CN1634868A - 取代苯亚甲基环戊酮类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了取代苯亚甲基环戊酮类衍生物及其应用。本发明立足天然产物的结构改造，依据拼合原理，根据多活性基团可以得到更高活性目标化合物的设计思想，将各种有抗癌和/或抗炎活性的结构片断拼合在一起，设计合成了取代苯亚甲基环戊酮类衍生物。这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中有重要的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地说是具有抗肿瘤活性的化合物。
背景技术
肿瘤是严重危害人类生命健康的顽症，其发生率和致死率在逐年不断升高，已经紧随心血管疾病之后成为致死病因的第二位。尽管近年来在研究者的不断努力下，关于肿瘤的基础研究已经取得了长足进步，对于某些肿瘤(如某些白血病和淋巴癌)在临床上也有了治愈的可能，但NCI所制定的到2000年将肿瘤的总致死率降低50％的阶段目标还是没有达到，甚至某些癌症的死亡率进一步攀升。当前仍然缺乏安全有效的抗肿瘤疗法和药物。
在NCI定义的79种一线抗肿瘤药中绝大多数是细胞毒药物，即直接杀死肿瘤细胞，抑制其增殖，然而细胞毒作用因为缺乏有效的选择性，往往对正常组织细胞造成巨大损害，比如胃肠道刺激，骨髓抑制，以及对心，肺，肾，脑的影响，这些治疗产生的副作用却往往成为造成癌症死亡的最直接最经常的原因。
对于基因疗法来说，缺乏对肿瘤细胞和正常细胞的选择性同样也是其最大的缺陷，无论是使用肿瘤组织直接注入给药还是病毒转染，都不能完全杜绝其对正常细胞的影响，而可能产生严重的副作用。
肿瘤问题的持续恶化，以及传统化疗药物对于晚期扩散型癌症，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌，在治疗上的彻底失败，所有这些都暗示着寻找一种切实有效控制肿瘤的新疗法迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于针对目前肿瘤持续恶化的问题，提供具有抗肿瘤活性的取代苯亚甲基环戊酮类衍生物。
本发明的另一个目的在于提供所述取代苯亚甲基环戊酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明立足天然产物的结构改造，依据拼合原理，根据多活性基团可以得到更高活性目标化合物的设计思想，将各种有抗癌和/或抗炎活性的结构片断拼合在一起，设计合成了如下取代苯亚甲基环戊酮类衍生物，其结构式如下所示：
其中R1为其中R1为酮基、羟胺基、缩硫代氨基脲；
R2为氢、环戊烷基；
R3为氢、N-(4-甲苯基)胺甲基、N-(3-氯苯基)胺甲基、N-(4-氯苯基)胺甲基、N-(4-溴苯基)胺甲基、N-(3-溴苯基)胺甲基、N-(4-乙氧基苯基)胺甲基、N-(4-乙酰基苯基)胺甲基、N-(2，3一二甲基苯基)胺甲基、N-(4-羧基苯基)胺甲基、N-(4-氟苯基)胺甲基、N-苯基胺甲基、N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基或N-(4-氟苯基)胺甲基。
上述取代苯亚甲基环戊酮类衍生物的优选化合物为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-甲苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-氯苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氯苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-溴苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-溴苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙氧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-羧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-(N-苯基胺甲基)环戊酮(YL-12)、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊基-1-羟胺或2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮-1-缩硫代氨基脲。
上述取代苯亚甲基环戊酮类衍生物的最佳化合物为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-甲苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-氯苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-溴苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙氧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-羧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-(N-苯基胺甲基)环戊酮(YL-12)、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮或2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮-1-缩硫代氨基脲。
上述合成的取代苯亚甲基环戊酮类衍生物采用Stork烯胺反应和卤代烃的亲核取代反应先合成母核2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮，再经过Mannich反应、胺交换反应和肟反应得到目标化合物。
本发明的有益效果：本发明根据多活性基团可以得到更高活性目标化合物的设计思想，将各种有抗癌和/或抗炎活性的结构片断拼合在一起，设计合成的取代苯亚甲基环戊酮类衍生物具有选择性强、抗肿瘤活性好、副作用少的特点，是一类开发潜力巨大的新型抗肿瘤药物。
具体实施方式
其中：
YL为2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)环戊酮，
YL-01为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮，
YL-02为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-甲苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-03为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-氯苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-04为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氯苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-05为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-溴苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-06为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-溴苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-09为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-10为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-羧基苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-11为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-12为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-(N-苯基胺甲基)环戊酮，
YL-13为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-14为2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮，
YL-15为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊基-1-羟胺，
YL-16为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮-1缩硫代氨基脲。
实施例1 中间体的合成
(1)N-环戊烯基吗啉的合成：
将环戊酮35.2ml、吗啉52.0ml和对甲基苯磺酸0.2g溶于100ml苯，加热回流，用苯带水。减压蒸馏，收集116～120℃/6300Pa馏份，得无色液体58.8g，收率93.6％。
(2)2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)环戊酮(YL)的合成：
取香草醛22.0g溶于苯70ml中，加热沸腾后加入N-环戊烯基吗啉41.0g，用苯带水回流，减压蒸馏除去苯，得红棕色块状固体。冰水浴下滴加6mol/l盐酸水溶液100ml，搅拌2小时后，再滴加2mol/l氢氧化钠水溶液50ml。析出沉淀，抽滤干燥后用乙醇重结晶，得到浅黄色固体30.5g，收率96.4％，mp198～200℃。
(3)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮(YL-01)的合成：
将4.0gYL溶于80ml无水乙醇，加入无水碳酸钾3.8g，加热回流1小时后，开始滴加溴代环戊烷4ml，控制在2～3小时滴完。然后加入碘化钾0.1g，控制温度60℃左右搅拌30～40小时，薄层层析确定终点。抽滤除去不溶物，并用无水乙醇洗涤残渣，合并乙醇液，减压蒸馏除乙醇得棕褐色膏状物，加200ml乙醚浸泡，滤除去不溶物。分别用水和5％氢氧化钠水溶液洗涤乙醚层，再用水洗至醚层呈中性。将乙醚层置于通风橱风干，得黄色固体，用石油醚重结晶，得到浅黄色固体3.6g，收率69.8％，mp78～80℃(dec)。
(4)盐酸吗啉的制备：
于250ml三颈瓶瓶中加入吗啉50ml，冰浴冷却下边搅拌滴加浓HCl 57ml。搅拌半小时，浓缩，得到灰色固体。用无水乙醇重结晶，得白色晶体63.32g，收率90％。
实施例2 取代苯亚甲基环戊酮类衍生物的制备
(1)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-甲苯基)胺甲基]环戊酮(YL-02)的合成：
取盐酸吗啉0.44g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对甲苯胺0.38g和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，室温搅拌10小时。得到黄色粉末和部分粘稠固体，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得浅黄色粉末状固体0.30g，收率21.2％，mp132～134℃(dec)。
(2)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-氯苯基)胺甲基]环戊酮(YL-03)的合成：
取盐酸吗啉1.1g溶于无水乙醇30ml，用浓HCl调溶液pH＝3，加入2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮2.5g和多聚甲醛0.6g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.6g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入间氯苯胺0.9ml和水35ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，回流15小时。得到粘稠固体，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇∶丙酮＝1∶1重结晶，得桔黄色固体0.71g，收率19.1％，mp102～105℃(dec)。
(3)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氯苯基)胺甲基]环戊酮(YL-04)的合成：
取盐酸吗啉0.50g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对氯苯胺0.45g和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，室温搅拌9小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得黄色粉末状固体0.32g，收率21.5％，mp169～171℃(dec)。
(4)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-溴苯基)胺甲基]环戊酮(YL-05)的合成：
取盐酸吗啉0.44g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对溴苯胺0.60g和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，室温搅拌7小时。得到黄色粉末和部分棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇∶丙酮＝1∶1重结晶，得浅黄色粉末状固体0.38g，收率23.1％，mp172～174℃(dec)。
(5)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-溴苯基)胺甲基]环戊酮(YL-06)的合成：
称取盐酸吗啉0.44g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入间溴苯胺0.38ml和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，回流搅拌12小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得姜黄色粉末状固体0.20g，收率12.2％，mp98～100℃(dec)。
(6)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙氧基苯基)胺甲基]环戊酮(YL-07)的合成：
取盐酸吗啉0.44g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对乙氧基苯胺0.45ml和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，回流搅拌7小时，再室温搅拌3小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得黄色粉末状固体0.22g，收率14.5％，mp115～118℃(dec)。
(7)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙酰基苯基)胺甲基]环戊酮(YL-08)的合成：
取盐酸吗啉0.50g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对氨基苯乙酮0.48g和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，回流搅拌8小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇∶丙酮＝3∶2重结晶，得黄色针状晶体0.23g，收率15.2％，mp153～156℃(dec)。
(8)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基]环戊酮(YL-09)的合成：
取盐酸吗啉0.90g溶于无水乙醇30ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.50g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮2.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.3g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入二甲基苯胺0.86g和水30ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，室温搅拌10小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得浅黄色粉末状固体0.71g，收率24.3％，mp172～174℃(dec)。
(9)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-羧基苯基)胺甲基]环戊酮(YL-10)的合成：
取盐酸吗啉0.45g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.25g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.25g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对氨基苯甲酸0.48g和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝6，室温搅拌10小时。得到棕色粘稠物，用丙酮研磨，抽滤得到土黄色固体，经硅胶柱层析，得浅黄色粉末状固体0.30g，收率19.7％，mp170～172℃(dec)。
(10)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮(YL-11)的合成：
取盐酸吗啉0.50g溶于无水乙醇20ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入对氟苯胺0.34ml和水20ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，室温搅拌7小时。得到黄色粉末和部分土黄色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水丙酮重结晶，得浅黄色粉末状固体0.42g，收率29.4％，mp157～159℃(dec)。
(11)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-(N-苯基胺甲基)环戊酮(YL-12)的合成：
取盐酸吗啉0.44g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入苯胺0.33ml和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝7，室温搅拌7小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得浅黄色絮状固体0.23g，收率16.8％，mp122～124℃(dec)。
(12)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基]环戊酮(YL-13)的合成：
取盐酸吗啉0.6g溶于无水乙醇15ml中，用浓HCl调溶液pH＝3，加入多聚甲醛0.24g和2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g，搅拌回流2小时，补加多聚甲醛0.24g，继续搅拌回流2小时。反应液趁热过滤，除去滤渣后加入磺胺0.62g和水15ml，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8，回流搅拌10小时。得到棕色粘稠物，用乙醚研磨，抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得粉色絮状固体0.20g，收率12.2％，mp184～187℃(dec)。
(13)2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮(YL-14)的合成：
将吗啉0.4ml溶于无水乙醇15ml，用浓HCl调溶液pH＝3，加入2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮1.0g和多聚甲醛0.20g，搅拌回流2小时。补加多聚甲醛0.1g，继续搅拌回流2小时。自然冷却，用饱和NaCO3水溶液调pH＝8.加入水15ml和对氟苯胺0.45ml，室温搅拌9小时。抽滤得到固体用无水乙醇重结晶，得片状浅黄色晶体0.45g，收率28.8％，mp134～136℃(dec)。
(14)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊基-1-羟胺(YL-15)的合成：
将醋酸钠结晶0.29g、盐酸羟胺0.18溶于10ml无水乙醇和2ml水，搅拌至全溶，加入2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮0.5g，控温60℃搅拌1小时，自然冷却，析出黄色沉淀，抽滤，90％乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色固体0.25g，收率47.4％，mp130～132℃(dec)。
(15)2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮-1缩硫代氨基脲(YL-16)的合成：
2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮0.5g溶于40ml无水乙醇，加入硫代氨基脲0.25和0.4ml浓盐酸，控温20℃搅拌4小时，生成黄色沉淀，抽滤，干燥，得到浅黄色固体0.52g，收率31.7％，mp206～208℃(dec)。
实施例3 取代苯亚甲基环戊酮类衍生物的抗癌活性实验
(1)、实验材料
试剂：MTT(RPMI 1640配制)、小牛血清(北京鼎国生物技术责任有限公司)、RPMI1640(GIBCO公司)、0.25％胰蛋白酶液(AMRESCO公司)、MTT(AMRESCO公司)、DMSO(北京市兴津化工厂)
瘤细胞株及培养基：人肝癌细胞Bel-7402、人口腔上皮癌KB由中国医学科学院协和药物研究所药理教研室一组提供，用RPMI1640(含10％小牛血清)培养基于37℃、5％ CO2条件下培养。
仪器：NAPCO5400CO2细胞培养箱(NAPCO公司)，JJT-900/1300超净工作台(北京半导体设备一厂)，OlympusLX70倒置显微镜(OLYMPUS公司)，Wellscan MK 3酶标仪(Labsystems Dragon公司)
(2)、试验方法
对数生长期细胞培养于96孔培养板内，每孔100μl(含1000-1200个肿瘤细胞)。次日，给药组加入含有不同浓度化合物，每药设3个剂量组(10μM、1μM、0.1μM)，每组设三个平行孔，对照组加入与对照组等体积的溶剂，置37℃、5％ CO2温箱中培养96小时后弃培养液，每孔加100μl的0.5mg/ml MTT溶液。37℃孵育4小时，弃上清，每孔加DMSO150μl溶解甲簪颗粒，轻度振荡溶解后，用酶标仪在参考波长450nm、检测波长570nm条件下，测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50：
(3)、试验结果
采用MTT法，测定了12个目标化合物和对照物(罗非昔布及5-FU)在三个浓度(10μM、1μM、0.1μM)时体外对人肝癌细胞株Bel-7402和人口腔上皮癌细胞株KB的平均半数抑制浓度IC50，结果如表1所示。
表1抗癌实验结果表
IC50(μM)
Compds
Bel-7402细胞 KB细胞
YL-02 ＞10 1.91
YL-03 2.21 2.44
YL-06 4.17 ＞10
YL-07 2.66 2.68
YL-08 7.06 4.44
YL-09 0.98 2.19
YL-10 3.01 2.55
YL-11 ＞10 7.18
YL-12 4.95 2.04
YL-13 4.57 2.52
YL-14 8.04 1.62
YL-16 10.18 2.41
罗非昔布 ＞10 ＞10
5-FU 11.7×10-3 8.5×10-3
从抗癌实验结果看，化合物YL-03，YL-06、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10，YL-12、YL-13、YL-14，YL-16表现出较好的抗肝癌活性，IC50为0.98～10.18μM；化合物YL-02，YL-03、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-11、YL-12、YL-13、YL-14、YL-16对口腔癌有较好的抑制活性，IC50为1.62～7.18μM。活性均超过阴性对照药罗非昔布(＞10μM)，但小于5-FU(11.7nM，8.5nM)。其中，化合物YL-03、YL-07、YL-08、YL-09、YL-10、YL-12、YL-13、YL-14及YL-16对两种瘤株均有较好的抗癌活性，YL-02((IC50＝1.91μM)和YL-11(IC50＝7.18μM)对BEl-7402、YL-06(IC50＝4.17)对KB有显著的细胞毒活性。
Claims (4)
1、取代苯亚甲基环戊酮类衍生物，其结构如(I)式：
其中R1为其中R1为酮基、羟胺基或缩硫代氨基脲；
R2为氢或环戊烷基；
R3为氢、N-(4-甲苯基)胺甲基、N-(3-氯苯基)胺甲基、N-(4-氯苯基)胺甲基、N-(4-溴苯基)胺甲基、N-(3-溴苯基)胺甲基、N-(4-乙氧基苯基)胺甲基、N-(4-乙酰基苯基)胺甲基、N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基、N-(4-羧基苯基)胺甲基、N-(4-氟苯基)胺甲基、N-苯基胺甲基、N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基或N-(4-氟苯基)胺甲基。
2、根据权利要求1所述的取代苯亚甲基环戊酮类衍生物，其特征是所述的衍生物为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-甲苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-氯苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氯苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-溴苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-溴苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙氧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-羧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-(N-苯基胺甲基)环戊酮(YL-12)、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊基-1-羟胺或2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮-1-缩硫代氨基脲。
3、根据权利要求2所述的取代苯亚甲基环戊酮类衍生物，其特征是所述的衍生物为2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-甲苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-氯苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(3-溴苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙氧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-乙酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(2，3-二甲基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-羧基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-(N-苯基胺甲基)环戊酮(YL-12)、2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氨磺酰基苯基)胺甲基]环戊酮、2-(E)-(3-甲氧基-4-羟基苯基亚甲基)-5-[N-(4-氟苯基)胺甲基]环戊酮或2-(E)-(3-甲氧基-4-环戊氧基苯基亚甲基)环戊酮-1-缩硫代氨基脲。
4、权利要求1或2或3所述的取代苯亚甲基环戊酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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