten Verbindungen nur eine kleine Untergruppe der Verbindungen, welche durch die systematische iterative Substitution von den Substituenten in jeder Zeile der Tabelle 3 in die generische Formel VIII, entsprechend der durch jede Zeile der Tabelle 4 definierten Platzierung, beschrieben sind, darstellen. TABELLE 3
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1 H F OH OH
    2 H F OH D-Glucitol
    3 H F OH SO3H
    4 H F OH PO3H2
    5 H H OH OH
    6 H H OH D-Glucitol
    7 H H OH SO3H
    8 H H OH PO3H2
    9 H Cl OH OH
    10 H Cl OH D-Glucitol
    11 H Cl OH SO3H
    12 H Cl OH PO3H2
    13 F H OH OH
    14 F H OH D-Glucitol
    15 F H OH SO3H
    16 F H OH PO3H2
    17 F F OH OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    18 F F OH D-Glucitol
    19 F F OH SO3H
    20 F F OH PO3H2
    21 F Cl OH OH
    22 F Cl OH D-Glucitol
    23 F Cl OH SO3H
    24 F Cl OH PO3H2
    25 Cl H OH OH
    26 Cl H OH D-Glucitol
    27 Cl H OH SO3H
    28 Cl H OH PO3H2
    29 Cl F OH OH
    30 Cl F OH D-Glucitol
    31 Cl F OH SO3H
    32 Cl F OH PO3H2
    33 Cl Cl OH OH
    34 Cl Cl OH D-Glucitol
    35 Cl Cl OH SO3H
    36 Cl Cl OH PO3H2
    37 H H H OH
    38 H H H D-Glucitol
    39 H H H SO3H
    40 H H H PO3H2
    41 H H H CHO
    42 H H H COOH
    43 H H H CH2OH
    44 H H H Zucker
    45 H H H C-Glycosyl-Verbindung
    46 H H OH CHO
    47 H H OH COOH
    48 H H OH CH2OH
    49 H H OH Zucker
    50 H H OH C-Glycosyl-Verbindung
    51 H H CH3 OH
    52 H H CH3 D-Glucitol
    53 H H CH3 SO3H
    54 H H CH3 PO3H2
    55 H H CH3 CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    56 H H CH3 COOH
    57 H H CH3 CH2OH
    58 H H CH3 Zucker
    59 H H CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    60 H H Cl OH
    61 H H Cl D-Glucitol
    62 H H Cl SO3H
    63 H H Cl PO3H2
    64 H H Cl CHO
    65 H H Cl COOH
    66 H H Cl CH2OH
    67 H H Cl Zucker
    68 H H Cl C-Glycosyl-Verbindung
    69 H H B(OH)2 OH
    70 H H B(OH)2 D-Glucitol
    71 H H B(OH)2 SO3H
    72 H H B(OH)2 PO3H2
    73 H H B(OH)2 CHO
    74 H H B(OH)2 COOH
    75 H H B(OH)2 CH2OH
    76 H H B(OH)2 Zucker
    77 H H B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    78 H H SH OH
    79 H H SH D-Glucitol
    80 H H SH SO3H
    81 H H SH PO3H2
    82 H H SH CHO
    83 H H SH COOH
    84 H H SH CH2OH
    85 H H SH Zucker
    86 H H SH C-Glycosyl-Verbindung
    87 H H OCH3 OH
    88 H H OCH3 D-Glucitol
    89 H H OCH3 SO3H
    90 H H OCH3 PO3H2
    91 H H OCH3 CHO
    92 H H OCH3 COOH
    93 H H OCH3 CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    94 H H OCH3 Zucker
    95 H H OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    96 H F H OH
    97 H F H D-Glucitol
    98 H F H SO3H
    99 H F H PO3H2
    100 H F H CHO
    101 H F H COOH
    102 H F H CH2OH
    103 H F H Zucker
    104 H F H C-Glycosyl-Verbindung
    105 H F OH CHO
    106 H F OH COOH
    107 H F OH CH2OH
    108 H F OH Zucker
    109 H F OH C-Glycosyl-Verbindung
    110 H F CH3 OH
    111 H F CH3 D-Glucitol
    112 H F CH3 SO3H
    113 H F CH3 PO3H2
    114 H F CH3 CHO
    115 H F CH3 COOH
    116 H F CH3 CH2OH
    117 H F CH3 Zucker
    118 H F CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    119 H F Cl OH
    120 H F Cl D-Glucitol
    121 H F Cl SO3H
    122 H F Cl PO3H2
    123 H F Cl CHO
    124 H F Cl COOH
    125 H F Cl CH2OH
    126 H F Cl Zucker
    127 H F Cl C-Glycosyl-Verbindung
    128 H F B(OH)2 OH
    129 H F B(OH)2 D-Glucitol
    130 H F B(OH)2 SO3H
    131 H F B(OH)2 PO3H2
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    132 H F B(OH)2 CHO
    133 H F B(OH)2 COOH
    134 H F B(OH)2 CH2OH
    135 H F B(OH)2 Zucker
    136 H F B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    137 H F SH OH
    138 H F SH D-Glucitol
    139 H F SH SO3H
    140 H F SH P=3H2
    141 H F SH CHO
    142 H F SH COOH
    143 H F SH CH2OH
    144 H F SH Zucker
    145 H F SH C-Glycosyl-Verbindung
    146 H F OCH3 OH
    147 H F OCH3 D-Glucitol
    148 H F OCH3 SO3H
    149 H F OCH3 PO3H2
    150 H F OCH3 CHO
    151 H F OCH3 COOH
    152 H F OCH3 CH2OH
    153 H F OCH3 Zucker
    154 H F OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    155 H Cl H OH
    156 H Cl H D-Glucitol
    157 H Cl H SO3H
    158 H Cl H PO3H2
    159 H Cl H CHO
    160 H Cl H COOH
    161 H Cl H CH2OH
    162 H Cl H Zucker
    163 H Cl H C-Glycosyl-Verbindung
    164 H Cl OH CHO
    165 H Cl OH COOH
    166 H Cl OH CH2OH
    167 H Cl OH Zucker
    168 H Cl OH C-Glycosyl-Verbindung
    169 H Cl CH3 OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    170 H Cl CH3 D-Glucitol
    171 H Cl CH3 SO3H
    172 H Cl CH3 PO3H2
    173 H Cl CH3 CHO
    174 H Cl CH3 COOH
    175 H Cl CH3 CH2OH
    176 H Cl CH3 Zucker
    177 H Cl CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    178 H Cl Cl OH
    179 H Cl Cl D-Glucitol
    180 H Cl Cl SO3H
    181 H Cl Cl PO3H2
    182 H Cl Cl CHO
    183 H Cl Cl COOH
    184 H Cl Cl CH2OH
    185 H Cl Cl Zucker
    186 H Cl Cl C-Glycosyl-Verbindung
    187 H Cl B(OH)2 OH
    188 H Cl B(OH)2 D-Glucitol
    189 H Cl B(OH)2 SO3H
    190 H Cl B(OH)2 PO3H2
    191 H Cl B(OH)2 CHO
    192 H Cl B(OH)2 COOH
    193 H Cl B(OH)2 CH2OH
    194 H Cl B(OH)2 Zucker
    195 H Cl B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    196 H Cl SH OH
    197 H Cl SH D-Glucitol
    198 H Cl SH SO3H
    199 H Cl SH PO3H2
    200 H Cl SH CHO
    201 H Cl SH COOH
    202 H Cl SH CH2OH
    203 H Cl SH Zucker
    204 H Cl SH C-Glycosyl-Verbindung
    205 H Cl OCHg OH
    206 H Cl OCH3 D-Glucitol
    207 H Cl OCH3 SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    208 H Cl OCH3 PO3H2.
    209 H Cl OCH3 CHO
    210 H Cl OCH3 COOH
    211 H Cl OCH3 CH2OH
    212 H Cl OCH3 Zucker
    213 H Cl OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    214 H CN H OH
    215 H CN H D-Glucitol
    216 H CN H SO3H
    217 H CN H PO3H2
    218 H CN H CHO
    219 H CN H COOH
    220 H CN H CH2OH
    221 H CN H Zucker
    222 H CN H C-Glycosyl-Verbindung
    223 H CN OH OH
    224 H CN OH D-Glucitol
    225 H CN OH SO3H
    226 H CN OH PO3H2
    227 H CN OH CHO
    228 H CN OH COOH
    229 H CN OH CH2OH
    230 H CN OH Zucker
    231 H CN OH C-Glycosyl-Verbindung
    232 H CN CH3 OH
    233 H CN CH3 D-Glucitol
    234 H CN CH3 SO3H
    235 H CN CH3 PO3H2
    236 H CN CH3 CHO
    237 H CN CH3 COOH
    238 H CN CH3 CH2OH
    239 H CN CH3 Zucker
    240 H CN CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    241 H CN Cl OH
    242 H CN Cl D-Glucitol
    243 H CN Cl SO3H
    244 H CN Cl PO3H2
    245 H CN Cl CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    246 H CN Cl COOH
    247 H CN Cl CH2OH
    248 H CN Cl Zucker
    249 H CN Cl C-Glycosyl-Verbindung
    250 H CN B(OH)2 OH
    251 H CN B(OH)2 D-Glucitol
    252 H CN B(OH)2 SO3H
    253 H CN B(OH)2 PO3H2
    254 H CN B(OH)2 CHO
    255 H CN B(OH)2 COOH
    256 H CN B(OH)2 CH2OH
    257 H CN B(OH)2 Zucker
    258 H CN B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    259 H CN SH OH
    260 H CN SH D-Glucitol
    261 H CN SH SO3H
    262 H CN SH PO3H2
    263 H CN SH CHO
    264 H CN SH COOH
    265 H CN SH CH2OH
    266 H CN SH Zucker
    267 H CN SH C-Glycosyl-Verbindung
    268 H CN OCH3 OH
    269 H CN OCH3 D-Glucitol
    270 H CN OCH3 SO3H
    271 H CN OCH3 PO3H2
    272 H CN OCH3 CHO
    273 H CN OCH3 COOH
    274 H CN OCH3 CH2OH
    275 H CN OCH3 Zucker
    276 H CN OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    277 H CH3 a H OH
    278 H CH3 a H D-Glucitol
    279 H CH3 a H SO3H
    280 H CH3 a H PO3H2
    281 H CH3 a H CHO
    282 H CH3 a H COOH
    283 H CH3 a H CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    284 H CH3 a H Zucker
    285 H CH3 a H C-Glycosyl-Verbindung
    286 H CH3 a OH OH
    287 H CH3 a OH D-Glucitol
    288 H CH3 a OH SO3H
    289 H CH3 a OH PO3H2
    290 H CH3 a OH CHO
    291 H CH3 a OH COOH
    292 H CH3 a OH CH2OH
    293 H CH3 a OH Zucker
    294 H CH3 a OH C-Glycosyl-Verbindung
    295 H CH3 a CH3 OH
    296 H CH3 a CH3 D-Glucitol
    297 H CH3 a CH3 SO3H
    298 H CH3 a CH3 PO3H2
    299 H CH3 a CH3 CHO
    300 H CH3 a CH3 COOH
    301 H CH3 a CH3 CH2OH
    302 H CH3 a CH3 Zucker
    303 H CH3 a CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    304 H CH3 a Cl OH
    305 H CH3 a Cl D-glucitol
    306 H CH3 a Cl SO3H
    307 H CH3 a Cl PO3H2
    308 H CH3a Cl CHO
    309 H CH3 a Cl COOH
    310 H CH3 a Cl CH2OH
    311 H CH3 a Cl Zucker
    312 H CH3 a Cl C-Glycosyl-Verbindung
    313 H CH3 a B(OH)2 OH
    314 H CH3 a B(OH)2 D-Glucitol
    315 H CH3 a B(OH)2 SO3H
    316 H CH3 a B(OH)2 PO3H2
    317 H CH3 a B(OH)2 CHO
    318 H CH3 a B(OH)2 COOH
    319 H CH3 a B(OH)2 CH2OH
    320 H CH3a B(OH)2 Zucker
    321 H CH3 a B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    322 H CH3 a SH OH
    323 H CH3 a SH D-Glucitol
    324 H CH3 a SH SO3H
    325 H CH3 a SH PO3H2
    326 H CH3 a SH CHO
    327 H CH3 a SH COOH
    328 H CH3 a SH CH2OH
    329 H CH3 a SH Zucker
    330 H CH3 a SH C-Glycosyl-Verbindung
    331 H CH3 a OCH3 OH
    332 H CH3 a OCH3 D-Glucitol
    333 H CH3 a OCH3 SO3H
    334 H CH3 a OCH3 PO3H2
    335 H CH3 a OCH3 CHO
    336 H CH3 a OCH3 COOH
    337 H CH3 a OCH3 CH2OH
    338 H CH3 a OCH3 Zucker
    339 H CH3 a OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    340 H OCH3b H OH
    341 H OCH3b H D-Glucitol
    342 H OCH3b H SO3H
    343 H OCH3b H PO3H2
    344 H OCH3b H CHO
    345 H OCH3b H COOH
    346 H OCH3b H CH2OH
    347 H OCH3b H Zucker
    348 H OCH3b H C-Glycosyl-Verbindung
    349 H OCH3b OH OH
    350 H OCH3b OH D-Glucitol
    351 H OCH3b OH SO3H
    352 H OCH3b OH PO3H2
    353 H OCH3b OH CHO
    354 H OCH3b OH COOH
    355 H OCH3b OH CH2OH
    356 H OCH3b OH Zucker
    357 H OCH3b OH C-Glycosyl-Verbindung
    358 H OCH3b CH3 OH
    359 H OCH3b CH3 D-Glucitol
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    360 H OCH3b CH3 SO3H
    361 H OCH3b CH3 PO3H2
    362 H OCH3b CH3 CHO
    363 H OCH3b CH3 COOH
    364 H OCH3b CH3 CH2OH
    365 H OCH3b CH3 Zucker
    366 H OCH3b CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    367 H OCH3b Cl OH
    368 H OCH3b Cl D-Glucitol
    369 H OCH3b Cl SO3H
    370 H OCH3b Cl PO3H2
    371 H OCH3b Cl CHO
    372 H OCH3b Cl COOH
    373 H OCH3b Cl CH2OH
    374 H OCH3b Cl Zucker
    375 H OCH3b Cl C-Glycosyl-Verbindung
    376 H OCH3b B(OH)2 OH
    377 H OCH3b B(OH)2 D-glucitol
    378 H OCH3b B(OH)2 SO3H
    379 H OCH3b B(OH)2 PO3H2
    380 H OCH3b B(OH)2 CHO
    381 H OCH3b B(OH)2 COOH
    382 H OCH3b B(OH)2 CH2OH
    383 H OCH3b B(OH)2 Zucker
    384 H OCH3b B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    385 H OCH3b SH OH
    386 H OCH3b SH D-Glucitol
    387 H OCH3b SH SO3H
    388 H OCH3b SH PO3H2
    389 H OCH3b SH CHO
    390 H OCH3b SH COOH
    391 H OCH3b SH CH2OH
    392 H OCH3b SH Zucker
    393 H OCH3b SH C-Glycosyl-Verbindung
    394 H OCH3b OCH3 OH
    395 H OCH3b OCH3 D-Glucitol
    396 H OCH3b OCH3 SO3H
    397 H OCH3b OCH3 PO3H2
    Zeile R1 R2 R4 R5
    398 H OCH3b OCH3 CHO
    399 H OCH3b OCH3 COOH
    400 H OCH3b OCH3 CH2OH
    401 H OCH3b OCH3 Zucker
    402 H OCH3b OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    403 F H H OH
    404 F H H D-Glucitol
    405 F H H SO3H
    406 F H H PO3H2
    407 F H H CHO
    408 F H H COOH
    409 F H H CH2OH
    410 F H H Zucker
    411 F H H C-Glycosyl-Verbindung
    412 F H OH CHO
    413 F H OH COOH
    414 F H OH CH2OH
    415 F H OH Zucker
    416 F H OH C-Glycosyl-Verbindung
    417 F H CH3 OH
    418 F H CH3 D-Glucitol
    419 F H CH3 SO3H
    420 F H CH3 PO3H2
    421 F H CH3 CHO
    422 F H CH3 COOH
    423 F H CH3 CH2OH
    424 F H H Zucker
    425 F H H C-Glycosyl-Verbindung
    426 F H Cl OH
    427 F H Cl D-Glucitol
    428 F H Cl SO3H
    429 F H Cl PO3H2
    430 F H Cl CHO
    431 F H Cl COOH
    432 F H Cl CH2OH
    433 F H Cl Zucker
    434 F H Cl C-Glycosyl-Verbindung
    435 F H B(OH)2 OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    436 F H B(OH)2 D-Glucitol
    437 F H B(OH)2 SO3H
    438 F H B(OH)2 PO3H2
    439 F H B(OH)2 CHO
    440 F H B(OH)2 COOH
    441 F H B(OH)2 CH2OH
    442 F H B(OH)2 Zucker
    443 F H B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    444 F H SH OH
    445 F H SH D-Glucitol
    446 F H SH SO3H
    447 F H SH PO3H2
    448 F H SH CHO
    449 F H SH COOH
    450 F H SH CH2OH
    451 F H SH Zucker
    452 F H SH C-Glycosyl-Verbindung
    453 F H OCH3 OH
    454 F H OCH3 D-Glucitol
    455 F H OCH3 SO3H
    456 F H OCH3 PO3H2
    457 F H OCH3 CHO
    458 F H OCH3 COOH
    459 F H OCH3 CH2OH
    460 F H OCH3 Zucker
    461 F H OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    462 F F H OH
    463 F F H D-Glucitol
    464 F F H SO3H
    465 F F H PO3H2
    466 F F H CHO
    467 F F H COOH
    468 F F H CH2OH
    469 F F H Zucker
    470 F F H C-Glycosyl-Verbindung
    471 F F OH CHO
    472 F F OH COOH
    473 F F OH CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    474 F F OH Zucker
    475 F F OH C-Glycosyl-Verbindung
    476 F F CH3 OH
    477 F F CH3 D-Glucitol
    478 F F CH3 SO3H
    479 F F CH3 PO3H2
    480 F F CH3 CHO
    481 F F CH3 COOH
    482 F F CH3 CH2OH
    483 F F CH3 Zucker
    484 F F CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    485 F F Cl OH
    486 F F Cl D-Glucitol
    487 F F Cl SO3H
    488 F F Cl PO3H2
    489 F F Cl CHO
    490 F F Cl COOH
    491 F F Cl CH2OH
    492 F F Cl Zucker
    493 F F Cl C-Glycosyl-Verbindung
    494 F F B(OH)2 OH
    495 F F B(OH)2 D-Glucitol
    496 F F B(OH)2 SO3H
    497 F F B(OH)2 PO3H2
    498 F F B(OH)2 CHO
    499 F F B(OH)2 COOH
    500 F F B(OH)2 CH2OH
    501 F F B(OH)2 Zucker
    502 F F B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    503 F F SH OH
    504 F F SH D-Glucitol
    505 F F SH SO3H
    506 F F SH PO3H2
    507 F F SH CHO
    508 F F SH COOH
    509 F F SH CH2OH
    510 F F SH Zucker
    511 F F SH C-Glycosyl-Verbindung
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    512 F F OCH3 OH
    513 F F OCH3 D-Glucitol
    514 F F OCH3 SO3H
    515 F F OCH3 PO3H2
    516 F F OCH3 CHO
    517 F F OCH3 COOH
    518 F F OCH3 CH2OH
    519 F F OCH3 Zucker
    520 F F OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    521 F Cl H OH
    522 F Cl H D-Glucitol
    523 F Cl H SO3H
    524 F Cl H PO3H2
    525 F Cl H CHO
    526 F Cl H COOH
    527 F Cl H CH2OH
    528 F Cl H Zucker
    529 F Cl H C-Glycosyl-Verbindung
    530 F Cl OH CHO
    531 F Cl OH COOH
    532 F Cl OH CH2OH
    533 F Cl OH Zucker
    534 F Cl OH C-Glycosyl-Verbindung
    535 F Cl CH3 OH
    536 F Cl CH3 D-Glucitol
    537 F Cl CH3 SO3H
    538 F Cl CH3 PO3H2
    539 F Cl CH3 CHO
    540 F Cl CH3 COOH
    541 F Cl CH3 CH2OH
    542 F Cl CH3 Zucker
    543 F Cl CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    544 F Cl Cl OH
    545 F Cl Cl D-Glucitol
    546 F Cl Cl SO3H
    547 F Cl Cl PO3H2
    548 F Cl Cl CHO
    549 F Cl Cl COOH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    550 F Cl Cl CH2OH
    551 F Cl Cl Zucker
    552 F Cl Cl C-Glycosyl-Verbindung
    553 F Cl B(OH)2 OH
    554 F Cl B(OH)2 D-Glucitol
    555 F Cl B(OH)2 SO3H
    556 F Cl B(OH)2 PO3H2
    557 F Cl B(OH)2 CHO
    558 F Cl B(OH)2 COOH
    559 F Cl B(OH)2 CH2OH
    560 F Cl B(OH)2 Zucker
    561 F Cl B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    562 F Cl SH OH
    563 F Cl SH D-Glucitol
    564 F Cl SH SO3H
    565 F Cl SH PO3H2
    566 F Cl SH CHO
    567 F Cl SH COOH
    568 F Cl SH CH2OH
    569 F Cl SH Zucker
    570 F Cl SH C-Glycosyl-Verbindung
    571 F Cl OCH3 OH
    572 F Cl OCH3 D-Glucitol
    573 F Cl OCH3 SO3H
    574 F Cl OCH3 PO3H2
    575 F Cl OCH3 CHO
    576 F Cl OCH3 COOH
    577 F Cl OCH3 CH2OH
    578 F Cl OCH3 Zucker
    579 F Cl OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    580 F CN H OH
    581 F CN H D-Glucitol
    582 F CN H SO3H
    583 F CN H PO3H2
    584 F CN H CHO
    585 F CN H COOH
    586 F CN H CH2OH
    587 F CN H Zucker
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    588 F CN H C-Glycosyl-Verbindung
    589 F CN OH OH
    590 F CN OH D-Glucitol
    591 F CN OH SO3H
    592 F CN OH PO3H2
    593 F CN OH CHO
    594 F CN OH COOH
    595 F CN OH CH2OH
    596 F CN OH Zucker
    597 F CN OH C-Glycosyl-Verbindung
    598 F CN CH3 OH
    599 F CN CH3 D-Glucitol
    600 F CN CH3 SO3H
    601 F CN CH3 PO3H2
    602 F CN CH3 CHO
    603 F CN CH3 COOH
    604 F CN CH3 CH2OH
    605 F CN CH3 Zucker
    606 F CN CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    607 F CN Cl OH
    608 F CN Cl D-Glucitol
    609 F CN Cl SO3H
    610 F CN Cl PO3H2
    611 F CN Cl CHO
    612 F CN Cl COOH
    613 F CN Cl CH2OH
    614 F CN Cl Zucker
    615 F CN Cl C-Glycosyl-Verbindung
    616 F CN B(OH)2 OH
    617 F CN B(OH)2 D-Glucitol
    618 F CN B(OH)2 SO3H
    619 F CN B(OH)2 PO3H2
    620 F CN B(OH)2 CHO
    621 F CN B(OH)2 COOH
    622 F CN B(OH)2 CH2OH
    623 F CN B(OH)2 Zucker
    624 F CN B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    625 F CN SH OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    626 F CN SH D-Glucitol
    627 F CN SH SO3H
    628 F CN SH PO3H2
    629 F CN SH CHO
    630 F CN SH COOH
    631 F CN SH CH2OH
    632 F CN SH Zucker
    633 F CN SH C-Glycosyl-Verbindung
    634 F CN OCH3 OH
    635 F CN OCH3 D-Glucitol
    636 F CN OCH3 SO3H
    637 F CN OCH3 PO3H2
    638 F CN OCH3 CHO
    639 F CN OCH3 COOH
    640 F CN OCH3 CH2OH
    641 F CN OCH3 Zucker
    642 F CN OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    643 F CH3 a H OH
    644 F CH3 a H D-Glucitol
    645 F CH3 a H SO3H
    646 F CH3 a H PO3H2
    647 F CH3 a H CHO
    648 F CH3 a H COOH
    649 F CH3 a H CH2OH
    650 F CH3 a H Zucker
    651 F CH3 a H C-Glycosyl-Verbindung
    652 F CH3 a OH OH
    653 F CH3 a OH D-Glucitol
    654 F CH3 a OH SO3H
    655 F CH3 a OH PO3H2
    656 F CH3 a OH CHO
    657 F CH3 a OH COOH
    658 F CH3 a OH CH2OH
    659 F CH3 a OH Zucker
    660 F CH3 a OH C-Glycosyl-Verbindung
    661 F CH3 a CH3 OH
    662 F CH3 a CH3 D-Glucitol
    663 F CH3 a CH3 SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    664 F CH3 a CH3 PO3H2
    665 F CH3 a CH3 CHO
    666 F CH3 a CH3 COOH
    667 F CH3 a CH3 CH2OH
    668 F CH3 a CH3 Zucker
    669 F CH3 a CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    670 F CH3 a Cl OH
    671 F CH3 a Cl D-Glucitol
    672 F CH3 a Cl SO3H
    673 F CH3 a Cl PO3H2
    674 F CH3 a Cl CHO
    675 F CH3 a Cl COOH
    676 F CH3 a Cl CH2OH
    677 F CH3 a Cl Zucker
    678 F CH3 a Cl C-Glycosyl-Verbindung
    679 F CH3 a B(OH)2 OH
    680 F CH3 a B(OH)2 D-Glucitol
    681 F CH3 a B(OH)2 SO3H
    682 F CH3 a B(OH)2 PO3H2
    683 F CH3 a B(OH)2 CHO
    684 F CH3 a B(OH)2 COOH
    685 F CH3 a B(OH)2 CH2OH
    686 F CH3 a B(OH)2 Zucker
    687 F CH3 a B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    688 F CH3 a SH OH
    689 F CH3 a SH D-Glucitol
    690 F CH3 a SH SO3H
    691 F CH3 a SH PO3H2
    692 F CH3 a SH CHO
    693 F CH3 a SH COOH
    694 F CH3 a SH CH2OH
    695 F CH3 a SH Zucker
    696 F CH3 a SH C-Glycosyl-Verbindung
    697 F CH3 a OCH3 OH
    698 F CH3 a OCH3 D-Glucitol
    699 F CH3 a OCH3 SO3H
    700 F CH3 a OCH3 PO3H2
    701 F CH3 a OCH3 CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    702 F CH3 a OCH3 COOH
    703 F CH3 a OCH3 CH2OH
    704 F CH3 a OCH3 Zucker
    705 F CH3 a OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    706 F OCH3b H OH
    707 F OCH3b H D-Glucitol
    708 F OCH3b H SO3H
    709 F OCH3b H PO3H2
    710 F OCH3b H CHO
    711 F OCH3b H COOH
    712 F OCH3b H CH2OH
    713 F OCH3b H Zucker
    714 F OCH3b H C-Glycosyl-Verbindung
    715 F OCH3b OH OH
    716 F OCH3b OH D-Glucitol
    717 F OCH3b OH SO3H
    718 F OCH3b OH PO3H2
    719 F OCH3b OH CHO
    720 F OCH3b OH COOH
    721 F OCH3b OH CH2OH
    722 F OCH3b OH Zucker
    723 F OCH3b OH C-Glycosyl-Verbindung
    724 F OCH3b CH3 OH
    725 F OCH3b CH3 D-Glucitol
    726 F OCH3b CH3 SO3H
    727 F OCH3b CH3 PO3H2
    728 F OCH3b CH3 CHO
    729 F OCH3b CH3 COOH
    730 F OCH3b CH3 CH2OH
    731 F OCH3b CH3 Zucker
    732 F OCH3b CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    733 F OCH3b Cl OH
    734 F OCH3b Cl D-Glucitol
    735 F OCH3b Cl SO3H
    736 F OCH3b Cl PO3H2
    737 F OCH3b Cl CHO
    738 F OCH3b Cl COOH
    739 F OCH3b Cl CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    740 F OCH3b Cl Zucker
    741 F OCH3b Cl C-Glycosyl-Verbindung
    742 F OCH3b B(OH)2 OH
    743 F OCH3b B(OH)2 D-Glucitol
    744 F OCH3b B(OH)2 SO3H
    745 F OCH3b B(OH)2 PO3H2
    746 F OCH3b B(OH)2 CHO
    747 F OCH3b B(OH)2 COOH
    748 F OCH3b B(OH)2 CH2OH
    749 F OCH3b B(OH)2 Zucker
    750 F OCH3b B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    751 F OCH3b SH OH
    752 F OCH3b SH D-Glucitol
    753 F OCH3b SH SO3H
    754 F OCH3b SH PO3H2
    755 F OCH3b SH CHO
    756 F OCH3b SH COOH
    757 F OCH3b SH CH2OH
    758 F OCH3b SH Zucker
    759 F OCH3b SH C-Glycosyl-Verbindung
    760 F OCH3b OCH3 OH
    761 F OCH3b OCH3 D-Glucitol
    762 F OCH3b OCH3 SO3H
    763 F OCH3b OCH3 PO3H2
    764 F OCH3b OCH3 CHO
    765 F OCH3b OCH3 COOH
    766 F OCH3b OCH3 CH2OH
    767 F OCH3b OCH3 Zucker
    768 F OCH3b OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    769 Cl H H OH
    770 Cl H H D-Glucitol
    771 Cl H H SO3H
    772 Cl H H PO3H2
    773 Cl H H CHO
    774 Cl H H COOH
    775 Cl H H CH2OH
    776 Cl H H Zucker
    777 Cl H H C-Glycosyl-Verbindung
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    778 Cl H OH CHO
    779 Cl H OH COOH
    780 Cl H OH CH2OH
    781 Cl H OH Zucker
    782 Cl H OH C-Glycosyl-Verbindung
    783 Cl H CH3 OH
    784 Cl H CH3 D-Glucitol
    785 Cl H CH3 SO3H
    786 Cl H CH3 PO3H2
    787 Cl H CH3 CHO
    788 Cl H CH3 COOH
    789 Cl H CH3 CH2OH
    790 Cl H CH3 Zucker
    791 Cl H CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    792 Cl H Cl OH
    793 Cl H Cl D-Glucitol
    794 Cl H Cl SO3H
    795 Cl H Cl PO3H2
    796 Cl H Cl CHO
    797 Cl H Cl COOH
    798 Cl H Cl CH2OH
    799 Cl H Cl Zucker
    800 Cl H Cl C-Glycosyl-Verbindung
    801 Cl H B(OH)2 OH
    802 Cl H B(OH)2 D-Glucitol
    803 Cl H B(OH)2 SO3H
    804 Cl H B(OH)2 PO3H2
    805 Cl H B(OH)2 CHO
    806 Cl H B(OH)2 COOH
    807 Cl H B(OH)2 CH2OH
    808 Cl H B(OH)2 Zucker
    809 Cl H B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    810 Cl H SH OH
    811 Cl H SH D-Glucitol
    812 Cl H SH SO3H
    813 Cl H SH PO3H2
    814 Cl H SH CHO
    815 Cl H SH COOH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    816 Cl H SH CH2OH
    817 Cl H SH Zucker
    818 Cl H SH C-Glycosyl-Verbindung
    819 Cl H OCH3 OH
    820 Cl H OCH3 D-Glucitol
    821 Cl H OCH3 SO3H
    822 Cl H OCH3 PO3H2
    823 Cl H OCH3 CHO
    824 Cl H OCH3 COOH
    825 Cl H OCH3 CH2OH
    826 Cl H OCH3 Zucker
    827 Cl H OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    828 Cl F H OH
    829 Cl F H D-Glucitol
    830 Cl F H SO3H
    831 Cl F H PO3H2
    832 Cl F H CHO
    833 Cl F H COOH
    834 Cl F H CH2OH
    835 Cl F H Zucker
    836 Cl F H C-Glycosyl-Verbindung
    837 Cl F OH CHO
    838 Cl F OH COOH
    839 Cl F OH CH2OH
    840 Cl F OH Zucker
    841 Cl F OH C-Glycosyl-Verbindung
    842 Cl F CH3 OH
    843 Cl F CH3 D-Glucitol
    844 Cl F CH3 SO3H
    845 Cl F CH3 PO3H2
    846 Cl F CH3 CHO
    847 Cl F CH3 COOH
    848 Cl F CH3 CH2OH
    849 Cl F CH3 Zucker
    850 Cl F CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    851 Cl F Cl OH
    852 Cl F Cl D-Glucitol
    853 Cl F Cl SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    854 Cl F Cl PO3H2
    855 Cl F Cl CHO
    856 Cl F Cl COOH
    857 Cl F Cl CH2OH
    858 Cl F Cl Zucker
    859 Cl F Cl C-Glycosyl-Verbindung
    860 Cl F B(OH)2 OH
    861 Cl F B(OH)2 D-Glucitol
    862 Cl F B(OH)2 SO3H
    863 Cl F B(OH)2 PO3H2
    864 Cl F B(OH)2 CHO
    865 Cl F B(OH)2 COOH
    866 Cl F B(OH)2 CH2OH
    867 Cl F B(OH)2 Zucker
    868 Cl F B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    869 Cl F SH OH
    870 Cl F SH D-Glucitol
    871 Cl F SH SO3H
    872 Cl F SH PO3H2
    873 Cl F SH CHO
    874 Cl F SH COOH
    875 Cl F SH CH2OH
    876 Cl F SH Zucker
    877 Cl F SH C-Glycosyl-Verbindung
    878 Cl F OCH3 OH
    879 Cl F OCH3 D-Glucitol
    880 Cl F OCH3 SO3H
    881 Cl F OCH3 PO3H2
    882 Cl F OCH3 CHO
    883 Cl F OCH3 COOH
    884 Cl F OCH3 CH2OH
    885 Cl F OCH3 Zucker
    886 Cl F OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    887 Cl Cl H OH
    888 Cl Cl H D-Glucitol
    889 Cl Cl H SO3H
    890 Cl Cl H PO3H2
    891 Cl Cl H CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    892 Cl Cl H COOH
    893 Cl Cl H CH2OH
    894 Cl Cl H Zucker
    895 Cl Cl H C-Glycosyl-Verbindung
    896 Cl Cl OH CHO
    897 Cl Cl OH COOH
    898 Cl Cl OH CH2OH
    899 Cl Cl OH Zucker
    900 Cl Cl OH C-Glycosyl-Verbindung
    901 Cl Cl CH3 OH
    902 Cl Cl CH3 D-Glucitol
    903 Cl Cl CH3 SO3H
    904 Cl Cl CH3 PO3H2
    905 Cl Cl CH3 CHO
    906 Cl Cl CH3 COOH
    907 Cl Cl CH3 CH2OH
    908 Cl Cl CH3 Zucker
    909 Cl Cl CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    910 Cl Cl Cl OH
    911 Cl Cl Cl D-Glucitol
    912 Cl Cl Cl SO3H
    913 Cl Cl Cl PO3H2
    914 Cl Cl Cl CHO
    915 Cl Cl Cl COOH
    916 Cl Cl Cl CH2OH
    917 Cl Cl Cl Zucker
    918 Cl Cl Cl C-Glycosyl-Verbindung
    919 Cl Cl B(OH)2 OH
    920 Cl Cl B(OH)2 D-Glucitol
    921 Cl Cl B(OH)2 SO3H
    922 Cl Cl B(OH)2 PO3H2
    923 Cl Cl B(OH)2 CHO
    924 Cl Cl B(OH)2 COOH
    925 Cl Cl B(OH)2 CH2OH
    926 Cl Cl B(OH)2 Zucker
    927 Cl Cl B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    928 Cl Cl SH OH
    929 Cl Cl SH D-Glucitol
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    930 Cl Cl SH SO3H
    931 Cl Cl SH PO3H2
    932 Cl Cl SH CHO
    933 Cl Cl SH COOH
    934 Cl Cl SH CH2OH
    935 Cl Cl SH Zucker
    936 Cl Cl SH C-Glycosyl-Verbindung
    937 Cl Cl OCH3 OH
    938 Cl Cl OCH3 D-Glucitol
    939 Cl Cl OCH3 SO3H
    940 Cl Cl OCH3 PO3H2
    941 Cl Cl OCH3 CHO
    942 Cl Cl OCH3 COOH
    943 Cl Cl OCH3 CH2OH
    944 Cl Cl OCH3 Zucker
    945 Cl Cl OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    946 Cl CN H OH
    947 Cl CN H D-Glucitol
    948 Cl CN H SO3H
    949 Cl CN H PO3H2
    950 Cl CN H CHO
    951 Cl CN H COOH
    952 Cl CN H CH2OH
    953 Cl CN H Zucker
    954 Cl CN H C-Glycosyl-Verbindung
    955 Cl CN OH OH
    956 Cl CN OH D-Glucitol
    957 Cl CN OH SO3H
    958 Cl CN OH PO3H2
    959 Cl CN OH CHO
    960 Cl CN OH COOH
    961 Cl CN OH CH2OH
    962 Cl CN OH Zucker
    963 Cl CN OH C-Glycosyl-Verbindung
    964 Cl CN CH3 OH
    965 Cl CN CH3 D-Glucitol
    966 Cl CN CH3 SO3H
    967 Cl CN CH3 PO3H2
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    968 Cl CN CH3 CHO
    969 Cl CN CH3 COOH
    970 Cl CN CH3 CH2OH
    971 Cl CN CH3 Zucker
    972 Cl CN CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    973 Cl CN Cl OH
    974 Cl CN Cl D-Glucitol
    975 Cl CN Cl SO3H
    976 Cl CN Cl PO3H2
    977 Cl CN Cl CHO
    978 Cl CN Cl COOH
    979 Cl CN Cl CH2OH
    980 Cl CN Cl Zucker
    981 Cl CN Cl C-Glycosyl-Verbindung
    982 Cl CN B(OH)2 OH
    983 Cl CN B(OH)2 D-Glucitol
    984 Cl CN B(OH)2 SO3H
    985 Cl CN B(OH)2 PO3H2
    986 Cl CN B(OH)2 CHO
    987 Cl CN B(OH)2 COOH
    988 Cl CN B(OH)2 CH2O
    989 Cl CN B(OH)2 Zucker
    990 Cl CN B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    991 Cl CN SH OH
    992 Cl CN SH D-Glucitol
    993 Cl CN SH SO3H
    994 Cl CN SH PO3H2
    995 Cl CN SH CHO
    996 Cl CN SH COOH
    997 Cl CN SH CH2OH
    998 Cl CN SH Zucker
    999 Cl CN SH C-Glycosyl-Verbindung
    1000 Cl CN OCH3 OH
    1001 Cl CN OCH3 D-Glucitol
    1002 Cl CN OCH3 SO3H
    1003 Cl CN OCH3 PO3H2
    1004 Cl CN OCH3 CHO
    1005 Cl CN OCH3 COOH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1006 Cl CN OCH3 CH2OH
    1007 Cl CN OCH3 Zucker
    1008 Cl CN OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1009 Cl CH3 a H OH
    1010 Cl CH3 a H D-Glucitol
    1011 Cl CH3 H SO3H
    1012 Cl CH3 a H PO3H2
    1013 Cl CH3 a H CHO
    1014 Cl CH3 a H COOH
    1015 Cl CH3 a H CH2OH
    1016 Cl CH3 a H Zucker
    1017 Cl CH3 a H C-Glycosyl-Verbindung
    1018 Cl CH3 a OH OH
    1019 Cl CH3 a OH D-Glucitol
    1020 Cl CH3 a OH SO3H
    1021 Cl CH3 a OH PO3H2
    1022 Cl CH3 a OH CHO
    1023 Cl CH3 a OH COOH
    1024 Cl CH3 a OH CH2OH
    1025 Cl CH3 a OH Zucker
    1026 Cl CH3 a OH C-Glycosyl-Verbindung
    1027 Cl CH3 a CH3 OH
    1028 Cl CH3 a CH3 D-Glucitol
    1029 Cl CH3 a CH3 SO3H
    1030 Cl CH3 a CH3 PO3H2
    1031 Cl CH3 a CH3 CHO
    1032 Cl CH3 a CH3 COOH
    1033 Cl CH3 a CH3 CH2OH
    1034 Cl CH3 a CH3 Zucker
    1035 Cl CH3 a CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1036 Cl CH3 a Cl OH
    1037 Cl CH3 a Cl D-Glucitol
    1038 Cl CH3 a Cl SO3H
    1039 Cl CH3 a Cl PO3H2
    1040 Cl CH3 a Cl CHO
    1041 Cl CH3 a Cl COOH
    1042 Cl CH3 a Cl CH2OH
    1043 Cl CH3 a Cl Zucker
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1044 Cl CH3 a Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1045 Cl CH3 a B(OH)2 OH
    1046 Cl CH3 a B(OH)2 D-Glucitol
    1047 Cl CH3 a B(OH)2 SO3H
    1048 Cl CH3 a B(OH)2 PO3H2
    1049 Cl CH3 a B(OH)2 CHO
    1050 Cl CH3 a B(OH)2 COOH
    1051 Cl CH3 a B(OH)2 CH2OH
    1052 Cl CH3 a B(OH)2 Zucker
    1053 Cl CH3 a B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1054 Cl CH3 a SH OH
    1055 Cl CH3 a SH D-Glucitol
    1056 Cl CH3 a SH SO3H
    1057 Cl CH3 a SH PO3H2
    1058 Cl CH3 a SH CHO
    1059 Cl CH3 a SH COOH
    1060 Cl CH3 a SH CH2OH
    1061 Cl CH3 a SH Zucker
    1062 Cl CH3 a SH C-Glycosyl-Verbindung
    1063 Cl CH3 a OCH3 OH
    1064 Cl CH3 a OCH3 D-Glucitol
    1065 Cl CH3 a OCH3 SO3H
    1066 Cl CH3 a OCH3 PO3H2
    1067 Cl CH3 a OCH3 CHO
    1068 Cl CH3 a OCH3 COOH
    1069 Cl CH3 a OCH3 CH2OH
    1070 Cl CH3 a OCH3 Zucker
    1071 Cl CH3 a OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1072 Cl OCH3b H OH
    1073 Cl OCH3b H D-Glucitol
    1074 Cl OCH3b H SO3H
    1075 Cl OCH3b H PO3H2
    1076 Cl OCH3b H CHO
    10771 Cl OCH3b H COOH
    1078 Cl OCH3b H CH2OH
    1079 Cl OCH3b H Zucker
    1080 Cl OCH3b H C-Glycosyl-Verbindung
    1081 Cl OCH3b OH OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1082 Cl OCH3b OH D-Glucitol
    1083 Cl OCH3b OH SO3H
    1084 Cl OCH3b OH PO3H2
    1085 Cl OCH3b OH CHO
    1086 Cl OCH3b OH COOH
    1087 Cl OCH3b OH CH2OH
    1088 Cl OCH3b OH Zucker
    1089 Cl OCH3b OH C-Glycosyl-Verbindung
    1090 Cl OCH3b CH3 OH
    1091 Cl OCH3b CH3 D-Glucitol
    1092 Cl OCH3b CH3 SO3H
    1093 Cl OCH3b CH3 PO3H2
    1094 Cl OCH3b CH3 CHO
    1095 Cl OCH3b CH3 COOH
    1096 Cl OCH3b CH3 CH2OH
    1097 Cl OCH3b CH3 Zucker
    1098 Cl OCH3b CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1099 Cl OCH3b Cl OH
    1100 Cl OCH3b Cl D-Glucitol
    1101 Cl OCH3b Cl SO3H
    1102 Cl OCH3b Cl PO3H2
    1103 Cl OCH3b Cl CHO
    1104 Cl OCH3b Cl COOH
    1105 Cl OCH3b Cl CH2OH
    1106 Cl OCH3b Cl Zucker
    1107 Cl OCH3b Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1108 Cl OCH3b B(OH)2 OH
    1109 Cl OCH3b B(OH)2 D-Glucitol
    1110 Cl OCH3b B(OH)2 SO3H
    1111 Cl OCH3b B(OH)2 PO3H2
    1112 Cl OCH3b B(OH)2 CHO
    1113 Cl OCH3b B(OH)2 COOH
    1114 Cl OCH3b B(OH)2 CH2OH
    1115 Cl OCH3b B(OH)2 Zucker
    1116 Cl OCH3b B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1117 Cl OCH3b SH OH
    1118 Cl OCH3b SH D-Glucitol
    1119 Cl OCH3b SH SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1120 Cl OCH3b SH PO3H2
    1121 Cl OCH3b SH CHO
    1122 Cl OCH3b SH COOH
    1123 Cl OCH3b SH CH2OH
    1124 Cl OCH3b SH Zucker
    1125 Cl OCH3b SH C-Glycosyl-Verbindung
    1126 Cl OCH3b OCH3 OH
    1127 Cl OCH3b OCH3 D-Glucitol
    1128 Cl OCH3b OCH3 SO3H
    1129 Cl OCH3b OCH3 PO3H2
    1130 Cl OCH3b OCH3 CHO
    1131 Cl OCH3b OCH3 COOH
    1132 Cl OCH3b OCH3 CH2OH
    1133 Cl OCH3b OCH3 Zucker
    1134 Cl OCH3b OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1135 CN H H OH
    1136 CN H H D-Glucitol
    1137 CN H H SO3H
    1138 CN H H PO3H2
    1139 CN H H CHO
    1140 CN H H COOH
    1141 CN H H CH2OH
    1142 CN H H Zucker
    1143 CN H H C-Glycosyl-Verbindung
    1144 CN H OH OH
    1145 CN H OH D-Glucitol
    1146 CN H OH SO3H
    1147 CN H OH PO3H2
    1148 CN H OH CHO
    1149 CN H OH COOH
    1150 CN H OH CH2OH
    1151 CN H OH Zucker
    1152 CN H OH C-Glycosyl-Verbindung
    1153 CN H CH3 OH
    1154 CN H CH3 D-Glucitol
    1155 CN H CH3 SO3H
    1156 CN H CH3 PO3H2
    1157 CN H CH3 CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1158 CN H CH3 COOH
    1159 CN H CH3 CH2OH
    1160 CN H CH3 Zucker
    1161 CN H CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1162 CN H Cl OH
    1163 CN H Cl D-Glucitol
    1164 CN H Cl SO3H
    1165 CN H Cl PO3H2
    1166 CN H Cl CHO
    1167 CN H Cl COOH
    1168 CN H Cl CH2OH
    1169 CN H Cl Zucker
    1170 CN H Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1171 CN H B(OH)2 OH
    1172 CN H B(OH)2 D-Glucitol
    1173 CN H B(OH)2 SO3H
    1174 CN H B(OH)2 PO3H2
    1175 CN H B(OH)2 CHO
    1176 CN H B(OH)2 COOH
    1177 CN H B(OH)2 CH2OH
    1178 CN H B(OH)2 Zucker
    1179 CN H B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1180 CN H SH OH
    1181 CN H SH D-Glucitol
    1182 CN H SH SO3H
    1183 CN H SH PO3H2
    1184 CN H SH CHO
    1185 CN H SH COOH
    1186 CN H SH CH2OH
    1187 CN H SH Zucker
    1188 CN H SH C-Glycosyl-Verbindung
    1189 CN H OCH3 OH
    1190 CN H OCH3 D-Glucitol
    1191 CN H OCH3 SO3H
    1192 CN H OCH3 PO3H2
    1193 CN H OCH3 CHO
    1194 CN H OCH3 COOH
    1195 CN H OCH3 CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1196 CN H OCH3 Zucker
    1197 CN H OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1198 CN F H OH
    1199 CN F H D-Glucitol
    1200 CN F H SO3H
    1201 CN F H PO3H2
    1202 CN F H CHO
    1203 CN F H COOH
    1204 CN F H CH2OH
    1205 CN F H Zucker
    1206 CN F H C-Glycosyl-Verbindung
    1207 CN F OH OH
    1208 CN F OH D-Glucitol
    1209 CN F OH SO3H
    1210 CN F OH PO3H2
    1211 CN F OH CHO
    1212 CN F OH COOH
    1213 CN F OH CH2OH
    1214 CN F OH Zucker
    1215 CN F OH C-Glycosyl-Verbindung
    1216 CN F CH3 OH
    1217 CN F CH3 D-Glucitol
    1218 CN F CH3 SO3H
    1219 CN F CH3 PO3H2
    1220 CN F CH3 CHO
    1221 CN F CH3 COOH
    1222 CN F CH3 CH2OH
    1223 CN F CH3 Zucker
    1224 CN F CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1225 CN F Cl OH
    1226 CN F Cl D-Glucitol
    1227 CN F Cl SO3H
    1228 CN F Cl PO3H2
    1229 CN F Cl CHO
    1230 CN F Cl COOH
    1231 CN F Cl CH2OH
    1232 CN F Cl Zucker
    1233 CN F Cl C-Glycosyl-Verbindung
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1234 CN F B(OH)2 OH
    1235 CN F B(OH)2 D-Glucitol
    1236 CN F B(OH)2 SO3H
    1237 CN F B(OH)2 PO3H2
    1238 CN F B(OH)2 CHO
    1239 CN F B(OH)2 COOH
    1240 CN F B(OH)2 CH2OH
    1241 CN F B(OH)2 Zucker
    1242 CN F B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1243 CN F SH OH
    1244 CN F SH D-Glucitol
    1245 CN F SH SO3H
    1246 CN F SH PO3H2
    1247 CN F SH CHO
    1248 CN F SH COOH
    1249 CN F SH CH2OH
    1250 CN F SH Zucker
    1251 CN F SH C-Glycosyl-Verbindung
    1252 CN F OCH3 OH
    1253 CN F OCH3 D-Glucitol
    1254 CN F OCH3 SO3H
    1255 CN F OCH3 PO3H2
    1256 CN F OCH3 CHO
    1257 CN F OCH3 COOH
    1258 CN F OCH3 CH2OH
    1259 CN F OCH3 Zucker
    1260 CN F OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1261 CN Cl H OH
    1262 CN Cl H D-Glucitol
    1263 CN Cl H SO3H
    1264 CN Cl H PO3H2
    1265 CN Cl H CHO
    1266 CN Cl H COOH
    1267 CN Cl H CH2OH
    1268 CN Cl H Zucker
    1269 CN Cl H C-Glycosyl-Verbindung
    1270 CN Cl OH OH
    1271 CN Cl OH D-Glucitol
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1272 CN Cl OH SO3H
    1273 CN Cl OH PO3H2
    1274 CN Cl OH CHO
    1275 CN Cl OH COOH
    1276 CN Cl OH CH2OH
    1277 CN Cl OH Zucker
    1278 CN Cl OH C-Glycosyl-Verbindung
    1279 CN Cl CH3 OH
    1280 CN Cl CH3 D-Glucitol
    1281 CN Cl CH3 SO3H
    1282 CN Cl CH3 PO3H2
    1283 CN Cl CH3 CHO
    1284 CN Cl CH3 COOH
    1285 CN Cl CH3 CH2OH
    1286 CN Cl CH3 Zucker
    1287 CN Cl CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1288 CN Cl Cl OH
    1289 CN Cl Cl D-Glucitol
    1290 CN Cl Cl SO3H
    1291 CN Cl Cl PO3H2
    1292 CN Cl Cl CHO
    1293 CN Cl Cl COOH
    1294 CN Cl Cl CH2OH
    1295 CN Cl Cl Zucker
    1296 CN Cl Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1297 CN Cl B(OH)2 OH
    1298 CN Cl B(OH)2 D-Glucitol
    1299 CN Cl B(OH)2 SO3H
    1300 CN Cl B(OH)2 PO3H2
    1301 CN Cl B(OH)2 CHO
    1302 CN Cl B(OH)2 COOH
    1303 CN Cl B(OH)2 CH2OH
    1304 CN Cl B(OH)2 Zucker
    1305 CN Cl B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1306 CN Cl SH OH
    1307 CN Cl SH D-Glucitol
    1308 CN Cl SH SO3H
    1309 CN Cl SH PO3H2
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1310 CN Cl SH CHO
    1311 CN Cl SH COOH
    1312 CN Cl SH CH2OH
    1313 CN Cl SH Zucker
    1314 CN Cl SH C-Glycosyl-Verbindung
    1315 CN Cl OCH3 OH
    1316 CN Cl OCH3 D-Glucitol
    1317 CN Cl OCH3 SO3H
    1318 CN Cl OCH3 PO3H2
    1319 CN Cl OCH3 CHO
    1320 CN Cl OCH3 COOH
    1321 CN Cl OCH3 CH2OH
    1322 CN Cl OCH3 Zucker
    1323 CN Cl OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1324 CN CN H OH
    1325 CN CN H D-Glucitol
    1326 CN CN H SO3H
    1327 CN CN H PO3H2
    1328 CN CN H CHO
    1329 CN CN H COOH
    1330 CN CN H CH2OH
    1331 CN CN H Zucker
    1332 CN CN H C-Glycosyl-Verbindung
    1333 CN CN OH OH
    1334 CN CN OH D-Glucitol
    1335 CN CN OH SO3H
    1336 CN CN OH PO3H2
    1337 CN CN OH CHO
    1338 CN CN OH COOH
    1339 CN CN OH CH2OH
    1340 CN CN OH Zucker
    1341 CN CN OH C-Glycosyl-Verbindung
    1342 CN CN CH3 OH
    1343 CN CN CH3 D-Glucitol
    1344 CN CN CH3 SO3H
    1345 CN CN CH3 PO3H2
    1346 CN CN CH3 CHO
    1347 CN CN CH3 COOH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1348 CN CN CH3 CH2OH
    1349 CN CN CH3 Zucker
    1350 CN CN CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1351 CN CN Cl OH
    1352 CN CN Cl D-Glucitol
    1353 CN CN Cl SO3H
    1354 CN CN Cl PO3H2
    1355 CN CN Cl CHO
    1356 CN CN Cl COOH
    1357 CN CN Cl CH2OH
    1358 CN CN Cl Zucker
    1359 CN CN Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1360 CN CN B(OH)2 OH
    1361 CN CN B(OH)2 D-Glucitol
    1362 CN CN B(OH)2 SO3H
    1363 CN CN B(OH)2 PO3H2
    1364 CN CN B(OH)2 CHO
    1365 CN CN B(OH)2 COOH
    1366 CN CN B(OH)2 CH2OH
    1367 CN CN B(OH)2 Zucker
    1368 CN CN B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1369 CN CN SH OH
    1370 CN CN SH D-Glucitol
    1371 CN CN SH SO3H
    1372 CN CN SH PO3H2
    1373 CN CN SH CHO
    1374 CN CN SH COOH
    1375 CN CN SH CH2OH
    1376 CN CN SH Zucker
    1377 CN CN SH C-Glycosyl-Verbindung
    1378 CN CN OCH3 OH
    1379 CN CN OCH3 D-Glucitol
    1380 CN CN OCH3 SO3H
    1381 CN CN OCH3 PO3H2
    1382 CN CN OCH3 CHO
    1383 CN CN OCH3 COOH
    1384 CN CN OCH3 CH2OH
    1385 CN CN OCH3 Zucker
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1386 CN CN OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1387 CN CH3 a H OH
    1388 CN CH3 a H D-Glucitol
    1389 CN CH3 a H SO3H
    1390 CN CH3 a H PO3H2
    1391 CN CH3 a H CHO
    1392 CN CH3 a H COOH
    1393 CN CH3 a H CH2OH
    1394 CN CH3 a H Zucker
    1395 CN CH3 a H C-Glycosyl-Verbindung
    1396 CN CH3 a OH OH
    1397 CN CH3 a OH D-Glucitol
    1398 CN CH3 a OH SO3H
    1399 CN CH3 a OH PO3H2
    1400 CN CH3 a OH CHO
    1401 CN CH3 a OH COOH
    1402 CN CH3 a OH CH2OH
    1403 CN CH3 a OH Zucker
    1404 CN CH3 a OH C-Glycosyl-Verbindung
    1405 CN CH3 a CH3 OH
    1406 CN CH3 a CH3 D-Glucitol
    1407 CN CH3 a CH3 SO3H
    1408 CN CH3 a CH3 PO3H2
    1409 CN CH3 a CH3 CHO
    1410 CN CH3 a CH3 COOH
    1411 CN CH3 a CH3 CH2OH
    1412 CN CH3 a CH3 Zucker
    1413 CN CH3 a CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1414 CN CH3 a Cl OH
    1415 CN CH3 a Cl D-Glucitol
    1416 CN CH3 a Cl SO3H
    1417 CN CH3 a Cl PO3H2
    1418 CN CH3 a Cl CHO
    1419 CN CH3 a Cl COOH
    1420 CN CH3 a Cl CH2OH
    1421 CN CH3 a Cl Zucker
    1422 CN CH3 a Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1423 CN CH3 a B(OH)2 OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1424 CN CN B(OH)2 D-Glucitol
    1425 CN CH3 a B(OH)2 SO3H
    1426 CN CH3 a B(OH)2 PO3H2
    1427 CN CH3 a B(OH)2 CHO
    1428 CN CH3 a B(OH)2 COOH
    1429 CN CH3 a B(OH)2 CH2OH
    1430 CN CH3 a B(OH)2 Zucker
    1431 CN CH3 a B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1432 CN CH3 a SH OH
    1433 CN CH3 a SH D-Glucitol
    1434 CN CH3 a SH SO3H
    1435 CN CH3 a SH PO3H2
    1436 CN CH3 a SH CHO
    1437 CN CH3 a SH COOH
    1438 CN CH3 a SH CH2OH
    1439 CN CH3 a SH Zucker
    1440 CN CH3 a SH C-Glycosyl-Verbindung
    1441 CN CH3 a OCH3 OH
    1442 CN CH3 a OCH3 D-Glucitol
    1443 CN CH3 a OCH3 SO3H
    1444 CN CH3 a OCH3 PO3H2
    1445 CN CH3 a OCH3 CHO
    1446 CN CH3 a OCH3 COOH
    1447 CN CH3 a OCH3 CH2OH
    1448 CN CH3 a OCH3 Zucker
    1449 CN CH3 a OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1450 CN OCH3b H OH
    1451 CN OCH3b H D-Glucitol
    1452 CN OCH3b H SO3H
    1453 CN OCH3b H PO3H2
    1454 CN OCH3b H CHO
    1455 CN OCH3b H COOH
    1456 CN OCH3b H CH2OH
    1457 CN OCH3b H Zucker
    1458 CN OCH3b H C-Glycosyl-Verbindung
    1459 CN OCH3b OH OH
    1460 CN OCH3b OH D-Glucitol
    1461 CN OCH3b OH SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1462 CN OCH3b OH PO3H2
    1463 CN OCH3b OH CHO
    1464 CN OCH3b OH COOH
    1465 CN OCH3b OH CH2OH
    1466 CN OCH3b OH Zucker
    1467 CN OCH3b OH C-Glycosyl-Verbindung
    1468 CN OCH3b CH3 OH
    1469 CN OCH3b CH3 D-Glucitol
    1470 CN OCH3b CH3 SO3H
    1471 CN OCH3b CH3 PO3H2
    1472 CN OCH3b CH3 CHO
    1473 CN OCH3b CH3 COOH
    1474 CN OCH3b CH3 CH2OH
    1475 CN OCH3b CH3 Zucker
    1476 CN OCH3b CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1477 CN OCH3b Cl OH
    1478 CN OCH3b Cl D-Glucitol
    1479 CN OCH3b Cl SO3H
    1480 CN OCH3b Cl PO3H2
    1481 CN OCH3b Cl CHO
    1482 CN OCH3b Cl COOH
    1483 CN OCH3b Cl CH2OH
    1484 CN OCH3b Cl Zucker
    1485 CN OCH3b Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1486 CN OCH3b B(OH)2 OH
    1487 CN OCH3b B(OH)2 D-Glucitol
    1488 CN OCH3b B(OH)2 SO3H
    1489 CN OCH3b B(OH)2 PO3H2
    1490 CN OCH3b B(OH)2 CHO
    1491 CN OCH3b B(OH)2 COOH
    1492 CN OCH3b B(OH)2 CH2OH
    1493 CN OCH3b B(OH)2 Zucker
    1494 CN OCH3b B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1495 CN OCH3b SH OH
    1496 CN OCH3b SH D-Glucitol
    1497 CN OCH3b SH SO3H
    1498 CN OCH3b SH PO3H2
    1499 CN OCH3b SH CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1500 CN OCH3b SH COOH
    1501 CN OCH3b SH CH2OH
    1502 CN OCH3b SH Zucker
    1503 CN OCH3b SH C-Glycosyl-Verbindung
    1504 CN OCH3b OCH3 OH
    1505 CN OCH3b OCH3 D-Glucitol
    1506 CN OCH3b OCH3 SO3H
    1507 CN OCH3b OCH3 PO3H2
    1508 CN OCH3b OCH3 CHO
    1509 CN OCH3b OCH3 COOH
    1510 CN OCH3b OCH3 CH2O
    1511 CN OCH3b OCH3 Zucker
    1512 CN OCH3b OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1513 CH3 a H H OH
    1514 CH3 a H H D-Glucitol
    1515 CH3 a H H SO3H
    1516 CH3 a H H PO3H2
    1517 CH3 a H H CHO
    1518 CH3 a H H COOH
    1519C CH3 a H H CH2OH
    1520 CH3 a H H Zucker
    1521 CH3 a H H C-Glycosyl-Verbindung
    1522 CH3 a H OH OH
    1523 CH3 a H OH D-Glucitol
    1524 CH3 a H OH SO3H
    1525 CH3 a H OH PO3H2
    1526 CH3 a H OH CHO
    1527 CH3 a H OH COOH
    1528 CH3 a H OH CH2OH
    1529 CH3 a H OH Zucker
    1530 CH3 a H OH C-Glycosyl-Verbindung
    1531 CH3 a H CH3 OH
    1532 CH3 a H CH3 D-Glucitol
    1533 CH3 a H CH3 SO3H
    1534 CH3 a H CH3 PO3H2
    1535 CH3 a H CH3 CHO
    1536 CH3 a H CH3 COOH
    1537 CH3 a H CH3 CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
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    1539 CH3 a H CH3 C-Glycosyl-Verbindung
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    1541 CH3 a H Cl D-Glucitol
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    1543 CH3 a H Cl PO3H2
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    1545 CH3 a H Cl COOH
    1546 CH3 a H Cl CH2OH
    1547 CH3 a H Cl Zucker
    1548 CH3 a H Cl C-Glycosyl-Verbindung
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    1554 CH3 a H B(OH)2 COOH
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    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1576 CH3 a F H OH
    1577 CH3 a F H D-Glucitol
    1578 CH3 a F H SO3H
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    1580 CH3 a F H CHO
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    1583 CH3 a F H Zucker
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    1587 CH3 a F OH SO3H
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    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
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    1617 CH3 a F B(OH)2 COOH
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    1637 CH3 a F OCH3 Zucker
    1638 CH3 a F OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
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    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
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    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
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    1706 CH3 a CN H CHO
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    1720 CH3 a CN CH3 OH
    1721 CH3 a CN CH3 D-Glucitol
    1722 CH3 a CN CH3 SO3H
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    1725 CH3 a CN CH3 COOH
    1726 CH3 a CN CH3 CH2OH
    1727 CH3 a CN CH3 Zucker
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1728 CH3 a CN CH3 C-Glcosylverbindung
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    1733 CH3 a CN Cl CHO
    1734 CH3 a CN Cl COOH
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    1736 CH3 a CN Cl Zucker
    1737 CH3 a CN Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1738 CH3 a CN B(OH)2 OH
    1739 CH3 a CN B(OH)2 D-Glucitol
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    1745 CH3 a CN B(OH)2 Zucker
    1746 CH3 a CN B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1747 CH3 a CN SH OH
    1748 CH3 a CN SH D-Glucitol
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    1754 CH3 a CN SH Zucker
    1755 CH3 a CN SH C-Glycosyl-Verbindung
    1756 CH3 a CN OCH3 OH
    1757 CH3 a CN OCH3 D-Glucitol
    1758 CH3 a CN OCH3 SO3H
    1759 CH3 a CN OCH3 PO3H2
    1760 CH3 a CN OCH3 CHO
    1761 CH3 a CN OCH3 COOH
    1762 CH3 a CN OCH3 CH2OH
    1763 CH3 a CN OCH3 Zucker
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    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
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    1767 CH3 a CH3 a H SO3H
    1768 CH3 a CH3 H PO3H2
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    1777 CH3 a CH3 a OH PO3H2
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    1785 CH3 a CH3 a CH3 SO3H
    1786 CH3 a CH3 a CH3 PO3H2
    1787 CH3 a CH3 a CH3 CHO
    1788 CH3 a CH3 a CH3 COOH
    1789 CH3 a CH3 a CH3 CH2OH
    1790 CH3 a CH3 a CH3 Zucker
    1791 CH3 a CH3 a CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1792 CH3 a CH3 a Cl OH
    1793 CH3 a CH3 a Cl D-Glucitol
    1794 CH3 a CH3 a Cl SO3H
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    1797 CH3 a CH3 a Cl COOH
    1798 CH3 a CH3 a Cl CH2OH
    1799 CH3 a CH3 a Cl Zucker
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    1802 CH3 a CH3 a B(OH)2 D-Glucitol
    1803 CH3 a CH3 a B(OH)2 SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1804 CH3 a CH3 a B(OH)2 PO3H2
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    1806 CH3 a CH3 a B(OH)2 COOH
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    1808 CH3 a CH3 a B(OH)2 Zucker
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    1812 CH3 a CH3 a SH SO3H
    1813 CH3 a CH3 a SH PO3H2
    1814 CH3 a CH3 a SH CHO
    1815 CH3 a CH3 a SH COOH
    1816 CH3 a CH3 a SH CH2OH
    1817 CH3 a CH3 a SH Zucker
    1818 CH3 a CH3 a SH C-Glycosyl-Verbindung
    1819 CH3 a CH3 a OCH3 OH
    1820 CH3 a CH3 a OCH3 D-Glucitol
    1821 CH3 a CH3 a OCH3 SO3H
    1822 CH3 a CH3 a OCH3 PO3H2
    1823 CH3 a CH3 a OCH3 CHO
    1824 CH3 a CH3 a OCH3 COOH
    1825 CH3 a CH3 a OCH3 CH2OH
    1826 CH3 a CH3 a OCH3 Zucker
    1827 CH3 a CH3 a OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1828 CH3 a OCH3b H OH
    1829 CH3 a OCH3b H D-Glucitol
    1830 CH3 a OCH3b H SO3H
    1831 CH3 a OCH3b H PO3H2
    1832 CH3 a OCH3b H CHO
    1833 CH3 a OCH3b H COOH
    1834 CH3 a OCH3b H CH2OH
    1835 CH3 a OCH3b H Zucker
    1836 CH3 a OCH3b H C-Glycosyl-Verbindung
    1837 CH3 a OCH3b OH OH
    1838 CH3 a OCH3b OH D-Glucitol
    1839 CH3 a OCH3b OH SO3H
    1840 CH3 a OCH3b OH PO3H2
    1841 CH3 a OCH3b OH CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1842 CH3 OCH3b OH COOH
    1843 CH3 a OCH3b OH CH2OH
    1844 CH3 a OCH3b OH Zucker
    1845 CH3 a OCH3b OH C-Glycosyl-Verbindung
    1846 CH3 a OCH3b CH3 OH
    1847 CH3 3 OCH3b CH3 D-Glucitol
    1848 CH3 a OCH3b CH3 SO3H
    1849 CH3 a OCH3b CH3 PO3H2
    1850 CH3 a OCH3b CH3 CHO
    1851 CH3 a OCH3b CH3 COOH
    1852 CH3 a OCH3b CH3 CH2OH
    1853 CH3 a OCH3b CH3 Zucker
    1854 CH3 a OCH3b CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    1855 CH3 a OCH3b Cl OH
    1856 CH3 a OCH3b Cl D-Glucitol
    1857 CH3 a OCH3b Cl SO3H
    1858 CH3 a OCH3b Cl PO3H2
    1859 CH3 a OCH3b Cl CHO
    1860 CH3 a OCH3b Cl COOH
    1861 CH3 a OCH3b Cl CH2OH
    1862 CH3 a OCH3b Cl Zucker
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    1867 CH3 a OCH3b B(OH)2 PO3H2
    1868 CH3 a OCH3b B(OH)2 CHO
    1869 CH3 a OCH3b B(OH)2 COOH
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    1877 CH3 a OCH3b SH CHO
    1878 CH3 a OCH3b SH COOH
    1879 CH3 a OCH3b SH CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1880 CH3 a OCH3b SH Zucker
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    1882 CH3 a OCH3b OCH3 OH
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    1886 CH3 a OCH3b OCH3 CHO
    1887 CH3 a OCH3b OCH3 COOH
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    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
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    1981 OCH3b F Cl OH
    1982 OCH3b F Cl D-Glucitol
    1983 OCH3b F Cl SO3H
    1984 OCH3b F Cl PO3H2
    1985 OCH3b F Cl CHO
    1986 OCH3b F Cl COOH
    1987 OCH3b F Cl CH2OH
    1988 OCH3b F Cl Zucker
    1989 OCH3b F Cl C-Glycosyl-Verbindung
    1990 OCH3b F B(OH)2 OH
    1991 OCH3b F B(OH)2 D-Glucitol
    1992 OCH3b F B(OH)2 SO3H
    1993 OCH3b F B(OH)2 PO3H2
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    1994 OCH3b F B(OH)2 CHO
    1995 OCH3b F B(OH)2 COOH
    1996 OCH3b F B(OH)2 CH2OH
    1997 OCH3b F B(OH)2 Zucker
    1998 OCH3b F B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    1999 OCH3b F SH OH
    2000 OCH3b F SH D-Glucitol
    2001 OCH3b F SH SO3H
    2002 OCH3b F SH PO3H2
    2003 OCH3b F SH CHO
    2004 OCH3b F SH COOH
    2005 OCH3b F SH CH2OH
    2006 OCH3b F SH Zucker
    2007 OCH3b F SH C-Glycosyl-Verbindung
    2008 OCH3b F OCH3 OH
    2009 OCH3b F OCH3 D-Glucitol
    2010 OCH3b F OCH3 SO3H
    2011 OCH3b F OCH3 PO3H2
    2012 OCH3b F OCH3 CHO
    2013 OCH3b F OCH3 COOH
    2014 OCH3b F OCH3 CH2OH
    2015 OCH3b F OCH3 Zucker
    2016 OCH3b F OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2017 OCH3b Cl H OH
    2018 OCH3b Cl H D-Glucitol
    2019 OCH3b Cl H SO3H
    2020 OCH3b Cl H PO3H2
    2021 OCH3b Cl H CHO
    2022 OCH3b Cl H COOH
    2023 OCH3b Cl H CH2OH
    2024 OCH3b Cl H Zucker
    2025 OCH3b Cl H C-Glycosyl-Verbindung
    2026 OCH3b Cl OH OH
    2027 OCH3b Cl OH D-Glucitol
    2028 OCH3b Cl OH SO3H
    2029 OCH3b Cl OH PO3H2
    2030 OCH3b Cl OH CHO
    2031 OCH3b Cl OH COOH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2032 OCH3b Cl OH CH2OH
    2033 OCH3b Cl OH Zucker
    2034 OCH3b Cl OH C-Glycosyl-Verbindung
    2035 OCH3b Cl CH3 OH
    2036 OCH3b Cl CH3 D-Glucitol
    2037 OCH3b Cl CH3 SO3H
    2038 OCH3b Cl CH3 PO3H2
    2039 OCH3b Cl CH3 CHO
    2040 OCH3b Cl CH3 COOH
    2041 OCH3b Cl CH3 CH2OH
    2042 OCH3b Cl CH3 Zucker
    2043 OCH3b Cl CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2044 OCH3b Cl Cl OH
    2045 OCH3b Cl Cl D-Glucitol
    2046 OCH3b Cl Cl SO3H
    2047 OCH3b Cl Cl PO3H2
    2048 OCH3b Cl Cl CHO
    2049 OCH3b Cl Cl COOH
    2050 OCH3b Cl Cl CH2OH
    2051 OCH3b Cl Cl Zucker
    2052 OCH3b Cl Cl C-Glycosyl-Verbindung
    2053 OCH3b Cl B(OH)2 OH
    2054 OCH3b Cl B(OH)2 D-Glucitol
    2055 OCH3b Cl B(OH)2 SO3H
    2056 OCH3b Cl B(OH)2 PO3H2
    2057 OCH3b Cl B(OH)2 CHO
    2058 OCH3b Cl B(OH)2 COOH
    2059 OCH3b Cl B(OH)2 CH2OH
    2060 OCH3b Cl B(OH)2 Zucker
    2061 OCH3b Cl B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    2062 OCH3b Cl SH OH
    2063 OCH3b Cl SH D-Glucitol
    2064 OCH3b Cl SH SO3H
    2065 OCH3b Cl SH PO3H2
    2066 OCH3b Cl SH CHO
    2067 OCH3b Cl SH COOH
    2068 OCH3b Cl SH CH2OH
    2069 OCH3b Cl SH Zucker
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2070 OCH3b Cl SH C-Glycosyl-Verbindung
    2071 OCH3b Cl OCH3 OH
    2072 OCH3b Cl OCH3 D-Glucitol
    2073 OCH3b Cl OCH3 SO3H
    2074 OCH3b Cl OCH3 PO3H2
    2075 OCH3b Cl OCH3 CHO
    2076 OCH3b Cl OCH3 COOH
    2077 OCH3b Cl OCH3 CH2OH
    2078 OCH3b Cl OCH3 Zucker
    2079 OCH3b Cl OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2080 OCH3b CN H OH
    2081 OCH3b CN H D-Glucitol
    2082 OCH3b CN H SO3H
    2083 OCH3b CN H PO3H2
    2084 OCH3b CN H CHO
    2085 OCH3b CN H COOH
    2086 OCH3b CN H CH2OH
    2087 OCH3b CN H Zucker
    2088 OCH3b CN H C-Glycosyl-Verbindung
    2089 OCH3b CN OH OH
    2090 OCH3b CN OH D-Glucitol
    2091 OCH3b CN OH SO3H
    2092 OCH3b CN OH PO3H2
    2093 OCH3b CN OH CHO
    2094 OCH3b CN OH COOH
    2095 OCH3b CN OH CH2OH
    2096 OCH3b CN OH Zucker
    2097 OCH3b CN OH C-Glycosyl-Verbindung
    2098 OCH3b CN CH3 OH
    2099 OCH3b CN CH3 D-Glucitol
    2100 OCH3b CN CH3 SO3H
    2101 OCH3b CN CH3 PO3H2
    2102 OCH3b CN CH3 CHO
    2103 OCH3b CN CH3 COOH
    2104 OCH3b CN CH3 CH2OH
    2105 OCH3b CN CH3 Zucker
    2106 OCH3b CN CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2107 OCH3b CN Cl OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2108 OCH3b CN Cl D-Glucitol
    2109 OCH3b CN Cl SO3H
    2110 OCH3b CN Cl PO3H2
    2111 OCH3b CN Cl CHO
    2112 OCH3b CN Cl COOH
    2113 OCH3b CN Cl CH2OH
    2114 OCH3b CN Cl Zucker
    2115 OCH3b CN Cl C-Glycosyl-Verbindung
    2116 OCH3b CN B(OH)2 OH
    2117 OCH3b CN B(OH)2 D-Glucitol
    2118 OCH3b CN B(OH)2 SO3H
    2119 OCH3b CN B(OH)2 PO3H2
    2120 OCH3b CN B(OH)2 CHO
    2121 OCH3b CN B(OH)2 COOH
    2122 OCH3b CN B(OH)2 CH2OH
    2123 OCH3b CN B(OH)2 Zucker
    2124 OCH3b CN B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    2125 OCH3b CN SH OH
    2126 OCH3b CN SH D-Glucitol
    2127 OCH3b CN SH SO3H
    2128 OCH3b CN SH PO3H2
    2129 OCH3b CN SH CHO
    2130 OCH3b CN SH COOH
    2131 OCH3b CN SH CH2OH
    2132 OCH3b CN SH Zucker
    2133 OCH3b CN SH C-Glycosyl-Verbindung
    2134 OCH3b CN OCH3 OH
    2135 OCH3b CN OCH3 D-Glucitol
    2136 OCH3b CN OCH3 SO3H
    2137 OCH3b CN OCH3 PO3H2
    2138 OCH3b CN OCH3 CHO
    2139 OCH3b CN OCH3 COOH
    2140 OCH3b CN OCH3 CH2OH
    2141 OCH3b CN OCH3 Zucker
    2142 OCH3b CN OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2143 OCH3b CH3 a H OH
    2144 OCH3b CH3 a H D-Glucitol
    2145 OCH3b CH3 a H SO3H
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2146 OCH3b CH3 a H PO3H2
    2147 OCH3b CH3 a H CHO
    2148 OCH3b CH3 a H COOH
    2149 OCH3b CH3 a H CH2OH
    2150 OCH3b CH3 a H Zucker
    2151 OCH3b CH3 a H C-Glycosyl-Verbindung
    2152 OCH3b CH3 a OH OH
    2153 OCH3b CH3 a OH D-Glucitol
    2154 OCH3b CH3 a OH SO3H
    2155 OCH3b CH3 a OH PO3H2
    2156 OCH3b CH3 a OH CHO
    2157 OCH3b CH3 a OH COOH
    2158 OCH3b CH3 a OH CH2OH
    2159 OCH3b CH3 a OH Zucker
    2160 OCH3b CH3 a OH C-Glycosyl-Verbindung
    2161 OCH3b CH3 a CH3 OH
    2162 OCH3b CH3 a CH3 D-Glucitol
    2163 OCH3b CH3 a CH3 SO3H
    2164 OCH3b CH3a CH3 PO3H2
    2165 OCH3b CH3 a CH3 CHO
    2166 OCH3b CH3 a CH3 COOH
    2167 OCH3b CH3a CH3 CH2OH
    2168 OCH3b CH3 a CH3 Zucker
    2169 OCH3b CH3a CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2170 OCH3b CH3a Cl OH
    2171 OCH3b CH3 a Cl D-Glucitol
    2172 OCH3b CH3 a Cl SO3H
    2173 OCH3b CH3 a Cl PO3H2
    2174 OCH3b CH3 a Cl CHO
    2175 OCH3b CH3 a Cl COOH
    2176 OCH3b CH3 a Cl CH2OH
    2177 OCH3b CH3 a Cl Zucker
    2178 OCH3b CH3 a Cl C-Glycosyl-Verbindung
    2179 OCH3b CH3 a B(OH)2 OH
    2180 OCH3b CH3 a B(OH)2 D-Glucitol
    2181 OCH3b CH3 a B(OH)2 SO3H
    2182 OCH3b CH3 a B(OH)2 PO3H2
    2183 OCH3b CH3 a B(OH)2 CHO
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2184 OCH3b CH3 a B(OH)2 COOH
    2185 OCH3b CH3 a B(OH)2 CH2OH
    2186 OCH3b CH3 a B(OH)2 Zucker
    2187 OCH3b CH3 a B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    2188 OCH3b CH3 a SH OH
    2189 OCH3b CH3 a SH D-Glucitol
    2190 OCH3b CH3 a SH SO3H
    2191 OCH3b CH3 a SH PO3H2
    2192 OCH3b CH3 a SH CHO
    2193 OCH3b CH3 a SH COOH
    2194 OCH3b CH3 a SH CH2OH
    2195 OCH3b CH3 a SH Zucker
    2196 OCH3b CH3 a SH C-Glycosyl-Verbindung
    2197 OCH3b CH3 a OCH3 OH
    2198 OCH3b CH3 a OCH3 D-Glucitol
    2199 OCH3b CH3 a OCH3 SO3H
    2200 OCH3b CH3 a OCH3 PO3H2
    2201 OCH3b CH3a OCH3 CHO
    2202 OCH3b CH3 a OCH3 COOH
    2203 OCH3b CH3 a OCH3 CH2OH
    2204 OCH3b CH3 a OCH3 Zucker
    2205 OCH3b CH3 a OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2206 OCH3b OCH3b H OH
    2207 OCH3b OCH3b H D-Glucitol
    2208 OCH3b OCH3b H SO3H
    2209 OCH3b OCH3b H PO3H2
    2210 OCH3b OCH3b H CHO
    2211 OCH3b OCH3b H COOH
    2212 OCH3b OCH3b H CH2OH
    2213 OCH3b OCH3b H Zucker
    2214 OCH3b OCH3b H C-Glycosyl-Verbindung
    2215 OCH3b OCH3b OH OH
    2216 OCH3b OCH3b OH D-Glucitol
    2217 OCH3b OCH3b OH SO3H
    2218 OCH3b OCH3b OH PO3H2
    2219 OCH3b OCH3b OH CHO
    2220 OCH3b OCH3b OH COOH
    2221 OCH3b OCH3b OH CH2OH
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2222 OCH3b OCH3b OH Zucker
    2223 OCH3b OCH3b OH C-Glycosyl-Verbindung
    2224 OCH3b OCH3b CH3 OH
    2225 OCH3b OCH3b CH3 D-Glucitol
    2226 OCH3b OCH3b CH3 SO3H
    2227 OCH3b OCH3b CH3 PO3H2
    2228 OCH3b OCH3b CH3 CHO
    2229 OCH3b OCH3b CH3 COOH
    2230 OCH3b OCH3b CH3 CH2OH
    2231 OCH3b OCH3b CH3 Zucker
    2232 OCH3b OCH3b CH3 C-Glycosyl-Verbindung
    2233 OCH3b OCH3b Cl OH
    2234 OCH3b OCH3b Cl D-Glucitol
    2235 OCH3b OCH3b Cl SO3H
    2236 OCH3b OCH3b Cl PO3H2
    2237 OCH3b OCH3b Cl CHO
    2238 OCH3b OCH3b Cl COOH
    2239 OCH3b OCH3b Cl CH2OH
    2240 OCH3b OCH3b Cl Zucker
    2241 OCH3b OCH3b Cl C-Glycosyl-Verbindung
    2242 OCH3b OCH3b B(OH)2 OH
    2243 OCH3b OCH3b B(OH)2 D-Glucitol
    2244 OCH3b OCH3b B(OH)2 SO3H
    2245 OCH3b OCH3b B(OH)2 PO3H2
    2246 OCH3b OCH3b B(OH)2 CHO
    2247 OCH3b OCH3b B(OH)2 COOH
    2248 OCH3b OCH3b B(OH)2 CH2OH
    2249 OCH3b OCH3b B(OH)2 Zucker
    2250 OCH3b OCH3b B(OH)2 C-Glycosyl-Verbindung
    2251 OCH3b OCH3b SH OH
    2252 OCH3b OCH3b SH D-Glucitol
    2253 OCH3b OCH3b SH SO3H
    2254 OCH3b OCH3b SH PO3H2
    2255 OCH3b OCH3b SH CHO
    2256 OCH3b OCH3b SH COOH
    2257 OCH3b OCH3b SH CH2OH
    2258 OCH3b OCH3b SH Zucker
    2259 OCH3b OCH3b SH C-Glycosyl-Verbindung
    (Fortsetzung)
    Zeile R1 R2 R4 R5
    2260 OCH3b OCH3b OCH3 OH
    2261 OCH3b OCH3b OCH3 D-Glicitol
    2262 OCH3b OCH3b OCH3 SO3H
    2263 OCH3b OCH3b OCH3 PO3H2
    2264 OCH3b OCH3b OCH3 CHO
    2265 OCH3b OCH3b OCH3 COOH
    2266 OCH3b OCH3b OCH3 CH2OH
    2267 OCH3b OCH3b OCH3 Zucker
    2268 OCH3b OCH3b OCH3 C-Glycosyl-Verbindung
    a gegebenenfalls substituiert mit einem, zwei oder drei F b gegebenenfalls substituiert mit zwei oder drei F
    Tabelle 4
    Zeilennummer R1 R2 R4 R5
    1 ortho ortho 3- ortho
    2 ortho ortho 3- meta
    3 ortho ortho 3- para
    4 ortho ortho 2- ortho
    5 ortho ortho 2- meta
    6 ortho ortho 2- para
    7 ortho meta 3- ortho
    8 ortho meta 3- meta
    9 ortho meta 3- para
    10 ortho meta 2- ortho
    11 ortho meta 2- meta
    12 ortho meta 2- para
    13 ortho para 3- ortho
    14 ortho para 3- meta
    15 ortho para 3- para
    16 ortho para 2- ortho
    17 ortho para 2- meta
    18 ortho para 2- para
    19 meta ortho 3- ortho
    20 meta ortho 3- meta
    21 meta ortho 3- para
    22 meta ortho 2- ortho
    23 meta ortho 2- meta
    24 meta ortho 2- para
    Fortsetzung
    Zeilennummer R1 R2 R4 R5
    25 meta meta 3- ortho
    26 meta meta 3- meta
    27 meta meta 3- para
    28 meta meta 2- ortho
    29 meta meta 2- meta
    30 meta meta 2- para
    31 meta para 3- ortho
    32 meta para 3- meta
    33 meta para 3- para
    35 meta para 2- meta
    36 meta para 2- para
    37 para ortho 3- ortho
    38 para ortho 3- meta
    39 para ortho 3- para
    40 para ortho 2- ortho
    41 para ortho 2- meta
    42 para ortho 2- para
    43 para meta 3- ortho
    44 para meta 3- meta
    45 para meta 3- para
    46 para meta 2- ortho
    47 para meta 2- meta
    48 para meta 2- para
    49 para para 3- ortho
    50 para para 3- meta
    51 para para 3- para
    52 para para 2- ortho
    53 para para 2- meta
    54 para para 2- para
  • Tabelle 5 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 F ist, R4 OH ist und R5 OH ist (d. h. Tabelle 3, Zeile 1), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (3R,4S-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    2 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on.
    3 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    4 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    5 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on.
    6 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    7 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    8 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    9 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    10 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    11 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    12 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    13 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    14 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    15 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    16 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    17 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    18 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl--4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
  • Tabelle 6 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 F ist, R4 OH ist und R5 D-Glucitol ist (d h. Tabelle 3, Zeile 2), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Postionen offenbart sind.
    1 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    2 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-exo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    3 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    4 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    5 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    6 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    7 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    8 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3- hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    9 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    10 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    11 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    12 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    13 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-{(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    14 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    15 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    16 (1S)-1,5-Anhydro-l-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    17 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    18 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetiddin-2-yl}-2'-hydroxybbiphenyl-4-yl)-D-glucitol
  • Tabelle 7 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 F ist, R4 OH ist und R5 SO3H ist (d h. Tabelle 3, Zeile 3), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    2 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    3 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    4 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    5 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    6 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    7 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    8 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    9 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    10 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    11 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    12 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    13 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    14 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    15 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    16 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    17 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    18 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
  • Tabelle 8 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 F ist, R4 OH ist und R5 PO3H2 ist (d h. Tabelle 3, Zeile 4), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    2 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    3 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    4 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    5 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    6 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    7 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    8 (4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    9 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    10 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    11 (4'{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    12 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    13 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    14 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    15 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    16 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    17 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    18 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
  • Tabelle 9 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 OH ist (d h. Tabelle 3, Zeile 5), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    2 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-((3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    3 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    4 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    5 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    6 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-1-phenylazetidin-2-on
  • Tabelle 10 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 D-Glucitol ist (d h. Tabelle 3, Zeile 6), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (1S)-1,5-Anhydro-1-(3'-hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-2-yl)-D-glucitol
    2 (1S)-1,5-Anhydro-1-(3'-hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo--phenylazetidin-2-yl]biphenyl-3-yl)-D-glucitol
    3 (1S)-1,5-Anhydro-1-(3'-hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)-D-glucitol
    4 (1S)-1,5-Anhydro-1-(2'-hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-2-yl)-D-glucitol
    5 (1S)-1,5-Anhydro-1-(2'-hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol
    6 (1S)-1,5-Anhydro-1-(2'-hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)-D-glucitol
  • Tabelle 11 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 SO3H ist (d h. Tabelle 3, Zeile 7), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 3'-Hydroxy-4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-2-sulfonsäure
    2 3'-Hydroxy-4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-sulfonsäure
    3 3'-Hydroxy-4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-sulfonsäure
    4 2'-Hydroxy-4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-2-sulfonsäure
    5 2'-Hydroxy-4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-sulfonsäure
    6 2'-Hydroxy-4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-sulfonsäure
  • Tabelle 12 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 SO3H2 ist (d h. Tabelle 3, Zeile 8), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (3'-Hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-2-yl)phosphonsäure
    2 (3'-Hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonsäure
    3 (3'-Hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)phosphonsäure
    4 (2'-Hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-2-yl)phosphonsäure
    5 (2'-Hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)phosphonsäure
    6 (2'-Hydroxy-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)phosphonsäure
  • Tabelle 13 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 Cl ist, R4 OH ist und R5 OH ist (d h. Tabelle 3, Zeile 9), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    2 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on.
    3 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    4 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    5 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    6 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    7 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    8 (3R,4S)-4-(3,3'-dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    9 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    10 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    11 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    12 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    13 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    14 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    15 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    16 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    17 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
    18 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on
  • Tabelle 14 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 H ist, R2 Cl ist, R4 OH ist und R5 D-Glucitol ist (d h. Tabelle 3, Zeile 10), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    2 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    3 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    4 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    5 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    6 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3 = ((3S)-3-(2-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    7 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-((2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    8 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    9 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    10 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    11 (1S)-1,5-Anhydro- 1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    12 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    13 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    14 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl]-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    15 (1S)-1,5-Anhydro-l-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    16 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    17 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-l-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    18 (1S)-1,5-Anhydro-l-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
  • Tabelle 15 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution von Formel VIII, worin R1 H ist, R2 Cl, ist R4 OH ist und R5 SO3H ist (d h. Tabelle 3, Zeile 11), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    2 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    3 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    4 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    5 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    6 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    7 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    8 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    9 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    10 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    11 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    12 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    13 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    14 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    15 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    16 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    17 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    18 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
  • Tabelle 16 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution von Formel VIII, worin R1 H ist, R2 Cl ist, R4 OH ist und R5 PO3H2 ist (d h. Tabelle 3, Zeile 12), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    2 {4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure.
    3 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    4 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    5 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    6 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(2-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    7 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    8 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    9 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybipenyl-4-yl)phosphonsäure
    10 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    11 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    12 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(3-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
    13 (4'-{(2S,3R)-3-{(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybipenyl-2-yl)phosphonsäure
    14 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    15 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybipenyl-4-yl)phosphonsäure
    16 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)phosphonsäure
    17 (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)phosphonsäure
    18 (4'-{(25,3R)-3-[(3S)-3-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure
  • Tabelle 17 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 F ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 OH ist (d h. Tabelle 3, Zeile 13), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    2 (3R,4S5)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    3 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    4 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    5 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    6 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    7 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    8 (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    9 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    10 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    11 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    12 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    13 (3R,4S)-4-(2',3-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    14 (3R,45)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    15 (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    16 (3R,4S)-4-(2,2'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    17 (3R,4S)-4-(2,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
    18 (3R,4S)-4-(2,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]azetidin-2-on
  • Tabelle 18 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 F ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 D-Glucitol ist (d h. Tabelle 3, Zeile 14), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    2 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    3 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    4 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    5 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    6 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    7 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    8 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    9 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    10 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol.
    11 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    12 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(3-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    13 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    14 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    15 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
    16 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)-D-glucitol
    17 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol
    18 (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-2S,3R)-1-(4-fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol
  • Tabelle 19 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 F ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 SO3H ist (d h. Tabelle 3, Zeile 15), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    2 4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    3 4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    4 4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl)-3-[(S5)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    5 4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    6 4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    7 4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    8 4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    9 4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    10 4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    11 4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    12 4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    13 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    14 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    15 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
    16 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-sulfonsäure
    17 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure
    18 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl)-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure
  • Tabelle 20 führt die Verbindungen auf, welche durch Substitution der Formel VIII, worin R1 F ist, R2 H ist, R4 OH ist und R5 SO3H2 ist (d h. Tabelle 3, Zeile 16), gemäß den durch alle Zeilen von Tabelle 4 definierten Positionen offenbart sind.
    1 (4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)posponsäure
    2 (4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)posponsäure
    3 (4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)posponsäure
    4 (4'-{(2S,3R)-1-(2-fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)posponsäure
    5 (4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)posponsäure
    6 (4'-{(2S,3R)-1-(2-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)posponsäure
    7 (4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)posponsäure
    8 (4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)posponsäure
    9 (4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)posponsäure
    10 (4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)posponsäure
    11 (4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)posponsäure
    12 (4'-{(2S,3R)-1-(3-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)posponsäure
    13 (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-2-yl)posponsäure
    14 (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)posponsäure
    15 (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)posponsäure
    16 (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-2-yl)posponsäure
    17 (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-3-yl)posponsäure
    18 (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorphenyl))-3-[(3S)-3-hydroxy-3-phenylpropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-2'-hydroxybiphenyl-4-yl)posponsäure

Claims (97)

  1. Verbindung der Formel:
    Figure 02130001
    worin R1 ein, zwei, drei, vier oder fünf Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; R2 ein, zwei, drei, vier oder fünf Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; R4 ein, zwei, drei oder vier Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat; R5 ein, zwei, drei, vier oder fünf Reste darstellt, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Hydroxyniederalkyl, -CN, CF3, Nitro, -SH, -S-Niederalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Carboxyalkyl, Carboxamido, Alkylsulfoxid, Acylamino, Amidino, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker, einem Polyol, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat mit der Bedingung, dass, wenn R5 ein Wasserstoff ist, R4 -OH, -SH oder -B(OH)2 ist; U ist ein (C2-C6)-Alkylen, bei dem ein oder mehrere -CH2- durch ein Radikal ersetzt sein können, das ausgewählt ist aus -S-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, -CHF-, -CF2, -CH(O-Niederalkyl)-, -CH(O-Niederacyl)-, -CH(OSO3H)-, -CH(OPO3H2)-, -CH(OB(OH)2)-, oder -NOH-; mit den Bedingungen, dass (1) R5 nicht -CN; 2,5-Dimethoxy, 2,6-Dimethoxy oder Halogen sein kann, wenn weder R4 noch R5 eine -OH, Amino, Niederalkyl, O-Niederalkyl, Alkoxycarbonyl, -B(OH)2, -PO3H2 oder eine -SO3H-Gruppe umfassen; (2) benachbarte -CH2- Reste in U nicht durch -S-, -S(O)-, -SO2- oder -O- ersetzt werden können; und (3) -S-, -S(O)-, -SO2-, -O- und -NH- Reste in U nicht durch nur ein einziges Kohlenstoffatom getrennt werden können.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin U ausgewählt ist aus -CH2CH2CH(OH)-, -SCH2CH2-, -S(O)CH2CH2-, -S(O)CH2CH(OH)-, -SCH2C(=O)-, -SCH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2CH2-, -CH(OH)CH2CH(OH)-, -(CH2)3CH(OH)- und -(CH2)4-, worin das linke Ende der Kette die Verbindungsstelle zum Azetidinonring ist und das rechte Ende der Kette die Verbindungsstelle zum Phenylring.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin U -CH2CH2CH(OH)- ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 einen oder zwei Reste darstellt; R2 einen oder zwei Reste darstellt; R4 einen oder zwei Reste darstellt; und R5 einen oder zwei Reste darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R1 einen Rest darstellt; R2 einen Rest darstellt; R4 einen Rest darstellt; und R5 einen Rest darstellt.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1, R2 und R4 ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH und Methoxy.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin wenigstens einer aus R1, R2, R4 und R5 ausgewählt ist aus einem Zucker, einem Glucuronid und einem Zuckercarbamat.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin wenigstens einer aus R1, R2, R4 und R5 ausgewählt ist aus SO3H und PO3H2.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Hydroxy.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R4 Wasserstoff ist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R4 OH ist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, CF3, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Hydroxymethyl, Formyl, Cyano, N,N-Dimethylsulfonamido, Carboxy, Nitro, Acetamido, Dialkylamino, Methylthio, Vinyl, Methylendioxy, Ethylendioxy, Carboxymethyl, -PO3H2, Mercapto, -SO3H, -B(OH)2, einem Zucker und einem Glucuronid.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 02170001
  14. Verbindung nach Anspruch 13 mit der Formel
    Figure 02180001
  15. Verbindung nach Anspruch 13 mit der Formel
    Figure 02180002
  16. Verbindung nach Anspruch 15 mit der Formel
    Figure 02180003
  17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R1 H ist.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 02190001
    worin R1i und R2i unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, CH3, CN, OCH3, OCF3, OCF2H, CF3, CF2H, und CH2F; R4i ausgewählt ist aus H, F, Cl, CH3, OCH3, OH, B(OH)2, und SH; und R5i ausgewählt ist aus OH, SO3H, PO3H2, PO3H2, CH2OH, COOH, CHO und einem Zucker.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, worin R5i -OH ist mit der Formel
    Figure 02190002
  20. Verbindung nach Anspruch 18, worin R5i -SO3H ist mit der Formel
    Figure 02200001
  21. Verbindung nach Anspruch 18, worin R5i -PO3H2 ist mit der Formel
    Figure 02200002
  22. Verbindung nach Anspruch 18, worin R5i D-Glucitol ist mit der Formel
    Figure 02210001
  23. Verbindung nach Anspruch 19, worin R5i -OH ist mit der Formel
    Figure 02210002
  24. Verbindung nach Anspruch 20, worin R5i -SO3H ist mit der Formel
    Figure 02210003
  25. Verbindung nach Anspruch 21, worin R5i -PO3H2 ist mit der Formel
    Figure 02220001
  26. Verbindung nach Anspruch 22, worin R5i D-Glucitol ist mit der Formel
    Figure 02220002
  27. Verbindung nach Anspruch 23, worin R5i -OH ist mit der Formel
    Figure 02230001
  28. Verbindung nach Anspruch 23, worin R5i -OH ist mit der Formel
    Figure 02240001
  29. Verbindung nach Anspruch 24, worin R5i -SO3H ist mit der Formel
    Figure 02240002
  30. Verbindung nach Anspruch 24, worin R5i -SO3H ist mit der Formel
    Figure 02250001
  31. Verbindung nach Anspruch 25, worin R5i -PO3H2 ist mit der Formel
    Figure 02250002
  32. Verbindung nach Anspruch 25, worin R5i -PO3H2 ist mit der Formel
    Figure 02260001
  33. Verbindung nach Anspruch 26, worin R5i D-Glucitol ist mit der Formel
    Figure 02260002
  34. Verbindung nach Anspruch 26, worin R5i D-Glucitol ist mit der Formel
    Figure 02270001
  35. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, worin R4i OH ist.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, worin R4i Ortho zum Azetidinring steht.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, worin R5i ein ortho-ständiger Substituent ist.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, worin R5i ein meta-ständiger Substituent ist.
  39. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, worin R5i ein para-ständiger Substituent ist.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 34, worin R1i und R2i ausgewählt sind aus H, Cl und F.
  41. Verbindung nach Anspruch 40, worin R1i H ist.
  42. Verbindung nach Anspruch 18, worin der Zucker D-Glucitol ist.
  43. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 18, worin R1 H oder 4-Fluoro ist; R2 4-Fluoro ist; und R4 H oder Hydroxy ist.
  44. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 02280001
    worin R1 und R2 ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH, und Methoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Hydroxy; und R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, CF3, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl.
  45. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 02290001
    worin R1 und R2 ausgewählt sind aus H, Halogen, -OH und Methoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Hydroxy; und R5 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, -O-Niederalkyl, CF3, Alkylsulfonyl und Arylsulfonyl.
  46. Verbindung nach Anspruch 45 mit der Formel
    Figure 02300001
  47. Verbindung nach Anspruch 46 mit der Formel
    Figure 02300002
  48. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 18 bis 34 oder 44 bis 47, worin die Substituenten an den 3 und 4 Stellungen des Azetidin-2-ons zueinander in einer cis-Konfiguration stehen.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 18 bis 34, oder 44 bis 47, worin die Substituenten an den 3 und 4 Stellungen des Azetidin-2-ons zueinander in trans-Konfiguration stehen.
  50. Verbindung nach Anspruch 49, worin der Substituent an der 3 Stellung des Azetidin-2-ons eine absolute R-Konfiguration aufweist und der Substituent in der 4 Stellung des Azetidin-2-ons eine absolute S-Konfiguration aufweist.
  51. Verbindung nach Anspruch 1, worin U (C2-C6)-Alkylen ist, bei dem wenigstens ein -CH2- durch -CHOH- ersetzt ist.
  52. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) (1R)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-4-yl)-L-glucitol, (2) (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-L-glucitol, (3) (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol, (4) (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-D-glucitol, (5) (1S)-1,5-Anhydro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol, (6) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(2',3',4'-trimethoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (7) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (8) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-mercaptobiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (9) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (10) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-nitrobiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (11) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-hydroxy-3'-methoxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (12) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4'-vinylbiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (13) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on, (14) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on, (15) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4-(2-naphthyl)phenyl]azetidin-2-on, (16) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4'-(hydroxymethyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on, (17) (3R,4S)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[4'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]azetidin-2-on, (18) (3R,4S)-1-Biphenyl-4-yl-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)azetidin-2-on, (19) (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(3'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-phenylazetidin-2-on, (20) (3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-[3-hydroxy-3'-(methylsulfonyl)biphenyl-4-yl]-1-phenylazetidin-2-on, (21) (3R,4S)-4-(2',3'-Difluorobiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl] azetidin-2-on, (22) (3R,4S)-4-(2',4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (23) (3R,4S)-4-(2'-Bromo-5'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (24) (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (25) (3R,4S)-4-(3,3'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on, (26) (3R,4S)-4-(3,4'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-phenylazetidin-2-on, (27) (3R,4S)-4-(3',5'-Dihydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (28) (3R,4S)-4-(3',5'-Dimethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (29) (3R,4S)-4-(3'-Butoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (30) (3R,4S)-4-(3'-Ethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (31) (3R,4S)-4-(3'-Fluoro-5'-hydroxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (32) (3R,4S)-4-(3'-Fluoro-5'-methoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (33) (3R,4S)-4-(4'-Aminobiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (34) (3R,4S)-4-(4'-Ethoxybiphenyl-4-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (35) (3R,4S)-4-[4-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (36) (3R,4S)-4-[4'-(Dimethylamino)biphenyl-4-yl]-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-on, (37) (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)Borsäure, (38) (4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)Phosphonsäure, (39) (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)Phosphonsäure, (40) (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)Boronsäure, (41) (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)Phosphonsäure, (42) (6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose, (43) (6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose, (44) (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucitol, (45) (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-yl)-D-glucopyranose, (46) (6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose, (47) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-3-hydroxybiphenyl-4-carbonsäure, (48) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-4-hydroxybiphenyl-3-carbonsäure, (49) 4'-{(2S, 3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}-5-hydroxybiphenyl-2-carbaldehyd, (50) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-carbaldehyd, (51) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-carbonsäure, (52) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-sulfonsäure, (53) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl β-L-glucopyranosid, (54) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl β-L-glucopyranosiduronsäure, (55) 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-4-carbonsäure, (56) 4'-{(2S,3R)-3-[3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-3-sulfonsäure, (57) 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucitol, (58) 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-D-glucopyranose, (59) methyl 4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-4-carboxylat, (60) methyl 6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)-a-D-glucopyranosid, (61) N-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxoazetidin-2-yl}biphenyl-3-yl)acetamid, (62) (4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-yl)phosphonsäure, (63) 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-sulfonsäure; und (64) 4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-oxo-1-phenylazetidin-2-yl}-3'-hydroxybiphenyl-4-Natriumsulfonat.
  53. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
    Figure 02370001
    worin U (C2-C6)-Alkylen ist, bei dem ein oder mehrere -CH2- durch ein Radikal ersetzt sein können, das ausgewählt ist aus -S, -S(O)-, -SO2-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, CHF, CF2, -CH(O-Niederalkyl)-, -CH(O-Niederacyl)-, -CH(OSO3H)-, -CH(OPO3H2)-, -CH(OB(OH)2)-, oder -NOH-; R1j und R2j unabhängig voneinander ausgewählt sind H, F and Cl; und R5j ausgewählt ist aus SO3H, PO3H2, einem Zucker und einem Gluconurid.
  54. Verbindung nach Anspruch 53, worin R1j H ist.
  55. Verbindung nach Anspruch 53, worin R2j F ist.
  56. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 18 bis 34, 44 bis 47 oder 50 bis 55 und einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz.
  57. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend einen Inhibitor für die Cholesterin-Biosynthese.
  58. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 57, worin der Inhibitor für die Cholesterol-Biosynthese ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ist.
  59. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 58, worin der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Pitavastatin, Fluovastatin, Bervastatin, Crilvastatin, Carvastatin, Rivastatin, Sirrivastatin, Glenvastatin und Dalvastatin.
  60. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens einen Gallensäure-Maskierer.
  61. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 60, worin der wenigstens eine Gallensäure-Maskierer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelamhydrochlorid und Mischungen davon.
  62. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56 weiter umfassend wenigstens eine Nikotinsäure oder ein Derivat davon ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nikotinsäure, Niceritrol, Nicofuranose, Acipimox und deren Mischungen.
  63. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56 weiter umfassend wenigstens einen Peroxisomproliferatoraktivierten Alpha-Rezeptor Aktivator.
  64. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 63, worin der Peroxisomproliferator-aktivierte Alpha-Rezeptor Aktivator ein Fibrinsäurederivat ist.
  65. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 64, worin das Fibrinsäurederivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fenofibrat, Clofibrat, Gemfibrozil, Ciprofibrat, Bezafibrat, Clinofibrat, Binifibrat, Lifibrol und Mischungen davon.
  66. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens einen Cholesterinestertransferprotein (CETP)-Inhibitor.
  67. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens eine Medikation zur Kontrolle von Fettleibigkeit.
  68. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens ein Acylcoenzym A Cholesterinacyltransferase (ACAT)-Inhibitor.
  69. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens einen hypoglykämischen Wirkstoff.
  70. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 69, worin der wenigstens eine hypoglykämische Wirkstoff ein Peroxisomproliferatoraktivator-Gamma-Rezeptor Agonist ist.
  71. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 70, worin der Peroxisomproliferatoraktivator-Gamma-Rezeptor Agonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Rosiglitazon, Pioglitazon oder Ciglitazon.
  72. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 69, worin der wenigstens eine hypoglykämische Wirkstoff ein Wirkstoff ist, der die endogene hepatische Glucoseproduktion vermindert.
  73. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 72, worin der Wirkstoff Metformin oder Phenformin ist.
  74. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 69, worin der wenigstens eine hypoglykämische Wirkstoff ein Wirkstoff ist, der die Insulinfreisetzung aus dem Pankreas erhöht.
  75. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 74, worin der Wirkstoff Carbutamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid, Chlorpropamid, Glyburid [Glibenclamid], Glipizid oder Gliclazid ist.
  76. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens ein Antioxidationsmittel.
  77. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 76, worin das Antioxidant Probucol oder AGI-1067 ist.
  78. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56 für die Prävention oder die Behandlung eines mit Cholesterin zusammenhängenden Tumors weiter umfassend wenigstens ein weiteres Antikrebsmittel.
  79. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 78, worin das wenigstens eine andere Antikrebsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem steroiden Antiandrogen, einem nicht-steroiden Antiandrogen, einem Östrogen, Die thylstilbestrol, einem konjugierten Östrogen, einem selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM), einem Taxan und einem LHRH-Analogon.
  80. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 79, worin das nicht-steroide Antiandrogen ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Finasterid, Flutamid, Bicalutamid und Nilutamid.
  81. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 79, worin das SERM ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tamoxifen, Raloxifen, Droloxifen und Idoxifen.
  82. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 79, worin der Taxan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Paclitaxel und Docetaxel.
  83. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 79, worin das LHRH-Analogon ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Goserelinacetat und Leuprolidacetat.
  84. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 56, weiter umfassend wenigstens eine gegen Bluthochdruck wirkende Verbindung.
  85. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 84, worin die gegen Bluthochdruck wirkende Verbindung ein Thiazidderivat ist.
  86. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 85, worin das Thiazidderivat ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorothiazid, Chiorothiazid und Polythiazid.
  87. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 84, worin die gegen Bluthochdruck wirkende Verbindung ein β-Adrenergen-blocker ist.
  88. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 87, worin der β-Adrenergenblocker ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Atenolol, Metoprolol, Propranolol, Timolol, Carvedilol, Nadolol und Bisoprolol.
  89. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 84, worin die gegen Bluthochdruck wirkende Verbindung ein Calciumkanalblocker ist.
  90. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 89, worin der Calciumkanalblocker ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Isradipin, Verapamil, Nitrendipin, Amlodipin, Nifedipin, Nicardipin, Isradipin, Felodipin, Nisoldipin und Diltiazem.
  91. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 84, worin die gegen Bluthochdruck wirkende Verbindung ein Inhibitor für ein Angiotensin-umwandelndes Enzym (ACE) ist.
  92. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 91, worin der Inhibitor für ein Angiotensin-umwandelnde Enzym (ACE) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Delapril, Captopril, Enalopril, Lisinopril, Chinapril, Perindopril, Benazeptril, Trandolapril, Fosinopril, Ramipril und Ceranapril.
  93. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 84, worin die gegen Bluthochdruck wirkende Verbindung ein Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist ist.
  94. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 93, worin der Angiotensin II-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Candesartan, Irbesartan, Olmesartan, Telmisartan und Aprosartan.
  95. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 1 bis 5, 13 bis 34, 42, 44 bis 47 oder 51 bis 55 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung des Lipidmetabolismus.
  96. Verwendung nach Anspruch 95, worin die Störung des Lipidmetabolismus Hyperlipidämie oder Hypercholesterolämie ist.
  97. Verwendung nach Anspruch 95, worin die Störung des Lipidmetabolismus Artheosklerose ist.
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