CN102477107A - 一种甘露糖化壳聚糖的简便制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子化学领域，公开了一种甘露糖化壳聚糖的简便制备方法。以甘露糖和烯丙醇为原料，经过糖苷化反应，糖羟基的乙酰化反应，烯丙基的氧化反应，以及脱乙酰化反应后制得甲酰甲基甘露吡喃糖苷，再将该中间体与壳聚糖经还原胺化反应制得甘露糖化壳聚糖。本发明的合成路线反应条件温和，操作易实现，收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化学领域。具体涉及一种甘露糖化壳聚糖的简便制备方法。
背景技术
壳聚糖是一种化学结构为β-(1，4)-2-氨基-2-脱氧-D-吡喃葡萄糖的线性葡胺聚糖。由于具有良好的生物相容性、生物可降解性及低毒性等特点，壳聚糖已作为安全的基因载体用于基因药物的粘膜递送。壳聚糖因分子中的葡胺基而荷正电，可通过静电作用与荷负电的DNA疫苗结合形成微粒，这种微粒可以克服疫苗经粘膜吸收的生理学屏障，促进细胞摄取，并有效保护DNA疫苗载转运过程中免受核酸酶降解，从而提高疫苗的免疫原性。载DNA疫苗的壳聚糖微粒的细胞特异性较差，令人感兴趣的是，巨噬细胞和树突状细胞等抗原提呈细胞表面表达大量甘露糖受体，对壳聚糖进行甘露糖配体修饰，通过受体介导的主动靶向作用，可有效地提高载DNA疫苗的壳聚糖微粒对抗原提呈细胞的靶向性，促进细胞摄取，提高疫苗的免疫原性。因此，对壳聚糖进行甘露糖配体修饰，使其成为更有效的基因疫苗的载体。
目前，文献报道的有关甘露糖化壳聚糖的合成方法有两种，一种是直接用对异硫氰酸苯基甘露吡喃糖苷与壳聚糖进行反应，制得甘露糖化壳聚糖。KR 20070029982(A)公开了此种制备方法。但对异硫氰酸苯基甘露吡喃糖苷价格昂贵，实用性较低，且经此路线合成的甘露糖化壳聚糖，在甘露糖和壳聚糖之间的架桥为N-苯基硫脲基。MayuHashimoto等公开了另一种甘露糖化壳聚糖的制备方法，即利用甲酰甲基甘露糖苷与壳聚糖进行还原胺化反应制得甘露糖化壳聚糖(Mayu Hashimoto et al.Biotechnol Lett，2006，8(11)：815-821)。甲酰甲基甘露糖苷的合成方法如下：通过柯尼希斯-克诺尔糖苷化反应，利用氰化汞催化卤代糖苷制得烯丙基甘露糖苷；然后在-78℃下臭氧氧化烯丙基甘露糖苷制得甲酰甲基甘露糖苷(Kevin R.Holme，et al.Carbohydrate Research，1992，225：291-306)。该合成路线中臭氧氧化反应条件苛刻，需要超低温装置和特定的臭氧制备设备。在臭氧制备过程中需要高压，另外，反应产生的局部高浓度臭氧会造成空气污染，危害人体。更值得注意的是，反应产生的高浓度臭氧可与氧气混合，带来较大的安全隐患。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和易控、操作条件易实现、成本较低、得率较高的甘露糖化壳聚糖制备新方法。
本发明的技术方案是通过甲酰甲基甘露吡喃糖苷与壳聚糖反应制备甘露糖化壳聚糖。该路线合成的甘露糖化壳聚糖，在甘露糖和壳聚糖之间以乙基为架桥，未引入任何可能引起生理作用的基团，以使甘露糖修饰后的壳聚糖不增强其细胞毒性。在制备甲酰甲基甘露吡喃糖苷的反应中，我们首先以对甲基苯磺酰氯或樟脑磺酸等酸催化剂催化糖苷化反应，直接在甘露糖1-OH上一步引入烯丙基，避免了柯尼希斯-克诺尔糖苷化反应前的卤代糖苷步骤，简化了反应路线。为了避免使用臭氧，首先对甘露糖的2，3，4，6-位糖羟基进行乙酰化保护，随后在催化剂四氧化锇的活化作用下，采用高碘酸钠对1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷中的烯丙基进行氧化，制得甲酰甲基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷，对其进行脱乙酰化后即得甲酰甲基甘露吡喃糖苷。在乙酰化保护糖羟基的反应中，通过控制乙酰化保护糖羟基的反应时间，可实现对甘露糖衍生物α、β构型的选择性制备。整条合成路线设备要求低，反应条件温和可控，产品得率较高，避免了使用臭氧，降低了反应的危险性。
本发明所述的甘露糖化壳聚糖的合成方法反应式如下：
本发明所述的甘露糖化壳聚糖的具体制备方法包括以下步骤：
(1)将D-甘露糖加入含酸催化剂的烯丙醇中，90℃回流反应8～24h，生成1-烯丙基-D-甘露吡喃糖苷。向1-烯丙基-D-甘露吡喃糖苷的吡啶溶液中加入乙酸酐，反应3～12h，得1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷；
(2)将1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷加入四氧化锇的二氧六环/水溶液，搅拌反应1～2h后，向反应液中加入高碘酸钠饱和水溶液，室温搅拌24～48h，得1-甲酰甲基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷；
(3)向1-甲酰甲基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷的无水甲醇溶液中，加入甲醇钠/无水甲醇溶液，45℃回流反应5～60min，得甲酰甲基甘露吡喃糖苷；
(4)将甲酰甲基甘露吡喃糖苷加入壳聚糖溶液中，再加入氰基硼氢化钠，室温搅拌24～48h，即得目标产物甘露糖化壳聚糖。
本发明所述的制备方法中，甘露糖与烯丙醇进行糖苷化反应的催化剂为路易斯酸或固体强酸，如对甲基苯磺酰氯、樟脑磺酸等。优选对甲基苯磺酰氯。
本发明所述的制备方法中，乙酰化反应3～5h，α、β构型产物比例为1∶1；乙酰化反应5～12h，α、β构型产物比例为9∶1。
本发明所述的制备方法中，催化剂四氧化锇的二氧六环/水溶液活化1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷1～2h后，再加入高碘酸钠饱和溶液，使得高碘酸钠氧化作用易于进行。
本发明所述的制备方法中，1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷与高碘酸钠摩尔比为1∶2～3。
本发明所述的制备方法中，壳聚糖溶液为pH 5.5的醋酸/醋酸钠缓冲溶液。
本发明所述的制备方法中，还原胺化试剂氰基硼氢化钠与壳聚糖摩尔比为4∶1。
本发明所述的制备方法，甲酰甲基甘露吡喃糖苷与壳聚糖摩尔投料比不同时，所得的甘露糖化壳聚糖取代度不同。摩尔比为1∶2～14时，甘露糖基取代度为7％～60％；摩尔比为1∶5～14时，甘露糖基取代度为7％～20％。优选取代度为7％～20％。
本发明所述的制备方法，所选的甘露糖化壳聚糖纯化方法可为透析法。适当截留分子量的透析袋室温透析反应液4～7天，滤去不溶物，滤液冻干，即得。
本发明所述的制备方法，所选的甘露糖化壳聚糖纯化方法可为异丙醇沉淀法。向反应液中加入10～20倍体积的异丙醇，使甘露糖化壳聚糖沉淀析出，无水乙醇洗2遍，12000rpm冷冻离心，真空干燥或真空冷冻干燥沉淀，即得。
甘露糖化壳聚糖的纯化方法优选透析法。
本发明的甘露糖化壳聚糖为浅黄色粉末，溶于酸性水溶液，并且随着取代度的增加，水中溶解度增大。本发明的合成工艺简单，反应条件温和可控，各步反应收率均达到70％以上，总产率达47％-57％，可实现生产放大，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
壳聚糖脱乙酰度95％以上，粘均分子量115kDa；试剂为分析纯和化学纯；透析袋的截留分子量为14000(MWCO 14000)。
实施例1
甲酰甲基甘露吡喃糖苷与壳聚糖的摩尔比为1∶14的实施
1.1-α-烯丙基-D-甘露吡喃糖苷的制备
将1.5gD-甘露糖加入含8.2mg对甲基苯磺酰氯的10mL烯丙醇中，90℃回流，过夜搅拌，减压除去烯丙醇，得2g棕色糖浆状1-烯丙基-D-甘露吡喃糖苷。
15ml吡啶50℃溶解上步反应所得的1-烯丙基-D-甘露吡喃糖苷，放置冷却后，加入13.5mL乙酸酐，搅拌过夜，反应完全后将反应液倒入50mL冰水中，玻璃棒剧烈搅拌，15mL乙酸乙酯萃取，分液，3×15mL乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，3×20mL 5％NaHCO3洗有机相，无水MgSO4干燥有机相1h，过滤，滤液减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得2.7g无色糖浆状1-α-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷，收率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.88(dddd，1H，CH2＝CH-)，5.23-5.40(m，5H，H-2，3，4，CH2＝CH-)，4.87(d，1H，H-1)，4.29(dd，1H，J6a，6b＝12.3Hz，J5，6a＝3.6Hz，H-6a)，4.19(dd，1H，J＝12.6Hz，J＝5.1Hz，CH2＝CH-CH2O)，4.11(dd，1H，J＝12.3Hz，J5，6b＝2.4Hz，H-6b)，4.02-4.06(m，2H，H-5，CH2＝CH-CH2O)，1.99，2.04，2.11，2.16(4s，12H，CH3CO)
2.1-α-甲酰甲基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷的制备
将1.2g 1-α-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷溶解于含15mg四氧化锇的22mL二氧六环/水混合液中(20∶2)。搅拌1h后，向反应液中加入高碘酸钠饱和水溶液(含1.5g高碘酸钠)，室温搅拌48h。10mL CH2Cl2终止反应，静置分液，3×10mL CH2Cl2洗水相，合并有机相。2×10mL饱和食盐水洗有机相，无水MgSO4干燥1h。过滤，滤液减压蒸去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得0.881g无色糖浆状1-α-甲酰甲基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷，收率74％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.74(t，1H，-CHO)，5.27-5.42(m，3H)，4.90(d，1H)，4.24-4.31(m，3H)，4.09-4.18(m，2H)，2.01，2.05，2.10，2.17(4s，12H，CH3CO)
3.1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷的制备
将0.881g 1-α-甲酰甲基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷溶解于13.5mL无水甲醇中，加入1.1mL 0.2M甲醇钠/无水甲醇溶液，于45℃搅拌1h，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)，得0.5g微黄色粉末状1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷，收率99％。
1H NMR(300MHz，D2O)：δ5.09(t，J＝4.8Hz，1H)，4.81(s，1H)，3.80(m，1H)，3.64-3.74(m，2H)，3.59(m，1H)，3.53(m，1H)，3.42-3.49(m，2H)，3.31(dd，J＝10.2Hz，5.1Hz，1H)
4.甘露糖化壳聚糖的制备
将16mg 1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷加入10.4mL 16.1mg/mL的壳聚糖醋酸/醋酸钠缓冲溶液中，完全溶解后，加入0.271g氰基硼氢化钠，室温搅拌48h。反应完全后，蒸馏水室温透析反应液7天，滤去不溶物，滤液冻干，得浅黄色终产物甘露糖化壳聚糖173mg，收率94％。
FT IR：2924，2879，1655，1152，1072，1031，898cm-1
1H NMR(300MHz，D2O/CF3COOD)：δ4.44(H1)，3.31-3.87(H3，H4，H5，H6，H2′，H3′，H4′，H5′，H6′，Ha)，2.91(H2)，2.63(Hb)，1.96(-NH-COCH3)
元素分析计算取代度为7.7％。
实施例2
甲酰甲基甘露吡喃糖苷与壳聚糖的摩尔投料比为1∶7的实施
除1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷与壳聚糖的摩尔投料比为1∶7外，1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷的制备条件同实施例1。甘露糖化壳聚糖的详细制备过程如下：
将32mg 1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷加入10.4mL 16.1mg/mL的壳聚糖醋酸/醋酸钠缓冲溶液中，完全溶解后，加入0.543g氰基硼氢化钠，室温搅拌48h。反应完全后，在蒸馏水中用截留分子量为14000的透析袋室温透析反应液7天，滤去不溶物，滤液冻干，得浅黄色终产物甘露糖化壳聚糖177mg，收率89％。
FT IR：2924，2873，1655，1149，1073，1028，898cm-1
1H NMR(300MHz，D2O/CF3COOD)：δ4.44(H1)，3.31-3.87(H3，H4，H5，H6，H2′，H3′，H4′，H5′，H6′，Ha)，2.91(H2)，2.63(Hb)，1.96(-NH-COCH3)
元素分析计算取代度为11.2％。
实施例3
甲酰甲基甘露吡喃糖苷与壳聚糖的摩尔比为1∶5的实施
除1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷与壳聚糖的摩尔比为1∶5外，1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷的制备条件同实施例1。甘露糖化壳聚糖的详细制备过程如下：
将92mg 1-α-甲酰甲基-甘露吡喃糖苷加入20.8mL 16.1mg/mL的壳聚糖醋酸/醋酸钠溶液中，完全溶解后，剧烈搅拌下加入1.550g氰基硼氢化钠，室温搅拌48h。反应完全后，蒸馏水室温透析反应液7天，滤去不溶物，滤液冻干，得浅黄色终产物甘露糖化壳聚糖359mg，收率84％。
FT IR：2924，2873，1654，1149，1072，1028，898cm-1
1H NMR(300MHz，D2O/CF3COOD)：δ4.44(H1)，3.31-3.87(H3，H4，H5，H6，H2′，H3′，H4′，H5′，H6′，Ha)，2.91(H2)，2.63(Hb)，1.96(-NH-COCH3)
元素分析计算取代度为19.9％。
Claims (8)
1.一种甘露糖化壳聚糖的简便制备方法，其特征在于：以甘露糖和烯丙醇为原料，在酸催化剂作用下，加热回流进行糖苷化反应，糖苷化产物与乙酸酐室温下进行乙酰化反应，制得1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷，该产物与强氧化剂室温下进行氧化反应，进而脱乙酰化制得甲酰甲基甘露吡喃糖苷，该中间体与壳聚糖于酸性介质中室温下进行还原胺化反应，制得甘露糖化壳聚糖。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：甘露糖进行糖苷化反应所用的酸催化剂选自路易斯酸或固体强酸；路易斯酸为对甲基苯磺酰氯，固体强酸为樟脑磺酸。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：乙酰化反应3～5h，α、β构型产物比例为1∶1；反应5～12h，α、β构型产物比例为9∶1。
4.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：氧化1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷的强氧化剂为含催化剂四氧化锇的高碘酸钠溶液。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于：四氧化锇的二氧六环/水溶液活化1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷1～2h后，加入高碘酸钠饱和溶液反应24～48h。
6.权利要求5所述的制备方法，其特征在于：1-烯丙基-2，3，4，6-O-乙酰基-甘露吡喃糖苷与高碘酸钠摩尔比为1∶2～3。
7.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：壳聚糖进行还原胺化反应的酸性介质为pH5.5的醋酸/醋酸钠缓冲溶液。
8.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：甲酰甲基甘露吡喃糖苷与壳聚糖摩尔比为1∶5～14时，甘露糖基取代度为7％～20％。
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