ES2291974T3 - 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula, en donde R1 representa uno, dos, tres, cuatro o cinco residuos seleccionados independientemente del H, halógeno, -OH, alquil inferior, OCF2H, OCF3, CF2H, CH2F, -O-alquil inferior, metilenodioxi, etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF3, nitro, -SH, -S-alquil inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, un azúcar, un poliol, un glucurónido y un azúcar carbamato.
Description
4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas.
Esta aplicación reivindica con prelación de las
aplicaciones provisionales US números de series 60/518,698;
60/549,577; 60/592,529; y 60/614,005, archivadas en Noviembre 10,
2003; Marzo 3, 2004; Julio 30, 2004; y Septiembre 28, 2004,
respectivamente. Las divulgaciones completas de todas se incorporan
aquí por referencia.
La invención se relaciona con un género químico
de
4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas,
útil para el tratamiento de la hipercolesterolemia y los tumores
malignos y benignos asociados con el colesterol.
1,4-Difenilazetidin-2-onas
y su utilidad para el tratamiento de desórdenes del metabolismo de
lípidos se describen en la patente US 6,498,156, USRE37721 y
aplicación PCT WO02/50027, las divulgaciones de las cuales se
incorporan aquí por referencia según se asocian a la utilidad. Las
azetidinonas útiles como agentes hipocolesterolémicos también se
revelan en EP 0524595 y WO 02/066464.
Shugui et al. (Chem. Abs. 1991:457299)
revela la separación de enantiómeros de beta lactamas monocíclicas
por HPLC.
En un aspecto la invención se relaciona con
compuestos de fórmula (0):
en
donde
R^{1} representa uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente de H, halógeno,
-OH, alquil inferior, OCF_{2}H, OCF_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3},
nitro, -SH, -S-alquil
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil,
carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenil, bencil,
fenoxi, benciloxi, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato;
R^{2} representa uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente de H, halógeno,
-OH, alquil inferior, OCF_{2}H, OCF_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3},
nitro, -SH, -S-alquil
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil,
carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
-PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato;
R^{4} representa uno, dos, tres o cuatro
residuos seleccionados independientemente de H, halógeno,
-OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, hidroxi alquil
inferior, -CN, CF_{3}, nitro, -SH,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
alcoxicarbonil, carboxialquil, carboxamido, alquilsulfóxido,
acilamino, amidino, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato;
R^{5} representa uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente de hidrógeno,
halógeno, -OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, -CF_{3},
nitro, -SH, -S-alquil
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil,
carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
-PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato; con la condición que cuando
R^{5} es hidrógeno, R^{4} sea -OH, -SH o
-B(OH)_{2}; U es un alquileno
(C_{2}-C_{6}) en el cual uno o más
-CH_{2}- se pueden reemplazar por un
radical seleccionado de -S-, -S(O)-,
-SO_{2}-, -O-, -C(=O)-,
-CHOH-, -CHF-, -CF_{2}-,
-CH(O-alquil
inferior)-,
inferior)-,
-CH(O-acil inferior)-,
-CH(OSO_{3}H)-,
-CH(OPO_{3}H_{2})-,
-CH(OB(OH)_{2})-, o
-NOH-; con la condición que
(1) R^{5} no pueda ser -CN;
2,5-dimetoxi; 2,6-dimetoxi o
halógeno cuando ninguno de R^{4} y R^{3} incluyan un grupo
-OH, amino, alquil inferior, O-alquil
inferior, alcoxicarbonil, -B(OH)_{2},
-PO_{3}H_{2} o-SO_{3}H;
(2) los residuos
-CH_{2}- adyacentes en U no puedan ser
reemplazados por -S-, -S(O)-,
-SO_{2}- o -O-; y
(3) los residuos -S-,
-S(O)-, -SO2-,
-O- y -NH- en U no
pueden ser separados solamente por un carbón único.
El subgénero incluye los compuestos bifenil de
las fórmulas generales I-VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula I, R^{1} y R^{2} representan
uno o dos residuos seleccionados independientemente de H, halógeno,
-OH, alquil inferior, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, CH_{3},
CF_{2}H, CH_{2}F, -O-alquil inferior,
metilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3},
nitro, -S-alquil inferior, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido y un
azúcar carbamato; R^{3} se selecciona del H, -OH,
flúor, -O-alquil inferior y
-O-acil; R^{4} representan uno, dos,
tres o cuatro residuos seleccionados independientemente del H,
halógeno, -OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido y un
azúcar carbamato; R^{5f} representan uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente del halógeno,
-OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido a azúcar
carbamato y -N+R^{6}R^{7}R^{8} X-; R^{6} es un
hidrocarburo C_{1} a C_{20} o forma un anillo de
cinco- a siete-miembros con R^{7};
R^{7} es alquil o forma un anillo de cinco- a
siete-miembros con R^{6}; R^{8} es un alquil o
junto con R^{6} o R^{7} forman un segundo anillo de
cinco- a siete-miembros; y X es un
anión.
En la fórmula II uno de R^{1a}, R^{4a} y
R^{5a} es
-Q-A-N+R^{9}R^{10}R^{11}
X- y los otros dos de R^{1a}, R^{4a} y R^{5a} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
-OH, alquil inferior, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3},
CH_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F, -O-alquil
inferior, metilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN,
CF_{3}, nitro, -S-alquil inferior,
amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, carboalcoxi, carboxamido,
alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenil, bencil, fenoxi,
benciloxi. R^{2a} representan uno o dos residuos seleccionados
independientemente del H, halógeno, -OH, alquil inferior,
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, CH_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi y benciloxi. R^{3} se selecciona de H,
-OH, flúor,
-O-alquil inferior y -O-acil. Q se selecciona de un enlace directo, -O-, -S-, -NH-, -CH_{2}O- -CH_{2}NH-, -C(=O)-, -CONH-,
-NHCO-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -NHCONH-, -OCONH y -NHCOO-. A se selecciona de hidrocarburo C_{2} a C_{20}, alquil sustituido de 2 a 20 carbonos, aril sustituido, arilalquil sustituido, y oxaalquil de cuatro a quince carbonos; y, cuando Q es un enlace directo, -C(=O) o -O(C=O)-, A puede ser adicionalmente metileno. R^{9} es hidrocarburo C_{1} a C_{20} o forma un anillo de cinco- a siete-miembros con A o R^{10}; R^{10} es un alquil, forma un doble enlace con A o forma un anillo de cinco- a siete-miembros con R^{9}; R^{11} es alquil o junto con R^{10} o R^{9} forma un segundo anillo de cinco- a siete-miembros; y X es un anión.
-O-alquil inferior y -O-acil. Q se selecciona de un enlace directo, -O-, -S-, -NH-, -CH_{2}O- -CH_{2}NH-, -C(=O)-, -CONH-,
-NHCO-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -NHCONH-, -OCONH y -NHCOO-. A se selecciona de hidrocarburo C_{2} a C_{20}, alquil sustituido de 2 a 20 carbonos, aril sustituido, arilalquil sustituido, y oxaalquil de cuatro a quince carbonos; y, cuando Q es un enlace directo, -C(=O) o -O(C=O)-, A puede ser adicionalmente metileno. R^{9} es hidrocarburo C_{1} a C_{20} o forma un anillo de cinco- a siete-miembros con A o R^{10}; R^{10} es un alquil, forma un doble enlace con A o forma un anillo de cinco- a siete-miembros con R^{9}; R^{11} es alquil o junto con R^{10} o R^{9} forma un segundo anillo de cinco- a siete-miembros; y X es un anión.
En la fórmula III, R^{2b} representan uno o
dos residuos seleccionados independientemente de H, halógeno, -OH,
alquil inferior, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, CH_{3},
CF_{2}H, CH_{2}F, -O-alquil inferior,
metilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3},
nitro, -S-alquil inferior, amino,
alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil; alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi. R_{3} se selecciona de H,
-OH, flúor, -O-alquil inferior
y -O-acil. Uno de R^{1b}, R^{4b} y
R^{5b} es R^{12} y los otros dos de R^{1b}, R^{4b} y
R^{5b} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
-OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido, y un
azúcar carbamato; R^{12} es (C_{0} a
C_{30})alquileno-G_{n} en el cual uno o
más residuos -CH_{2}- en dicho alquileno se
pueden reemplazar por un -S-, -SO-, SO_{2}-,
-O- -NH-, -N(alquil)-,
-N (fenil)-, -N(alquilfenil)-,
-N+(alquil)_{2}-,
-N+(fenil)_{2}-,
-N+(alquilfenil)_{2}-, -C(=O)-, -C(=S), CH=CH-, -C=C-, fenileno o -N[(C=O)alquilenoCOOH]-; G se selecciona de -SO_{3}H -PO_{3}H_{2}, -O-PO_{3}H_{2}, -COOH, -C(N=H)NH_{2}, un poliol, un azúcar, un glucurónido, un azúcar carbamato, -N+
R^{6a}R^{7a}R^{8a} X-, y un residuo trialquilamonioalquil mono o bicíclico; R^{6a} es un hidrocarburo C_{1} a C_{20}; R^{7a} es un alquil; R^{8a} es un alquil; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco y X es un anión.
-N+(alquilfenil)_{2}-, -C(=O)-, -C(=S), CH=CH-, -C=C-, fenileno o -N[(C=O)alquilenoCOOH]-; G se selecciona de -SO_{3}H -PO_{3}H_{2}, -O-PO_{3}H_{2}, -COOH, -C(N=H)NH_{2}, un poliol, un azúcar, un glucurónido, un azúcar carbamato, -N+
R^{6a}R^{7a}R^{8a} X-, y un residuo trialquilamonioalquil mono o bicíclico; R^{6a} es un hidrocarburo C_{1} a C_{20}; R^{7a} es un alquil; R^{8a} es un alquil; n es uno, dos, tres, cuatro o cinco y X es un anión.
En los compuestos de fórmula IV, R^{1c} y
R^{2c} representan uno o dos residuos seleccionados
independientemente de H, halógeno, -OH, alquil inferior,
OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, CH_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
hidroxiamidino, guanidino, dialquilguanidino, fenil, bencil,
fenoxi, benciloxi, un glucurónido, y un azúcar carbamato. R^{3} se
selecciona de H, -OH, flúor,
-O-alquil inferior y
-O-acil. R^{4c} representa uno, dos,
tres o cuatro residuos seleccionados independientemente de H,
halógeno, -OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, un glucurónido y un azúcar
carbamato; y R^{5f} representa uno, dos, tres, cuatro o cinco
residuos seleccionados independientemente de halógeno,
-OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi, un azúcar, un glucurónido, un
azúcar carbamato y -N+R^{6}R^{7}R^{8} X-.
En los compuestos de fórmula V, R^{1a},
R^{2a} y R^{4a} cada uno representa uno o dos residuos
seleccionados independientemente de H, halógeno, -OH,
alquil inferior, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, CH_{3},
CF_{2}H, CH_{2}F, -O-alquil
inferior, metilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN,
CF_{3}, nitro, -S-alquil inferior,
amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, carboalcoxi, carboxamido,
alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenil, bencil, fenoxi,
benciloxi. R^{3} se selecciona de H, -OH, flúor,
-O-alquil inferior y
-O-acil. R^{5c} es
-Q-A-N+R^{9}R^{10}R^{11}
X-; Q se selecciona de un enlace directo, -O-,
-S-, -NH-, -CH_{2}O-,
-CH_{2}NH-, -C(=O)-,
-CONH-, -NHCO-, -CH_{2}NH(C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -NHCONH-, -OCONH- y -NHCOO-; y A se selecciona de un hidrocarburo C_{2} a C_{20}, alquil sustituido de 2 a 20 carbonos, aril sustituido, aril alquilsustituido, y oxaalquil de cuatro a quince carbonos; y, cuando Q es un enlace directo, -C(=O) o -O(C=O)-, A puede ser adicionalmente un metileno.
-CONH-, -NHCO-, -CH_{2}NH(C=O)-, -O(C=O)-, -(C=O)O-, -NHCONH-, -OCONH- y -NHCOO-; y A se selecciona de un hidrocarburo C_{2} a C_{20}, alquil sustituido de 2 a 20 carbonos, aril sustituido, aril alquilsustituido, y oxaalquil de cuatro a quince carbonos; y, cuando Q es un enlace directo, -C(=O) o -O(C=O)-, A puede ser adicionalmente un metileno.
En los compuestos de fórmula VI, R^{2b}
representa uno o dos residuos seleccionados independientemente de
H, halógeno, -OH, alquil inferior, OCH_{3}, OCF_{2}H,
OCF_{3}, CH_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi. R^{3} se selecciona de H,
-OH, flúor, -O-alquil inferior
y -O-acil. Uno de R^{1d}, R^{4d} y
R^{5d} es R^{12a} y los otros dos de R^{1d}, R^{4d} y
R^{5d} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno,
-OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3}, nitro,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
carboalcoxi, carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
fenil, bencil, fenoxi, benciloxi y R^{12a}; R^{12a} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o, cuando R^{5d} es R^{12a},
R^{12a} pueden ser adicionalmente un alquileno (C_{0} a
C_{30})-G_{n} en el cual uno o más residuos
-CH_{2}- en dicho alquileno se pueden
reemplazar por -S-, -SO-, SO_{2}-, -O-,
-NH-, -N(alquil)-,
-N(fenil)-, -N(alquilfenil)-,
-N+(alquil)_{2}-,
-N+(fenil)_{2}-,
-N+(alquilfenil)_{2}-, -C(=O)-,
-C(=S), CH=CH-, -C=C-, fenileno o
-N[(C=O)alquilenoCOOH]-; G se selecciona de
-SO_{3}H, -PO_{3}H_{2},
-O-PO_{3}H_{2}, -COOH,
-C(N=H)NH_{2}, un poliol, un azúcar, un
glucurónido, un azúcar carbamato, -N+R^{6a}R^{7a}
R^{8a} X-, y un residuo trialquilamonioalquil mono o bicíclico;
R^{13} se selecciona de un enlace directo, -C=C-,
-OCH_{2}, -C(=O)- y
-CHOH-; R^{14} se selecciona de -OH y
-OC(=O)alquil; R^{15} se selecciona de
-CH_{2}OH -CH_{2}OC(=O)alquil y
-COOalquil; j es 1-5; k es cero o
1-5; y n es
1-5.
En los compuestos de fórmula VII, R^{1e},
R^{2a} y R^{4e} cada uno representa uno o dos residuos
seleccionados independientemente de H, halógeno, -OH,
alquil inferior, OCH_{3}, OCF_{2}H, OCF_{3}, CH_{3},
CF_{2}H, CH_{2}F, -O-alquil
inferior, metilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN,
CF_{3}, nitro, -S-alquil inferior,
amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, carboalcoxi, carboxamido,
alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenil, bencil, fenoxi,
benciloxi. R^{3} se selecciona de H, -OH, flúor,
-O-alquil inferior y
-O-acil. R^{5e} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y alquileno (C_{0} a
C_{30})-G_{n} en el cual uno o más residuos
-CH_{2}- en dicho alquileno se pueden
reemplazar por -S-, -SO-, SO_{2}-,
-O-, -NH-, -N(alquil)-,
-N(fenil)-, -N(alquilfenil)-,
-N+(alquil)_{2}-, -N+(fenil)_{2}-,
-N+(alquilfenil)_{2}-, -C(=O)-,
-C(=S), CH=CH-, -C=C-, fenileno o
-N[(C=O)alquilenoCOOH]-.
En un segundo aspecto, la invención se relaciona
con las formulaciones farmacéuticas que comprenden un excipiente
farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la invención que tiene
un contra anión farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente además
que comprende uno o más de (1) un inhibidor de la biosíntesis del
colesterol; (2) un inhibidor de la proteína transferencia del éster
del colesterol (CETP); (3) un secuestrante de ácido biliar; (4) un
ácido nicotínico o derivado de este; (5) un agonista receptor alfa
activador del proliferador de peroxisoma; (6) un inhibidor de la
acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT); (7) un medicamento
de control de la obesidad; (8) un agente hipoglicémico; (9) un
antioxidante y (10) un compuesto antihipertensivo.
En un tercer aspecto, la invención se relaciona
con los usos de los compuestos de la invención para prevenir y/o
tratar un desorden del metabolismo de lípidos, incluyendo
hiperlipidemia, sitosterolemia y síntomas arterioscleróticos;
inhibiendo la absorción del colesterol del intestino; reduciendo las
concentraciones del colesterol LDL en suero o plasma sanguíneo;
reduciendo las concentraciones del colesterol y éster del colesterol
en el suero o plasma sanguíneo; reduciendo las concentraciones de
la proteína reactiva C (CRP) en suero o plasma sanguíneo,
reduciendo las concentraciones de triglicéridos en suero o plasma
sanguíneo; reduciendo las concentraciones de apolipoproteína B en
suero o plasma sanguíneo; incrementando las concentraciones del
colesterol de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en suero o
plasma sanguíneo; incrementando la excreción fecal del colesterol;
el tratamiento de una condición clínica para la cual se indica un
inhibidor de la absorción del colesterol; reduciendo la incidencia
de los eventos relacionados con la enfermedad cardiovascular;
reduciendo la concentración en plasma o tejido de al menos un
esterol no-colesterol o
5\alpha-estanol; el tratamiento o prevención de la
inflamación vascular; prevención, tratamiento, o mejoramiento de
síntomas de la Enfermedad de Alzheimer; regulando la producción o
el nivel de al menos un péptido P amiloide en la corriente sanguínea
y/o cerebro de un sujeto; regulando la cantidad de la ApoE isoforma
4 en la corriente sanguínea y/o cerebro; para prevenir y/o tratar
la obesidad; y prevención o disminución de la incidencia de
xantomas. Los usos comprenden la administración de un compuesto
descrito aquí.
En un cuarto aspecto, la invención se relaciona
con las composiciones para utilizar en los métodos para la
prevención o el tratamiento de un tumor asociado con el colesterol.
Los métodos comprenden la administración de una cantidad efectiva
terapéuticamente de un compuesto de la invención a un paciente en
riesgo de desarrollo de un tumor asociado con el colesterol o que
ya presenta un tumor asociado con el colesterol. El método también
incluye la coadministración de una cantidad efectiva
terapéuticamente de un compuesto de la invención y al menos otro
agente anticáncer.
En un quinto aspecto, la invención se relaciona
con un artículo de manufactura que comprende un contenedor, las
instrucciones, y una formulación farmacéutica según lo descrito
arriba. Las instrucciones son para la administración de la
formulación farmacéutica para un propósito seleccionado de: la
prevención o el tratamiento de un desorden del metabolismo de
lípidos; inhibiendo la absorción del colesterol del intestino;
reduciendo la concentración de al menos un esterol
no-colesterol o 5\alpha-estanol en
plasma o tejido; reduciendo las concentraciones del colesterol LDL
en suero o plasma sanguíneo; reduciendo las concentraciones de
colesterol y éster del colesterol en el suero o plasma sanguíneo;
incrementando la excreción fecal del colesterol; reduciendo la
incidencia de eventos relacionados con la enfermedad cardiovascular;
reduciendo las concentraciones de proteína reactiva C (CRP) en
suero o plasma sanguíneo; el tratamiento o prevención de la
inflamación vascular; reduciendo las concentraciones de
triglicéridos en suero o plasma sanguíneo, incrementando las
concentraciones de colesterol HDL en suero o plasma sanguíneo;
reduciendo las concentraciones de apolipoproteína B en suero o
plasma sanguíneo; la prevención, tratamiento, o mejoramiento de los
síntomas de la Enfermedad de Alzheimer; regulando la producción del
péptido \beta amiloide; regulando la cantidad de ApoE isoforma 4
en la corriente sanguínea y/o cerebro; prevenir y/o tratar la
obesidad; prevención o disminución de la incidencia de xantomas; y
prevención o tratamiento de un tumor asociado con el
colesterol.
colesterol.
Los compuestos del género representados por las
fórmulas anteriores (0) y I-VII son inhibidores de
la absorción del colesterol del intestino. Como es que tienen
utilidad en el tratamiento y prevención de desórdenes de lípidos,
Tal como hipercolesterolemia y hiperlipidemia. Debido a su efecto en
disminuir los lípidos del suero, los compuestos son útiles en el
tratamiento y prevención de la aterosclerosis. Los compuestos se
pueden utilizar ventajosamente en combinación con otros agentes
hipolipidémicos, incluyendo los inhibidores de la biosíntesis del
colesterol, tales como inhibidores reductasa
HMG-CoA. Los inhibidores reductasa
HMG-CoA incluyen las "estatinas": lovastatina,
simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina,
atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina,
bervastatina, crilvastatina, carvastatina, rivastatina,
sirrivastatina, glenvastatina y dalvastatina. Un listado adicional
de ejemplos no-limitantes de agentes
antihiperlipidémicos que pueden ser utilizados en combinación con
los compuestos de la presente invención se pueden encontrar en las
columnas 5-6 de la patente US 6,498,156, y en PCT
WO 04/004778, las divulgaciones de las cuales se incorporan aquí por
referencia. Según lo descrito arriba, la formulación adicionalmente
puede contener al menos uno secuestrante de ácido biliar. Los
secuestrantes incluyen colestiramina, colestipol y colesevelam
clorhidrato. La formulación también puede contener un ácido
nicotínico o derivado de este. Los derivados de ácido nicotínicos
incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox. La formulación
también puede contener un agonista del receptor alfa activador del
proliferador de peroxisoma, que puede ser un derivado de ácido
fíbrico. Los ácidos fíbricos incluyen fenofibrato, clofibrato,
gemfibrozil, ciprofibrato, bezafibrato, clinofibrato, binifibrato y
lifibrol. La formulación también puede contener un inhibidor CETP.
Ejemplos de tales son los compuestos identificados como
JTT-705 en Nature. 406,
(6792):203-7 (2000) y CP-529,414
(torcetrapib), descritos en US20030186952 y WO2000017164. Ejemplos
de los inhibidores CETP también se encontraron en Current Opinion
in Investigational Drugs. 4(3);291-297
(2003). La formulación también puede contener un inhibidor ACAT.
Ejemplos de tales son los compuestos identificados como avasimibe
en Current Opinion en Investigational Drugs.
3(9):291-297 (2003), y
CL-277,082 en Clin Pharmacol Ther.
48(2):189-94 (1990). La formulación también
puede contener un medicamento para el control de la obesidad.
Ejemplos de medicamentos para el control de la obesidad incluyen el
péptido del fragmento de hormona de intestino
YY_{3-36} (PYY_{3-36})(N. Engl.
J. Med. 349:941, 2003; IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY) o una
variante de estos, glp-1 (péptido-1
como el glucagon), exendin-4 (un inhibidor de
glp-1), sibutramina, fentermina fendimetrazina,
benzfetamina clorhidrato (Didrex), orlistat (Xenical), dietilpropion
clorhidrato (Tenuate), fluoxetina (Prozac), bupropion, ephedra,
cromo, garcinia cambogia, benzocaina, bladderwrack (focus
vesiculosus), chitosan, nomame herba, galega (Goat's Rue,
French Lilac), ácido linoleico conjugado,
L-carnitina, fibra (psyllium, plantago, guar
fiber), cafeína, dehidroepiandrosterona, germander (teucrium
chamaedrys),
B-hidroxi-\beta-metilbutirato,
ATL-962 (Alizyme PLC), T71 (Tularik, Inc.; Boulder
CO), un antagonista ghrelin, Acomplia (rimonabant), AOD9604, ácido
alfalipoico(alfa-LA), y piruvato. La
formulación también puede contener un agente hipoglicémico. Ejemplos
de clases de agentes hipoglicémicos incluyen los agonistas del
receptor gamma del activador del proliferador de peroxisoma
(incluyendo, por ejemplo rosiglitazona, pioglitazona, ciglitazona; y
metfonnin, phenforinin, carbutamida, tolbutamida, acetohexamida,
tolazamida, clorpropamida, gliburida [glibenclamida], glipizida, y
gliclazida). La formulación también puede contener un antioxidante.
Ejemplos de antioxidantes incluyen probucol y
AGI-1067.
AGI-1067.
La formulación también puede contener un
compuesto antihipertensivo. Ejemplos de clases de compuestos
antihipertensivos incluyen los derivados de tiazida, bloqueadores
\beta-adrenérgicos, bloqueadores del canal de
calcio, inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina (ACE),
y antagonistas del receptor de angiotensina II. Ejemplos de
derivados de tiazida incluyen hidroclorotiazida, clorotiazida, y
politiazida. Ejemplos de bloqueadores
\beta-adrenérgicos incluyen atenolol, metoprolol,
propranolol, timolol, carvedilol, nadolol, y bisoprolol. Ejemplos
de bloqueadores del canal de calcio incluyen isradipino, verapamil,
nitrendipino, amlodipino, nifedipino, nicardipino, isradipino,
felodipino, nisoldipino, y diltiazem. Ejemplos de los inhibidores de
la enzima que convierte la angiotensina (ACE) incluyen delapril,
captopril, enalopril, lisinopril, quinapril, perindopril,
benazepril, trandolapril, fosinopril, ramipril, y ceranapril.
Ejemplos de los antagonistas del receptor de la angiotensina II
incluyen candesartan, sartan, olmesartan, telmisartan, y
aprosartan.
En una modalidad, la invención comprende un
compuesto de la invención junto con una estatina. En otra modalidad,
la invención además comprende un agente seleccionado de la niacina,
un secuestrante y una fibrato. En otra modalidad, la invención
comprende un compuesto de la invención junto con un estatina,
niacina, un secuestrante y un fibrato.
La presente invención también se dirige a los
usos de los compuestos para la prevención o tratamiento de un tumor
asociado con el colesterol en pacientes que están ya sea en riesgo
de desarrollar un tumor asociado con el colesterol o presentar ya
un tumor asociado con el colesterol. El tumor puede ser tanto un
tumor benigno o maligno de la próstata, pecho, endometrio o colon.
Los compuestos de la invención pueden ser
co-administrados con al menos otro agente
anticáncer, que puede ser un antiandrógeno esteroidal, un
no-antiandrógeno esteroidal, un estrógeno,
dietilstilbestrol, un estrógeno conjugado, un modulador selectivo
del receptor de estrógeno (SERM), un taxano, o un análogo de LHRH.
Las pruebas mostraron la eficiencia de la terapia y el fundamento
para la terapia de combinación se presentan en la aplicación PCT
WO2004/010948, la divulgación de la cual se incorpora aquí por
referencia.
Los compuestos de la invención pueden reducir
ambos niveles de colesterol in vivo y formación del
epoxicolesterol y por consiguiente inhibe la iniciación y
progresión del tumor benigno y maligno asociado con el colesterol o
crecimiento celular asociado con el colesterol o
masas-celulares. Las composiciones reveladas aquí,
Por ejemplo, son útiles para el tratamiento y/o prevención de
hipertrofia prostática benigna, así como tumores asociados con
tejidos de próstata, colon, endometrial, o pecho.
Las composiciones de la invención comprenden una
dosis efectiva o un cantidad farmacéuticamente efectiva o una
cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto descrito
anteriormente y pueden adicionalmente comprender al menos otro
agente anticáncer, para el tratamiento o prevención de la
hipertrofia prostática benigna u otros tumores benignos o malignos
relacionados con el colesterol, particularmente aquellos asociados
con tejidos de próstata, pecho, endometrial o colon. Ejemplos de
agentes para utilizar en las composiciones y métodos de la
invención incluyen antiandrógenos esteroidales o no esteroidales
tales como finasteride (PROSCAR®), acetato de ciproterona (CPA),
flutamida
(4'-nitro-3'-trifluorormetil
isobutiranilida), bicalutamida (CASODEX®), y nilutamida;
estrógenos, dietilstilbestrol (DES); estrógenos conjugados (por
ejemplo, PREMARIN®); compuestos del modulador selectivo receptor de
estrógeno (SERM) tales como tamoxifen, raloxifeno, droloxifeno,
idoxifeno; taxanos tales como paclitaxel (TAXOL®) y docetaxel
(TAXOTERE®); y análogos LHRH tales como acetato de goserelin
(ZOLADEX®), y acetato de leuprolide (LUPRON®).
Los usos de la invención paralela a las
composiciones y formulaciones. Los métodos comprenden la
co-administración a un paciente con necesidad del
tratamiento de una cantidad efectiva terapéuticamente de una
azetidinona de acuerdo con la invención y uno o más de: (a) un
antiandrógeno esteroidal o no esteroidal; (b) un estrógeno; (c)
dietilstilbestrol (DES); (d) un estrógeno conjugado; (e) un
modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM); (f) un
taxano; y (g) un análogo de LHRH. El término "modulador selectivo
del receptor de estrógeno" incluye ambos agonista del estrógeno
y antagonista del estrógeno y se refiere a los compuestos que se
unen con el receptor del estrógeno, inhiben la rotación del hueso y
previene la pérdida de hueso. En particular, los agonistas de
estrógenos son compuestos capaces de unirse a los sitios del
receptor de estrógeno en tejido de mamífero e imitar las acciones
del estrógeno en ese tejido. Los antagonistas del estrógeno son
compuestos capaces de unirse a los sitios del receptor de estrógeno
en tejido de mamífero y bloquear las acciones del estrógeno en este
tejido. Ejemplares SERMs son: tamoxifen (Patente U.S. 4,536,516);
4-hidroxitamoxifen (Patente U.S. 4,623,660);
raloxifeno (Patente U.S. 4,418,068); idoxifeno (Patente U.S.
4,839,155; y droloxifeno. Para las taxanas ver la Patente U.S.s
6,395,770; 6,380,405; y 6,239,167. Las azetidinonas de la invención
también se pueden combinar con un antiandrógeno esteroidal o no
esteroidal, según lo descrito
arriba.
arriba.
Ciertos compuestos de la invención pueden tener
la ventaja adicional de suprimir los niveles de colesterol y/o LDL
en suero mientras ellos mismos no se absorben de manera apreciable
en la circulación del mamífero bajo una administración oral. Como
resultado de los
bajos-a-insignificantes niveles en
suero, se observaron, pocos efectos secundarios, tales como
interacciones fármaco-fármaco.
El subgénero de acuerdo con la invención incluye
los compuestos de fórmula (0) en los cuales U se selecciona
de-CH_{2}CH_{2}CH (OH)-,
-SCH_{2}CH_{2}-,
-S(O)CH_{2}CH_{2}-,
-SCH_{2}C(=O), -SCH_{2}CH(OH)-,
-CH(OH)CH_{2}CH_{2}- y
-(CH_{2})_{4}-, en donde el extremo izquierdo
de la cadena es el punto de unión al anillo azetidinona y el
extremo derecho de la cadena es el punto de unión al anillo fenil.
Otros subgéneros de los compuestos de fórmula (0) incluyen \phiA
y \psiA
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros subgéneros incluyen los compuestos de
fórmulas \varphiA y \psiA en los cuales el anillo que soporta
R^{5} está en la posición para, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otro subgénero R^{1} puede ser un H o
4-flúor; R^{2} puede ser 4-flúor;
y R^{4} puede ser H o hidroxi. En otro subgénero, R^{4} y
R^{5} ambos son hidroxi.
Otros subgéneros de acuerdo con la invención
incluyen los compuestos en los que R^{1}, R^{1a}, R^{2},
R^{2a}, R^{4} y R^{4a} se seleccionan independientemente de H,
halógeno, -OH, y metoxi; los compuestos en los cuales
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se seleccionan de H, un azúcar,
un glucurónido y un azúcar carbamato; los compuestos en los que
R^{3} se selecciona de hidrógeno e hidroxi; compuestos en los
cuales R^{4} o R^{4a} es hidrógeno; compuestos en los que
R^{5} o R^{5a} se selecciona de halógeno, hidroxi, alquil
inferior, -O-alquil inferior, CF_{3},
alquilsulfonil y arilsulfonil. Ejemplos de los compuestos de
fórmula II incluyen aquellos en los cuales uno de R^{1a}, R^{4a}
y R^{5a} es
-Q-A-N+R^{9}R^{10}R^{11}
X- y -Q-A- se
selecciona de (hidrocarburo C_{2} a C_{20}),
-O- (hidrocarburo C_{2} a C_{20}),
-NH(hidrocarburo C_{2} a C_{20}),
-NHCO(hidrocarburo C_{2} a C_{20}) y oxaalquil
de cuatro a veinte carbonos. En esta serie de compuestos, R^{9},
R^{10} y R^{11} son (1) alquil inferior o bencil, o (2) R^{9},
R^{10} y R^{11} toman juntos la forma de un diazabiciclooctano
compuesto de amino cuaternario:
o (3) R^{9},R^{10} y R^{11}
toman juntos la forma de un quinuclidinio de amonio
cuaternario:
Algunos de los compuestos de la invención son
sales cuaternarias, i.e. especies catiónicas. Por consiguiente
siempre estarán presentes como sales. Otros compuestos de fórmula I
pueden contener residuos básicos y ácidos, permitiendo que estén
presentes como sales. En las reivindicaciones, la referencia al
ácido incluye sus sales. De esta manera, por ejemplo, una
reivindicación para el ácido
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-sulfónico
tiene la intención de incluir igualmente el sodio
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-sulfonato.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las
sales cuyo contra ion deriva de los ácidos y bases
no-tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando los
compuestos contienen un compuesto de amonio cuaternario o un
residuo básico, apropiadas sales alcalinas farmacéuticamente
aceptable para los compuestos de la presente invención incluyen
ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos y, en el caso de compuestos de
amonio cuaternario, agua (que convencionalmente provee el anión
hidróxido). Ejemplos incluyen hidróxido, acetato, bencenosulfonato
(besilato), benzoato, bicarbonato, bisulfato, carbonato,
camforsulfonato, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato,
glutamato, glicolato, bromuro, cloruro, isetionato, lactato,
maleato, malato, mandelato, metanosulfonato, mucato, nitrato,
pamoato, pantotenato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato,
trifluoroacetato, ptoluenosulfonato, acetamidobenzoato, adipato,
alginato, aminosalicilato, anhidrometilenocitrato, ascorbato,
aspartato, calcio edetato, camforato, camisilato, caprato, caproato,
caprilato, cinnamato, ciclamato, dicloroacetato, edetato (EDTA),
edisilato, embonato, estolato, esilato, fluoruro, formato,
gentisato, gluceptato, glucuronato glicerofosfato, glicolato,
glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hippurato, hidroxinaftoato,
yoduro, lactobionato, malonato, mesilato, napadisilato, napsilato,
nicotinato, oleato, orotato, oxalato, oxoglutarato, palmitato,
pectinato, polímero pectinato, feniletilbarbiturato, picrato,
pidolato, propionato, rodanido, salicilato, sebacato, estearato,
tannato, teoclato, tosilato, y similares. Cuando los compuestos
contienen un residuo ácido, apropiadas sales alcalinas
farmacéuticamente aceptable para los compuestos de la presente
invención incluyen sales de amonio, metálicas hechas de aluminio,
calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas
hechas de lisina, N,N'-dibenciletilendiamina
cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaina. Otras sales alcalinas
incluyen aquellas hechas de: arecolina, arginina, bario,
benetamina, benzatina, betaina, bismuto, clemizole, cobre, deanol,
dietilamina, dietilaminoetanol, epolamina, etilendiamina, férrico,
ferroso, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, imidazol,
isopropilamina, mangánico, manganoso, metilglucamina, morfolina,
morflineetanol, n-etilmorfolina,
n-etilpiperidina, piperazina, piperidina, resinas
de poliamina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina,
tripropilamina, trolamina, y trometamina.
En ciertos subgéneros de los compuestos de
fórmulas III, VI y VII, R^{1b} es R^{12}; R^{2b} y R^{4b}
se seleccionan de H, halógeno, -OH, y metoxi; R^{12} es
alquileno (C_{6} a C_{20}) -G en el cual uno o más
residuos -CH_{2}- en dicho alquileno puede
ser reemplazado por un -O-, -NH-,
-N(alquil)-, -C(=O)- o
-CH=CH-; y G se selecciona de -SO_{3}H, un
poliol, y un azúcar. En otra modalidad, R^{5} es R^{12};
R^{1}, R^{2} y R^{4} se seleccionan de H, halógeno,
-OH, y metoxi; R^{12} es alquileno (C_{6} a
C_{20})-G en el cual uno o más residuos
-CH_{2}- en dicho alquileno se puede
reemplazar por un -O-, -NH-,
-N(alquil)-, -C(=O)- o
-CH=CH-; y G se selecciona de -SO_{3}H, un
poliol, y un azúcar.
A lo largo de esta especificación los términos y
sustituyentes guardan sus definiciones.
El alquil tiene la intención de incluir
estructuras de hidrocarburos lineales, ramificados, o cíclicos y
combinaciones de estos. Cuando se restringe de otra manera, el
término se refiere a un alquil de 20 o pocos carbonos. El alquil
inferior se refiere a los grupos alquil de 1, 2, 3, 4, 5 y 6 átomos
de carbono. Ejemplos de grupos alquil inferior incluyen metil,
etil, propil, isopropil, butil, s-y
t-butil y similares. Se prefiere el metil. Los
grupos alquil y alquileno preferidos son aquellos de C_{20} o
debajo de (por ejemplo C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5},
C_{6}, C_{7}, C_{8}, C_{9}, C_{10}, C_{11}, C_{12},
C_{13}, C_{14}, C_{15}, C_{16}, C_{17}, C_{18},
C_{19}, C_{20}). El cicloalquil es un subconjunto de alquil e
incluye los grupos de hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, y 8
átomos de carbono. Ejemplos de los grupos cicloalquil incluyen
c-propil, c-butil,
c-pentil, norbornil, adamantil y similares.
El hidrocarburo C_{1} a C_{20} (por ejemplo
C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7},
C_{8}, C_{9}, C_{10}, C_{11}, C_{12}, C_{13}, C_{14},
C_{15}, C_{16}, C_{17}, C_{18}, C_{19}, C_{20}) incluye
alquil, cicloalquil, alquenil, alquinil, aril y combinaciones de
estos. Ejemplos incluyen bencil, fenetil, ciclohexilmetil, camforil
y naftiletil. El término "fenileno" se refiere a los residuos
orto, meta o para de las fórmulas:
Alcoxi o alcoxil se refiere a los grupos de 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono de una configuración lineal,
ramificada, cíclica y combinaciones de estos unidos a la estructura
patrón a través de un oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. El
alcoxi inferior se refiere a los grupos que contienen uno a cuatro
carbonos. Se prefiere el metoxi.
Oxaalquil se refiere a los residuos alquil en el
cual uno o más carbonos (y sus hidrógenos asociados) han sido
reemplazados por oxígeno. Ejemplos incluyen metoxipropoxi,
3,6,9-trioxadecil y similares. El término oxaalquil
se pretende como se entiende en el oficio [ver Naming and Indexing
of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the
American Chemical Society, ¶196, pero sin la restricción de
¶127(a)], i.e. se refiere a los compuestos en los cuales el
oxígeno se une vía un enlace sencillo a sus átomos adyacentes (que
forman enlaces éter). De modo semejante, tiaalquil y azaalquil
refiriéndose a los residuos alquil en el cual uno o más carbonos
han sido reemplazados por azufre o nitrógeno, respectivamente.
Ejemplos incluyen etilaminoetil y metiltiopropil.
Poliol se refiere a un compuesto o residuo que
tiene una pluralidad de grupos -OH. Los polioles pueden
ser pensar como alquilos en los cuales una pluralidad de enlaces
C-H han sido reemplazados por enlaces
C-OH. Los compuestos poliol comunes incluyen por
ejemplo glicerol, eritritol, sorbitol, xilitol, mannitol y inositol.
Los residuos poliol lineales generalmente serán de la fórmula
empírica -C_{y}H_{2y+1}O_{y}, y los residuos
poliol cíclicos generalmente serán de la fórmula
-C_{y}H_{2y-1}O_{y}. Aquellos en
los cuales y es 3, 4, 5 y 6 se prefieren. Los polioles cíclicos
también incluyen azúcares reducidos, tales como glucitol.
Acil se refiere a los grupos de 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7 y 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada,
cíclica, saturada, insaturada y aromática y combinaciones de estos,
unidos a la estructura patrón a través de una funcionabilidad
carbonil. Uno o más carbonos en el residuo acil se pueden reemplazar
por un nitrógeno, oxígeno o azufre tan largo como el punto de unión
a los remanentes patrones en el carbonil. Ejemplos incluyen formil,
acetil, propionil, isobutiril,
t-butoxicarbonil, benzoil, benciloxicarbonil
y similares. Acil inferior se refiere a los grupos que contienen
uno a cuatro carbonos.
Aril y heteroaril refiriéndose a los anillos
aromáticos o heteroaromáticos, respectivamente, como sustituyentes.
El heteroaril contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de
O, N, o S. Ambos refiriéndose a anillos monocíclicos de
5- o 6-miembros aromáticos o
heteroaromáticos, anillos bicíclicos de 9- o
10-miembros aromáticos o heteroaromáticos y anillos
tricíclicos de 13- o 14-miembros
aromáticos o heteroaromáticos. Los anillos carbocíclicos aromáticos
de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 y 14-miembros
incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina y
fluorena y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5, 6, 7; 8, 9 y
10-miembros incluyen, por ejemplo, imidazol,
piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano,
benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina,
pirazina, tetrazol y piazol.
Arilalquil significa un residuo alquil unido a
un anillo aril. Ejemplos son bencil, fenetil y similares.
Alquil sustituido, aril, cicloalquil,
heterociclil etc. refiriéndose a alquil, aril, cicloalquil, o
heterociclil en donde hasta tres átomos de H en cada residuo se
reemplazan con halógeno, haloalquil, hidroxi, alcoxi inferior,
carboxi, carboalcoxi (también se refiere como un alcoxicarbonil),
carboxamido (también se refiere como alquilaminocarbonil), ciano,
carbonil, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto,
alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenil, bencil,
heteroaril, fenoxi, benciloxi, o heteroariloxi.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "azúcar" se utiliza en su
significado normal, según lo definido en Hawley's Condensed Chemical
Dictionary, 12^{th} Edition, Richard J. Lewis, Sr.; Van Nostrand
Reinhold Co. New York. Esto abarca cualquier carbohidrato que
comprende de uno o dos grupos sacarosa. Los azúcares monosacáridos
(con frecuencia llamados azúcares simples) se componen de cadenas
de 2-7 átomos de carbono. Uno de los carbonos
transporta un oxígeno cetónico o aldehico, que puede ser combinado
en la forma acetal o cetal. Los carbonos remanentes usualmente
tienen átomos de hidrógeno y grupos hidroxilo (o grupos protector
para el hidroxilo, tales como acetato). Entre los monosacáridos que
podrían ser considerados dentro del término "azúcares" como se
pretende en esta aplicación, son arabinosa, ribosa, xilosa,
ribulosa, xilulosa, deoxiribosa, galactosa, glucosa, mannosa,
fructosa, sorbosa, tagatosa, fucosa, quinovosa, ramnosa,
manno-heptulosa y sedoheptulosa. Entre los
disacáridos son sacarosa, lactosa, maltosa, y cellobiosa. A menos
que específicamente se modifique, el término general "azúcar"
se refiere a ambos D-azúcares y
L-azúcares. El azúcar también se puede proteger. El
azúcar se puede pegar a través del oxígeno (como en la patente US
5,756,470) o a través del carbón (como en PCT WO 2002066464), las
divulgaciones de ambos de los cuales se incorporan aquí por
referencia.
Los azúcares unidos al C reducidos o compuestos
C-glicosil también se abarcan por la invención. Los
azúcares reducidos (por ejemplo glucitol), que podrían ser
clasificados ya sea como polioles o como azúcares, también se
conocen como alditoles. Los alditoles son polioles que tienen la
fórmula general HOCH_{2}[CH(OH)]nCH_{2}OH
(convencionalmente derivables de una aldosa por la reducción del
grupo carbonil.
El término "glucurónido" también se utiliza
en su normal significado refiriéndose a un glucósido de ácido
glucurónico.
El término "azúcar carbamato" se refiere a
los mono-, di- y oligosacáridos en los cuales uno o más
hidroxilos han sido derivados como carbamatos, particularmente como
fenil carbamatos y fenil carbamatos sustituidos. [Ver Detmers et
al. Biochim Biophys. Acta 1486, 243-252 (2000),
que se incorpora aquí por referencia]. Un azúcar carbamato
preferido es:
Ejemplos de compuestos de amonio cuaternario que
caen dentro de la definición de los residuos trialquilamonioalquil
monocíclicos y bicíclicos incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
El término "profármaco" se refiere a un
compuesto que se hace más activo in vivo. Normalmente la
conversión del profármaco al fármaco ocurre por procesos
enzimáticos en el hígado o sangre del mamífero. Muchos de los
compuestos de la invención pueden ser modificados químicamente sin
absorción en la circulación sistémica, y en aquellos casos,
activación in vivo puede suceder por acción química (como en
la división ácido-catalizado en el estómago) o a
través de la mediación de las enzimas y la microflora en el tracto
gastrointestinal GI.
En la caracterización de las variables, se narra
que R^{9} puede formar un anillo de cinco- a
siete-miembros con A o R^{10}; que R^{10} puede
formar un doble enlace con A o pueden formar un anillo de
cinco- a siete-miembros con R^{9}; y
que R^{11} puede formar un segundo anillo de cinco- a
siete-miembros. Se pretende que estos anillos
puedan mostrar varios grados de insaturación (de completamente
saturada a aromática), pueden incluir los heteroátomos y pueden ser
sustituidos con alquil inferior o alcoxi.
En la caracterización de las variables, se narra
que los grupos-R, tal como R^{5}, representan uno,
dos, tres, cuatro o cinco residuos seleccionados independientemente
de una lista de definiciones variables. La estructura debajo
ilustra la idea de esta lengua. En este ejemplo, R^{5} representa
tres residuos: -CH_{3}, -OH y
-OCH_{3}.
Las variables se definen cuando se introduce y
retiene esta definición completamente. De esta manera, por ejemplo,
R^{3} siempre se selecciona de un H, -OH, flúor,
-O-alquil inferior y
-O-acil, aunque, de acuerdo con la
práctica de la patente estándar, en las reivindicaciones
dependientes esto puede ser restringido a un subconjunto de estos
valores. Los índices superiores se adicionan para distinguir entre
los residuos que se unen de modo semejante y que tienen grupos
Markush superpuestos. Por ejemplo, el sustituyente unido al anillo
fenil en la posición-1 (i.e. sobre el nitrógeno) de
la azetidinona se rotula siempre R^{1}, pero puede ser R^{1},
R^{1a}, R^{1b} o R^{1c} dependiendo de los miembros del grupo
Markush definiendo esto. Para simplicidad, las reivindicaciones
dependientes, cuando dependiente multiplica, puede referirse a
R^{1} etc. Esta tiene la intención de modificar el valor
apropiado de la variable correspondiente R^{1}, R^{1a},
R^{1b}, R^{1c} etc. en cada reivindicación de la cual esta
depende. De esta manera una reivindicación que recita "un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en
donde R^{1} se selecciona de H, halógeno, -OH y
metoxi" pretende además limitar, por ejemplo, el sustituyente
R^{1a} correspondiente en la reivindicación 6, el sustituyente
R^{1b} en la reivindicación 7 y el sustituyente R^{1c} en la
reivindicación 8.
Será reconocido que los compuestos de esta
invención pueden existir en forma radiomarcada, i.e., los compuestos
pueden contener uno o más átomos que contienen un masa atómica o
número de masa diferente de la masa atómica o número de masa
usualmente encontrado en la naturaleza. Los radioisótopos de
hidrógeno, carbono, fósforo, flúor, y cloro incluyen ^{3}H,
^{14}C, ^{35}S, ^{18}F, y ^{36}Cl, respectivamente. Los
compuestos que contienen aquellos radioisótopos y/o otros
radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta
invención. Los radioisótopos tritiados, i.e. ^{3}H, y
carbono-14, i.e., ^{14}C, particularmente se
prefieren para su facilidad en la preparación y detectabilidad. Los
compuestos radiomarcados de las Fórmulas I-VIII de
esta invención y los profármacos de estos se pueden preparar
generalmente por métodos bien conocidos por aquellos de habilidad
en el oficio. Convenientemente, tales compuestos radiomarcados se
pueden preparar llevando a cabo los procedimientos revelados en los
Ejemplos y Esquemas sustituyendo un reactivo radiomarcado fácilmente
disponible para un reactivo no-radiomarcado.
Los términos "tratamiento o prevención"
significan mejora, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos
asociados con desórdenes de lípidos. El término "prevención"
como se utiliza aquí se refiere a la administración de un
medicamento con anterioridad para anticipar o amortiguar un episodio
agudo o, en el caso de una condición crónica disminuir la
probabilidad o gravedad de la condición. La persona de ordinaria
habilidad en el oficio médico (para qué uso presente la
reivindicación se dirige) reconoce que el término "prevenir" no
es un término absoluto. En el oficio médico se entiende como
refiriéndose a la administración profiláctica de un fármaco para
disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una
condición, y este es el significado pretendido en las
reivindicaciones del aplicante. Tal como se utiliza aquí, la
referencia al "tratamiento" de un paciente tiene la intención
de incluir la profiláxis. A lo largo de esta aplicación, se refieren
a las diversas referencias. Las divulgaciones de estas
publicaciones en su totalidad se incorporan por este medio por
referencia como si estuviese escrita aquí.
El término "mamífero" se utiliza en su
significado de diccionario. El término "mamífero" incluye, por
ejemplo, ratones, hámsteres, ratas, vacas, ovejas, cerdos, cabras,
y caballos, monos, perros (por ejemplo, Canis familiaris),
gatos, conejos, conejillos de India, y primates, incluyendo
humanos.
Los compuestos pueden ser utilizados para tratar
o prevenir la inflamación vascular, como se describe en la
aplicación US publicada 20030119757; para prevenir, tratar, o
mejorar los síntomas de la Enfermedad de Alzheimer y regular la
producción o nivel de péptido \beta amiloide e isoforma 4 ApoE,
como se describe en la patente US 6,080,778 y la aplicación US
publicada 20030013699; y para prevenir o disminuir la incidencia de
xantomas, como se describe en la aplicación US publicada
20030119809. Las divulgaciones de todas se incorporan aquí por
referencia.
Los compuestos descritos aquí contienen dos o
más centros asimétricos y pueden de este modo dar origen a los
enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas. Cada
centro quiral puede ser definido, en términos de estereoquímica
absoluta, como (R) o (S)-. La presente invención tiene por objeto
incluir todos los posibles isómeros, así como, su forma racémica y
pura en forma óptica. Los isómeros (R)- y (S)-, o
(D)- y (L)- activos de forma óptica se pueden
preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o
resolviendo utilizando las técnicas convencionales. Cuando los
compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u
otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique
de otra manera, se pretende que los compuestos incluyan ambos
isómeros geométricos E y Z. Así mismo, también se pretende que toda
forma tautomérica sea incluida.
Las representaciones gráficas de los compuestos
racémicos, ambiescalémice y escalémico o enantioméricamente puros
utilizados aquí se toman de Maehr J. Chem. Ed. 62,
114-120 (1985): las cuñas sólidas y quebradas se
utilizan para indicar la configuración absoluta de un elemento
quiral; líneas onduladas y líneas delgadas sencillas indican la
negación de cualquier implicación estereoquímica que el enlace
representado podría generar; líneas remarcadas sólidas y quebradas
son los descriptores geométricos que indican la configuración
relativa mostrada pero que no indica el carácter racémico; y
bosquejos de cuñas y líneas puntuadas y punteadas indican
compuestos puros enantioméricamente de configuración absoluta
indeterminada. De esta manera, la fórmula XI tiene la intención de
incluir ambos enantiómeros puros de ese par:
significa ya sea puro R,
S:
o puro S,
R:
mientras
que
se refiere a una mezcla racémica de
R, S y S, R, i.e. que tiene una configuración trans relativa
sobre el anillo beta
lactama.
El término "exceso enantiomérico" es bien
conocido en el oficio y se define para una resolución de ab en a +
b como
El término "exceso enantiomérico" se
relaciona con el término antiguo "pureza óptica" en el que
ambas son mediciones del mismo fenómeno. El valor de ee será un
número de 0 a 100, cero que es racémico y 100 que es puro,
enantiómero sencillo. Un compuesto que en el pasado podría haber
sido llamado 98% puro en forma óptica ahora se describe más
precisamente como 96% de ee; en otras palabras, un 90% de ee refleja
la presencia de 95% de un enantiómero y 5% del otro del material en
cuestión.
La configuración de cualquier doble enlace
carbono-carbono que aparece aquí se selecciona
solamente por conveniencia y no pretende designar una configuración
particular; de este modo un doble enlace
carbono-carbono representado arbitrariamente aquí
como E puede ser Z, E, o una mezcla de los dos en cualquier
proporción.
La terminología relacionada con
funcionabilidades de "protección", "desprotección" y
"protegido" toma lugar completamente en esta aplicación. Tal
terminología se entiende bien por personas de habilidad en el oficio
y se utiliza en el contexto de los procesos que involucran el
tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En tal contexto,
un grupo de protección se refiere a un grupo que se utiliza para
enmascarar una funcionabilidad durante una etapa del proceso en el
cual este podría por otra parte reaccionar, pero en el cual la
reacción es indeseable. El grupo de protección impide la reacción
en esa etapa, pero puede ser posteriormente eliminado para exponer
la funcionabilidad original. La eliminación o "desprotección"
ocurre después de la terminación de la reacción o reacciones en las
cuales la funcionabilidad podría interferir. De esta manera, cuando
una secuencia de reactivos se especifica, como es en los procesos
de la invención, la persona de ordinaria habilidad puede fácilmente
visualizar aquellos grupos que podrían ser apropiados como "grupos
protector". Los grupos apropiados para este fin se discuten en
libros de texto estándar en el campo de la química, tales como
Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene [John Wiley
& Sons, New York, 1991], que se incorpora aquí por referencia.
Se prestará particular atención a los capítulos titulados
"Protection for the Hydroxil Group, Including 1,2- y
1,3-Diols" (pages 10-
86).
86).
Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Ts y Ms
representan metil, etil, fenil, trifluorometanosulfonil,
toluenosulfonil y metanosulfonil respectivamente. Una lista
comprensiva de las abreviaturas utilizadas por los químicos
orgánicos (i.e. personas de ordinaria habilidad en el oficio)
aparecen en el primer tema de cada volumen del Journal of
Organic Chemistry. La lista, que típicamente se presenta en una
tabla titulada "Standard List of Abbreviations" se incorpora
aquí por referencia.
Mientras esto puede ser posible para los
compuestos de fórmulas (0) y I - VIII para ser
administrado como el químico puro, es preferible para presentarlos
como una composición farmacéutica. De acuerdo con otro aspecto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (0) o I -
VIII o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de estos, junto
con uno o más excipientes farmacéuticamente de estos y
opcionalmente uno o otros más ingredientes terapéuticos. El
excipiente(s) debe ser "aceptable" en el significado de
que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no
nocivos al receptor de
estos.
estos.
Las formulaciones incluyen aquellas apropiadas
para la administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea,
intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), rectal y
tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular). La
ruta más apropiada puede depender de la condición y desorden del
receptor. Las formulaciones convenientemente pueden estar presentes
en forma de dosificación por unidad y se pueden preparar por
cualquiera de los métodos bien conocidos en el oficio de farmacia.
Todos los métodos incluyen la etapa de puesta en asociación con un
compuesto de fórmula (0) y I - VIII o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato de estos ("ingrediente
activo") con el excipiente, que constituye uno o más ingredientes
accesorio. En general, las formulaciones se preparan por la puesta
uniforme e íntimamente en asociación con el ingrediente activo con
excipientes líquidos o excipientes sólidos divididos finamente o
ambos y luego, si es necesario, formando el producto en la
formulación
deseada.
deseada.
Las formulaciones de la presente invención
apropiadas para la administración oral pueden estar presentes como
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o tabletas que cada
una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo;
como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un
líquido acuoso o un líquido no-acuoso; o como una
emulsión líquida aceite-en-agua o
una emulsión líquida agua-en-aceite.
El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo,
electuario o pasta.
Una tableta se puede hacer por compresión o
moldeado, opcionalmente con uno o más ingrediente accesorio. Las
tabletas comprimidas se pueden preparar por compresión en una
máquina apropiada, el ingrediente activo en una forma de flujo
libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un
aglutinante, lubricante, diluente inerte, lubricante, superficie
activa o agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer
por moldeado en una máquina apropiada una mezcla del compuesto en
polvo humedecido con un diluente líquido inerte. Las tabletas
opcionalmente pueden ser recubiertas o punteadas y se pueden
formular de manera que proporcione la liberación sostenida,
retardada o controlada del ingrediente activo en esta.
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir
un "excipiente inerte farmacéuticamente aceptable", y esta
expresión tiene la intención de incluir uno o más excipientes
inertes, que incluyen almidones, polioles, agentes de granulación,
celulosa microcristalina, diluentes, lubricantes, aglutinantes,
agentes desintegrantes, y similares. Si se desea, las
dosificaciones en tabletas de las composiciones reveladas pueden ser
recubiertas por técnicas estándar acuosas o no acuosas,
"excipiente farmacéuticamente aceptable" también abarca la
manera de liberación controlada.
Las composiciones de la presente invención
opcionalmente también pueden incluir otros ingredientes
terapéuticos, agentes anti-endurecimiento,
preservativos, agentes edulcorantes, colorantes, saborizantes,
desecantes, plastificantes, colorantes, y similares. Cualquier
ingrediente opcional debe, por supuesto, ser compatible con el
compuesto de la invención para asegurar la estabilidad de la
formulación.
Ejemplos de excipientes para utilizar como los
excipientes farmacéuticamente aceptables y los excipientes inertes
farmacéuticamente aceptables y los ingredientes adicionales
anteriormente mencionados incluyen, pero no se limitan a:
Aglutinantes: almidón de maíz, almidón de
patata, otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales
tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros
alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus
derivados (por ejemplo, etil celulosa, celulosa acetato, calcio
carboximetil celulosa, sodio carboximetil celulosa), polivinil
pirrolidona, metil celulosa, almidón
pre-gelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500® y
STARCH 1500 LM®, comercializado por Colorcon, Ltd.), hidroxipropil
metil celulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo
AVICEL^{TM}, tales como,
AVICEL-PH-101^{TM},
-103^{TM} y -105^{TM}, comercializado por
FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA), o mezclas de estos;
Rellenos: talco, carbonato de calcio (por
ejemplo, gránulos o polvo), fosfato de calcio dibásico, fosfato de
calcio tribásico, sulfato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo),
celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín,
mannitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón
pre-gelatinizado, o mezclas de estos;
Desintegrantes:
agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio,
celulosa microcristalina, croscarmellosa de sodio, crospovidona,
polacrilin potasio, sodio almidón glicolato, almidón de patata o
yuca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado,
arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, o mezclas de
estos;
Lubricantes: estearato de calcio,
estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero,
glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles,
ácido esteárico, sodio lauril sulfato, talco, aceite vegetal
hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semillas
de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva,
aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, etil oleato,
etil laurato, agar, silica gel siloide (AEROSIL 200, W.R. Grace
Co., Baltimore, MD USA), un aerosol coagulado de silica sintética
(Degussa Co., Plano, TXUSA), un dióxido de silicona pirogénico
(CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston,
MAUSA), o mezclas de estos;
Agentes
anti-endurecimiento: silicato de calcio,
silicato de magnesio, dióxido de silicona, dióxido de silicona
coloidal, talco, o mezclas de estos;
Agentes antimicrobianos: cloruro de
benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol
bencílico, butil parabeno, cloruro de cetilpiridino, cresol,
clorobutanol, ácido dehidroacético, etilparabeno, metilparabeno,
fenol, feniletil alcohol, acetato fenilmercúrico, nitrato
fenilmercúrico, sorbato de potasio, propilparabeno, sodio benzoato,
sodio dehidroacetato, sodio propionato, ácido sórbico, timersol,
timo, o mezclas de estos; y
Agentes de recubrimiento: sodio
carboximetil celulosa, ftalato acetato de celulosa, etilcelulosa,
gelatina, esmalte farmacéutico, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa ftalato,
metilcelulosa, polietilen glicol, polivinil acetato ftalato, goma
laca, sacarosa, dióxido de titanio, cera carnauba, cera
microcristalina, o mezclas de estos.
El rango de dosis para humanos adultos es
generalmente de 0.005 mg a 10 g/día vía oral. Las tabletas u otras
formas de presentación suministradas en unidades discretas pueden
convenientemente contener una cantidad del compuesto de la
invención, que es efectiva a dicha dosificación o como un múltiplo
del mismo, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg,
usualmente alrededor de 10 mg a 200 mg. La cantidad precisa del
compuesto administrado a un paciente será la responsabilidad del
médico asistente. Sin embargo, la dosis empleada dependerá de un
número de factores, incluyendo la edad y el sexo del paciente, el
desorden preciso que se trata, y su severi-
dad.
dad.
La terapia de combinación se puede lograr
mediante la administración de dos o más agentes, cada uno de los
cuales se formula y administra individualmente, o por la
administración de dos o más agentes en una formulación sencilla.
Otras combinaciones también se abarcan por terapia de combinación.
Por ejemplo, dos agentes se pueden formular juntos y administrar en
conjunción con una formulación separada que contiene un tercer
agente. Mientras que los dos o más agentes en la terapia de
combinación se pueden administrar simultáneamente, no es necesario.
Por ejemplo, la administración de un primer agente (o combinación de
agentes) pueden preceder la administración de un segundo agente (o
combinación de agentes) por minutos, horas, días, o semanas. De esta
manera, los dos o más agentes se pueden administrar en minutos cada
uno del otro o dentro de 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, o 24 horas cada
uno del otro o en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 días cada
uno del otro o en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10 semanas cada uno del
otro. En algunos casos incluso con intervalos más largos son
posibles. Mientras que en muchos casos es deseable que los dos o
más agentes utilizados en una terapia de combinación estén
presentes en el cuerpo del paciente, al mismo tiempo, este no
necesita ser así. La terapia de combinación también puede incluir
dos o más administraciones de uno o más de los agentes utilizados en
la combinación. Por ejemplo, si el agente X y el agente Y se
utilizan en una combinación, uno podría administrarlos
secuencialmente en cualquier combinación una o más veces, por
ejemplo, en el orden X-Y-X,
X-X-Y,
Y-X-Y,
Y-Y-X,
X-X-Y-Y, etc.
El Ensayo In Vivo de Agentes
Hipolipidémicos utilizando el Modelo de Absorción de Colesterol en
Ratas. Este modelo se basa en los modelos descritos por Burnett
et al (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002 Feb
11;12(3):315-8 y J. Lipid Res. 1999 Oct;
40(10):1747-57. Las ratas
Sprague-Dawley hembras que pesan
150-250 g se separan en grupos de 3 y guardan ayuno
durante la noche. Los animales (4-6/grupo) se
dosificaron por vía oral con 300 \muL de compuestos de prueba en
aceite de oliva o un vehículo apropiado. Treinta minutos después,
3-5 microCuries ^{3}H-colesterol
por rata se entregaron por vía oral en 300 \muL de aceite de
oliva. Después de tres horas, 200 \muL de suero se recolectan, se
sometieron a vortex con fluido de centelleo, y se midieron por
radioactividad en un contador de centelleo. El porcentaje de
inhibición se define como
100*(1-C_{test}/C_{ctrl}), donde C_{test} y
C_{ctrl} refiriéndose a los niveles ^{3}H en suero para el
compuesto de prueba y para el control solamente vehículo,
respectivamente. Los valores del porcentaje de inhibición se
reportan para una dosis fija. La EDso es la dosis en la cual el
efecto medio-máximo en niveles ^{3}H de suero se
observa para un compuesto de prueba dado.
Ensayo In Vivo de los Agentes
Hipolipidémicos utilizando el Modelo de Absorción del Colesterol en
Ratón. Ratones hembra CD-1 que pesan
20-30 g se separan en grupos de 3-8
y guardan ayuno durante la noche. Los animales
(3-8/grupo) se dosificaron por vía oral con 200
\muL del compuesto de prueba en aceite de oliva o un vehículo
apropiado. Treinta minutos después, 3-5 microCuries
^{3}H-colesterol por ratón se entregaron por vía
oral en 200 \muL de aceite de oliva. Después de tres horas, 100
\muL de suero se recolectaron, se trataron con un vortex con
fluido de centelleo, y se midieron para la radioactividad en un
contador de centelleo. El porcentaje de inhibición y la ED_{50}
se definen como en el Modelo de Absorción del Colesterol en Ratas
de arriba.
Ensayo In Vivo de los Agentes
Hipolipidémicos Utilizando el Hámster Hiperlipidémico: Los hámster
se separan en grupos de seis y dando una dieta de colesterol
controlada (Purina Chow #5001 que contiene 0.5% de colesterol) por
siete días. El consumo de la dieta se monitoreo para determinar la
exposición del colesterol dietético en la cara de los compuestos de
prueba. Los animales se dosificaron con el compuesto de prueba una
vez diariamente comenzando, con el inicio de la dieta. La
dosificación es por alimentación forzada vía oral de 0.2 mL de
aceite de maíz solo (grupo control) o solución (o suspensión) del
compuesto de prueba en aceite de maíz. A todos los animales
moribundos o en una condición física pobre se les practicó la
eutanasia. Después de siete días, los animales se anestesiaron por
inyección intramuscular (IM) de quetamina y se sacrificaron por
decapitación. La sangre se recolectó en tubos con un adaptador para
extracción por vacío que contienen EDTA para el análisis de lípidos
en plasma y el hígado removido por insición para el análisis de
lípidos en tejido. El análisis de lípidos se conduce como en los
procedimientos publicados [Schnitzer-Polokoff, R.,
et al, Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4,
665-670 (1991)] y los datos se reportan como
reducción del porcentaje de lípido contra el control.
Ensayo In Vivo de los Agentes
Hipolipidémicos utilizando el Modelo de Absorción del Colesterol
Agudo en Hámster. Los hámsteres machos Syrian que pesan 120 g se
separaron en grupos de 3-6 y guardaron ayuno durante
la noche. Los animales (3-6/grupo) se dosificaron
por vía oral con 200 \muL del compuesto de prueba en aceite de
oliva o el vehículo apropiado. Treinta minutos después,
3-5 microCuries ^{3}H-colesterol
por hámster se entregaron por vía oral en 200 \muL de aceite de
oliva. Después de tres horas, 100-200 \muL de
suero se recolectan, se trataron con un vortex con fluido de
centelleo, y se midieron por radioactividad en un contador de
centelleo. El porcentaje de inhibición y la ED_{50} se definen
como en el Modelo de Absorción de Colesterol en Ratas anterior.
La bioabsorción de los compuestos aquí descritos
puede ser examinada utilizando el modelo monocapa de células
Caco-2 de Hilgers et al. [Pharm. Res. 7, 902
(1990)].
Farmacocinética. Para estudiar la
farmacocinética de los compuestos, se llevaron a cabo estudios de
biodisponibilidad en ratas. Los compuestos se preparan en
formulaciones apropiados: 5% de etanol en aceite de oliva para la
administración oral y 2% de DMSO: 20% de ciclodextrinas en H_{2}O
para administración intravenosa. Los compuestos se administraron
vía intravenosa por inyección en la vena de la cola y vía oral por
alimentación forzada a grupos independientes de ratas CD
(200-250 g). El suero se recolecta en diversos
intervalos de tiempo y se analizaron para la presencia de los
compuestos utilizando un método de detección LC/MS/MS. Las muestras
se diluyeron 15-veces en 30% de acetonitrilo en
agua, luego se inyectaron (35 \muL) en un flujo de 3.2 ml/min de
5% metanol en agua sobre un cartucho de extracción de muestras
(Waters Oases un HLB Direct Connect), se lavaron durante 30
segundos, luego se cargaron en una columna de HPLC de fase reversa
(Thermo Electron Betasil C 18 Pioneer 50 x 2.1 mm, tamaño de
partícula 5 um). Las muestras se eluyeron de la columna de HPLC de
fase reversa con un gradiente: (Fase Móvil A: acetato de amonio 5
mM en dH_{2}O, Fase Móvil B: 20% de metanol en acetonitrilo; 40%
B incrementando a 95% B durante 4 minutos, y manteniendo por 3
minutos, luego regresando a las condiciones iniciales para
re-equilibrar la columna por 1 min, todo a un
velocidad de flujo 0.3 ml/min.). Se utiliza para la detección un
espectrómetro de masas quadrupol triple Micromass Quattro Micro
(Waters Corp.; Milford, MA) operado en el modo MRM. Las
concentraciones se calcularon basándose en la curvas de calibración
del estándar de los compuestos. Se utiliza el software MassLynx
(Waters, Corp.; Milford, MA) para calcular la concentración
absoluta del compuesto de prueba en cada muestra de suero. Una
concentración contra el registro de tiempo se genera de los datos
en Microsoft Excel, Summit Software PK Solutions 2.0 o GraphPad
Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) para generar curvas
de farmacocinétcia. Un área bajo la curva (AUCn, n = duración del
experimento en minutos u horas) se calcula a partir de la los datos
concentración vs. tiempo mediante el software, utilizando el
método trapezoide para ambos los animales dosificados vía oral e
intravenosa. La Biodisponibilidad Oral (F) durante la duración del
experimento se calcula utilizando la ecuación:
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Los compuestos representativos de la invención
se probaron en el anterior modelo de Absorción de Colesterol en
Ratas. Los compuestos de la invención mostraron inhibición como se
muestra abajo en las Tablas 1 y 2
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Los compuestos 49, 50 y 51 en la Tabla anterior
no formaron parte de la invención.
En general, los compuestos de la presente
invención se pueden preparar mediante los métodos ilustrados en los
esquemas de reacción general como, por ejemplo, se describe abajo, o
por las modificaciones de estos, utilizando materias primas,
reactivos y procedimientos de síntesis convencionales disponibles
fácilmente. En estas reacciones, también es posible hacer uso de
las variantes que se dieron a conocer, pero no se mencionan
aquí.
Las materias primas, en el caso de azetidinonas
sustituidas convenientemente, se pueden obtener mediante los
métodos descritos en WO 02/50027, WO 97/16424, WO 95/26334, WO
95/08532 y WO 93/02048, las divulgaciones que se incorporan aquí
por referencia.
Los procesos para la obtención de los compuestos
de la invención se presentan abajo. Aunque las síntesis detalladas
no se presentan para cada ejemplo en las Tablas 1 y 2, los
procedimientos abajo ilustran los métodos. Los otros compuestos se
hicieron de manera análoga para aquellos cuya síntesis se
ilustra.
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Ejemplo
1
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El
(3R,4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4-idroxifenil)
azetidin-2-ona (150.4 mg, 0.367
mmol) y la 4-dimetilaminopiridina (9.4 mg, 0.077
mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (10.0 mL). Se les
adicionó trietilamina (100 mL, 72.6 mg, 0.717 mmol) vía una jeringa
seguido por la adición de N-
feniltrifluorometanosulfonimida (143.6 mg, 0.402 mmol) como un
sólido. La reacción se agitó por 3.5 h a temperatura ambiente y
luego se vertió en agua (40 mL) y se extrajo con acetato de
etilo-hexano 1:1 (75 mL). La capa orgánica se lavó
con agua (40 mL) y salmuera (40 mL), luego se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró, concentró y purificó por cromatografía (12 g de
silica gel, 10% a 90% acetato de etilo-hexano) para
proveer el
4-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}fenil
trifluorometanosulfonato (190.8 mg, 96% de producción) como una
película clara (eventualmente se convierte a un sólido blanco); mp
121.6ºC; Rf 0.38 (2:3 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.41 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.26
(m, 4H), 7.19 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.01 (t, J =
8.7 Hz; 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.71 (t, J =
6.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
3.10-3.04 (m, 1H), 2.08-1.86 (m, 4H)
ppm; MS [M-OH] 524.5
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Ejemplo
2
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4-{(2S,3R)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}fenil
trifluorometanosulfonato (162.5 mg, 0.30 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)palladium(0) (17.3 mg,
0.015 mmol) se disolvieron en tolueno (2.5 mL). Se adicionaron
carbonato de potasio 2.0 M acuoso (0.3 mL) y una solución de ácido
4-hidroxifenilborónico (57.9 mg, 0.42 mmol) en
etanol (1.0 mL). La reacción se agitó vigorosamente por 5 h, a
temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se
diluyó con agua (2.5 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró, concentró y purificó por cromatografía (12 g de silica
gel, 10% a 100% acetato de etilo-hexano) para
proveer el
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4'-hidroxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(112 mg, 77% de producción) como una película clara; mp 110ºC;
Rf 0.5 (1:1 acetato de etilo hexano); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.5 (d, J= 9.0 Hz, 2H) 7.4 (d, J
= 9.0 Hz, 2H) 7.3 (m, 6H), 6.9 (m, 6H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (s, 1H),
3.15 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; MS [M+H]
486.5
486.5
De la misma manera se obtuvo:
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Ejemplo
3
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(3R,4S)-4-Bifenil-4-il-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona
(11.8 mg, 54% de producción) como una película clara; la
purificación por cromatografía (4 g silica gel, 10% to 100% acetato
de etilo-hexano) y luego por HPLC de fase reversa
(columna de 21 mm, 50% a 100% acetonitrilo-0. %
ácido trifluoroacético en agua); Rf 0.47 (3:2 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.61-7.58
(m, 2H), 7.45-7.39 (m, 4H),
7.35-7.28 (m, 5H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz,
2H), 7.00 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 4.63 (t, J= 5.7 Hz, 1H),
3.15-3.00 (m, 1H), 2.05-1.84 (m,
5H) ppm; MS [M-OH] 452.5
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Ejemplo
4
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(3R,4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(110 mg, 76% de producción utilizando un tiempo de reacción de 4 h)
como un sólido de color blanco-crema; la
purificación por cromatografía (12 g de silica gel, 10% a 100%
acetato de etilo-hexano); mp 107ºC; R_{f} 0.50
(acetato de etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.6 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.3 (d,
J = 8.9 Hz, 2H), 7.2 (m, 6H), 6.9 (m, 6H), 4.7(m, 1H),
4.6(s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H)
ppm; MS [M+H] 486.5
Ejemplo
5
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4'-metoxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(86 mg, 67% de producción utilizando un tiempo de reacción de 16 h)
como un sólido de color blanco; la purificación por cromatografía
(12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 103ºC; R_{f} 0.75 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.4 (m, 4H), 7.3 (m, 6H), 6.9 (m, 6H), 4.75 (m, 1H), 4.65
(s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H)
ppm; MS [M-OH] 482.5
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Ejemplo
6
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(3R,4S')-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(6-hidroxibifenil-3-il)azetidin-2-ona
(36 mg, 40% de producción utilizando un tiempo de reacción de 16 h)
como un sólido de color blanco; la purificación por cromatografía
(12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 113ºC; R_{f} 0.70 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.5-6.9 (m, 16H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (s,
1H), 3.2 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; MS [M+H]
486.5
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Ejemplo
7
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(2'-hidroxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(74 mg, 51% de producción utilizando un tiempo de reacción de 2 h)
como un sólido de color blanco; la purificación por cromatografía
(12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 101ºC; R_{f} 0.50 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.6 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 9.0 Hz,
2H), 7.25 (m, 6H), 6.9 (m, 6H), 6.3 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 3.1 (m,
1H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; MS [M+H] 486.5
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Ejemplo
8
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]azetidin-2-ona
(80 mg, 79% de producción utilizando un tiempo de reacción de 4 h)
como un sólido de color blanco; la purificación por cromatografía
(12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 111ºC; Rf 0.40 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8.1 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 9.3 Hz,
2H), 7.6 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.5 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.3 (m, 5H), 6.9 (m, 3H), 6.3 (s, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (s, 1H),
3.1 (s, 4H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH] 530.6
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Ejemplo
9
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3',4',5'-trimetoxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(93 mg, 90% de producción utilizando un tiempo de reacción de 2 h)
como un sólido de color blanco; la purificación por cromatografía
(12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 103ºC; Rf 0.4 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.6 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.5 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.3 (m,
4H), 7.0 (m, 4H), 6.8 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (s, 1H), 3.9 (s,
9H), 3.1 (s, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]
542.6
542.6
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Ejemplo
10
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]azetidin-2-ona
(92 mg, 90% de producción utilizando un tiempo de reacción de 2 h)
como un sólido de color blanco; la purificación por cromatografía
(12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 104ºC; Rf 0.45 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8.2-6.8 (m, 15H). 4.7 (m, 1H), 4.65 (s,
1H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (s, 3H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm;
MS [M-OH] 530.6
\newpage
Ejemplo
11
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(3R,4S)-4-(2',3'-dimetoxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona
(132.0 mg, 90% de producción utilizando un tiempo de reacción de 2
h) como un sólido de color blanco; la purificación por
cromatografía (12 g silica gel, 10% a 100% acetato de
etilo-hexano); mp 101ºC; Rf 0.70 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.6 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.4 (d, J = 8.5 Hz,
2H), 7.3 (m, 5H), 7.0 (m, 6H), 4.7 (m, 1H), 4.6 (s, 1H), 3.9 (s,
3H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm;
MS [M-OH]
512.6
512.6
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Ejemplo
12
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-metoxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(36.1 mg, 77% de producción) como una espuma clara; la purificación
por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95% acetato de
etilo-hexano); Rf 0.52 (40% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.15 (dt,
J = 13.5, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00
(t,J= 10.4 Hz, 2H), 6.92 (m, 3H), 4.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H),
4.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.95 (m, 4H); MS
[M-OH] 482.5
\newpage
Ejemplo
13
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4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-carbaldehído
(32.7 mg, 67% de producción) como una espuma clara; la purificación
por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95% acetato de
etilohexano); Rf 0.72 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 10.09 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (m,
2H), 7.62 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H),
7.03 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.8 Hz, 2H),
4.74 (m, 1H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.97
(m, 4H) ppm; MS [M-OH]
480.5
480.5
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Ejemplo
14
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4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-carbonitrilo
(32.5 mg, 57% de producción) como una espuma clara; la purificación
por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95% acetato de
etilo-hexano); Rf 0.69 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.84 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.55 (m, 3H),
7.44 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.02 (t, J=
8.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.75 (t, J =
6.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.01
(m, 4H) ppm; MS [M-OH] 477.5
\newpage
Ejemplo
15
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4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-N,N-dimetilbifenil-4-sulfonamida
(39.6 mg, 73% de producción) como una espuma de color amarillo
débil; la purificación por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95%
acetato de etilo-hexano); Rf 0.50 (50%
acetato de etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J
= 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J
= 8.4 Hz, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.02 (t, J= 8.4, 9.0 Hz, 2H), 6.95
(t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.74 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.69 (d,
J = 1.8 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.01 (m, 4H)
ppm; MS [M-OH] 559.7
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Ejemplo
16
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(3R,4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-(hidroximetil)
bifenil-4-il)azetidin-2-ona
(37.3 mg, 80% de producción) como una espuma clara; la purificación
por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95% acetato de
etilohexano); Rf 0.43 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.59 (m, 3H), 7.49 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (m, 4H),
7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
4.74 (m, 1H), 4.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 1.99
(m, 4H) ppm; MS [M-OH] 482.5
\newpage
Ejemplo
17
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(3R,4S)-4-[4'(dimetilamino)bifenil-4-il]-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona
(35.4 mg, 79% de producción) como una espuma de color blanco; la
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95% acetato
de etilohexano); Rf 0.78 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.53 (m, 4H), 7.31 (m, 8H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz,
2H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.64 (d,
J = 2.1 Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.10 (s, 6H) 1.97 (m, 4H) ppm;
MS [M+H] 513.6
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Ejemplo
18
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[4-(hidroximetil)fenil]azetidin-2-ona
(37.2 mg, 75% de producción con un 7% de impureza) como una
película clara; la purificación por cromatografía (12 g silica gel,
5% a 95% acetato de etilo-hexano); Rf 0.43
(50% acetato de etilo-hexano); ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7.57 (m, 4H), 7.44 (d, J = 8.4,
2H), 7.38 (d, J = 8.4, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.02 (t, J
= 8.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.66
(d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.97 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH] 482.5
\newpage
Ejemplo
19
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\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)azetidin-2-ona
(19.2 mg, 0.04 mmol) se disolvió en cloroformo (0.4 mL) y
tetrabutilamonio tribromuro (18.8 mg, 0.04 mmol) se adicionó a
temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se adicionó tiosulfato
de sodio acuoso saturado (2 mL) para apagar la reacción. La mezcla
se vertió en un embudo de separación, se extrajo con diclorometano
(4 x 10 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró.
(3R,4S)-4-(2'-bromo-5'-hidroxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona
se purificó por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 95% etil
acetato-hexano) y luego por HPLC de fase reversa
(columna de 21 mm, 50% a 100% acetonitrilo-0.1%
ácido trifluoroacético en agua) para proveer el
(3R,4S)-4-(2'-bromo-5'-hidroxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]
azetidin-2-ona (8.0 mg, 34% de
producción) como una espuma clara; Rf 0.51 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.29 (m,
4H), 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 8.7 Hz,
2H), 6.80 (d, J = 3.3, 1H), 6.73 (dd, J = 3.0, 3.0 Hz,
1H), 4.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 3.14 (m, 1H) 1.99 (m, 4H) ppm; MS [M-OH]
547.4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
El
4-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}fenil
trifluorometanosulfonato (0.16 g, 0.35 mmol) se disolvió en
diclorometano (2 mL). A este se le adicionó anhídrido acético (0.04
mL, 0.45 mmol), trietilamina (0.08 mL, 0.60 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (18.3 mg, 0.15 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente por 18 h después de este
tiempo, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con diclorometano
(10 mL). La capa acuosa se volvió a extraer con diclorometano (3 x
10 mL) y las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía (12 g de silica gel, 5% a 95% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-4-(4-[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-fenil)azetidin-3-il]propil
acetato (0.20 g, 0.35 mmol, 100%) como una película clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El producto de la etapa 1 (0.20 g, 0.35 mmol) y
el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (20.3 mg, 0.018 mmol) se
disolvieron en tolueno (10 mL). Se adicionaron 2.0 M de carbonato de
potasio acuoso (0.35 mL) y una solución del ácido
4-hidroxifenilborónico (67.8 mg, 0.49 mmol) en
etanol (2.5 mL). La reacción se agitó vigorosamente por 4 h a
temperatura de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se
diluyó con agua (2.5 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró, concentró y purificó por cromatografía (12 g de silica
gel, 5% a 95% acetato de etilo-hexano) para proveer
el
(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-2-(3'-hidroxibifenil-4-il)-4-oxoazetidin-3-il]propil
acetato (157 mg, 85% de producción) como una película clara.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El producto de la etapa 2 (69.4 mg, 0.132 mmol)
y metil
2,3,4-tri-O-acetil-1-O-(2,2,2-trifluoroetanimidoil)-Dglucopiranuronato
(49.0 mg, 0.110 mmol) formó los azeotropos con tolueno (3 x 15 mL)
y se secó in vacuo por 18 h. El jarabe seco se suspendió en
diclorometano (1.1 mL) y la reacción se enfrió a -25ºC.
El recién destilado (sobre hidruro de calcio) trifluoruro de boro
dietil eterato se adicionó y la reacción se mantuvo a
-25ºC por 2 h y se calentó a 10ºC durante
aproximadamente 3.5 h. La mezcla se diluyó con cloruro de amonio
acuoso saturado (2 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 10
mL), se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró, concentró y purificó por cromatografía (12 g de silica
gel, 5% a 95% acetato de etilo-hexano) para proveer
el
(1S)-1-(4-fluorofenil)-3-((3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-4-{3'-[(2,3,4-tri-O-acetil-6-hidroperoxi-\beta-L-gluco-hexodialdo-1,5-piranosil)oxi]bifenil-4-il}
azetidin-3-il)propil acetato
(57.2 mg, 87% basado en la materia prima recuperada) como una espuma
de color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
El producto de la etapa 3 (57.2 mg, 0.068 mmol)
se disolvió en 1:1 metanol:trietilamina (2.8 mL). A esta solución
se le adicionó agua (4.25 mL). El progreso de la reacción se
monitoreó por TLC (5% ácido acético y 15% metanol en diclorometano)
y se completó después de 19 horas. El metanol y la trietilamina se
evaporaron in vacuo, el residuo se acidificó con ácido
clorhídrico acuoso 1 N (1.4 mL), se extrajo con acetato de etilo (20
mL), se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre sulfato de sodio,
se filtró, concentró y purificó por cromatografía (10g de silica
gel, 5% de ácido acético y 15% metanol en diclorometano) para
proveer el ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3,S')-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il
\beta-L-glucopiranosidurónico
(32.6 mg, 73%) como una espuma de color blanco crema; R_{f} 0.37
(5% de ácido acético y 15% de metanol en diclorometano); ^{1}H
NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.06 (m, 5H), 5.03
(m, 1H), 4.63 (t, J= 5.1, 5.1 Hz, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.13
(m, 1H) 1.91 (m, 4H) ppm; MS [M-H] 660.6
\newpage
Ejemplo
21
4-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}fenil
trifluorometanosulfonato (51.1 mg, 0.094 mmol) y ácido
3-carboxifenilborónico (21.9 mg, 0.132 mmol) se
disolvieron en tolueno:etanol 1:1 (2 mL). Carbonato de potasio 2.0 M
acuoso (0.14 mL) se adicionó y la solución se desgasifica. Se
adicionó el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (5.1 mg, 0.005
mmol) y la reacción se agitó vigorosamente por 2 h a temperatura de
reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fría se diluyó
en diclorometano (15 mL), se adicionó agua (3 mL) y el pH se ajustó
a 3 con 5% de bisulfato de sodio. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 5 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía (12 g de
silica gel, 5% de metanol en diclorometano) para proveer el ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il]bifenil-3-carboxílico
(41.9 mg, 86% de producción) como una espuma incolora; Rf
0.15 (5% metanol en diclorometano); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8.31 (m, 1H), 8.09 (dt, J = 7.8, 1.5
Hz, 1H), 7.79-7.39 (m, 6H),
7.23-7.32 (m, 4H), 6.90-7.02 (m,
4H), 4.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz),
3.12 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H) ppm; MS
[M-H] 512.5
De la misma manera se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il]bifenil-4-carboxílico
(21.0 mg, 67% de producción) como una espuma de color blanco; la
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 5% de metanol en
diclorometano); Rf 0.14 (5% metanol en diclorometano);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.17 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.65 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.43 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 4H),
7.04-6.92 (m, 4H), 4.77 (t, J = 5.7 Hz, 1H),
4.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H),
1.92-2.09 (m, 4H) ppm; MS [M-H]
512.5
Ejemplo
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
4-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}fenil
trifluorometanosulfonato (50.0 mg, 0.092 mmol) y el
3-nitrofenilborónico (21.6 mg, 0.129 mmol) se
disolvieron en tolueno:etanol 1:1 (2 mL). Se adicionó carbonato de
potasio 2.0 M acuoso (0.092 mL) y la solución se desgasificó. El
tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (5.7 mg, 0.005 mmol) se
adicionó y la reacción se agitó vigorosamente por 2 h a temperatura
de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción fría se
diluyó en diclorometano (15 mL). Las capas se separaron y la capa
acuosa además se extrajo con diclorometano (2 x 5 mL). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron,
concentraron y purificaron por cromatografía (12 g de silica gel,
5% a 50% de acetato de etilo-hexano) para proveer el
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-nitrobifenil-4-il)azetidin-2-ona
(45.0 mg, 95% de producción) como una película clara; Rf
0.33 (50% acetato de etilo-hexano); ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8.42 (m, 1H), 8.21 (ddd, J = 8.1,
2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.9, 1.5, 1.2 Hz, 1H), 7.63
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J =8.1 Hz, 2H),
7.33-7.22 (m, 4H), 7.04-6.92 (m,
4H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 3.14 (m, 1H), 1.91-2.11 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH] 497.5 De la misma manera se obtuvo:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)acetamida
(18.8 mg, 44% de producción) como una espuma de color blanco; la
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 50% acetato de
etilo-hexano); Rf 0.07 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.81 (b, 1H), 7.72-7.19 (m, 12H), 6.99 (t,
J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.72 (t,
J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.13 (m,
1H), 2.17 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH] 509.6
\newpage
Ejemplo
28
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(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4'-aminobifenil-4-il)azetidin-2-ona
(42.0 mg, 95% de producción) como una película marrón; la
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 50% acetato de
etilo-hexano); Rf 0.32 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-7.23
(m, 8H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.7
Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.7
Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.4Hz, 1H),3.14 (m, 1H),
2.11-1.91 (m, 4H) ppm; MS [M+H] 485.5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
\vskip1.000000\baselineskip
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(3R,4S)-1-(2',3'-difluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3',4'-difluorobifenil-4-il)azetidin-2-ona
(36.9 mg, 86% de producción) como una película clara; la
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 5% a 50% acetato
de etilohexano); Rf 0.51 (50% acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDC1_{3})
\delta 7.55 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
6.9 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 4H),
7.19-7.12 (m, 3H), 7.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.95 (t,
J= 9.0 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J
= 2.7 Hz, 1 H), 3.14 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 4H) ppm;
MS [M-OH] 488.5
\newpage
Ejemplo
31
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\vskip1.000000\baselineskip
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Una sal cuaternaria se produce de la siguiente
manera. Ácido
(3-{[ter-butil(dimetil)silyl]oxi}fenil)borónico
y 4-bromoestireno se acoplan bajo las condiciones
Suzuki con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)
y carbonato de potasio 2.0 M acuoso en solvente
tolueno-etanol. El producto se hace reaccionar con
clorosulfonil isocianato en solvente etéreo seguido por un
tratamiento final con álcali acuoso para generar una
\beta-lactama. El protón amida se intercambia por
un grupo aril, por reacción con
4-yodofenilcarbonilalil (generado del ácido
comercialmente disponible por reducción del borano y protegido con
el alil cloroformato) utilizando
trans-1,2-ciclohexanodiamina
y cobre (I) yoduro en decano-dioxano como solvente.
La desprotonación de la posición-3 de la
\beta-lactama con una base apropiada, tal como
litio diisopropilamida, y subsiguiente apagado con
ter-butil{[(1S)-4-yodo-1-fenilbutil]oxi}dimetilsilano
(generado del
(S)-(-)-3-cloro-1-fenil-1-propanol
comercialmente disponible por protección con
ter-butildimetilclorosilano y la reacción
Finkelstein con yoduro de sodio) proporciona el intermedio
3-sustituido. El grupo de protección
aliloxicarbonato se elimina con formato de amonio y tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (0) en tetrahidrofurano y el alcohol
resultante se convierte en el bromuro utilizando tetrabromuro de
carbón y trifenilfosfina en diclorometano. Los grupos protector
silil se eliminan del alcohol bencílico y el fenol utilizando 48% de
ácido fluorhídrico en acetonitrilo. El compuesto resultante se hizo
reaccionar con una amina terciaria, tal como quinuclidina, se
purificó por HPLC y se paso a través de una columna de intercambio
iónico cloruro para proveer el
1-[4-(4-{(2S,3R)-2-(3'-hidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]-4-oxoazetidin-1-il}fenil)
butil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
cloruro.
cloruro.
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Ejemplo
32
Se ilustra en el Esquema I abajo el método
general para la preparación de los inhibidores de la absorción del
colesterol de fórmula general 32. Las iminas 2 se producen por
reflujo de la 4-cianoanilina con el aldehído
apropiado en isopropanol. La condensación de la imina 2 con el
compuesto benciloxazolidinona 3 utilizando tetracloruro de titanio,
y la subsiguiente ciclización utilizando
N,O-bistrimetilacetamida y
tetra-n-butilamonio fluoruro
catalítico, proporciona la azetidinona 4. La reducción del grupo
ciano en 4 a la amina 5 se logra bajo una atmósfera de hidrógeno
sobre un exceso de níquel Raney en etanol e hidróxido de amonio. La
acilación con el apropiado cloruro ácido
[Br(CH_{2})_{n}COCl], seguido por la reacción con
ácido fluorhídrico en acetonitrilo para eliminar los grupos silil
protector, y la subsiguiente reacción con taurina proporciona el
producto final 32. Se debe observar que en este esquema la taurina
es por ilustración y que una gran variedad de grupos funcionales
pueden
sustituirla.
sustituirla.
\newpage
Esquema
1
Ejemplo
33
Se ilustra en el Esquema II abajo el método
general para la preparación de inhibidores de la absorción del
colesterol de la fórmula general 33. El aldehído 7 se produce
mediante el acoplamiento Suzuki del
4-bromobenzaldehído con el ácido
3-cianofenilborónico. El reflujo
4-fluoroanilina con el aldehído 7 en isopropanol
genera la imina 8. La condensación de la imina 8 con el compuesto
benciloxazolidinona 3 utilizando el tetracloruro de titanio y la
subsiguiente ciclización, utilizando N,O bistrimetilacetamida y
tetra-n-butilamonio fluoruro
catalítico, proporciona la azetidinona 9. La reducción del grupo
ciano en 9 a la amina 10 se logra bajo la atmósfera de hidrógeno
sobre un exceso de Raney-Nickel en etanol e
hidróxido de amonio. La acilación con el apropiado ácido cloruro
[Br(CH_{2})nCOCl], seguido por la reacción con ácido
fluorhídrico en acetonitrilo para eliminar los grupos silil
protector, y la reacción con taurina proporciona el producto final
11. Se debe observar que en este esquema la taurina es para
ilustración y que una gran variedad de grupos funcionales pueden
sustituirla.
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Esquema
II
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Ejemplo
34
Se ilustra en el Esquema III abajo el método
general para la preparación de los inhibidores de la absorción del
colesterol de la fórmula general 34. Una imina se produce por
condensación del 4-bromobenzaldehído con la
4-cianoanilina, seguido por la condensación con el
compuesto benciloxazolidinona 3 utilizando el tetracloruro de
titanio, y la subsiguiente ciclización, utilizando la
N,O-bistrimetilacetamida y el
tetra-n-butilamonio fluoruro
catalítico, para proveer la azetidinona 12. El ácido fluorhídrico en
acetonitrilo se utiliza para eliminar el grupo silil de protección,
y el acoplamiento al bis(pinacolato)diboron utilizando
el paladio catalítico ofrece compuesto 13. El acoplamiento Suzuki
con el intermedio 20 ofrece el compuesto 14. La reducción del grupo
ciano se logra bajo una atmósfera de hidrógeno sobre un exceso de
Raney-Nickel en etanol e hidróxido de amonio, y los
grupos acetato se eliminan con
trietilamina-metanol-agua para
proporcionar 15. La acilación con el apropiado ácido cloruro
[Br(CH_{2})nCOCl] seguido por la reacción con
taurina proporciona el producto final 16. Se debe observar que en
este esquema la taurina es para ilustración y que una gran variedad
de los grupos funcionales pueden sustituirla.
\newpage
Esquema
III
Síntesis del Intermedio 20: El
3-Aliloxifenil litio se hace reaccionar con la
glucopiranolactona 17, seguido por la división reductiva del
hemicetal con trietilsilano y trifluoruro de boro dietil eterato
para proporcionar el glucósido bencil-protegido 18.
La eliminación del grupo alil con el catalizador de paladio y el
tri-n-butiltin hidruro seguido por
la hidrogenación utilizando paladio sobre carbón bajo una atmósfera
de hidrógeno proporciona el fenil glucósido 19. La reacción con
N-feniltrifluoro metanosulfonimida proporciona el
triflato y la peracetilación utilizando anhídrido acético en
piridina proporciona el intermedio 20.
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Ejemplo
35
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El ácido
5-(4-Fluorofenil)-5-oxopentanoico
(10.08 g, 47.9 mmol) y la trietilamina (6.8 mL, 4.94 g, 48.8 mmol)
se disolvieron en tetrahidrofurano (50 mL). La reacción se enfrió a
-5ºC (baño de hielo/salmuera), se adicionó
trimetilacetil cloruro (6.0 mL, 5.87 g, 48.7 mmol) gota a gota
rápidamente y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y agitó
por 1.5 h. La reacción se enfrió a -5ºC (baño de
hielo/salmuera) otra vez por 30 min, se filtró a través de Celite®,
se lavó con hexano-tetrahidrofurano 1:1 frío (60 mL)
y hexano (120 mL). El filtrado se concentró, se disolvió en
N,N-dimetilformamida (16 mL) y a esta mezcla
se le adicionó el
(S)-bencil-2-oxazolidinona
(8.47 g, 47.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (8.57
g, 70.2 mmol) como sólidos. La reacción se agitó a temperatura
ambiente por 20 h, se vertió en ácido clorhídrico 1.0 N (400 mL) y
se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). La capa orgánica se
lavó con agua (400 mL), un cuarto de solución saturada de
bicarbonato de sodio (400 mL), salmuera (200 mL), se secó sobre
sulfato de sodio, filtró, y concentró. El residuo se purificó por
cristalización a partir del alcohol isopropílico caliente (75 mL)
con enfriamiento lento a temperatura ambiente durante 16 h. Los
cristales se filtraron en frío y se lavaron con alcohol isopropílico
frío (50 mL) para proveer el
(4S)-4-bencil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(13.87 g, 78% de producción) como un sólido cristalino de color
blanco; mp 114.5ºC; R_{f} 0.29 (1:2 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8.03-7.98 (m, 2H),
7.37-7.19 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H),
4.72-4.64 (m, 1H), 4.25-4.15 (m,
2H), 3.32 (dd, J = 13.3, 3.4 Hz, 1H),
3.12-3.01 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 13.3, 9.6
Hz, 1H), 2.15 (quint., J = 7.2 Hz, 2H) ppm
\newpage
Ejemplo
36
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El
(4S)-4-Benzil-3-[5-(4-fluorofenil)-5-oxopentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(13.87 g, 37.54 mmol) se disolvió en diclorometano (40 mL). En un
matraz de separación se adicionaron el complejo
borano-metil sulfuro (3.6 mL, \sim38 mmol), 1.0 M
(R)-1-metil-3,3-difeniltetrahidro-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolo
en tolueno (1.9 mL, 1.9 mmol) y diclorometano (20 mL). Esta mezcla
se enfrió a -5ºC (baño de metanol/hielo) y la solución
de cetona se adicionó gota a gota vía una cánula durante 5 min. La
reacción se agitó a -5ºC por 5.5 h y luego se apagó por
la adición lenta de metanol (9 mL), solución de peróxido de
hidrógeno al 5% (30 mL) y ácido sulfúrico 1 M acuoso (20 mL)
respectivamente. La reacción se vertió en agua (500 mL) y se extrajo
con acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se lavó con agua
(500 mL), ácido clorhídrico 0.1 N (300 mL) y salmuera (300 mL), se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y concentró para
proporcionar el
(4S)-4-bencil-3-[(5S)-5-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona,
que se utilizó en las reacciones subsiguientes sin una purificación
adicional; Rf 0.14 (1:2 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.37-7.24 (m, 5H), 7.19 (d, J = 7.3
Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.72-4.61
(m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.27 (dd, J =
13.2, 3.0 Hz, 1 H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.74 (dd,
J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.27 (br s, 1H),
1.88-1.66 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]^{+} 354.0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
El
(4S)-4-Benzil-3-[(5S)-S-(4-fluorofenil)-5-hidroxipentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(37.54 mmol) se disolvió en
N,N-dimetilformamida (40 mL) y luego se le
adicionaron imidazol (2.97 g, 43.6 mmol) y
ter-butildimetilsilil cloruro (6.12 g, 40.6
mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 19 h, se
vertió en ácido clorhídrico 0.1 N (500 mL) y se extrajo con acetato
de etilo-hexano 1:1 (500 mL). La capa orgánica se
lavó con agua (2 x 500 mL), salmuera (300 mL), se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró, y concentró. El residuo se purificó por
cristalización del metanol (55 mL) por calentamiento a una
ebullición leve y se enfrió lentamente a temperatura ambiente
durante 18 h. Los cristales se filtraron en frío y se lavaron con
metanol frío (45 mL) para proveer el
(4S)-4-bencil-3-[(5S)-5-{(ter-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(4-fluorofenil)pentanoyil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(16.04 g, 88% de producción) como un sólido cristalino de color
blanco; mp 87.6ºC; Rf 0.66 (1:2 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}
\delta 7.36-7.18 (m, 7H), 6.99 (t, J = 8.7
Hz, 2H), 4.69-4.61 (m, 2H),
4.18-4.13 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 13.5, 3.2
Hz, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.73 (dd, J =
13.5, 9.7 Hz, 1H), 1.82-1.63 (m, 4H), 0.88 (s, 9H),
0.04 (s, 3H), -0.15 (s, 3H) ppm; MS
[M-OSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}]^{+}
354.0
\newpage
Ejemplo
38
4-Bromosalicilaldehído (4.02 g,
20.0 mmol) [preparado a partir del 3-bromofenol
parecido con el procedimiento de Casiraghi, et. al.
Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic y
Bio-Organic Chemistry (1978),
318-21] se disolvió en
N,N-dimetilformamida anhidro (13 mL). El
carbonato de potasio (3.9 g, 28.0 mmol) se adicionó como un sólido
para dar una suspensión de color amarillo. El alil bromuro (2.6 mL,
3.63 g, 30.0 mmol) se adicionó vía una jeringa. La reacción se
agitó por 17 h a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua y
se extrajo tres veces con acetato de
etilo-hexano1:1. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (5x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio,
se filtraron y concentraron para proporcionar el
2-(aliloxi)-4-bromobenzaldehído
(4.83 g, 100% de producción) como un sólido de color amarillo que se
utilizó sin una purificación adicional en la siguiente etapa;
Rf 0.38 (acetato de etilo-hexano 1:9); MS
[M+H]+ 241.0
2-(Aliloxi)-4-bromobenzaldehído
(5.05 g, 20.9 mmol) se disolvió con calentamiento en isopropanol (18
mL). La anilina recién destilada (1.99 g, 21.3 mmol) se adicionó
con isopropanol (4 mL) y la reacción se calentó a 50ºC. Un
precipitado de color amarillo se formó en 30 min y se adicionó
isopropanol (5 mL) con ayuda de agitación. La reacción se agitó a
50ºC por 16 h, momento en el cual el NMR protón no mostró ningún
aldehído presente. La reacción se enfrió con agitación. La mezcla
se diluyó con hexano (20 mL), el sólido se filtró y se lavó con el
licor madre, se lavaron con hexano y aire seco para proveer el
N-{(1E)-[2-(aliloxi)-4-bromofenil]metileno}anilina
(5.69 g, 86% de producción) como un polvo de color amarillo leve;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.87 (s, 1H), 8.03 (d,
J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H),
7.27-7.17 (m, 4H), 7.099 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 6.06 (ddt, J = 17.2, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.43 (AB q,
J = 17.3, 3.0 Hz, 1H), 5.33 (AB q, J = 10.5, 2.8 Hz,
1H), 4.62 (ddd, J = 5.2, 1.5, 1.5 Hz, 2H) ppm
Ejemplo
39
Se combinaron
2-(Aliloxi)-4-bromobenzaldehído
(2.79 g, 8.83 mmol) y
(4S)-4-Benzil-3-[(5S)-5-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(4-fluorofenil)pentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(3.3 g, 6.8 mmol) en un matraz de fondo redondo de
100-mL de 3-cuellos adaptado con un
termómetro y una entrada de nitrógeno. El diclorometano anhidro (60
mL) se adicionó para dar una solución de color amarillo leve que se
enfrió a -30ºC. Se adicionó la diisopropiletilamina (2.3
mL, 1.71 g, 13.2 mmol) vía una jeringa. El tetracloruro de titanio
(0.86 mL, 1.48 g, 7.82 mmol) se adicionó gota a gota durante 6 min
a una temperatura interna entre -28º a -26ºC
para dar una solución marrón rojizo. La reacción se agitó bajo
nitrógeno por 3 h entre -30 a -25ºC y luego se
enfrió a -35ºC y se apagó lentamente con ácido acético
glacial (6 mL) durante 6 min. La reacción se vertió en una solución
de ácido tartárico 7% frío (0ºC) (125 mL). Se adicionó acetato de
etilo (200 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente con
agitación. Una solución de sulfito de sodio al 5% (60 mL) se
adicionó y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (120 g de
silica gel, 1% a 90% acetato de etilo-hexano) para
proveer el
(4S)-3-[(2R,5S)-2-[(S)-[2-(aliloxi)-4-bromofenil](anilino)metil]-5-([ter-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(4-fluorofenil)pentanoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
(4.54 g, 83% de producción); R_{f} 0.38 (1:4 acetato de
etilo-hexano); MS [M+H]^{+} 801.0
(4S)-3-[(2R,5S)-2-[(S)-[2-(Aliloxi)-4-bromofenil](anilino)metil]-5-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-5-(4-fluorofenil)pentanoil]-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona
(1.2 g, 1.5 mmol) se disolvió en metil
ter-butil éter anhidro (10 mL) y se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se adicionó
N,O-bistrimetilsililacetamida (1.1 mL, 4.5
mmol) seguido por una cantidad (\sim5 mg) de tetrabutilamonio
fluoruro trihidrato catalítico. La reacción se agitó a temperatura
ambiente por 19 h, se apagó a temperatura ambiente con ácido
acético glacial (160 mL) y se sometió a partición entre acetato de
etilo y agua y se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución
saturada de bicarbonato de sodio, agua, salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía (120 g silica gel, 1% a 85% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
(3R,4S)-4-[2-(aliloxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(816 mg, 87% de producción); Rf 0.56 (1:4 acetato de
etilo-hexano)
(3R,4S)-4-[2-(Aliloxi)-4-bromofenil]-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(1.34 g, 2.15 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano desoxigenado
(20 mL). Se adicionó morfolina (1.8 mL, 1.8 g, 20.6 mmol) con un
adicional de tetrahidrofurano desoxigenado (5 mL). La reacción se
purgó con nitrógeno y se adicionó tetrakis (trifenilfosfina)
paladio (0) (220 mg, 0.19 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno
nuevamente. Después de 1.5 h a temperatura ambiente la reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido
clorhídrico 1 N, solución saturada de bicarbonato de sodio, agua y
salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La solución
se trató con carbón activado, se filtró, concentró y purificó por
cromatografía (40 g silica gel, 6% a 80% etil
acetato-hexano) para proveer el
(3R,4S)-4-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(1.04 g, 83% de producción); Rf 0.38 (1:4 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.28-7.18 (m, 6H),
7.09-6.92 (m, 6H), 5.91 (s, 1H), 4.93 (d, J =
2.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J =
4.8, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 1.98-1.77 (m, 4H), 0.86 (s,
9H), 0.006 (s, 3 H), -0.16 (s, 3H) ppm; MS
[M-H]^{+} 581.7
Ejemplo
40
(3R,4S)-4-(4-Bromo-2-hidroxifenil)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(1.04 g, 1.79 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (5 mL),
N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) y se
agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se adicionó la
2,6-Lutidina (1.0 mL, 920 mg, 8.6 mmol) seguido por
adición gota a gota del ter-butildimetilsilil
triflurometano sulfonato (1.2 mL, 1.38 g, 5.22 mmol). La reacción
se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente por 2.25 h. se
adicionó la 2,6-Lutidina (0.25 mL, 230 mg, 2.15
mmol) seguido por la adición del
ter-butildimetilsilil triflurometano
sulfonato (0.4 mL, 460 mg, 1.74 mmol) y después de un total de 4.5
h a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de
etilo y agua y la capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
ácido clorhídrico 0.5 N, solución saturada de bicarbonato de sodio,
agua (4 veces) y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se
filtran, concentran y se purifican por cromatografía (40 g silica
gel, 1% a 85% acetato de etilo-hexano) para proveer
el
(3R,4S)-4-(4-bromo-2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(3,S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(1.23 g, 99% de producción); Rf 0.57 (1:4 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.33-7.14 (m, 6H),
7.09-6.91 (m, 6H), 4.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 4.9, 2.5,
2.3 Hz, 1H), 1.97-1.69 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.84
(s, 9H), 0.33 (s, 3H), 0.29 (s, 3H), -0.01 (s, 3H),
- 0.20 (s, 3H) ppm
Ejemplo
41
(3R,4S)-4-(4-Bromo-2-hidroxifenil)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(293 mg, 0.50 mmol) se disolvió en diclorometano anhidro (3 mL). Se
adicionó 4-Dimetilaminopiridina (183 mg, 1.5 mmol)
seguido por anhídrido acético (280 mL, 302 mg, 3.0 mmol). Después de
1 h la reacción se filtró a través un tapón de silica gel y se
eluyó con diclorometano. El solvente se concentró, se formó el
azeotropo con tolueno y se purificó por cromatografía (40 g silica
gel, 1% a 85% acetato de etilo-hexano) para proveer
el
5-bromo-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}fenil
acetate (245 mg, 78% de producción); Rf 0.47 (acetato de
etilo-hexano1:4); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.38-7.16 (m, 9H),
7.14-6.94 (m, 3H), 4.69 (t, J = 5.4 Hz, 1H),
4.64 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J = 4.7, 2.3, 2.2
Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.97-1.78 (m, 4H), 0.89 (s,
9H), 0.032 (s, 3H), -0.14 (s, 3H) ppm; MS
[M-OSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}]^{+}
493.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Utilizando la metodología de acoplamiento
Suzuki, el
5-Bromo-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il
fenil acetato (100 mg, 0.16 mmol) se combinó con el ácido
3-hidroxifenil borónico (29 mg, 0.21 mmol) con
tolueno desoxigenado (3 mL) y etanol desoxigenado (1 mL). Se
adicionó carbonato de potasio 2.0 M acuoso (0.31 mL, 0.31 mmol) y
el recipiente se purgó con nitrógeno. Se adicionó tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (0) (9 mg, 0.008 mmol) y el recipiente se
purgó nuevamente. La reacción se calentó a 70ºC por 1.5 h, se
enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y
purificaron por cromatografía (40 g silica gel, 20% a 90%acetato de
etilo-hexano) para proveer el
4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il
acetato (70 mg, 69% de producción)); Rf 0.34 (1:2 acetato de
etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.34-7.17 (m, 10H),
7.06-6.90 (m, 5H), 6.79 (ddd, J = 8.1, 2.5,
0.8 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 1H), 4.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
4.64 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.26 (ddd, J = 4.8, 2.5,
2.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 4H), 0.84
(s, 9H), -0.02 (s, 3H), -0.19 (s, 3H) ppm; MS
[M-OSi(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{3}]^{+}
508.0
El
4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-Butyl(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il
acetato (70 mg, 0.11 mmol) se disolvió en metanol (2.45 mL). Se le
adicionó agua (0.73 mL) gota a gota seguido por trietilamina (2.2
mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Se
adicionaron tolueno (3 mL) y metanol (5 mL) y la reacción se
concentró para dar 69 mg de
(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-(3,3'-dihidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
crudo, el cual se utilizó sin una purificación adicional.
(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[ter-Butyl(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-(3,3'-dihidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
(73 mg, 0.122 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) y se
transfirió a un vial cónico de polipropileno. Se adicionó ácido
fluorhídrico 48% (1 mL) gota a gota y la reacción se agitó a
temperatura ambiente por 1 h. La reacción se apagó con hidróxido de
sodio 1 N (24 mL) y se transfirió a un matraz que contiene solución
reguladora de fosfato pH 7.4 (24 mL). El pH de la solución se ajustó
a 7.5-8.0 con solución saturada de bicarbonato de
sodio luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de
bicarbonato de sodio (2x), agua, salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio, se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía
(12 g silica gel, 40% a 100% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
(3R,4S)-4-(3,3'-dihidroxibifenil-4-il)-3-[(3,S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(53 mg, 69% de producción)); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.30-7.13 (m, 7H),
7.08-6.85 (m, 8H), 6.78 (ddd, J= 8.1, 2.3, 0.9 Hz,
1H), 5.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 5.9 Hz,
1H), 3.07 (ddd, J = 5.7, 1.8, 1.5 Hz, 1H),
2.08-1.80 (m, 4H) ppm; MS [M+H]^{+} 584.0
[M-H]- 582.0
Ejemplo
43
Sintetizado utilizando un procedimiento similar
como el Ejemplo 39 a partir de 4-fluoroanilina y
3-bromobenzaldehído. El grupo de protección TBDMS
bencílico se eliminó utilizando el ácido fluorhídrico al 48% como se
describe en el Ejemplo 42. Se purificó por cromatografía (silica
gel, 10% a 60% acetato de etilo-hexano) para proveer
el
(3R,4S)-4-(3-bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona
(86 mg); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.50-7.45 (m, 2H), 7.33-7.18 (m,
6H), 7.07-6.91 (m, 4H), 4.72 (t, J = 5.8 Hz,
1H), 4.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 4.8,
2.4, 2.4 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 2.06-1.86 (m,
4H) ppm; MS [M+HCO_{2}]- 516.0
Ejemplo
44
(3R,4S)-4-(3-Bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-idroxipropil]azetidin-2-ona
(43 mg, 0.091 mmol) se acopló con el ácido
3-hidroxifenil borónico (18 mg, 0.13 mmol) bajo las
condiciones estándar Suzuki ilustradas por el Ejemplo 42. Se
purificó por cromatografía (silica gel, 10% a 90% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-3-il)azetidin-2-ona
(19.7 mg, 45% de producción); R_{f} 0.30 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.57-7.40 (m, 3H),
7.34-7.22 (m, 6H), 7.10 (ddd, 7.7, 1.6, 0.9 Hz 1H),
7.04-6.90 (m, 5H), 6.84 (ddd, J = 8.2, 2.6,
0.9 Hz,1 114), 5.10 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 5.9 Hz, 1H),
4.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.16 (ddd, J = 5.0, 2.6, 2.4
Hz, 1H), 2.26 (br s, 1H), 2.08-1.88 (m, 4H) ppm
Ejemplo
45
(3R,4S)-4-(3-Bromofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona
(42 mg, 0.089 mmol) se acopló con el ácido
4-hidroxifenil borónico (18 mg, 0.13 mmol) bajo las
condiciones estándar Suzuki ilustradas por el Ejemplo 42. Se
purificó por cromatografía (silica gel, 10% a 90% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4'-hidroxibifenil-3-il)azetidin-2-ona
(27 mg, 63% de producción); Rf 0.31 (acetato de
etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.54-7.37 (m, 6H),
7.32-7.22 (m, 4H), 7.04-6.87 (m,
6H), 5.24 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.67 (d,
J = 2.4 Hz, 1H), 3.17 (ddd, J = 5.3, 2.5, 2.4 Hz, 1H),
2.26 (br s, 1H), 2.09-1.88 (m, 4H) ppm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
Sintetizado utilizando un procedimiento similar
como en el Ejemplo 39 a partir de anilina y
4-bromobenzaldehído. El grupo de protección TBDMS
bencílico se eliminó utilizando ácido fluorhídrico al 48% como se
describe en el Ejemplo 42. La purificación por cromatografía (40 g
silica gel, 10% a 90% acetato de etilo-hexano)
proporcionó el
(3R,4S)-4-(4-bromofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(982.6 mg, 75% de producción total) como una película clara;
Rf 0.45 (2:3 acetato de etilohexano); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.49 (d, J= 8.3 Hz, 2H),
7.31-7.19 (m, 8H), 7.07-6.98 (m,
3H), 4.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 3.04 (dt, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 2.24 (br s, 1H),
2.03-1.86 (m, 4H) ppm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Sintetizado utilizando el mismo procedimiento
como en el Ejemplo 39 a partir de anilina y
5-bromo-2-piridinacarboxaldehído
(preparado utilizando un procedimiento descrito por Wang et.
al., Tetrahedron Letters 41 (2000), 4335-4338).
El grupo de protección TBDMS bencílico se eliminó utilizando ácido
fluorhídrico al 48% como se describe en el Ejemplo 42. La
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 15% a 90% acetato
de etilo-hexano) proporcionó el
(3R,4S)-4-(5-bromopiridin-2-il)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(23.3 mg, 3% de producción total) como una película clara;
Rf 0.07 (1:4 acetato de etilo-hexano);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.66 (d, J = 2.3
Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H),
7.34-7.29 (m, 3H), 7.24-7.17 (m,
4H), 7.09-6.99 (m, 3H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz,
1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.21 (dt, J = 7.0,
2.3 Hz, 1H), 2.31-1.89 (m, 5H) ppm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Sintetizado utilizando el mismo procedimiento
como en el Ejemplo 39 a partir de anilina y
5-bromo-2-tiophenecarboxaldehído.
El grupo de protección TBDMS bencílico se eliminó utilizando ácido
fluorhídrico al 48% como se describe en el Ejemplo 42. La
purificación por cromatografía (40 g silica gel, 15% a 90% acetato
de etilo-hexano) proporcionó el
(3R,4S)-4-(5-bromo-2-tienil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(212.4 mg, 23% de producción total) como un sólido de color blanco;
Rf 0.13 (1:4 acetato de etilo-hexano);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.36-7.21
(m, 6H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.7
Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 19.7, 3.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.7 Hz, 1H),
3.25-3.19 (m, 1H), 2.20 (br s, 1H),
2.01-1.83 (m, 4H) ppm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
(3R,4S)-4-(5-Bromopiridin-2-il)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(23 mg, 0.051 mmol) se acopló con el ácido
3-hidroxifenil borónico (9.2 mg, 0.067 mmol) bajo
las condiciones estándar Suzuki ilustradas por el Ejemplo 42. La
purificación por cromatografía (4 g silica gel, 15% a 100% acetato
de etilo-hexano) proporcionó el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[5-(3-hidroxifenil)piridin-2-il]-1-fenilazetidin-2-ona
(20.7 mg, 87% de producción) como una película clara; Rf
0.14 (acetato de etilo-hexano 1:1); ^{1}HNMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd,
J= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H),
7.39-7.22 (m, 7H), 7.12-7.02 (m,
3H), 6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96-6.91 (m,
1H), 4.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.76-4.72 (m,
1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.20 (br s, 1H),
2.17-1.90 (m, 4H), 1.80 (br s, 1H) ppm; MS [M+H]+
469.0
\newpage
Ejemplo
50
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-4-(5-Bromo-2-tienil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(90.2 mg, 0.196 mmol) se acopló con el ácido
3-hidroxifenil borónico (32.2 mg, 0.233 mmol) bajo
las condiciones estándar Suzuki ilustradas por el Ejemplo 42. La
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 15% a 100% acetato
de etilo-hexano) proporcionó el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[5-(3-hidroxifenil)-2-tienil]-1-fenilazetidin-2-ona
(77.6 mg, 84% de producción) como una espuma clara; Rf 0.36
(acetato de etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 7.31-6.93 (m, 14H), 6.70
(ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.89-4.88
(m, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 3.77 (br s, 2H),
3.25-3.21 (m, 1H), 1.97-1.83 (m,
4H) ppm; MS [M-OH]^{+} 456.0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-4-(5-Bromo-2-tienil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(69.8 mg, 0.152 mmol) se acopló con el ácido
4-hidroxifenil borónico (25.2 mg, 0.183 mmol) bajo
las condiciones estándar Suzuki ilustradas por el Ejemplo 42. La
purificación por cromatografía (12 g silica gel, 15% a 100% acetato
de etilo-hexano) proporcionó el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[5-(4-hidroxifenil)-2-tienil]-1-fenilazetidin-2-ona
(40.7 mg, 56% de producción) como una espuma clara; Rf 0.39
(acetato de etilo-hexano 1:1); ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7.64-7.60 (m, 4H),
7.56-7.48 (m, 5H), 7.33-7.27 (m,
2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 2H),
6.81 (br s, 1H), 5.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
5.00-4.95 (m, 1H), 3.57-3.50 (m,
1H), 2.29-2.11 (m, 4H) ppm; MS [M+H]^{+}
474.0
\newpage
Ejemplo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromo-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}fenil
acetato (140.0 mg, 0.223 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8.0 mL)
y ácido fluorhídrico al 48% (0.8 mL) en un tubo de polipropileno
Falcon®. La reacción se agitó por 4 h a temperatura ambiente y luego
se vertió en fosfato de potasio 0.5M (50 mL), se extrajo con
acetato de etilo-hexano 1:1 (50 mL), se lavaron con
solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y salmuera (50
mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, concentró y
purificó por cromatografía (12 g silica gel, 15% a 90% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
5-bromo-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}fenil
acetato (114.5 mg, 100% de producción) como una espuma clara;
Rf 0.11 (1:4 acetato de etilo-hexano).
El
5-Bromo-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}fenil
acetato (114.5 mg, 0.223 mmol) y el ácido
3-tioanisoleborónico (48.3 mg, 0.287 mol) se
disolvieron en tolueno (3.0 mL) y etanol (1.5 mL). Una solución de
carbonato de sodio 2.0 M acuoso (0.215 mL, 0.43 mmol) y el tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (0) sólido (14.4 mg, 0.0125 mmol) se
adicionaron y el recipiente se purgó con vacío/nitrógeno (3x). La
reacción se agitó vigorosamente por 4 h a 60ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno y luego se vertió en ácido clorhídrico 0.2 N (50 mL), se
extrajo con acetato de etilo-hexano 1:1 (75 mL), se
lavaron con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y concentró para proveer una mezcla de los productos que se
utilizó directamente en la siguiente etapa; Rf 0.79 (acetato
de etilo-hexano2:1) para el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[3-hidroxi-3'-(metiltio)bifenil-4-il]-1-fenilazetidin-2-ona
y 0.84 (acetato de etilo-hexano2:1) para el
4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluomfenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-(metiltio)bifenil-3-il
acetato.
Una mezcla 1:1 del
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[3-hidroxi-3'-(metiltio)bifenil-4-il]-1-fenilazetidin-2-ona
y
4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-(metiltio)bifenil-3-il
acetato (0.223 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL) y se
enfrió a 0ºC. El ácido 3-Cloroperoxibenzoico (64.3
mg, 0.373 mmol) se adicionó en porciones mientras se monitoreaba por
LCMS para producir el arilsulfóxido. Una vez la adición se completó
la reacción se vertió en un cuarto de solución saturada de
bicarbonato de sodio (50 mL), se extrajo con acetato de
etilo-hexano 1:1 (75 mL), se lavó con salmuera (50
mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El
residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y la reconfiguración
Pummerer se efectúo por la adición del trifluoroacético anhídrido
(100 mL, 148.7 mg, 0.708 mmol). La reacción se agitó a temperatura
ambiente por 4 h y luego el ácido 3-cloroperoxi
benzoico (121.7 mg, 0.705 mmol) se adicionó para convertir a la
sulfona. La mezcla se agitó por 15 min a temperatura ambiente, se
concentró y se disolvió en metanol-trietilamina=agua
3:3:1 (7 mL) para hidrolizar los grupos acetato y trifluoroacetato.
La reacción se agitó por 2 h a temperatura ambiente, se concentró y
se disolvió en diclorometano (10 mL). Se adicionó ácido
3-Cloroperoxi benzoico (49.2 mg, 0.285 mmol) para
oxidar el compuesto al ácido sulfónico. La reacción se agitó por 10
min a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilohexano
1:1 (50 mL) y se extrajo con solución saturada de bicarbonato de
sodio al 1% (3 x 50 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico 1.0 N (\sim10 mL), se extrajo con acetato de etilo (2
x 75 mL), se diluyó con trietilamina (1.0 mL), se concentró, se
purificó por HPLC de fase reversa (columna Polaris
C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 25% a 100% de
acetonitrilo- 0.1% ácido trifluoroacético en agua) y se
paso a través de la resina de intercambio iónico sodio Dowex® para
proveer el sodio
4'-{(2S,3R)-3-[(3S/R)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1=fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-sulfonato
(45.3 mg, 36% de producción) como un blanco-crema:
sólido; ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
8.04-6.98 (m, 16H), 5.17 (d, J = 2.2 Hz,
0.66H), 5.14 (d, J = 2.2 Hz, 0.33H),
4.70-4.60 (m, 1H), 3.21-3.14 (m,
1H), 2.09-1.89 (m, 4H) ppm; MS
[M-Na]- 546.0
\newpage
Ejemplo
54
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-4-(3'-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}bifenil-4-il)-3-[(3S)-3-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(0.60 g, 0.86 mmol) se agitó a temperatura ambiente en metanol seco
(20 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. El fluoruro de potasio
(0.10 g, 1.72 mmol) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó
1.5 h a temperatura ambiente. La solución se vertió en acetato de
etilo y se lavaron sucesivamente con agua (2x), 10% bicarbonato de
sodio acuoso, agua y salmuera. La solución orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró, se concentró y purificó por
cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de
etilo-hexano (gradiente: 5% acetato de etilo a 50%)
para proveer el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-([ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
(0.46 g, 92%) como una espuma de color blanco; ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.57 (d, J = 8.2, Hz, 2H,) 7.37 (d,
J = 8.2 Hz, 2H), 6.9-7.4 (m, 12H), 6.8 (m,
1H), 4.9 (br s, 1H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 3.0-3. (m, 1H),
1.8-2.0 (m, 4H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 3H),
-0.16
(s, 3H)
(s, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
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(3R,
4S)-3-[(3S)-3-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
(0.46 g, 0.79 mmol) se agitó a temperatura ambiente en diclorometano
secó (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionaron
N-feniltrifluorometanosulfonimida (0.39 g, 1.09
mmol), trietilamina (0.23 mL, 1.65 mmol) y 4-(dimetilamino)
piridina (0.02 g, 0.2 mmol) en sucesión y la mezcla de reacción se
agitó 2 h a temperatura ambiente. La solución se vertió en ácido
clorhídrico 0.5N acuoso (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de
sodio al 10% acuoso, agua y salmuera. La solución orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó
in vacuo para proveer el
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il
trifluorometanosulfonato como una espuma de color blanco (0.56 g,
100%) por cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de
etilo-hexano (gradiente: 5% acetato de etilo a 50%)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6.9-7.3
(m, 17H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 1.8-2.0
(m, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta reacción se llevo a cabo utilizando un
instrumento de microondas PersonalChemistry^{TM} absorbancia
normal, se mantuvo fijo el tiempo y 30 seg. de
pre-agitación. Un vial de reacción de
10-mL se cargó con
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il
trifluorometanosulfonato (0.27 g, 0.38 mmol), dimetil fosfito (0.070
mL, 0.76 mmol) y trietilamina (0.15 mL, 1.08 mmol) en tolueno (4
mL). Se burbujeo nitrógeno a través de la solución en agitación por
5 min, se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 g),
y la solución se cubrió con una manta de nitrógeno y se selló. La
mezcla de reacción se calentó por 11 min a 160ºC, luego se enfrió a
temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La solución
amarilla se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0.5 M (20 mL)
agua (3x) y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró y el solvente se eliminó por rotavapor bajo
presión reducida. El dimetil
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfonato
puro se obtuvo como una espuma de color blanco (0.26 g, 65%) por
cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de
etilo-hexano (gradiente: 5% acetato de etilo a
100%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.00 (dt, J
= 14.2, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.40(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.9-7.8 (m,
12H), 4.68 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 3.81 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 0.9 Hz,
1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 1.8-2.2 (m,
4H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H)
ppm
ppm
Una solución de dimetil
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfonato
(0.32 g, 0.47 mmol) en diclorometano secó (15 mL) bajo nitrógeno se
enfrió en un baño de hielo y bromotrimetilsilano (0.30 mL, 2.27
mmol) se adicionó con goteo en 5 min. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente por 3 h, luego se vertió en agua helada
(20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se
lavó sucesivamente con agua (2x) y salmuera. La solución orgánica
se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó
por rotavapor bajo presión reducida. El residuo se purificó por
HPLC de fase reversa (columna Polaris C18-A 10 \mu
250 x 21.2 mm, 20% a 70% acetonitrilo-0.1%ácido
trifluoroacético en agua) para proveer el ácido
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfónico
(0.25 g, 99%) como un polvo de color blanco; ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8.04 (br d, J = 14.2 Hz, 1H) 7.68 (d,
J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.0-7.8 (m, 12H), 4.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
4.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H),
1.8-2.1 (m, 4H) ppm; MS
[M-H]- 531,
[2M-H]- 1061
\newpage
Ejemplo
57
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
se sintetizó de una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo
42.
(3R,4S)-4-(3'-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}bifenil-4-il)-3-[(3S)-3-{[ter-
butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(0.60 g, 0.86 mmol) se agitó a temperatura ambiente en acetonitrilo
(18 mL) en un vial de polipropileno de 40 ml adaptado con una tapa
de rosca. El ácido fluorhídrico (48% acuoso, 2.0 mL, 48 mmol) se
adicionó con goteo y se continúo la agitación a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (45 mL) estandarizado con
fosfato de sodio 1 M (45 mL, pH 7.4), luego el pH de la solución se
ajustó a pH 8 con la adición de una solución acuosa de bicarbonato
de sodio al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la
solución orgánica se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato
de sodio al 10% (2x), agua (2x) y salmuera. La solución orgánica se
secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el solvente se eliminó por
rotavapor bajo presión reducida. Se obtuvo el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
puro, como una espuma de color blanco (0.35 g, 87%) por
cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de
etilo-hexano (gradiente: 10% acetato de etilo a
60%) ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.56 (d, J=
8.2, Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
7.0-7.3 (m, 12H), 6.80-6.86 (m, 1H),
5.00 (br s, 1H), 4.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 2.20 (br s, 1H),
1.8-2.1 (m, 4H) ppm; MS [M+HCO_{2}] 512
Ejemplo
58
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona
(0.353 g, 0.77 mmol) se agitó a temperatura ambiente en
diclorometano secó (15 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se
adicionaron feniltrifluorometanosulfonimida (0.38 g, 1.69 mmol),
trietilamina (0.23 mL, 1.65 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (0.02 g, 0.2 mmol) en
sucesión y la mezcla de reacción se agitó 1 h a temperatura
ambiente. La solución se vertió en ácido clorhídrico 0.5 N (20 mL)
y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 10%, agua y
salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se eliminó por rotavapor bajo presión reducida.
Se obtuvo el
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il
trifluorometanosulfonato puro, como una espuma de color blanco
(0.35 g, 76%) por cromatografía sobre silica gel utilizando acetato
de etilo-hexano (gradiente: 5% acetato de etilo a
50%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.0-7.6 (m, 17H), 4.74 (t, J = 6.4 Hz, 1H),
4.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.1-3.2 (m, 1H),
2.16 (br s, 1H), 1.9-2.1 (m, 4H) ppm; MS
[M+HCO_{2}-]- 644
Ejemplo
59
El
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(-4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il
trifluorometanosulfonato (0.15 g, 0.25 mmol),
bis(pinacolato)diboron (0.70 g, 0.27 mmol), acetato de
potasio (0.80 g, 0.81 mmol) y
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)
(0.020 g, 0.03 mmol) se combinaron en dimetilsulfóxido (7 mL) en un
vial con tapa de rosca de 40 mL a temperatura ambiente. La mezcla
se cubrió con una atmósfera de nitrógeno, el vial se selló y la
reacción se calentó durante la noche a 80ºC. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua
(2x) y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
solvente se eliminó por rotavapor bajo presión reducida. Se obtuvo
el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-[3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-4-il]azetidin-2-ona
puro, como una espuma de color blanco (0.097 g, 67%) por
cromatografía sobre silica gel utilizando acetato de
etilo-hexano (gradiente: 5% acetato de etilo a 70%)
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.01 (br s, 1H),
7.75-7.85 (m, 1H), 7.0-7.7 (m, 15H),
4.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H),4.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
3.0-3.2 (m, 1H), 1.50 (br s, 1H),
1.8-2.1 (m,4H), 1.35 (s, 6H), 1.24 (s, 6H) ppm; MS
[M+HCO_{2}-]- 577
El
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-[3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-4-il]azetidin-2-ona
(0.020 g, 0.034 mmol) se disolvió en etanol (3 mL) y agua (1 mL) a
temperatura ambiente. Se adicionó carbonato de sodio sólido (0.10
g, 1.2 mmol) y la mezcla rápidamente se agitó 2 h a temperatura
ambiente. La solución se vertió en ácido clorhídrico 0.5 N (4 mL) y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
sucesivamente con agua (2x) y salmuera, luego se secó sobre sulfato
de sodio, se filtró y el solvente se eliminó por rotavapor bajo
presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase reversa
(columna Polaris C18- A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 40% a 75%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
para proveer el ácido
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)borónico
como un polvo de color blanco (0.012 g, 70%); ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7.83 (br s, 1H), 7.0-7.7 (m,
16H), 4.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.2 Hz,
1H), 3.1-3.2 (m, 1H), 1.8-2.1 (m,
4H) ppm; MS [M+HCO_{2}-]- 540
Ejemplo
60
3-Clorofenol (0.50 g, 3.89 mmol)
se agitó a temperatura ambiente en diclorometano secó (20 mL) bajo
una átmosfera de nitrógeno. Se adicionaron
feniltrifluorometanosulfonimida (1.80 g, 5.0 mmol), trietilamina
(0.90 mL, 6.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.10
g, 0.8 mmol) en sucesión y la mezcla de reacción se agitó 2 h a
temperatura ambiente. La solución se vertió en ácido clorhídrico
0.5 N (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato de sodio acuoso al 10% y
salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se eliminó por rotavapor bajo presión reducida.
Se obtuvo el 3-clorofenil trifluorometanosulfonato
puro como un aceite incoloro (0.92 g, 91%) por cromatografía sobre
silica gel utilizando acetato de etilo-hexano
(gradiente: 5% a 50% acetato de etilo-hexano);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.16-7.50 (m)
ppm
ppm
Esta reacción se llevo a cabo utilizando un
instrumento de microondas Personal Chemistry^{TM} puesto a una
absorbancia normal, el tiempo se mantuvo fijo y 30 sec
pre-agitación. Un vial de reacción de
10-mL se cargó con 3-clorofenil
trifluorometanosulfonato (0.60 g, 2.30 mmol), dimetil fosfito (0.42
mL, 4.58 mmol) y trietilamina (0.64 mL, 4.59 mmol) en tolueno (4
mL). Se burbujeo nitrógeno a través de la solución en agitación por
5 min, el tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.1 g) se
adicionó, la solución se cubrió con una manta de nitrógeno y se
selló. La mezcla de reacción se calentó 11 min a 160ºC, luego se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La
solución amarilla se lavó sucesivamente con agua (3x) y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
solvente se eliminó por rotavapor bajo presión reducida. Se obtuvo
el dimetil (3-clorofenil)fosfonato puro como
un aceite incoloro (0.27 g, 57%) por cromatografía sobre silica gel
utilizando acetato de etilo-hexano (gradiente:
acetato de etilo al 5% a 100%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.77 (br d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.68 (ddt, J =
13.0,7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dquint., J = 8.0, 1.1 Hz, 1H),
7.38-7.45 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H) ppm;
MS [M+H]^{+} 221, [2M+H]^{+} 441
Bis(dibencilidenoacetona)paladio(0)
(0.10 g, 0.17 mmol y triciclohexilfosfina (0.12 g, 0.43 mmol) se
agitaron 30 min en dioxano seco (1.0 mL) bajo una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Dimetil
(3-clorofenil) fosfonato (0.50 g, 2.26 mmol),
bis(pinacolato)diboron (0.70 g, 0.27 mmol) y acetato
de potasio (0.30 g, 0.30 mmol) se mezclaron en dioxano seco (3.0
mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno en un
matraz de separación. Una porción de la solución del catalizador de
paladio (0.20 mL) se inyectó en el matraz que contiene el
clorofosfonato y esta mezcla se calentó a 80ºC. Porciones
adicionales de 0.2 mL de la solución del catalizador se inyectaron
en la mezcla de reacción después de 4 h y 8 h de calentamiento a
80ºC, luego se continúo el calentamiento durante la noche a 80ºC.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el solvente
se eliminó por rotavapor bajo presión reducida. La cromatografía
sobre silica gel utilizando acetato de etilo-hexano
(gradiente: acetato de etilo 0% a 80%) proporcionó el dimetil
[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato
como un aceite incoloro (0.41 g). ^{1}H NMR mostró una mezcla
60:40 del producto más la materia prima recuperada. Esta mezcla se
utilizó tal cual en la siguiente reacción sin una purificación
adicional. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8.22 (d,
J = 13.2 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.88
(ddt, J = 13.0,7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.43-7.50
(m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H) ppm; MS
[M+H]^{+}
312, [2M+H]^{+} 625
312, [2M+H]^{+} 625
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-4-(4-Bromo-2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(3S-3-{[ter-
butil
(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(0.080 g, 0.11 mmol), dimetil
[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato
crudo (0.054 g total, 0.030 g calculado, 0.096 mmol) y carbonato de
potasio 2 M acuoso (0.12 mL, 0.24 mmol) se mezclaron en etanol (1.0
mL) y tolueno (3.0 mL). La solución se desoxigenó por burbujeo de
nitrógeno a través de la mezcla durante 5 min mientras se agita. Se
adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.05 g) y la
reacción se calentó por 3 h a 70ºC bajo una atmósfera de nitrógeno.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato
de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se concentró por rotavapor bajo presión reducida. El
producto se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando
acetato de etilo-hexano (gradiente: 10% acetato de
etilo a 80%) para proveer el dimetil
(3'-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfonato
como un jarabe incoloro (0.065 g, 84%). ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6.9-8.0 (m, 16H), 5.09 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.79 (d,
J = 2.4 Hz, 3H), 3.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H),
3.05-3.15 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H),
1.06 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.36 (s, 3H), 0.33 (s, 3H), 0.00 (s,
3H), -0.20 (s, 3H) ppm
Dimetil
(3'-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-4'-{(2S,3R)-3-((3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfonato
(0.047 g, 0.058 mmol) se agitó a temperatura ambiente en metanol
seco (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó fluoruro de
potasio (0.02 g, 0.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 30
min a temperatura ambiente. La solución se vertió en acetato de
etilo y se lavó sucesivamente con agua (2x), y salmuera. La
solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el
solvente se eliminó por rotavapor bajo presión reducida. El dimetil
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfonato,
obtenido como un cristal incoloro (0.041 g, 100%) se utilizó
directamente en la siguiente reacción sin una purificación
adicional; MS [M-H]^{+} 688
Una solución de dimetil
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfonato
(0.041 g, 0.059 mmol) en diclorometano secó (5 mL) bajo nitrógeno
se enfrió en hielo y se adicionó con goteo bromotrimetilsilano
(0.030 mL, 0.30 mmol) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente por 3 h, luego se adicionó metanol (1 mL) y
la reacción se sometió a partición entre agua y acetato de etilo.
La solución orgánica se lavó sucesivamente con agua (2x) y
salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y el solvente se eliminó por rotavapor bajo presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase reversa (columna
Polaris C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 59%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
para proveer el ácido
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico
como un polvo de color blanco (0.014 g, 44%); ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8.0 (d, J=13.6 Hz, 1H),
6.9-7.8 (m, 15H), 5.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H),
4.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H),
1.8-2.1 (m, 4H) ppm; MS
[M-H]^{+} 546,
[2M-H]^{+} 1093
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
(1S)-2,3,4,6-Tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-bromofenil)-D-glucitol
D-Glucopiranosa (1.0 g, 5.55 mmol) se disolvió en 5
mL de anhídrido acético y 7 mL de piridina a 0ºC. A esta mezcla se
le adicionó la 4-dimetilaminopiridina (200 mg, 1.63
mmol), y la reacción se agitó mientras se calienta a temperatura
ambiente. La TLC (40% acetato de etilo-hexano)
después de 18 h mostró el consumo completo de la materia prima y la
formación de una mancha de corrida más alta. La reacción se vertió
en 50 mL de agua y se extrajo en diclorometano (3 x 50 mL). Las
capas orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 N
(3 x 20 mL), se secó sobre sulfato de sodio, filtró, concentró y
purificó por cromatografía de columna (50 g de silica gel, 40% de
acetato de etilo-hexano) para proveer el
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosa
(2.10 g, 5.37 mmol).
1,2,3,4,6-penta-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosa
(1.0 g, 2.60 mmol) se disolvió en 20 mL de diclorometano y 1.90 mL
de ácido bromhídrico (33% en ácido acético) a 0ºC, y la reacción se
agitó mientras se calienta a temperatura ambiente. La TLC (40%
acetato de etilo-hexano) después de 18 h mostró el
consumo completo de la materia prima y la formación de una mancha
de corrida más alta. La reacción lentamente se diluyó con
bicarbonato de sodio saturado (25 mL), se extrajo en diclorometano
(2 x 100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró para proveer el
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosil
bromuro, el cual se utilizó sin purificación.
El magnesio (0) (400 mg) se suspendió en 17 mL
de dietil éter anhidro, y a la suspensión se le adicionaron 100
\muL de 1,2-dibromoetano. Se adicionó
1,3-dibromobenceno (3.8 g, 16.08 mmol) a una
velocidad para mantener un reflujo moderado. Después la formación
de Grignard se completó (el magnesio se consumió y la reacción se
enfrió),
2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosil
bromuro (0.34 g, 0.80 mmol en 8 mL del dietil éter anhidro) se
adicionó gota a gota. La reacción se sometió a reflujo por 5 h, se
enfrió a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de
separación con 20 mL de agua. El matraz se enjuagó con 50 mL de
dietil éter y 3 mL de ácido acético (para disolver las sales de
magnesio) y se adicionó al embudo de separación. Las capas se
separaron y la capa acuosa se recolectó y concentró in vacuo.
El sólido pastoso de color blanco se disolvió en 15 mL de piridina
y 10 mL de anhídrido acético. Después de 20 h a temperatura ambiente
la reacción se vertió en 150 mL de agua y se extrajo en
diclorometano (3 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con ácido clorhídrico 1 N (3 x 50 mL), se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y purificaron por
cromatografía de columna (12 g silica gel, 5% a 95% acetato de
etilo-hexano) para proveer el
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-bromofenil)-D-glucitol
(0.178 g, 0.36 mmol, 45% de producción) como una espuma de color
blanco; Rf 0.4 (40% acetato de etilohexano); ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7.44 (m, 2H) 7.25 (m, 2H),
5.27-5.35 (m, 1H), 5.21 (t, J = 9.6 Hz, 1H),
5.03 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H),
4.23-4.32 (m, 1H) 4.08-4.18 (m, 1H)
3.80-3.85 (m, 1H) 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.99
(s, 3H), 1.84 (s, 3H) ppm; MS [M+H]^{+} 488.4
\newpage
Ejemplo
63
Se obtuvo el
(1S)-2,3,4,6-Tetra-O-acetil-,5-anhidro-1-(4-bromofenil)-D-glucitol
(45% de producción, cera de color blanco). Rf 0.3 (40%
acetato de etilo-hexano); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d,
J = 8.7, 2H), 5.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.21 (t,
J = 9.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.37 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 4.12-4.33 (m, 2H), 3.83 (m,
1H), 2.09 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.83 (s, 3H) ppm; MS
[M+H]^{+} 488.4
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
El
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]azetidin-2-ona
(51.3 mg, 0.102 mmol) y el
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-bromofenil)-D-glucitol
(35.5 mg, 0.073 mmol) se disolvieron en 2.0 mL de tolueno y 0.25 mL
de etanol. 0.075 mL de carbonato de potasio 4N se adicionó a la
mezcla seguido por 5.0 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0).
La reacción total se desgasificó tres veces con argón luego se
calentó a reflujo por 4 h. La reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con 5 mL de agua, y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y purificaron por
cromatografía de columna (12 g silica gel, 5% a 95% acetato de
etilo-hexano) para proveer el 10.5 mg (13%) de
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-((3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol
como un aceite claro.
El
(1S)-2,3,4,6-Tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol
(10.5 mg, 0.013 mmol) se disolvió en 0.30 mL de metanol y 0.30 mL
de trietilamina seguido por la adición gota a gota de agua (0.80
mL). La mezcla amarillenta se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. La LCMS de la solución confirmó el consumo completo de la
materia prima y la formación del material desprotegido
completamente. La mezcla se concentró in vacuo, y se purificó
por HPLC de fase reversa (columna Polaris C 18-A 10
\mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95% acetonitrilo-0.1%
ácido trifluoroacético en agua) para proveer el 2.8 mg (35%) del
deseado
(1S)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol
como un polvo de color blanco; ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7.65 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.54-7.23
(m, 10H), 7.05-6.89 (m, 3H), 4.61 (t, J =
6.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J =
10.7 Hz, 1H), 3.73 -3.63 (m, 1H),
3.49-3.36 (m, 3H) 3.22-3.18 (m, 2H),
1.89 (m, 4H) ppm; MS [M-OH]^{+} 596.5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
(3R,4S)-4-(4-Bromo-2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)
propil]-1-fenilazetidin-2-ona
(0.42 g, 0.60 mmol) se disolvió en 15mL de dioxano en un tubo
sellado. Bis(pinacolato) diboron (0.17 g, 0.66 mmol), acetato
de potasio (0.18g, 1.83 mmol), y
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladio(II)
aducto de diclorometano (14.6 mg, 0.018 mmol) se adicionaron y la
reacción se desgasificó con argón y se calentó a 85ºC por 24 h. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 50 mL de
acetato de etilo-hexano 1:1, se lavó con 100 mL de
ácido clorhídrico 0.1 N y 2 x 100 mL de salmuera. Las capas
orgánicas se recolectaron, parcialmente se concentraron a la mitad
del volumen, se filtraron a través de 10 g de silica gel, se
lavaron con 50 mL de acetato de etilo y se concentraron in
vacuo.
El aceite marrón resultante, que es el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-([ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-fenilazetidin-2-ona
se disolvió con
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-bromofenil)-D-glucitol
en 4.0 mL de tolueno y 0.5 mL de etanol. Se adicionaron 0.150 mL de
carbonato de potasio 4 N seguido por 7 mg de tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (0). La reacción total se desgasificó tres
veces con argón luego se calentó a reflujo por 1.5 h. Después de
este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó
con 25 mL de agua y se extrajo con hexano-acetato
de etilo 1:1 (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, concentraron y
purificaron por cromatografía de columna (12 g de silica gel, 5% a
95% acetato de etilo-hexano) para proveer 41.6 mg
(27%) del
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3'-{[terbutil(dimetil)silil]oxi}-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol
como un aceite claro.
Este material inmediatamente se disolvió en 0.80
mL de metanol y 0.80 mL de trietilamina seguido por la adición gota
a gota de agua (2.3 mL). La mezcla amarilla se agitó a temperatura
ambiente por 24 h, se extrajo con acetato de
etilo-hexano 1:1 (3 x 100 mL), se secó con sulfato
de sodio, y se concentró in vacuo para proveer el
(1S)-1,5-anhidro-1-(3'-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol.
La desprotección final se logró disolviendo el
(1S)-1,5-anhidro-1-(3'-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-4'-{(2S,3R)-3-[(35)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-4-il)-D-glucitol
en 5 mL de acetonitrilo, y adicionando 2.5 mL de ácido fluorhídrico
al 48%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h, se
neutralizó con 70 mL de hidróxido de sodio 1 N y 50 mL de solución
reguladora de fosfato de sodio 1 M pH 7.4, se extrajo en acetato de
etilo (2 x 100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2 x
25 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró in
vacuo. La muestra cruda se purificó por HPLC de fase reversa
(columna Polaris C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a
95% acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en
agua) para proveer 7.9 mg (74%) del deseado
(1S)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucitol
como un sólido de color blanco; ^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 7.49 (dd, J = 6.6 Hz, 4H),
7.34-7.21 (m, 7H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.07-6.97 (m, 5H), 5.13 (d, J = 2.1 Hz, 1 H),
4.61 (m, 1 H), 4.15 (d, J = 9.3 Hz, 1H) 3.90 (d, J =
12 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H) 3.41 (m, 4H), 3.16 (m, 1H),
1.99-1.93 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]^{+} 612.6
\newpage
Ejemplo
66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo de manera similar al Ejemplo 65, pero
utilizando
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(4-bromofenil)-D-glucitol
en lugar del
(1S)-2,3,4,6-tetra-O-acetil-1,5-anhidro-1-(3-bromofenil)-D-glucitol.
(1S)-1,5-Anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)-D-glucitol
(20% de producción, sólido de color blanco). ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7.49 (dd, J= 8.1 Hz, 4H),
7.35-7.16 (m, 8H), 7.05-6.97 (m,
4H), 5.15 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.16 (d, J = 9.6
Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.42 (m,
4H), 3.16 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]^{+} 612.6
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó el
n-Butillitio (31.5 mL, 41.0 mmol, hexano 1.3
M) vía embudo de adición al 1,3-dibromobenceno
(9.64 g, 41.0 mmol, 4.94 mL) disuelto en tetrahidrofurano anhidro
(30 mL) a -78ºC durante 30 min. El embudo de adición se
enjuagó con tetrahidrofurano anhidro (15 mL) y la reacción se dejo
en agitación por 30 min a-78ºC. A esta solución se
le adicionó
5-O-ter-butildimetilsilil-1,2-O-isopropilideno-\alpha-D-glucuronolactona
(4.5 g, 13.6 mmol) [preparada de acuerdo con la Asimetría de
Tetrahedro 7:9, 2761, (1996)] disuelta en 30 mL de tetrahidrofurano
anhidro a -78ºC y la reacción se agitó por 2 h. La
reacción se apagó por la adición de cloruro de amonio saturado (20
mL) seguido por calentamiento a temperatura ambiente. La reacción se
vertió en acetato de etilo (30 mL) y agua (10 mL) y las capas se
separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20
mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron, concentraron y purificaron por
cromatografía (dietil éter-hexano1:1) para proveer
una mezcla diastereomérica de
(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-ter-butildimetilsilil-2,3,6,7-tetrahidroxi-6,7-O-isopropilideno-1,5-dioxa-2-(3-bromofenil)-biciclo[3.3.0]octano
(4.77 g, 72% de producción) como un aceite viscoso incoloro.
Rf 0.51 (hexano-acetato de etilo 3:1)
Ejemplo
68
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó borohidruro de sodio (11.1 mg, 0.29
mmol) al
(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-ter-butildimetilsilil-2,3,6,7-tetrahidroxi-6,7-O-isopropilideno-1,5-dioxa-2-(3-bromofenil)-biciclo[3.3.0]
octano disuelto en etanol absoluto (4 mL) a temperatura ambiente. La
reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El análisis TLC
(hexano-acetato de etilo 3:1) indica que todos los
lactoles iniciales se han consumido. 1 mL de solución saturada de
cloruro de amonio se adicionó y la reacción se agitó hasta que la
efervescencia cesó. La reacción se vertió en acetato de etilo (30
mL) y agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo 2 x 20 mL con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron,
concentraron y purificaron por cromatografía (hexano:acetato de
etilo 3:1) para proveer el
(6S)-6-C-(3-bromofenil)-6-O-[ter-butil(dimetil)silil]-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(125 mg, 88% de producción) como una sólido ceroso de color blanco.
mp 76-77ºC; Rf 0.24 (hexano:acetato de etilo
3:1); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.51-7.17 (m, 4H), 5.95 (d, J = 3.6 Hz, I
H), 4.90 (s, 1H), 4.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J
= 2.7 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.4 Hz,
1H), 3.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.76-2.68 (br
s, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H),
-0.10 (s, 3H) ppm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
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Se adicionó tetrabutilamonio fluoruro (1 M en
tetrahidrofurano, 3.14 mL) gota a gota a
(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-3-O-ter-butildimetilsilil-2,3,6,7-tetrahidroxi-6,7-O-isopropilideno-1,5-dioxa-2-(3-bromofenil)-biciclo[3.3.0]
octano (1.53 g, 3.14 mmol) y ácido acético glacial (188.4 mg, 3.14
mmol, 180 \muL) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) a 0ºC. La
reacción se agitó por 30 min a 0ºC luego se calentó a temperatura
ambiente y se agitó 30 min adicionales. El análisis de TLC
(hexano-acetato de etilo 3:1) indicó luego que la
materia prima se había consumido completamente. La reacción se
vertió en acetato de etilo (30 mL), se lavó con bicarbonato de
sodio saturado (10 mL) y salmuera (2x10 mL). La capa acuosa se
volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía (35 g,
isocrático 40% acetato de etilo-hexano) para proveer
el
(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-2,3,6,7-tetrahidroxi-6,7-O-isopropilideno-1,5-oxa-2-(3-bromofenil)-biciclo[
3.3.0]octano (1.146 g, 98% de producción) como un sólido de
color blanco; Rf 0.18 (3:1 hexano-acetato de
etilo)
Se adicionó borohidruro de sodio (116 mg, 3.1
mmol) al
(2S/2R,3S,4S,6R,7R,8S)-2,3,6,7-tetrahidroxi-6,7-O-isopropilideno-1,5-oxa-2-(3-bromofenil)-biciclo[3.3.0]octano
(1.15 g, 3.1 mmol) disuelto en etanol absoluto (5 mL) a temperatura
ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El
análisis de TLC (acetato de etilo:hexano 2:1) indicó que todos los
lactoles iniciales se han consumido. 1 mL de solución saturada de
cloruro de amonio se adicionó y la reacción se agitó hasta que la
efervescencia cesó. La reacción se vertió en acetato de etilo (30
mL) y agua (10 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron,
concentraron y purificaron por cromatografía (acetato de
etilo-hexano 2:1 para eluir el primer diastereómero
luego 100% de acetato de etilo) para proveer el
(6R)-6-C-(3-bromofenil)-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(511 mg, 89% de producción) como un sólido de color blanco; mp
172-173ºC; R_{f} 0.19 (acetato de
etilo-hexano2:1); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 7.62-7.61 (m, 1H),
7.42-7.38 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7. 5 Hz,
1H), 5.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.5 Hz,
1H), 4.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.79-3.74
(m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) ppm
Ejemplo
70
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\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-4-(4-Bromofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
(45.1 mg, 0.10 mmol), bis(pinacolato)diboron (27.7
mg, 0.11 mmol),
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladio(II)
aducto de diclorometano (2.4 mg, 0.003 mmol), y acetato de potasio
(29.7 mg, 0.30 mmol) se disolvieron en dimetil sulfóxido anhidro
(600 \muL). El recipiente se evacuo y enjuagó con argón tres veces
luego se selló y calentó a 80ºC por 16 h. El análisis LCMS indicó
que algo de materia prima permanece así que una alícuota adicional
del catalizador y del bis(pinacolato)diboron se
adicionó, la solución se desgasificó y el calentamiento continuo
por 2 h. La reacción se diluyó en diclorometano (30 mL) y se filtró
a través de un tapón de Celite®. El filtrado se lavó 2x10 mL con
agua. Las capas acuosas combinadas se lavaron, se extrajeron otra
vez con 3x10 mL diclorometano. La fase orgánica combinada se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in
vacuo. El producto se purificó por cromatografía (12 g silica
gel, 20-50% acetato de etilo-hexano)
para proveer el
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]azetidin-2-ona
(41.9 mg, 85% de producción) como una espuma de color amarillento;
R_{f} (hexano-acetato de etilo 1:1); ^{1}H NMR
(300 MHz, CDC1_{3}) \delta 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1H),
7.35-7.18 (m, 9 H), 7.04-6.97 (m,
3H), 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 3.08 (dt, J = 7.7, 2.5, 1H), 2.02-1.87
(m, 4H), 1.33 (s, 12H) ppm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El
(3R,4S)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]azetidin-2-ona
(26.8 mg, 0.05 mmol),
(6S)-6-C-(3-bromofenil)-6-O-[ter-butil(dimetil)silil]-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(18.1 mg, 0.04 mmol), y carbonato de potasio (40 mL, 4 N acuoso) se
disolvieron en tolueno:etanol 1:1 (volumen total 1 mL). La solución
se desgasificó evacuando el recipiente y se purgó con argón tres
veces. Se adicionó el tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0)
(2.2 mg, 0.002 mmol) y la solución se desgasificó dos veces. La
reacción se calentó a 85ºC por 1 h. Los análisis LCMS y TLC
(hexano-acetato de etilo 1:1) indicaron el consumo
del glucósido inicial. La reacción se diluyó en acetato de etilo (30
mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). Las capas acuosas combinadas se
lavaron, se extrajeron nuevamente con acetato de etilo (2 x 10 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtraron, se concentraron in vacuo y
purificaron por cromatografía (12 g silica gel,
20-50% acetato de etilo-hexano)
para proveer el
(6S)-6-O-[ter-butil(dimetil)silil]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il
bifenil-3-il)-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(13.5 mg, 45% de producción) como una espuma de color blanco;
Rf 0.23 (hexano-acetato de etilo 1:1);
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
7.58-7.22 (m, 13H), 7.07-6.98 (m,
4H), 5.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 4.73 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 4.54 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.13-3.09
(m, 1H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s,
3H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 3H),-0.09 (s, 3 H)
ppm
ppm
El
(6S)-6-O-[ter-Butil(dimetil)silil]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(13.5 mg, 0.017 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 mL) en un tubo
de centrífuga de polipropileno. Se le adicionó ácido fluorhídrico
al 48% (500 \muL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó
por 16 h monitoreando por LCMS. En la terminación, 1 equivalente de
carbonato de sodio sólido (1.27 g, 12 mmol) se adicionó y suficiente
agua para disolver el sólido. La reacción se diluyó en acetato de
etilo (20 mL) y las capas se separaron. La solución acuosa se
extrajo con acetato de etilo (3x10 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con carbonato de sodio saturado (2x10 mL), se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró in
vacuo y se purificó por HPLC de fase reversa (columna Polaris
C 18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
para proveer el
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucopiranosa
(5.5 mg, 51%); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD)
\delta 7.64-7.58 (m, 2H),
7.48-7.21 (m, 12H), 7.08-6.98 (m,
3H), 5.12-5.07 (m, 1.4H), 4.73 (d, J = 2.4
Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.5
Hz, 0.6H), 4.00 (dd, J = 1.5 Hz, J = 9.6 Hz, 0.6H),
3.76-3.56 (m), 3.23-3.10 (m, 1.5H),
2.01-1.90 (m, 4H) ppm; MS [M+H]^{+}
630.0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo de manera similar al Ejemplo 71 pero
utilizando como materias primas los productos de los Ejemplos 68 y
70.
(6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucopiranosa
(2.4 mg, 53% de producción); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}/0.1%
CD_{3}OD) \delta 7.64-7.58 (m, 2H),
7.49-7.23 (m, 12H), 7.08-6.98 (m,
3H), 5.06 (d, J= 3.6 Hz, 0.6H), 4.91 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
4.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.4 Hz, 1H),
4.42 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 4.07-4.02 (m,
1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.16-3.11
(m, 1H), 1.96-1.91 (m, 4H) ppm; MS
[M+H]^{+} 630.0
\newpage
Ejemplo
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(3R,4S)-3-[(3S)-3-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-fenilazetidin-2-ona
(53.0 mg, 0.07 mmol),
(6S)-6-C-(3-bromofenil)-6-O-[ter-butil(dimetil)silil]-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(24.1 mg, 0.05 mmol), y potasio carbonato (50 \muL, solución
acuosa 4 N) se disolvieron en tolueno:etanol 1:1 (volumen total1
mL). La solución se desgasificó evacuando el recipiente y se purgó
con argón tres veces. Se adicionó el tetrakis (trifenilfosfina)
paladio (4.0 mg, 0.003 mmol) y la solución se desgasificó dos veces.
La reacción se calentó a 85ºC por 1 h. Los análisis LCMS y TLC
(hexano-acetato de etilo 1:1) indicaron el consumo
del glucósido inicial. La reacción se diluyó en acetato de etilo (30
mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). Las capas acuosas combinadas se
lavaron, se extrajeron nuevamente con acetato de etilo (2 x 10 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron, concentraron in vacuo, y se
purificaron por cromatografía (12 g silica gel, acetato de
etilo-hexano5-50%) para proveer el
(6S)-6-O-[ter-butil(dimetil)silil]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-1,2-O-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
(10.5 mg, 20% de producción) como una espuma de color blanco;
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.44-7.18
(m, 13H), 7.05-6.93 (m, 3H), 5.97 (d, J =
3.9 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.56 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.38 (m,
1H), 4.10 (dd, J = 7.6, 3.0Hz, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.12 (m,
1H),1.94-1.89 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H),
0.93 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.01 (s, 3H),
-0.11 (s, 3H), -0.16 (s, 3H)
ppm
ppm
(6S)-6-O-[ter-Butil(dimetil)silil]-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il-3'-hidroxibifenil-3-il)-1,2-0-(1-metiletilideno)-\alpha-D-glucofuranosa
se disolvió en acetonitrilo (5 mL) en un tubo de centrífuga de
polipropileno. Se adicionó ácido fluorhídrico al 48% (750 \muL) a
temperatura ambiente y la reacción se agitó por 16 h monitoreando el
progreso por LCMS. En la terminación, 1 equivalente de carbonato de
sodio sólido (1.91 g, 18 mmol) se adicionó y suficiente agua para
disolver el sólido. La reacción se diluyó en acetato de etilo (20
mL) y las capas se separaron. La solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con carbonato de sodio saturado (2 x 10 mL), se secó sobre
sulfato de sodio anhidro, se filtró, concentró in vacuo y se
purificó por HPLC de fase reversa (columna Polaris C
18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
para proveer el
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-t-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucopiranosa
(17.8 mg); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta
7.52-6.83 (m, 16H), 5.05-5.00 (m,
2H), 4.50 (m, 1H), 4.34 (m, I H), 3.94 (m, 1H),
3.72-3.59 (m, 2H), 2.91 (m, 1H),
1.95-1.77 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]^{+}
627.8
627.8
\newpage
Ejemplo
74
Se obtuvo de manera similar al Ejemplo 73. Se
purificó por HPLC de fase reversa (columna Polaris
C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
para proveer el
(6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3,S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucopiranosa
(4.1 mg, 70% de producción); ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 7.55-6.90 (m, 16H),
5.08-2.06 (m, 1H), 5.01-5.00 (m,
1H), 4.86 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz,
1H), 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m,
1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.52-3.49
(m, 1H), 1.96-1.85 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]^{+} 627.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucopiranosa
(7.1 mg, 0.01 mmol) se disolvió en acetonitrilo-agua
80:20 (1 mL). Se adicionó borohidruro de sodio (0.4 mg, 0.01 mmol)
a temperatura ambiente y la reacción se agitó por 30 min
monitoreando por LCMS. En la terminación, la reacción se diluyó con
acetonitrilo:agua 80:20 (3 mL) luego se filtró a través de un
filtro de microfibra de vidrio de 0.45 \muM Whatman y se purificó
por HPLC de fase reversa (columna Polaris C18-A 10
\mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95% acetonitrilo-0.1%
ácido trifluoroacético en agua) para proveer el
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucitol
(1.4 mg, 22% de producción). ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}/CD_{3}OD) \delta 7.37-6.89 (m, 16H),
5.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.97-4.95 (m, 1H),
4.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H),
3.76-3.56 (m, 6H), 2.01-1.82 (m,
4H) ppm; MS [M-OH]^{+}
629.8
629.8
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El dietilazodicarboxilato (192.4 mg, 1.11 mmol,
172 \muL) se adicionó gota a gota a 0ºC a
1,2,3,4-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranosa
(350.0 mg, 1.01 mmol), 3-bromofenol (174.0 mg, 1.11
mmol), y trifenilfosfina (115.0 mg, 0.44 mmol) disuelto en
tetrahidrofurano seco (2 mL). La reacción se agitó por 16 h
calentando a temperatura ambiente. La reacción se diluyó en dietil
éter (30 mL) y se lavó con bisulfato de sodio 5% (2 x 10 mL). La
solución orgánica separada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro,
se filtró, concentró in vacuo y se purificó por cromatografía
(20% de acetato de etilo-diclorometano) para
proveer el
1,2,3,4-tetra-O-acetil-6-O-(3-bromofenil)-(\beta-D-glucopiranosa
(357 mg, 71% de producción)
Se adicionó la trietilamina (1 mL) a
temperatura ambiente a
1,2,3,4-tetra-O-acetil-6-O-(3-bromofenil)-\beta-D-glucopiranosa
(200 mg, 0.40 mmol) se disolvió en metanol-agua 5:1
(6 mL). El progreso de la reacción se monitoreó por LCMS y TLC (20%
de acetato de etilo-diclorometano). En la
terminación, los solventes se eliminaron in vacuo para
proveer la
6-O-(3-bromofenil)-\beta-D-glucopiranosa
que se continúo sin una purificación adicional.
Se adicionó el
ter-Butildimetilsilil
trifluorometanosulfonato (442 mg, 1.67 mmol, 383 mL) gota a gota a
0ºC a
6-O-(3-bromofenil)-\beta-D-glucopiranosa
y 4-dimetilaminopiridina (219 mg, 1.79 mmol) se
disolvió en diclorometano (3 mL). La reacción se agitó por 16 h
calentando a temperatura ambiente. La reacción se diluyó en
diclorometano (30 mL) y se lavaron con 5% de bisulfato de sodio
(2x10 mL). La solución orgánica separada se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró, concentró in vacuo y se purificó
por cromatografía (acetato de etilo:hexano 50%) para proveer una
6-O-(3-bromofenil)-\beta-D-glucopiranosa
bis-O-[ter-butil(dimetil)silil]éter
(98.9 mg, 44% de producción); Rf= 0.14 (acetato de
etilo-hexano 50%)
El
(3R,4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[4-(4,4,5,5-tetrametilil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]azetidin-2-ona
(141.5 mg, 0.27 mmol),
6-O-(3-bromofenil)-\beta-D-glucopiranosa
bis-O-[ter-butil(dimetil)silil]
éter (98.9 mg, 0.18 mmol), y carbonato de potasio (175 mL, solución
acuosa 2 M) se disolvieron en tolueno-etanol 1:1
(volumen total 1 mL). La solución se desgasificó evacuando el
recipiente y se purgó con argón tres veces. Se adicionó tetrakis
(trifenilfosfina) paladio (10.0 mg, 0.009 mmol) y la solución se
desgasificó dos veces. La reacción se calentó a 85ºC por 1 h. Los
análisis LCMS y TLC (hexano-acetato de etilo 1:1)
indicaron el consumo del glucósido inicial. La reacción se diluyó en
acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). Las capas
acuosas combinadas se lavaron, se extrajeron nuevamente con acetato
de etilo (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron in
vacuo y se purificaron por cromatografía (12 g silica gel, 50%
de acetato de etilo-hexano) para proveer el
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-\beta-D-glucopiranosa
bis-O-[ter-butil(dimetil)silil]éter
(113 mg, 74% de producción). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36-7.10
(m, 8H), 7.01-6.80 (m, 6H), 4.70 (t, J = 5.4
Hz, 1H), 4.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.9
Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H),
4.16-4.07 (m, 1H), 3.68-3.58 (m,
2H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.38-3.32
(m, 1H), 3.11-3.09 (m, 1H),
1.98-1.88 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.14
(s, 6H), 0.13 (s, 6H) ppm
El
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-\alpha-D-glucopiranosa
bis-O-[ter-butil(dimetil)silil]éter
(82.3 mg, 0.09 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 mL) en un tubo
de centrífuga de polipropileno. Se adicionó ácido fluorhídrico al
48% (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción se monitoreó por
LCMS. En la terminación, 1 equivalente de carbonato de sodio sólido
(2.54 g, 24 mmol) se adicionó y suficiente agua para disolver el
sólido. La reacción se diluyó en acetato de etilo (20 mL) y las
capas se separaron. La solución acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron
con carbonato de sodio saturado (2x10 mL), se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró, concentró in vacuo y se purificó
por HPLC preparativa de fase reversa (columna Polaris
C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
para proveer el
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-\alpha-D-glucopiranosa
(54.3 mg, 89% de producción). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}/1%
CD_{3}OD) \delta 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H),
7.39-7.24 (m, 7H), 7.17-7.14 (m,
2H), 7.04-6.92 (m, 5H), 5.23 (d, J = 3.9 Hz,
0.6H), 4.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.7 Hz,
1H), 4.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.4H), 4.40-4.30
(m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H),
3.57-3.48 (m, 2H), 3.16-3.11 (m,
1H), 2.04-1.85 (m, 4H) ppm; MS
[M-OH]^{+}
630.0
630.0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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Se adicionó dietilazodicarboxilato (76.2 mg,
0.44 mmol, 68 \muL) gota a gota al metil
2,3,4-tri-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosida
(184.8 mg, 0.40 mmol), 3-bromofenol (72.3 mg, 0.42
mmol), y trifenilfosfina (115.0 mg, 0.44 mmol) se disolvieron en
tetrahidrofurano seco (2 mL) a 0ºC. La reacción se agitó por 16 h
calentando a temperatura ambiente. La reacción se diluyó en
diclorometano (30 mL) y se lavaron con 5% de bisulfato de sodio
(2x10 mL). La solución orgánica separada se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró, concentró in vacuo y se purificó
por cromatografía (20% acetato de
etilo-diclorometano) para proveer el metil
2,3,4-tri-O-bencil-6-O-(3-bromofenil)-\alpha-D-glucopiranosida
(216 mg, 87% de producción)
(3R,4S)-1-(4-Fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]azetidin-2-ona
(64.1 mg, 0.12 mmol), metil
2,3,4-tri-O-bencil-6-O-(3-bromofenil)-D-glucopiranosida
(54.6 mg, 0.09 mmol), y carbonato de potasio (88 mL, solución
acuosa 2 M) se disolvieron en tolueno:etanol 1:1 (volumen total 1
mL). La solución se desgasificó evacuando el recipiente y se purgó
con argón tres veces. Se adicionó el tetrakis (trifenilfosfina)
paladio (5.1 mg, 0.004 mmol) y la solución se desgasificó dos veces.
La reacción se calentó a 85ºC por 1 h. Los análisis LCMS y TLC
(hexano-acetato de etilo 1:1) indicaron el consumo
del glucósido inicial. La reacción se diluyó en acetato de etilo (30
mL) y se lavaron con agua (2 x 10 mL). Las capas acuosas combinadas
se lavaron, se extrajeron nuevamente con acetato de etilo (2x10 mL).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtraron, concentraron in vacuo y se
purificaron por cromatografía (12 g silica gel, 20% a 50% de acetato
de etilo-hexano) para proveer el metil
2,3,4-tri-O-bencil-6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-\alpha-D-glucopiranosida
(70.0 mg, 85% de producción). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39-6.84
(m, 29H), 5.01 (d, J = 10.8 Hz, 1H),
4.89-4.80 (m, 3H), 4.73-4.64 (m,
4H), 4.52 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.15-4.12 (m,
2H), 4.08-4.-1 (m, 1H), 3.94-3.90
(m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 3.6
Hz, J = 9.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.13-3.10
(m, 1H), 2.03-1.89 (m, 4H)
ppm
ppm
El Metil
2,3,4-tri-O-bencil-6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-\alpha-D-glucopiranosida
(70 mg, 0.08 mmol) se disolvió en etanol absoluto (3 mL). 10% Pd/C
(húmedo, 14% peso/peso) se adicionó y el recipiente se selló. La
solución se desgasificó por evacuación y se purgó con hidrógeno
gaseoso a presión de balón. La reacción se monitoreó por TLC
(hexano-acetato de etilo 1:1). En la terminación, el
catalizador se filtró pasándolo a través de un tapón de Celite® y
lavando con etanol adicional. El filtrado se concentró in
vacuo y se purificó por HPLC preparativa (columna Polaris
C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95%
acetonitrilo-0. 1% ácido trifluoroacético en agua)
proporcionando el metil
6-O-(4'-((2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-\alpha-D-glucopiranosida
(18.1 mg, 36% de producción); ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}/1%
CD_{3}OD) \delta 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.38-7.23 (m, 7H), 7.17-7.14 (m,
2H), 7.04-6.92 (m, 5H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz,
1H), 4.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.7 Hz,
1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 4.26-4.21
(m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H),
3.74-3.45 (m, 3H), 3.42 (s, 3H),
3.18-3.10 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 4H)
ppm; MS [M-OH]^{+} 644.0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó borohidruro de sodio (1.6 mg, 0.04
mmol) a
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucopiranosa
(26.3 mg, 0.04 mmol) disuelta en acetonitrilo-agua
80:20 (1 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó por 10 min
a temperatura ambiente monitoreando por LCMS. En la terminación, la
reacción se diluyó con acetonitrilo:agua 50:50 (3 mL) y se filtró a
través de un filtro de microfibra de vidrio 0.45 mM Whatman luego
se purificó por HPLC preparativa (columna Polaris
C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30% a 95%
acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en agua)
proporcionando el
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol
(21.2 mg, 80% de producción). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}/1%
CD_{3}OD) \delta 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.39-7.24 (m, 7H), 7.17-7.15 (m,
2H), 7.04-6.92 (m, 5H), 4.71 (d, J = 2.1 Hz,
1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m,
1H), 19-4.14 (m, 1H), 4.08-4.02 (m,
1H), 3.97-3.95 (m, 1H), 3.86-3.65
(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 1H),
2.01-1.88 (m, 4H) ppm; MS [M+HCO_{2}-]-
694.0
\newpage
Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
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Se ilustra en el Esquema IV el método general
para la preparación de los inhibidores de la absorción del
colesterol de la fórmula general IV-3. Las iminas
IV-2 se producen por reflujo de las anilinas con los
apropiados aldehídos en isopropanol. La condensación de la imina
IV-2 con el éster enolato del compuesto
IV-1 ofrece la azetidinona IV-3. En
el caso donde X es azufre, un equivalente de un apropiado agente de
oxidación tales como MCPBA se pueden utilizar para convertir al
sulfóxido, dos equivalentes se pueden utilizar para sintetizar la
sulfona. Donde X es nitrógeno, un equivalente de un apropiado
agente de oxidación puede ser utilizado para convertir la amina
secundaria a una hidroxilamina (siguiendo con la desprotección).
Los siguientes ejemplos también se prepararon de
acuerdo con los métodos descritos arriba:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
\newpage
Ejemplo
86
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
\newpage
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
\newpage
Ejemplo
112
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
\newpage
Ejemplo
124
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
preparado de manera parecida al
dimetil
[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato
(Ejemplo 60) iniciando con 4-clorofenol en lugar
del 3-clorofenol. El producto dimetil
[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato
se obtuvo como un aceite de color amarillo leve (90%); ^{1}H NMR
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7.86-7.95 (m, 2H),
7.84-7.82 (m, 2H), 7.43-7.50 (m,
1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.34 (s, 12 H) ppm; MS [M+H] 312,
[2M+H]
625.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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preparado de manera parecida al
Ejemplo 61 utilizando el dimetil
[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato
(Ejemplo 126) en el esquema de la reacción en lugar del dimetil
[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]fosfonato
(Ejemplo 60). La purificación final por HPLC de fase reversa
(columna Polaris C18-A 10 \mu 250 x 21.2 mm, 30%
a 59% acetonitrilo-0.1% ácido trifluoroacético en
agua) proporcionó el ácido
(4'-((2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il)-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfónico
como un polvo de color blanco (62%); ^{1}H NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 7.8 (dd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 7.68
(dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 6.9-7.4 (m, 14H),
5.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H),
3.13-3.22 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 4H)
ppm; MS [M-H] 546, [2M-H]
1093.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el
5-Bromo-2-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}fenil
acetato (850 mg, 1.36 mmol) y el ácido
4-tioanisoleborónico (252 mg, 1.50 mmol) en dioxano
(13.6 mL). El carbonato de cesio (882 mg, 2.71 mmol) y el bis
(1-adamantilamina) paladio (0) sólido (113 mg, 0.21
mmol) se adicionaron y el recipiente se purgó con vacío/nitrógeno
(3x). La reacción se agitó vigorosamente por 4 h a 80ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno y luego se enfrió y se hizo reaccionar con
anhídrido acético (0.70 mL, 7.3 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (185.6 mg, 1.52 mmol).
Después de 15 min, la mezcla se vertió en ácido clorhídrico 1.0 N
(60 mL), se extrajo con acetato de etilo-hexano 1:1
(60 mL), se lavaron con salmuera (60 mL), se secó sobre sulfato de
sodio, se filtró, concentró y purificó por cromatografía (40 g
silica gel, 5% a 50% acetato de etilo-hexano) para
proveer el
4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-4'-(metiltio)bifenil-3-il
acetato (478 mg, 52% de producción) como una espuma de color
blanco; Rf 0.41 (1:4 acetato de
etilo-hexano).
4-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-(4-fluorofenil)propil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-4'-(metiltio)bifenil-3-il
acetato (478 mg, 0.713 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mL) y
se enfrió a 0ºC. El ácido
3-clorobencenocarbo-peroxoico (134.5
mg, 0.779 mmol) se adicionó en porciones mientras se monitorea por
TLC y LCMS para producir el arilsulfóxido. Una vez la adición se
completó la reacción se vertió en un cuarto de solución saturada de
bicarbonato de sodio (60 mL), se extrajo con diclorometano (60 mL)
y acetato de etilo (60 mL), las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron con
tolueno. El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL) y se
efectúo la reconfiguración Pummerer por la adición del anhídrido
trifluoroacético (250 mL, 372 mg, 1.77 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente por 8.5 h y luego se concentró con tolueno y
se diluyó con una solución de metanol desgasificado (3.0 mL),
trietilamina (3.0 mL) y agua (1.0 mL). Después de 2.75 h la solución
amarilla dorada se concentró, se transfirió en un tubo de
polipropileno Falcon® con acetonitrilo (10.0 mL) y se diluyó con
ácido fluorhídrico al 48% (1.0 mL). La reacción se agitó por 4 h a
temperatura ambiente y luego se vertió en fosfato de potasio 0.5M
(50 mL), se extrajo con acetato de etilo (60 mL), se lavaron con
agua (60 mL) y salmuera (60 mL), se secaron sobre sulfato de sodio,
se filtraron, concentraron y purificaron por cromatografía (40 g
silica gel, 10% a 100% acetato de etilo-hexano)
para proveer una mezcla de compuestos (algunas impurezas y material
deseado oxidado). El residuo se utilizó tal cual en la
siguiente
etapa.
etapa.
El residuo se disolvió en diclorometano (10 mL)
y se adicionó gota a gota a una solución del ácido
3-clorobencenocarboperoxoico (489 mg, 2.83 mmol) en
diclorometano (10 mL). El diclorometano (5 mL) se utilizó para
ayudar a la transferencia del material y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente por 15 min. La reacción se apagó por adición de
trietilamina (4 mL), se concentró, se disolvió en metanol, se
filtró a través de un filtro de 0.45 \mu Whatman®, se concentró
nuevamente, se purificó por HPLC de fase reversa (columna Polaris
C18-A 10 \mu 250 x 21.2mm, 5% a 100%
acetonitrilo-0.1% trietilamina en agua) y se trato
con resina de intercambio iónico de sodio Dowex® para proveer el
sodio
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il-3'-hidroxibifenil-4-sulfonato
(249.0 mg, 57% de producción) como un sólido púrpura pálido leve;
^{1}H NMR (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7.88 (d, J = 8.6
Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35-7.19
(m, 7H), 7.14-7.11 (m, 2H),
7.03-6.97 (m, 3H), 5.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
4.63-4.59 (m, 1H), 3.17-3.08 (m,
1H), 2.04-1.87 (m, 4H) ppm; MS
[M-Na]
546.0
546.0
También dentro de la invención se describen los
compuestos por la Tabla 3, junto con la Tabla 4 y la Fórmula VIII
que se muestra abajo.
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En estas modalidades, R^{1} y R^{2} se
seleccionan independientemente de H, F, CN, Cl, CH_{3}, OCH_{3},
OCF_{3}, OCF_{2}H, CF_{3}, CF_{2}H, y CH_{2}F; R^{4} se
selecciona de H, Cl, CH_{3}, OCH_{3}, OH,
B(OH)_{2}, y SH; R^{5} se selecciona de OH,
SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, COOH, CHO,
D-glucitol, un compuesto de
C-glisosil y un azúcar y solamente una sustitución
de R se tolera en cualquier anillo aromático. Por ejemplo, donde
R^{5} es -OH, todos los otros sustituyentes en el
anillo aromático correspondiente son H. Por supuesto, donde un
grupo R dado es un H (por ejemplo, R^{1}) todos los sustituyentes
en el anillo aromático correspondiente también son H. En la Tabla 4
cuando la posición del sustituyente R^{4} se define como 3-, la
sustitución ocurre en la posición orto al anillo azetidinona. En la
Tabla 4 cuando la posición del sustituyente R^{4} se define como
2-, la sustitución ocurre en la posición meta al anillo
azetidinona.
Cada lista en la Tabla 3 define un único
subconjunto los sustituyentes del grupo R que pueden ser
sistemáticamente sustituidos de una manera iterativa en la Fórmula
VIII en las posiciones específicas por cada lista de la Tabla 4
para generar los compuestos específicos dentro de la Fórmula VIII.
Por ejemplo, en la Tabla 3, lista 1, R^{1} es un H, R^{2} es F,
R^{4} es un OH, y R^{5} es un OH. La sustitución de este
conjunto de los grupos R en la Fórmula VIII de acuerdo con la
colocación definida por la lista 1 de la Tabla 4 (i.e., R^{1} es
orto, R^{2} es orto, R^{4} es 3- y R5 es orto)
produce
produce
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\vskip1.000000\baselineskip
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De modo semejante, la
(3R,4S)-4-(3,3'-dihidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-(2-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona
se revela por el uso de los valores en la Tabla 3, la lista 1 para
sustituir la Fórmula VIII de acuerdo con la Tabla 4, lista 2. Las
Tablas 5-20 comprenden los compuestos revelados
sustituyendo los sustituyentes enumerados en la Tabla 3 filas
1-16 en la Fórmula VIII de acuerdo con la colocación
definida por cada lista en la Tabla 4. Se debe entender que los
compuestos enumerados en las Tablas 5-20 solamente
son un pequeño subconjunto de los compuestos descritos por la
sustitución iterativa sistemática de los sustituyentes en cada
lista de la Tabla 3 en la Fórmula genérica VIII de acuerdo con la
colocación definida por cada lista de la Tabla 4.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 5 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es H, R^{2} es F,
R^{4} es OH y R^{5} es OH (i.e. Tabla 3, lista 1) de acuerdo con
las posiciones definidas por todas las líneas de la Tabla 4.
La Tabla 6 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es H, R^{2} es F,
R^{4} es OH y R^{5} es D-glucitol (i.e. Tabla 3,
lista 2) de acuerdo con las posiciones definidas por todas las
filas de la Tabla 4.
La Tabla 7 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es H, R^{2} es F,
R^{4} es OH y R^{5} es SO_{3}H (i.e. Tabla 3, lista 3) de
acuerdo con las posiciones definidas por todas las filas de la
Tabla 4.
La Tabla 8 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es H, R^{2} es F,
R^{4} es OH y R^{5} es PO_{3}H_{2} (i.e. Tabla 3, lista 4)
de acuerdo con las posiciones definidas por todas las filas de la
Tabla 4.
La Tabla 9 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
un H, R^{4} es un OH y R^{5} es un OH(i.e. Tabla 3, lista
5) de acuerdo con las posiciones definidas por todas las filas de
la Tabla 4.
\newpage
La Tabla 10 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
un H, R^{4} es un OH y R^{5} es D-glucitol (i.e.
Tabla 3, lista 6) de acuerdo con las posiciones definidas por todas
las filas de la Tabla 4.
La Tabla 11 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
un H, R^{4} es un OH y R^{5} es un SO_{3}H (i.e. Tabla 3,
lista 7) de acuerdo con las posiciones definidas por todas las
filas de la Tabla 4.
La Tabla 12 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
un H, R^{4} es un OH y R^{5} es un PO_{3}H_{2} (i.e. Tabla
3, lista 8) de acuerdo con las posiciones definidas por todas las
filas de la Tabla 4.
La Tabla 13 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
Cl, R^{4} es un OH y R^{5} es un OH (i.e. Tabla 3, lista 9) de
\hbox{acuerdo con las posiciones definidas por todas las filas
de la Tabla 4.}
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La Tabla 14 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
Cl, R^{4} es un OH y R^{5} es D-glucitol (i.e.
Tabla 3, lista 10) de acuerdo con las posiciones definidas por
todas las filas de la Tabla 4.
La Tabla 15 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
Cl, R^{4} es un OH y R^{5} es SO_{3}H (i.e. Tabla 3, lista 11)
de acuerdo con las posiciones definidas por todas las filas de la
Tabla 4.
La Tabla 16 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es un H, R^{2} es
Cl, R^{4} es un OH y R^{5} es PO_{3}H_{2} (i.e. Tabla 3,
lista 12) de acuerdo con las posiciones definidas por todas las
filas de la Tabla 4.
La Tabla 17 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es F, R^{2} es un
H, R^{4} es un OH y R^{5} es un OH (i.e. Tabla 3, lista 13) de
acuerdo con las posiciones definidas por todas las filas de la
Tabla 4.
La Tabla 18 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es F, R^{2} es un
H, R^{4} es un OH y R^{5} es D-glucitol (i.e.
Tabla 3, lista 14) de acuerdo con las posiciones definidas por
todas las filas de la Tabla 4.
La Tabla 19 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es F, R^{2} es un
H, R^{4} es un OH y R^{5} es SO_{3}H (i.e. Tabla 3, lista 15)
de
\hbox{acuerdo con las posiciones definidas por todas las
filas de la Tabla 4.}
La Tabla 20 enumera los compuestos revelados por
sustitución de la Fórmula VIII en donde R^{1} es F, R^{2} es un
H, R^{4} es un OH y R^{5} es PO_{3}H_{2} (i.e. Tabla 3,
lista 16) de acuerdo con las posiciones definidas por todas las
filas de la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\bullet US 51869803 P [0001]
\bullet US 60549577 B [0001]
\bullet US 60592529 B [0001]
\bullet US 60614005 B [0001]
\bullet US 6498156 B [0003] [0018]
\bullet WO 0250027 A [0003] [0086]
\bullet EP 0524595 A [0003]
\bullet WO 02066464 A [0003]
\bullet WO 04004778 A [0018]
\bullet US 20030186952 A [0018]
\bullet WO 2000017164 A [0018]
\bullet WO 2004010948 A [0021]
\bullet US 4536516 A [0024]
\bullet US 4623660 A [0024]
\bullet US 4418068 A [0024]
\bullet US 4839155 A [0024]
\bullet US 6395770 B [0024]
\bullet US 6380405 B [0024]
\bullet US 6239167 B [0024]
\bullet US 5756470 A [0042]
\bullet WO 2002066464 A [0042]
\bullet US 20030119757 A [0054]
\bullet US 6080778 A [0054]
\bullet US 20030013699 A [0054]
\bullet US 20030119809 A [0054]
\bullet WO 9716424 A [0086]
\bullet WO 9526334 A [0086]
\bullet WO 9508532 A [0086]
\bullet WO 9302048 A [0086]
\bulletSHUGUI et al. Chem.
Abs., 1991, 457299 [0004]
\bulletNature, 2000, vol. 406
(6792), 203-7 [0018]
\bulletCurrent Opinion in Investigational
Drugs., 2003, vol. 4 (3), 291-297
[0018]
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\bulletN. Engl. J. Med., 2003,
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[0035]
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243-252 [0045]
\bulletMAEHR. J. Chem. Ed., 1985, vol. 62, 114-120 [0056]
\bullet T. W. GREENE. Protective
Groups in Organic Synthesis, 1991 [0060]
\bulletProtection for the Hydroxyl Group,
Including 1,2- and 1,3-Diols,
10-86 [0060]
\bulletBURNETT et al.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 February 2002, vol. 12
(3), 315-8 [0078]
\bulletJ. Lipid Res., October
1999, vol. 40 (10), 1747-57 [0078]
\bulletSCHNITZER-POLOKOFF, R. et al. Comp.
Biochem. Physiol., 1991, vol. 99A (4),
665-670 [0080]
\bulletHILGERS et al. Pharm.
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\bulletWANG. Tetrahedron
Letters, 2000, vol. 41, 4335-4338
[0146]
\bulletTetrahedron Asymmetry, 1996, vol. 7 (9), 2761 [0178]
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (97)
1. Un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} representa uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente del H, halógeno,
-OH, alquil inferior, OCF_{2}H, OCF_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3},
nitro, -SH, -S-alquil
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil,
carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino, fenil, bencil,
fenoxi, benciloxi, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato;
R^{2} representa uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente de H, halógeno,
-OH, alquil inferior, OCF_{2}H, OCF_{3}, CF_{2}H, CH_{2}F,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, CF_{3},
nitro, -SH, -S-alquil
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil,
carboxamido, alquilsufóxido, acilamino, amidino,
-PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato;
R^{4} representa uno, dos, tres o cuatro
residuos seleccionados independientemente de H, halógeno,
-OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, hidroxi alquil
inferior, -CN, CF_{3}, nitro, -SH,
-S-alquil inferior, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminosulfonil, alquilaminosulfonil,
dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil, arilsulfonil, acil, carboxi,
alcoxicarbonil, carboxialquil, carboxamido, alquilsulfóxido,
acilamino, amidino, -PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato;
R^{5} representa uno, dos, tres, cuatro o
cinco residuos seleccionados independientemente de hidrógeno,
halógeno, -OH, alquil inferior,
-O-alquil inferior, metilenodioxi,
etilenodioxi, hidroxi alquil inferior, -CN, -CF_{3},
nitro, -SH, -S-alquil
inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, aminosulfonil,
alquilaminosulfonil, dialquilaminosulfonil, alquilsulfonil,
arilsulfonil, acil, carboxi, alcoxicarbonil, carboxialquil,
carboxamido, alquilsulfóxido, acilamino, amidino,
-PO_{3}H_{2}, -SO_{3}H,
-B(OH)_{2}, un azúcar, un poliol, un
glucurónido y un azúcar carbamato; con la condición que cuando
R^{5} sea un hidrógeno, R^{4} es -OH, -SH o
-B(OH)_{2};
U es alquileno (C_{2}-C_{6})
en el cual uno o más -CH_{2}- se pueden
reemplazar por un radical seleccionado de -S-,
-S(O)-, -SO_{2}-, -O-,
-C(=O)-, -CHOH-, -CHF-,
-CF_{2}-,
-CH(O-alquil inferior)-,
-CH(O-acil inferior)-,
-CH(OSO_{3}H)-,
-CH(OPO_{3}H_{2})-,
-CH(OB(OH)_{2})-, o
-NOH-; con la condición que
(1) R^{5} no puede ser -CN;
2,5-dimetoxi; 2,6-dimetoxi o
halógeno cuando ninguno de R^{4} y R^{5} incluye un grupo
-OH, amino, alquil inferior, O-alquil
inferior, alcoxicarbonil, -B (OH)_{2},
-PO_{3}H_{2} o-SO_{3}H;
(2) los residuos
-CH_{2}- adyacentes en U no pueden ser
reemplazados por -S-, -S(O)-,
-SO_{2}- o -O-; y
(3) los residuos -S-,
-S(O)-, -SO_{2}-,
-O- y -NH- en U no
pueden ser separados solamente por un solo átomo de carbón.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde U se selecciona de
-CH_{2}CH_{2}CH(OH)-,
-SCH_{2}CH_{2}-,
-S(O)CH_{2}CH_{2}-, -S(O) CH_{2}CH(OH)-, -SCH_{2}C(=O)-, -SCH_{2}CH(OH)-, -CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH_{2}CH(OH)-,
-(CH_{2})_{3}CH(OH)- y -(CH_{2})_{4}-, en donde el extremo izquierdo de la cadena es el punto de unión al anillo de la azetidinona y el extremo derecho de la cadena es el punto de unión al anillo fenil.
-S(O)CH_{2}CH_{2}-, -S(O) CH_{2}CH(OH)-, -SCH_{2}C(=O)-, -SCH_{2}CH(OH)-, -CH(OH)CH_{2}CH_{2}-, -CH(OH)CH_{2}CH(OH)-,
-(CH_{2})_{3}CH(OH)- y -(CH_{2})_{4}-, en donde el extremo izquierdo de la cadena es el punto de unión al anillo de la azetidinona y el extremo derecho de la cadena es el punto de unión al anillo fenil.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2 en donde U es -CH_{2}CH_{2}CH(OH)-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en donde
R^{1} representa uno o dos residuos;
R^{2} representa uno o dos residuos;
R^{4} representa uno o dos residuos; y
R^{5} representa uno o dos residuos.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 en donde
R^{1} representa un residuo;
R^{2} representa un residuo;
R^{4} representa un residuo; y
R^{5} representa un residuo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en donde R^{1}, R^{2} y
R^{4} se seleccionan de H, halógeno, -OH, y
metoxi.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en donde al menos uno de
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se seleccionan de un azúcar, un
glucurónido y un azúcar carbamato.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en donde al menos uno de
R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} se seleccionan de SO_{3}H y
PO_{3}H_{2}.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 en donde R^{3} se selecciona
de hidrógeno e hidroxi.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 en donde R^{4} es un
hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 en donde R^{4} es un
OH.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5 en donde R^{5} se
selecciona del halógeno, hidroxi, alquil inferior,
-O-alquil inferior, CF_{3},
alquilsulfonil, arilsulfonil, hidroximetil, formil, ciano,
N,N-dimetilsulfonamido, carboxi, nitro, acetamido,
dialquilamino, metiltio, vinil, metilenodioxi, etilenodioxi,
carboximetil, -PO_{3}H_{2}, mercapto,
-SO_{3}H, -B(OH)_{2}, un
azúcar y un glucurónido.
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16 en donde R^{1} es un H.
\newpage
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1i} y R^{2i} se seleccionan
independientemente del H, F, Cl, CH_{3}, CN, OCH_{3}, OCF_{3},
OCF_{2}H, CF_{3}, CF_{2}H, y CH_{2}F;
R^{4i} se selecciona del H, F, Cl, CH_{3},
OCH_{3}, OH, B(OH)_{2}, y SH; y
R^{5i} se selecciona del OH, SO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, CH_{2}OH, COOH, CHO y un azúcar.
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18 en donde R^{5i} es un -OH de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18 en donde R^{5i} es un -SO_{3}H de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18 en donde R^{5i} es un
-PO_{3}H_{2} de fórmula
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18 en donde R^{5i} es un D-glucitol
de fórmula
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19 en donde R^{5i} es un -OH de
fórmula
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 20 en donde R^{5i} es un -SO_{3}H de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
25. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21 en donde R^{5i} es un
-PO_{3}H_{2} de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
26. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22 en donde R^{5i} es un D-glucitol
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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27. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23 en donde R^{5i} es un -OH de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
28. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23 en donde R^{5i} es un -OH de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24 en donde R^{5i} es un -SO_{3}H de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
30. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24 en donde R^{5i} es un -SO_{3}H de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
31. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 25 en donde R^{5i} es un
-PO_{3}H_{2} de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 25 en donde R^{5i} es un
-PO_{3}H_{2} de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 26 en donde R^{5i} es un D-glucitol
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
34. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 26 en donde R^{5i} es un D-glucitol
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 18-34 en donde R^{4i} es un
OH.
36. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 35 en donde R^{4i} es orto al anillo azetidina.
37. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 18-34 en donde R^{5i} es un
sustituyente orto.
38. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 18-34 en donde R^{5i} es un
sustituyente meta.
39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 18-34 en donde R^{5i} es un
sustituyente para.
40. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 18-34 en donde R^{1i} y
R^{2i} se seleccionan del H, Cl y F.
41. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 40 en donde R^{1i} es un H.
42. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18 en donde dicho azúcar es un
D-glucitol
43. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 18 en donde
R^{1} es H o 4-fluoro;
R^{2} es 4-fluoro; y
R^{4} es H o hidroxi.
\newpage
44. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan de H, halógeno,
-OH, y metoxi,
R^{3} se selecciona de hidrógeno e hidroxi;
y
R^{5} se selecciona de halógeno, hidroxi,
alquil inferior, -O-alquil inferior,
CF_{3,} alquilsulfonil y arilsulfonil.
45. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} y R^{2} se seleccionan del H,
halógeno, -OH, y metoxi;
R^{3} se selecciona de hidrógeno e hidroxi;
y
R^{5} se selecciona de halógeno, hidroxi,
alquil inferior, -O-alquil inferior,
CF_{3}, alquilsulfonil y arilsulfonil.
\newpage
46. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 45 de fórmula
47. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 46 de fórmula
48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, 18-34 o
44-47 en donde los sustituyentes en las posiciones
3 y 4 de azetidin-2-ona están en una
configuración relativa cis.
49. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5,18-34 o
44-47 en donde los sustituyentes en las posiciones
3 y 4 de azetidin-2-ona están en una
configuración relativa trans.
50. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 49 en donde el sustituyente en la posición 3 de
azetidin-2-ona es de la R
configuración absoluta y el sustituyente en la posición 4 de
azetidin-2-ona es de la
configuración absoluta S.
51. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 en donde U es un alquileno
(C_{2}-C_{6}) en el cual al menos un
-CH_{2}- se reemplaza por un
-CHOH-.
52. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste de:
(1)
(1R)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-4-il)-L-glucitol,
(2)
(1S)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-L-glucitol,
(3)
(1S)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucitol,
(4)
(1S)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazendin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)-D-glucitol,
(5)
(1S)-1,5-anhidro-1-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol,
(6)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(2',3',4'-trimetoxibifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(7)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(8)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-mercaptobifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(9)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-metoxibifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(10)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-nitrobifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(11)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4'-hidroxi-3'-metoxibifenil-4-il)azetidia-2-ona,
(12)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(4'-vinilbifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(13)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[3'-(hidroximetil)bifenil-4-il]azetidin-2-ona,
(14)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[3'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]azetidin-2-ona,
(15)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[4-(2-naftil)fenil]azeddin-2-ona,
(16)
(3R,4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[4'-(hidroximetil)bifenil-4-il]azetidin-2-ona,
(17) (3R,
4S)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]4-[4'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]azetidin-2-ona,
(18) (3R,
4S)-1-bifenil-4-il-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]4-(3'-hidroxibifenil-4-il)azetidin-2-ona,
(19) (3R,
4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-(3'-hidroxibifenil-4-il)-1-fenilazetidin-2-ona,
(20) (3R,
4S)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-[3-hidroxi-3-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-1-fenilazetidin-2-ona,
(21)
(3R,4S)-4-(2',3'-difluorobifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(22)
(3R,4S)-4-(2',4'-dihidroxibifenil4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(23)
(3R,4S)-4-(2'-bromo-5'-hidroxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(24)
(3R,4S)-4-(3,3'-dihidroxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(25)
(3R,4S)-4-(3,3'-dihidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona,
(26)
(3R,4S)-4-(3,4'-dihidroxibifenil-4-il)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1-fenilazetidin-2-ona,
(27)
(3R,4S)-4-(3',5'-dihidroxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(28)
(3R,4S)-4-(3',5'-dimetoxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(29)
(3R,4S)-4-(3'-butoxibipheayl-4-il)-1-(4-flunrofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(30)
(3R,4S)-4-(3'-etoxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(31)
(3R,4S)-4-(3'-fluoro-5'-hidroxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(32)
(3R,4S)-4-(3'-fluoro-5'-metoxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(33)
(3R,4S)-4-(4'-aminobifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(34)
(3R,4S)-4-(4'-etoxibifenil-4-il)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(35)
(3R,4S)-4-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(36)
(3R,4S)-4-[4'-(dimetilamino)bifenil-4-il]-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]azetidin-2-ona,
(37) Ácido
(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)borónico,
(38) Ácido
(4-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfónico,
(39) Ácido
(4'-{(25,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)fosfónico,
(40) Ácido
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)borónico,
(41) Ácido
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)fosfónico,
(42)
(6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucopiranosa,
(43)
(6R)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucopiranosa,
(44)
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucitol,
(45)
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-il)-D-glucopiranosa,
(46)
(6S)-6-C-(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucopiranosa,
(47) Ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}-3-hidroxibifenil-4-carboxílico,
(48) Ácido
4'-{(2S,3R)1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}-4-hidroxibifenil-3-carboxílico,
(49)
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-exoazeddin-2-il}-5-hidroxibifenil-2-carbaldehído,
(50)
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-carbaldehído,
(51) Ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-carboxílico,
(52) Ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluomfenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-sulfónico,
(53)
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il
\beta-L-glucopiranosida,
(54) Ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il
\beta-L-glucopiranosidurónico,
(55) Ácido
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-4-carboxílico,
(56) Ácido
4'-{(2S,3R)-3-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-3-sulfónico,
(57)
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucitol,
(58)
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-D-glucopiranosa,
(59) metil
4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-4-carboxilato,
(60) metil
6-O-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)-a-D-glucopiranosida,
(61)
N-(4'-{(2S,3R)-1-(4-fluorofenil)-3-[(3S)3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxoazetidin-2-il}bifenil-3-il)acetamida,
(62) Ácido
(4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-il)fosfónico,
(63) Ácido
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-sulfónico;
y
(64) sodio
4'-{(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-4-oxo-1-fenilazetidin-2-il}-3'-hidroxibifenil-4-sulfonato.
53. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de fórmula
en
donde
U es un alquileno
(C_{2}-C_{6}) en el cual uno o más
-CH_{2}- se pueden reemplazar por un radical
seleccionado de -S-, -S(O)-,
-SO_{2}-, -O-, -C(=O)-,
-CHOH-, CHF, CF_{2},
-CH(O-alquil inferior)-,
-CH(O-acil inferior)-,
-CH(OSO_{3}H)-,
-CH(OPO_{3}H2)-,
-CH(OB(OH)_{2})-, o
-NOH-;
R^{1j} y R^{2j} se seleccionan
independientemente de H, F y Cl; y
R^{5j} se selecciona de SO_{3}H,
PO_{3}H_{2}, un azúcar y un glucurónido.
54. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 53 en donde R^{1j} es H.
55. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 53 en donde R^{2j} es F.
56. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
1-5,18-34, 44-47 o
50-55 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
57. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende un inhibidor de
la biosíntesis del colesterol.
58. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 57 en donde dicho inhibidor de la biosíntesis del
colesterol es un inhibidor de la reductasa HMGCoA.
59. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 58 en donde dicho inhibidor de la reductasa
HMGCoA se selecciona del grupo que consiste de lovastatina,
simvastatina, pravastatina, rosuvastatina, mevastatina,
atorvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina,
bervastatina, crilvastatina, carvastatina, rivastatina,
sirrivastatina, glenvastatina y dalvastatina.
60. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
secuestrante del ácido biliar.
61. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 60 en donde al menos un secuestrante del ácido
biliar se selecciona del grupo que consiste de colestiramina,
colestipol, colesevelam clorhidrato y mezclas de estos.
62. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un ácido
nicotínico o derivado de este, seleccionado del grupo que consiste
de ácido nicotínico, niceritrol, nicofuranosa, acipimox y mezclas
de estos.
63. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
activador del receptor alfa activado por el proliferador de
peroxisoma.
64. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 63 en donde dicho activador del receptor alfa
activado por el proliferador de peroxisoma es un derivado del ácido
fíbrico.
65. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 64 en donde dicho derivado del ácido fíbrico se
selecciona del grupo que consiste de fenofibrato, clofibrato,
gemfibrozil, ciprofibrato, bezasbrate, clinofibrate, binifibrate,
lifibrol y mezclas de estos.
66. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
inhibidor de la proteína de la transferencia del éster del
colesterol (CETP).
67. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
medicamento para el control de la obesidad.
68. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos uno
inhibidor de la acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa
(ACAT).
69. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
agente hipoglicémico.
70. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 69 en donde al menos un agente hipoglicémico es
un agonista del receptor gama activado por el proliferador de
peroxisoma.
71. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 70 en donde el agonista del receptor gama
activado por el proliferador de peroxisoma se selecciona del grupo
que consiste de rosiglitazona, pioglitazona, o ciglitazona.
72. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 69 en donde al menos un agente hipoglicémico es
un agente que disminuye la producción de la glucosa hepática
endógena.
73. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 72 en donde el agente es metformin o
fenformin.
74. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 69 en donde al menos un agente hipoglicémico es
un agente que incrementa liberación de la insulina del páncreas.
75. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 74 en donde el agente es carbutamida, tolbutamida,
acetohexamida, tolazamida, clorpropamida, gliburida
[glibenclamida], glipizida, o gliclazida.
76. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
antioxidante.
77. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 76 en donde el antioxidante es el probucol o
AGI-1067.
78. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 para la prevención o tratamiento de un tumor
asociado con el colesterol que adicionalmente comprende al menos
otro agente anticáncer.
79. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 78 en donde al menos otro agente anticáncer se
selecciona del grupo que consiste de un antiandrógeno esteroidal, un
antiandrógeno no-esteroidal, un estrógeno,
dietilstilbestrol, un estrógeno conjugado, un modulador selectivo
del receptor de estrógeno (SERM), un taxano, y un análogo de
LHRH.
80. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 79 en donde el antiandrógeno
no-esteroidal se selecciona del grupo que consiste
de finasteride, flutamida, bicalutamida y nilutamida.
81. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 79 en donde el SERM se selecciona del grupo que
consiste de tamoxifen, raloxifeno, droloxifeno, y idoxifeno.
82. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 79 en donde el taxano se selecciona del grupo que
consiste de paclitaxel y docetaxel.
83. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 79 en donde el análogo de LHRH se selecciona del
grupo que consiste de acetato de goserelin, y acetato de
leuprolide.
84. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 56 que adicionalmente comprende al menos un
compuesto antihipertensivo.
85. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 84 en donde dicho compuesto antihipertensivo es
un derivado de tiazida.
86. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 85 en donde dicha derivado de tiazida se
selecciona del grupo que consiste de hidroclorotiazida,
clorotiazida, y politiazida.
87. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 84 en donde dicho compuesto antihipertensivo es
un bloqueador \beta-adrenérgico.
88. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 87 en donde dicho bloqueador
\beta-adrenérgico se selecciona del grupo que
consiste de atenolol, metoprolol, propranolol, timolol, carvedilol,
nadolol, y bisoprolol.
89. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 84 en donde dicho compuesto antihipertensivo es
un bloqueador del canal de calcio.
90. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 89 en donde dicho bloqueador del canal de calcio
se selecciona del grupo que consiste de isradipino, verapamil,
nitrendipino, amlodipino, nifedipino, nicardipino, isradipino,
felodipino, nisoldipino, y diltiazem.
91. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 84 en donde dicho compuesto antihipertensivo es
un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina
(ACE).
92. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 91 en donde dicho inhibidor de la enzima de
conversión de la angiotensina (ACE) se selecciona del grupo que
consiste de delapril, captopril, enalopril, lisinopril, quinapril,
perindopril, benazepril, trandolapril, fosinopril, ramipril, y
ceranapril.
93. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 84 en donde dicho compuesto antihipertensivo es
un antagonista del receptor de la angiotensina II.
94. Una formulación farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 93 en donde dicho antagonista del receptor de la
angiotensina II se selecciona del grupo que consiste de candesartan,
irbesartan, olmesartan, telmisartan, y aprosartan.
95. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
13-34, 42, 44-47, o
51-55 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un desorden del metabolismo de lípidos.
96. Uso de acuerdo con la reivindicación 95, en
donde dicho desorden del metabolismo de lípidos es la hiperlipidemia
o la hipercolesterolemia.
97. Uso de acuerdo con la reivindicación 95, en
donde dicho desorden del metabolismo de lípidos es la
ateroesclerosis.
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