JPH05213982A - オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体並びにこれを有効成分とする抗ウイルス剤 - Google Patents

オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体並びにこれを有効成分とする抗ウイルス剤

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JPH05213982A
JPH05213982A JP4037824A JP3782492A JPH05213982A JP H05213982 A JPH05213982 A JP H05213982A JP 4037824 A JP4037824 A JP 4037824A JP 3782492 A JP3782492 A JP 3782492A JP H05213982 A JPH05213982 A JP H05213982A
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Tadao Shoji
忠生 東海林
Naoya Ikushima
直也 生島
要 ▲かつら▼谷
Kaname Katsuraya
Naoko Takahashi
菜穂子 高橋
Fusayo Kobayashi
房代 小林
Toshiyuki Uryu
敏之 瓜生
Takashi Yoshida
吉田  孝
Naoki Yamamoto
直樹 山本
Hideki Nakajima
秀喜 中島
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    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV

Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体を有効
成分とする抗ウイルス剤を提供する。 【構成】 同一、または異なる、3以上20以下の単糖
を構成成分とするオリゴ糖の末端糖の1位の水酸基の水
素がトコフェリル基により置換されたオリゴ糖トコフェ
ロール配糖体、残りの水酸基の一部もしくは全てがアシ
ル基で保護されたオリゴ糖トコフェロール配糖体、及び
該オリゴ糖トコフェロール配糖体が硫酸化されてなる硫
酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体。並びに該硫酸化オ
リゴ糖トコフェロール配糖体またはその生理学的に許容
される塩を有効成分とする抗ウイルス剤。 【効果】 上記の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体
またはその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗
ウイルス剤は、低毒性で且つ優れた抗エイズ作用を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオリゴ糖トコフ
ェロール配糖体、アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖
体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体並びに該硫
酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体を有効成分とする抗
ウイルス剤を提供するものである。
【0002】本発明による抗ウイルス剤は、低毒性で、
とりわけエイズウイルス(HIV;Human Imm
unodeficiency Virus)に対し、優
れた抗ウイルス作用を有するものである。
【0003】
【従来の技術】トコフェロールの配糖体に関する報告例
は、米国特許4,457,918号公報に、水溶性ビタ
ミンEとしての記載があるものの、化合物の具体的開示
はなく、糖鎖3個以上のオリゴ糖を用いた具体的化合物
に関しては何ら開示されていない。また該特許中には、
抗ウイルス作用に関しては何等開示されていない。
【0004】日本特許出願の特開昭60-56994号
公報、同61−30594号公報に単糖及び2糖のトコ
フェロール配糖体の記載があるが、糖鎖3個以上のオリ
ゴ糖、また乳糖にガラクトースが結合したトコフェロー
ル配糖体については何等開示されておらず、これらが抗
ウイルス作用を有する化合物の原料となり得ることを開
示または示唆するものも何等記載されていない。
【0005】糖の硫酸化物に関しては、単糖及び多糖の
硫酸化物が古くから知られており、多くの文献がある。
例えば、アドバンスセス イン カーボハイドレイト
ケミストリー(Advances in Carboh
ydrate Chemistry)20巻、183ペ
ージ、同25巻407ページに糖の硫酸化物が記載され
ている。
【0006】近年、硫酸化多糖がエイズ(後天性免疫不
全症候群)の治療薬剤として有用であるという多くの研
究報告がなされ、日本特許公開公報昭62−21552
9号公報;Hideki Nakashima et
al Jpn.J.Cancer Res.(Gan
n)78,1164(1987);Osamu Yos
hida et al Biochemical Ph
armacology,37,2887〜2891(1
988);日本特許公開公報平1−103601号公報
等の多数の報告がある。
【0007】しかしながら、これらの硫酸化多糖は分子
量が数万以上と大きいために、生体への吸収性が悪く、
経口投与が困難である事、抗原性を有する事、抗凝血作
用が大きい事等の種々の問題点を有していることが次第
に明らかにされて来た。
【0008】また、抗エイズ剤として広く使用されてい
る核酸系化合物のAZT(ジデオキシアジドチミジン)
も副作用が強いため、低毒性の新しい薬剤の開発が望ま
れている。
【0009】本発明者らは、低毒性で抗ウイルス作用の
強い薬剤の開発を目指して研究を行ない、硫酸化オリゴ
糖にアルキル基を導入した硫酸化アルキルオリゴ糖また
はその生理学的に許容される塩及びこれを有効成分とす
る抗ウイルス剤を製造し、特許願平3−211833号
として、既に特許出願している。
【0010】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは前記事情
に鑑み、低毒性で、生体に吸収され易く、抗ウイルス作
用、特に抗エイズウイルス(HIV)作用に優れた新規
な化合物並びにそれを有効成分とする抗ウイルス剤の提
供を目的とする。
【0011】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために、鋭意研究した結果、新規なオリゴ糖ト
コフェロール配糖体、アシル化オリゴ糖トコフェロール
配糖体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体並びに
該硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体を有効成分とす
る抗ウイルス剤を製造し、本発明を完成するに至った。
【0012】
【構成】本発明は、新規なオリゴ糖トコフェロール配糖
体、アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化
オリゴ糖トコフェロール配糖体並びに該硫酸化オリゴ糖
トコフェロール配糖体を有効成分とする抗ウイルス剤に
関するものである。
【0013】即ち、本発明は、同一、または異なる単糖
を構成成分として、それらがグリコシド結合してなるオ
リゴ糖の末端糖の1位の水酸基の水素がトコフェリル基
により置換されたオリゴ糖トコフェロール配糖体。
【0014】及び同一、または異なる単糖を構成成分と
して、それらがグリコシド結合してなるオリゴ糖の末端
糖の1位の水酸基の水素がトコフェリル基により置換さ
れ、かつ糖部分の残りの水酸基の一部もしくは全てがア
シル基で保護されたオリゴ糖トコフェロール配糖体であ
り、これらのオリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガラク
トース、マンノース、タロース、イドース、アルトロー
ス、アロース、グロース、キシロース、アラビノース、
ラムノース、フコース、フラクトースよりなる群から選
ばれる単糖であるオリゴ糖トコフェロール配糖体で、詳
しくは、オリゴ糖部が3以上20以下の単糖からなるオ
リゴ糖であるオリゴ糖トコフェロール配糖体。
【0015】及びに、オリゴ糖部が乳糖のガラクトース
部の4位にガラクトースがβ(1→4)グリコシド結合
し、順次末端ガラクトースの4位にガラクトースがβ
(1→4)結合してなる乳糖骨格を有するガラクトース
系オリゴ糖であるオリゴ糖トコフェロール配糖体で、更
にオリゴ糖部が3以上20以下の単糖からなるオリゴ糖
であるオリゴ糖トコフェロール配糖体。
【0016】該トコフェリル基がα−、β−、γ−、δ
−、ε−、ζ−、η−トコフェリル基から成る群から選
ばれたいずれか一つであるオリゴ糖トコフェロール配糖
体またはアシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体。
【0017】同一、または異なる単糖を構成成分とし
て、それらがグリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖
の1位の水酸基の水素がトコフェリル基により置換さ
れ、かつ糖部分の残りの水酸基の10.0%以上が硫酸
化された硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその
生理学的に許容される塩。
【0018】及びに、これらのオリゴ糖の構成単糖がグ
ルコース、ガラクトース、マンノース、タロース、イド
ース、アルトロース、アロース、グロース、キシロー
ス、アラビノース、ラムノース、フコース、フラクトー
スよりなる群から選ばれる単糖で、該オリゴ糖部が3以
上20以下の単糖からなるオリゴ糖である硫酸化オリゴ
糖トコフェロール配糖体又はその生理学的に許容される
塩。
【0019】及びに、オリゴ糖部が乳糖のガラクトース
部の4位にガラクトースがβ(1→4)グリコシド結合
し、順次末端ガラクトースの4位にガラクトースがβ
(1→4)結合してなる乳糖骨格を有するガラクトース
系オリゴ糖である硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体
又はその生理学的に許容される塩。
【0020】及びに、該オリゴ糖部が3以上20以下の
単糖からなるオリゴ糖である硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体又はその生理学的に許容される塩。及びにこ
れらのトコフェリル基がα−、β−、γ−、δ−、ε
−、ζ−、η−トコフェリル基から成る群から選ばれた
いずれか一つである硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖
体又はその生理学的に許容される塩。
【0021】並びに該硫酸化オリゴ糖トコフェロール配
糖体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする
抗ウイルス剤、更にウイルスがレトロウイルス(Ret
rovirus)である抗ウイルス剤であり、該ウイル
スがHIVである抗ウイルス剤に関するものである。
【0022】本発明のオリゴ糖トコフェロール配糖体、
アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化オリ
ゴ糖トコフェロール配糖体のオリゴ糖部分を構成する糖
としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、タ
ロース、イドース、アルトロース、アロース、グロー
ス、キシロース、アラビノース、ラムノース、フコー
ス、フラクトースよりなる群から選ばれる同一の単糖ま
たは異なった単糖が用いられる。
【0023】抗ウイルス活性の観点からは、本発明のオ
リゴ糖トコフェロール配糖体、アシル化オリゴ糖トコフ
ェロール配糖体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖
体のオリゴ糖部分を構成する単糖数は、使用する糖の種
類によっても異なるが、3以上、硫酸化多糖の場合に見
られる抗凝血作用、生体への適合性等から20以下が好
ましい。
【0024】本発明の抗ウイルス剤のオリゴ糖トコフェ
ロール配糖体、アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体
及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体の単糖間のグ
リコシド結合は、(1→2),(1→3),(1→
4),(1→6)のいずれでもよいが、α(1→4)結
合のオリゴ糖配糖体は、生体内で分解され易い傾向を有
しており、このため抗ウイルス剤として用いられた場
合、体内で容易に代謝されて活性を失い、その活性を持
続させるために、分解されにくいものに比べて、1日当
たりの投与量としてより多くの薬剤を必要とすることに
なる。
【0025】従って、本発明の硫酸化オリゴ糖トコフェ
ロール配糖体のオリゴ糖部分としては、α結合のものよ
りも比較的生分解性の小さいβ結合のものがより好まし
く、更に、結合位置も(1→4)のものよりも、(1→
3),(1→6)結合のものがより好ましい。
【0026】更に詳しく説明すると、β(1→3)オリ
ゴグルコース(グルコースの1位と3位でグルコースが
順次β結合してなるオリゴ糖)、即ち、カードラン、ラ
ミナラン等の多糖を分解したオリゴ糖や、乳糖のガラク
トース部の4位に、更にガラクトースがβ(1→4)結
合し、この3糖の末端ガラクトースの4位に、更に順次
ガラクトースがβ(1→4)結合してなるオリゴ糖等が
好ましい。
【0027】またオリゴマルトースのようにα(1→
4)結合したオリゴ糖類を使用する事も可能であり、そ
の他、マンノース系オリゴ糖、α(1→6),β(1→
6)オリゴグルコース、キシラン系、シゾフィラン系、
レンチナン系、ガラクタン系等の各種オリゴ糖も使用す
ることができる。
【0028】例えばマルトオリゴ糖、ラミナランオリゴ
糖、シゾフィランオリゴ糖、プルラン系オリゴ糖、乳酸
系オリゴ糖、キシラン系オリゴ糖等各種のオリゴ糖を挙
げることができる。更にオリゴ糖の水酸基の一部がアミ
ノ基や置換アミノ基に置き換わっていてもよい。
【0029】オリゴ糖の製法に関しては、カードランな
どの(1→3)多糖類を無水酢酸、酢酸、希塩酸等によ
る酸分解の化学的方法によってオリゴ糖を合成する方法
が知られており、これら必要な糖鎖のオリゴ糖を得る為
に、必要に応じて、活性炭カラム、シリカゲルカラムな
どの分離精製法を用いることができる。また酵素による
(1→3)多糖類の分解方法も、本発明に使用するオリ
ゴ糖製造に便利に用いることができる。
【0030】本発明者らはガラクト乳糖系オリゴ糖類が
抗ウイルス作用を有する化合物の原料となり得ることを
既に開示した(特願平2−228306号、特願平2−
335713号)。
【0031】乳糖にガラクトース又はガラクトース系の
オリゴ糖が結合した乳糖系オリゴ糖については、特願昭
63−230856号に記載の方法、クリプトコッカス
属に属する微生物を用いた発酵合成法により合成するこ
とができる。
【0032】末端に乳糖骨格を持つ糖としては、例えば
4,6ージーOー(βーガラクトシル)ーグルコース、
β−D−ガラクトシル(1→4)ラクトース、β−D−
ガラクトシル(1→6)ラクトース、β−D−ガラクト
シル(1→4)ガラクトシル−β(1→4)ラクトー
ス、β−D−ガラクトシル(1→4)ガラクトシル−β
(1→4)ガラクトシル−β(1→4)ラクトースなど
の糖類を挙げることができる。更にこの方法で得られた
糖に化学的に糖鎖の延長を実施することによる高分子化
も可能である。
【0033】本発明のオリゴ糖トコフェロール配糖体、
アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化オリ
ゴ糖トコフェロール配糖体は、トコフェロールの6位の
水酸基とオリゴ糖の水酸基がエーテル結合で結合してい
るものである。本発明で用いられるトコフェロールは、
dl−、d−、l−体のいずれの型でも良く、またα、
β、γ、δ、ε、ζ、ηのいずれの型のトコフェロール
であっても、さしつかえない。
【0034】本発明の化合物は種々の方法で製造できる
が、基本的には、オリゴ糖の水酸基をアシル化し、次い
でケーニッヒクノール法(KeonigsーKnno
r)等によりグリコシル化を行うことにより、グリコシ
ド反応を行うことができる。
【0035】本発明の化合物は種々の製法により製造で
きるが、概略、以下の製法により製造できる。即ち、必
要な糖鎖数のオリゴ糖を無水酢酸、酢酸ソーダ中で、常
法によりアセチル化し、アセチル化オリゴ糖を得る。次
に、これを適当な非プロトン系反応溶媒、例えば、塩化
メチレン、トルエン等のハロゲン化炭化水素、芳香族炭
化水素、ニトロベンゼン等に溶解させ、各種酸触媒、例
えば、パラトルエンスルホン酸のようなプロトン酸、塩
化亜鉛、塩化錫、三ふっかほう素エーテル錯体等のルイ
ス酸、トリメチルシリルトリフレートのような各種スル
ホン酸のトリフレート等を用い、トコフェロール類と反
応させる。
【0036】反応温度は−30℃〜100℃で、0.5
時間〜10時間程度の反応時間で行なう。ここで、プロ
トン酸、ルイス酸を用いた場合は、比較的高温、即ち、
室温から100℃、トリメチルシリルトリフレートを用
いた場合は比較的低温、即ち0℃〜−30℃が好まし
い。
【0037】アセチル化オリゴ糖とトコフェロールのモ
ル比は通常1.0〜2.0で、トコフェロールの過剰量
で実施する事が好ましい。酸触媒量は糖に対し0.1〜
2.0モル倍量、好ましくは0.5〜1.0モル倍量が
用いられる。反応終了後のトコフェロール配糖体パーア
セテートは、通常の精製法、即ちカラムクロマトグラフ
ィー法、再結晶法などによって精製することができる。
【0038】オリゴ糖パーアセテートとルイス酸を用い
る配糖体の合成に際しては、反応温度が室温付近の場合
は、α型も一部生成するが、主としてβ型が生成する。
また、ヘテロポリ酸などの酸触媒を使用した場合には、
α、βの生成比はルイス酸の場合より接近してくる。本
発明の抗ウイルス剤に用いる場合は、これらは、α体で
あっても、β体であってもよい。
【0039】次いで、オリゴ糖の水酸基の保護基である
アシル基は、常法によりメタノール中ナトリウムメトキ
シド、メタノール中アンモニアガス等による脱アセチル
化の方法により、容易に脱保護する事ができ、オリゴ糖
トコフェロール配糖体が得られる。
【0040】このようにして製造されたオリゴ糖トコフ
ェロール配糖体の水酸基を常法により、硫酸エステル化
し、硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体として、最終
的には生理的に許容できるナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩などの塩の形で取り出すことができる。
【0041】オリゴ糖トコフェロール配糖体の水酸基を
常法により、硫酸エステル化するには、例えば、非プロ
トン系極性溶媒中で、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯
体、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体、クロロスルホン
酸、ピペリジンスルホン酸等の硫酸化剤を反応させる。
【0042】糖の水酸基に対し、目的とする硫酸化率に
合わせた硫酸化剤量を使用して、室温から100℃、好
ましくは室温から80℃で、0.5〜48時間反応させ
るが、完全に硫酸化させる場合には、水酸基の当量より
多い過剰の硫酸化剤を使用し、十分に反応させることに
よって、完全な硫酸化物を得ることができる。
【0043】反応終了後は、反応物を多量の水に注ぎ水
素イオン濃度7〜10とした後、減圧下で濃縮する。そ
の後、濃縮残渣に更に水を加え2〜3回濃縮を繰り返
す。この残渣をマイクロアシライザー(旭化成工業
(株)社製脱塩装置)、ゲルろ過法、透析膜法等の方法
用いることによって、硫酸化トコフェロール配糖体と無
機塩を分離精製できる。無機塩分離後の水溶液はアセト
ン、アルコール等の溶媒中に注ぎ、目的の硫酸化オリゴ
糖トコフェロール配糖体を再沈澱法で精製する。
【0044】尚、硫酸化の程度を表す指標として、硫酸
化率が用いられる。硫酸化率は硫酸化された水酸基の数
を置換可能な全水酸基の数で割り、硫酸化の程度を百分
率で表す方法である。
【0045】例えば、六炭糖5個よりなるオリゴ糖トコ
フェロール配糖体の場合、硫酸化可能な水酸基が全て硫
酸化された場合は、下式より、硫酸化率は100%とな
る。 16/16×100(%)=100% また、2個の水酸基のみが硫酸化されたと仮定すれば、
下式より、硫酸化率は12.5%となる。
【0046】2/16×100(%)=12.5% 硫酸化の程度は、このように表されるが、目的の硫酸化
率に調製する為には、使用する硫酸化剤と糖の水酸基の
当量関係に鑑みて、これらの量比を決定する。
【0047】硫酸化の程度としては、硫酸エステル基の
置換度が低くなると毒性が高くなって薬剤として使用し
にくいこと、抗ウィルス活性が低下する事から、硫酸エ
ステル基は、オリゴ糖の残りの全水酸基に対し10%以
上導入されている事が好ましく、できるだけ硫酸化率の
高いものが好ましい。
【0048】硫酸エステルの対イオンとなる陽イオン
は、通常用いられるナトリウムイオン、カリウムイオ
ン、マグネシウムイオンなどが用いられ、生理学的に許
容される塩として用いる事ができる。
【0049】以下に本発明の硫酸化トコフェロール配糖
体の例を挙げる。尚、化合物中硫酸化と記したのは、硫
酸化率が糖水酸基の10%以上である化合物を意味す
る。 1)単一の単糖の繰り返しからなる例。 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→3)−β−D−グルコピラノシル(1→3)
−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→3)−β−D−グルコピラノシル(1→3)
−β−D−グルコピラノシル(1→3)−β−D−グル
コピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→3)−β−D−グルコピラノシル(1→3)
−β−D−グルコピラノシル(1→3)−β−D−グル
コピラノシル(1→3)−β−D−グルコピラノシド
【0050】硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−
グルコピラノシル(1→3)−β−D−グルコピラノシ
ル(1→3)−β−D−グルコピラノシル(1→3)−
β−D−グルコピラノシル(1→3)−β−D−グルコ
ピラノシル(1→3)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→3)−{β−D−グルコピラノシル(1→
3)}n−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→4)−β−D−グルコピラノシル(1→4)
−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→4)−β−D−グルコピラノシル(1→4)
−β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−グル
コピラノシド
【0051】硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−
グルコピラノシル(1→4)−β−D−グルコピラノシ
ル(1→4)−β−D−グルコピラノシル(1→4)−
β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−グルコ
ピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→4)−β−D−グルコピラノシル(1→4)
−β−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−グル
コピラノシル(1→4)−β−D−グルコピラノシル
(1→4)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→4)−{β−D−グルコピラノシル(1→
4)}n−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→4)
−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→4)
−α−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−グル
コピラノシド
【0052】硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−
グルコピラノシル(1→4)−α−D−グルコピラノシ
ル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→4)−
α−D−グルコピラノシル(1→4)−β−D−グルコ
ピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→4)
−α−D−グルコピラノシル(1→4)−α−D−グル
コピラノシル(1→4)−α−D−グルコピラノシル
(1→4)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→4)−{α−D−グルコピラノシル(1→
4)}n−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→6)−β−D−グルコピラノシル(1→6)
−β−D−グルコピラノシド
【0053】硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−
グルコピラノシル(1→6)−β−D−グルコピラノシ
ル(1→6)−β−D−グルコピラノシル(1→6)−
β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→6)−β−D−グルコピラノシル(1→6)
−β−D−グルコピラノシル(1→6)−β−D−グル
コピラノシル(1→6)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→6)−β−D−グルコピラノシル(1→6)
−β−D−グルコピラノシル(1→6)−β−D−グル
コピラノシル(1→6)−β−D−グルコピラノシル
(1→6)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−グルコピラノ
シル(1→6)−{β−D−グルコピラノシル(1→
6)}n−β−D−グルコピラノシド
【0054】硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−
グルコピラノシル(1→6)−α−D−グルコピラノシ
ル(1→6)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→6)−α−D−グルコピラノシル(1→6)
−α−D−グルコピラノシル(1→6)−β−D−グル
コピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→6)−α−D−グルコピラノシル(1→6)
−α−D−グルコピラノシル(1→6)−α−D−グル
コピラノシル(1→6)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→6)−α−D−グルコピラノシル(1→6)
−α−D−グルコピラノシル(1→6)−α−D−グル
コピラノシル(1→6)−α−D−グルコピラノシル
(1→6)−β−D−グルコピラノシド
【0055】硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−
グルコピラノシル(1→6)−{α−D−グルコピラノ
シル(1→6)}n−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D
−ガラクトピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D
−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D−ガラクトピ
ラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D
−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシド
【0056】硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−
ガラクトピラノシル(1→6)−{β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→6)}n−β−D−ガラクトピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−マンノピラノ
シル(1→2)−α−D−マンノピラノシル(1→2)
−α−D−マンノピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−マンノピラノ
シル(1→2)−α−D−マンノピラノシル(1→2)
−α−D−マンノピラノシル(1→2)−α−D−マン
ノピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−マンノピラノ
シル(1→2)−α−D−マンノピラノシル(1→2)
−α−D−マンノピラノシル(1→2)−α−D−マン
ノピラノシル(1→2)−α−D−マンノピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−マンノピラノ
シル(1→2)−α−D−マンノピラノシル(1→2)
−α−D−マンノピラノシル(1→2)−α−D−マン
ノピラノシル(1→2)−α−D−マンノピラノシル
(1→2)−α−D−マンノピラノシド
【0057】硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−
マンノピラノシル(1→2)−{α−D−マンノピラノ
シル(1→2)}n−α−D−マンノピラノシド −D−グルコピラノシド 以上の例においてnは6〜18の自然数を表す。 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→3)
−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→3)−α−D−グルコピラノシル(1→4)
−α−D−グルコピラノシル(1→3)−β−D−グル
コピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→3)
−α−D−グルコピラノシル(1→4)−α−D−グル
コピラノシル(1→3)−β−D−グルコピラノシド
【0058】硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−
グルコピラノシル(1→3)−α−D−グルコピラノシ
ル(1→4)−α−D−グルコピラノシル(1→3)−
α−D−グルコピラノシル(1→4)−α−D−グルコ
ピラノシル(1→3)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル α−D−グルコピラノ
シル(1→3)−{α−D−グルコピラノシル(1→
4)−α−D−グルコピラノシル(1→3)}m−β−
D−グルコピラノシド ここで、mは3〜9の自然数を表す。
【0059】また、他のトコフェリル基を用いた化合物
例は、上記のdl−α−トコフェリルを、β−、γ−、
δ−、ε−、ζ−またはη−トコフェリル基で置き換え
た化合物である。
【0060】2)異なる単糖の組み合わせによる例。 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
4)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D
−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D
−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D−グルコピラ
ノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
4)−β−D−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D
−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→4)−β−D−グルコピラノシド
【0061】硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−
ガラクトピラノシル(1→4)−{β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→4)}n−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
4)−β−D−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D
−グルコピラノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D
−ガラクトピラノシル(1→4)−β−D−グルコピラ
ノシド 硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトピラ
ノシル(1→6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→
6)−β−D−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D
−ガラクトピラノシル(1→6)−β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→4)−β−D−グルコピラノシド
【0062】硫酸化dl−α−トコフェリル β−D−
ガラクトピラノシル(1→6)−{β−D−ガラクトピ
ラノシル(1→6)}p−β−D−ガラクトピラノシル
(1→4)−β−D−グルコピラノシド ここで、pは3〜17の自然数を表す。また、他のトコ
フェリル基を用いた化合物例は、上記のdl−α−トコ
フェリルを、β−、γ−、δ−、ε−、ζ−またはη−
トコフェリル基で置き換えた化合物である。
【0063】また、本発明のトコフェロール配糖体及び
アシル化トコフェロール配糖体の具体的名称を記載する
ことは省略するが、上記の硫酸化トコフェロール配糖体
の硫酸化されていない化合物をもって示す事ができる。
また、アシル化トコフェロール配糖体は、同様に硫酸化
されていないトコフェロール配糖体の水酸基をアシルオ
キシ基で置き換えた化合物であり、いずれも上記の硫酸
化トコフェロール配糖体の記載から理解される化合物で
ある。
【0064】本発明による抗ウイルス剤は、本発明者ら
により特許願平3−211833号として、先に出願さ
れた硫酸化アルキルオリゴ糖を有効成分とする抗ウイル
ス剤と同様に、各種ウイルスに対し抗ウイルス活性を示
し、ウイルスを病原ウイルスとして生じる疾患またはそ
れらの複合感染症の治療に有用である。更に詳しくは、
本発明による抗ウイルス剤は、特にエイズウイルスに対
して優れた抗ウイルス活性を有する。
【0065】本発明の化合物の抗ウイルス剤としての詳
細な作用機序は未だに明らかにされていないが、硫酸化
アルキルオリゴ糖と同様にウイルスの標的細胞への吸着
阻害作用を有する事が推定される。多糖類に比べ分子が
小さいことから、抗ウイルス剤が活性部位により容易に
近づけるようになった事や親水性基としての硫酸基及び
糖の水酸基に加え、親油性基としてのトコフェリル基を
導入したことにより、生体表面への親和性が増加した事
等が推定される。
【0066】本発明による硫酸化オリゴ糖トコフェロー
ル配糖体を有効成分とする抗ウイルス剤においては、該
有効成分の含有率は対応する製剤の種類により異なる
が、一般に有効成分として、0.1〜100%含有する
ことが好ましい。該有効成分を用いての抗ウイルス剤
は、通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸
剤、液剤、注射剤、シロップ剤などに製剤化して経口及
び非経口的に投与することができる。
【0067】このための手段として、医薬品を製造する
ために用いる慣用の賦形剤および添加剤を用いることが
できる。慣用の賦形剤としては、例えば水、生理食塩
水、アルコール、ポリエチレングリコール、グリセロー
ルエステル、ゼラチン、炭水化物ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク等があげられる。また、慣用の添加剤とし
て、防腐剤、減菌剤、潤滑剤、コーテイング剤、湿潤
剤、乳化剤、着色剤、マスキングフレーバー、および芳
香剤等があげられる。
【0068】本発明による抗ウイルス剤の投与量は、そ
の薬剤の投与形態、投与回数、患者の状態、患者の体
重、病気の軽重により変化するが、投与量は体重1Kg
当たり0.1mgから150mg、好ましくは0.5m
gから100mgを、一日に数回に分けて投与する事が
好ましい。投与回数も薬剤の形態、投与回数、患者の状
態、体重、病気の軽重により定められるが、一日当たり
1〜3回の投与が好ましく、場合においては、連続静脈
内滴注により投与する事もできる。
【0069】本発明による抗ウイルス剤は、レトロウイ
ルス(Retrovirus)に有効である。更に詳し
くは、レトロウイルス(Retrovirus)のHI
Vにより発症するエイズの治療、予防に有効である。
【0070】また、本発明の硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の1群6匹のマウスにおける経口単回投与に
よる急性毒性試験の結果では、後述する実施例記載の化
合物は、いずれも1.0g/kgの投与で全例とも生存
していた。従って、本発明による化合物の経口投与によ
るLD50(50%致死量)は、いずれも1g/kg以上
である。
【0071】
【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、もとより本発明はこれに限定されるものではない。 (実施例1 アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体の
合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)ラクトシドパーアセテートの合成 β−D−ガラクトシル(1→4)ラクトース30.8
g、dl−α−トコフェロール19.82gを160mlの
乾燥塩化メチレン中に溶解後、窒素気流下トリメチルシ
リルトリフレート5.8mlを加え−11℃にて22時間
反応させた。反応後トリエチルアミン3.7mlを加え1
0分間攪拌した後、常法により後処理し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ヘキサ
ン/酢酸エチル=1/1容量比)によって精製し油状の
目的物のβアノマー12.74gを得た。
【0072】比旋光度[α]D=−1.51゜(c=
1.05、クロロホルム 30℃) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(テトラメチルシ
ラン基準)ppm 末端ガラクトース部位 1位 4.50ppm d 8Hz 2位 5.17 dd 8Hz、10Hz 3位 5.01 dd 10Hz、3.2Hz 4位 5.37 dd 3.2Hz、ca.1Hz 5位 3.69 bt 6Hz 6位 ca.4.1 m (2H)
【0073】 中間ガラクトース部位 1位 4.42ppm d 8Hz 2位 4.97 dd 8Hz、10Hz 3位 4.86 dd 10Hz、3.2Hz 4位 ca.4.12 5位 3.83 bt 6Hz 6a位 4.33 dd 4.2Hz、12Hz 6b位 4.16 dd 6.8Hz、12Hz
【0074】グルコース部位 1位 4.66ppm d 7.2Hz 2位 5.2〜5.27 3位 5.2〜5.27 4位 ca.3.87 5位 3.42 m 6a位 4.39 bdd 6b位 ca.4.1
【0075】トコフェリル部位及びアセチル部位 2.55 ppm t 6.4Hz ベンジル位 2
H 1.98〜2.17 アセチルメチル、トコフェリルフ
ェニルメチル 39H 0.8〜1.9 38H 尚、上記においてdはダブレット、ddはダブルダブレ
ット、tはトリプレット、mはマルチプレットを意味
し、bはブロードなピークを表す。(以下の実施例にお
いても同様)
【0076】(実施例2 オリゴ糖トコフェロール配糖
体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)ラクトシドの合成 実施例1で得られた化合物の11.42gを144mlの
メタノールに溶解させ、窒素気流下、ここに0.1規定
ナトリウムメトキシドメタノール溶液55mlを15分で
加え、室温で5時間攪拌した。ろ過によって不溶物を除
去後、ろ液にイオン交換樹脂、アンバーライトIR−1
20(H+タイプ)5mlを加え約30分攪拌した。樹脂
をろ別後、ろ液を濃縮し7.78gの目的物を得た。
【0077】比旋光度[α]D=+5.2゜(c=0.
52、メタノール、32℃) 赤外線吸収スペクトル(主要吸収値)(cm-1) 3400,2950,1640,1560,1380,
1250,1060 核磁気共鳴スペクトル(CD3OD)(テトラメチルシ
ラン基準)ppm 4.39 d(1H)J=7.2Hz 4.46 d(1H)J=7.2Hz 4.53 d(1H)J=7.2Hz 以上各アノメリ
ックプロトン 3.2〜4.1その他糖環プロトン 2.58 m(2H)ベンジル位 2.22,2.18,2.04 (各3H)芳香環メ
チル 1.77 m(2H) 0.85〜1.65 (36H)
【0078】(実施例3 アシル化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グリコシル(1→
3)−{β−D−グリコシル(1→3)}3−β−D−
グリコシドパーアセテートの合成 β−D−グリコシル(1→3)−{β−D−グリコシル
(1→3)}3−β−D−グルコースパーアセテート
1.00g、dl−α−トコフェロール0.56gを1
0mlの乾燥塩化メチレンに溶解後、モレキュラーシブ4
Aを添加した。これを、アルゴン雰囲気下−8℃に冷却
し、トリメチルシリルトリフレート0.125mlを加
え、4時間反応させた。
【0079】反応後、トリメチルアミン0.09mlを
加え、30分攪はんし、常法により後処理をした。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル=2/3容量比)によって精製
し、白色固体の目的物βアノマー0.548gを得た。
【0080】比旋光度[α]D=−43.9゜(c=
1.0,クロロホルム 28℃) 質量分析(FD(フィールド脱着)法)(主要ピーク,
m/z)1935(M++Na) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(テトラメチルシ
ラン基準,ppm) 0.83〜1.90 38H トコフェリル基由来のア
ルカン 1.97〜2.22 57H アセチルメチル,トコフ
ェリル芳香族メチル 2.55 2H ベンジル位 3.4〜5.06 35H 糖骨格プロトン
【0081】特徴ピーク 各1位プロトンは全て結合定数8Hzで、ケミカルシフ
トは以下の通り 4.39,4.41,4.51,4.52,4.58 トコフェリル基と反対側末端糖の3位のケミカルシフト
5.12/トリプレット9.2Hz トコフェリル基を有する糖の2位プロトンのケミカルシ
フト5.30/ダブルダブレット8.0;9.6Hz
【0082】(実施例4 オリゴ糖トコフェロール配糖
体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グリコシル(1→
3)−{β−D−グリコシル(1→3)}3−β−D−
グリコシドの合成 実施例3で得られたdl−α−トコフェリル β−D−
グリコシル(1→3)−{β−D−グリコシル(1→
3)}3−β−D−グリコシドパーアセテートの0.5
0gを50mlのメタノールに溶解させ、ここに12.
5mlの0.1規定ナトリウムメトキシドメタノール溶
液を加え、室温で28時間攪はんした。生成した白色固
体を減圧濾過しメタノール洗浄後、乾燥することにより
0.291gの目的物を得た。
【0083】比旋光度[α]D=−4.2゜(c=0.
56,ジメチルスルホキシド,26℃)赤外吸収スペク
トル(主要吸収値,cm-1) 3400,2940,1640,1560,1380,
1250,1180,1080,1040 質量分析(FD(フィールド脱着)法)(主要ピーク,
m/z) 1263(M++Na)
【0084】核磁気共鳴スペクトル((CD32SO)
(テトラメチルシラン基準,ppm) 0.81〜1.60ppm 36H トコフェリル
基由来のアルカン 1.73 2H 2.08 2H ベンジル位 1.98,2.14,2,16 各3H 芳香族メチル
プロトン 3.0〜3.8 30H 糖環プロトン
(2−6位) 4.3〜5.5 21H アルコール性
水酸基によるプロトンとアノメリックプロトン
【0085】(実施例5 アシル化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グルコシル(1→
3)−{β−D−グルコシル(1→3)}7−β−D−
グルコシドパーアセテートの合成 実施例3と同様に、β−D−グルコシル(1→3)−
{β−D−グルコシル(1→3)}7−β−D−グルコ
ースパーアセテート0.50g、0.30gのdl−α
−トコフェロールを用いて反応、後処理を行って白色固
体目的物0.22gを得た。
【0086】比旋光度 [α]D=−46.2゜(c=
0.20、クロロホルム、28℃) 質量分析 (FD法)主要ピーク 3087(M++N
a)
【0087】核磁気共鳴共鳴スペクトル 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(テトラメチルシ
ラン基準,ppm) 0.83〜1.90 38H トコフェリル基由来のア
ルカン 1.97〜2.22 93H アセチルメチル,トコフ
ェリル芳香族メチル 2.55 2H ベンジル位 3.4〜5.06 63H 糖骨格プロトン
【0088】特徴ピーク 各1位プロトンは全て結合定数8Hzで、ケミカルシフ
トは以下の通り4.39より4.59の間に9H存在し
ている。 トコフェリル基と反対側末端糖の3位のケミカルシフト
5.12/トリプレット9.2Hz トコフェリル基を有する糖の2位プロトンのケミカルシ
フト5.30/ダブルダブレット8.0 9.6Hz
【0089】(実施例6 オリゴ糖トコフェロール配糖
体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グリコシル(1→
3)−{β−D−グリコシル(1→3)}7−β−D−
グリコシドの合成 実施例5で得られたdl−α−トコフェリル β−D−
グルコシル(1→3)−{β−D−グルコシル(1→
3)}7−β−D−グルコシドパーアセテートの0.1
0gを50mlのメタノールに溶解させ、ここに16m
lの0.1規定ナトリウムメトキシドメタノール溶液を
加え、室温で28時間攪はんした。生成した白色固体を
減圧濾過し、メタノール洗浄後、乾燥して、0.055
gの目的物を得た。
【0090】比旋光度[α]D=−5.8゜(c=0.
40,ジメチルスルホキシド,30℃) 赤外吸収スペクトル(主要吸収値,cm-1) 3400,2940,1640,1560,1380,
1250,1180,1080,1040 質量分析(FD(フィールド脱着)法)(主要ピーク,
m/z) 1911(M++Na) 尚、M+は目的物の分子イオン
ピークを示す。
【0091】核磁気共鳴スペクトル((CD32SO)
(テトラメチルシラン基準,ppm) 0.81〜1.60ppm 36H トコフェリル
基由来のアルカン 1.73 2H 2.08 2H ベンジル位 1.98,2.14,2,16 各3H 芳香族メチル
プロトン 3.0〜3.8 54H 糖環プロトン
(2〜6位) 4.3〜5.5 37H アルコール性
水酸基によるプロトンとアノメリックプロトン
【0092】(実施例7 アシル化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)−β−D−ガラクトシル(1→4)ラクトシドパー
アセテートの合成 β−D−ガラクトシル(1→4)−β−D−ガラクトシ
ル(1→4)ラクト−スパーアセテート4.48g、d
l−α−トコフェロール3.04gを12mlの乾燥塩
化メチレンに溶解後アルゴン気流下、トリメチルシリル
トリフレート0.58mlを加え、−11℃にて24時
間反応させた。反応後、トリエチルアミン0.37ml
を加え30分攪拌後、常法により後処理し、得られた粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法(ヘキ
サン/酢酸エチル=1/2;容量比)によって精製し、
油状の目的物のβアノマー2.46gを得た。
【0093】比旋光度 [α]D=−0.78゜(c=
1.0、クロロホルム、28℃) 核磁気共鳴スペクトル(CDCl3)(テトラメチルシ
ラン基準)ppm 末端ガラクトース部位糖骨格 1位 4.44 1H d 8Hz 2位 5.20 1H dd 3位 5.00 1H dd 11;3Hz 4位 5.37 1H dd 3Hz 5位 3.85 1H bt 6位 4.11 2H m
【0094】末端ガラクトース部位側の中間ガラクトー
ス糖骨格 1位 4.37 1H d 8Hz 2位 4.94 1H dd 8;10Hz 3位 4.84 1H dd 10;3Hz 4位 4.11 1H m 5位 3.68 1H bt 6a位 4.18 1H dd 7;12Hz 6b位 6.40 1H dd
【0095】グルコース部位側の中間ガラクトース糖骨
格 1位 4.43 1H d 8Hz 2位 5.03 1H dd 8;10Hz 3位 4.89 1H dd 10;3Hz 4位 4.11 1H m 5位 3.64 1H bt 6a位 4.15 1H dd 7;12Hz 6b位 4.33 1H dd 5;12Hz
【0096】グルコース部位糖骨格 1位 4.66 1H d 8Hz 2位 5.25 1H dd 8;10Hz 3位 5.20 1H dd 10;8Hz 4位 3.84 1H t 5位 3.42 1H m 6a位 4.11 1H m 6b位 4.38 1H m
【0097】トコフェリル部位及びアセチル部位 ベンジル位 2.55 2H t アセチル、トコフェリルフェニルメチル 1.97〜
2.20 39H アルキル基 0.8〜1.9 38H
【0098】(実施例8 オリゴ糖トコフェロール配糖
体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)−β−D−ガラクトシル(1→4)−β−D−ラク
トシドの合成 実施例7で得られた化合物の1.23gを36mlのメ
タノールに溶解させ、アルゴン気流下、ここに0.1規
定ナトリウムメトキシドメタノール溶液16mlを30
分で加え、室温で7時間攪拌した。ここに、イオン交換
樹脂、アンバーライトIR−120(H+タイプ)を加
え15分攪拌後、樹脂を濾別しろ液を濃縮して0.78
gの目的物を得た。
【0099】比旋光度 [α]D=+17.3゜(c=
0.53、メタノール、30℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3400,2950,
1640,1460,1380,1250,1060 核磁気共鳴スペクトル(CD3OD)(テトラメチルシ
ラン基準)ppm 4.40 d 1H 7.2Hz 4.45 d 1H 7.2Hz 4.47 d 1H 7.2Hz 4.54 d 1H 7.2Hz 以上各アノメリックプロトン 3.2〜4.0 その他糖骨格プロトン 2.58 m 2H ベンジル位プロトン 2.22,2.18,2.04 各芳香族メチルプロト
ン 1.78 m 2H 0.85〜1.65 36H
【0100】(実施例9 硫酸化オリゴ糖トコフェロー
ル配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)ラクトシド硫酸化物の合成 dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)ラクトシド1.54gをピリジン77mlに溶解さ
せ、アルゴン気流下84℃に8.67gの三酸化硫黄ピ
リジン錯体を加え、86℃にて1.5時間攪拌した。こ
こにイオン交換水24mlを加え1時間攪拌した後、反応
液は室温に戻した。この溶液全体の40%取り出し以下
の処理をした。即ち、ここに0.5規定苛性ソーダ溶液
を加え、反応液のpH(水素イオン濃度)を、おおよそ
10とした。
【0101】その後、更にイオン交換水75mlを加え、
マイクロアシライザー(旭化成工業株式会社製、イオン
交換膜式イオン分離装置)により脱塩を実施した。この
溶液は半量に濃縮後アセトンを加えて沈澱を析出させ
た。この沈澱をろ別し、アセトン洗浄後乾燥し1.8g
の目的物を得た。分析の結果硫酸化率は63.0%であ
った。
【0102】比旋光度 [α]D=−2.2゜(c=1.
19、H2O、32℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3500,2920,
1250,1120,800,610
【0103】(実施例10 硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グルコシル(1→
3)−{β−D−グルコシル(1→3)}3−β−D−
グルコシド硫酸化エステルナトリウム塩の合成 dl−α−トコフェリル β−D−グルコシル(1→
3)−{β−D−グルコシル(1→3)}3−β−D−
グルコシド0.12gを乾燥ピリジン10mlに溶解さ
せ、アルゴン気流下、84℃で0.5gの三酸化硫黄ピ
リジン錯体を加え、70℃にて1.5時間攪拌した。室
温に冷却後、ここにイオン交換水10mlを加え1時間
攪拌した後、ここに0.5規定苛性ソーダ溶液を加え、
反応液のpH(水素イオン濃度)を、おおよそ10とし
た。
【0104】その後、減圧下40℃にて濃縮後、イオン
交換水10mlを加え、マイクロアシライザー(旭化成
工業株式会社製、イオン交換膜式イオン分離装置)によ
り16時間脱塩を実施した。この溶液濃縮し、アセトン
を加えて沈澱を析出させた。この沈澱をろ別し、アセト
ン洗浄後、乾燥し、0.25gの目的物を得た。分析の
結果水酸基の硫酸化率は70%であった。
【0105】比旋光度 [α]D=−7.9゜(c=1.
0、H2O、32℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3500,2950,
1640,1250,1120,810,610 核磁気共鳴スペクトル(D2O)ppm単位 0.8〜1.9 38H トコフェ
リル由来のアルカン 2.15 2H ベンジル
位 2.24,2.28,2.31 各3H 芳香族メ
チルプロトン 3.7〜5.5 35H 糖骨格プ
ロトン
【0106】(実施例11 硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グルコシル(1→
3)−{β−D−グルコシル(1→3)}3−β−D−
グルコシド硫酸化エステルナトリウム塩の合成(2) 実施例8と全く同様に、0.15gの原料を11mlの
乾燥ピリジンに溶解させ、アルゴン気流下、84℃で
0.6gの三酸化硫黄ピリジン錯体を加え、70℃にて
6時間攪拌した。室温に冷却後、ここにイオン交換水1
0mlを加え1時間攪拌した後、ここに0.5規定苛性
ソーダ溶液を加え、反応液のpHを、おおよそ10とし
た。その後、減圧下40℃にて濃縮後、イオン交換水1
0mlを加え、セファデックスカラムクロマトを水溶離
液で実施し、脱塩を実施した。目的物含有分画は、この
溶液を半量に濃縮後アセトンを加えて沈澱を析出させ
た。
【0107】沈澱をろ別し、アセトン洗浄後乾燥し、
0.28gの目的物を得た。分析の結果水酸基の硫酸化
率は86%であった。 比旋光度 [α]D=−7.8゜(c=1.0、H2O、
28℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3500,2950,
1640,1240,1120,810,610
【0108】(実施例12 硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−グルコシル(1→
3)−{β−D−グルコシル(1→3)}7−β−D−
グルコシド硫酸化エステルナトリウム塩の合成 dl−α−トコフェリル β−D−グルコシル(1→
3)−{β−D−グルコシル(1→3)}7−β−D−
グルコシドの0.04gを乾燥ピリジン10mlに溶解
させ、アルゴン気流下84℃に0.7gの三酸化硫黄ピ
リジン錯体を加え、70℃にて7.5時間攪拌した。室
温に冷却後、ここにイオン交換水10mlを加え1時間
攪拌した後、ここに0.5規定苛性ソーダ溶液を加え、
反応液のpHを、おおよそ10とした。その後、減圧下
40℃にて濃縮後、イオン交換水10mlを加え、セフ
ァデックスカラムクロマトを水溶離液で実施し、脱塩を
実施した。
【0109】目的物含有分画は、この溶液を半量に濃縮
後、アセトンを加えて沈澱を析出させた。沈澱をろ別
し、アセトン洗浄後、乾燥し、0.052gの目的物を
得た。分析の結果水酸基の硫酸率は76%であった。 比旋光度 [α]D=−6.5゜(c=0.2、H2O、
29℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3500,2950,
1640,1250,1120,810,610 核磁気共鳴スペクトル(D2O)ppm単位 0.8〜1.9 38H トコフェ
リル由来のアルカン 2.15 2H ベンジル
位 2.24,2.28,2.31 各3H 芳香族メ
チルプロトン 3.7〜5.5 63H 糖骨格プ
ロトン
【0110】(実施例13 硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)−β−D−ガラクトシル(1→4)−β−D−ラク
トシド硫酸化物の合成 dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)−β−D−ガラクトシル(1→4)−β−D−ラク
トシド0.28gをピリジン11mlに溶解させ、アル
ゴン気流下51℃にて1.61gの三酸化硫黄ピリジン
錯体を加えて51℃にて1時間反応させた。ここで一端
反応温度を81℃に上昇させ10分攪拌後、再び51℃
に下げて1.5時間攪拌した。反応後生じたシロップ状
沈澱をピリジンからデカンテーションで分離し、イオン
交換水を4ml加え、室温にて1時間攪拌し、ここに
0.5規定苛性ソーダ水溶液を加え、水素イオン濃度を
約10とした。その後減圧下で濃縮し、0.57gの粗
生成物を得た。
【0111】ここに17mlのイオン交換水を加え、マ
イクロアシライザーにより脱塩を行った。脱塩後、溶液
を1.5mlまで減圧下で濃縮し、ここにエタノールを
加え沈澱を析出させた。この沈澱を濾別し、乾燥後0.
37gの目的物を得た。 比旋光度 [α]D=−2.1゜(c=0.51、H
2O、30℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3500,2950,
1640,1250,1020,820,590 分析の結果、硫酸化率は99.0%であった。
【0112】(実施例14 硫酸化オリゴ糖トコフェロ
ール配糖体の合成例) dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)−β−D−ガラクトシル(1→4)−β−D−ラク
トシド硫酸化物の合成 dl−α−トコフェリル β−D−ガラクトシル(1→
4)−β−D−ガラクトシル(1→4)−β−D−ラク
トシド0.28gをピリジン11mlに溶解させ、アル
ゴン気流下84℃にて、1.61gの三酸化硫黄ピリジ
ン錯体を加え1.5時間攪拌した。以下実施例3のよう
にシロップを処理し、0.3gの目的物を得た。 比旋光度 [α]D=−1.2゜(c=0.51、H
2O、30℃) 赤外線吸収スペクトル(cm-1)3500,2950,
1640,1250,1020,820,590 分析の結果、硫酸化度は86.0%であった。
【0113】(実施例13 抗ウイルス活性測定試験)
抗ウイルス活性測定試験(抗HIV活性測定試験)方
法:96穴マイクロタイタープレートに、種々の濃度の
試験物質と共にHIV感染MT−4細胞(2.5×10
4/ウエル、MOI:0.01)を感染直後に加えた。
試験物質のMT−4細胞に対する細胞毒性を知るため
に、ウイルス非感染細胞を同様に種々の濃度の試験物質
と共に培養を行った。炭酸ガスインキュベーターで37
℃5日間培養した後に、MTT法で生細胞数を測定し
た。
【0114】抗ウイルス活性は、HIV感染による細胞
障害を50%防御する濃度(EC50:50% effe
ctive concentration)、細胞毒性
は試験物質による50%細胞障害濃度(CC50:50%
cytotoxicconcenntration)
でそれぞれ表した。また、選択指数(Selectiv
ity Index:S.I)、CC50/EC50として
表した。(参照文献:Pauwels et al.,
J.Virol Methods,20(1988)3
09〜321) 本方法により、実施例1〜3の化合物の抗HIV活性を
測定した。この結果を表1に示す。また抗エイズ剤とし
て著名なAZT(ジデオキシアジドチミジン)の比較試
験結果を併せて表1に示す。
【0115】本発明の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配
糖体は、抗HIV活性試験の結果50%細胞毒性濃度と
50%有効濃度の比(選択性指数、SI値)において、
いずれも優れた有効性を示した。
【0116】
【0117】以下に本発明の抗ウイルス剤の薬剤製造例
を示す。 (薬剤製造例1) 実施例9の化合物 50mg でんぷん 25mg 乳糖 116mg タルク 6mg ステアリン酸マグネシウム 3mg ───────────────────────────── 200mg
【0118】実施例9の化合物を粉砕し、それに乳糖及
びでんぷんを加え混合する。10%のでんぷんのりを上
記の混合物に加え、攪拌し顆粒を製造する。乾燥後整粒
し、これにタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混
合し、常法により打錠して200mg錠剤を製造した。
【0119】(薬剤製造例2) 実施例10の化合物 50mg でんぷん 30mg 乳糖 110mg タルク 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg ───────────────────────────── 200mg 実施例10の化合物を用い、上記薬剤製造例1と同様に
混合、造粒、打錠して200mg錠剤を製造した。
【0120】(薬剤製造例3) 実施例11の化合物 50mg でんぷん 30mg 乳糖 110mg タルク 7mg ステアリン酸マグネシウム 3mg ───────────────────────────── 200mg 実施例11の化合物を用い、上記薬剤製造例1と同様に
混合、造粒、打錠して200mg錠剤を製造した。
【0121】(薬剤製造例4) 実施例12の化合物 25mg 乳糖 50mg でんぷん 23mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ───────────────────────────── 100mg 実施例12の化合物25mgをよく粉砕し、乳糖、でん
ぷん、ステアリン酸マグネシウムを加え、充分混合した
後、カプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
【0122】(薬剤製造例5)実施例13の化合物50
0mgにオートクレーブにより殺菌した生理食塩水を加
えて溶解し、全量を10mlに調製した後、乾熱滅菌し
たアンプル瓶に封入し、10mlの液剤を製造した。
【0123】(薬剤製造例6)実施例14の化合物50
0mgに生理食塩水を加えて溶解し、薬剤製造例4と同
様に処理して、10mlの液剤を製造した。
【0124】(薬剤製造例7)乾熱滅菌したアンプル瓶
に乳鉢でよく粉砕混合した実施例9の化合物500m
g、マンニトール1000mg、リン酸二ナトリウム4
00mgを封入し、10ml用のアンプルを製造した。
【0125】(薬剤製造例8)乾熱滅菌したバイアル瓶
に粉砕混合した実施例10の化合物1.25g、リン酸
二ナトリウム1gを封入し、点滴用のバイアル瓶を製造
した。
【0126】
【発明の効果】本発明は、新規のオリゴ糖トコフェロー
ル配糖体、アシル化オリゴ糖トコフェロール配糖体及び
硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその生理学的
に許容される塩、及びそれを有効成分とする低毒性で、
特にエイズウイルスに対して優れた抗ウイルス活性を有
する抗ウイルス剤を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 特願平3−324532 (32)優先日 平3(1991)12月9日 (33)優先権主張国 日本(JP) (72)発明者 小林 房代 千葉県佐倉市井野1357ー5 (72)発明者 瓜生 敏之 東京都足立区青井3−5−26−519 (72)発明者 吉田 孝 東京都大田区西馬込2−16−13 (72)発明者 山本 直樹 東京都渋谷区恵比寿南3−11−17原町住宅 501 (72)発明者 中島 秀喜 東京都荒川区町屋1−14−14−110

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 同一の単糖を構成成分として、それらが
    グリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖の1位の水酸
    基の水素がトコフェリル基により置換されたオリゴ糖ト
    コフェロール配糖体。
  2. 【請求項2】 同一の単糖を構成成分として、それらが
    グリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖の1位の水酸
    基の水素がトコフェリル基により置換され、かつ糖部分
    の残りの水酸基の一部もしくは全てがアシル基で保護さ
    れたオリゴ糖トコフェロール配糖体。
  3. 【請求項3】 オリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガラ
    クトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロ
    ース、アロース、グロース、キシロース、アラビノー
    ス、ラムノース、フコース、フラクトースよりなる群か
    ら選ばれる単糖である請求項1または2項記載のオリゴ
    糖トコフェロール配糖体。
  4. 【請求項4】 オリゴ糖部が3以上20以下の単糖から
    なるオリゴ糖である請求項1〜3項のいずれか一項に記
    載のオリゴ糖トコフェロール配糖体。
  5. 【請求項5】 異なる単糖をその構成成分として、それ
    らがグリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖の1位の
    水酸基の水素がトコフェリル基により置換されたオリゴ
    糖トコフェロール配糖体。
  6. 【請求項6】 異なる単糖をその構成成分として、それ
    らがグリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖の1位の
    水酸基の水素がトコフェリル基により置換され、かつ糖
    部分の残りの水酸基の一部もしくは全てがアシル基で保
    護されたオリゴ糖トコフェロール配糖体。
  7. 【請求項7】 オリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガラ
    クトース、マンノース、タロース、イドース、アルトロ
    ース、アロース、グロース、キシロース、アラビノー
    ス、ラムノース、フコース、フラクトースよりなる群か
    ら選ばれる単糖である請求項5または6項記載のオリゴ
    糖トコフェロール配糖体。
  8. 【請求項8】 オリゴ糖部が3以上20以下の単糖から
    なるオリゴ糖である請求項5〜7項のいずれか一項に記
    載のオリゴ糖トコフェロール配糖体。
  9. 【請求項9】 オリゴ糖部が乳糖のガラクトース部の4
    位にガラクトースがβ(1→4)グリコシド結合し、順
    次末端ガラクトースの4位にガラクトースがβ(1→
    4)結合してなる乳糖骨格を有するガラクトース系オリ
    ゴ糖である請求項5または6項記載のオリゴ糖トコフェ
    ロール配糖体。
  10. 【請求項10】 オリゴ糖部が3以上20以下の単糖か
    らなるオリゴ糖である請求項9記載のオリゴ糖トコフェ
    ロール配糖体。
  11. 【請求項11】 トコフェリル基がα−、β−、γ−、
    δ−、ε−、ζ−、η−トコフェリル基から成る群から
    選ばれたいずれか一つである請求項1〜10のいずれか
    1項に記載のオリゴ糖トコフェロール配糖体。
  12. 【請求項12】 同一の単糖を構成成分として、それら
    がグリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖の1位の水
    酸基の水素がトコフェリル基により置換され、かつ糖部
    分の残りの水酸基の10.0%以上が硫酸化された硫酸
    化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその生理学的に許
    容される塩。
  13. 【請求項13】 オリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガ
    ラクトース、マンノース、タロース、イドース、アルト
    ロース、アロース、グロース、キシロース、アラビノー
    ス、ラムノース、フコース、フラクトースよりなる群か
    ら選ばれる単糖である請求項12記載の硫酸化オリゴ糖
    トコフェロール配糖体又はその生理学的に許容される
    塩。
  14. 【請求項14】 オリゴ糖部が3以上20以下の単糖か
    らなるオリゴ糖である請求項12または13項記載の硫
    酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその生理学的に
    許容される塩。
  15. 【請求項15】 異なる単糖をその構成成分として、そ
    れらがグリコシド結合してなるオリゴ糖の末端糖の1位
    の水酸基の水素がトコフェリル基により置換され、かつ
    糖部分の残りの水酸基の10.0%以上が硫酸化された
    硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその生理学的
    に許容される塩。
  16. 【請求項16】 オリゴ糖の構成単糖がグルコース、ガ
    ラクトース、マンノース、タロース、イドース、アルト
    ロース、アロース、グロース、キシロース、アラビノー
    ス、ラムノース、フコース、フラクトースよりなる群か
    ら選ばれる単糖である請求項15記載の硫酸化オリゴ糖
    トコフェロール配糖体又その生理学的に許容される塩。
  17. 【請求項17】 オリゴ糖部が3以上20以下の単糖か
    らなるオリゴ糖である請求項15または16項記載の硫
    酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその生理学的に
    許容される塩。
  18. 【請求項18】 オリゴ糖部が乳糖のガラクトース部の
    4位にガラクトースがβ(1→4)グリコシド結合し、
    順次末端ガラクトースの4位にガラクトースがβ(1→
    4)結合してなる乳糖骨格を有するガラクトース系オリ
    ゴ糖である請求項15記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロ
    ール配糖体又はその生理学的に許容される塩。
  19. 【請求項19】 オリゴ糖部が3以上20以下の単糖か
    らなるオリゴ糖である請求項18記載の硫酸化オリゴ糖
    トコフェロール配糖体又はその生理学的に許容される
    塩。
  20. 【請求項20】 トコフェリル基がα−、β−、γ−、
    δ−、ε−、ζ−、η−トコフェリル基から成る群から
    選ばれたいずれか一つである請求項12〜19のいずれ
    か1項に記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又
    はその生理学的に許容される塩。
  21. 【請求項21】 請求項12〜20項のいずれか1項に
    記載の硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体又はその生
    理学的に許容される塩を有効成分とする抗ウイルス剤。
  22. 【請求項22】 ウイルスがレトロウイルス(Retr
    ovirus)である請求項21記載の抗ウイルス剤。
  23. 【請求項23】 ウイルスがHIVである請求項22記
    載の抗ウイルス剤。
JP4037824A 1991-03-26 1992-02-25 オリゴ糖トコフェロール配糖体及び硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体並びにこれを有効成分とする抗ウイルス剤 Pending JPH05213982A (ja)

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