JPH06345652A

JPH06345652A - 抗ヘルペスウイルス剤

Info

Publication number: JPH06345652A
Application number: JP14343793A
Authority: JP
Inventors: Tadao Shoji; 忠生東海林; Naoya Ikushima; 直也生島; Naoko Takahashi; 菜穂子高橋; Naoki Yamamoto; 直樹山本; Hideki Nakajima; 秀喜中島
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 1993-06-15
Filing date: 1993-06-15
Publication date: 1994-12-20

Abstract

(57)【要約】【目的】硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体を有効
成分とする抗ヘルペスウイルス剤を提供する。【構成】同一、または異なる、３以上１０以下の単糖
を構成成分として、それらがグリコシド結合してなるオ
リゴ糖の末端糖の１位の水酸基とトコフェロール残基が
エーテル結合しており、更に残りの水酸基の一部もしく
は全てが硫酸化されてなる硫酸化オリゴ糖トコフェロー
ル配糖体またはその生理学的に許容される塩からなる。【効果】硫酸化オリゴ糖トコフェロール配糖体または
その生理学的に許容される塩を有効成分とする低毒性で
優れた抗ヘルペスウイルス剤を提供することが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、硫酸化オリゴ糖トコフ
ェロール配糖体を有効成分として含有する抗ヘルペスウ
イルス剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】トコフェロールの配糖体に関しては、米
国特許第４，４５７，９１８号や、特開昭６１−３０５
９４号があるが、これらには硫酸化に関する記載及び抗
ウイルス活性に関する記載は全く無い。

【０００３】一般的な硫酸化糖などの抗ウイルス活性で
は、抗ＨＩＶ剤としてガラクトースのみから成る多糖で
あるカラゲナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）を用いた、
レトロウィルス処理法が特公表平１−５０３０６８号公
報に開示されているが、具体的効果に付いての記載はな
く、更にこの多糖は配糖体構造をしていない。

【０００４】一方、ヘルペスウイルスに対する薬剤とし
ては、アシクログアノシンが有名であるが、後続の薬剤
として有効なものは殆どないのが現状である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】ヘルペスウイルスに効
果のある薬剤の開発は未だ不十分であり、低毒性で副作
用の少ない、高活性な薬剤が強く望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するため、従来ＨＩＶ以外には殆ど効果の少ない硫
酸化糖を誘導体化し、硫酸化オリゴ糖トコフェロール配
糖体について、抗ヘルペスウイルス活性を評価し、これ
らのウイルスに有効な本化合物群を見いだしたものであ
る。

【０００７】即ち本発明は下記一般式

【０００８】

【化２】（Ｘ）_n−Ｏ−ＴＯＣ（式中ＴＯＣは糖鎖還元末端１位水酸基とエーテル結合
したトコフェロール残基を表し、Ｏは糖鎖還元末端１位
水酸基の酸素原子を表わし、Ｘは糖水酸基がＯＳＯ₃Ｍ
で一部もしくは全て置換されている任意の糖骨格を表
し、このときＭは生理的に許容される金属塩もしくは水
素原子を、Ｏは酸素原子を、Ｓは硫黄原子を表わし、ｎ
は糖鎖がグリコシド結合した１分子中の単糖の数であり
３〜１０の自然数を表す。）で示される硫酸化オリゴ糖
トコフェロール配糖体を有効成分とする抗ヘルペスウイ
ルス剤に関する。

【０００９】本発明のオリゴ糖トコフェロール配糖体は
トコフェロールの６位の水酸基とオリゴ糖の還元末端１
位の水酸基がエーテル結合で結合しているものであり、
即ち配糖体構造を有するものである。本発明で用いられ
るトコフェロールは、ｄｌ−、ｄ−、ｌ−体のいずれの
型でも良く、またα、β、γ、δ、ε、ζ、ηのいずれ
の型のトコフェロールであってもさしつかえない。

【００１０】次に、本発明に使用する糖としては、各種
糖からなるオリゴ糖が使用でき、単糖間のグリコシド結
合は（１→２）、（１→３）、（１→４）、（１→６）
のいずれでもよく、更にこれらはα結合でもβ結合でも
よく、特に糖鎖を選ぶ必要は少ないが、生体中で比較的
分解の少ないβ（１→３）オリゴグルコース、ガラクト
ースのみからなるオリゴ糖、乳糖のガラクトース４位に
ガラクトースが順次β（１→４）結合したオリゴ糖など
が薬剤の持続活性上好ましい。更に詳しく説明すると、
β（１→３）オリゴグルコース（グルコースの１位と３
位でグルコースが順次β結合してなるオリゴ糖）、即
ち、カードラン、ラミナラン等の多糖を分解したオリゴ
糖や、乳糖のガラクトース部の４位に、更にガラクトー
スがβ（１→４）結合し、この３糖の末端ガラクトース
の４位に、更に順次ガラクトースがβ（１→４）結合し
てなるオリゴ糖が特に好ましい。

【００１１】またオリゴマルトースのようにα（１→
４）結合したオリゴ糖類を使用する事も可能であり、そ
の他、マンノース系オリゴ糖、α（１→６），β（１→
６）オリゴグルコース、キシラン系、シゾフィラン系、
レンチナン系、ガラクタン系等の各種オリゴ糖も使用す
ることができる。

【００１２】例えばマルトオリゴ糖、ラミナランオリゴ
糖、シゾフィランオリゴ糖、プルラン系オリゴ糖、乳酸
系オリゴ糖、キシラン系オリゴ糖等各種のオリゴ糖を挙
げることができる。更にオリゴ糖の水酸基の一部がアミ
ノ基や置換アミノ基に置き換わっていてもよい。

【００１３】糖水酸基の硫酸エステル化度に関しては水
酸基の硫酸エステル化は必須であるが、使用状況により
硫酸化度の異なる薬剤を用いる事が起こりうるので、そ
の化合物の効果と合わせ考えるとき、硫酸化度は水酸基
の１０％以上であれば好ましい。使用するオリゴ糖の糖
鎖の長さに関しては、糖鎖数３〜１０糖で薬理活性の観
点から十分であり好ましい。

【００１４】ここに示す硫酸化オリゴ糖トコフェロール
配糖体の特徴は、低分子量の配糖体で活性を有する事で
あり、従来、硫酸化糖はその糖鎖が多糖の場合に抗ウイ
ルス活性を示す事が知られていたが、多糖の硫酸化物は
抗凝血活性を強く示す欠点を有しており、使用上の注意
が特に必要であった。一方、本発明に使用する硫酸化オ
リゴ糖トコフェロール配糖体は表２に示すように抗凝血
活性も標準として用いたデキストラン硫酸に比べ１／１
０以下と低く、より安全な薬剤成分となり得るものであ
る。

【００１５】本発明による抗ヘルペスウイルス剤の効果
は、実施例の表１からわかるようにヘルペスウイルスに
より発症する病気の予防、発症治療に有効である。本発
明の化合物は種々の方法で製造できるが、基本的には、
オリゴ糖の水酸基をアシル化し、次いでオリゴ糖のトコ
フェロール配糖体をケーニッヒ・クノール（Ｋｅｏｎｉ
ｇ−ｓＫｎｎｏｒ）法、ヘルフェリッヒ（Ｈｅｌｆｅｒ
ｉｃｈ）法等の常法で製造した後、糖水酸基の保護基を
脱離させ、使用目的に合わせた硫酸化度となるように糖
水酸基を硫酸エステル化する方法で製造できる。

【００１６】即ち、必要な糖鎖数のオリゴ糖を無水酢
酸、酢酸ソーダ中で、常法によりアセチル化し、アセチ
ル化オリゴ糖を得る。次に、これを適当な非プロトン系
反応溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン等のハロゲ
ン化炭化水素、芳香族炭化水素、ニトロベンゼン等に溶
解させ、各種酸触媒、例えば、パラトルエンスルホン酸
のようなプロトン酸、塩化亜鉛、塩化錫、三ふっかほう
素エーテル錯体等のルイス酸、トリメチルシリルトリフ
レートのような各種スルホン酸のトリフレート等を用
い、トコフェロール類と反応させる。反応温度は−３０
℃〜１００℃で、０．５時間〜１０時間程度の反応時間
で行なう。

【００１７】ここで、プロトン酸、ルイス酸を用いた場
合は、比較的高温、即ち、室温から１００℃、トリメチ
ルシリルトリフレートを用いた場合は比較的低温、即ち
０℃〜−３０℃が好ましい。アセチル化オリゴ糖とトコ
フェロールのモル比は通常１．０〜２．０で、トコフェ
ロールの過剰量で実施する事が好ましい。酸触媒量は糖
に対し０．１〜２．０モル倍量、好ましくは０．５〜
１．０モル倍量が用いられる。反応終了後のトコフェロ
ール配糖体パーアセテートは、通常の精製法、即ちカラ
ムクロマトグラフィー法、再結晶法などによって精製す
ることができる。オリゴ糖パーアセテートとルイス酸を
用いる配糖体の合成に際しては、反応温度が室温付近の
場合は、α型も一部生成するが、主としてβ型が生成す
る。また、ヘテロポリ酸などの酸触媒を使用した場合に
は、α、βの生成比はルイス酸の場合より接近してく
る。本発明の抗ヘルペスウイルス剤に用いる場合は、こ
れらは、α体であっても、β体であってもよい。

【００１８】次いで、オリゴ糖の水酸基の保護基である
アシル基は、常法によりメタノール中ナトリウムメトキ
シド、メタノール中アンモニアガス等による脱アセチル
化の方法により、容易に脱保護する事ができ、オリゴ糖
トコフェロール配糖体が得られる。このようにして製造
されたオリゴ糖トコフェロール配糖体の水酸基を常法に
より、硫酸エステル化し、硫酸化オリゴ糖トコフェロー
ル配糖体として、最終的には生理的に許容できるナトリ
ウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などの塩の形で取
り出すことができる。

【００１９】オリゴ糖トコフェロール配糖体の水酸基を
常法により、硫酸エステル化するには、例えば、非プロ
トン系極性溶媒中で、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯
体、三酸化硫黄トリエチルアミン錯体、クロロスルホン
酸、ピペリジンスルホン酸等の硫酸化剤を反応させる。
糖の水酸基に対し、目的とする硫酸化率に合わせた硫酸
化剤量を使用して、室温から１００℃、好ましくは室温
から８０℃で、０．５〜４８時間反応させるが、完全に
硫酸化させる場合には、水酸基の当量より多い過剰の硫
酸化剤を使用し、十分に反応させることによって、完全
な硫酸化物を得ることができる。

【００２０】反応終了後は、反応物を多量の水に注ぎ水
素イオン濃度を７〜１０とした後、減圧下で濃縮する。
その後、濃縮残渣に更に水を加え２〜３回濃縮を繰り返
す。この残渣をマイクロアシライザー（旭化成工業
（株）社製脱塩装置）、ゲルろ過法、透析膜法等の方法
用いることによって、硫酸化トコフェロール配糖体と無
機塩を分離精製できる。無機塩分離後の水溶液はアセト
ン、アルコール等の溶媒中に注ぎ、目的の硫酸化オリゴ
糖トコフェロール配糖体を再沈澱法で精製する。

【００２１】本発明による硫酸化オリゴ糖トコフェロー
ル配糖体を有効成分とする抗ヘルペスウイルス剤におい
ては、該有効成分の含有率は対応する製剤の種類により
異なるが、一般に有効成分として、０．１〜１００％含
有することが好ましい。

【００２２】該有効成分を用いての抗ヘルペスウイルス
剤は、通常の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
丸剤、液剤、注射剤、シロップ剤、噴霧剤などに製剤化
して経口及び非経口的に投与することができる。このた
めの手段として、医薬品を製造するために用いる慣用の
賦形剤および添加剤を用いることができる。慣用の賦形
剤としては、例えば水、生理食塩水、アルコール、ポリ
エチレングリコール、グリセロールエステル、ゼラチ
ン、炭水化物ステアリン酸マグネシウム、タルク等があ
げられる。また、慣用の添加剤として、防腐剤、減菌
剤、潤滑剤、コーテイング剤、湿潤剤、乳化剤、着色
剤、マスキングフレーバー、および芳香剤等があげられ
る。

【００２３】本発明による抗ヘルペスウイルス剤の投与
量は、その薬剤の投与形態、投与回数、患者の状態、患
者の体重、病気の軽重により変化するが、投与量は体重
１Ｋｇ当たり０．１ｍｇから１５０ｍｇ、好ましくは
０．５ｍｇから１００ｍｇを、一日に数回に分けて投与
する事が好ましい。投与回数も薬剤の形態、投与回数、
患者の状態、体重、病気の軽重により定められるが、一
日当たり１〜３回の投与が好ましく、場合においては、
連続静脈内滴注により投与する事もできる。

【００２４】以下に本発明で用いられる硫酸化トコフェ
ロール配糖体の例を挙げる。尚、化合物中硫酸化と記し
たのは、硫酸化率が糖水酸基の１０％以上である化合物
を意味する。１）単一の単糖の繰り返しからなる例。硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）
−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グル
コピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシル
（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→３）−｛β−Ｄ−グルコピラノシル（１→
３）｝_n−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００２５】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−
グルコピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グル
コピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシル
（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−｛β−Ｄ−グルコピラノシル（１→
４）｝_n−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００２６】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−
グルコピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グル
コピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グル
コピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グル
コピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル
（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−｛α−Ｄ−グルコピラノシル（１→
４）｝_n−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００２７】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−
グルコピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グル
コピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル
（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−｛β−Ｄ−グルコピラノシル（１→
６）｝_n−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００２８】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−
グルコピラノシル（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グル
コピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−α−Ｄ−グル
コピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−α−Ｄ−グル
コピラノシル（１→６）−α−Ｄ−グルコピラノシル
（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→６）−｛α−Ｄ−グルコピラノシル（１→
６）｝_n−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００２９】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−
ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−｛β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１
→６）｝_n−β−Ｄ−ガラクトピラノシド

【００３０】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−
マンノピラノシル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシ
ル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−マンノピラノ
シル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシル（１→２）
−α−Ｄ−マンノピラノシル（１→２）−α−Ｄ−マン
ノピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−マンノピラノ
シル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシル（１→２）
−α−Ｄ−マンノピラノシル（１→２）−α−Ｄ−マン
ノピラノシル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−マンノピラノ
シル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシル（１→２）
−α−Ｄ−マンノピラノシル（１→２）−α−Ｄ−マン
ノピラノシル（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシル
（１→２）−α−Ｄ−マンノピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−マンノピラノ
シル（１→２）−｛α−Ｄ−マンノピラノシル（１→
２）｝_n−α−Ｄ−マンノピラノシド−Ｄ−グルコピラ
ノシド以上の例においてｎは５〜８の自然数を表す。

【００３１】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−
グルコピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グル
コピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グル
コピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）
−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グル
コピラノシル（１→４）−α−Ｄ−グルコピラノシル
（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル α−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→４）−｛α−Ｄ−グルコピラノシル（１→
４）｝_m−α−Ｄ−グルコピラノシル（１→３）−β−
Ｄ−グルコピラノシドここで、ｍは４〜７の自然数を表す。また、ｄｌ−α−
トコフェリルのところは、その他のトコフェリル基で置
き換え得る物である。

【００３２】２）異なる単糖の組み合わせによる例。硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ
−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
４）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→４）−｛β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１
→４）｝_p−β−Ｄ−グルコピラノシド

【００３３】硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−
ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ
−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→
６）−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ
−ガラクトピラノシル（１→６）−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル（１→６）−｛β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１
→６）｝_q−β−Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−
β−Ｄ−グルコピラノシドここで、ｐは５〜８、ｑは４〜７の自然数を表す。ま
た、ｄｌ−α−トコフェリルのところは、その他のトコ
フェリル基で置き換え得る物である。以上、β配糖体構
造の化合物を例示したが、むろんα配糖体構造の化合物
も同様に本発明の用途に使用できる。

【００３４】

【実施例】次に実施例を持って本化合物の効果について
説明するが、もとより本発明はこれに限定されるもので
はない。

【００３５】以下に各実施例で用いた化合物の記号と化
合物名を示す。化合物記号１：硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−
Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル（１→４）−β−Ｄ− ガラ
クトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド
（硫酸化度：糖水酸基の９８％）化合物記号２：硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−
Ｄ−グルコピラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル（１→３）−β−Ｄ− グルコピ
ラノシル（１→３）−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→
３）−β−Ｄ−グルコピラノシド（硫酸化度：糖水酸基
の９１％）化合物記号３：硫酸化ｄｌ−α−トコフェリル β−
Ｄ−ガラクトピラノシル（１→４）−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル（１→４）−β−Ｄ−グルコピラノシド（硫
酸化度：糖水酸基の９２％）

【００３６】（実施例１）急性毒性試験上記化合物記号１から３記載の硫酸化オリゴ糖トコフェ
ロール配糖体において、１群６匹のマウスにおける経口
単回投与による急性毒性試験の結果は、いずれも１．０
ｇ／ｋｇの投与で全例とも生存していた。従って、本発
明による化合物の経口投与によるＬＤ₅₀（５０％致死
量）は、いずれも１ｇ／ｋｇ以上である。

【００３７】（実施例２）抗ヘルペスウイルス活性試
験９６穴のマイクロタイタープレート上で、Ｖｅｒｏ細胞
を炭酸ガスインキュベーターで３７℃、２４時間培養
（５×１０⁴／ウエル）した後、単純ヘルペスウイルス
（ＨＳＶ−１）を感染（１００ＴＣＩＤ／ウエル）さ
せ、その直後に感染Ｖｅｒｏ細胞と共に種々の濃度の試
験物質を加え培養した。試験物質の細胞に対する毒性を
知るために、ウイルス非感染細でも同様に種々の濃度の
試験物質と共に培養を行った。炭酸ガスインキュベータ
ーで３７℃、４日間培養した後、ＭＴＴ法で生存細胞数
を測定した。抗ウイルス活性はＨＳＶ−１感染による細
胞障害を５０％抑制する濃度（ＥＣ₅₀）細胞毒性は試験
物質による５０％細胞障害濃度（ＣＣ₅₀）でそれぞれ表
現し、表１に示した。

【００３８】

【表１】単純ヘルペスウイルス試験結果

【００３９】（参考試験）全血凝固時間測定試験予め２本の内径１０ｍｍの試験管に各濃度のサンプルの
１００μｌを入れ、３７℃の恒温槽に保温した。兎より
血液を採取し、２本の試験管に静かに注入した時点を測
定開始とし、３分間静置した。その後１本目の試験管を
３０秒毎に傾斜させて血液の流動性を観察し、流動性が
なくなり固化したら２本目の試験管についても同様の操
作を行い、２本目の試験管の流動性がなくなった時点で
測定終了とした。測定開始から測定終了までの所要時間
をもって凝固時間とし、試験結果を表２に示した。

【００４０】

【表２】

【００４１】以下に本発明の抗ヘルペスウイルス剤の薬
剤製造例を示す。（薬剤製造例１）化合物記号１の化合物５０ｍｇでんぷん２５ｍｇ乳糖１１６ｍｇタルク６ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ ───────────────────────────── ２００ｍｇ化合物記号１の化合物を粉砕し、それに乳糖及びでんぷ
んを加え混合する。１０％のでんぷんのりを上記の混合
物に加え、攪拌し顆粒を製造する。乾燥後整粒し、これ
にタルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、常
法により打錠して２００ｍｇ錠剤を製造した。

【００４２】（薬剤製造例２）化合物記号２の化合物５０ｍｇでんぷん３０ｍｇ乳糖１１０ｍｇタルク７ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ ───────────────────────────── ２００ｍｇ化合物記号２の化合物を用い、上記薬剤製造例１と同様
に混合、造粒、打錠して２００ｍｇ錠剤を製造した。

【００４３】（薬剤製造例３）化合物記号３の化合物５０ｍｇでんぷん３０ｍｇ乳糖１１０ｍｇタルク７ｍｇステアリン酸マグネシウム３ｍｇ ───────────────────────────── ２００ｍｇ化合物記号３の化合物を用い、上記薬剤製造例１と同様
に混合、造粒、打錠して２００ｍｇ錠剤を製造した。

【００４４】（薬剤製造例４）化合物記号１の化合物２５ｍｇ乳糖５０ｍｇでんぷん２３ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ ───────────────────────────── １００ｍｇ化合物記号１の化合物２５ｍｇをよく粉砕し、乳糖、で
んぷん、ステアリン酸マグネシウムを加え、充分混合し
た後、カプセルに充填し、カプセル剤を製造した。

【００４５】（薬剤製造例５）化合物記号２の化合物５
００ｍｇにオートクレーブにより殺菌した生理食塩水を
加えて溶解し、全量を１０ｍｌに調製した後、乾熱滅菌
したアンプル瓶に封入し、１０ｍｌの液剤を製造した。

【００４６】（薬剤製造例６）化合物記号３の化合物５
００ｍｇに生理食塩水を加えて溶解し、薬剤製造例４と
同様に処理して、１０ｍｌの液剤を製造した。

【００４７】（薬剤製造例７）乾熱滅菌したアンプル瓶
に乳鉢でよく粉砕混合した化合物記号１の化合物５００
ｍｇ、マンニトール１０００ｍｇ、リン酸二ナトリウム
４００ｍｇを封入し、１０ｍｌ用のアンプルを製造し
た。

【００４８】（薬剤製造例８）乾熱滅菌したバイアル瓶
に粉砕混合した化合物記号２の化合物１．２５ｇ、リン
酸二ナトリウム１ｇを封入し、点滴用のバイアル瓶を製
造した。

【００４９】

【発明の効果】本発明は、硫酸化オリゴ糖トコフェロー
ル配糖体又はその生理学的に許容される塩を有効成分と
する、低毒性で優れた、抗ヘルペスウイルス剤を提供す
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式【化１】（Ｘ）_n−Ｏ−ＴＯＣ（式中ＴＯＣは糖鎖還元末端１位水酸基とエーテル結合
したトコフェロール残基を表し、Ｏは糖鎖還元末端１位
水酸基の酸素原子を表わし、Ｘは糖水酸基がＯＳＯ₃Ｍ
で一部もしくは全て置換されている任意の糖骨格を表
し、このときＭは生理的に許容される金属塩もしくは水
素原子を、Ｏは酸素原子を、Ｓは硫黄原子を表わし、ｎ
は糖鎖がグリコシド結合した１分子中の単糖の数であり
３〜１０の自然数を表す。）で示される硫酸化オリゴ糖
トコフェロール配糖体を有効成分とする抗ヘルペスウイ
ルス剤。
【請求項２】一般式中（Ｘ）_n で示されるオリゴ糖糖
鎖が、ガラクトース及び／又はグルコースからなる請求
項１記載の抗ヘルペスウイルス剤。
【請求項３】オリゴ糖部が、乳糖のガラクトースに順
次ガラクトースがβ（１→４）結合しているオリゴ糖で
ある、請求項２記載の抗ヘルペスウイルス剤。
【請求項４】オリゴ糖部が、グルコーがβ（１→３）
結合しているオリゴ糖である、請求項２記載の抗ヘルペ
スウイルス剤。
【請求項５】トコフェロール類がα−トコフェロール
である請求項１〜４のいずれか１に記載の抗ヘルペスウ
イルス剤。
【請求項６】オリゴ糖部の水酸基が１０％以上硫酸化
されていることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１
に記載の抗ヘルペスウイルス剤。