CN101716345A - 一种抗原递呈细胞靶向纳米粒子及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗原递呈细胞靶向纳米粒子-甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒及其制备方法,还包括了甘露糖修饰壳聚糖的合成路线。采用复乳法(W/O/W)制备PLGA纳米粒,通过该法制得纳米粒大小在250-350nm之间,分布较窄,载药量约6-10%,具有明显的缓释和靶向抗原递呈细胞的功能。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种抗原递呈细胞(包括巨噬细胞和树突状细胞)靶向纳米粒子及其制备方法,其特征在于该纳米粒是甘露糖通过化学反应连接到壳聚糖上,再采用复乳法(W/O/W)制备PLGA纳米粒,通过该法制得的纳米粒粒径在200-500nm之间,分布较窄,载药量约为6-10%,具有明显的靶向抗原递呈细胞和缓释性能。
背景技术
固有免疫(innate immunity)又称天然免疫(natural immunity),是指机体与生俱来的抵抗外来病原体侵袭清除体内抗原异物的一系列预防能力。固有免疫的作用由体内长期进化形成的固有免疫系统(innate immunity system)所执行,包括固有免疫屏障,分子和细胞。其中固有免疫细胞包括吞噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤T细胞、γδT细胞和B1细胞等,是固有免疫的主要执行者。
其中激活的巨噬细胞可以识别、结合然后杀伤肿瘤细胞,在抗肿瘤上发挥着重要的作用。巨噬细胞表面具有特异性的甘露糖受体(MMR)表达,甘露糖受体属于C型凝集素超家族,可快速循环于细胞膜和早期内体(early endosome)间,在较短的时间内即可内化大量模型抗原,诱导免疫应答反应。Mulller[C.D.Muller,F.Schuber,Neo-mannosylated liposomes:synthesis and inte-raction with mouse kupffer cells and resident peritoneal macrophages,Biochim.Bio-phys.Acta Ser.Biomembr.986(1989)97-105.]等人研究了新型的甘露糖修饰的脂质体与Kupffer细胞和腹腔巨噬细胞之间的作用,结果表明甘露糖修饰的脂质体与未修饰的脂质体相比能使巨噬细胞的摄取增加2-4倍。
聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物(PLGA)系生物可降解性合成高分子,具有安全性高、生物相容性好、药物释放速度随聚合物比例和分子量的不同调整的特点,成为迄今为止研究最多、获得FDA批准上市的生物可降解材料。而壳聚糖为自然界贮量丰富而且是唯一带正电荷的具有生物可降解、吸附性和安全性好的高分子材料,目前也是广泛应用于药物和基因给药的载体研究的材料。
发明内容
本发明公开了一种巨噬细胞靶向纳米粒子及其制备方法,其特征在于该纳米粒是甘露糖通过化学反应连接到壳聚糖上,再采用复乳法(W/O/W)制备PLGA纳米粒,通过该法制得的纳米粒粒径在200-500nm之间,分布较窄,载药量约为6-10%,具有明显的靶向抗原递呈细胞和缓释性能,其中壳聚糖的分子量为8000-10000道尔顿,脱乙酰度大于90%;PLGA,分子量为20000-40000道尔顿,PLA∶PGA比例为:50∶50-25∶75,PLGA浓度为10mg/mL-50mg/mL;甘露糖修饰的壳聚糖的浓度为0.5%-5%。
本发明的巨噬细胞的靶向纳米粒,包裹的药物为蛋白类药物,包括:卵白蛋白、促黄体激素、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、生长激索释放因子、促甲状腺激索释放激索、白介索-2、a一于扰素、肿瘤坏死因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子中的一种。
本发明甘露糖修饰的壳聚糖的合成合成路线具体步骤如下:
(1)氯化锌加入乙酸酐,加热使ZnCl2溶解。加入D-甘露糖加热反应,乙酸乙酯萃取,蒸去溶剂,得到全乙酰化甘露糖(产物1)。
(2)红磷悬浮于乙酸中,滴加溴,控制温度低于15℃。滴加完毕,室温继续搅拌至红磷完全溶解,过滤,母液低温保存,将全乙酰化甘露糖(产物1)分批加入到上述的溴代试剂中,室温搅拌,氯仿萃取,过柱,除去溶剂得到溴代四乙酰甘露糖(产物2)。
(3)羟基苯甲醛、四正丁基溴化铵加入三氯甲烷溶液中,再加入含溴代四乙酰基甘露糖的三氯甲烷溶液,反应结束后用二氯甲烷萃取三次,过柱,除去溶剂,得白色固体,1-对羟基苯基四乙酰甘露糖(产物3)。
(4)将1-对羟基苯基四乙酰甘露糖(产物3)悬浮于无水乙醇中,加入0.2N乙醇钠溶液。加热回流,减压浓缩、冷却,有白色固体析出,抽滤,冷乙醇洗涤,得1-对羟基苯基甘露糖(产物4)。
(5)称取壳聚糖溶入乙酸溶液,溶胀半小时,加入无水乙醇稀释。将产物4产物转入滴液漏斗,再加入乙醇稀释,测试此时体系pH值为5左右。搅拌下慢慢滴加产物4产物,继续反应。反应快结束时滴加NaOH调节反应体系的pH=10,反应体系变浑浊。抽滤洗涤。在索氏提取器中回流8h以上,然后恒温干燥得淡黄色粉末状固体产物。
把得到的上述产物倒入乙醇和水的混合溶液中,温度为50℃,加入硼氢化钠,搅拌反应24h,最后加入丙酮,再反应1h,抽滤,甲醇洗涤,过滤,干燥得淡黄色粉末状固体产物即为甘露糖修饰的壳聚糖(产物5)。
上述壳聚糖分子量为8000-10000道尔顿,溶于乙酸,脱乙酰度大于90%。
本发明的甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的制备方法,具体步骤如下:
采用复乳法(W1/O/W2)-溶剂挥发技术制备纳米粒。将含有OVA的溶液,加入到PLGA的乙酸乙酯中,用超声波细胞粉碎仪超声乳化,得到初乳(W1/O),然后将初乳加入PVA中,用超声波细胞粉碎仪乳化,得到内水相含OVA的复乳(W1/O/W2),复乳注入到含有甘露糖修饰的壳聚糖的PVA中,于室温下挥发乙酸乙酯4h-8h,离心,收集沉淀,冷冻干燥,即得。
本发明PLGA,其分子量为20000-40000道尔顿,PLA∶PGA比例为:50∶50-25∶75,有机溶剂为乙酸乙酯,体积为2.5mL-7.5mL,PLGA浓度为10mg/mL-50mg/mL。
本发明内水相体积为100-250μL,pH值为3-7,PVA浓度为1%-5%。
本发明外水相PVA的醇解度为87%-90%,分子量为17000,溶度为1%-7%,与有机溶剂的比例为1∶3-1∶7。
本发明采用的超声使用超声波细胞粉碎仪,超声功率为200-600W。
本发明甘露糖修饰的壳聚糖的浓度为0.5%-5%。
本发明纳米粒在冻干前加入冻干保护剂,加入乳糖、甘露醇或者蔗糖,含量为2-10%。
本发明的优点:使用纳米粒负载蛋白质,可以避免蛋白质或者抗原被酶水解,提高了蛋白质的稳定。用壳聚糖改变PLGA纳米微粒表面特性,可以克服PLGA疏水性过强的缺陷,获得同时具有生物可降解性和生物吸附性的阳离子性控释纳米微粒,同时不对细胞产生毒性。使用甘露糖残基修饰壳聚糖,通过甘露糖受体介导的吞噬作用,可提高抗原递呈细胞的靶向性。
具体实施例
实施例1:甘露糖修饰的壳聚糖的合成
(1)1,2,3,4,6-五-O-乙酰基吡喃型甘露糖(产物1)的合成
在100ml的三颈瓶中,加入乙酸酐10-15ml和氯化锌0.2-0.7g,加热使ZnCl2溶解。冷却,缓慢加入D-甘露糖粉末1.0-3.0g,充分搅拌,加完后继续加热反应1h-4h。冷却,乙酸乙酯萃取水溶液三次。干燥,蒸去溶剂,得到黄色糖浆状产物全乙酰化甘露糖。经核磁图和红外光谱图表明产物结构正确。
(2)2,3,4,6-五-O-乙酰基-1-溴吡喃型甘露糖(产物2)的合成
在100ml的三颈瓶中,将红磷0.5-1.5g悬浮于5-15mL乙酸中,充分搅拌,滴加溴2.0-8.0g,控制温度低于15℃。滴加完毕,室温继续搅拌至红磷完全溶解,过滤。将全乙酰化甘露糖2-8g分批加入到上述的溴代试剂中,室温搅拌2h-4h,加入氯仿5-15mL,然后将反应液倒入冰水中,分出有机层,水层用氯仿萃取三次。合并有机层,分别用水,10%NaHCO3溶液洗涤,干燥,蒸去溶剂,用二氯甲烷过柱,除去溶剂得到橙黄色糖浆状的溴代四乙酰甘露糖。经核磁图和红外光谱图表明产物结构正确。
(3)1-对羟基苯基-2,3,4,6-四乙酰吡喃型甘露糖(产物3)的合成
在250ml三颈瓶中,加入10%K2CO3(20-100mL),4-羟基苯甲醛1.0-5.0g,四正丁基溴化铵0.5g-5g的三氯甲烷溶液,50-90℃下搅拌30min-2h,后加入含溴代四乙酰基甘露糖(产物2,0.5-5g)的三氯甲烷溶液5-30mL,反应12-48h,分出有机层,水层用二氯甲烷萃取三次,合并有机层,无水Mg2SO4干燥过夜后,蒸去溶剂,二氯甲烷过柱,除去溶剂,得白色固体。经核磁图和红外光谱图表明产物结构正确。
(4)1-对羟基苯基吡喃型甘露糖(产物4)的合成
将1-对羟基苯基-2,3,4,6-四乙酰吡喃型甘露糖(产物3)0.1-1.0g,悬浮于无水乙醇中20-80ml中,加入0.2N乙醇钠溶液0.1-1mL。加热回流5min-15min后,反应液变为黄色,减压浓缩至原体积2/3。冷却,有白色固体析出,抽滤,冷乙醇洗涤,得到白色固体(产物4)。经核磁图和红外光谱图表明产物结构正确。
(5)甘露糖修饰的壳聚糖(产物5)的合成
将冰乙酸配成质量分数为1-5%的水溶液,取5-30ml倒入烧杯中,称取壳聚糖0.5-5.0g溶入其中,搅拌至溶液均匀,加入5-50mL无水乙醇稀释,转入100ml圆底烧瓶中。将0.1-0.5g的产物4产物转入滴液漏斗,再加入5-50mL无水乙醇稀释,测试此时体系pH值为5左右。搅拌下慢慢滴加4号产物,滴加完毕,继续反应1-5h小时。反应快结束时缓慢滴加NaOH调节反应体系的pH10左右,反应体系变浑浊。抽滤出产品,分别用无水乙醇和无水乙醚洗涤。在索氏提取器中回流8h以上,然后恒温干燥得淡黄色粉末状固体产物。
把得到的上述产物0.5-2g倒入乙醇和水的混合溶液中,温度为50℃,加入0.5-2g硼氢化钠,搅拌反应24h-48h,最后加入丙酮,再反应1h-4h,抽滤,甲醇洗涤,过滤,干燥得淡黄色粉末状固体(产物5)。核磁图和红外光谱图见附图一和附图二。
实施例2:甘露糖修饰壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的制备
将100-250μL含有10mg的OVA的1-3%PVA溶液,加入到2.5mL-7.5mL的PLGA乙酸乙酯中,在冰浴条件下超声5-10s(200W),可见乳白色初乳(W1/O)形成。然后将初乳加入到5-15mL、1-7%的PVA溶液中,用超声波细胞粉碎仪超声2min-4min(400W)乳化,形成水包油包水(W1/O/W2)型复乳。将此复乳转移至20-40mL的0.5-5%壳聚糖的PVA溶液中,室温下磁力搅拌4h-8h,使有机溶剂完全挥发,然后3000rpm离心10min,弃去沉淀。上清液离心20min,收集沉淀,用去离子水重新分散再离心,重复三遍。-70℃预冻,冷冻干燥,即得。
实施例3:纳米粒的粒径、zeta-电位测定
用激光粒度分析仪测定纳米粒的粒径及分布,以及zeta-电位。测得的粒径为305.4±34.8,PDI值为0.103±0.045,zeta-电位8.13±0.89。
实施例4:纳米粒载药量的测定
称取纳米粒的冻干粉,加入5%SDS/0.1M NaOH,放置于25℃的恒温振荡器振荡4h-8h,离心后,上清液用BCA法测定OVA的含量。按照下列公式计算纳米粒的载药量(Loadingefficiency,LE)。
测定纳米粒的载药量为8.11±0.56%。
实施例5:纳米粒的体外释放
分别精密称取纳米粒冻干粉(含有冻干保护剂)于1.5mL的EP管中,精密加入1mL含0.02%的泊洛沙姆188的PBS(pH值为7.4)溶液,于37℃恒温振荡,在规定的时间精密取出0.5mL,离心15min,取上清液,用BCA法测定蛋白质的浓度,计算释放百分比。
同时补加相同体积的释放介质。
实施例6:巨噬细胞的摄取实验
1.细胞的培养
巨噬细胞(RAW 264.7),在含有10%小牛血清的DMEM高糖培养液(含有100U/mL青霉素与链霉素)37℃、5%CO2孵箱中培养。隔天换液,隔3-4天用胰酶消化传代。
2.毒性实验
以每孔以3-5×105/mL细胞接种于96孔板,培养至细胞贴壁后,实验组加入游离的FITC-OVA、含有FITC-OVA的PLGA纳米粒、壳聚糖包衣的PLGA纳米粒以及甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒,另设细胞空白对照孔,每孔设6复孔。培养箱中培养一定时间后取出96孔板,每孔吸出20μL培养基,加入MTT 10μL,继续培养4h。吸弃全部上清液,每孔加入100μL的SDS-HCl过夜后,用酶标仪于570nm处测其吸光度值(A),以培养基空白孔调零,计算细胞活力。
从结果中可以看出浓度为20μg/mL游离的FITC-OVA,含FITC-OVA浓度为20μg/mL的PLGA纳米粒,壳聚糖包衣的PLGA纳米粒,以及甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒,和巨噬细胞的一起孵育12h,对细胞的活力基本没有影响,不产生毒性。而一起孵育24h,使细胞的活力有少量的下降,但细胞的活力还是大于80%,基本没有毒性(附图五-1、附图五-2)。
3.细胞的摄取实验
将巨噬细胞以1×106/mL-2×106/mL孔接种于6孔板内,培养过夜,分别加入PBS(阴性对照)、20μg/mL游离的FITC-OVA、含有FITC-OVA的PLGA纳米粒、壳聚糖包衣的PLGA纳米粒以及甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒(含有FITC-OVA 20μg/mL),培养8h后,收集细胞,用PBS洗3次后,用流式细胞仪测定。或者直接用荧光显微镜测定。
从结果可以看出,巨噬细胞和纳米粒一起孵育后测得的荧光强度大于游离的FITC-OVA,且和甘露糖修饰的壳聚糖包衣的纳米粒一起孵育之后,测定的荧光强度最大,表明与溶液相比,纳米粒能有效的被巨噬细胞所摄取,甘露糖修饰的壳聚糖包衣的纳米粒可能通过甘露糖受体介导发生吞噬,所以靶向性增加,纳米粒被吞噬的较多,测得的荧光强度大(附图六,其中A:游离的FITC-OVA;B:PLGA纳米粒;C:壳聚糖包衣的PLGA纳米粒;D:甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒)。
上述实验表明,本发明甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒能有效的靶向巨噬细胞。甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒基本没有毒性。将制备的不同的纳米粒和巨噬细胞一起孵育后,可以看出细胞对于甘露糖修饰的壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的摄取比溶液、未修饰的纳米粒相比摄取较强,说明甘露糖修饰的壳聚糖包衣的纳米粒具有较好的靶向性。因此本专利制备的纳米粒在药物释放材料和免疫治疗中等方面有着广阔的应用前景。
附图说明
附图1甘露糖修饰的壳聚糖的核磁图
附图2甘露糖修饰的壳聚糖的红外图
附图3甘露糖修饰壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的粒径分布图
附图4甘露糖修饰壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的体外释放图
附图5-1、附图5-2甘露糖修饰壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的毒性
附图6巨噬细胞对于甘露糖修饰壳聚糖包衣的PLGA纳米粒的摄取
Claims (10)
1.一种抗原递呈细胞靶向纳米粒子及其制备方法,其特征在于该纳米粒是甘露糖通过化学反应形成化学键连接到壳聚糖上,再采用复乳法(W/O/W)制备PLGA纳米粒。
2.根据权利要求1所述的抗原递呈细胞的靶向载体,其特征在于通过该法制得的纳米粒粒径在200-500nm之间,分布较窄,载药量约为6-10%,具有明显的靶向抗原递呈细胞和缓释性能。
3.根据权利要求1-2所述的纳米粒子,其特征在于壳聚糖的分子量为8000-10000道尔顿,脱乙酰度大于90%;PLGA,分子量为20000-40000道尔顿,PLA∶PGA比例为:50∶50-25∶75,PLGA浓度为10mg/mL-50mg/mL;甘露糖修饰的壳聚糖的浓度为0.5%-5%。
4.根据权利要求1-3所述的抗原递呈细胞的靶向纳米粒,其特征在于包裹的药物为多肽及蛋白类药物或肿瘤治疗疫苗等,包括:白蛋白、促黄体激素、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、生长激索释放因子、促甲状腺激索释放激索、白细胞介素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、α-干扰素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)中的一种或多种混合物。
5.根据权利要求1-3所述的巨噬细胞的靶向纳米粒,其特征在于其制备方法如下:
(1)将含有蛋白质的溶液(内水相),加入到PLGA的有机溶液中,用超声波细胞粉碎仪超声乳化,得到初乳(W1/O);
(2)然后将初乳加入PVA中,再乳化,得到内水相含OVA的复乳(W1/O/W2);
(3)复乳注入到含有甘露糖修饰的壳聚糖的PVA中,于室温下挥发有机溶剂;
(4)离心,收集沉淀,加入冻干保护剂,冷冻干燥。
6.根据权利要求1-3所述的巨噬细胞的靶向纳米粒,其特征在于该纳米粒是甘露糖通过化学反应连接到壳聚糖上,具体合成包括以下步骤:
(1)D-甘露糖与乙酸酐、氯化锌,加热反应,生成全乙酰化甘露糖(产物1);
(2)全乙酰化甘露糖与溴代试剂中,室温搅拌,得到溴代四乙酰甘露糖(产物2);
(3)溴代四乙酰甘露糖与羟基苯甲醛、四正丁基溴化铵反应,得1-对羟基苯基四乙酰甘露糖(产物3);
(4)将1-对羟基苯基四乙酰甘露糖(产物3)悬浮于无水乙醇中,加入乙醇钠溶液,加热回流,得1-对羟基苯基甘露糖(产物4);
(5)壳聚糖溶入乙酸溶液,搅拌下慢慢滴加产物4,继续反应,得淡黄色粉末状固体产物,把得到的上述产物倒入乙醇和水的混合溶液中,加入硼氢化钠,搅拌反应,最后加入丙酮,再反应,得淡黄色粉末状固体产物,即为甘露糖修饰的壳聚糖(产物5)。
7.根据权利要求5所述的有机溶剂,其特征在于优选乙酸乙酯,体积为2-5mL。
8.根据权利要求5所述的冻干保护剂,其特征在于选择乳糖、甘露醇或者蔗糖中的一种或两种以上,含量为2-10%。
9.根据权利要求5所述的抗原递呈细胞的靶向纳米粒,其特征在于内水相体积为100-250μL,pH值为3-7,PVA浓度为1%-5%;外水相PVA的水解度为87%-90%,分子量为17000道尔顿,溶度为1%-7%,与有机溶剂的比例为1∶3-1∶7。
10.根据权利要求5所述的抗原递呈细胞的靶向纳米粒,其特征在于超声使用超声波细胞粉碎仪,超声功率为200-600W。
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