TW201018665A - Isoquinolinone derivatives - Google Patents

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TW201018665A
TW201018665A TW098133161A TW98133161A TW201018665A TW 201018665 A TW201018665 A TW 201018665A TW 098133161 A TW098133161 A TW 098133161A TW 98133161 A TW98133161 A TW 98133161A TW 201018665 A TW201018665 A TW 201018665A
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fluoro
oxo
methyl
dihydroisoquinolin
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TW098133161A
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Stephen John Brough
Timothy Jon Luker
Bryan Glyn Roberts
Stephen Anthony St-Gallay
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Astrazeneca Ab
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Description

201018665 六、發明說明： 【發"明所^屬技娜^員域^】 本發明係有關於異喹啉酮衍生物，其製備方法，含有 其之藥學組成物，及其於治療之用途。 肺部之基本功能需要一極度曝置於包含污染物、微生 物、過敏原及致癌物之環境之易損結構。自生活型態選擇 及基因組成父互作用而造成之宿主因素影響對此曝置之反 應肺之.或感染會產生廣範圍之呼吸系統疾病（或啤 吸疾病）。數種此等疾病係具重大之公共健康重要性。呼吸 疾病包含級肺較損、紐呼絲迫症候群(ards)、職 業性肺部赫、肺癌、結核病、纖維化、塵肺病、肺炎、 肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾病（c〇PD)，及氣喘。 最普遍之呼吸疾病係氣喘。氣喘一般係定義為一具有 自間歇性氣餘塞㈣敎臨床鋪氣道發炎疾病。其臨 床特特徵係呼吸喘鳴、呼吸_，及㈣之突然發作。慢 性失能疾病於流行性及嚴重性㈣增加。估算已發展國家 人口中15%之小孩及5%之成人遭受氣喘。因此，治療需摇 準控制症候⑽正常生活係可能，且_提供治療根本發 炎之基礎。 C0PD係指—會干擾正f呼吸之域群之肺部疾病之 用辭。現今之臨床指導原則定義c〇pD為—特徵在於氣流受 限不能完全可逆之疾病狀態。氣流且限通常係漸進式且與 肺部對有毒顆W氣體之異常發技應有關。此等顆粒及 3 201018665 氣體之最重要促成來源，至少於西方世界，係香煙之煙。 COPD患者具有各種症狀，包含咳漱、呼吸短促，痰之過度 產生，此等症狀係自多數之細胞格室（包含嗜中性白血球、 巨噬細胞及上皮細胞）之官能不良引起。COPD所包含之二 最重要狀況係慢性支氣管炎及肺氣腫。 慢性支氣管炎係一長期存在之支氣管發炎，其造成增 加黏液產生及其它變化。患者之症狀係咳嗽及咳痰。慢性 支氣管炎會導致更頻繁及嚴重之呼吸感染，支氣管變窄及 阻塞，呼吸困難，及失能。 肺氣腫係一種影響胞泡及最小支氣管端部之慢性肺部 疾病。肺部喪失其彈性，且因此肺部之此等區域變大。此 等變大區域捕集空氣，且不能有效地與新鮮空氣互換。此 造成呼吸困難，且會造成不充足之氧遞送至血液。具肺氣 腫之患者之初期症狀係呼吸短促。 用於治療呼吸疾病之治療劑包含皮質類固醇。皮質類 固醇（亦料糖皮質_醇或糖皮質素）係有效之抗發炎 劑。雖然、其真正之作職構不清楚，皮f_醇治療之最 終結果係進人支氣管黏膜下層内之發炎細胞之數量、活性 &㈣減少’導致減少之氣道反應。皮質類固醇亦會造成 降低之支氣管上皮内襯脫落、血管通透，及黏液分泌。雖 ^質類固醇治療會產生重要利益，值此等藥劑之效率通 令人滿意’特別是於C0PD。再者，雖然使用類固醇 :導:治療效果，但所欲地係能使用低劑量之類固醇以使 m投藥㈣之非所欲_用之發生及嚴重性達最 201018665 小:最近研究《顯罹患呼吸疾狀患者獲得抗類固醇之 問題例如’具氣喘之抽煙者已被發現對於短期吸入皮質 ^醇之’α療係無反應，值抽煙者與未抽煙者間之反應差 異似乎以呵劑量吸入皮質類固醇而降低(Tomlinson等人，
Thorax 2005;60:282-287)。 另一類用於治療呼吸疾病之治療劑係支氣管擴張劑。 支氣¥擴張劑可用以藉由鬆弛支氣管平滑肌、降低氣管收 縮、夺低肺部超通漲及減少呼吸短促而減緩呼吸疾病之症 狀。於臨床使用之支氣管擴張劑型式包含β2腎上腺素受體 激動劑、蕈毒驗受體拮抗劑，及甲基黃嗓吟。支氣管擴張 劑主要被處方用於症狀減輕，且其不被認為改變呼吸疾病 之自然歷史。 絲胺酸/羥丁胺酸激酶，ρ38，係經應力及絲狀分裂源 活化之蛋白質激酶家族(SAPK/MAPK)之一成員，且參與與 發炎過程有關之多數反應内涉及之細胞内之訊息級聯。p38 激酶之四種同型體已知係存在，被鑑定為ρ38α、ρ38β、ρ38γ 及ρ38δ。 ρ38路徑係藉由應力（包含香煙之煙、感染，或氧化產 物）及前發炎細胞激素(例如，IL-1或TNF-α)活化，且涉及藉 由細菌脂多醣(LPS)誘發細胞激素(諸如，TNF-a、IL-1、IL-6) 及基質金屬蛋白酶。藉由位於活化迴路之thr]80及tyr]82之雙 重磷酸化而活化p38係藉由二雙重特異上游MAP激酶激酶 (MKK)，MKK3及MKK6而達成。因而，p38璃酸化包含其 它激酶及轉錄因子之多數標衫。除對於轉錄之作用，p38係 5 201018665 涉及多數細胞激素（包含TNF_a、IL_3、化_6及IL 之mRNA 安定性之控制。因此’經由此級聯’ p珊酶被認為於負責 誘發前發炎基因及其後自細胞前發炎細胞激素（諸 如，TNF-a)之轉錄及轉譯之控制扮演重要角色。此機構已 藉由研究P38激酶於慢性發炎及關節炎之抑制功效而證實 (Kumar 等人，Nature Reviews Drug Discovery (2003) 2: 717-725)。特別地，p38激酶抑制劑已被描述為用於治療類 風濕性關節炎之有效藥齊j。 除ρ38活化作用與慢性發炎及關節炎間之關連外，亦具 · 有數據涉及ρ38於氣道疾病（特別是(：〇1>1)及氣喘）發病之角 色。應力刺激（包含香煙之煙、感染或氧化產物）會造成肺部 環*兄内發炎。ρ38之抑制劑已顯示抑制LpS及卵白蛋白誘發 · 之氣道TNF-ot、IL-1-β、il-6、IL-4、IL-5及IL-13(Haddad 等人Br J Ph疆ac〇l，2001，132 (8)，1715 ; Underw〇〇d等人，
Am J Physiol Lung cell Mol 200, 279, L895; Duan等人，2005 Am J Respir Cdt Care Med，171，571 ; Escott 等人 Br J Pharmacol.，2〇00, 131，173 ; Underwood等人，J Ph画ac〇l ❹
Exp Ther. 293, 281)。再者，其顯著抑制嗜中性白血球增生 及LPS内之MMP-9釋放，臭氧或香煙之煙模式。亦具有一 顯著部份之臨床前數據突顯抑制與肺部有關之…激酶之有 效利益（Lee 等人，immun〇pharmac〇1〇gy，2〇〇〇，47 185-200)。因此，p38活化之治療抑制於氣道發炎之調節係 重要。效率於p38激酶抑制劑局部（例如，藉由吸入及鼻腔 内遞送）或經由全身性路徑（例如，口服、靜脈内及皮下遞送） 6 201018665 投藥至肺部時被預期。 本發明之一特別方面係有關於被配製以使此間所述之 化合物局部投藥至肺部之藥學組成物。與此等吸入式藥物 遞送有關之優點包含大的用於藥劑吸收之肺部表面積；快 速肺部吸收，快速作用開始；避免消化道及初徑代謝，降 低劑量及降低副作用。
p38激酶之已知抑制劑已由j. Hanson於Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733 > J Hynes 4 人之 Current Topics in Medicinal chemistry 2005，5, 967-985 ’ C Dominguez 等人於 Expert Opinions on Therapeutic Patents, 2005, 15, 801-816 中評論。 【^^明内 本發明提供化學式(I)之化合物：
R5
R1係(CrC8)烷基，其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自 -(CVCJ烷基、-(CrC6)烷氧基、-鹵基、-OH、-ΝΗ2、-ΗΝ((ν(：6) 烷基、-Ν-二-(CrC6)烷基、（C3-C7)環烷基、-(CrC6)烷基 -(C3-C7)環院基、-(CVC6)炫基_(CrC6)烧氧基或-(CVC6)炫基 -羥基之基團取代，且其中，一獨立之-(CrC6)烷基R1取代 基可選擇性地與另一獨立之_(ci_C6)烷基R1取代基稠合形 201018665 成一飽和之碳環狀環，其可選擇性地進一步取代； R2係Η、i基、（Q-C6)烷基，及(CrC6)烷氧基； R3係(CH2)d-Y且R3獨立地係選擇性以一或多個-(Ci-C：6)烷 基、-(CVQ)烷氧基、-鹵基、-OH、-ΝΗ2、-ΗΝ(ίν(：6)烷基、 -Ν-二-(CrC6)烷基、（C3-C7)環烷基、-(Q-C6)烷基-(C3-C7) 環烷基、-(CrC6)烷基-羥基及-(CrC6)烷基-(Q-C6)烷氧基取 代； Y係選自雜環烷基、Ο-雜環烷基、s-(o)e-雜環烷基、 8-(〇\-((1!1-〇6)烧基-雜環烧基、-8〇21^11-(〇1-〇6)烧基及((11-〇6) 烷基； d係0、1、2及 3 ; e係0、1或2 ; R4及R5獨立地係選自Η、（C〗-C6)烷基、（CrC6)烷氧基、鹵 基、CF3，及 CN ; R6係選自Η、（CVC6)烷基、（CrC6)烷氧基及鹵基； 雜環烷基係一C-或N-連接之3至7員之非芳香族環狀環，其 含有從1至2個NR7原子，或一 NR7原子及一 S或一 〇原子， 或一S原子或一Ο原子；選擇性地含有，若可能，1或2個雙 鍵’且其中，於一雜環烷基基團原子之任何S原子可選擇性 地氧化成SO或S02 ; R7係h、（crc6)烷基及-cxcochcvc^)烷基，其中，該(Ci_c6) 燒基可選擇性地以（CrC6)烷氧基、-OH、鹵基及(CVC7)環 燒基取代； 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 201018665 於另-面，本發明提供一種如此間所定義之化學式⑴ 之化合物之前驅藥，或其藥學上可接受之鹽類。 於另一方面，本發明提供—種如此間定義之化學式(I) 物之N氧化物，或其前驅藥或藥學上可接受之鹽類。
【貧方包方式;J 而瞭解本發明之某些化合物可以溶合(例如，水合)與非 /谷&之型式存在。需瞭解本發明包含所有此等溶合型式。 某些化學式(I)之化合物能以立體異構物型式存在。需瞭解 本發明包含化學式⑴之化合物之所有幾何及光學異構物及 包含外消旋物之其等之混合物。互變異構物及其混合物亦 形成本發明之一方面。
Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、d及e之進一步值係 如下。此等數值若適當可與如前或其後界定之定義、申請 專利範圍，或實施例使用。 R1係（CVC4)烷基’其選擇性地以1、2、3或4個獨立地 選自-(CrC6)烷基、-(Crc6)烷氧基、-鹵基、_〇H、-NH2、 -HN(CrC6)烷基、-N-二-(CrC6)烷基、（C3-C7)環烷基、-(CrC6) 烷基-(C3-C7)環烷基、-(CrC6)烷基-(CrC6)烷氧基之基團取 代，且其中，一獨立地_(CrC6)烷基R1取代基可選擇性地與 另一獨立之-(CrC6)烧基R1取代基稠合形成一飽和破環狀 之環，其可選擇性地進一步取代。 R1係(CrC4)烷基’其係選擇性地以1、2、3或4個獨立 地選自-(CrC6)烷基、-(CrC6)烧氧基及-OH之基團取代’且 其中，一獨立之-(CrC6)烷基R1取代基可選擇性地與另一獨 201018665 立之-(CVC6)烧基R1取代基稠合形成一飽和碳環狀之環，其 可選擇性進一步取代。 R1係(CrC4)烷基，其係選擇性地以i、2、3或4個獨立 地選自-(CVC6)烷基、-(q-c：6)烷氧基及_〇H之基團取代，且 其中，一獨立之甲基R1取代基係與另一獨立之曱基R1取代 基稠合形成一環丙基環。 R1係(C1-C4)燒基’其係選擇性地以1、2、3或4個獨立 地選自-(CrC6)烷基、-(CVC6)烷氧基及_〇h之基團取代，且 其中，一獨立之甲基R1取代基係與另一獨立之乙基R1取代 基稠合形成一環丁基環。 R1係乙基、丙基，或丁基，其選擇性地、2 ' 3或4 個獨立地選自-(crC6)烷基、_(CrC6)烷氧基及_〇11之基團取 代，且其中，一獨立之甲基尺1取代基係與另一獨立之甲基 R1取代基祠合形成一環丙基環。 R1係乙基、丙基或丁基，其選擇性地以丨、2、3或4個 獨立地選自_(crC6)烷基、_(Ci_C6)烷氧基及_〇H之基團取 代，且其中，一獨立之甲基以取代基係與另一獨立之甲基 R1取代基稠合形成一環丁基環。 R1係乙基、丙基或丁基，其選擇性地α1、2、3或4個 獨立地選自甲基、乙基、曱氧基、乙氡基及_〇Η之基團取 代，且其中，一獨立之甲基!^取代基係與另一獨立之甲基 R1取代基稠合形成一環丙基環。
Ri係乙基、丙基或丁基，其選擇性地以i、2、3或4個 獨立地選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及_〇H之基團取 10 201018665 代。 R1係丙基，其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自甲 基及-OH之基團取代，且其中，一獨立之曱基R1取代基係 與另一獨立之甲基R1取代基稠合形成一環丙基環。 R1係丙基’其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自甲 基、乙基及-OH之基團取代，且其中’ 一獨立之甲基R1取 代基係與另一獨立之乙基R1取代基稠合形成一環丁基環。
R1係丙基，其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自甲 基及-OH之基團取代。 州系。 R2係Η、i基、甲基及甲氧基。 R2係Η及鹵基。 R2係 Η。 R3係（CH2)d-Υ且其係獨立地選擇性以一或多個-(CrC6) 烷基、-(Q-Q)烷氧基、-(CrC6)烷基-經基及-(CrC6)烷基 -(CrC6)烷氧基取代。 R3係(CH2)d-Y且其係獨立地選擇性以一或多個甲基、 甲氧基、-甲基-羥基、-甲基-曱氧基及胺基取代。 R3係（CH2)d-Y且其係獨立地選擇性以一或多個甲基、 曱氧基、-甲基-羥基及-甲基-甲氧基取代。 R3係(CH2)d-Y且其係獨立地選擇性以一或多個甲基、 -甲基-羥基及-曱基-曱氧基取代。 R3係 11 201018665 <
Oh R3係 Όη R3係
Me
Ν
HO Ν Ί
k^NH 、ΟΗ Υ係選自雜環烷基、S-(0)e-雜環烷基，及SJCOdQ-Ce) 烷基-雜環烷基。
Y係雜環烷基。 Y係S-(0)e-雜環烷基。 Y係氮雜環丁烧、。比11各烧、娘。定、高旅°定、旅讲、高0辰 啡、嗎淋、高嗎琳，及<»塞嗎琳。 Y係 S-(0)e-吼咯烷、S-(0)e-哌啶、S-(0)e-高哌啶、S-(0)e-哌讲，及s-(o)e-高哌畊。 Y係s-(o)e-高哌讲。 Y係11辰α定、高派咬、略讲，及高旅D井。 12 201018665 γ係旅咬、旅π井，及高α辰α井。 丫係11辰咬。 d係選自0、1、2及3。 d係0。 d係卜 d係2。 d係3。
d係0、1或2。 d係1或2。 e係0、1或2。 e係0。 e係1 〇 e係2。 R4及R5係獨立地選自H、甲基、乙基、甲氧基、鹵基、 CF3，及 CN。 R4及R5係獨立地選自甲基、i基、CF3，及CN。 R4及R5係獨立地選自甲基及i基。 R4及R5係獨立地選自曱基及氟。 R4係曱基。 R5係氟。 R6係選自Η、甲基、甲氧基，及鹵基。 R6係選自Η、甲基，及鹵基。 R6係 Η。 R6係基。 13 201018665 R6係鹵基。 R7係Η及((VC6)烷基。 R7係Η及曱基。 R7係 Η。 R7係甲基。 於一實施例’本發明提供一種化學式(I)之化合物，其 中 R1係(CVCs)烷基，其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自 參 -(〇(：6)烷基、-(CrC6)烷氧基、-鹵基、-OH、-NH2'-HN(Crc6) 烷基、-N-二-(CrC6)烷基、（c3-C7)環烷基、-(CrC6)烷基 一 -(C3-C7)環烷基、-(Q-C6)烷基_(CrC6)烷氧基之基團取代’ 0 且其中，一獨立之-(Ci-C6)烷基R1取代基可選擇性地與另^ 獨立之-(Q-C6)烷基R1取代基稠合形成一飽和碳環狀之 環，其可選擇性地進一步取代； R2係Η、鹵基、（OQ)烷基，及(CVQ)烷氧基； R3係(CH2)d-Y且R3係獨立地選擇性以一或多個炫 _ 基、-(CVC6)烷氧基、-鹵基、_〇H、-NH2、-HN(CrC6)烷基、 -N-二-(CrQ)燒基、（C3-C7)環烧基、-(C,-C6)烧基-(C3-C7) 環烷基、-(CrCJ烷基-羥基及-(crC6)烷基-(CrC6)烷氧基取 代； Y係選自雜環烷基、Ο-雜環烷基、S-(0)e-雜環烷基，及 (〇1工6)炫> 基， d係0、1、2，及3 ; e係0、1或2 ; 14 201018665 R4及R5係獨立地選自Η、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、齒 基、CF3，及 CN ; R6係選自Η、（CrC6)燒基、（Ci_c6)烷氧基，及鹵基； 雜環烷基係一C-或N-連接之3至7員之非芳香族之環狀環， 其含有1至2個NR7原子，或一^^尺了原子及一s或一〇原子， 或一S原子，或一〇原子；選擇性地含有，若可能，個 雙鍵，且其中’ 一雜環烷基基團原子之任何s原子可選擇性 地氧化成SO或so2; R7係H、(CrC6)烷基’及〜c(〇)〇_(CrC6)烷基，其中，該(Cl_c6) 烷基可選擇性地以（CrCj烷氧基、_〇H、鹵基，及(C3-C7) 壤烧基取代； 或其藥學上可接受之鹽類或队氧化物。 於一實施例’本發明提供一種化學式(IA)之化合物
(IA) 其中 R1係乙基、丙基，或丁基，其選擇性地以1、2、3或4個獨 立地選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及-OH之基團取代’ 且其中，一獨立之甲基R1取代基可不與另一獨立之甲基R1 取代基稠合形成一環丙基環； R3係（CH2)d-Y且R3係獨立地選擇性以一或多個選自甲 基、甲氧基、-甲基-羥基、-甲基-甲氧基，及胺基取代； 15 201018665 d係1 ;且Y係一選自哌啶、哌畊，及高哌畊之雜環烷基 或其藥學上可接受之鹽類或Ν-氧化物。 於一實施例，本發明提供一種化學式（ΙΑ)之化合物，其 中 R1係丙基’其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自甲基 及-ΟΗ之基團取代； R3係（CH2)d-Υ且R3係獨立地選擇性以一或多個選自甲 基，及-甲基-羥基之基團取代； d係1 ;且Y係一選自旅及高旅啡之連接之雜環院基； ® 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 於一實施例，本發明提供一種化合物’其係N-環丙基 * -3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙基）-4-{[(2R)-2-甲基η辰啡 - -1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異琳-6-基]-4-甲基苯甲酿胺， 或其藥學上可接受之鹽類或Ν-氧化物。 於一實施例，本發明提供一化合物，其係Ν-環丙基_3_ 氟-5-[2-(3- 基-2,2-二甲基丙基）-1-氧_4-(1-〇底σ井小基乙 基)_1，2—風異啥琳-6-基]-4-甲基苯曱酿胺，或其藥學上可 接受之鹽類或N-氧化物。於此實施例之一方面，此化合物 係R及S鏡像異構物之外消旋混合物。於另一方面，此化合 物係S鏡像異構物，即’ N-環丙基_3-氟-5-{2-(3-經基-2,2-二基丙基H-氧-4-[(lS)-l-哌畊-1-基乙基]-1,2-二氫異啥琳 -6-基}-4-甲基苯甲醯胺。於另一方面’此化合物係r鏡像異 構物，即’ N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)小 氧-4-[(lR)-l-略啡-1-基乙基]-1,2-二氫異啥琳-6-基}-4_甲基 16 201018665 苯甲醯胺。 於一實施例，本發明提供一化合物，其係N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{l-[(3R)-3-(羥基曱基) 哌讲-1-基]乙基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯 胺，或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。於此實施例之 一方面，此化合物係SR及RR非鏡像異構物之混合物。於另 一方面’此化合物係SR非鏡像異構物，即，N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{(lS)-l-[(3R)-3-(羥基 ® 甲基）旅畊-1-基]乙基}-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基 苯甲醯胺。於另一方面，此化合物係RR非鏡像異構物，即， ‘ N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 _ *)-4-{(lR)-l-[(3R)-3-(羥基甲基）哌讲基]乙基卜1_氧 -1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 於一實施例，本發明提供一種化學式(IA)之化合物，其 中， 其中， w R1係乙基、丙基，或丁基，其係選擇性地以1、2、3或4個 獨立地選自曱基、乙基、甲氧基、乙氧基及_〇H之基團取 代，且其中，一獨立之曱基R1取代基可與或不與另一獨立 之甲基R1取代基稠合形成一環丙基環； R3係（CHA-Y且R3係獨立地選擇性以一或多個選自甲 基、甲氧基、-甲基-羥基、-甲基-曱氧基、胺基之基團取代； d係〇 ; Y係S-(0)e-雜環烷基，其中，雜環烷基係一選自哌砩及高 17 201018665 哌畊之N-連接之雜環；且 e係2 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 於一實施例，本發明提供一種化合物，其係N-環丙基 -3-[4-(l，4-二氮雜環戊-1_基磺醯基)-2-(3-羥基-2,2-二甲基 丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺，或 其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 於一實施例，本發明提供一種化學式(IA)之化合物，其 中 R1係丙基，其係選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自甲基 及-OH之基團取代； R3係（CH2)d-Y且R3係獨立地選擇性以一或多個選自甲基 及-甲基-羥基之基團取代； d係0 ; Y係S-(0)e-雜環烷基，其中，雜環烷基係一N-連接 之α底咬，其中，旅咬係進一步以一選自胺基、-NH(Ci_C3) 烧基、-N(Ci-C3)炫基2、_(Ci_C3)烧基-NH2、-(C1-C3)烧基 -NH(CrC3)烧基、-(C1_C3)烧基-N(Ci-C3)炫基2之取代基取 代；且 e係2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 於一實施例，本發明提供一種化學式(IA)之化合物，其 中 R1係丙基，其係選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自甲基 及-OH之基團取代’’ 18 201018665 R3係（CH2)d-Y且R3係獨立地選擇性以一或多個選自甲 基、-曱基-羥基、胺基、-NH(CrC3)烷基、-I^CVCD烷基2、 -(Q-Q)烷基-NH2、-(Q-Q)烷基-NI^CVCD烷基、-(CVC3) 烷基-N(CrC3)烷基2之基團取代； d係0 ; Y係S-(0)e-雜環烷基，其中，雜環烷基係一選自哌 啶及吡咯烷之C-連接之雜環烷基；且 e係0、1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 ® 於一實施例，本發明提供一種化合物，其係N-環丙基 -3-氣-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)-1 -乳-4-(派〇定-4-基硫烧 ' 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-曱基苯甲醯胺，或其藥學上可 ^ 接受之鹽類或N-氧化物。 於一實施例，本發明提供一種化學式(I)之化合物，其 係選自： N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-(哌啡 -1-基曱基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺； 鲁 N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-4-[(4-曱基 -1,4-二氮雜環戊-1-基）甲基]-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(4-(((3S)-3-(羥基甲基)哌啡-1-基）甲 基)-2-(3-羥基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-曱基苯曱 醢胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基丙基)-4-(((3S)-3-甲基哌畊-1-基) 甲基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； 19 201018665 N環丙基_3-H(2-(2-經基乙基)-i-氧-4-(〇底啡-1-基曱 基)-1’2-二氫異喹琳_6-基)_4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基_3_氟_5_(2_(2_羥基乙基)4(((3S)_3甲基哌畊小基） 甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； Ν ϊ衣丙基-3-氣-5-(2-(2-經基乙基)-4-((4-甲基-1,4-二氮雜環 戊-1-基）甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉_6_基)_4_曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟_5-{2-(4-羥基丁基)-4-[(4-甲基-1,4-二氮雜環 戊-1-基）甲基]-1-氧-1，2-二氫異喹啉_6-基}-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-[(3S)-3-羥基丁基]-1-氧-4-(哌啡_1_基 〇 甲基)-1,2-二氫異喹淋_6-基卜4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基丙基)-1-氧-4-(旅啡-1-基甲 - 基)-1,2-二氫異喹啉_6_基]_4_甲基苯甲醯胺； 一 N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-(((3R)-3-(羥基甲基）哌讲-l-基）曱基)-1-氧-1，2-二氫 異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基曱基)環丙基）甲 基)_4_(((3R)·3-(經基曱基)旅讲-1-基）曱基)-1-氧-1,2-二氫異 _ 喹啉-6-基)-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(4-((3-(羥基甲基）哌畊-1-基）甲 基)_2_(((3R)-3-甲氧基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟_5-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R)-3-(羥基 甲基）哌畊基）曱基氧_12二氫異喹啉_6基)4曱基 苯甲醯胺； 20 201018665 N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基甲基)環丙基）曱 基)-4-(((3S)-3-(羥基甲基)锒畊小基）甲基)小氧_12二氫異 啥琳-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基各氟_5_(2·((1_(羥基曱基)環丙基）曱 基)-4-(((2R)-2-(羥基甲基)旅畊-1-基）曱基Η-氧-1,2-二氫異 啥琳-6-基)-4-甲基笨甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4_(((3S)-3-(羥基曱基)0辰0井-1-基）曱基)-1-氧-1，2-二氫異 啥琳-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]_1_氧_4-(派 畊-1-基曱基)_1，2_二氫異喹琳_6-基卜4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟_5-[2-{[1-(羥基甲基)環丙基]甲基卜i_氧 -4-(旅畊-1-基甲基Η，。二氫異喹啉_6_基]_4甲基苯甲醯胺·， N環丙基-3-氟-5-{2-[(2R)-3-經基-2-曱基丙基]-1-氧_4-(〇辰 °丼-1-基甲基)-1,2-二氫異喹啉-6-基卜4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{ [(2S)-2-(羥基甲基)哌讲-1-基]甲基mu i二氫異 喹啉-6-基]-4-甲基苯甲酿胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(2R)-2-(經基甲基)旅讲-1-基]甲基}_1_氧_12_二氫 異喹啉-6-基]-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[4-(l，4-二氮雜環戊-1-基甲基)-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲 醢胺; 21 201018665 N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-經基-2,2-二曱基丙基)_4-[(4-甲基〇底 畊-1-基）甲基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯甲醯胺； 3-[4-{[(33)-3-胺基哌啶-1-基]甲基}-2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喧琳-6-基]-Ν-環丙基-5-氟-4-甲基苯甲 醢胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{ [(2R)-2-甲 基°底讲-1-基]曱基}-1-氧-1,2-二氫異啥琳-6-基]-4-甲基苯甲 醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-{[1-(羥基曱基)環丁基]甲基}小氧 〇 -4-(哌畊-1-基甲基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{[(2S)-2-曱 - 基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯曱 · 醢胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{[(3S)-3-甲 基哌讲-1-基]曱基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲 醯胺氫氣酸鹽； 3-[4-{[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]甲基}-2-(3-羥基-2,2-二甲基 〇 丙基)_1_氧—風異喧琳-6-基]-N~環丙基-5-氣-4-甲基苯 甲酿胺； 3-{4-[(4-胺基-4-曱基哌啶-1-基）曱基]-2-(3-羥基-2,2-二甲基 丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基}-义環丙基-5-氟-4-甲基苯 曱醯胺； 22 201018665 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{[4-(3_經基 丙基)哌畊-1-基]甲基M-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基 苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-{ [1-(羥基曱基)環丙基]甲 基}-4-{[(況)-2-甲基哌啡-l-基]甲基卜1-氧-1,2-二氫異啥琳 -6-基)-4-甲基苯曱醯胺； N·環丙基-3-氟-5-(2-{ [1-(羥基曱基)環丙基]甲 基}-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基卜1-氧-1,2-二氫異噎琳 -6-基)-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟_5_(2-[3-羥基·2-(經基甲基）丙基]_4_{[(38)_3_ 甲基旅11丼-1·基]曱基}小氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯 曱醯胺； N-環丙基-3-氟_5_(2-[3-羥基-2-(羥基曱基）-2-曱基两 基]-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}-1_氧-l，2-二氫異嗜琳 -6-基)-4-甲基苯曱醢胺； N-環丙基-3-氟_5-(2-[2-(經基曱基)-2-甲基丁基]-4-{[(3S)j 甲基娘啡-1-基]甲基卜iUA二氫異喹啉_6_基)_4_甲基笨 曱醯胺； N-環丙基-3-氟_5_[2_(3_羥基_2,2_二甲基丙基)小氧_4_(1〇辰 〇井_1_基乙基M，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺外消 旋物； N-環丙基-3-氟_5_{2-(3-羥基_2,2_二甲基丙基H•氧 -4-[(lS)-l-哌畊小基乙基]_12_二氫異喹啉_6_基}_4•甲基笨 甲醯胺 23 201018665 N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-經基-2,2-二曱基丙基）-i-氧 -4-[(lR)-l-派》丼小基乙基]-i，2-二氫異啥淋_6_基卜4-曱基苯 甲醯胺 3-{4-[1-(4-胺基-4-甲基哌°定-1-基）乙基]_2-(3-羥基-2,2-二甲 基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-队環丙基-5-氟-4-甲基 苯曱醯胺 3-[4-{l-[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]乙基}-2-〇羥基-2,2-二甲基 丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-曱基苯 曱醯胺； N-環丙基-3-{4-[l-(l，4-二氮雜環戊_1_基）乙基]_2-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉_6_基卜5-氟-4-曱基 苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）-4-{(lS)-l-[(3R)-3-(羥基甲基）哌啡小基]乙基卜1-氧 -1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）-4-{(lR)-l-[(3R)-3-(羥基甲基）哌啡·ι_基]乙基}-1-氧 -1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基笨曱醯胺 Ν-環丙基-3-[4-(1，4-二氮雜環戊-1-基磺醯基）-2-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基)小氧12—二氫異喹啉_6•基]_5_氟_4_甲基 苯甲醯胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）-1-氧-4-(哌畊-1-基磺醯 基)-1，2-二氫異喹啉_6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺； 201018665 N-環丙基-3-{2-(環丙基曱基）-4-[(4-甲基哌畊-1-基）磺醯 基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-5-氟-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(3R)-3-(羥基曱基）哌畊-1-基]磺醯基}-1-氧-1,2-二 氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； 3-{4-[(4-胺基哌啶-1-基)磺醯基]-2-(環丙基甲基)-1-氧-1,2-二:IL異啥琳-6-基}-Ν-ί^丙基-5-氟-4-曱基苯曱酿胺； Ν-環丙基-3-[2-(環丙基曱基)-4-(1，4-二氮雜環戊-1-基磺醯 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-%丙基-3-[2-(環丙基甲基)-4-{[4-(甲基胺基）派π定-1-基] 石黃醯基}-1-氧-1,2-二氫異喹琳-6-基]-5-氣-4-甲基苯甲酿胺； 3_[4-{[(3S)-3-胺基°比11各院-1-基]續酿基卜2_(3_經基-2,2-二甲 基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]環丙基-5-氟-4-甲基 苯曱酿胺； 3-[4-{ [(3R)-3-胺基D比H1-基]確醯基卜2_(3羥基_22_二 曱基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉_6_基]_N_環丙基_5_氟_4_甲 基苯甲醯胺； 3-[4-{ [(2R)-2-(胺基甲基）吡咯烷_丨_基]磺醯基}_2 (3_羥基 -2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹淋_6基]_N環丙基_5_ 氟-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-[4-{[2-(二曱基胺基）乙基]氨磺醯基}_2 (3羥基 -2,2-二曱基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉_6_基]_5氟_4_甲基 苯曱醯胺； 25 201018665 i丙基3 [4-(i，4-一氮雜環戊-1-基曱基)_2-{[i_(經基曱基) 環丙基]甲基}-1_氧_1，2_二氫異喧琳_6_基]_5氟_4曱基苯甲 醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)氧_4_(派啶 -4-基硫烷基)-U_二氫異喹啉_6_基]_4_甲基笨甲醯胺； N-環丙基-3-氟·5_[2_(3_經基_2,2_二曱基丙基)小氧_4 (派啶 -4-基亞磺醯基)二氫異喹啉_6_基]_4_甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基^卜氧-^哌啶 -4-基磺醯基)-1，2_二氫異喹啉_6_基]_4_甲基笨甲醯胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基H_氧_4_(哌啶斗基硫烷 基)-1,2-二氫異喹啉_6_基]_5_氟_4_甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基哌啶_4_基磺醯 基)-1，2-二氫異喹啉_6_基]_5_氟_4_甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-{[1-(羥基甲基）環丙基]曱基卜i_氧 -4-{[(3R)-哌啶-3-基甲基]硫烷基二氫異喹琳_6_基)·4_ 甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-氟-5-[2-{[1-(羥基甲基）環丙基]曱基卜1_氧 -4-(哌啶-4-基硫烷基)-l，2-二氫異喹啉-6-基]-4-曱基苯曱醯 胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-[(3R)-吡咯烷-3-基硫烷基]-l，2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯甲醯 胺； 26 201018665 N-環丙基-3-氟-5-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-1-氧-4-(哌啶-4-基硫烷基)-1，2_二氫異喹琳-6-基}-4-甲基苯甲 醯胺；及 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2S，4S)_2-(羥基曱基）哌啶-4·基]硫烷基}小氧_12_ 二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺。或其藥學上可接受之鹽 類或N-氧化物。 i 定義 於本說明書之内容，若陳述一基團可選擇性以一或多 個取代基取代’此基團可未經取代或經取代；當經取代時， 此基團一般會以1、2、3或4個取代基取代。 ▲ 除非其它陳述，鹵基係C卜F、Br或I ; 除非其它陳述’環燒基係一非芳香族碳環狀之環，其 含有所需數量之碳原子，選擇性地含有，若可能，最高達3 個雙鍵，且選擇性地以1至3個選自（Cl_C6)烷基、（Ci_C6)烷 φ 氧基、-〇H、_CN及鹵基之取代基取代，且其中，每一取代 基可為相同或相異。適合環烷基基團之例子包含環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯、環戊_13_二 烯、ί哀己烯，及環己-1’4-二烯(如上所述般選擇性經取代广 適合雜環烷基基團之例子包含氧雜環丙基、氮芮啶 基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、 哌啶基、Ν-甲基哌啶基、吖庚因基、高哌啶基、哌β井基、 高哌畊基、1，2,3,6-四氫吡啶基，及u，3,4•四氫吡啶基(如上 所述般選擇性經取代）。 27 201018665 除非其它陳述，含有所需數量之碳原子之烷基及烷氧 基基團可為分支或未分支。適合烷基基團之例子包含甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基，及第三 丁基。適合烷氧基基團之例子包含甲氧基(-0CH3)、乙氧基 (-OCH2CH3)、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧 基，及第三丁氧基。 除非其它陳述，-N-二-(CVC6)烷基基團内之烷基基團 可為相同或相異。 為避免疑慮，R3基團上之取代基可於R3基團之Y部份 ® 或(CH2)d-部份上。 ，C-連接’一辭，諸如’於'C-連接之雜環烷基’，意指雜 、 環烷基基團係經由一環碳原子連接。 ， 'N-連接'一辭，諸如，於’N-連接之雜環烷基，，意指雜 環烧基基團係經由一環氣原子連接。 "藥學上可接受之鹽類”意指一生理學上或毒物學上可 容忍之鹽類，且包含，適當時，藥學上可接受之鹼加成鹽 類及藥學上可接受之酸加成鹽類。例如，⑴若一本發明化 ® 合物含有一或多個酸性基團’例如，羧基團，可形成之藥 學上可接受之鹼加成鹽類包含鈉、鉀、約、鎮，及錄鹽類， 或與有機胺(諸如，一乙基胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺， 或胺基酸(例如，賴胺酸）等）之鹽類；（ii)若一本發明化合物 含有一驗基基團，諸如，一胺基基團，可形成之藥學上可 接受之酸加成鹽類包含風亂酸鹽、氫漠酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽、乙酸鹽 '檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、 28 201018665 曱苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、馬來酸鹽、福馬酸鹽、羥曱酸鹽、 對-乙醯胺基苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、 硫酸氫鹽、糠酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、羥乙基磺酸鹽等。 於一實施例，藥學上可接受之鹽類可包含藥學上可接 受之有機酸，特別是羧酸及磺酸，之鹽類，不受限地包含 乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬門酸鹽、 苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦 磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、對-氣苯磺酸鹽、環 ® 戊酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乙二磺酸鹽、 乙磺酸鹽、福馬酸鹽、曱酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚酸鹽、 '穀氨酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、 ' 己酸鹽、馬尿酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸 鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸 鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、乳 清酸鹽、草酸鹽、泛酸鹽、雙羥萘酸鹽、雙羥萘酸、果膠 酸鹽、3-苯基丙酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、特戊酸鹽、糖 春 精、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、反-肉酸 酸鹽、三氟乙酸鹽、羥甲酸鹽、xylate(對-二甲苯-2-磺酸）、 十一酸鹽； 及無機酸鹽，諸如，氫溴酸鹽（例如，單氫溴酸鹽及二氫溴 酸鹽）、氫氣酸鹽(例如，單氫氣酸鹽及二氫氣酸鹽）、氫碘 酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、半硫酸鹽、 硫氰酸鹽、高硫酸鹽、磷酸及磺酸。 非藥學上可接受之鹽類仍可有價值作為中間物。 29 201018665 酸及鹼之半鹽類亦可形成，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。 對於適合類鹽之評論，見"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH，Weinheim，Germany, 2002)。 “前驅藥”係指一可於活體内藉由代謝手段(例如，藉由 水解、還原，或氧化)轉化成一本發明化合物之化合物。用 以形成刖驅樂之適合基團係描述於‘The Practice of
Medicinal Chemistry, 2nd Ed. pp561-585 (2003)及 F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379. (1987) ° 本發明之化合物可以非溶合及溶合之型式存在。，溶劑 合物'一辭於此用以描述一包含本發明化合物及一化學計量 含量之一或多種藥學上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)之分 子錯合物。’水合物，一辭於此溶劑係水時使用。 若本發明化合物以一或多種之幾何、光學、鏡像異構 物、非鏡像異構物，及互變異構物之型式存在，不受限地 R-、S-及内消旋-¾}式、
包含順-及反-型式、E-及Z-型式、 酮及烯醇型式。除非其它陳述 此等異構物可藉由應用或採用 製備。 以各種不同方式製備。 熟習此項技藝者會瞭解本發明化合物可以已知方法 下列路徑僅例示一些用以合成化學 201018665
一化學式⑴之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其 中，R1、R2、R3、R4、R5及R6係如前所定義，可以如下 流程1所示製備。
步騍i
烷基化試 倒 JR1-T R3 R2rS RrNY^ 0 (III) 步咏iii) KOAc 步騍ii) Vilsmeier-Haack
R5
胺HY 還原胺化反應 步騍V) 過渡食 屬催化 劑 步银iv)
流鞋1 流程1步驟i) · 一化學式(III)之化合物，其中，Rl、R2、R3及R6係 如前於化學式(I)中定義，其中，W係一離去基團，諸如， 鹵化物（例如，漠化物或蛾化物）或一續酸醋（例如，三氟曱 烷磺酸鹽）或一硼酸酯或硼酸，可藉由於一惰性溶劑内於鹼 存在中於-20°C至150°C之溫度使一化學式（II)之化合物以 一化學式R1T之化合物處理而製備。 31 201018665 典型上，此反應係於其中τ係碘化物、溴化物、蛾化物、 甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，W係一離去基，諸如，鹵化物， 例如，漠化物或蛾化物，且驗係氫化鈉、碳酸卸或碳酸絶 實行，且此反應係於100 °C之Ν，Ν-二甲基甲醯胺或1甲基 -2-吡咯烷酮中實行。 流程1步驟ii) 一化學式（IV)之化合物，其中，Ri、R2及R6係如前於 化學式(I)中所定義，且W係如上所定義，可自一化學式(111) 之化合物’其中’ R3係Η，藉由先於溶劑内於一2〇 °c至80 °C 之溫度使一曱醯胺（諸如，N，N-二甲基甲醯胺或N-苯基-N-甲基甲醯胺）與一活化劑（諸如，氧氣化磷或草酸醯氯）反 應，其後於25 C至100。(：之溫度以一化學式(πΐ)之化合物處 理而製備。較佳地，此反應係於N，N-二甲基甲醯胺於0 °C 以N，N-二甲基甲醯胺及氧氯化磷實行，然後，於8〇 存在中加熱。另外，此反應可於8〇 °C之N，N-二甲基甲醯胺， 於(III)存在中使用（氯甲撐基)二甲基銨氣化物實行。 流程1步驟iii) 熟習此項技藝者會瞭解於自化學式(ΠΙ)之化合物製備 化學式(IV)之化合物期間，R1内之羥基及經保護之羥基取 代基(諸如，第三丁基二甲基矽烷基保護)之伴隨氯化反應會 發生。其後之此等化合物之於25 °c至15〇 °C之溫度，於諸 如N，N-二甲基曱醯胺、1)|^8〇或1_曱基_2吡咯烷酮之溶 劑，以例如，鈉或鉀之乙酸鹽處理會於R1内形成一呈〇_乙 酸酯型式之經保護之醇。例如，R1 = 32 201018665 CH2C(Me)2CH2〇SiMe2tBu於流程1步驟u)被轉化成R1 = CHfdVlehC^Cl，且因此，於流程丨步驟诅），此被轉化成 R1 = CH2C(Me)2CH20ac。 流程1步驟iv)
一化學(v)之化合物可藉由使—化學式(IV)之化合物， 其中’ Rl、R2及R6係如先於化學式⑴中定義，且w係一離 去基，諸如’鹵化物（例如’溴化物或峨化物）或績酸醋（例 如’三氟甲烷磺酸酯）或硼酸酯或硼酸，以一化學式(A)之化 合物，其中，R4及R5係如前於化學式(1)中定義，且其中， X係-離去基’諸如’鹵化物(例如，溴化物或碘化物)或磺 酸酯（例如，三氟甲烷磺酸酯）或硼酸酯或硼酸，處理而製 備。此反應係於過渡金屬催化劑，諸如，四（三苯基膦)鈀(〇) 或ι’ι-雙(一第二了基膦基)二茂鐵把二氣化物(pdii8)存在 中，於惰性溶劑（諸如，顧-二甲基曱醯胺或卜甲基_2_。比咯 烧酮，於0。〇至15〇 1之溫度，於喊(諸如，碳酸钟)存在中 實行。 典型上，反應係於其中W係溴化合物且χ係扒〇印2或 4,4,5,5-四曱基m2]二鳴爛烷且7〇七-8〇 1之溫度，於 l’l-雙（一第二丁基膦基）二茂鐵鈀二氣化物幻存在中 實行。 流程1步驟V) 化學式（I)之化合物’其中，、R2、、R4、R5 及R6係如前所定義，可藉由化學式(v)之化合物與一級或二 級胺HY間之還原胺化反應而製備。此還原胺化反應係於適 33 201018665 合還原劑，諸如，氰硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉或硼 氫化鈉（淨式，或於諸如甲醇、乙醇、1,2-二氣乙烷或二氣 甲烷之溶劑中）存在中實行。此等反應可單獨或與乙酸或異 丙氧化鈦(IV)混合進行。典型上，此反應係於室溫使用三乙 醯氧基删氫化納實行。 一化學式（I)之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其 中，Rl、R2、R3、R4、R5及R6係如前戶斤定義，可以流程2 所示般製備。
0 (II) R3 = Me 步騍i) 保濩基
流程2步驟i) 一化學式(VI)之化合物，其中，R2、R3及R6係前於化 學式(I)中所定義，W係如前所定義，且PG係一適合保護基， 例如，苯基績醯基，可藉由於惰性溶劑，於驗存在中，於 34 201018665 -20 C至150 °C之溫度，使一化學式(II)之化合物以一用於弓丨 入保護基之適合試劑（例如，PhS02Cl)處理而製備。典型 上，此反應係於其中W係一離去基，諸如，鹵化物，例如， 溴化物或峨化物，且鹼係氫化鈉或NN_二甲基胺基吡啶且 PhSOjCl被用於引入PG = phs〇2而實行，且此反應係於 THF、N，N-二曱基甲醯胺或甲苯於室溫與11〇 °c間之溫度實 行。 流程2步驟ii) 一化學式(VI)之化合物，其中，R2、尺3及尺6係如前於 化學式(I)中所定義，且其中，^¥及15〇係如前所定義，其中，
Hal代表_素，諸如，氣、溴或碘，可藉由於惰性溶劑（諸 如，苯或氣仿），於催化劑（諸如，過氧化二苯甲醯或氣化锆 (IV))存在中，於室溫與15〇 間之溫度，使一化學式(VI) 之化合物，其中，R3 =烧基(例如，甲基），以一減劑（諸 如，N-i基義醯亞胺）處理而製備。典型上，此反應係 於苯中於80 T使勝_顧亞胺及過氧化苯醯實行2 3 小時。 流程2步驟iii) 化學式(vii)之化口物，其中，R2&R6係如前於化學 式⑴中所定義m W、PG係如先前於上所定義，可 藉由使一化學式(VI)之化合物，1 再中，R3 = CH2Hal，以胺 HY，其中，Y係如前於化學式⑴ 、U)中所定義之雜環烷基基團， 處理而製備。此反應可於惰性溶麵,4， 冷劑（啫如，THF)於0°C至150 °C之溫度實行。此反應可包冬 3〜另外鹼（諸如，Hunig鹼 35 201018665 (iPr2EtN))之存在。 流程2步驟iv)
Ή匕學式（VIII)之化合物，其中，R2、R4、R5、R6及Y 係如前於化學式(I)中所定義，且其中，PG係先前於上所定 義’可使用一偶合反應’藉由使一化學式(VII)之化合物， 其中，W係一離去基，諸如，鹵化物（例如，溴化物或破化 物）或磺酸酯（例如，三氟甲烷磺酸酯）或硼酸酯或硼酸，以 一化學式(Α)之化合物，其中，X係一離去基，諸如，鹵化 物（例如，溴化物或碘化物）或磺酸酯（例如，三氟曱烷磺酸 酯）或硼酸酯或硼酸，處理而製備。此反應可於過濾金屬催 化劑，諸如’四（三苯基膦)把⑼或1,1-雙（第三丁基膦基)二 茂鐵妃二氯化物(Pd-118)存在中，於惰性溶劑，諸如，ν,Ν-二曱基甲醯胺或1-曱基-2-吡略烷酮，於〇 °c至15〇 °C之溫 度，於鹼(諸如，碳酸鉀)存在中實行。典型上，此反應係於 W係溴化物且X係B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼 烷，於80 C之溫度，於1，1-雙（二第三丁基膦基）二茂鐵鈀二 風*化物(Pd-118)及碳酸钟存在中實行。 熟習此項技藝者會瞭解用於此偶合反應之條件會導致 PG基之部份或完全移除(特別係其中pG = phs〇2，直接提供 一化學式(IX)之化合物，而無需流程2步驟v)。 流程2步驟v) 一化學式IX)之化合物，其中，R2、R4、R5、R6及Y 係如前於化學式(I)中所定義，可藉由於一溶劑混合物（例 如，選自甲醇、乙醇、異丙醇、水或THF),於〇 乂至⑼〇c 36 201018665 之溫度，使一化學式（VIII)之化合物以鹼（諸如，鈉-或鉀-氫氧化物；鈉-、鉀-或鉋-碳酸鹽）處理而製備。典型上，此 反應係於含水曱醇中於室溫以氫氧化鈉（1當量）或於曱醇中 於室溫以碳酸鉀（1當量）實行。 流程2步驟vi) 一4匕學式（I)之4匕合物，其中，Rl、R2、R3、R4、R5、 R6及Y係如前於化學式(I)中所定義，可藉由於惰性溶劑， 於鹼存在中，於-20 °C至150 °C之溫度，使一化學式（IX)之 化合物以一化學式R1T之化合物處理而製備。典型上，此反 應係於T係碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸 鹽，且鹼係氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸铯時實行，且此反應 係於N，N-二甲基曱醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中於100 °C實 行。 一化學式(I)之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其 中，Rl、R2、R4、R5，及R6係如前所定義，可以如流程3 所示般製備。 37 201018665
i) PG 各保濩’ R5
過度金 屬催化 倒 步騍iii)
R3 = CH2Y ㈨ 步驟ii) «R1 -T坑 I基化 R3
流程3步驟i) 一化學式(X)之化合物，其中，W、R2、R3，及R6係如 前所定義，可藉由於溶劑混合物(例如，選自甲醇、乙醇、 異丙醇、水或THF)，於〇 °C至150 °C之溫度，使一化學式(VII) 之化合物以鹼(諸如，鈉-或鉀-氫氧化物、鈉_、鉀_或铯_碳 酸鹽）處理而製備。典型上，此反應係於含水甲醇於室溫以 氫氧化鈉（1當量）或於甲醇於室溫使用碳酸鉀（1當量）而實
行。 流程3步驟ϋ) 一化學式(XI)之化合物，其中，R1、R2、R3，及％與 w係先前於上所定義，可藉由於惰性溶劑，於鹼存在中， 於-20 C至150 °C之溫度，使一化學式(X)之化合物以—化 學式R1T之化合物處理。典型上，此反應係於τ係碘化物 溴化物、氣化物、曱磺酸鹽或曱苯磺酸鹽，且卣係& & 鈉、碳酸鉀或碳酸绝時實行，且此反應係於队队二甲義甲 38 201018665 醯胺或1-曱基_2_吡咯烷酮於100 °C實行。 流程3步驟出）
一 4匕學式（I)之4匕合物，其中，Rl、R2、R4、R5，及 R6係如前所定義，可經由一偶合反應，藉由使一化學式(XI) 之化合物’其中，W係一離去基，諸如，画化物（例如，溴 化物或碘化物）或磺酸酯（例如，三氟甲烷磺酸酯）或硼酸酯 或硼酸，以一化學式（A)之化合物，其中，X係一離去基， 諸如’齒化物（例如，溴化物或硪化物）或磺酸酯（例如，三 氟甲烷磺酸酯）或硼酸酯或硼酸，處理而製備。此反應可於 過濾金屬催化劑，諸如，四（三苯基膦）鈀(0)或1,1-雙（第三 丁基膦基）二茂鐵纪二氣化物（Pd-118)存在中，於惰性溶 ' 劑，諸如，N，N-二甲基曱醯胺或1-甲基-2-吡咯烷酮，於〇°C 至150 °C之溫度，於鹼(諸如，碳酸鉀)存在中實行。典型上， 此反應係於W係溴化物且X係B(OH)2或4,4,5,5-四甲基 -[1,3,2]二噁硼烷，於70-80 °C之溫度，於1,1-雙（二第三丁基 ©膦基)二茂鐵鈀二氣化物(Pd-118)及碳酸鉀存在中實行。 化學式(A)之化合物，其中，X係硼酸酯或硼酸，可如 文獻所述般製備，見，例如，W007000339、WO06134382、 WO06118256、WO06110173、W006104889、W006104915、 W006104917、J. Med. Chem. 2006，49，5671、 W005073217、W005073189、W005014550或 WO0368747。 化學式RlrT之化合物及胺HY係可購得或藉由已知實驗方法 製備。 一化學式（II)之化合物可如流程4所示般自一化學式 39 201018665 (xii)之化合物製備，其中，R2、R3AR6係如前於化學式⑴ 中所疋義，且W係-離去基，諸如，函化物(例如漠化物 或換化物）。 1)活化酸
ϋ KJ
(XII) 流輕4 物 R2 Η
典型上，酸(XII)係藉由於惰性溶劑（諸如，二氣甲烷) 中以草酸醯氣處理轉化成酸氣化物而活化。典型上，然後， 酸氣化物於惰性溶劑（諸如，四氫呋喃/水）中以無機疊氮化 物（諸如，疊氮化鈉）處理。典型上，重組/環化係於惰性溶 劑（諸如，二氣苯）中於19〇°c實行。 化學式(XII)之化合物係可購得或藉由已知實驗方法製 備。 化學式（I)之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其
中’ Rl、R2、R3、R4、R5 ’及R6係如前所定義，可如下 之流程5 -7所示般製備。
流程5步驟i) 一化學式（IV)之化合物，其中，Ri含有一為特戊酸酯 之經保護之醇，例如，Rl = CH2CMe2CH20C(0)CMe3，R2 40 201018665 及R6係如前於化學式(I)中所定義，且W係如上所定義，可 自一化學式(III)之化合物，其中，R3係Η ’藉由甲醯基化反 應製備。甲醯胺（諸如，Ν，Ν-二甲基曱醯胺或Ν-苯基-Ν_甲 基甲醯胺）係於一活化劑（諸如，氧氣化峨或草酸醢氣)於溶 劑中於-20 C至80 °C之溫度反應，其後，使此混合物與一 化學式(III)之化合物於25 °C至100 °C之溫度反應。較佳地， 此反應係藉由於0 °C添加於N，N-二曱基曱醯胺内之N，N-二 甲基甲醯胺及氧氯化磷之預形成混合物至(III)，然後於75 C加熱而實行。於R1内之特戊酸酯於此反應期間被保留以 避免非所欲之氣化反應（流程1步驟iii)。 流程5步驟ii) 一化學式(XI)之化合物，其中，R1、R2、R6及W係如 前所定義，可藉由化學式(IV)之化合物與胺HY間之還原胺 化反應而製備，其中，γ係一落於此間於上提供之γ之定義 内之含氮基團，且其中，於Ηγ，η係與氮原子連接。還原 胺化係於適合還原劑（諸如，氰硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫 化鈉或硼氫化鈉）’淨式或於諸如曱醇、乙醇、12_二氣乙 烷、二氯甲烷或2-甲基四氫呋喃之溶劑中，存在中實行。 杈佳地，此反應係於2-曱基四氫呋喃，於硫酸鎂、三乙基 胺及氣三曱基矽烷(較佳地，自K2C〇3新蒸餾且於氮氣下貯 存)存在中實行。 較佳地，胺HY係先與氣三曱基矽烷於硫酸鎂及三乙基 胺存在中於〇 c之溫度反應。加溫至室溫(23 〇c)後，經過濾 之混合物以一份式添加至一化學式(IV)之化合物、三乙基胺 41 201018665 及硫酸鎂之混合物。然後’另外之氣三甲基矽烷以一份式 添加。反應（~ι小時)後，添加還原劑（較佳係三乙醯氧基硼 氫化鈉）以完成此方法。選擇性地，硼氫化鈉可被添加以還 原任何未反應之(IV)而助於純化。 —化學式（XI)之化合物可使用與流程1-3者相似之程序 轉化成一化學式(I)之化合物。
流程6步驟i) —化學式(XIII)之化合，其中，Rl、R2、R4、R5及R6 係如前所定義，可自一化學式之化合物（流程丨)使用還原 反應(G = H)或加成反應(G =烷基，例如，甲基）製備。典 型上’還原係於醇溶劑（諸如，乙醇)於_2〇七至仙〇c之溫度 使用硼氫化鈉實行。典型上，加成反應係於四氫呋喃於Ot 使用格里那（Gdgnard)試劑（GMgX，其中，χ係鹵素且〇係 一烧基基團，L ’曱基鎮氣物)實行。 流程6步驟ii)
Y
化子式⑴之化合物’其中，Rl、R2、R4、R5、R6 及Y係如則於化學式(1)中所定義可藉由使—化學式(趣) 之化σ物以試劑處理而使R3内之醇轉化成―離去基（諸 如甲㈣H或南素)其後以胺處理而製備，其中， 係一如前於化學細中定義之雜魏基基團。 42 201018665 典型上’（XIII)係與甲烷磺醞氣於惰性溶劑（諸如，二 氣甲烧）’於驗(諸如，三乙基胺)存在中於_2〇 至40 〇c之 溫度反應。然後，此混合物以胺Ηγ直接處理，其中，γ係 一如前於化學式（1)中所定義之雜環烷基基團。此反應可於 惰性溶劑（諸如，二氯甲烷)於〇。〔至％ 〇c之溫度實行。
ikm 7 流程7步驟i)
一化學式(XIV)之化合物，其中，们及則係如前於化學 式⑴中所定義，且W係如上所定義，且r3 = s〇2ci，可自一 化學式(II)之化合物，其中，R3：= η，藉由由一氣磺醯基化 反應製備。典型上，此係於〇 至15〇 °C，較佳係90 °C， 之溫度使用氣磺酸實行。 流程7步驟ii) 一化學式(XV)之化合物，其中，R2、尺6及丫係如前於 化學式(I)中所定義，且W係如上所定義，可藉由使一化學 式(XIV)之化合物以胺HY處理而製備，其中，γ係一如前於 化學式(I)中所定義之雜環烷基基團。典型上，此反應係於 43 201018665 惰性溶劑（諸如，四氫呋喃），於鹼(諸如，三乙基胺)存在中， 於-20。(：至4〇。(：之溫度實行。 流程7步驟iii) 一化學式(XVI)之化合物，其中，Rl、R2、R6及γ係如 前於化學式(I)中所定義，且W係如上所定義’可藉由於惰 性溶劑，於鹼存在中，於-20 °C至150 °C之溫度，使一化學 式（XV)之化合物以一化學式rit之化合物處理而製備。 典型上，此反應係於T係碘化物、溴化物、碘化物、甲 磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，W係一離去基(諸如，函化物，例如， 溴化物或碘化物），且鹼係碳酸鉀或碳酸鉋時實行，且此反 應係於N，N-二甲基曱醯胺或1-甲基_2_吡咯烷酮中於〗1〇七 實行。 流程7步驟iv) 一 >ί匕學式（I)之4匕合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6 及Y係如前所述，可經由一偶合反應，藉由使一化學式(XVI) 之化合物’其中，W係一離去基，諸如，_化物（例如，溴 化物或碘化物），以一化學式(A)之化合物處理而製備，其 中，X係一離去基，諸如，硼酸酯或硼酸。典型上，此反應 係於過渡金屬催化劑，諸如，1，1_雙（二第三丁基膦基)二茂 鐵鈀二氣化物(Pd-118)存在中，於惰性溶劑（諸如，N，N_二 甲基甲醯胺），於0。(：至150 之溫度，於驗(諸如，碳酸钟) 存在中實灯。典型上’此反應係於观漠化物且幻㈣叫 或4,4,5,5-四甲基-[1’3,2]二噪魏，於7〇 8〇 γ之溫度實行。 熟習此項技藝者會瞭解於本發明方法中，起始試劑或 201018665 中間產物中之某些官能基團（諸如，經基、叛基、胺基，或 内酿胺）可能需藉由保護基保護。因此，化學式(I)之化合物 之製備可能包含於某一階段移除一或多個保護基。官能基 之保護及去保護係描述於’Protective Groups in Organic
Synthesis ’ 第 2 版 ’ T.W. Greene 及 P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)及4?1*(^(^]1层〇1：〇叩8，，？.<1·· Kocienski，Georg Thieme Verlag (1994)。 本發明之化合物具有作為藥物之活性，特別是作為p38 激酶抑制劑。可以此化合物治療之疾病及狀況包含： 1.呼吸道：氣道之阻塞性疾病：哮喘，包含支氣管、 過敏性、本質、外在、運動引起、藥物引起（包含阿斯匹靈 及NSAID-引起），及粉塵引起之哮喘，間歇性及持續性與所 有嚴重程度，及氣道高反應性之其它病因；慢性阻塞性肺 部疾病（COPD);支氣管炎’感染性及嗜酸粒細胞之支氣管 炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；類肉瘤病；農 民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺部纖維化，包含隱源性 致纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤治療及慢性 感染併發纖維化，包含結核病及麴菌病與其它真菌感染. 肺部移植併發症；肺部脈管之血管及栓塞性異常，及肺1 高企壓；鎮咳活性，包含治療與氣道發炎及分泌症候有關 之慢性咳嗽，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包含藥物 性鼻炎，及丘管舒縮鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎， 包含神經性鼻炎(花粉熱）；鼻息肉症；急性病毒感染，包含 普通感冒’及呼吸融合病毒感染，流行性感冒、冠狀病毒（包 45 201018665 含SARS)，及腺病毒； 2. 骨路及關節：與’例如，先天性親關節脫位之原發 性及續發性骨性關節炎/骨性關節病炎有關或包含此等之 關節炎；頸部及腰椎脊椎炎’及下背及頭部疼痛；類風濕、 性關節炎，及斯蒂爾氏(Still)疾病；脊柱關節病，及脊椎僵 直性脊椎炎、乾癣性關節炎、反應性關節炎及未分化脊= 關節病：敗血性關節炎及其它與感㈣關之關節疾病及骨 骼異常，諸如，結核病，包含波特氏(Potts)疾病及旁士特氏 (Poncet)徵候群；急性及慢性之結誘發關節炎，包含尿酸痛 〇 風、焦磷酸鈣沈積疾病，及與磷灰石鈣有關之肌腱、法氏 囊及滑囊發炎；具士特氏(Behcet)疾病；原發性及續發性 - 之修格蘭氏（Sjogren)徵候群；系統性硬化及局限性硬皮 症；全身紅斑性狼瘡、混合性結締組織疾病，及未分化型 結締組織疾病；炎性肌病，包含皮肌炎及多發性肌炎；風 濕性多肌痛；年幼類關節炎，包含任何關節分佈之特發性 炎性關節炎及相關徵候群，及風濕熱及其全身性併發症； 脈管炎，包含巨細胞動脈炎、高安氏(Takayasu)動脈炎、 ®
Churg-Strauss徵候群、結節性多動脈炎、顯微鏡下多動脈 炎，及與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白，及異常蛋白 有關之脈管炎；下背疼痛；家族性地中海熱 、Muckle-Wells 徵候群，家族性Hibernian熱、Kikuchi疾病；藥物引起之關 節痛、腱炎，及肌痛； 3. 由於受傷[例如’運動傷害]或疾病造成之肌肉骨骼異 常之疼痛及結締組織再造：關節炎（例如，類風濕性關節 46 201018665 火、月性關即炎、痛風或結晶之關節病）、其它關節疾病（諸 如’椎繫盤老化或顆頷關節老化）、骨絡再造疾病（諸如，骨 質疏鬆症、㈣氏(Paget)疾病或骨頭壞死症）、多軟骨症、 硬皮症、混合式結締組織異常、脊柱關節病，或牙周疾病（諸 如，牙周炎）； 4.皮膚.牛皮癖、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎，或 其它濕疹性皮膚炎，及遲發性過敏反應；植物及光造成之 〇 皮膚乂，脂漏性皮膚炎、疹樣皮膚炎、扁平苔癬、萎縮性 硬化性苔癖、壞疽性膿皮症、皮膚肉樣瘤、紅斑狼瘡、天 泡瘡、類天泡瘡、大皰性表皮鬆解、尋麻疹、血管性水腫、 . 脈&炎、毒性紅腫、皮膚嚐酸粒細胞增多、圓禿、雄性禿、 史維特氏(Sweet)徵候群、Weber-Christian徵候群、多形性 、、斑’蜂窩性組織炎’感染性及非感染性；脂層炎；皮膚 淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌，及其它異形成病變；藥物產生 之異常，包含固定型藥疹； ® 5.眼部：眼瞼炎；結膜炎，包含常年性及春季型過敏 法結联炎；虹膜炎；前葡萄膜及後葡萄膜炎；脈絡骐炎；
自 A 尤疾；影響視網膜之退化性或發炎性之異常；眼炎， 3父感神經眼炎；類肉瘤病；包含病毒、真菌，及細菌 之感染； 6·腸胃道：舌炎、牙齦炎、牙周炎；食道炎，包含迴 危酸粒細胞腸胃炎、肥大細胞增生症、克隆氏（Crohn) 疾病、結腸炎，包含潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢、 楚質過敏疾病 '腸易激徵候群，及與食物有關之過敏，其 47 201018665 可於遠離腸道具有作用（例如，偏頭痛、鼻炎，或濕疹）； 7·腹部：肝炎’包含自體免疾性、酒精性及病毒性； 肝臟纖維化及硬化；膽囊炎；胰腺炎，急性及慢性； 8. 泌尿生殖器：腎炎，包含間質性及腎小球腎炎；腎 病徵候群；膀胱炎，包含急性及慢性（間質性)膀胱炎，及福 樂氏(Hunner)潰瘍；急性及慢性尿道炎、攝護腺炎、副睪炎、 卵巢炎，及輸卵管炎；外陰陰道炎；匹諾尼氏(Peyronie)疾 病；勃起功能障礙（男性及女性）； 9. 器官移植排斥：急性及慢性之，例如，腎臟、心臟、 肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植後，或輸血後；或慢 性移植物抗宿主疾病； 10. CNS:阿茲罕默氏疾病’及其它失智症，包含CJD 及nvCJD ;澱粉樣變性；多發性硬化症及其它去神經髓勒徵 候群；腦部動脈硬化及血管炎；顱動脈炎；肌無力症；急 性及慢性疼痛（急性、間歇性，或持續性，中樞或外周源）， 包含臟器痛、頭痛、偏頭痛、三又神經痛、非典型顏面痛、 關節及骨骼疼痛、癌症及腫瘤侵襲引起之疼痛、神經病變 性徵候群，包含與糠尿病、庖疹後，及HIV有關之神經病變； 神經類肉瘤病；惡性、傳染性或自體免疾過程之中樞及外 周神經系統併發症； 11. 其它自體免疫及過敏性異常，包含橋本氏曱狀腺 炎、甲狀腺眼病、阿狄林氏疾病、糖尿病、特發性血小板 減少性紫斑、嚐酸粒細胞性筋膜炎、高-IgE徵候群、抗磷 脂徵候群； 201018665 12. 發炎或免疫絲之其它衫；包含㈣免疫 候群(應)、癩病、Sezary徵候群，及腫瘤附屬徵候群徵 13. 心血管病：動脈硬化’影響冠脈及周邊循環；心包 炎；心肌炎、發炎及自體免疫性心肌疾病，包含心肌肉^ 充血性再灌注受損；心内膜炎、瓣膜炎，及主動脈炎，包 含感染性(例如’梅毒性）；脈管炎；近端及周圍靜脈之異二 包含靜脈炎及栓塞，包含深靜脈栓塞及靜脈曲、. ❹ 14·腫瘤：一般癌症治療’包含前列腺、胸部、肺臟： 印巢、胰臟、腸及直腸、皮膚及腦部之腫瘤，及㈣骨趙 之癌症（包W病），及淋巴增殖性系統，諸如，何木金氏 ^dgkin)及非何杰金氏淋巴瘤；包含轉移性疾病及腫瘤復 發之預防及治療，及腫瘤附屬徵候群；戈 :5.腸胃道:麵質過敏疾病、直腸炎、上腹部癌擎性疼 痛、肥大細胞增生症、克隆氏疾病、 :結腸炎、可疑性結腸炎、勝易激異常、腸:=微 :二::腸:、,食物有關之過敏’其對於遠離腸道具有 作用（例如，偏頭痛、鼻炎，或濕療）。 因此，本發明進一步提供一種用 之化學式⑴之化合物。 I療之如前所定義 人物面，本發明提供如前所定義之化學式⑴之化 口物之用途，其係詩製造驗治療之藥物。 -辭ΓΖ,之特別指示外，於本案說明書内容中，，，治療" 釋辭亦包含預防"。"治療的"及"治療地"等用辭需因而被闊 49 201018665 本發明之另一方面係提供一種治療罹患疾病或受其危 險之哺乳動物之疾病狀態之方法，包含對需此治療之哺乳 動物投用治療有效量之如前定義之化學式⑴之化合物。 本發明亦提供如前定義之化學式(1)之化合物之用途， 其係用於製造用於治療慢性阻塞性肺疾病（C0PD)(諸如，不 可逆式COPD)之藥物。 本發明亦提供如前定義之化學式⑴之化合物之用途， 其係用於製造用於治療氣喘之藥物。
本發明亦提供一種用於治療慢性阻塞性肺疾病 (C〇PD)(諸如，不可逆式c〇pD)之如前定義之化學式⑴之: 合物。 本發明亦提供一種用於治療氣喘之如前定義之化風 ⑴之化合物。 本發明進一步提供一種治療溫血動物（諸如，人類）之慢 =阻塞性肺疾病(C〇PD)(諸如，不可逆式C〇PD)之方法，=
3對需要此治療之哺乳動物投时效量之 式(I)之化合物。 k義之化學 —本發明進-步提供一種治療溫血動物(諸如，人類)之氣 法，包含對需要此治療之哺乳動物投用有效量之如 則疋義之化學式（I)之化合物。 份^使財制化合物治療溫血動物(諸如，人類），該成 又係依據藥學組成物之標準藥學實務而配製。 复^此’於另一方面’本發明係提供—種藥學組成物， π3如蚊義之本發明化合物，及藥學可接受之佐劑、 50 201018665 稀釋劑，或載劑。於另一方面，本發明提供一種製備該組 成物之方法，包含使活性成份與藥學可接受之佐劑、稀釋 劑，或載劑混合。依投藥模式而定，藥學組成物會，例如， 包含0.05至99%w(重量百分率），諸如’ 0.05至8〇%w，例如， 0.10至70%w，諸如，0.10至50%w，之活性成份，所有百分 率皆係以總組成物之重量為基準計。
本發明之藥學組成物可以用於欲被治療之疾病狀況之 標準方式投藥，例如，藉由局部(諸如，至肺部及/或氣道或 至皮膚）、口服 '直腸’或胃腸外投藥。為了此等目的，本 發明之化合物可藉由此項技藝所知之手段配製成，例如， 氣溶膠、乾粉末配製物、鍵劑、膠囊、糖聚、粉末、顆粒、 水性或油性之溶液或懸浮液、（液體）乳化物、可分散之粉 末、栓劑、軟膏、乳霜、滴劑，及無菌可注射之水性或油 性之溶液或懸浮液之型式。 適合之本發明藥學組成物係適合以單元劑量型式口服 投藥者，例如，含有0.1毫克及1克之間之活性成份之鍵劑 或膠囊。 於另一方面，本發明之藥學組成物係適於靜脈内、皮 下，或肌内之注射者。每一患者可接受’例如，〇 至lOOmgkg1之化合物，例如’ O.lmgkg1至2〇mgkg i範圍 之本發明化合物之靜脈内、皮下’或肌内之劑量，組成物 可每天投藥1至4次。靜脈内、皮下及肌内之藥劑可藉由快 速注射而給予。另外，靜脈内之藥劑係藉由於一段時間之 連續輸注而給予。另外’每一患者可接受每天約等於每天 51 201018665 胃腸外藥劑之口服藥劑’組成物係每天投藥丨至4次。 本發明之另一適合之藥學組成物係適於吸入投藥者， 當治療呼吸疾病（諸如，慢性阻塞性肺疾病（C〇pd)或氣喘 時，吸入式係投用本發明化合物之特別有用之方法。當藉 由吸入而投藥時，化學式(1)之化合物可以吨範圍之劑量有 效地使用，例如，0.1至500 、〇_1至50 、01至40呢、 0.1 至30pg、〇.l 至2〇 pg、οι 至 1〇 吨、5至1〇吨、5至 50μ§、5至40μ8、5至 30μ§、5至 20μ§、5至 10 、10至5〇 、
10至40 pg、1〇至30 pg，或10至2〇盹之活性成份。 於本發明之一實施例，提供一種包含與藥學可接受之 佐劑、稀釋劑或載劑締結之如前定義之本發明化合物之藥 學組成物，其被配製用於吸入式投藥。
當藉由吸入投藥時，計量式藥劑吸入器裝置可用以投 用分散於適當推進㈣且具有或不具有額外賦形劑（諸 如’乙醇）、表面活性劑、潤滑劑或妓劑之活性成份。適 合之推進劑包含烴、氣氟碳化物，及氫氟烷(例如，七氟烷) 推進齊1或任何此等推進劑之混合物。較佳之推進劑係 Pma及P227 ’每__者可單獨或與其它推進劑及/或表面活 性劑及/或其它_劑混合使用。霧化之水性懸浮液或較 佳地’溶液亦可被使用，其可具有或不具有適合之pH及/ 或緊張n調整’以單元藥劑或多藥劑之配製物。 末及入器可用以投用單獨或與藥學可接受之載 之活性成份，於後者之情況，係以細微分割之粉末 分級混合物。乾粉末吸人器可為單劑量❹劑量，且可 52 201018665 用乾粉末或含粉末之膠囊。計量式之藥劑吸入器、霧化器 及乾粉末吸入器裝置係已知，且各種不同之此等裴置可獲 得。 本發明進一步係有關於混合式治療，其中，本發明之 化合物或包含本發明化合物之藥學組成物或配製物係與用 於治療一或多種如上列示之狀況之另外之一或多種藥劑同 時或依序或以混合式製備物投藥。
特別地，對於炎症疾病，諸如，類風濕性關節炎、骨 性關節炎、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(c〇PD)、 牛皮癬，及發炎性腸道疾病（但不限於此)之治療，本發明之 化合物可與下列藥劑結合。 非類固醇抗發炎藥劑（其後稱NSAros)，包含非選擇性 ，衣氧化酶cox-1 /COX-2抑制劑，無論係局部式或系統式 靶用’（諸如’吡羅昔康、雙氣芬酸钟、丙酸，諸如，萘普 t氟普洛分、苯氧普洛芬、酮基普洛芬，及伊布普洛芬， 4 9諸如，甲滅酸，美酒辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡 琳酮，諸如，苯基保啡松，水楊酸酿，諸如，阿斯匹 =擇性咖舞制細如，美洛昔康、塞來昔布、羅非考 伐地考昔、路騎昔布、帕拉昔布，及依托昔布） 局:Γ:::—氧化氮供體(cin〇d);糖皮質嗣(無論係藉由 氨啤A. P肌肉内、靜派内，或關節内之路徑投藥甲 其它非腸道之=氯奈寧;d_青黴胺;金料，或 内治療，諸1= 鎮痛劑;雙醋瑞因;關節 玻尿·生物；及營養補充物，諸如，葡 53 201018665 萄糖胺。 本發明另外係有關於本發明之化合物與細胞激素或細 胞激素功能之催動劑或拮抗劑（包含於細胞激素信號路徑 上作用之藥劑，諸如，socs系統之調節劑），包含冷_， 及r-干擾素；騰島素樣之生長因子段卿]);白細胞介 素(IL) ’包含114至17，及白細胞介素之拮抗劑或抑制劑， 諸如，阿那白滞素；腫瘤壞死因子_a(TNFa)抑制劑，諸 如，抗TNF單株抗體（例如，因福利美；阿達木單抗，及 CDP-870)，及TNF受體拮抗劑，包含免疫球蛋白分子（諸 β 如，依那西普），及低分子量藥劑，諸如，配妥西菲林，之 混合物。 - 此外，本發明係有關於本發明之化合物與單株抗體標 - 把Β-淋巴球(諸如，CD20(美羅華），MRA-aIL16R)或Τ-淋巴 球(CTLA4-Ig，HuMax 11-15)，之混合物。 本發明另外係有關於本發明化合物與趨化素受體功能 之調節劑，諸如，CCiU、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、 ^ 參 CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 及 CCRll(^'J^〇 - C-C^：^); CXCR1 'CXCR2'CXCR3'CXCR4 及CXCR5(對於C-X-C家族）及CX3CR1(對於C-X3-C家族）之 拮抗劑，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與基質金屬蛋白 酶(ΜΜΡ)(β卩’基質酶）、膠原酶，及明膠酶，與聚蛋白多醣 酶；特別是膠原酶-l(MMP-l)、膠原酶-2(ΜΜΡ-8)、膠原酶 -3(ΜΜΡ-13)、基質酶-ΐ(ΜΜΡ-3)、基質酶-2(ΜΜΡ-1〇)，及 54 201018665 基質酶-3(MMP-11)及MMP-9及MMP-12之抑制劑（包含，諸 如，四環黴素之藥劑）之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與白三歸素生# 合成抑制劑、5-脂氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂氧化酶活化蛋 白質（FLAP)拮抗劑，諸如，齊留通；ABT-761 ;芬留賴； 替泊沙林；亞培-79175 ;亞培-85761 ; N-(5-取代)-嗟吩 烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃，諸如， Zeneca ZD-2138 ;化合物SB-210661 ;。比咬基取代之2_氛基 萘化合物’諸如’ L-739,010 ; 2-氰基喹啉化合物，諸如， L-746,530;或吲η朵或喹琳化合物，諸如，MK-59卜MK-886， 及BAY X 1005，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物及白三烯素(LT) B4、LTC4、LTD4及LTE4之受體拮抗劑（其係選自吩噻嗪 -3-，諸如，L-651，392 ;脒基化合物，諸如，cgs_25019c ; 苯并噁胺，諸如，昂唑司特；苯羧咪醯胺，諸如，BnL 284/260 ;及諸如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司 特、維魯司特（MK-679)、RG-12525、Ro_245913、伊拉司 特（CGP45715A)及ΒΑΥχ7195之化合物，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物及磷二酯酶(pDE) 抑制劑’諸如’ f基蒼耳素’包含茶驗及胺基茶驗；選擇 性PDE同功酶抑制劑，包含PDE4抑制劑，同質體印議 之抑制劑，或PDE5之抑制劑，之混合物。 本發明進-步係有關於本發明之化合物與組織胺㈣ 受體拮抗劑，諸如，西替利嗪、氣雷他定、地洛他定、非 55 201018665 索非他定、阿伐司汀、特非那汀、阿司砵唑、氮卓司汀、 左卡巴司汀、氣苯那敏、異丙嗪、賽克利嗪，或咪唑斯汀， 之混合物；其係以口服、局部，或非腸道施用。 本發明進一步係有關於本發明化合物與質子幫浦抑制 劑(諸如，奥美拉唑）或胃保護組織胺2裘受體拮抗劑之混 合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與組織胺4型$ 體之拮抗劑之混合物。
本發明進一步係有關於本發明化合物與α _丨/α _2腎」 腺素叉體催動劑血管收縮交感神經作用劑，諸如，丙己君 苯基乂非寧、苯基丙醇胺、麻黃素、偽麻黃素、鹽酸蔡1 唾琳、鹽酸經曱料、鹽酸四氫姆、鹽酸赛洛唾琳、'璧 酸曲馬唾琳或鹽酸乙基正腎上腺素，之混合物。 ^ 本發明進-步财關於_本發明化合物，或其藥學』 可接受之鹽類，及-抗膽驗激導性劑，包驗 “ 褚如，阿托平、東霞菪鹼、甘吻
备西平，之混合物。^祕_、轉西平或替 本發明進-錢有關於本發明化合物“ 受體激動劑（包含β受體亞型叫，諸如，異丙腎上腺:素 沙丁胺醇、減特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、 甲磺酸比托特羅、比布特羅，七t 竹维麵達特維或其等 映體，之混合物。 卞注對 本發明進-步係有關於本發明化合物與色網，諸如， 56 201018665 色甘酸鈉或奈多羅米鈉，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與糖皮質激素， 諸如，氟尼縮鬆、曲安奈德、丙酸倍氣米松、布地奈待、 丙酸氟替卡松、環索奈德或糠酸莫米松，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與調節核荷爾蒙 (諸如，PPAR)之藥劑之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與免疫球蛋白（^) 鲁或ig製備物或拮抗劑，或調節ig功能之抗體(諸如，抗_IgE(例 如，奥莫立邁)），一起之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物及另外之系統或 局商施用之抗發炎藥劑，諸如，沙利竇邁或其衍生物、維 甲酸化合物、蒽三酚或鈣泊三醇，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物及胺基水楊酸酯 及磺胺吡啶，諸如，水楊醯偶氮磺胺吡啶、美沙拉啡、巴 柳氮及奥沙拉畊；及免疫調節劑，諸如，硫嘌呤，及類固 φ 醇，諸如，布地奈德之混合物，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與抗菌劑，諸 如，盤尼西林衍生物、四環素、大環内酯、己内醯胺、 氟化嗪啉酮、曱硝唑及吸入式胺基葡萄糖苷；抗病毒藥劑， 包含阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福 羊金剛胺、金剛乙胺、三氮唑核苷、扎那米韋及奥司他 韋；蛋白酶抑制劑，諸如，克據滿、奈非那韋、里托那韋 及沙奎那韋；核甘酸反轉錄酶抑制劑，諸如，去羥肌苷、 拉米夫疋、司他夫定、扎西他濱或齊多夫定；或非核甘酸 57 201018665 反轉錄酶抑制劑，諸如，奈韋拉平或依法韋余，一起之混 合物。 =發月進步係有關於本發明化合物及心血管系統藥 諸如，#5通道阻斷劑、万_腎上腺素受體阻斷劑、血管 收縮素轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素_2受體 脂杳丨I，妹L ψ = 1 斯達’丁或纖維酸鹽丨調節劑或血細胞形態， 諸如，己酮可可驗；企栓溶解劑或抗凝企劑，諸如，血木 板聚集抑制劑，之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與CNS劑，諸 ® 如’抗抑t藥（諸如，舍曲林）、抗巴金森氏症藥(諸如，两 块苯，胺、左旋多巴、羅匹尼羅、普拉克索，Ma〇b抑制 - 劑諸如’西拉晶及雷沙吉蘭，_?抑制劑諸如答是 美，A-2抑糊、多巴胺回收抑_、NMda括抗劑、二 汁催動劑、多巴胺催動劑或神經元性—氧化氮合成酶抑制 劑合成酶），或阿茲罕默症藥劑，諸如，冬尼培唑、利伐斯 的明、塔克寧、c〇x_2抑制劑、丙戊茶鹼或美曲磷酯，之 混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與用於治療急性 或慢性疼痛之藥劑，諸如，中樞或周邊作用之止痛藥（例 如’類鴉片或其衍生物）、卡馬西平、二笨妥因、丙戊酸納、 阿米替林或其它抗抑鬱藥劑，撲熱息痛或非類固 炎藥劑’之混合物。 本發明進一步係有關於本發明化合物與非經腸或局部 施用（包含吸入式）之局部麻醉劑，諸如，利多卡因或其衍生 58 201018665 物，一 起之混合物 包含荷 阿崙膦 f發月之化合物亦可與抗骨質疏鬆症
爾蒙藥劑，諸如，命、A 雷洛昔芬，或雙構酸鹽，諸如 酸鹽，混合使用。 本發明進_ + 合物：⑴騰蛋⑽Γ有關於本發明化合物與下述一起之混
P制劑；⑻血小板活化因子（PAF)拮抗 ，二八”素轉化酶ICE)抑制劑；（iv) impdh抑制劑； (V)黏者·〆刀子抑制劑，包含VLA-4拮抗劑；（vi)細胞自溶酵 素；（vii)激梅扣^丨丨如 ρ制劑，諸如，酪胺酸激酶（諸如，Btk、Itk、 Jak3 或 MAP，你n 丄 ’ c»非替尼或伊馬替尼之曱石黃酸鹽）、絲 教酸/穌胺酸激酶（諸如，MAp激酶，諸如，柳、】ΝΚ、蛋 白激酶Β或c ’或Ικκ之抑制劑），或於細胞循環調節中 涉及之激8|(諸如，周期素蛋白依賴之激酶)之抑制劑；（ν出） 葡萄糖-6鱗酸鹽去氫酶抑制；⑽激肽受體拮抗 劑’（X)抗痛風藥劑，例如，秋水仙鹼；（xi)黃嘌呤氧化酶抑
制劑，例如，別嘌呤醇；（xii)促進尿酸排泄藥物，例如， 丙磺舒、硫氧唑酮，或苯溴馬隆；（xiii)生長荷爾蒙促胰島 素分泌劑；（xiv)轉化生長因子(TGFp) ; (χν)血小板衍生之 生長因子(PDGF) ; (xvi)纖維母細胞生長因子，例如，鹼性 纖維母細胞生長因子(bFGF) ; (χνϋ)粒細胞巨噬細胞集落刺 激因子（GM-CSF) ; (xviii)辣椒辣素霜；（xix)速激肽ΝκΑ ΝΚ3受體拮抗劑，諸如’ NKP-608C、SB-233412(托内坦） 或D-4418 ; (XX)彈性蛋白酶抑制劑，諸如，UT-77或 ZD-0892 ; (xxi)TNF-a 轉化酶抑制劑(TACE) ; (xxii)誘發一 59 201018665 氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑；（xxiii) TH2細胞上表現之趨化 受體同源分子（諸如，CRTH2拮抗劑）；（xxiv)P38之抑制劑； (xxv)調節類鐸受體(TLR)功能之藥劑；（xxvi)調節嘌呤能受 體（諸如，P2X7)活性之藥劑；或(χχνϋ)諸如NFkB、API或 STATS之轉錄因子活化之抑制劑。 本發明之化合物亦可與現存之用於治療癌症之治療藥 劑混合使用，例如，適合藥劑包含： ⑴抗增生/抗腫瘤藥物’或其混合物，如用於内科腫 瘤’諸如，烧基化藥劑（例如’順_二胺二氯銘、卡翻、環嶙 Ο 醯胺、氮芥末、美法崙、苯丁酸氮芥、白消安，或亞基脲）； 抗代謝物（例如，抗葉酸製劑，諸如，類氟嘧啶之5_氟尿嘧 ， 啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基尿素、 吉西他>丁或太平洋紫杉醇）；抗腫瘤抗生素（例如，蒽環黴 素，諸如，阿黴素、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素 '表 柔比星、伊達比星、絲裂黴素_c、放線菌素，或普卡黴素）； 抗有絲分裂劑（例如，長春生物鹼，諸如，長春新鹼、長春 驗、長春地辛’或長春花’或紫杉醇，諸如，畊素，或啫 〇 索帝），或拓撲異構酶抑制劑(例如，表鬼臼毒，諸如，依托 泊武、替尼泊g、胺苯啊、托泊替康，或喜樹驗）； (ii)細胞生長抑制劑，諸如，抗雌激素(例如，三笨氧 胺、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬，或艾多昔芬）；雌激 素受體下_(例如，氟維司群）、抗雄_(例如，必卡他 胺、I他胺、尼魯米特’或乙酸環丙氣地孕酮）、LHRH拮 抗劑或LHRH催動劑（例如，戈舍瑞林、亮丙瑞林，或布舍 60 201018665 瑞林）、黃體内泌素(例如，π _ 抑制劑(例如，阿納托唾、來曲酸甲地孕酮）、芳香環轉化酶 |曲唑、弗拉唑，或依西 或5 α-還原酶之抑制劑，諸、一’ 遺如’非那崔胺； (iii)抑制癌細胞侵襲作 〜宋則（例如’類金屬系，臨 Γ劑之馬馬司他，或尿_纖溶酶原活化射體功能ί 抑制劑）； ㈣生長因子魏之抑_，·，生《子抗體(例
如’抗邊2抗體曲妥珠單抗，或抗福！抗體西妥昔單抗 [C225])、法尼基轉移酶抑制劑、____, 氧酸/穌胺酸激酶抑制劑、上皮生長因子家族之抑制劑（例 如’薩家族絡胺酸激酶抑制劑，諸如，叫氣_4_氟笨 基)-7-甲氧基-6-(3-嗎琳基丙氧基)啥嗤琳冰胺（吉非替尼， AZD謂、N-(3-乙快基苯基)_6,7_雙(2_甲氧基乙氧基)啥唾 琳-4-胺(埃羅替尼’嘛774)，或6_丙稀基酿胺基仰氣冬 氟苯基K7-(3-嗎琳基丙氧基)啥唾琳4胺(α 1〇33》、也小板 衍生之生長因子豕族之抑制劑，或肝細胞生長因子家族之 抑制劑； (v) 抗血官新生劑，諸如，抑制企管内層生長因子之作 用者（例如，抗血管内層細胞生長因子抗體貝代珠單抗， WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856或WO 98/13354 中揭示之化合物）、藉由另一機構作用之化合物（例如，三叛 氨基喹琳’整合素ανβ3功能之抑制劑，或血管抑素）；
(vi) 血管損壞劑，諸如，康布瑞塔卡丁 Α4，或WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 61 201018665 02/04434或WO 02/08213中揭示之化合物； (vii) 用於反意治療之藥劑，例如，有關如上列示之標 乾之一者，諸如，ISIS 2503，anti-ras反意； (viii) 用於基因治療方式之藥劑，例如，替代不正當基 因（諸如’不正常p53或不正常BRCA1或BRCA2)之方式， GDEPT(與基因有關之酶前趨藥治療）之方式，諸如，使用 胞核嘧啶去胺化酶、胸腺嘧啶激酶或細菌硝基還原酶者， 及增加患者對化學治療或放射治療之容忍性之方式，諸 如，多藥劑阻抗基因治療；或 (ix) 用於免疫治療方式之藥劑，例如，增加患者腫瘤細 胞之致免疫性之活體體外及活體體内之方式，諸如’以細 胞激素(諸如，白介素2、白介素4或粒細胞-巨禮細胞集落刺 激因子）之轉移感染，減少T-細失能之方式，使用轉移感染 免疾細胞(諸如，細胞激素轉移感染樹突細胞）之方式，使用 細胞激素轉移感染腫瘤細胞株之方式，及使用抗獨特型抗 體之方式。 於另一實施例，本發明提供一種藥學產物，其包含混 合之第一活性成份（其係如前所述之化學式（I)之化合物或 其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物），及至少一選自下述之 另一活性成份： •磷酸二酯酶抑制劑， • β2·腎上腺素受體激動劑， •趨化素受體功能之調節劑， •蛋白酶抑制劑， 62 201018665 •類固醇糖皮質激素受體激動劑， •抗膽驗激導性劑，及 •非類固醇糖皮質激素受體激動劑。 依據此實施例之藥學產物可，例如，為 之第-及另外之活性成份之藥學組成物。另外i含混合 物可’例如’包含適於對需要之患者同時、:樂學產 藥之呈個職學製備物H另外之活性切
例之樂學產物於治療呼吸疾病（諸如，氣喘、c〇pD或鼻幻 係特別有用。 可用於依據此實施例之藥學產物之磷二酿酶抑制劑之 例子包含PDE4抑制劑，諸如，同位異構物pDE4D之抑制 劑、PDE3抑制劑’及PDE5抑制劑。例子包含化合物 (Z)-3-(3,5-二氯-4-吡啶基)_2_[4_(2_茚滿基氧_5_甲氧基_2吡 啶基）丙烯腈， N-[9-胺基-4-氧代-1-苯基_3,4,6,7-四氫。比咯并[3,2，l-jk][l，4] 本并一氮雜卓-3(R)-基]°比咬-3-甲酿胺（ci-1044) 3-(苯曱基氧)-1-(4-氟苯甲基)_N_[3_(甲基磺醯基）苯基]_1H_ 吲u果-2-曱酿胺， (1S-外）-5-[3-(二環[2.2.1]庚-2-基氧）_4_曱氧基苯基]四氫 -2(1H)-鳴咬酮(Atizoram)， N-(3,5,二氣-4-n比咬基)-2-[l-(4-氟笨曱基)-5-經基-1H-吲嗓 -3-基]-2-氧代乙醯胺(AWD-12-281)， β-[3-(環戍基氧)-4-甲氧基苯基]-l，3-二氫_ι，3-二氧代-2H-異 吲垛-2-丙醯胺(CDC-801)， 63 201018665 N-[9-曱基-4-氧代_ι_苯基_3 4 6 7四氫吼嘻并[3 21_师14] 苯并二氮雜卓-3(R)-基]吡啶_4_曱醯胺（CI_1〇18)， 順-[4-氰基-4-(3-環戊基氧_4_甲氧基苯基）環己烷羧酸 (Cilomilast) 8-胺基-1,3-雙(環丙基甲基)黃嘌吟(Cipamfylline) 1^-(2,5-二氣-3-°比啶基)-8-甲氧基_5_喹啉甲醯胺(d-4418)， 5-(3,5-二-第三丁基_4_羥基亞笨甲基基)_2_亞胺基噻唑烷_4_ 酮 〇Darbufelone)， 2-甲基-l-[2-(l-甲基乙基）吡唑并[15_a]吡啶_3_基]丙酮 (Ibudilast), 2- (2,4-二氣苯基羰基）-3-脲基苯并呋喃_6_基曱烷磺酸鹽 (Lirimilast), (-HR)-5-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基）-5-甲基《惡嗤院-2-酿I (Mesopram), (-)-順-9-乙氧基-8-甲氧基-2-曱基-1，2,3,4,4&，101>六氫-6-(4-二異丙基胺基幾基苯基)-苯并[c][l，6]萘咬(Pumafentrine), 3- (環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氣-4-"比啶基)-4-(二氟甲氧基) 笨甲醯胺(Roflumilast)，
Roflumilast 之 N-氧化物， 5,6-二乙氧基苯并[1)]噻吩-2-羧酸(1^61^以1) 2,3,6,7-四氫-2-(尜基亞胺基)-9,10-二甲氧基-3-曱基-4H-嘧 咬并[6，l-a]異啥琳-4-酮(trequinsin)及 3-[[3-(環戊基氧)-4-甲氧基苯基]-甲基]-N-乙基-8-(1-甲基乙 基)-3H-嘌呤-6-胺(V-11294A)。 201018665 可用於依據此實施例之藥學產物之p2_腎上腺素受體激 動劑包含間羥異丙腎上腺素、異丙基腎上腺素、異丙去甲 腎上腺素、阿布特醇、沙丁胺醇(例如，以硫酸鹽）、福莫特 羅（例如，以福馬酸鹽）、沙美物羅(例如，以經萘曱酸鹽）、 特布他林、奥西那林、比托特羅(例如，以甲績酸鹽）、吡布 特羅，或印達卡特羅。此實施例之I—腎上腺素受體激動劑 可為長效之β2_激動劑，例如，沙美物羅(例如，以經萘曱酸 鹽）、福莫特羅(例如，以福馬酸鹽）、班布特羅（例如，以氫 氯酸鹽）、卡莫特羅(ΤΑ 2005，化學鑑別為2(1Η)-喧諾酮， 8-幾基-5-[1-羥基_2_[[2_(4_甲氧基_苯基)小甲基乙基]_胺基] 乙基]-單氫氣酸鹽，[R-(R*，R*)]，亦以Chemical Abstract Service註冊編號137888_11_〇鑑別且揭示於美國專利第N〇 4,579,854)、印達卡特羅(CAs編號312753-06-3; QAB-149)、 甲醯苯胺衍生物，例如，3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(甲醯基胺 基)-4-羥基苯基]-2-羥基乙基}胺基）己基]氧卜丁基)_苯磺醯 胺，如WO 2002/76933中所揭示，苯磺醯胺衍生物，例如， 3-(4-{[6-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基-甲基）苯基]乙基} 胺基)-己基]氧} 丁基）苯磺醯胺，如WO 2002/88167中所揭 示，芳基苯胺受體激動劑，如WO 2003/042164及WO 2005/025555所揭示，吲嵘衍生物，如WO 2004/032921及US 2005/222144所揭示，及化合物GSK 159797、GSK 159802、 GSK 597901、GSK 642444及GSK 678007。 可用於依據此實施例之藥學產物之趨化素受體功能之 調節劑之例子包含CCR1受體拮抗劑。 65 201018665 可用於依據此實施例之藥學產物之激酶功能抑制劑之 例子包含P38激酶抑制劑及IKK抑制劑。 可用於依據此實施例之藥學產物之蛋白酶抑制劑之例 子包含中心粒細胞彈性蛋白酶之抑制劑或ΜΜΡ12之抑制 劑。 可用於依據此實施例之藥學產物之類固醇糖皮質激素 受體激動#|之例子包含布地奈德、㈣卡松(例如，以丙酸 西曰）、莫米松(例如，以糠酸酯）、倍氣米松(例如，以17_丙酸 S曰或17,21_二丙酸酯）、環索奈德、氣替潑諾(例如，以依碳 西文现）依替潑諾(例如，以載克羅乙酸鹽）、曲安西龍（例如， 以縮丙_)、氟尼縮松、若地卡松、氟莫奈德、羅氟奈德、 布替可特（例如，以丙酸酯）、潑尼松龍、潑尼松、替潑尼旦、 類固醇酯，例如，6oc，9cx-二氟-17oc-[(2-呋喃基羰基)氧]_ηβ_ 羥基-16α-甲基_3_氧代-雄甾-u-二烯_17β_羧硫代酸s氟 曱基醋、6a，9oc-二氟-11β-羥基甲基-3-氧代_17α_丙醯 基氧-雄甾-1，4-二烯-17β-羧硫代酸S-(2-氧代-四氫-呋喃_3S_ 基）醋，及6α，9α-二氟-11β-羥基-16ot-甲基-l7〇c-[(4-曱基·ι，3-°塞唾-5-幾基）氧]-3-氧代-雄崔-1,4-二稀-17β-緩硫代酸I 甲基酯、依據DE 4129535之類固醇酯、依據w〇 2002/00679、WO 2005/041980之類固醇，或類固醇GSK 870086、GSK 685698及GSK 799943。 可用於依據此實施例之藥學產物之抗膽鹼激導性劑之 例子包含，例如’蕈毒驗受體拮抗劑（例如，Μ1、M2或M3 拮抗劑，諸如，M3拮抗劑），例如，異丙托品（例如，以溴 201018665
化物）、嗟托品（例如，以溴化物）、氧技品（例如，以溴化物）、 托特羅定、派备西平、替奋西平、甘D比嘻溴化物（諸如，R，R_ 甘0比咯溴化物，或R，S-及S，R-#D比略溴化物之混合物）；玫 若雷（例如，以漠化物）、奎寧環衍生物，諸如，如US
2003/0055080所揭示之3 (R)-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙醯 乳)-1-(3-苯氣丙基)-1-鼠錄-二環[2.2.2]辛烧漠化物，如w〇 2003/087096 及 WO 2005/115467 與 DE 10050995 ;或 GSK 656398或GSK 961081所揭示之奎寧環衍生物。 可用於依據此實施例之藥學產物之非類固醇糖皮質激 素受體激動劑之調節劑包含於W02006/046916所述者。 化學式(I)之化合物抑制p38激酶之能力可使用下列生 物分析決定： ρ38 α酶分析 酶分析係於聚丙稀96孔板實施。下列溶液添加至每一 孔；10 μί之於含有1% (v/v) DMSO之分析緩衝液(20 mM HEPES pH 7·4，含有 20 mM之乙酸鎂，0.005% (w/v) Tween-20，10 mM DTT )或僅含有 1% (v/v) dMSO之分析緩 衝液内之化合物稀釋液，70pL之含有36 nM基材（生物素化 -ATF2)之分析緩衝液，及1〇 μΐ^之人類活性重組p38脉-6His(經標記）之適當稀釋物。依p38之批次物而定，一適當 稀釋物典型上係5 nM之溶液’以產生05 nM之最終酶濃 度。於此階段’背景對照孔亦接收μΕ之AlphaScreen驟冷 緩衝液（10 mM HEPES pH 7.4，含有 1〇〇 mM EDTA，0.2% (w/v)牛企清白蛋白）。此板被覆蓋，於37〇c預培養4小時， 67 201018665 且酶反應藉由添加10 gL之1 mM ATP而起始。於37°C另外 培養45分鐘後，反應藉由添加5〇 驟冷劑而停止，及5〇 之經驟冷之反應混合物轉移至一不透明之白色96孔之板。 檢/則劑 ’ 25 pL之 10 mM HEPES pH 7.4，含有 1〇〇 EDTA， 0.2% (w/v)牛企清白蛋白 ’ 〇·3 nM anti phosphoATF2抗體及 25 pg/mL之‘AlphaScreen蛋白質A受體及供體珠材， (PerkinElmerlnc.)，於暗室内添加至所有孔，此板被密封， 且於AlphaScreens賣取使用 Perkin Elmer EnVision讀取機取 得前，留置於黑暗中至少5小時。總未經抑制之活性係自每 〇 一分析板實施之分析決定。於缺乏p38活性之平均對照組係 自每一孔扣除。數據係使用方程式1以總活性之抑制百分率 — 表示。 抑制百分率=100 * (1 -測試/對照） 方程式1 其中... 測試=於化合物存在中之ρ38激酶活性 對照=於缺乏化合物之p38激酶活性
pic%係定義為總p38激酶活性降低5〇%所需之化合物 G 濃度之倒數之對數。 使用此分析，本發明之化合物皆展現大於8.0之功效， 以pIC50表示。此功效值係示於下表。 實施例 編號 p38抑 制平均 pICso 實施例 編號 ρ38抑制 平 均 pIC5〇 實施例 編號 p38 抑 制平均 pICso 1 9.9 24 9.2 47 9.6 2 9.6 25 8.8 48 9.4 — 68 201018665 3 9.8 26 9.6 50 9.7 4 9.3 27 9.5 51 10.0 5 9.7 28 9.1 52 9.7 6 9.0 29 9.1 53 9.4 7 9.3 30 9.9 54 9.6 8 9.6 31 9.1 55 8.6 9 8.8 32 9.1 56 9.1 10 10.1 33 9.8 57 9.8 11 9.8 34 9.0 49 9.3 12 9.4 35 8.3 58 9.5 13 9.3 36 8.5 59 9.3 14 9.3 37 9.5 60 9.4 15 9.3 38 9.7 61 10.0 16 9.6 39 9.2 62 9.7 17 9.6 40 10.1 63 9.4 18 9.1 41 9.2 64 10.0 19 9.4 42 9.1 65 >10.2 20 9.1 43 9.3 66 9.7 21 9.6 44 8.9 67 9.6 22 9.8 45 9.9 23 9.5 46 9.8 p38酶抑制分析之標準偏差係0.2與0.3 log單位之間。上 表中之pIC50值係彼此之於2 X SD (95%信賴度）内之複重 決定之平均。 LPS挑戰分析 下列係描述一可用以評估化合物對於Han Wistar (HW) 大鼠内於以脂多醣氣溶膠挑戰後之嗜中性白血球遷移至氣 69 201018665 道内之活性之分析。 HW大鼠内之LPS挑戰造成發炎細胞流入肺部内。大鼠 係以0.9% w/v鹽水或〇.5mg/mL之於0.9%鹽水内之LPS之氣 溶膠挑戰30分鐘。大鼠係於挑單前於依實驗方式而定之各 不同時間點藉由僅以鼻子吸入投藥而服用載劑或測試化合 物。化合物族群可為不同劑量之相同化合物或單一劑量之 不同化合物。測試化合物與適當服用（即，口服或藉由吸入） 之可獲得之適合參考化合物比較。 大鼠於挑戰後於依研究性質而定之不同時間點（但典 ® 型上係於LPS挑戰後4小時）以200毫克之巴比妥鈉安樂死。 氣管切除術被實施，且一套管被插入。然後，氣道於室溫 - 使用3毫升之無菌is〇t〇n(Beckman Coulter)灌洗。被移除 · 前，Isoton留於氣道内1〇秒，然後，置於一於冰上之15毫升 之離心管。此程序另外重複兩次，且BAL流體置於第二管 内。每一大鼠之此二BAL灌洗管於4。(：以1800i*pm離心處 理10分鐘，且第一管之灌洗流體上澄液被保留且於_8〇〇c：_ 存以供可能之細胞激素分析。第二管之灌洗流體上澄液被 ® 棄置，二細胞丸粒被混合且再次懸浮於丨毫升之Is〇t〇n，且 組成5毫升之最終體積。BAL流體之一等分樣品被移除且於
Sysmex XT2000Vet 自動化細胞計量器（Sysmex uK，Milton
Keynes)上計量。結果係以細胞數/Lx 1〇9表示。細胞係以嗜 酸性白血球、嗜巾性自錢或單核細胞(單核細胞包含單核 白也球、巨嗤細胞’及淋巴細胞）分類，且以總細胞計量之 百分率表示。 70 201018665 若LPS-誘發之BAL嗜中性白血球增生反應之統計上顯 著（即，ρ<0·05)抑制被觀察到，化合物被評為活性。 當於LPS挑戰分析測試，於LPS挑戰前0.5小時服用 時’實施例26之化合物於<1毫克/毫升之氣霧器濃度係具活 性。 試管内微核分析 下列係描述可用於使用小鼠淋巴瘤L5178T細胞評# 化合物之基因毒性之分析。 試管内微核分析（IVM)係藉由測量小内細胞膜結合之 DNA片段形成而檢測誘發染色體受埙之化學品。於 AstraZeneca, L5178Y細胞被使用，因為此等係用於試管内 基因毒性篩選之第二代調節性哺乳動物細胞而選擇之細 胞。測試系統實施簡單且產生快速結果。IVM係適於作為 化合物選擇前之初步基因毒性篩選分析。 一廣範圍之測試化學品濃度(最高達1毫莫耳/公升或化 學品之溶解極限)被測試。四份溶劑對照培養物、二份正對 照培養物，及單份測試化學品培養物被使用。對照或測試 化合物溶液以1% v/v添加至細胞培養物。處理曝置係於外 生性代謝系統（多氣聯苯誘發之S9混合物）存在或缺乏中持 續3小時。若可能，於處理曝置後2〇小時，至少三個產生可 接受毒性性量（藉由二天相對懸浮物生長測量大於1〇%生存) 之濃度被選擇以供微核細胞分析。對於被選擇之培養物， 顯微鏡玻片係藉由使2 X 1〇4個細胞於Cytospin 3 (Shandon) 離心機離心處理（800 rpm持續8分鐘）且以90%甲醇固定而 71 201018665 製備。玻片以DAPI染色。玻片係使用包含Zeiss Axioplan Imager Z1之MetaSystems’ Metafer 4起始掃瞄發現微核細 胞。所有經鑑定之微核藉由肉眼確認係分離且於細胞質 内，具有完整之細胞質膜，且係少於主要核直徑之三分之 一。若可能，每一培養物係總數至少1〇〇〇個細胞被評比。 對於任何濃度，若增加係並存溶劑對照組量之至少2 倍時’微核細胞數量增加被認為係顯著，且微核細胞之數 量係每1000個被評比之細胞為大於8。 於微核分析測試時，實施例26之化合物係不具活性。 本發明以如下之非限制性實施例進一步例示。 於實施例中，NMR光譜係於Varian Unity Inova光譜儀 上於300或400 MHz之質子頻率測量。藉由微波照射加熱之 反應係使用CEM Discover微波爐實施。具有手性中心之實 施例可於NMR以旋轉異構物之混合物出現。MS光譜係於 Agilent 1100 MSD G1946D 光譜儀或 Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A光譜儀上測量。製備之HPLC分離係 使用 Waters Symmetry® 或 Xterra® 或 Xbridge 管柱或 Phenomenex Gemini®使用指示之洗提液實施。化合物名稱 係使用化學命名套裝軟體IUPAC Name (ACD) v 10.06產生。 下列縮寫被使用： DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMSO 二甲基亞颯 THF 四氫°夫喃 DMA N，N-二甲基乙醯胺 201018665 DCM 二氣曱烷 HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,W-四甲基脲 鑌六氟磷酸鹽
Pd-118 1,1-雙（二-第三丁基膦基)二茂鐵鈀二氣化物
Pd(dppf)2Cl2 具CH2Cl2i[l，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵] 二氯鈀(II)錯合物 實施例1
N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-1-氧-4-(哌讲 -1-基甲基)-1,2-二氫異嗪啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺
a) 4-溴-2-[(E)-2-(二甲基胺基）乙烯基]苯曱腈
一溶於1-第三丁氧基-Ν,Ν,Ν',四甲基甲烷二胺（2.11 毫升）内之4-溴-2-甲基苯甲腈1.0克）之溶液於140 °C攪拌2 小時(燒瓶打開蒸發第三丁醇）。反應混合物以水(250毫升) 稀釋，且以乙酸乙酯（350毫升）萃取。有機物被乾燥 (MgS04)。過濾，及蒸發提供粗製產物。粗製產物以異己烷 研製隔夜提供副標題化合物(0.75克），呈固體。 NMR δ. (CDC13) 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 -6.96 (m, 2H), 5.29 (d, 1H), 2.94 (s, 6H) b) 6-溴異喹啉-1(2H)-酮 一於乙酸内之33%氫溴酸（10毫升）内之4-溴 73 201018665 -2-[(Ε)-2·(二甲基胺基）乙烯基]笨曱腈(實施例ia，i.o克)之 溶液於氮氣下於80。(：攪拌4小時。反應混合物以水(250毫升) 稀釋，且棕色固體被過濾’以二乙基醚清洗及乾燥而提供 副標題化合物(0.70克），呈固體。 NMR δ. (DMSO-de) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H) c) 6-溴-2-(3-{[第三丁基(二曱基)石夕烷基]氧卜2,2-二甲基丙 基）異喹啉-1(2H)-酮 一溶於NMP(15毫升）内之6-溴異喹啉_ι(2Η)-酿1(實施例 lb ’ 1.5克）之溶液於氮氣下以碳酸鉀（1.48克）及(3-漠-2,2-二 甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.26克)處理。形成之混 合物於70 °C攪拌10小時(低轉化），於1〇〇 °c持續加熱1〇小 時。反應混合物以水(250毫升）稀釋，且以乙酸乙醋（3〇〇毫 升）萃取。有機物被乾燥(MgS〇4) ’過濾及蒸發提供粗製產 物。粗製產物被純化(Si〇2色譜分析術，以於異己烷内之2〇% 二乙基醚洗提)提供副標題化合物（1.30克），呈油狀物。 MS: APCI(+ve) 424/6 (M+H)+。 d) 6-漠-2-(3-氯-2,2-二甲基丙基)-1-氧-l，2-二氫異啥琳_4_甲 醛 氧氣化磷（2.57毫升）添加至一冷卻之DMF溶液（1 〇毫 升），且於在氮氣下以於DMF(10毫升）内之6-溴-2-(3-{[第三 丁基(一曱基)碎烧基]氧二甲基丙基）異唾琳_1(2扣_酮 (實施例lc，1.3克)處理前，反應於室溫攪拌2小時。形成之 201018665 溶液於70 °C攪拌l〇小時。反應混合物以水(300毫升)稀釋， 且以乙酸乙酯（300毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04)，過 濾，及蒸發而提供粗製產物。粗製產物被純化(Si02色譜分 析術，以於異己烷内之50%二乙基醚洗提)提供副標題化合 物(0.45克），呈固體。 1H NMR6(CDC13) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), _ 1.16 (s, 6H) e) 3-(6->臭-4-甲酿基-l-氧異啥琳-2(lH)-基)_2,2-· —甲基丙基 乙酸S旨 一於二甲基亞硬（1〇毫升）内之6-溴-2-(3-氯-2,2-二甲基 丙基)-1-氧-1,2-二氫異喧琳-4-甲酸(實施例1d ’ 〇.45克)之溶 液於氮氣下以乙酸鈉（0.343克）處理。形成之混合物於100 攪拌10小時。添加峨化納（1當量）’且反應於120 C加熱 30小時。反應混合物以水(250毫升)豨釋，且固體被過濾及 % 乾燥而提供副標題化合物(0.25克），墓固體。 咕 1STMR §(CDC13) 9.81 (s, 1H)，9.28 (s，1H)，8.29 (d， 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.07 (s, 6H) f) N-環丙基-3-氟-5-(4-甲醯基-2-(3-羥基-2,2_二甲基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺 一於DMF(10毫升）内之3-(6-溴甲醯基-1_氧異喹啉 -2(1H)-基)-2,2-二甲基丙基乙酸酯（實施例1e，〇.25克）之溶 液於氮氣下以N-環丙基-3-氟-4-甲基-5_(4,4,5,5-四甲基 75 201018665 -1’3,2-二》惡爛烧_2_基）苯曱醯胺(〇 28克）、pd U8(〇 〇24克） 及碳酸鉀(0.31克）處理。形成之混合物於70 °C攪拌6小時。 添加甲醇（10毫升）且於室溫攪拌丨小時。反應混合物以水 (250毫升)稀釋’且以乙酸乙酯（3〇〇毫升）萃取。有機物被乾 燥（MgSCU)，過濾及蒸發而提供粗製產物。粗製產物被純化 (Si〇2色譜分析術，以1〇〇%乙酸乙酯洗提)提供副標題化合 物(0.30克）’呈油狀物。 MS: APCI(+ve) 451 (M+H)+。 g) N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-1-氧-4-(哌 啡-1-基甲基)-1，2-二氫異喹琳_6_基)_4_甲基苯曱醯胺 一於DCE(5毫升）内之N-環丙基-3-氟-5-(4-曱醯基-2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)_1_氧_12_二氫異喹啉_6基)4曱基苯 甲醯胺（實施例If，0.15克）之溶液於氮氣下以lboc—哌畊 (0.19克)及異丙氧化鈦(ΐν)(〇·30毫升）處理。於添加三乙醯氧 基硼氫化鈉（0.28克）前，形成之混合物於2〇 攪拌16小 時。於添加TFA(5毫升）前，混合物於室溫攪拌2小時。混合 物於室溫攪拌2小時，且蒸發至乾燥。混合物以1〇%叫氨(5 毫升）驟冷且以乙酸乙酯萃取。有機物被乾燥（MgS〇4)，過 濾及蒸發而提供粗製產物。粗製產物藉由製備之HPLC純化 (Phenomenex Gemini管柱，使用95-5%梯度之含水之於乙腈 内之0.2%氨作為洗提液)提供標題化合物(〇·〇65克），呈白色 固體。 MS: APCI(+ve) 521 (Μ+Η)+。 ]H NMR 8(DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (s, 76 201018665 lH)，7.70 - 7.63 (m，2H)，7.55(d,lH)，7.39(s，lH)，4.90- 4.84 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 2.38 - 2.22 (m, 7H), 0.84 (s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H) 實施例2 N-環丙基氣-5-{2-(3-幾基-2,2-二甲基丙基）-4-[(4-甲基 -1，4-二氮雜環庚-1-基）甲基M-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基卜4_ 甲基苯甲醯胺 參
a) 6-溴-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)異喹啉-1(2H)-酮 一溶於NMP(20毫升）内之6-溴異喹啉-1(2H)-酮(實施例 lb，2.5克）之溶液於氮氣下以碳酸鉋(7.27克）及3-溴-2,2-二 曱基丙-1-醇(2.75毫升）處理。形成之混合物於10〇 〇c授摔8 小時。添加另外之碳酸絶（1當量）、3-溴-2,2-二甲基丙小醇 (1當量)及水(5升）’且形成之混合物於130。(：授拌1〇小時。 不完全之反應以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。有機物被乾 燥(MgS〇4)，過濾’及蒸發而提供粗製產物。粗製產物溶於 NMP(20毫升），於氮氣下以碳酸鉋(7.27克)及3-漠_2,2_二甲 基丙-1-醇(2.75毫升)與碘化鈉（0.167克）處理，且於13〇。€加 熱10小時。反應混合物以水(250毫升)稀釋，且以乙酸乙酯 77 201018665 (300毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發而 提供粗製產物。粗製產物被純化(Si02色譜分析術，洗提於 異己烷内之60%二乙基醚)提供副標題化合物（ο.%克），呈固 體。 !H NMR 5(CDC13) 8.30 (d, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.66 (t, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.02 (s, 6H) b) 6-漠-2-(3-氯-2,2-二曱基丙基)-1-氧-i，2-二氫異啥淋-4-曱 醛 於一密封管内’ 一溶於DMF(5毫升）内之6-溴-2-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基）異喹啉_i(2H)-酮（實施例2a，0.92克）之溶 液以（氣甲撐基)二甲基銨氣化物（1.90克）處理。形成之混合 物於80 °C攪拌20小時。反應混合物以水(2〇〇毫升）稀釋，且 以乙酸乙酯（300毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04)，過濾 及蒸發而提供粗製產物。粗製產物被純化（&〇2色譜分析 術，以於異己烷内之50%二乙基醚洗提)提供副標題化合物 (0.50克），呈固體。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.26 (d，1H)，7.85 (s，1H)，7.70 (d，1H)，4.19 (s，2H)，3.45 (s，2H)， 116 (s, 6H) c) N-環丙基-3-氟-5-(4-甲醯基_2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喹琳-6-基)-4-甲基苯甲醯胺 一溶於NMP(5毫升）内之6·溴-2-(3-氣-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-甲醛(實施例2b，0.50克）之溶液 201018665 於氮氣下以乙酸鉀(0.17克)處理。形成之混合物於13(KC攪 拌20小時。然後’混合物於氮氣下以N-環丙基-3-氟-4-甲基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷_2·基）苯甲醯胺（0.63 克）、Pd-118(0.〇46克)及碳酸鉀(〇·43克）處理，且於80 °C挽 拌4小時。冷卻至室溫後’添加甲醇（1〇毫升），且混合物攪 拌1小時。反應混合物以水(250毫升）稀釋，且以乙酸乙酯 (250毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS〇4)，過濾及蒸發而提 供粗製產物。粗製產物被純化(Si〇2色譜分析術，以1〇〇%乙 酸乙酯洗提)提供副標題化合物(0.55克），呈油狀物。 'H NMR 6(CDC13) 9.84 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 3H), 6.39 - 6.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.93 -2.87 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 1.09 (s, 6H), 0.91 - 0-83 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H) d) N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-4-[(4-甲基 -1，4-二氮雜環庚_i_基）甲基]小氧以·二氫異喹啉_6_基）_4_ 甲基苯曱醯胺 對N-環丙基-3-氟-5-(4-曱醯基-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）-1-氧-1,2-二氫異喹啉_6_基）_4_甲基苯甲醯胺（實施例 2c ’ 0.20克)及異丙氧化鈦(IV)(2毫升）之混合物，於氮氣下 添加1-曱基-1,4-二氮雜環庚烷(〇17毫升）。於添加三乙醯氧 基删氫化鈉(0.38克）前，形成之混合物於20。(：攪拌2小時。 混合物於室溫攪拌2小時。添加TFA(5毫升）’且混合物於室 溫攪拌72小時，然後，蒸發至乾燥。混合物以1〇%叫氨(5 79 201018665 毫升)驟冷，且以乙酸乙酯萃取。有機物被乾燥(MgS04)。 過濾及蒸發而提供粗製產物。粗製產物藉由製備之HPLC純 化(Phenomenex Gemini管柱，使用95-5%梯度之於乙腈内之 含水0.2%氨作為洗提液)提供標題化合物(0.055克），呈白色 固體。 MS: APCI(+ve) 549 (M+H)+ ° !H NMR 5(DMSO-d6) 8.58 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 1 A\ (s 1H) 4.93 - 4.79 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), ❿ 3.02 - 2.52 (m, 12H), 2.17 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m，2h) 〇 81 (s，6H)，0.71 - 0.64 (m，2H)，0.58 - 0.51 (m，2h) ' 下列之實施例3至9(第1表）係自6_溴異喹啉_i(2h)-酮 (實施例lb)，使用一適合之烷基化劑（對於R1)及一適合之 (經保護）胺（對於Y)使用與對於實施例丨及2所述者相似=法 製備。 實施例3 N-環丙基-3-氟-5-(4-(((3S)-3-(羥基甲基）哌畊4基）甲 ® 基)-2-(3-羥基丙基)-1-氧-1，2_二氫異喹啉_6基)4甲基苯曱 醯胺 實施例4 N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-經基丙基)_4_(((3S)_3甲基呢讲小基) 甲基)-1-氧-1，2_二氫異喧啉-6-基)-4-甲基笨甲醯胺 實施例5 N-環丙基！氟-5-(2-(2-羥基乙基）_ l氧_4 (哌啡+基甲 80 201018665 基)-1,2-二氫異喹啉_6_基)_4_曱基苯曱醯胺 實施例6 N-%丙基-3-氟-5-(2-(2-經基乙基)_4-(((3S)-3-甲基哌讲-1-基) 甲基)-1-氧-1，2-二氩異喹啉_6_基)_4_甲基苯甲醯胺 實施例7
N-環丙基_3-氟-5-(2-(2-羥基乙基)-4-((4-甲基-1,4-二氮雜環 庚-1-基）甲基)-1-氧-1,2-二鼠異噇琳-6-基)-4-甲基苯甲酿胺 實施例8 N-環丙基-3-氟-5-{2-(4-羥基丁基)-4-[(4-曱基-1，4-二氮雜環 庚-1-基）曱基]-1-氧-U-二氫異喹啉_6-基}-4-甲基苯甲醯胺 實施例9 N-環丙基-3-氟-5-{2-[(3S)-3-羥基丁基]-1-氧-4-(哌讲-1-基 甲基)-1,2-二氫異喧琳_6-基}-4_甲基苯甲醯胺 第1表
實施例 R1 Y MS [M+H] + m/z 'HNMR8(DMSO-d6) 3 523 8.59 - 8.49 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.12-3.95 81 201018665 :、0H (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.03 -1.78 (m, 4H), 0.74 -0.65 (m, 2H), 0.62 -0.53 (m, 2H) 4 ys 507 8.56 - 8.50 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.59 -3.42 (m,4H),3.13-2.72 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.06 (d, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H) 5 人产OH k/N、H 479 8.54 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 -7.62 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.97 -4.77 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.73 -0.66 (m, 2H), 0.61 -0.54 (m, 2H) 6 人产OH 493 8.50 (d, 1H), 8.31 (d, 1H),7.96 (s, 1H),7.66-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 201018665
ys 1H),7.37 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.77-2.51 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.84 (t, 2H), 1.51 (t, 1H), 0.85 (d, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.57 - 0.49 (m, 2H) 7 An—^ o. Me 507 8.56 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 -7.66 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.94 -4.84 (m, 1H),4.10-3.99 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.04 - 2.65 (m, 9H), 2.55 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.86-1.80 (m, 2H), 0.73 -0.66 (m, 2H), 0.60 -0.54 (m, 2H) 8 An' o. Me 535 8.54 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.67 -7.64 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.67 - 2.44 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 2H), 0.72 - 0.66 (m, 83 201018665 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H) 9 Me Ln、h 507 8.54 (d,lH), 8.33 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 -7.64 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H),4.13-3.91 (m, 2H), 3.39 -3.27 (m, 4H), 2.89 -2.81 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.55 -2.46 (m, 3H), 2.41 -2.30 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.82- 1.65 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H)
實施例ίο Ν- ί哀丙基-3-氣-5-[2-(3 -經基丙基）-1-氧-4-(派σ井-1 -基甲 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺 Ο
a) 6-溴-2-(3-氣丙基）異喹啉-1(2H)-酮 一溶於NMP(20毫升）内之6-溴異喹啉-1(2H)-酮（實施例 lb)(2克）之溶液於氮氣下以碳酸鉀（1.974克）及1-溴-3-氯丙 烷(8.83毫升）處理。形成之混合物於70 °C攪拌10小時。冷 卻之反應混合物以水稀釋，且以乙酸乙酯萃取。有機層被 乾燥(MgS04)，及蒸發。殘質被純化(Si02色譜分析術，以 84 201018665 DCM及異己烷之混合物洗提)產生副標題化合物（1.70克）。 lU NMR 5(DMSO-d6) 8.12 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 6.62 (1H, d), 4.1〇 - 4.03 (2H, m), 3.67 (1H, t), 3.54 (1H, t), 2.30 - 2.08 (2H, m) b) 6-溴-2-(3-氣丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-甲醛 氧氯化磷(2.37毫升）以滴液方式添加至於〇。(：攪拌之 DMF(10毫升）。於以於DMF(10毫升）内之6-溴-2-(3-氯丙基） 異喹啉-1(2H)-酮（實施例10a，0.85克)之溶液處理前，形成 之混合物於2小時期間加溫至室溫。形成之溶液於8〇。(：加 熱10小時。冷卻之反應以冰水驟冷，且以乙酸乙酯萃取。 有機物以鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)且於真空濃縮產生副標 題化合物(0.91克）。 'H NMR MCDCls) d 9.74 (s, 1H), 9.27 - 9.22 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H) c) 3-(6-溴-4-甲醯基-1-氧異喹啉-2(1H)-基）丙基乙酸酯 一於DMSO(10毫升）内之6-溴-2-(3-氣丙基）小氧-n 二氫異喹啉-4-甲醛（實施例10b，0.90克）之溶液於I氣下以 乙酸鈉（0.45克）處理。形成之混合物於70。(：攪拌1〇小時。 冷卻之反應混合物以水(250毫升）稀釋，且以乙酸乙酯（25〇 毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS〇4)，過濾、，及蒸發而提供 副標題化合物(0.91克）。 !H NMR 5(CDC13) 9.80 (s, 1H), 9.27 (s, iH), 8.27 (d,lH), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 4H), 2.23 - 2.16 85 201018665 (m, 2H), 2.08 (s, 3H) d) 3-{6-[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-4-甲酿基 -1-氧異喹啉-2(111)-基}丙基乙酸酯 於DMF(10毫升）内之3-(6-溴-4-甲醯基-1-氧異喧淋 -2(1H)-基）丙基乙酸酯（實施例10c，0_90克）、碳酸鉀（1.06 克）、N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二嗓肩 烷-2-基）苯甲醯胺(0.82克）及Pd-118(0.050克）於氮氣下於70 。(:加熱12小時。冷卻之反應混合物以水稀釋且以乙酸乙醋 萃取。有機層被乾燥(MgS04) ’過濾，及蒸發。殘質被純 化(Si02色譜分析術，以乙酸乙酯洗提)提供副標題化合物。 *H NMR δ (DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.38 (d,lH), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 4.23 - 4.02 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 0.73 -0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H) e) N-環丙基-3-氟-5-[4-甲醯基-2-(3-羥基丙基)-1-氧-1，2-二 氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 3-(6-(5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-4-曱醯基 -1-氧異喹啉-2(1H)-基）丙基乙酸酯（實施例10d，0.75克）以甲 醇（15毫升）及碳酸鉀(0.25克）處理，且形成之混合物於室溫 攪拌30分鐘。以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。有機層被乾燥 (MgS〇4)，過濾，及蒸發而提供副標題化合物(0 67克）。 NMR 8(DMSO-d6) 9.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.55 -8.51 (m, 2H), 8.38 (d,lH), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 4.65 (t,lH), 4.18 (t,2H), 3.50 (q,2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 201018665 1.93 (t, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0-54 (m, 2H) f) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基丙基)_卜氧-4-(娘讲―1-基甲 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 N-環丙基-3-氟-5-(4-甲醯基-2-(3-羥基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基)-4-曱基苯甲醯胺（實施例10e ’ 0.34克）及 1-Boc-哌畊(0.30克）於DCE(10毫升）内一起攪拌’反應之整 體pH藉由以滴液方式添加冰醋酸調整至pH 6。混合物攪拌 參 24小時，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.51克），且形成之混合 物於室溫攪拌24小時。添加於二噁烷内之HC1溶液(5毫升， 4M)，且反應混合物攪拌2小時，蒸發至乾燥，且殘質藉由 逆相製備HPLC純化(Phenomenex管柱，使用一梯度之於乙 " 腈内之含水0.2%氨作為洗提液)產生標題化合物(〇11克）。 MS: APCI(+ve) 493 (M+H)+。 !H NMR 8(DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8 〇〇 (s 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (d, lH), 7.45 (s, 1H), 4 64 ’ ❿ 4.56 (m，1H)，4.02 (t，2H)，3.49 - 3.41 (m，4H)，2 的· 2 8ι (m，1H)，2.67 - 2.59 (m，4H)，2.36 - 2.28 (m，4H)，2 28 & 3H)，1_88 - 1.81 (m，2H)，0.73 - 0.65 (m，2H)，〇 61 _ 〇 & 加’ 2H) ’ 實施例11 N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基_2,2_二甲及 基)-4-(((3R)-3-(經基曱基)旅讲-1-基）甲基)小氡_12二氣異 喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺 、 87 201018665
a) (E)-3-(3-溴苯基)丁-2-烯酸 對一於乾THF(100毫升）内之60%氫化鈉（2.01克）之撥 拌混合物，於0 °C於氮氣下添加三乙基膦基乙酸酯（10.1毫 升）。形成之混合物於迴流以滴液方式添加於一THF(100毫 升）内之1-(3-溴苯基）乙酮（10.0克）之溶液，且反應於迴流加 熱隔夜。反應混合物以水(300毫升）稀釋，且以二氣甲烷(350 毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發而提供 黃色油。油溶於甲醇（100毫升），混合氫氧化鈉（6.03克)及水 (50毫升），且混合物於50 °C加熱2小時。反應混合物被蒸發 留下一水溶液，其以二乙基醚萃取兩次，且有機萃取液被 棄置。水溶液以含水2M HC1酸化，然後，以乙酸乙酯（300 毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04) ’過濾，及蒸發而提供 副標題化合物（11.70克），呈固體。 'H NMR 5(DMSO-d6) 12.38 (s, 1H), 7.75 - 7.14 (m, 4H), 6·°3 (s, 1H), 2.41 (s, 3H) b) 6-溴_4_甲基異喹啉酮 對冷卻至0。(：之於DCM(l〇〇毫升）及dmF(數滴）内之 (E)~3-(3-溴苯基)丁_2_烯酸(實施例lla’ u 7〇克）之懸浮液， 緩慢添加一於DCM(100毫升）内之草醆醯氣(6.77毫升）之溶 88 201018665 液，且反應混合物加溫至室溫且攪拌隔夜。反應混合物被 洛發’且殘質取至一°惡炫(5〇宅升）内。冷卻至〇 後，一於 水(30毫升）内之疊氮化鈉(9.47克）之溶液以滴液方式添加。 形成之懸浮液加溫至室溫，且攪拌2小時。反應以水(3〇〇毫 升)稀釋，且以乙酸乙酯（2x300毫升）萃取，且混合之有機物 以飽和碳酸虱鈉溶液(300毫升）及水(3〇〇毫升）清洗，及乾燥 (MgS〇4)。有機溶液被過濾，添加1,2-二氯苯(5〇毫升），且 溶液於真空下》辰縮至固定體積[小心-不要濃縮至完全乾 燥]。於1,2- —氣苯内之醢基疊氮化物溶液(〜5〇毫升)於3〇分 鐘期間以滴液方式添加至一於120。(：（内部溫度）之於ι,2_二 乳本(50宅升）内之埃(0.90克）之溶液。添加完全後，暗溶液 於190 °C加熱24小時。反應混合物被冷卻，然後，添加異 己烷(500毫升）’且混合物攪拌1小時。形成之沈澱物藉由過 濾收集，以二乙基醚清洗，且於真空乾燥產生副標題化合 物（5.50克），呈淺褐色固體。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 11.30 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.74 -7.58 (m，1H)，7.47 - 7.31 (m，1H)，7.07 (d，1H)，2.26 (s 3H) c) 6->臭-4-曱基-2-(苯基續酿基)異啥淋-1(2H)-嗣 一溶於THF(10毫升）内之6-演-4-曱基異啥琳_ι(2η), (實施例lib，5.4克）之溶液以60%氫氧化鈉（1.00克）處理，且 於蒸發至乾燥前攪拌1小時。於在氮氣下添加笨磺醯氣(3 22 毫升）前，殘質溶於THF(10毫升）。形成之混合物於室溫挽 拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水清洗。有 89 201018665 機層被乾燥(MgSCU)，過濾’及蒸發而提供粗製產物。粗製 產物被純化(Si〇2色譜分析術，以於異己烧内之5〇% DCM洗 提）。純的分級物被蒸發至乾燥而提供副標題化合物(4.65 克），呈黃色固體。 *H NMR 8(CDC13) 8.18 - 8.03 (m, 3H), 7.79 - 7.42 (m, 6H), 2.33 (s, 3H) d) 6-溴-4-(漠曱基)-2-(苯基確醯基)異啥琳_i(2h)-酮 一於苯(40毫升）内之6-溴-4-甲基-2-(笨基磺醯基）異喹 啉-1(2H)-酮（實施例11c，4.55克）之溶液於氮氣下以N_溴琥 ί白醯亞胺(3.00克)及過氧化苯甲醯(〇.291克）處理。形成之溶 液於80 °C加熱3小時。冷卻之反應混合物被蒸發至乾燥。 純化(Si〇2色譜分析術’以於異己烷内之60% DCM洗提)提 供副標題化合物(3_40克），白色固體。 ]H NMR δ (CDCI3) 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.74 - 7.54 (m, 4H), 4.61 (s, 2H) e) 第三丁基-(2R)-4-((6-漠-1-氧-2-(苯基績酿基)_i,2-二氫異 嗤琳-4-基）甲基)-2-(1^基曱基)娘β丼_ι_缓酸醋 一於THF(20毫升）内之6-溴-4-(溴曱基)-2-(苯基磺醯基) 異喹啉-1(2H)-酮（實施例lid，1.75克）之溶液於氣氣下以（R)_ 第二丁基乙基（1-經基-3-(甲基胺基）丙-2-基）胺曱酸酯（〇 98 克）及N，N-二異丙基乙基胺(0.80毫升）處理。形成之溶液於 50 °C攪拌1小時。反應混合物以水(300毫升)稀釋，且以乙 酸乙酯（250毫升X 2)萃取。混合之有機物被乾燥（MgS〇4)， 過濾及蒸發。以二乙基醚/異己烷（1:1)研製提供副標題化合 90 201018665 物（2.30克），呈固體。 lH NMR 6(CDC13) 8.16 - 8.10 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 4.23 -4.16 (m, 1H), 3.84 (d, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.33 - 2.09 (m, 3H), 1.51 (s, 9H) f) 第三丁基_(2R)-4-((6-(5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-曱基笨 φ 基)-1-氧-U-二氫異喹啉-4-基）甲基)-2-(羥基甲基)哌畊-i_ 竣酸酯 一於DMF(20毫升）内之第三丁基-(2R)- 4-((6-溴-1-氧 -2-(苯基磺醯基)-1，2-二氫異喹啉-4-基）甲基)-2-(羥基甲基) 哌畊-1-羧酸酯（實施例lie，2.3克)之溶液於氮氣下以N-環丙 基-3-氟-4-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）笨 甲醯胺（1·24克）、Pd-118(0.08克)及碳酸鉀(〇·86克)處理。形 成之混合物於80。(：加熱10小時。反應混合物以水(3〇〇毫升） ^ 稀釋’以乙酸酸化（至~pH 5)，且以乙酸乙醋（3〇〇毫升）萃 取。有機物被乾燥(MgS〇4)，過濾’及蒸發提供粗製產物。 純化(Si〇2色譜分析術，以於乙酸乙醋内之1% ac〇h洗提) 提供副標題化合物(0.60克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 565 (M+H)+。 g) N-環丙基_3-氟-5-(2-(3-羥基_2,2_二甲基丙 基)-4-(((3R)-3-(經基曱基)哌畊-1-基）甲基)小氡二氫異 喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺 一溶於NMP(3毫升）内之（R)-第三丁基4_((6_(5_(環丙 91 201018665 基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基） 甲基)-2-(羥基甲基)哌啡-1-羧酸酯（實施例Ilf，0.15克)之溶 液於氮氣下以碳酸鉋（0.43克）及3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇 (0.22克）處理，且反應於100。<：加熱8小時。反應混合物以 水(200毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（200毫升）萃取。有機物被 乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發。粗製產物以DCM:TFA(1:1， 5毫升)處理，且於蒸發至乾燥前於室溫攪拌1小時。粗製材 料溶於甲醇(5毫升），以乙酸（1毫升）酸化，且裝填至1〇克之 SCX匣。此匣以甲醇(50毫升)(棄置），然後以於甲醇内之20% 880氨(50毫升)洗提，而於蒸發相關分級物後提供副標題產 物。藉由製備之HPLC純化(PhenomenexGemini管柱，使用 95-5%梯度之於乙腈内之含水0.2%氨作為洗提液)提供標題 化合物(0.055克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 551 (M+H)+。 4 NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8.01 (s, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.92 - 2.53 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (t, 1H), 0.82 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m，2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)。 下列之實施例12至25(第2表）使用6-溴-4-(溴甲 基)-2-(笨基磺醯基)異喹啉_1(2H)_酮（實施例lid)、一適合之 胺（對於Y) ’其後以一適合之烷基化劑（對於R1)使用與實施 例11所述者相似之方法製備。 201018665 實施例12 N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基甲基）環兩基）甲 基)-4-(((3R)-3-(經基甲基)派0井-1-基）曱基)-1-氧_1,2_二氯異 喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺 實施例13 N-環丙基-3-氣-5-(4-((3-(經基曱基）η底。并小基）甲 基)-2-(((3R)-3-甲氧基丙基)-1-氧-1，2-二氫異啥琳_6基)_4_ 甲基苯甲醯胺 ❹ 實施例14 Ν-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-3-甲基丁基)-4-(((3R)-3-(羥基 曱基)0辰畊-1-基）甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯 ' 甲醢胺 實施例15 N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基甲基）環丙基）甲 基)-4-(((3S)-3-(羥基甲基)哌畊-1-基）甲基)小氧_ι，2-二氫異 φ 喹啉-6-基)-4-曱基苯甲醯胺 實施例16 N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(經基曱基）環丙基）甲 基)-4-(((2R)-2-(經基曱基)派啡-l-基）甲基)小氧二氫異 喹啉-6-基)-4-曱基苯甲醯胺 實施例17 N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-經基_2,2-二甲基丙 基)-4-(((3S)-3-(羥基甲基)旅畊-1-基）曱基二氫異 喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺 93 201018665 實施例18 N-環丙基-3-氟-5-{2-[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]-1-氧-4-(哌 讲-1-基曱基)-1，2-二氫異喹啉-6-基}-4-曱基苯甲醯胺 實施例19 N-環丙基-3-氟-5-[2-{ [1-(羥基甲基）環丙基]甲基卜1-氧 -4-(哌畊-1-基甲基)-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-曱基苯甲醯胺 實施例20 N-環丙基-3-氟-5-{2-[(2R)-3-羥基-2-曱基丙基]-1-氧-4-(哌 啡-l-基曱基)-1，2-二氫異喹啉-6-基}-4·曱基苯甲醯胺 實施例21 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(2S)-2-(羥基甲基)哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異 喹啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺 實施例22 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2R)-2-(羥基甲基）哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1，2-二氫 異喹啉-6-基]-4-曱基苯曱醯胺 實施例23 N-環丙基-3-[4-(l,4-二氮雜環庚-1-基甲基）-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲 醯胺 實施例24 N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-4-[(4-曱基哌 畊-1-基）甲基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯甲醯胺 201018665 實施例25 3-[4-{[(35)-3-胺基哌啶-1-基]甲基}-2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-曱基苯甲 醯胺 第2表
實施 例 R1 Y MS [M+H]+ m/z iHNMR^DMSO-de)，指示 除外 k/NH 8.54 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m，1H), 4.03 (q， 12 549 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), H〇J 3.27-3.17 (m, 5H), 2.92-2.54 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 0.75-0.64 (m, 4H),0.62-0.51 (m,2H), 0.47-0.36 (m, 2H) 8.55 (s, 1H), 8.3 l(d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 738 (s, 13 k/NH 537 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H),3.16(s, 6H), 2.86-2.51 H〇J (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 4H), 0.71-0.64 (m, 2H), 0.58-0.5 l(m, 2H) 95 201018665 14 k^NH HO」 551 8.55 (d，1H)，8.33 (d，1H)， 8.00 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H),7.54 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H),3.54-3.42 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.91 - 2.54 (m, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.72 (m, 4H), 1.22 (s, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.60-0.53 (m, 2H) 15 k^NH HO- 549 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H),7.54(d, 1H), 7.44 (s, lH)，4.74(m，lH)，4.50-4.42 (m，lH)，4.04 (q，2H)， 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.26 -3.18 (m, 5H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02- 1.89 (m, 2H)，1.63 (t，lH)，0.73-0.65 (m, 4H), 0.59-0.54 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H) 16 X^X^OH 丨'人/NH OH 549 8.52 (d,lH), 8.33 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 4.24 (d, 1H),4.00 (s, 2H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 5H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H),0.73-0.65 (m, 4H), 0.59-0.53 (m, 2H), 0.45-0.39 (m, 2H) 17 551 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.99 (s,lH), 7.68-7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H),
96 201018665 k/NH HO- 7.39 - 7.33 (m，1H)，4.86 (t， lH),4.46(t, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.25 - 3.09 (m, 5H), 2.89 -2.77 (m,4H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (t, 1H), 1.62 (t, 1H), 0.90 (s, 6H), 0.72-0.65 (m,2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H) 18 νγ^〇Η kN、H 507 8.35 (d, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H),7.51(d, 1H),7.41 (s, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 4H), 3.36 - 3.35 (m, 1H), 3.08 -3.01 (m, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.65 (m, 2H), 2.49 - 2.47 (m, 6H), 232 -2.30 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.89 (d, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.60-0.56 (m, 2H) 19 乂又^ΟΗ frji， k/N、H 519 8.54 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.21 (m, 2H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.51 - 2.49 (m, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 0.73 - 0.64 (m, 4H), 0.62-0.54 (m,2H), 0.44-0.41 (m,2H) 20 507 8.55 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 3.98-3.81 (m,2H), 3.47- 97 201018665 k_/N、H 3.17 (m, 4H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.54-2.47 (m, 6H), 2.34-2.28 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.86 (d, 2H), 0.73 - 0.64 (m, 1H), 0.59 - 0.54 (m, 1H) 21 OH 551 8.57 - 8.50 (m, 1H), 8.38 -8.31 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H),7.39 (s, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.26 -3.08 (m, 7H), 2.90-2.66 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 0.85 (s, 6H), 0.72 -0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.52 (m, 2H) 22 丨' Ιν、Η OH 551 8.68 - 8.58 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.08 (s, 1H)，7.70-7.64 (m, 2H), 7.57-7.51 (m,lH), 7.43 (s, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 2H), 3.54-3.44 (m,2H), 3.24-3.06 (m, 9H), 2.91-2.62 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65-1.50 (m, 2H), 0.90 (s, 6H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.61-0.56 (m, 2H) 23 In、h 535 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H),7.68-7.64 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.89-2.59 (m, 9H), 2.26 (s, 3H), 1.68-1.62 (m, 2H), 0.9 l(s, 6H), 0.72-0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H) 98 201018665 24 Me 535 (CD3OD) 8.38 (d，1H)，7.97 (d，1H)，7.60 (s，lH)，7.52 (d， 1H), 7.48 (d，1H)，7.33 (s， 1H), 3.96 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (quintet, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.82 (dquintet, 1H), 2.67-2.27 (m, 8H), 2.24-2.22 (m, 6H), 0.95 (s, 6H), 0.80-0.73 (m，2H)，0.64-0.58 (m, 2H) 25 Xj^C〇H nh2 535 (CD30D) 8.38 (d, 1H), 7.97 (d，lH)，7.60 (d，lH), 7.54 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H),3.19(s,2H), 2.82 (dq, 2H), 2.79-2.7 l(m，lH)， 2.70-2.62 (m, 1H), 2.22 (d, 3H), 2.15-2.04(111, 1H), 1.97- 1.87 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.72- 1.63 (m, 1H), 1.55-1.41 (m,lH), 1.22-1.09 (m,lH), 0.96 (s, 6H), 0.77 (td,2H), 0.64-0.58 (m, 2H)
實施例26 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{ [(2R)-2-甲 基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲 醯胺
99 201018665 —溶於1-第三丁氧基屮，队^-四甲基甲烷二胺(479 毫升)之4-溴-2-甲基苯甲腈(26克)之溶液m14〇〇c擾拌2小時 (燒瓶打開以蒸發第三丁醇）。反應混合物冷卻至室溫，以水 (600毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（500毫升）萃取。水性物進一 步以乙酸乙酯（250毫升）萃取，混合之有機物以水（5〇〇毫 升）、鹽水（150毫升）清洗，乾燥(MgSCU)，過濾，及蒸發。 殘餘之油溶於8(TC之乙醇(250毫升），且以維持溶液速率以 37 %氫氯酸(250毫升）處理。反應混合物於11〇 °c授拌3小 時，冷卻至室溫，以水(600毫升)稀釋，且形成之懸浮液擾 ® 拌2小時’及過濾。經過濾之固體於二乙基醚(400毫升)於漿 化2小時。過濾，及乾燥而產生副標題化合物(264克），呈 - 固體。 . 'H NMR δ (DMSO-d6) 11.43 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H) b) 6-溴-2-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙 基）異喹啉-1(2H)-酮 碳酸鉋(53.3克）及(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)（第三丁基) 二甲基矽烷(27_62克）添加至一於DMF(125毫升）内之6-溴異 喹啉-1(2H)-酮（實施例26a，18.33克）之溶液，且於氮氣下於 室溫攪拌。形成之混合物於1〇〇。(：攪拌6小時，以水(3〇〇毫 升)稀釋，且以二乙基醚(300毫升X 3)萃取。混合之有機萃 取物被乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發。 殘質被純化(Si〇2色譜分析術，以〇 - 8 %乙酸乙酿/異 100 201018665 己烷洗提)產生副標題化合物（24.8克）’呈固體。 MS: APCI(+ve) 424/6 (M+H)+ !H NMR 8(CDC13) 8.20 (d,lH), 7.58 (d, 1H), 7.47 (dd,lH), 7.19 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.90 (Sj 2H), 3.23 (s, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 6H), 0.02 (s, 6H) c) 6-溴-2-(3-氣-2,2-二曱基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-甲 醛 氧氣化磷（104毫升）於1小時期間添加至一以冰冷卻之 DMF溶液（180毫升），且於在氮氣下以滴液方式添加至一於 DMF(70毫升）内之6-溴-2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙基）異喹啉-1(2H)-酮（實施例26b，31·7克） • 之溶液前，形成之混合物於室溫授拌1.5小時。形成之溶液 於85。(：攪拌20小時。經冷卻之反應混合物倒至冰/水(2公升) 且攪拌1小時。 上澄液被傾析，且殘餘固體溶於DCM(1公升），有機層 ▲ 與殘餘之水分離並乾燥（Na2S04)，過濾，及蒸發。殘質以 ❹ 二乙基醚(200毫升)研製1小時，過濾，及乾燥產生副標題化 合物(22.7克），呈固體。 lH NMR 6(CDC13) 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 1.16 (s, 6H) d) 6-溴-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-甲醛 一於DMSO(140毫升）内之6-溴-2-(3-氯-2,2-二甲基丙 101 201018665 基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉_4_甲醛（實施例26c，20克）之溶液 於氮氣下以乙酸鈉（55克)處理。形成之混合物於135。(：攪拌 48小時，期間，更多之乙酸鈉於6小時(55克）、24小時(55 克）然後30小時(22.5克)後添加。 反應混合物冷卻至100。(：且倒至水(2公升），且萃取於 DCM(3 X 600毫升）内。混合之有機物以水清洗，乾燥 (Na2S04)。過濾，及蒸發。殘質懸浮於甲醇(120毫升），以 碳酸鉀(7.7克）處理。於室溫攪拌1小時後，此混合物以矽石 (30克）處理，且蒸發至乾燥。此殘質被純化(Si02色譜分析 術，以於DCM内之〇至8 %甲醇洗提)產生副標題化合物（12.7 克），呈固體。 !H NMR 8(DMSO-d6) 9.73 (s,lH), 9.12 (d,lH), 8.35 (s,lH), 8.20 (d,lH), 7.80 (dd, 1H), 4.89 (t,lH), 4.02 (s, 2H), 3.18 (d, 2H), 0.87(s, 6H) e) N-環丙基-3-氟-5-[4-甲醯基-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺 ❹ 於DMF(140毫升）内之6-溴-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉_4_甲醛(實施例26d 16.8克）、N-環 丙基-3-氟-4-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基） 苯曱醯胺(20.61克）、Pd-118(1.619克）及碳酸鉀（17.16克）於 氮氣下加熱至70。(：持續4小時。混合物被冷卻，以水(25〇 毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（300毫升）萃取。分離之有機層被 乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發。殘質被純化呀02色譜分析 術，以於DCM内之50至100%乙酸乙酯洗提）產生固體，其 102 201018665 以異己烧1:1二乙基醚(200毫升)研製1小時。懸浮液被過淚 及乾燥產生副標題化合物（14.5克），呈固體。 NMR 5(DMSO-d6) 9.81(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.56 (s 1H), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 7.72 -7.62 (m, 3H), 4.94 _4>87 (m 1H), 4.11(s, 2H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 2.89 -2.82 (m 1H) 2.22 (s, 3H), 0.94(s, 6H), 0.73 -0.65 (m, 2H)，0.60 _〇 53 (m 2H) f) 3-[2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧卜2 2_二甲基丙 基)-4-甲醯基-1-氧-1,2-二氫異啥琳-6-基]環丙基_5_氣4 曱基苯甲醯胺 一於DMF(120毫升）内之N-環丙基-3-氟_5-[4-甲酿基 -2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喧琳_6基] 甲基苯甲醯胺（實施例26e，14.54克)之溶液於氮氣下以第三 丁基二曱基氣石夕烧(4.86克）及米唾(2.19克）處理。形成之混 合物於室溫攪拌1小時。更多之第三丁基二甲基氣矽烷（1.2 克)被添加，且反應混合物於室溫攪拌30分鐘，以水(300毫 升）稀釋，且以DCM(250毫升X 2)萃取》有機物被乾燥 (MgS04)，過濾及蒸發。殘質被純化(Si02色譜分析術，以 100 %二乙基醚洗提)產生副標題化合物（15.20克）’呈凝勝° MS: APCI(+ve) 565 (M+H)+ 'H NMR 5(CDC13) 9.75 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.47 (d, 1H)，7.98 (s，1H)，7.55 - 7.45 (m，2H)，7.43 (s，1H)，6.34 (s， 1H)，4.16 (s, 2H)，3.38 (s，2H)，2.93 - 2.87 (m，1H)，2·24 (s， 3H)，1.01 (s，9H)，0.95 (s，6H), 0.89 (s，2H)，0.66 - 〇·60 (m， 103 201018665 2H)，0.11 (d，6H) g) 3-[2-(3_{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧卜2,2_二甲基丙 基)-4-(經基曱基)-1-乳-1，2- —風異啥琳-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-甲基笨曱醯胺 硼氫化鈉（0.804克）於室溫於氮氣下添加至於乙醇（80 毫升）内之3-[2-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基]氧卜2,2-二甲 基丙基)-4-曱醯基-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5- 氟-4'甲基苯甲醯胺（實施例26f，8克）之攪拌溶液。5分鐘 後’添加含水NaHC〇3(40毫升），且混合物以乙酸乙酯（1〇〇 毫升）萃取。有機層以水(40毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4)，過 慮’及蒸發。殘質被純化(Si〇2色譜分析術，以於異己烧内 之·5-5〇 %乙酸乙g旨洗提）產生副標題化合物(5.72克），呈固 體。 !H NMR 5(DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.78 (d，1H)，7.69 - 7.65 (m, 2H)，7.53 (dd，1H)，7.35 (s，1H)，5.12 (t> 1H), 4.57 (d, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.19 (d，3H)，0.92 (s，9H)，0.88 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (如’ 2H)，0.59 - 0.54 (m，2H)，0.08 (s, 6H) h) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)、4-{[(2R)-2-甲基哌畊-1-基]曱基卜i-氧·ι，2-二氫異喹啉 基]-4-甲基苯甲醯胺 甲烷磺醯氣(0.55毫升）添加至一於-20 °C之DCM(10毫 升）内之3-[2-(3-{[第三丁基（二甲基)石夕烷基]氧}_2,2·二甲基 丙基)-4-(羥基甲基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基 104 201018665 -5-氟-4-曱基苯曱醯胺（實施例26g，3.65克）及三乙基胺（1.79 毫升）之溶液。30分鐘後，溶液加溫至〇。(：，且添加第三丁 基（3R)-3-甲基哌讲-1-羧酸酯（2·58克）。反應於室溫攪拌18 小時，蒸發，且殘質被純化(Si02色譜分析術’以於異己烷 内之20至80%乙酸乙酯洗提）。含有產生之分級物被蒸發， 溶於THF(100毫升）且以於二噁烷内之4 M HC1(5毫升）處 理，於室溫攪拌60小時，蒸發至乾燥，且殘質被純化(Si02 色譜分析術，以於DCM内之5至10 % 7N NH3/甲醇洗提)產 生標題化合物（1.53克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ !H NMR 6(DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 -1.05 (m, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H) 實施例27 N-環丙基-3-氟-5-[2-{[l-(羥基甲基）環丁基]甲基}-l-氧 -4-(哌畊-1-基甲基>12-二氫異喹啉-6-基]-4-曱基苯甲醯胺 Ο
105 201018665 a) 第三丁基4-{[6-溴-1-氧-2-(苯基磺醯基)-1,2-二氫異喹啉 -4-基]甲基}哌讲-1-羧酸酯 副標題化合物係自6-溴-4-(溴甲基)-2-(苯基磺醯基）異 喹啉-1(2H)-酮（實施例lid)及第三丁基哌畊-1-羧酸酯使用 實施例lid之方法製造。 MS: APCI(+ve) 563 (M+H)+ 4 NMR δ (CDC13) 8.15 - 8.11 (m，4H)，7·87 - 7.86 (m， 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) b) 第三丁基4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基）甲基]哌 讲-1-羧酸酯 對一於THF(10毫升）内之第三丁基4-{[6-溴-1-氧-2-(苯 基磺醯基)-1,2-二氫異喹啉-4-基]甲基}哌畊-1-羧酸酯（實施 例27a, 1.35克）之溶液，添加於水(5毫升）内之氫氧化鈉（0.29 克）。反應於室溫攪拌2小時。然後，反應加熱至50 °C持續2 小時。揮發物於減壓下移除，且殘質於乙酸乙酯（100毫升） 與水（100毫升）間分配。水性物進一步以乙酸乙酯（2 X 100 毫升）萃取，且混合之有機物被乾燥（MgS04)，過濾，且於 減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯研製提供副標題化合物，呈 白色固體(0.29克）。 NMR δ (DMSO) 11.36 (d, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 2.35 (t, 4H), 1.39 (s, 9H) c) 第三丁基4-[(6-溴-2-{[l-({[第三丁基（二曱基)矽烷基]氧} 201018665 甲基）環丁基]甲基卜1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-基）甲基]哌啡 -1-羧酸酯 一溶於DMF(5毫升）内之第三丁基4-[(6-溴-1-氧-1,2-二 氫異喹啉-4 -基）甲基]哌讲-1 -羧酸酯（實施例2 7 b，Ο · 171克)之 溶液於氮氣下以碳酸鉋(0.264克）及[1-({[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧}曱基）環丁基]甲基甲烷磺酸鹽[Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2005, 338 (11), 522-7] ® (〇·187克）處理。形成之混合物於7CTC攪拌7小時。反應以 水(300毫升)稀釋’且以二乙基鍵(3〇〇毫升X 3)萃取。有機 物被乾燥(MgS〇4)，過濾，及蒸發提供粗製產物。粗製產物 被純化(Si〇2色譜分析術，以6 - 12 %乙酸乙酯/異己烷洗提) ' 提供副標題化合物(0.153克）。 *H NMR 5(CDC13) 8.18 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 6H)，2.33 - 2.26 (m, 4H), 2.00 - 1.91 (m，2H), 1.91 - 1.68 (m, ⑩ 2H)，1.63 - 1.54 (m，2H)，1.36 (s, 9H)，0.85 (s，9H), 0.00 (s， 6H) d)第三丁基4_[(2-{[l-({[第三丁基(二曱基)石夕烷基]氧丨甲基) 環丁基]甲基}-6-[5-(環丙基胺曱醯基)-3-氟-2-曱基苯基]-1-氧-1，2-二氫異啥琳-4-基）曱基]娘畊-1-缓酸酯 一於DMF(4毫升）内之第三丁基4-[(6-溴第三 丁基（二曱基）矽烷基]氧}甲基）環丁基]曱基卜卜氧_1，2_二 氫異喹琳-4-基）甲基]哌"井-1-欵酸酯（實施例27c，0.153克)之 溶液於氮氣下以N-環丙基-3-氟-4-甲基_5-(4,4,5,5-四甲基 107 201018665
-1，3,2-二噁硼烷-2-基）苯曱醯胺(0.077克）、Pd-118(4_71毫克） 及碳酸鉀（0.067克）處理。形成之混合物於75 °C攪拌8小 時。反應於乙酸乙酯與水間分配。於以水(3 X 1〇〇毫升)及鹽 水(3 X 1〇〇毫升）清洗有機物前，水性物以乙酸乙酯（2 X 1〇〇 毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04) ’過濾，且於減壓下蒸 發提供粗製產物。粗製產物被純化(Si〇2色譜分析術，以3〇 %乙酸乙酯/異己烷洗提)提供副標題化合物（0.099克），呈 油狀物。 MS: APCI(+ve) 747 (M+H)+
]H NMR δ (CDC13) 8.51 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 4H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 4H), 2.25 (d, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.91 - 0.84 (m, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.11 (s, 6H) e) N-環丙基-3-氟-5-[2-{[l-(羥基曱基）環丁基]甲基}-l-氧 -4-(哌畊-1-基曱基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 三氟乙酸（3毫升’ 38.94毫莫耳）於室溫添加至一於 DCM(9毫升）内之第三丁基4_[(2_{[1_({[第三丁基（二甲基） 矽烷基]氧}甲基）環丁基]甲基卜6_[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-i，2-二氫異喹啉_4_基）甲基]哌啫-1-羧 酸酯（實施例27d 0.099克）之溶液。於以甲苯(3 X 10毫升）共 沸前，反應攪拌30分鐘。殘質通過scx樹脂，以甲醇洗提 移除雜質，然後，〜〇·7 N甲醇氨洗提產物，然後，藉由 108 201018665 製備之HPLC純化(Sunfire管柱，使用95 - 30 %梯度之於乙 腈内之0.3 %含水氨作為洗提液）。溶劑被移除，且殘質以二 乙基醚研製留下標題化合物(0.022克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 533 (M+H)+ lH NMR δ (CD3OD) 8.42 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 4H), 2.50 -2.41 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.64 - 0.58 (m, 2H) 實施例28 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{ [(2S)-2-曱 基哌畊-1-基]甲基}-l-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯曱 醯胺
標題化合物係藉由一與實施例26h相似之方法使用 3-[2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙 基)-4-(每基甲基)-1-氧-1,2-二鼠異喧琳-6-基]-N-壤丙基-5_ 氟-4-曱基苯曱醯胺(0.54克），及第三丁基(3S)-3-曱基哌畊 -1-羧酸酯（0.191克）合成。藉由製備之HPLC純化（Waters Xbridge管柱，使用95-5 %梯度之於乙腈内之含水0.2 %氨作 109 201018665 為洗提液)產生標題化合物（0.072克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ *H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.22 -3.76 (m, 4H), 3.24 - 2.59 (m, 6H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 6H), 0.88 (s, 6H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H) 實施例29 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-4-{[(3S)-3-甲 基哌畊-1-基]曱基}-l-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲 醯胺氫氣酸鹽
副標題化合物係自3-[2-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基] 乳}-2,2-二甲基丙基)-4-(¾基甲基)-1-乳-1,2-二氮異喧淋-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-曱基苯甲醯胺（實施例26g，190毫克） 使用一與實施例26h相似之方法藉由與甲烷磺醯氯(57 μ!〇 及第三丁基(2S)-2-甲基哌讲-1-羧酸酯（240毫克）之依序反 應製造，提供標題化合物（58毫克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ !H NMR δ (DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.09 - 201018665 7.78(m，2H)，7.67(d，lH)，7.59(d，lH)，3.97(d，2H),3.88-3.42 (m, 8H), 3.17 (s, 2H), 2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 0.89 (s, 6H), 〇·73 ' °·59 (m, 4H) 實施例30 3-[4-{[(3R)-3-胺基哌啶-卜基]甲基}-2-(3-羥基-2,2-二曱基 丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉各基]環丙基-5-氟-4-曱基苯 曱醯胺
—於DCM(15毫升）内之3-[2·(3~{[第三丁基（二曱基)矽 烷基]氧}-2,2-二甲基丙基)-4-(羥基甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹 啉-6-基]-Ν-環丙基-5-氟-4-甲基苯甲醯胺(實施例26g，390毫
克)及三乙基胺(0.192毫升）之溶液於〇 於氮氣下以甲烷續 醯氣(0.059毫升）處理。30分鐘後，添加水（15毫升），且混合 及31 物被劇烈攪拌且加溫至室溫。層被分離且有機層藉由通過 一固體NaJO4检乾燥，及蒸發。殘質溶於乙腈(5毫升 此者之等分樣品於未進一步純化下直接用以製備實施例邛 第二丁基(3R)-哌啶_3_基胺曱酸酯（2〇〇毫克）於s、 氮氣下以上述原料㈣(2毫升)處理。混合物料^還於 然後蒸發。殘質溶於DCM(3毫升)且以於二嚼 J、時’ 之4 Μ氧 Π1 201018665 氣酸(1.9毫升）處理。添加甲醇(3毫升)產生一溶液。1〇分鐘 後，溶液被蒸發，且殘質於飽和含水NaHC〇3(2〇毫升）與 DCM(30毫升）間分配。層被分離，且水性物以dcm(2 X 30 毫升）清洗。混合之有機物被乾燥(Na2S〇4)，過濾，及蒸發， 且粗製產物被純化(Si〇2色譜分析術，以於DCM内之〇_7 % 7 NNHs/甲醇洗提)提供標題化合物(63毫克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ JH NMR δ (CDC13) 8.51 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.56 -7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.44 (d, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.93 -2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.24 (d, 3H), 2.32 - 2.06 (m, 1H), 1.83 - 1.19 (m, 5H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H) 實施例31 3-{4-[(4-胺基-4-甲基哌啶_1_基）甲基]_2-(3-羥基-2,2-二甲基 丙基)-1-氧-1,2-二氬異喹啉冬基}-N-環丙基-5-氟-4-曱基笨 甲醯胺
第三丁基(4-甲基旅咬-4-基）胺甲酸酯（1〇7毫克)於室溫 於氮氣下以實施例30所述之原料溶液之一等分樣品(2毫升) 201018665 處理。混合物攪拌18小時，然後蒸發。殘質（240毫克)溶於 DCM(3毫升），且以於二噁烷内之4 Μ氫氯酸（1.9毫升）處 理。添加甲醇(3毫升)產生一溶液。1〇分鐘後，溶劑被蒸發， 且殘質於飽和含水NaHCO3(20毫升)與DCM(30毫升）間分 配。層被分離，且水性物以DCM(2x 30毫升）清洗。混合之 有機物被乾燥(NajO4) ’過濾，及蒸發產生粗製產物。粗 製產物被純化(Si02色譜分析術，以於DCM内之〇-7 % 7 n NH3 / MeOH洗提)提供標題化合物（86毫克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 550 (M+H)+ !H NMR δ (CDC13) 8.52 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.5〇 . 7.44 (m，3H)，7.02 (s，1H)，6.23 (s，1H)，4.83 (s，1H)，3.90 (s 2H), 3.54 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.90 (octet, 1H), 2.52 - 2 39 (m，4H), 2.25 (d, 3H)’ 1.65 - 1.39 (m, 4H), 1.13 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.59 (m, 2H) 實施例32 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{ [4-(3·經基 丙基）哌讲-1-基]曱基}-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]甲基 苯甲醯胺
113 201018665 a) 6-溴-2-(3-{[第三丁基(二甲基)石夕烧基]氧}-2,2-二甲基丙 基)_4-{ [4-(3-羥基丙基底讲-1-基]甲基丨異喹啉·1(2Η)-酮 6-溴-4-(溴甲基)-2-(苯基磺醯基）異喹啉-1(2Η)-酮（實施 例lid, 1.0克）、3-哌畊-1-基丙-1-酮（0.315克）及三乙基胺 (0.305毫升)於室溫時於THF(2〇毫升）内授拌在—起3小時’ 添加2MNaOH(3毫升），且反應混合物於室溫攪拌16小時， 酸化(2 M HC1)且萃取於乙酸乙酯内，水性層被鹼化(飽和之 含水NaHC03)且萃取於乙酸乙酯（3 X 20毫升）内，混合有機 物被乾燥(MgS04)，過濾’及蒸發。殘質溶於DMF(10毫升）， 以碳酸鉋(0.49克)及(3-溴-2, 2-二甲基丙氧基)（第三丁基)二 曱基矽烷(0.269克)處理。形成之混合物於80。(：於氮氣下攪 拌72小時，以飽和鹽水(30毫升）稀釋，且萃取於乙酸乙酯（3 X 30毫升）内，混合之萃取物以鹽水(3x30毫升）清洗，乾燥 (MgSCU)。過濾，及蒸發產生副標題化合物(〇 3克）。 MS: APCI(+ve) 580/581 (M+H)+ !H NMR δ (DMSO-d6) 8.14 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.47 - 3.34 (m, 8H), 2.43 -2.25 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.85 (s, 2H), 0.05 (s, 6H) b) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{[4-(3-經基丙基）fl底11井-1-基]曱基}-l-氧-1，2-二氫異啥琳-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 6-溴-2-(3-{[第三丁基（二曱基）石夕燒基]氧卜2,2-二甲基 丙基)-4-{ [4-(3-經基丙基）旅'>井-1-基]曱基丨異喧嚇__ι(2Η)-嗣 201018665 (實施例32a, 1.0克）、N_環丙基_3_氟冬甲基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）苯曱醯胺(0.165克）、碳酸鉀(0.143 克）及Pd-118(0.034克）之溶液於80°C於氮氣下於DMF(10毫 升）内攪拌2小時。反應被冷卻’以飽和鹽水稀釋，且萃取 於乙酸乙酯（3 X 30毫升）内，混合之萃取物以鹽水(3 X 30毫 升)清洗，乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發。殘質溶於DCM(20 毫升），以三氟乙酸(3毫升）處理，且於室溫攪拌3小時，蒸 發，且藉由製備之HPLC純化(Waters Xbridge管柱，使用95-5 %梯度之於乙腈内之含水0.2 %氨作為洗提液）產生標題化 合物(0.052克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 579 (M+H)+ !H NMR5(DMSO-d6) 8.54 (d,lH), 8.35 (d,lH), 7.96 (d,lH), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.98 -4.79 (m,lH), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 7H), 2.30 (t, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H) 實施例33 N-環丙基-3-氟-5-(2-{[l-(羥基甲基）環丙基]曱 基卜4-{[(2R)-2-甲基哌讲-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉 -6-基)-4-甲基苯甲醯胺 115 201018665
a) 第三丁基（3R)-4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基）甲 基]-3-曱基哌畊-1-羧酸酯
6-溴-4-(溴甲基)-2-(苯基磺醯基）異喹啉-1(2H)-酮（實施 例lid, 2.0克）、第三丁基（3R)-3-甲基哌畊-1-羧酸酯（0.946 克）及Ν,Ν-二異丙基乙基胺（1.143毫升）溶於THF(10毫升）且 於室溫於氮氣下攪拌16小時。反應混合物以甲醇（10毫升） 稀釋，且以氫氧化鈉（0.35克）處理，於室溫攪拌1小時後， 添加（200毫升），且反應混合物萃取於乙酸乙酯（250毫升） 内。分離之有機層被乾燥(MgS〇4)，過慮，及蒸發，殘質被 純化(Si02色譜分析術，以乙酸乙酯洗提)產生副標題化合物 (0.75克），呈固體。
lH NMR 6(DMSO-d6) 11.35 (d,lH), 8.16 (s, 1H), 8.11 (dd,lH), 7.67 - 7.62 (m,lH), 7.16 (d,lH), 4.01 (d, 1H), 3.50 (d,lH), 3.45 - 2.97 (m, 5H), 2.25 - 1.97 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.14 (d, 3H) b) N-環丙基-3-氟-5-(2-{[l-(羥基甲基）環丙基]甲 基}-4-{[(2R)-2-甲基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉 -6-基)-4-甲基苯甲醯胺 第三丁基（3R)-4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基）甲 基]-3-甲基哌讲-1-羧酸酯（實施例33a，0.75克）、[1-({[第三丁 116 201018665 基（二甲基)矽烷基]氧}甲基)環丙基]曱基甲烷磺酸鹽(0.56 克），及碳酸铯（1.68克)於DMF(15毫升)於80。(：於氮氣下攪 拌在一起2小時，冷卻’以水(1〇〇毫升)稀釋，且萃取於乙酸 乙酯（3 X 20毫升）内，且混合之有機物以飽和鹽水(3 X 20毫 升)清洗，乾燥(MgS〇4) ’過濾，及蒸發。殘質溶於DMF(10 毫升），以N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 噁硼烷-2-基）苯曱醯胺（0.165克）、碳酸鉀（0.143克）及 Pd-118(0.034克）處理，且形成之混合物於80。(：於氮氣下攪 拌在一起2小時，冷卻，以飽和鹽水稀釋，且萃取於乙酸乙 酯（3 X 30毫升）内，且混合之萃取物以鹽水(3 X 30毫升）清 洗，乾燥(MgS04)’過濾，及蒸發。殘質溶於DCM(20毫升）， 以三氟乙酸(3毫升）處理，於室溫攪拌3小時，蒸發，且藉由 製備之HPLC純化(Waters Xbridge管柱，使用95-5 %梯度之 於乙腈内之含水0.2 %氨作為洗提液）產生標題化合物 (0.057克），呈固體。 鲁 MS: APCI(+ve) 533 (M+H)+ lH NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (s，1H)，7.71 - 7.53 (m，3H)，7.45 (s，1H)，4.70 (t，1H)，4.15 (d, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 4H), 3.04 (d, 1H), 2.91 -2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.90 - 0.79 (m, 1H), 0.76 - 0.62 (m, 4H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.46-0.38 (m, 2H) 實施例34 N-環丙基-3-氟-5-(2-{[1·(羥基曱基）環丙基]曱 117 201018665 基}-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}-l-氧-1,2-二氫異喹啉 -6-基)-4-甲基苯甲醯胺
a) 第三丁基(2S)-4-{[6-溴-1-氧-2-(苯基磺醯基)-1,2-二氫異 喹啉-4-基]曱基}-2-甲基哌_-1-羧酸酯 副標題化合物係藉由實施例lie之方法使用（S)-第三丁 基2-甲基哌畊-1-羧酸酯及6-溴-4-(溴甲基)-2-(苯基磺醯基) 異喹啉-1(2H)-酮（實施例lid)製備。 lH NMR 5(CDC13) 10.03 - 9.90 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.60 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.86 -2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.21 (d, 3H) b) 第三丁基（2S)-4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基）甲 基]-2-曱基n底β丼-1-竣酸醋 一溶於DMF(20毫升）内之第三丁基（2S)-4- {[6-溴-1 -氧 -2-(苯基磺醯基)-1,2-二氫異喹啉-4-基]甲基}-2-甲基哌讲 -1-羧酸酯（實施例34a, 3.2克）之溶液於氮氣下以於水(20毫 升）内之氫氧化鈉(0.444克）處理。形成之混合物於20 °C攪拌 2小時。反應混合物以水(20毫升）稀釋，且以乙酸乙酯（25 118 201018665 毫升）萃取。有機物被乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發提供粗 製產物。粗製產物被純化⑸〇2色譜分析術，1〇〇 %二乙基 驗洗提）。純分級物被蒸發至乾燥提供副標題化合物(〇 78〇 克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 438 (M+H)+ c) [1-({[第三丁基(二甲基)石夕烷基]氧}甲基)環丙基]甲醇 一溶於乙二醇二甲基醚(5〇毫升）之環丙烷_ij_二基二 甲醇(3.7克）之溶液於〇 於氮氣下以6〇 %氫化鈉（1.449克） 處理。形成之混合物於20。(：攪拌1小時，以第三丁基氯二 甲基石夕烧(5.46克）處理，且於室溫攪拌隔夜。反應混合物以 水(250毫升)稀釋，且以乙酸乙酯（2 X 250毫升）萃取。有機 物被乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發提供粗製產物。粗製產物 被純化(Si〇2色譜分析術，1〇〇 % DCM洗提）。純分級物蒸發 至乾燥提供副標題化合物(5.50克），呈油狀物。 'H NMR8(CDC13) 3.65 - 3.51 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 9H), 0.54 - 0.40 (m, 4H), 0.14 - 0.03 (m, 6H) d) [l-({[第三丁基(二甲基)石夕烷基]氧}甲基)環丙基]甲基甲 烷磺酸鹽 於在氮氣下添加曱烷磺醯氣(2.321毫升）前，一溶於 DCM(20毫升）内之[1-({[第三丁基(二？基)石夕烷基]氧丨甲基） 環丙基]甲醇（實施例34c，5.37克）之溶液於〇。(：以三乙基胺 (6.92毫升）處理。形成之混合物於〇°C攪拌30分鐘。反應混 合物以水（100毫升)稀釋，且以DCM(250毫升）萃取。有機物 119 201018665 被乾燥（MgS04) ’過濾，及蒸發。粗製產物被純化(Si〇2色 譜分析術，於二乙基醚内之5〇 %異己烷洗提）。純分級物蒸 發至乾燥提供副標題化合物（5.37克），呈油狀物。 lH NMR 6(CDC13) 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 4H), 1.43 (s, 9H) e) N-環丙基-3-氟-5-(2-{[l-(羥基甲基）環丙基]甲 基}-4-{[(35)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}-1_氧-1,2-二氫異喹啉 -6-基)-4-甲基苯曱醯胺 一溶於DMF(5毫升）内之第三丁基（2S)-4-[(6-溴-1-氧 -1,2-二氫異喹啉-4-基）甲基]-2-甲基哌讲-1-羧酸酯（實施例 34b, 0.26克）之溶液於氮氣下以[1-({[第三丁基(二甲基)矽烷 基]氧}甲基)環丙基]甲基曱烧績酸鹽（實施例34d, 0.351克） 及碳酸铯（0.582克）處理。形成之混合物於75 °C授拌3小 時。於80 °C加熱1小時前，混合物以N-環丙基-3-氟-4-曱基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）笨甲醯胺(0.266克） 及Pd-118(0_019克）處理。反應混合物以水(250毫升）稀釋， 且以乙酸乙酯（250毫升）萃取。有機物被乾燥（MgSa〇，過 濾，及蒸發。粗製產物被純化(si〇2色譜分析術，1〇〇%乙 酸乙醋洗提）。[第三丁基(2S)-4-[(6-[5-(環丙基胺甲醯基)_3_ 氟-2-甲基苯基]-2-{[1-(經基甲基)環丙基]曱基}氧2_二 氯異啥琳-4-基）甲基]-2-曱基派讲-酸醋]之純分級物蒸 發至乾燥。混合物以三氟乙酸/DCM (1:1，1〇毫升）處理，且 於室溫搜拌1小時。混合物蒸發至乾燥，且粗製材料溶於乙 201018665 腈(25毫升）’且裝填於一；i〇克SCX之匣。雜質經由乙腈(50 毫升）清洗且棄置。產物N甲醇氨（1〇〇毫升）洗提’且於 真空蒸發。產物藉由製備之HPLC純化(Xbridge管柱，使用 95-40 %梯度之於乙腈内之含水〇.1 %氨作為洗提液）。分級 物被蒸發提供標題化合物(0.050克）。 MS: APCI(+ve) 533 (M+H)+ *H NMR δ (DMSO-d6) 8.11 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.32 -4.25 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.83 -2.76 (m, 2H), 2.48 - 2.12 (m, 5H), 1.85 (s, 3H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), U4 (t, ih), 0.47 (d, 3H), 0.31 - 0.24 (m, 4H), 0.18 -0.11 (m，2H)，〇 〇5 _〇 〇2 (m，2H) φ 細例34所述者相似之方法製備。 下列之實施例35至37(第3表）係使用6-溴-4-(溴甲 (本基~驢基）異喧琳-1(2H)-酮（實施例1 id)、一適合之 胺（對於Y)，其後以一適合之烷基化劑（對於R1)使用一與實 實施例35
甲酿胺 氟-5-(2-[3-羥基_2_(羥基甲基）丙基]_4-{[(3S)-3-基]甲基}-l-氧-1,2-二氫異喹啉_6-基)-4-甲基苯 實施例36
-氟-5-(2-[3-經基-2-(經基甲基）-2-甲基丙 甲基哌畊-1-基]甲基卜^氧」，二氫異喹啉 121 201018665 實施例37 N-環丙基-3-氟-5-(2-[2-(羥基甲基)-2-甲基丁基]-4-{ [(3S)-3-甲基哌畊-1-基]曱基}-l-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基)-4-曱基苯 甲醯胺 第3表
實施 例 R1 Υ MS [Μ+Η]+ m/z W NMR .S(DMSO"d6)，指示 外外 35 ΌΗ k^、H 537 8.57 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.49 -3.39 (m, 6H), 2.89 - 2.53 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.55 (t, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.74 - 0.65 (m, 2H)，0.61 -0.52 (m, 2H) 36 ΌΗ Υ、Η 551 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.78 - 4.69 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.56 -3.47 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 5H), 3.01 - 2.66 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 0.99 (d, 2H), 0.86 - 0.80 (m, 6H), 0.73 -
122 201018665 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H) 37 k^N'H 535 8.56 - 8.49 (m, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.83 (t, 1H), 3.96 -3.88 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.38 - 2.30 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 2H), 0.87 (t, 3H), 0.79 (s, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 -0.54 (m,2H)
實施例38 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-(1-哌 畊-1-基乙基）-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-曱基苯甲醯胺外消 旋物
a) 6-溴-2-(3-{[第三丁基（二甲基)石夕烷基]氧卜2,2-二甲基丙 基)-4-(1-羥基乙基）異喹啉_ι(2Η)_酮 曱基鎂氣化物（3 Μ，於THF内）(0.89毫升)於0 °C以滴液 方式添加至一於THF(15毫升）内之6-溴-2-(3-羥基-2,2-二甲 基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-甲醛(實施例26d，1.10克)之 溶液。反應自冷卻浴移除，且攪拌1小時。反應以飽和氣化 銨溶液（10毫升)驟冷，且於乙酸乙酯（3〇毫升）與水(30毫升) 123 201018665 間分配。有機物被分離，乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發提供 副標題產物（1.10克），呈黃色固體。 'H NMR 5(DMSO-d6) 8.12 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.22 - 5.17 (m, 1H), 4.90 (quintet, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.37 (d, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.79 (d, 6H), 0.00 (s, 6H) b) 6-溴-2-(3-{[第三丁基（二曱基)矽烷基]氧二甲基丙 基)-4-(1-羥基乙基）異喹啉-1(2H)-酮 甲烷磺醯氯(0.22毫升)於〇。(：添加至一於DCM(15毫升） 内之6-溴-2·(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基]氧}-2,2-二甲基 丙基)-4-(1-羥基乙基）異喹啉-1(2Η)-酮（實施例38a，1.10克） 及三乙基胺(0.82毫升）之溶液。於添加第三丁基哌讲-1-羧酸 酯（0.88克）前，溶液於0°C攪拌10分鐘，然後，於室溫攪拌 1小時，且於揮發物於減壓下移除前，反應攪拌3小時。粗 製產物被純化(Si02色譜分析術，以於異己烷内之1〇至20% 乙酸乙酯洗提)提供副標產物(0.51克），呈白色固體。 'H NMR §(DMSO-d6) 8.37 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.57 (q, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39 (d, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.91 (d, 6H), 0.09 (s, 6H) c) 第三丁基4-(l-{2-(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧l·2,2-二曱基丙基)-6-[5-(環丙基胺曱醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基}乙基）哌畊-1-羧酸酯 201018665 6-溴-2-(3-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧卜2,2-二甲基 丙基)-4-(1-羥基乙基）異喹啉_i(2H)_酮（實施例38b, 0.50克） 與N-環丙基_3-氟-4-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷 -2-基）苯曱醯胺(0_301克)藉由實施例26e之方法反應提供副 標題化合物(〇.3〇克），呈黃色油。 *H NMR δ (CDC13) 8.52 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.24 (d, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, 3H), 0.97 (d, 9H), 0.95 (d, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.63 - 0.58 (m, 2H), 0.10 (t, 6H). d) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基_2,2-二曱基丙基)_1_氧_4_(i_ 哌畊-1-基乙基)-1,2-二氫異喹啉_6_基]_4_曱基苯甲醯胺外 消旋物 於揮發物於真空移除前，一於在二噁烧内之4 M HC1 G 毫升）及乙醇（3毫升）内之第三丁基4_(1_{2_(3_{[第三丁基 (二甲基)矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙基)_6_[5_(環丙基胺曱醯 基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1，2_二氫異喹啉_4基丨乙基)哌 畊-1-羧酸酯（實施例38c，80毫克）之溶液於室溫攪拌隔夜。 粗製材料溶於甲醇(2毫升），且裝填於一 1〇克5(：\匣内。雜 質以甲醇(50毫升）充份清洗並且棄置。產物以1 n甲醇氨 (50毫升）洗提’且於真空蒸發提供標題產物(58毫克）。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ ]H NMR 6(DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.17 (s, 125 201018665 1H)，7.66 (t，2H)，7.53 (dd，1H)，7.35 (s 1H)，4.87 (t，1H)， 4.08 (q，1H)，3.93 (d，2H)，3.75 (d，1H), 3.34 _ 3.28 (m，2H)， 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (d, 3H) 1.32 (d, 3H), 〇·87 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 · 〇 54 (m 2H) 實施例39及實施例40 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)_i_氧-4-(1-0底 0丼-1-基乙基)-1,2-二氫異啥琳基]甲基苯甲醯胺-鏡 像異構物1及鏡像異構物2
N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基_2,2-二甲基丙基）小氧 -4-(1-哌畊-1-基乙基)-i，2-二氩異喹啉_6基]_4_甲基苯甲醯 胺外消旋物（實施例38, 49毫克）藉由超臨界流體色譜分析術 φ (SFC)分離(250 X 20 mm Chiralpak IA管柱，於40 ’ 使用 40%異丙醇，於超臨界c〇2 :〇.ι%二乙基胺，50毫升/分鐘 (135巴），Μ分鐘之進行時間）提供分離之標題化合物鏡像異 構物1(10毫克）及鏡像異構物2(10毫克），每一者呈白色固 BMk 體。 異構物1: MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ !H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 126 201018665 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dsextet, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H) 異構物2: MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+
!H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.66 (t, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.88 (t, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.14 (dd, 2H), 2.85 (dq, 1H), 2.70 - 2.30 (m, 8H), 2.24 (d, 3H), 1.32 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H) 實施例41 3-{4-[l-(4-胺基-4-曱基哌啶-1-基）乙基]-2-(3-羥基-2,2-二曱 基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基卜N-環丙基-5-氟-4-曱基 苯曱醯胺
a) 3-[2-(3-{[第三丁基（二曱基）矽烷基]氧}-2,2-二甲基丙 基)-4-(1-羥基乙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基 -5-氟-4-甲基苯甲醯胺 3-P-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基]氧卜2,2-二甲基丙 127 201018665 基)-4-甲醯基-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-曱基苯曱醯胺（實施例26f，1.10克)與曱基鎂氯化物(3 Μ，於 THF内）(1.62毫升）藉由實施例38a之方法反應提供副標題化 合物（1.10克），呈黃色固體。 MS: APCI(+ve) 581 (M+H)+ b) 3-{4-[l-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基）乙基]-2-(3-羥基-2,2-二 曱基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喧琳-6-基}-N-環丙基-5-氟-4-曱 基苯甲醯胺 甲烷磺醯氣(0.18毫升）於〇。(：添加至一於DCM(9毫升） 内之3-[2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧卜2,2_二曱基丙 基）-4-(1-羥基乙基）小氧+2-二氫異喹啉-6-基]_N_環丙基 -5-氣-4-曱基苯甲醯胺（實施例41a，1」克）及三乙基胺(〇 66 毫升）之溶液。溶液（總體積丨丨毫升)攪拌1〇分鐘，然後，於 至溫攪拌1小時提供一原料溶液（11毫升）。此之等分樣品於 未進一步純化下直接用以製備實施例41 _45。 —於DCM(1毫升）内之第三丁基（4_曱基哌啶_4_基）胺 甲酸酯（74毫克）之溶液添加至丨毫升之上述原料溶液之等分 樣。°，且反應攪拌20小時。添加於二噁烷内之4 M HC1(1毫 升）’且反應另外授拌20小時。揮發物於真空移除，且粗製 材料溶於甲醇(2毫升）’且I填於-10克SCX之E。雜質以 甲醇(75毫升）充份清洗並且棄置。產物WN甲醇氨(75毫升) 洗提且於真空蒸發。藉由製備之HpLc純化(^^^视⑽ 管桂’使祕·5 %梯度之於甲_之含水(U %氨作為洗提 液)提供標題產物（10毫克），呈固體。 128 201018665 MS: APCI(+ve) 563 (M+H)+ ]H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.94 (dd, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.32 (s, 4H), 3.17 (s, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.85 (sextet, 1H), 2.60 - 2.32 (m, 4H), 2.23 (d, 3H), 1.33 (d, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.69 (td, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H) 實施例42 3-[4-{1-[(311)-3-胺基哌啶-1-基]乙基}-2-(3-羥基-2,2-二甲基 丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-曱基苯 曱醯胺
標題化合物係自第三丁基(3R)-哌啶-3-基胺甲酸酯（69 毫克)及原料溶液(實施例41b)之1毫升之等分樣品，藉由實 施例41b之方法製備提供標題產物(7毫克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 549 (M+H)+ ]H NMR 5(DMSO-d6) 8.53 (t, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.85 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 129 201018665 2.76 (d, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.22 (t, 3H), 2.15 (t, 1H), 1.98 (t, 1H), 1.89 (t, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 0.88 (s, 6H), 0.72 -0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H) 實施例43 N-環丙基-3-{4-[l-(l，4-二氮雜環庚-1-基）乙基]-2-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-5-氟-4-甲基 苯甲醯胺
標題化合物係自第三丁基1,4-二氮雜環庚-1-羧酸酯（69 毫克）及原料溶液(實施例41b)之1毫升之等分樣品，藉由實 施例41b之方法製備，提供標題產物（13毫克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 549 (M+H)+ NMR 5(DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.19 (q, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 5H), 2.21 (d, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 0.88 (d, 6H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H) 實施例44(非鏡像異構物1)及45(非鏡像異構物2) 201018665 N-環丙基-3-氟_5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{ l-[(3R)-3-(羥基曱基)哌讲+基]乙基卜1_氧-l，2-二氫 異喹啉-6-基]-4-曱基苯曱醯胺
第三丁基(2R)-2-(羥基曱基）旅讲小羧酸酯（〇·41克）與 原料溶液(實施例41 b)之8毫升之等分樣品藉由實施例41 b之 方法反應提供粗製產物，呈外消旋物(60毫克）。粗製產物藉 由製備之HPLC(Chiralpak AD (10 X 250 mm)管柱，使用具 0.1%二乙基胺之90:10異己烷：乙醇作為洗提液）或藉由製 備之SFC(Chiralpak IA (20 X 250 mm)管柱使用具0.1%二乙 基胺之30 %異丙基胺作為洗提液)純化。相關分級物被蒸發 至乾燥提供分離之標題產物：非鏡像異構物1(16毫克)及非 鏡像異構物2(10毫克），每一者呈白色固體。 非鏡像異構物1: MS: APCI(+ve) 565 (M+H)+ lH NMR 6(DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.88 -2.68 (m, 4H), 2.24 (d, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.78 131 201018665 (m, 2H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (s, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 -0.54 (m, 2H) 非鏡像異構物2·. MS: APCI(+ve) 565 (M+H)+ !H NMR6 (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.94 (d, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.26 -3.19 (m, 1H), 3.17 (d, 2H), 3.11 (d, 2H), 2.89 - 2.75 (m, 4H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.24 (d, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 -1.63 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 0.87 (d, 6H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H) 實施例46 N-環丙基-3-[4-(l，4-二氮雜環庚-1-基磺醯基）-2-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基Η-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基 苯甲醯胺
a) 6-漠-1-氧-1,2-二氫異啥琳-4-續醯氯 一於氣磺酸(29.9毫升）内之6-溴異喹啉-1(2H)-酮（10克) 之溶液於90 °C加熱2小時。添加氣磺酸(29.9毫升），且反應 混合物倒至冰（小心）。形成之固體被過濾，以水清洗，且於 201018665 真空乾燥（25。〇產生副標題化合物，呈淺褐色固體（1231 克）。 ]H NMR δ (DMSO-d6) 9.68 (s, 1H), g.56 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H) b) 第二丁基4_[(6-溴-1-氧-1，2-二氫異喹啉_4基）磺醯 基]-1，4-二氮雜環庚-i_羧酸酯 對一於THF(l2cfe升）内之第三丁基1，4_二氮雜環庚_ι_ 羧酸酯（0.621克）及三乙基胺(0.864毫升）之溶液，以滴液方 式添加一於THF(20毫升）内之6-溴-1-氧-l，2-二氫異啥啉_4_ 磺醯氣(實施例46a，1克)之溶液。反應於室溫攪拌2〇分鐘。 形成之溶液於減壓下濃縮，以2 M HC1酸化，且萃取於乙酸 乙酯内。混合之有機物被乾燥(MgS〇4)，過濾，且於減壓下 蒸發產生副標題化合物（1.097克），其於未進一步純化下使 用。 MS: APCI(-ve) 486/8 (M-H)' c) 第三丁基4-{[6-溴-2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙基）小氧]}二氫異喹啉_4基]磺醯 基}-1，4-二氮雜環庚-1_綾酸酯 一溶於DMF(2毫升）内之第三丁基4-[(6,溴-1-氧-1,2-二 氫異喹啉-4-基)磺醯基]_Μ_二氮雜環庚_丨_羧酸酯（實施例 46b，0.082克）之溶液於氮氣下以碳酸鉋（〇11〇克）及（3溴 -2,2-二曱基丙氧基)（第三丁基)二曱基矽烷(〇 〇57克）處理。 形成之混合物於100。(：攪拌6小时。冷卻之反應混合物以水 (300毫升)稀釋’且以二乙基醚(3〇〇毫升χ 3)萃取。混合之 133 201018665 Μ物被乾燥(MgS〇〇。輯，及蒸發。粗製產物被純化 (Sl〇2色4分析術’洗提3() %二乙基晰異己烧，然後，％ % DCM/異己燒)提供副標題化合物，呈黃色固體⑻毫克），其 於未進一步分析下用於下步驟。 d) 第二丁基4-({2_(3-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2,2-一甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲醯基氟_2甲基苯基]-“ 氧1,2 _氫異喹啉_4-基丨磺醯基y，#二氮雜環庚_丨羧酸酯 —於DMF(2毫升）内之第三丁基4 { [6_溴_2_(3_{[第三丁 基(一甲基)矽烷基]氧卜2,2-二甲基丙基)_卜氧-u-二氫異喹 @ 啉-4-基]磺醯基}-1，4-二氮雜環庚_丨_羧酸酯（實施例46c，83 毫克）之溶液於氮氣下以N-環丙基_3_氟-4-甲基-5-(4,4,5,5- - 四甲基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）笨甲醯胺(39毫克）、pd-ll8 (2.4 毫克）及碳酸鉀(33毫克）處理。形成之混合物於70 °c攪拌j 小時。冷卻之反應混合物於乙酸乙酯與水間分配。水性物 以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。混合之有機物以水(3 x 1〇〇 毫升）、鹽水(3 X 100毫升）清洗，乾燥(MgS04)，過濾，且於 減壓下蒸發。粗製產物被純化(Si〇2色譜分析術，以50 %乙 @ 酸乙醋/異己烧洗提)提供副標題化合物（0.055克）。 MS: APCI(+ve) 699 / 700 / 701 (M+H-BOC)+ e) N-環丙基-3-[4-(l，4-一氛雜環庚-1-基續酿基)-2-(3 -經基 -2,2-二甲基丙基)-1-氧-U-二氫異喹啉_6_基]-5-氟-4-甲基 笨曱醯胺 對一於DCM(4毫升）内之第三丁基4-({ 2-(3-{[第三丁基 (二甲基）矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲醯 134 201018665
基）_3-氣-2-甲基苯基]-1-乳-1，2-二風異啥琳-4-基}石黃酿 基）-1,4-二氮雜環庚-1-羧酸酯（實施例46d，0.055克）之溶 液，添加三氟乙酸（1毫升），且反應於室溫攪拌隔夜。添加 曱苯(6毫升），且揮發物於真空移除（重複3次）。殘質溶於甲 醇且藉由SCX純化，以甲醇沖洗(雜質），且以0.7 N曱醇氨 洗提產物。藉由製備之HPLC純化（Phenomenex Gemini管 柱，使用95 - 5 %梯度之於乙腈内之0.2 %含水之三氟乙酸 作為洗提液），蒸發溶劑及以二乙基醚研製產生標題化合物 (0.011克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 585 (M+H)+ NMR δ (CD3OD) 8.54 (d，1H)，8.32 (s, 1H)，8.13 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 3.79 -3.73 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.88 (dquintet, 1H), 2.27 (d, 3H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (t, 3H), 1.01 (s, 6H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 2H) 實施例47 N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）-1-氧-4-(哌讲-1-基磺醯 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺
Η a)第三丁基4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基)磺醯基]哌 135 201018665 啡-ι-羧酸酯 對一於THF(20毫升）内之第三丁基哌畊-1 -鲮酸酯（0.67 克）及三乙基胺（1.0毫升）之溶液’以滴液方式添加一於 THF(30毫升）内之6-溴-1-氧-1，2-二氫異喳啉-4-磺醯氣(實施 例46a，1.16克）之溶液。反應於室溫攪拌20分鐘。此與另一 相似反應（規格：0.119克之磺醯氯）混合，且形成之溶液於 減壓下濃縮，以2 M HC1酸化，然後，以乙酸乙酯萃取。有 機物被混合，乾燥(MgS04)，過濾，且於減壓下蒸發留下副 標題化合物（1.70克）。 MS: APCI(-ve) 470 / 4 (M-H)' b)第三丁基4-{ [6-溴-2-(環丙基甲基)-1-氧-1,2-二氫異喳啉 -4-基]磺醯基}哌畊-卜羧酸酯 一於1-曱基-2-咐咯烷酮（10毫升）内之第三丁基4-[(6-溴 -1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基)磺醯基]哌畊-1-羧酸醋（實施例 47a，1.70克）之溶液以（溴甲基）環丙烷(〇·41毫升）及碳酸鉀 (0.796克）處理。形成之混合物於70 °C攪拌隔夜。冷卻之反 應混合物於水(250毫升）與乙酸乙酯間分配。有機物被分 離，且水性物以另外之乙酸乙酯萃取。混合之有機物以水 (2 X 200毫升)及鹽水(100毫升)清洗’乾燥(MgS04)，過濾， 及濃縮至乾燥。殘質被純化(Si〇2色譜分析術，洗提1〇 %乙 酸乙醋/異己烧’然後’ 50 %乙酸乙酯/異己烷)提供副標題 化合物(0.890克），呈淡黃色固體。 MS: APCI(+ve) 426 (M+H-BOC)+ NMR δ (CDCI3) 8.34 - 8.30 (m, 2H) 8 12 (s 1H) 201018665 7.68 (dd, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.51 - 3.46 (m, 4H), 3.23 - 3.18 (m，4H)，1.47 - 1.41 (m，lOH)，0.71 - 0.65 (m，2H)，0.47 -0.42 (m, 2H) c) 第三丁基4-({6-[5-(環丙基胺甲醯基）_3_氟_2_甲基苯 基]-2-(環丙基甲基)-1-氧_1，2_二氫異喳琳_4_基}磺醯基)旅 畊-1-羧酸酯 一於DMF(10毫升）内之第三丁基4_丨[6溴_2_(環丙基甲 基)-1-氧-1,2-二氫異啥琳-4-基]績酿基}»底_小叛酸酯（實施 例47b，0.890克）之溶液以N-環丙基-3-氟-4-曱基-5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二噁硼烷-2-基）苯甲醯胺（0.491克）、 Pd-118(0.030克）’及碳酸鉀(0.425克）處理。混合物於70 °C 授拌1小時。冷卻之反應混合物以水（100毫升)稀釋，且萃取 於乙酸乙酯（3 X 100毫升）内。混合之有機萃取物以鹽水(3 X 100毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾，及蒸發。粗製產物被 純化(Si02色譜分析術，以10 %乙酸乙酯/DCM洗提)提供副 標題化合物(0.713克）’呈淺褐色發泡體，其於未進一步分 析下被使用。 d) N-環丙基_3-[2-(環丙基甲基）-1-氧-4-(哌啡-1-基磺醯 基)-1，2-二氫異喳啉-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 對一溶於DCM(l〇毫升）之第三丁基4-({6-[5-(環丙基胺 甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]_2-(環丙基甲基)-1-氧_ι，2-二氫異 喳啉-4-基}磺醯基)哌讲-1-羧酸酯（實施例47c，0.141克)之溶 液，添加三氟乙酸(0.5毫升）。反應滬合物於室溫攪拌隔夜。 反應藉由SCX純化，以甲醇沖洗(雜質），且以0.7 N曱醇氨 137 201018665 洗提產物。藉由製備之HPLC純化(Xbridge管柱，使用95、
kJ %梯度之於乙腈内之含水氨作為洗提液）’其後，於減髮下 濃縮產生白色固體。此與來自另一反應之材料(規格：〇Q97 克之起始材料）混合產生標題化合物（0.034克），呈白色固 體。 MS: APCI(+ve) 539 (M+H)+ lH NMR δ (CD3OD) 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.36 - 8.29
1H)，8.27 - 8.21 (m，1H)，7.69 - 7.55 (m，3H)，4.05 (d，2只） 3.22 - 3.13 (m，4H)，2.91 - 2.70 (m, 5H)，2.28 - 2.18 (m， 1.46 - 1.27 (m, 1H), 1.25 - 1.10 (m, 1H), 0.87 - 0.74 (m, 2^) 0.71 - 0.57 (m, 4H), 0.56 - 0.46 (m, 2H) 實施例48 N-環丙基_3·{2-(環丙基甲基）-4-[(4-曱基哌畊-1-基）續_ 基]-1-氧-1，2-一風異唆嚇·-6-基}-5 -氣-4-甲基苯甲酿胺
乙酸(3滴）添加至於1，2-二氣乙烷（1毫升）内之N-環内久 -3-[2-(環丙基甲基)-1-氧-4-(哌啡-1-基磺醯基)-i，2-二氣異 唆淋-6-基]-5-氟-4-曱基苯曱醯胺（實施例47d，0.047克)及對 甲醛(7.9毫克）之混合物。混合物於室溫攪拌隔夜，然後， 添加三乙醯氧硼氫化鈉（18.5毫克），且反應於室温攪拌η、 138 201018665 時。添加DCM(10毫升）’且溶液以水(3 χ 10毫升）清洗。有 機物被乾燥(MgS〇4)，過濾，且於減壓下濃縮，然後，藉由 製備之HPLC純化(Xbridge管柱，使用95 - 5 %梯度之於乙猜 内之含水三氟乙酸），然後，蒸發至乾燥。產物通過—離子
交換管柱（Polymer Laboratories 之 Stratospheres TM SPE PL-HC03 MP SPE，以甲醇洗提)於以二乙基醚研製後產生 標題化合物(0.032克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 553 (M+H)+ iH NMR δ (CDC13) 8.40 (d，1H)，8.12 (s，1H)，8.07 (d， 1H), 7.54 (dd, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.92 (dsextet, 1H), 2.41 (t, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.70 - 0.63 (m, 4H), 0.49 - 0.43 (m, 2H) 實施例49 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(3R)-3-(羥基甲基)哌畊-1-基]磺醯基Μ-氧-1，2-二 氫異喳啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺
a)第三丁基(2R)-4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基)磺醯 基]-2-(羥基甲基)哌°井-1_羧酸酯 139 201018665 對一於THF(6毫升）内之第三丁基(2R)_2-(羥基甲基)°辰 0井-1-羧酸酯（0.479克)及三乙基胺(0·618毫升）之溶液，以滴 液方式添加一於THF(10毫升）内之6-溴-1-氧-1，2-二氫異喳 琳-4-確酿氣(實施例46a，0.715克)之溶液。反應於室溫攪拌 20分鐘。於添加水及萃取於乙酸乙酯内之前，形成之溶液 於減壓下濃縮。混合之有機物被乾燥（MgS〇4)，過濾，且於 減壓下蒸發。以乙酸乙酯研製產生副標題化合物(0.855克）。 MS: APCI(-ve) 500 / 504 (M-H)' 'H NMR δ (CDC13) 8.34 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.84 (td, 2H), 1.44 (s, 9H) b)第三丁基(2R)-4-{ [6-溴-2-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙基）-1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基]磺醯 基卜2-(羥基甲基)哌畊-1-羧酸酯] 一溶於DMF(20毫升）内之第三丁基(2R)-4- [(6-溴-1 -氧 -1,2-二氫異喳琳-4-基)磺醯基]-2-(羥基甲基)哌畊-1-羧酸酯 (實施例49a，0.855克）之溶液以（3-溴-2,2-二甲基丙氧基)（第 三丁基)二甲基矽烷(0.718克)及碳酸鉋（1.109克）處理。反應 於110 °C加熱107小時。反應被冷卻且於乙酸乙酯與鹽水間 分配。有機物以鹽水(x3)清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾，及蒸 發而留下粗製產物。此被純化(Si〇2色譜分析術，以1〇〇 % DCM然後以10 - 50 %乙酸乙酯/異己烷洗提)提供副標題化 合物(0_580克）。 140 201018665 MS: APCI(+ve) 602 (M+H-BOC)+ ]H NMR δ (CDC13) 8.31 (d, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 6H), 3.70 (d, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.14 (td, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 0.95 (s, 9H), 0.93 (s, 6H), 0.10 (s, 4H) c)第三丁基（2R)-4-({2-(3-{[第三丁基（二曱基）矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基 苯基]-1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基}磺醢基)-2-(羥基甲基)哌 畊-1-羧酸酯 一於DMF(10毫升）内之第三丁基（2R)-4-{[6-溴 -2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2,2-二甲基丙基）-1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基]磺醯基}-2-(羥基曱基)哌畊-1-羧酸 酯（實施例49b, 0.58克）之溶液以N-環丙基-3-氟-4-甲基 -5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）苯甲醯胺（0.263 克）、Pd-118(0.016克)及碳酸鉀(0.228克）處理。形成之混合 物於75 °C攪拌6小時。冷卻之反應於減壓下濃縮，然後純 化（Si02色譜分析術，裝填於DCM，以異己烷（100毫升）沖 洗，然後，DCM(200毫升），其後，以10 - 100 %梯度之乙 酸乙酯/異己烷)提供副標題化合物(0.537克）。 8.00 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 4.01 -3.95 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.68 -3.62 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.96 141 201018665 (S, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.22 (d, 3H), 2.08 (dd, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.24 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.90 - 0.85 (m, 2H), 〇-64 - 0.59 (m, 2H), 0.11 (s, 6H) d) N-環丙基-3-氣-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基）-1-氧 -4-{ [(8aR)-3-氧四氫[1，3] °惡0坐并[3,4-a]°比0 井-7(1H)-基]橫酿 基}-1,2-二氫異峻琳-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 第三丁基（2R)-4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲酿基)-3-氟-2-甲基 苯基]-1-氧-1,2-二氫異喳啉-4-基}磺醯基)-2-(羥基甲基)哌 畊-1-羧酸酯（實施例49c, 0.537克）溶於DCM(10毫升）’且以 三氟乙酸(3毫升)處理。反應混合物以甲苯(5毫升）稀釋，且 於減壓下蒸發。 MS: APCI(+ve) 627 (M+H)+ e) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）-4-{[(3R)-3-(羥基甲基）哌畊-1-基]磺醯基}-l-氧-i，2_二 氫異喳琳-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 2 N含水NaOH溶液(2毫升）添加至一於甲醇(2毫升）内 之N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙基）-1_氧 -4-{[(8aR)-3-氧四氫[1，3]噁唑并[3,4-a]吡畊-7(1H)-基]磺醯 基}-1’2-二氫異喳啉_6-基]_4-甲基苯甲醯胺（實施例49(1， 0.291克)之溶液，且混合物於9〇 〇c攪拌45分鐘。反應以乙 酸中和，且於水與DCM·配前，揮發物於減壓下移除。 有機層被分離，且水性物進—步萃取(2 χ)，且混合之有機 物被乾燥(MgS〇4)，過遽，及蒸發。殘f藉由scx純化（以 142 201018665 甲醇洗提移除雜質，然後，以甲醇氨沖洗以洗提產物）。藉 由製備之HPLC進一步純化(xbridge管柱，使用95 - 5 %梯 度之於乙腈内之0.3 %含水氨），溶劑於減壓下蒸發，且以二 乙基醚研製產生標題化合物(0.059克）。 MS: APCI(+ve) 601 (M+H)+ lH NMR δ (CDC13) 8.53 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, !H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4*〇7 (d, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.58 -3-44 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.03 (d, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.29 -117 (m, 1H), 1.04 (d, 6H), 0.89 (d, 2H), 0.68 - 0.60 (m, 2H) 下列中間物磺醯胺（第4表）係自6-溴-1-氧-1，2-二氫異喳 啉-4-磺醯氯（實施例46a)及一適合之胺使用實施例46b之方 法製備。 第4表 名稱 結構 MS m/z 'hnmr ' WDMSOde)，除非指示 外 第三丁基{1-[(6- 8.24 - 8.22 (m, 11〇〇9~ (d, 1H), 7.86 - 7.83 溴-1-氧-1,2-二氫 ΒΛν APCI(-ve) 1H), 7.81 (dd, 1H), 3.59 - 異噎*基)確酿 基]略咬》4-基}胺 〇=♦=0 484/488 (M-H)' 3.50 (m, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 2H), 1.91 (S, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.35 甲酸酯 ^L〇yNH (s, 9H), 1.33 - 1.21 (ni) 2H) 143 201018665 第三丁基{l-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫 異喹啉·4-基)磺醯 基]哌啶冬基}甲 基胺甲酸酯 βγ^Φνη o=s=o φ v Me，NY〇Y 0 * APCI(-ve) 498/502 (M-Η)- 第三丁基 {(3S)-l-[(6-溴-1-氧-U-二氫異喹 啉冰基)磺醯基] 吡咯烷-3-基}胺 甲酸酯 o=s=o όΗ 〇=Γ APCI(-ve) 470/472 (Μ - Η) 第三丁基 {(3R)-l-[(6-溴-1-氧-1,2-二風異啥 琳·4-基)續酿基] 吡咯烷-3-基}胺 甲酸酯 o=s=o ό 〜ΝΗ APCI(-ve) 470/472 (Μ - Η)' 第三丁基 ({(2R)-l-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹 琳·4-基)績酿基] 吡咯烷-2-基}甲 基)胺甲酸酯 Br^N o=s=o 入 APCI(-ve) 485 (Μ-Η)_ (CDC13) 8.48 (s, 1Η), 8.30 (d, 1Η), 8.05 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 3.47 - 3.23 (m, 4H), 1.95- 1.49 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 9H) 6-溴-N-P-(二曱 基胺基）乙基]-1-氧-1，2-二氫異喹 啉斗磺醯胺 ο 广丫人ΝΗ ΒΓ^ν o=s=o APCI(+ve) 375 (Μ+Η)+ (CDC13) 8.39 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.06 (s, 6H)
144 201018665 下列之中間物（第5表）係使用實施例46-49所述之方法 製備。 第5表
*HNMR 名稱 結構 MS m/z 3 (DMSO-de)，除非 指示外 (CDC13) 8.32 (d, 1H)，8.28 (d，1H)， 8.11 (s，1H), 7.68 0 (dd, 1H), 4.48 - 4.39 第三丁基(1-{ [6-溴 -2-(環丙基甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉 •4-基]橫醢基辰咬 4-基)胺甲酸酯 0=苧=0 今 0丫ΝΗ 1 0 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 1.66 (s, 9H)t 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.47 - 0.40 (m, 2H) 第三丁基(1-{[6-溴 -2-(環丙基曱基)-1- 氧-1,2-二氫異喹淋 o=s=o APCI(+ve) 454 4-基]磺醯基}哌啶 •4-基）甲基胺甲酸 酯 0 1 (M+H-BOC)+ 第三丁基 0 [(3S)-l-{[6- 溴 -2-(3-{[第三丁基 0=^=0 人 APCI(+ve) 573 (二甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1，2-二氯 Q ΝΗ 〇〆。 (M+H-BOQ+ 145 201018665
異喹啉冰基]磺醯 基}吡咯烷-3-基]胺 甲酸酯 第三丁基 [(3R)-l-{[6- 溴 -2-(3-{[第三丁基 (二甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙 基)小乳-1，2-二鼠 異喹啉>4-基]磺醯 基}吡咯烷-3-基]胺 甲酸酯 0=s=0 ό 'νη 〇=(〇 APCI(-ve) 672 (M-H)" 第三丁基 {[(2R)-l-{[6-溴 -2-(3-{[第三丁基 (二甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1，2-二氫 異喹啉·4-基]磺醯 基}吡咯烷-2-基]甲 基}胺甲酸酯 o=s=o ΗΝ八0 Ο人0 APCI(+ve) 587 (M+H-BOC)+ 6-溴-2-(3-{[第三丁 基(二甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二曱基丙 基)-Ν-[2-(二甲基胺 基）乙基]-1-乳-1,2-二氫異喧淋*4-績醯 胺 Brxx)^ 0=甲=0 APCI(+ve) 574/576 (M+H)+ (CDC13) 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.26 (s, 6H), 0.94 (d, 9H), 0.10 (d，6H) 6-溴-Ν-[2-(二甲基 胺基)乙基]-2-(3-羥 基-2,2-二甲基丙 基)-1-氧-1,2-二氫 BrJ〇yN^0H 0=^=0 APCI(-ve) 458/462 (M-H)' 146 201018665 異喹啉_4-磺醯胺 (藉由表中之如上 TBS類似物之三氟 乙酸去保護製備） 第三丁基4-{[6-溴 -2-(環丙基曱基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉 °=r° APCI(+ve) 442 (CDC13) 8.32 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.70 -7.64 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.46 - 3.34 •4-基]磺醯基}-1，4- Λ (M+H-BOQ+ (m, 4H), 2.08 - 1.91 二氮雜環庚-1-羧酸 酯 “。 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.47 - 0.41 (m, 2H)_
下列中間物（第6表）係使用實施例46-49所述方法製備。
F 第6表 'HNMR 名稱 結構 MS m/z 3(DMSOd6)，除非指示 外 第三丁基 8.57 - 8.54 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), [l-({6-[5-(環丙 Q 8.11 (d, 1H), 7.73 - 7.67 基胺甲醯 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 基)-3-氟-2-甲 °-r° APCI(-ve) 651 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.01 基苯基]-2-(環 (Μ-Η)- (d, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 丙基甲基)-1-氧-1,2-二風異 啥淋~4-基}續 ,V \L〇yNH 1 0 2H), 2.90 - 2.75 (m, 3H), 2.19 (d, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.40 - 1.25 (m, 11H), 0.72 - 0.65 (m, 147 201018665 醯基）°底咬冬 基]胺曱酸酯 2Η), 0.60 - 0.50 (m, 4Η), 0.47-0.42 (m, 2Η) 第三丁基 [1-({6-[5-(環丙 基胺甲醯 基)-3-氟-2-甲 基苯基]-2-(環 丙基曱基)-1-氧-1,2-二氫異 喹啉*4-基}磺 醯基）哌啶4-基]甲基胺甲酸 m 〇十〇 Μθ"Νγ〇>^ APCI(-ve) 665 (Μ -Η)- 第三丁基 [(3S)-l-({2-(3-{[第三丁基(二 甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二甲基 丙基)-6-[5-(環 丙基胺甲醯 基)-3-氟-2-甲 基苯基]-1-氧 -1,2-二氫異喹 淋·4-基}績酿 基）吡咯烷-3-基]胺曱酸酯 o=s=o 叫、 ΝΗ 0==(〇 APCI(+ve) 685 (M+H-BOQ+ (CD3OD) 8.38 (d, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.55 -7.48 (m, 3H), 4.03 (d, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.32 -3.29 (m, 2H), 3.05 -2.99 (m, 1H), 2.75 (dquintet, 1H), 2.61 -2.49 (m, 1H), 2.15 (d, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.22 (s,9H), 1.09 (s,6H),0.88 -0.83 (m, 9H), 0.72 -0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.50 (m, 2H), 0.00 (s, 6H) 第三丁基 [(3R)-l-({2-(3-{[第三丁基(二 甲基)矽烷基] 氧}-2,2-二甲基 丙基)-6-[5-(壤 丙基胺曱醯 〇=苧=〇 °ί APCI(+ve) 785 (Μ+Η)+ (CDCI3) 8.50 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 4.17-4.03 (m, 4H), 3.54 - 3.32 (m, 7H), 2.96 -2.86 (m, 1H), 2.26 -2.16 (m, 4H), 1.30 (s,
148 201018665
基)-3-氟-2-甲 基苯基]-1-氧 -1,2-二氫異喹 琳~4-基}續酿 基）吡咯烷-3-基]胺甲酸酯 9Η), 0.96 - 0.96 (m, 15Η), 0.90 - 0.83 (m, 3Η), 0.62 (d, 2H), 0.11 (s,6H) 第三丁基 {[(2R)-l-({2-(3 -{[第三丁基 (二甲基)矽烷 基]氧}-2,2-二 甲基丙 基)-6-[5-(環丙 基胺甲醯 基)-3-氟-2-甲 基苯基]-1-氧 -1,2-二氫異喹 啉冬基}磺醯 基）吡咯烷-2-基]甲基}胺甲 酸酯 Ar^〇vN>ci o=s=o ΗΝ-ό 0^0 APCI(+ve) 698 (M+H-BOC)+ (CD3OD) 8.38 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.83 -3.74 (m, 1H), 3.40 -3.28 (m, 3H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.13 (d, 3H), 1.83 -1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m，3H), 1.25 (s, 9H)， 1.09 (s, 2H), 0.89 - 0.83 (m, 14H), 0.73 - 0.66 (m, 2H)，0.55 - 0.50 (m，2H)， 0.00 (d, 6H) 第三丁基 4-({6-[5-(環丙 基胺甲醯 基)-3-乱-2-甲 基苯基]-2-(環 丙基曱基)-1-氧-1,2-二氫異 啥琳-4-基}績 酿基)-1，4-二氣 雜環庚-1-羧酸 酯 o=s=o ό APCI(-ve) 651 (Μ-Η)' (CDCI3) 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 8.04 - 7.72 (m, 2H), 7.65 -7.42 (m, 3H), 4.01 -3.93 (m, 2H), 3.64 - 3.50 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 5H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.23-2.11 (m, 3H), 1.89 -1.77 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 138 (s, 3H), 1.09 (s, 5H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.70 - 0.60 (m, 4H), 0.50 -0.43 (m, 2H) 149 201018665 下列之實施例50至56(第7表）係自如上之中間物使用與 對於實施例47_49所述者相似之方法製備： 實施例50 3-{4-[(4-胺基哌啶-1-基)磺醯基]-2-(環丙基曱基)-l-氧_1，2_ 二氫異喳啉-6-基卜N-環丙基-5-氟-4-甲基苯曱醯胺 實施例51 N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基)-4-(1,4-二氮雜環庚-1-基磺醯 基)-1-氧-1,2-二氫異喳琳-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 實施例52 N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基)-4-{[4-(甲基胺基）》辰啶-1-基] 磺醯基}-1-氧-1,2-二氫異喳啉-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺 實施例53 3-[4-{[(3S)-3-胺基吡咯烷-1-基]績醯基卜2-(3-經基-2,2-二曱 基丙基H-氧-1,2-二氫異喳啉-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-甲基 苯甲醯胺 實施例54 3-[4-{[(3R)-3-胺基咣咯烷-1_基]確醯基卜2_(3_羥基-2,2-二 甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喳啉_6_基]_N_環丙基_5_氟_4_甲 基苯甲醯胺 實施例55 3-[4-{[(2R)-2-(胺基甲基）吡咯烷小基]磺醯基卜2_(3_羥基 -2’2-二甲基丙基)-1_氧_12_二氫異π奎琳_6_基]_N_環丙基_5_ 氟-4-甲基苯甲醢胺 實施例56 201018665 N-環丙基-3-[4-{[2-(二曱基胺基）乙基]氨磺醯基}-2-(3-羥基 -2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喳啉-6-基]-5-氟-4-甲基 苯甲醯胺 第7表
實施例 結構 MS m/z [M+H]+ ^NMI^DMSOda)，除非其它 指示外 50 nh2 553 (CD3OD) 8.42 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 3H), 3.99 (d, 2H), 3.71 (d, 2H), 2.83 (d 五重組，1H)，2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.66 (ddd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.38 -1.23 (m, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 4H), 0.49 - 0.44 (m,2H) 51 h LA. 〇=?=〇 τ 0 N-7 H 553 (CD3OD) 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 3.97 (d, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 4H), 2.85 -2.78 (m, 1H), 2.15 (d, 3H), 1.93 -1.85 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 0.80 - 0.72 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m,4H), 0.48-0.42(m, 2H) 52 v^oirv 0=?=〇 F φ 567 (CD3OD) 8.48 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 3H), 2.46 - 233 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (d, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 3H), 0.78 (td, 2H), 0.65 - 0.59 (m, 4H), 0.50 -0.45 (m, 2H) 151 201018665
53 H 〇=?=〇 N-H H 571 8.54 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 3H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.12 -3.97 (m, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.19 - 3.15 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H), 2.86 (dq, 1H), 2.20 (d, 3H), 1.94 (td, 1H), 1.58 (td, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 -0.53 (m, 2H) 54 H κΛ^ 〇=?=〇 ^ 〇 N-H H 571 8.53 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.05 (dd, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H)，2.86 (d 六重組，1H)，2.20 (d, 3H), 1.94 (td, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 0.88 (d, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 -0.54 (m, 2H) 55* H 〇=?=〇 FhVO H 585 8.57 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.24 -3.15 (m, 3H), 2.85 (dq, 1H), 2.61 (dd, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.19 (d, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 4H), 0.88 (d, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.59 -0.52 (m,2H) 56** a^H o=?=0 i hN^n- 573 8.53 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 4.91 (t, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.17 (d, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2,14 (t, 2H), 1.92 (s, 6H), 0.87 (s, 6H)，0.74 - 0.66 (m，2H)，0_59 -0.53 (m, 2H) 152 201018665 實施例5 5藉由RPHpLC之最後純化需避免含水之三 氟乙酸洗提液以移除非所欲之三氟乙醯胺形成。 *實施例56帛後之Suzuki偶合直接對非石夕院基化之 中間物（第5表）為之。 實施例57 N-%丙基-3-[4-(l，4-二氮雜環庚基曱基(羥基甲基) 環丙基]甲基}-1-氧_12_二氫異喹啉—6基]5氟_4甲基苯甲 醯胺
第三丁基4-[(6-溴-1 -氧_ 1，2-二氫異喹啉-4-基）磺醯 基]-M-二氮雜環庚_1_羧酸酯（實施例46b，0.40克）、[1-({[第 三丁基（二甲基)矽烷基]氧}甲基)環丙基]甲基曱烷磺酸鹽 (0.24克）及碳酸绝(0.536克)於氮氣下於110 °C於DMF(20毫 升）内一起攪拌72小時，冷卻至室溫，以水(100毫升)稀釋， 且萃取至乙酸乙酯（3x20毫升）内。混合之有機物以飽和鹽 水(3 X 20毫升)清洗，乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發，且殘 質被純化(Si02色譜分析術，以於DCM内之10 %乙酸乙酯 洗提）產生（第三丁基4-[(6-溴-2-{[1-({[第三丁基（二甲基)矽 烷基]氧}曱基)環丙基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)磺 醯基]-1,4-二氮雜環庚-1-羧酸酯），呈固體。此溶於DMF(10 153 201018665 毫升），以N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二 噁硼烷-2-基）苯甲醯胺（0.089克）、碳酸鉀（0.077克）及 Pd-118(0.006克)處理，且形成之混合物於7〇。(：於氮氣下攪 拌1小時。冷卻至室溫後，其以飽和鹽水稀釋，且萃取至乙 酸乙酯（3 X 30毫升）内。混合之萃取物以鹽水(3 X 30毫升) 清洗，乾燥(MgS04)，過濾，及蒸發。殘質溶於THF(20毫 升），以於二噁烷内之4 M HC1(3毫升）處理，於室温攪拌3 小時，蒸發，且藉由製備之HPLC純化(WatersXbridge管柱， 使用95-5%梯度之於乙腈内之〇.2 %氨作為洗提液）產生標 題化合物（0.019克），呈固體。 MS: APCI(+ve) 583 (M+H)+ 'H NMR δ (DMSO-d6) 8.54 (d,lH), 8.41 (d,lH), 8.3〇 (s,lH), 8.03 (d,lH), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4-17 (s, 2H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.91 -2-80 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 4H), 2.18 (d, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 0.95 - 0.78 (m, 1H), 0.74 - 0.63 (m, 4H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H) 實施例58 N-環丙基-3_氟_5_[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-1-氧-4-(哌啶 •4-基硫烷基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 201018665
B
W a) 6-溴-4-硫烷基異喹啉-l(2H)-酮 對一於THF(12毫升）内之6-漠小氧-i，2-二氫異喹啉-4-磺醯氣（實施例46a，1克)之溶液，添加三苯基膦(2 85克）。5 分鐘後，添加水(0.48毫升），其後添加DMF(0.6毫升），且反 應攪拌1小時。添加乙酸乙酯及2M HC1 (aq)，且混合物劇烈 搖動。固體被過濾，且於室溫之真空中乾燥2小時前，以 另外之水及乙酸乙酯清洗，提供副標題化合物(〇 2克）。 MS: APCI(-ve) 254/258 (M-H)' H hiMR δ (DMSO-d6) 11.61 (s，iH)，8.13 (d，2H)，7.72 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.87 (s, 1H) • b)第三丁基4_[(6_溴_1_氧異喹琳-4-基)硫烷基]派 啶-1-羧酸酯 對6-溴-4-硫烷基異喹琳_1(2H)剩（實施例58a，〇·62 克）’添加第三丁基4-[(甲基續酸基)氧]派咬]-叛義(0.676
物以另外之乙酸乙酯（3 X)萃取， 予。添加另外之DMF(10毫升），且反 反應於乙酸乙酯與水間分配。水性 X)萃取’且混合之有機物以飽和鹽 155 201018665 水(3 x 100毫升)清洗。有機物被乾燥(MgS04)，過濾，且於 減壓下蒸發。添加DCM，且形成之懸浮液被過濾。濾液於 減壓下濃縮，溶於最小體積之DCM並純化（Si02色譜分析 術，以50% - 100%之二乙基醚/異己烷且其徵以乙酸乙酯 沖刷而洗提)提供副標題化合物(0.353克）。 MS: APCI(-ve) 437/441 (M-H)' ]H NMR δ (CDC13) 10.20 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.99 - 2.76 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.92 - 0.78 (m, 2H) c) 第三丁基4-{[6-溴-2-(3-{[第三丁基（二曱基）矽烷基] 氧}-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基]硫烷基}哌 啶-1-羧酸酯 於DMF(5毫升）内之第三丁基4-[(6-溴-1-氧-1，2-二氳異 喹啉-4-基)硫烷基]哌啶-1-羧酸酯（實施例58b，0.353克）之混 合物以（3-溴-2,2-二甲基丙氧基）（第三丁基）二曱基矽烷 (0.452克）及碳酸铯(0.785克)處理。混合物於80 °C攪拌16小 時，然後，於90 °C攪拌16小時。冷卻至室溫後，反應混合 物於水(250毫升)與乙酸乙酯（3 X 250毫升）間分配。混合之 有機物以水(3 X 200毫升)及鹽水(3 X 100毫升）清洗，乾燥 (MgS04)，過濾，及濃縮。粗製產物溶於最小量之DCM並 且純化(Si02色譜分析術，先以異己烷，然後以25 %二乙基 醚/異己烷洗提)提供副標題化合物(0.248克）。 MS: APCI(+ve) 640 (M+H)+ d) 第三丁基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2,2- 201018665 二甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基}硫烷基)哌啶-1-羧酸酯 一於DMF(4毫升）内之第三丁基4-{[6-溴-2-(3-{[第三丁 基(二甲基)矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹 啉-4-基]硫烷基}哌啶-1-羧酸酯（實施例58c，0.248克)之溶液 以N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二噁硼烷 -2-基）苯甲醯胺(0.124克）、Pd-118(0.007克）及碳酸鉀(0.107 φ 克）處理。反應於80 °C攪拌6小時。反應混合物於乙酸乙酯 與水間分配。水性物以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取，且混合 - 之有機物以水(3 X 100毫升)及鹽水(3 X 100毫升）清洗。有機 . 物被乾燥(MgS04)，過濾，及於減壓下蒸發。粗製產物被純 化(Si02色譜分析術，以10 - 50 %乙酸乙酯/異己烷洗提)提 供副標題化合物(0.123克）。 MS: APCI(-ve) 750 (Μ-Η)' lH NMR δ (CDC13) 8.50 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s, ® !H), 7.51 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 6.24 - 6.20 (m, !H), 4.03 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.22 (d, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 2H)? 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.23 (m, 7H), 0.98 (s, 9H), 0.90 -°-84 (m, 4H), 0.64 - 0.60 (m, 2H), 0.12 (s, 5H), 0.07 (s, 8H) e) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-(哌 °定-4-基硫烷基)_ι,2_二氫異喹啉_6_基]_4_曱基苯甲醯胺 三氟乙酸（1毫升）添加至一於DCM(3毫升）内之第三丁 基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙 基)-6-[5-(環丙基胺曱醯基)-3-氟-2-曱基苯基]-1-氧-1,2-二 157 201018665 氫異喹淋-4-基}硫烧基)旅啶-i_羧酸酯（實施例58d, 0.123克) 之溶液。反應於室溫攪拌30分鐘。添加甲苯(5毫升），且揮 發物於減壓下移除。殘質溶於MeOH(l毫升)/DMF(l毫升) 且藉由製備之HPLC純化(Xbridge管柱’使用95 - 5 %梯度之 於乙腈内之0.2 %含水氨），且於溶劑移除後，殘質以二乙基 喊研製。此溶於曱醇且藉由製備之HPLC純化(Sunfire C18 管柱’使用95-30 %梯度之於甲醇内之〇1 %含水甲酸進行16 分鐘）。於固體溶於甲醇且通過Strat〇spheres pL_HC〇3匣 前，相關分級物被冷凍乾燥。溶劑於減壓下自形成之濾液 移除，於以二乙基醚研製後產生標題化合物(〇〇35克）。 MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+ !H NMR δ (CD3〇D) 8.46 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.07 -2.94 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.61 - 2.46 (m, 2H), 2.25 (d, 3H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.61 - 1.38 (m, 2H), l.〇〇 (s, 6H), 0.86 - 0.77 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H) 實施例59 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)_卜氧-4-(哌啶 -4-基亞續酿基)-1,2-二氫異啥琳_6_基]_4_甲基苯甲醯胺
W 158 201018665 a)第三丁基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2,2-二甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基}亞磺醯基)哌啶-1-羧酸酯 mCPBΑ(0·025 克之 77% Max)添加至一於 DCM(2 毫升） 内之第三丁基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基]氧}-2,2-一甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲酿基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-基}硫烷基)哌啶-1-羧酸酯（實施例58d, φ 0.1克)之溶液。反應於室溫攪拌1小時。反應以飽和NaHC〇3 溶液(3x5毫升），然後以鹽水(3χ5毫升)清洗。有機層於減 . 壓下濃縮產生副標題化合物（0.060克）。 MS: APCI(+ve) 768 (M+H)+ b) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-(痕 啶-4-基亞磺醯基)-i，2-二氫異喹啉_6_基]_4_曱基苯甲醯胺 三氟乙酸（1毫升）添加至一於DCM(2毫升）内之第三丁 基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧}_22_二曱基丙 Ο 基）-6_[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-卜氧-^-二 氫異啥啉-4-基}硫烷基)略啶羧酸目旨（實施例撕，〇 〇6克） 之溶液，且反應於室溫攪拌30分鐘。添加甲苯（1〇毫升），且 揮發物於減壓下移除（重量3x)。殘質藉由製備2HpLC純化 (Phenomenex Gemini管柱，使用95_5%梯度之於乙腈内之 〇·1 %含水NH3) ’且於溶劑移除及以二乙基醚研製後產生標 題化合物(0.01克）。 MS: APCI(+ve) 554 (M+H)+ ]H NMR δ (CDC13) 8.54 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 159 201018665 lH)，7.56 - 7.42 (m，3H)，6.66(s，lH)，4.〇〇(q，2H)，3.29- 3.11 (m, 4H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.88 (dq, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 5H), 1.02 (s, 6H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.67 - 0.59 (m, 2H) 實施例60 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)_i_氧-4-(哌咬 -4-基績酿基)-1,2-二風異啥嚇^-6-基]-4-甲基苯曱酿胺 Β
a)第三丁基4-({2-(3-·{[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧}_2,2~ 二甲基丙基)-6-[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基}磺醯基)哌啶-1-羧酸酯 mCPBΑ(0·023 克之77% Max)添加至一於DCM(2毫升） 内之第三丁基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基)矽烷基]氧}-2,2-二曱基丙基)-6-[5-(環丙基胺曱醯基)-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基}硫烷基)哌啶-1-羧酸酯（實施例58d， 0.093克）之溶液。反應於室溫攪拌1小時。添加另外之 mCPBA(0.030克），且反應於室溫攪拌1小時。反應以飽和 NaHC03溶液(3 X 5毫升）然後以鹽水(3 X 5毫升）清洗。有機 物於減壓下濃縮提供副標題化合物(0.116克）。 MS: APCI(+ve) 684 / 685 / 686 (M+H-BOC)+ 201018665 b) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3_經基_22_二甲基丙基)小氧_4 (〇辰 咬-4-基石黃醯基)-1，2-二氫異啥琳·6•基]4甲基苯甲酿胺 二氟乙酸（1毫升）添加至一於DCM(2毫升）内之第三丁 基4-({2-(3-{[第三丁基（二甲基）石夕烷基]氧} 2 2_二曱基丙 基)-6-[5-(環丙基胺甲醯基)_3_氟_2曱基苯基卜丨氧-12-二 氮異啥琳-4-基}續酿基)哌啶丨羧酸酯（實施例6加，〇 116克) 之溶液，反應於室溫攪拌3〇分鐘。然後，反應與曱苯（3 χ 1〇 毫升）共沸，殘質溶於甲醇且藉由製備之HPLC純化 (Phenomenex Gemini管柱，使用95 _ 5 %梯度之於MeCN内 之0.2 %含水NH3)。移除溶劑且以二乙基醚研製產生標題化 合物(0.026克）。 MS: APCI(+ve) 570 (M+H)+ lH NMR δ (CDC13) 8.56 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 5H), 2.89 (dq, 1H), 2.56 (td, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.98 (d, 2H), 1.71 (qd, 4H), 1.03 (s, 6H), 0.87 (td, 2H), 0.65 - 0.60 (m, 2H) 實施例61 N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）-1-氧-4-(哌啶-4-基硫烷 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 161 201018665
a) 第三丁基4-{[6-溴-2-(環丙基曱基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉 -4-基]硫烷基丨哌啶-1-羧酸酯 ❻ 副標題化合物係自第三丁基4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異 喹啉-4-基）硫烷基]哌啶-1-羧酸酯（實施例58b)及環丙基曱 溴使用實施例58c之方法製備。 MS: APCI(+ve) 393 / 395 (M+H)+ !H NMR δ (DMSO-d6) 8.22 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 5H), 2.91 - 2.76 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
b) 第三丁基4-({6-[5-(環丙基胺甲醯基）-3-氟-2-甲基苯 基]-2-(環丙基甲基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基}硫烷基）哌 啶-1-羧酸酯 副標題化合物係自第三丁基4-{ [6-溴-2-(環丙基甲 基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基]硫烷基}哌啶_1_羧酸酯（實施 例61a)使用實施例58d之方法製備。 MS: APCI(+ve) 506 (M+H-BOQ+ c) N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）_ι_氧_4_(哌啶_4_基硫烷 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 162 201018665 標題化合物係自第三丁基4-({6-[5-(環丙基胺甲醯 基)-3-氟-2-曱基苯基]-2-(環丙基甲基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉 -4-基}硫烷基)哌啶-1-羧酸酯（實施例61b)使用實施例58e之 方法製備。 MS: APCI(+ve) 506 (M+H)+ !H NMR 5 (CD3OD) 8.41 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 (dd, 1H), 3.94 (d, 2H), 2.99 (dt, 2H), 2·96 - 2.88 (m, 1H), 2.83 (d五重組，1H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.48 (ddd, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 0.78 (td, 2H), 0.64 - 0.55 (m, 4H), 0.49 -0.43 (m, 2) 實施例62 N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）-i_氧_4_( 0辰咬_4_基石黃醯 基)-l，2-—氫異0^琳-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺
a)第二丁基4-({6-[5-(環丙基胺甲醯基）_3_氟_2_甲基苯 基]-2-(環丙基甲基)-1_氧-L2-二氫異喹啉_4基}磺醯基）哌 啶-1-羧酸酯 副標題化合物係自第三丁基4_({ 6_[5_(環丙基胺甲醯 基)-3-氟-2-曱基苯基]_2_(環丙基甲基^^氧」』二氫異喹啉 163 201018665 -4-基}硫烷基）哌啶-1-羧酸酯（實施例61b)使用實施例60a 之方法製備。 MS: APCI(+ve) 538 (M+H-BOC)+ b) N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）-1-氧-4-(哌啶-4-基磺醯 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺 標題化合物係自第三丁基4-({6-[5-(環丙基胺甲醯 基)-3-氟-2-甲基苯基]-2-(環丙基曱基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉 -4-基}磺醯基）哌啶-1-羧酸酯（實施例62a)使用實施例60b之 方法製備。 MS: APCI(+ve) 538 (M+H)+ !H NMR δ (CD3OD) 8.46 (d, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.65 -7.54 (m, 3H), 4.04 (d, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.52 (dd, 2H), 2.22 (d, 3H), 1.99 (d, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 4H), 0.54 - 0.47 (m, 2H) 實施例63 N-環丙基-3-氟-5-(2-{[l-(羥基曱基）環丙基]曱基}-l-氧 -4-{[(3R)-哌啶-3-基甲基]硫烷基}-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺
164 201018665 約4,4’-二硫烷二基雙(6-溴異喹啉-1(2印-酮） 對於THF(35毫升）内之6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-磺 醯氯(實施例46a, 3.0克），添加三苯基膦(8.54克）。5分鐘後， 添加水（1.5毫升），其後添加DMF(2毫升），且反應攪拌3小 時。添加乙酸乙酯及2M HC1，且混合物劇烈攪拌。於室溫 之真空下乾燥20前，固體被過濾且以水及乙酸乙酯清洗， 提供副標題產物(2.05克），呈褐色固體。 !H NMR δ ( DMSO-d6) 11.76 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.69 (dd, 2H), 7.38 (d, 2H) b)第三丁基(3S)-3-{[(甲基磺醯基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸酯 甲烷磺醯氯（0.48毫升）於0 °C於氮氣下添加至一於 ' DCM(20毫升）内之(S)-第三丁基3-(羥基曱基)哌啶-1-羧酸酯 (1.10克）及三乙基胺（1·42毫升）之溶液。於DCM(200毫升）與 水（100毫升）間分配前，反應攪拌2小時。有機層被乾燥 (MgS04)，過濾，及蒸發提供副標題產物（1.20克），呈黃色 ® 油。 !H NMR 5(CDC13) 4.14 - 4.04 (m, 2H), 4.01 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.70 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37 -1.27 (m, 1H) c)苐二丁基(38)-3-{[(6->臭-1-乳-1,2-二鼠異喧琳-4-基)硫烧 基]曱基}-哌啶-1-羧酸酯 氮氣冒泡通過一於乙醇（15毫升）内之4,4’-二硫烷二基 165 201018665 雙(6-溴異喹啉-1(2H)-酮）(實施例63a，140毫克）之懸浮液2〇 分鐘。硼氫化鈉（24毫克)於室溫添加，且於45 %加熱i小時 前’混合物攪拌10分鐘’提供一橙色溶液。一於乙骑（3毫 升）内之第三丁基(3S)-3-{[(曱基磺醯基）氧]甲基卜底咬小缓 酸酯（實施例63b，177毫克）之經抽氣之溶液於45义以單份 式添加，且反應攪拌2小時。揮發物於真空移除，且殘質懸 浮於DCM並過濾。濾液被純化(Si〇2色譜分析術，洗提梯度 10至50%之於異己烧内之乙酸乙酯）提供副標題產物（19〇毫 克），呈橙色郷。 . MS: APCI(-ve) 452 (M-H)+ d)第三丁基(3S)-3-{[(6-溴[第三丁基（二曱基)矽烷 — 基]氧}甲基)-環丙基]甲基}-1-氧-1，2-二氫異啥淋冬基)硫烧 - 基]甲基}哌啶-1-羧酸酯 第三丁基(3s)-3_{[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹琳-4-基)硫 烷基]甲基}-°辰啶-1-羧酸酯（實施例63c, 190毫克)與[1-({[第 三丁基（二甲基）矽烷基]氧}甲基）環丙基]甲基甲烷磺酸鹽 (136毫克）藉由實施例58c之方法反應提供副標題化合物 (110毫克），呈無色之油。 MS: APCI(+ve) 652 (M+H)+ e)第三丁基（3R)-3-{[(2-{[l-({[第三丁基（二甲基）矽烷基] 氧}曱基)-環丙基]甲基卜6-[5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲 基苯基]-1-氧-1,2-二氫異啥啉_4_基)硫烷基]甲基}旅啶-1-羧 酸醋 第三丁基(3S)-3-{[(6-溴-2-{[1-({[第三丁基（二甲基）石夕 166 201018665 烷基]氧}曱基)-環丙基]甲基二氫異喹啉基)硫 烷基]甲基I哌啶-1-羧酸酯（實施例63d，109毫克）與队環丙 基-3-氟-4-甲基、5_(4,4,5 5_四曱基-^^二噁硼烷_2基）苯 甲酿胺(45毫克）藉由實施例58d之方法反應提供副標題化合 物（110毫克），呈無色之油。 MS: APCI(+ve) 665 (M+H-Boc)+ f) N-環丙基-3-氟-5-(2-{[l-(羥基甲基）環丙基]曱基}-l-氧 -4~{[(3R)-哌啶-3-基甲基]硫烷基卜i，2-二氫異喹啉-6-基)-4-曱基笨曱醯胺 一於二噁烷内之4N HC1(1毫升）及乙醇（3毫升）内之第 二丁基（3R)-3-{[(2-{[l-({[第三丁基（二甲基）石夕烧基]氧}甲 基)-環丙基]甲基}-6-[5-(環丙基胺曱醯基)-3-氟-2-曱基苯 基]-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-基)硫烷基]甲基}°底啶小羧酸醋 (實施例63e，110毫克)之溶液於真空中濃縮前挽拌20小時。 殘質溶於甲醇(2毫升）且裝填至一 10克之SCX匣。雜質以曱 醇(50毫升）充份清洗並棄置。產物以1N曱醇氨(50毫升）洗 提且於真空蒸發，提供標題產物(63毫克），呈白色固體。 MS: APCI(+ve) 550 (M+H)+ NMR §(DMSO-d6) 8.54 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.94 (d> 2H), 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3-27 - 3.14 (m, 4H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2-69 - 2.54 (m, 2H), 2.53 - 2.37 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.89 -1>8〇 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1-37 (m, 1H), 1.20 -l·^ (m, 1H), 0.74 - 0.62 (m, 4H), 0.59 - 0.53 (m, 2H), 0.45 167 201018665 (S, 2H) 下列之實施例64至66(第8表）係自4,4’-二硫烷二基雙(6-溴異喹啉-1(2H)-酮）(實施例63a)，使用一適合之烷基化劑 (對於R1)及一適合（經保護）之胺（對於Y)使用與對於實施例 63所述者相似之方法製備： 實施例64
N-環丙基-3-氟-5-[2-{[1-(羥基甲基）環丙基]甲基}-1-氧 -4-(°辰σ定-4-基硫烧基)-1,2-二鼠異喧嚇> -6-基]-4-甲基苯甲酿 胺 實施例65 N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-[(3R)-π比嘻烧-3-基硫烧基]-1,2-二風異喧琳-6-基} -4-曱基苯甲酿 胺 實施例66
Ν-環丙基-3-氟-5-{2-[3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-1-氧-4-(哌啶-4-基硫烷基)-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯甲 醯胺 第8表
實施 R1 例
Y MS m/z , 'HNMRaCDMSOde) [M+H]+ 168 201018665 64 536 8.54 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.02 (d，1H)，7.88 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.61 -7.58 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.97 - 2.82 (m, 4H), 2.40 (t, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.77 (d, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 0.73 - 0.67 (m, 4H), 0.59 - 0.55 (m, 2H), 0.45 (s, 2H) 65 524 8.54 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.18-3.13(m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.60- 1.52 (m, 1H), 0.88 (s, 6H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59-0.54 (m, 2H) 66 νχ"0Η 乂 OH ^θ、Η 554 8.53 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.29 - 3.16 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 2.42 -2.34 (m, 2H), 2.21 (d, 3H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.39 -1.28 (m, 2H), 0.81 (s, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 -0.54 (m, 2H) 實施例67N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 169 201018665 基)-4-{[(2S，4S)-2-(羥基甲基）哌啶-4-基]硫烷基}]•氧-u-二氫異喹琳-6-基]-4-曱基苯甲酿胺
、OH &)(13,511)-2-[(111)-1-苯基乙基]-6-噁-2-氮雜二環[3.2.1]辛 乙醛酸(7.43毫升)於60 °C於1.5小時期間添加至一於四 氫呋喃（30毫升）内之(尺)-斗(1-苯基乙基）丁-3-烯-1-胺（7.80 克）之溶液。反應於60 °C另外加熱7小時。添加水(3〇毫升） 及鹽水(30毫升），且pH以2M NaOH溶液調整至pH 9。水性 物以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取，有機物被混合，以飽和含 水NaHC〇3溶液、水、鹽水清洗，乾燥(MgS04)，過濾，及 蒸發提供燈色之油（9.5克）。純化(Si02色譜分析術，使用洗 提梯度25%之於異己烷内之乙酸乙酯）提供副標題產物 (3.10克），呈橙色之油。 *H NMR6(CDC13) 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.77 (t, 1H), 3.70 (q, 1H), 3.34 (dd, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.47 (td, 1H), 2.12 -2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.82 (d, 1H), 1.33 (d, 3H) b)第三丁基(2S，4R)-4-羥基-2-(羥基曱基)哌啶-l-羧酸酯 一於甲醇(30毫升）内之（1S，5R)-2_[(1R)-1-苯基乙基]-6- 201018665 噁-2-氮雜二環[3.2.1]辛-7-酮（實施例67a，3.10克）之溶液以 於二噁烷内之4M HC1(3.35毫升）處理，添加至一於曱醇(5 毫升）内之20 %於碳上之氫氧化鈀(0.5〇克）之糊料，且於氫 氛圍（3巴）下攪拌20小時。反應被過濾，且固體以曱醇(3 X 20 毫升）清洗，且混合之濾液於真空濃縮。殘質懸浮於DCM(70 毫升)且以三乙基胺(2.80毫升)處理。BOC-酐(3.42毫升)於室 溫添加至溶液，且於揮發物於真空移除前攪拌20小時。純 φ 化(Si〇2色譜分析術，洗提梯度50至80 %之於異己烷内之乙 酸乙醋）提供副標題產物（3.40克），呈無色之油。 'H NMR δ (CDC13) 4.87 - 4.62 (m, 1H), 4.17 - 4.14 (m, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.45 - 3.24 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 1.91 (ddd, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.47 (s, 9H) c)第三丁基(2S，4R)-4-羥基-2-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸酯 删氫化鈉（3.28克)於0。0!—部份一部份地添加至一於乙 ❹ 醇（2〇〇毫升）内之第三丁基(2S，4R)-4-羥基-2-(羥基甲基）派 咬-1-羧酸酯（實施例67b, 3.40克）之溶液。冷卻浴於1小時後 移除，且於添加1M NaOH溶液(25毫升）前，反應攪拌20小 時。混合物於真空滚縮。添加水及乙酸乙酯，且有機層（及 2另外萃取物）被乾燥’且揮發物於真空移除。純化(Si〇2g 譜分析術’洗提梯度50 %之於異己燒内之乙酸乙酯）產生無 色之油（2.31克），其以DMF(40毫升）稀釋。TBDPS-C1(3.60 毫升）及咪唑（2.04克）於室溫添加至此溶液，且反應於蒸發 至乾燥前攪拌20小時。純化(Si〇2色譜分析術，洗提梯度35 171 201018665 %之於異己烷内之乙酸乙酯）提供副標題產物（3 50克），呈無 色之油。 MS: APCI(+ve) 370 (M+H-Boc)+ d) 第三丁基(2S，4R)-2-({[第三丁基（二苯基）石夕烷基]氧}甲 基)-4-[(甲基磺醯基)-氧]哌啶-1-羧酸酯 第三丁基（2S，4R)-4-羥基-2-(羥基甲基）哌啶-1 -羧酸酯 (實施例67c，1.0克)與曱烷磺醯氣(0.50毫升)使用實施例63b 之方法反應提供副標題化合物（1.10克），呈黃色油。 !H NMR8 (CDC13) 7.66 (ddd, 4H), 7.45 - 7.35 (m, 6H), 5.06 (t, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.77 (quintet, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 173 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.06 (s, 9H) e) 第三丁基(2S,4S)-4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基)瑞· 烷基]-2-({[第三丁基（二苯基)矽烷基]氧}曱基)哌咬羧酸 酯 硼氫化鈉（97毫克）於室溫添加至一於乙醇（20毫升）内 之6_溴_4_硫烷基異喹淋-1(2H)-酮（實施例58a，0.54克）之敏 抽氣之溶液，具冒泡。形成之混合物於加熱至85 °C刖於炱 溫攪拌10分鐘。一於乙醇（3毫升）内之第二丁基 (2S,4R)-2-({[第三丁基（二苯基）矽烷基]氧丨甲基甲基 磺醯基)-氧]哌啶-1-羧酸酯（實施例67d，h17克）之經抽氣之 溶液及碳酸鉀(0.353克）添加至橙色溶液，且反應加熱1/J 時，冷卻至室溫，且於真空濃縮。純化(Si〇2色譜分析術， 172 201018665 洗提梯度25 %至40 %之於異己院内之乙酸乙醋）提供副標 題產物(0.68克），呈白色發泡體。 MS: APCI(-ve) 705, 707 (M-H)+ f) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基_2,2-二甲基丙 基)_4-{[(2S，4S)-2-(經基甲基）派咬·4·基]硫烧基卜^氧]，2— 二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺 第三丁基(2s，4S)-4-[(6-溴-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基） 硫烧基]-2-({[第三丁基（二苯基)石夕炫>基]氧}曱基)D底咬_1_緩 酸酯（實施例67e，0.68克）及3-(第三丁基二甲基石夕烧基 氧)-2,2-二甲基丙基甲烷磺酸鹽(0.315克）藉由實施例58c之 方法反應提供粗製之第三丁基(2S，4S)-4-{[6-溴-2-(3-{[第三 ' 丁基(二甲基)矽烷基]氧}-2,2-二甲基丙基)-1_氧-i，2-二氫異 喹啉-4-基]硫烷基}-2-({[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧}曱基) 哌啶-1-羧酸酯（0.87克）’呈無色之油。此與N-環丙基-3-氟 -4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基）笨甲醯胺 ▲ (0.306克）藉由實施例58d之方法反應提供第三丁基
W (2S,4S)-4-({2-(3-{[第三 丁基（二甲基）矽烷基]氧}-2,2-二甲 基丙基）-6-[5-(環丙基胺甲醯基）-3-氟-2-甲基苯基]-1-氧 -1，2-二氮異啥琳-4-基}硫院基)_2-({[第二丁基(一本基)石夕烧 基]氧}甲基)哌啶小羧酸酯，呈無色之油。此於乙醇(3毫升） 稀釋，且以於二鳴烧内之4MHC1(1毫升）處理’且於室溫擾 拌20小時。揮發物於真空移除。粗製材料溶於曱醇(2毫升）， 且裝填至一10克之SCX匣。雜質以甲醇(5〇毫升）充份清洗並 棄置。產物以1N甲醇氨(75毫升）洗提，且溶劑於真空蒸 173 201018665 發。藉由製備之HPLC純化(Gemini-NX C18管柱，使用95-5% 梯度之於曱醇内之含水0.1%氨作為洗提液）提供標題化合 物（32毫克），呈白色固體。 MS: APCI(-ve) 568 (M+H)+ ]H NMR δ (DMSO-d6) 8.53 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (d, 2H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75 - 1.40 (m, 4H), 0.87 (s, 6H), 0.70 (dd, 2H), 0.57 (dd, 2H) 鹽類型式及物理型式數據 圖式說明 第1圖：實施例26游離鹼型式A之X-射線粉末繞射圖案 第2圖：實施例26游離鹼型式B之X-射線粉末繞射圖案 第3圖：實施例26游離鹼型式C之X-射線粉末繞射圖案 第4圖：實施例26乙酸鹽型式A之X-射線粉末繞射圖案 第5圖：實施例26二氫溴酸鹽型式A之X-射線粉末繞射 圖案 第6圖：實施例26游離鹼型式D之X-射線粉末繞射圖案 儀器詳細說明 除非其它指示，XRPD數據係使用PANalytical CubiX PRO機器收集。
XRPD - PANalytical CubiX PRO 數據係以一PANalytical CubiX PRO機器以q-2q結構， 201018665 於2。至40。2q之掃瞄範圍且每〇.〇2。增量100-秒曝光而收 集。X-射線係藉由於45kV及40mA操作一銅長細聚焦管產 生。銅X-射線之波長係1.5418 A。數據係於其上置放〜2亳 克之化合物之零背景固持器上收集。固持器係自單結晶矽 製造，其係沿非繞射面切割，然後，於光學平拋光器上拋 光。於此表面上入射之X-射線係藉由Bragg消光而失效。 若表示時’ XRPD數據亦使用一pANalytical X’pert機器 收集。 參 XRPD - PANalytical X’pert 數據係以一PANalytical X’pert機器以q-2q結構，於2。 至40° 2q之掃瞄範圍且每〇.〇2。增量100-秒曝光而收集。χ_ 射線係藉由於45kV及40mA操作一銅長細聚焦管產生。鋼 X-射線之波長係1.5418 A。數據係於其上置放〜2毫克之化 合物之零背景固持器上收集。固持器係自單結晶矽製造， 其係沿非繞射面切割’然後，於光學平拋光器上拋光。於 此表面上入射之X-射線係藉由Bragg消光而失效。 實施例26游離鹼：N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基 丙基)-4-{[(2R)-2-甲基哌4小基]甲基}-1_氧-i，2_二氫異喧 啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺結晶型式a之製備及分析 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2R)-2-甲基哌畊-1·基]甲基}-1_氧-1，2-二氫異喧琳 -6 -基]-4 -曱基苯甲醯胺型式a之一結晶樣品係藉由使非結 晶之N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{ [(2R)-2-甲基旅β丼_ι_基]曱基卜1_氧_ι，2_二氫異啥琳 175 201018665 -6-基]-4-曱基苯甲醯胺（自實施例26h獲得）於不同溫度於一 範圍之溶劑内淤漿化而獲得，其後以XRPD分析。 產生多形體A之淤漿條件係： 勺60 μΐ之乙腈/一 丁基驗溶劑混合物（14混合物）添加 至約9毫克之非結晶化合物（實施例26的，然後，混合物於室 溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 、力60 μΐ之乙腈/一丁基_溶劑混合物（u之混合物）添 加至力11耄克之非結晶化合物（實施例26h)，然後，混合物 於40oC (±5。〇使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 ® 、’勺30 μΐ之曱醇/一丁基趟溶劑混合物（1乂混合物）添加 至約9毫克之非結晶化合物（實施例加⑴，然後，混合物於室 溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 _ 、”勺30 μΐ之甲醇/一丁基喊溶劑混合物（1:4混合物）添加 至約9毫克之非結晶化合物（實施例26h),然後，混合物於 40°C(±5°C)使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 約80 μ1之乙醇/二丁基醚溶劑混合物（1:4混合物）添加 至約9毫克之非結晶化合物（實施例26h)，然後，混合物於室 溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 約8 0 μ1之乙醇/二丁基醚溶劑混合物（1:4混合物）添加 至約9毫克之非結晶化合物（實施例26h)，然後，混合物於 40°C (± 5°C)使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 較大規格製備N-環丙基_3_氟_5 [2 (3_羥基_2 2二甲基丙 基)_4-{[(2R)_2-甲基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉 -6-基]-4-甲基苯甲醯胺結晶型式八 176 201018665 曱基丙 非結晶之N-環丙基-3-氣-5-[2-(3-經基-2,2_ 基)-4-{[(2R)-2-甲基哌畊-1-基]曱基}-l-氧-1，2-二氧異嗜# -6-基]-4-甲基苯甲醯胺(2.2克，使用實施例26h所述之程序 製備）於4:1之二丁基醚：乙腈(40升）内於室溫淤漿化3天。 固體被過濾，且再次懸浮於庚烷(40毫升），於室溫槐拌3天， 過濾’且於40。(：之真空乾燥產生標題化合物（1.22克）。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+
!H NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.86 (t? 1H), 4.15 (d, 1H), 3.92 (q, 2H), 3.12 (d, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.59 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.27 (d, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.09 -I 〇5 (m, 3H), 0-87 (s, 6H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H) 實施例26游離鹼結晶型式A之XRPD繞射圖案於第1圖 呈現。 實施例26游離鹼：N-環丙基-3-氟-5-[2_(3-經基-2,2-二甲基 兩基)_4-{[(2R)-2-甲基旅π井-1-基]甲基}小氧-1，2-二氫異喧 啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺結晶型式Β之製備及分析 Ν-環丙基_3_氟-5-[2-(3_羥基_2,2_二曱基丙 爲)_4-{[(2R)-2-甲基0底11井基]曱基}小氧_1，2_二風異啥琳 -6-基]-4-曱基苯甲酿胺型式B之一結晶樣品係藉由使自實 施例26h獲得之非結晶之N-環丙基_3_氟-5-[2-(3_羥基-2,2-二甲基丙基)-4-{[(2R)-2-甲基哌讲-1-基]甲基}-1_氧-U-二 177 201018665 氫異喹啉-6-基]-4-甲基笨甲醯胺於乙酸乙酯内於不同溫度 淤漿化而獲得，其後以XRPD分析。 產生型式b之淤漿條件係： 約2〇 μΐ之乙酸乙酯添加至約9毫克之非結晶化合物（實 施例26h)，然後，混合物於室溫使用一磁性攪拌器淤漿化7 天。 約15 μΐ之乙酸乙醋添加至約9毫克之非結晶化合物(實
施例26h)’然後’混合物於仙乂找^^使用一磁性搜掉器 淤漿化7天。 β 實施例26於離驗型式卿繞射圖案係於第2圖呈 現0 丙基)-4-{[(2R)-2-甲基哌畊_1_基1甲 L ^ T基卜氧-1,2-二氫罗 琳-6-基]_4_甲基苯甲醯胺結晶型式 、 Μ ^ A q <裏備及分析 N- %丙基-3-鼠_5_[2_(3、趣基 基)-4-{[(2R)-2-甲基哌畊4 —基]甲基} 1 ^2,2·二甲基
_6_基]-4-甲基苯甲醯胺型式c之〜 & ， 氫異0^ 〜晶樣品係藉由接自 施例26h獲得之非結晶之队環 ”由使自 土 氣-5-[2-(3-海其。 二甲基丙基)-4-{[叫2·甲基旅啡_ : 氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯 甲基卜1-‘1，2· 襞化而獲得，其後以聊收析/ 於不同溫度 產生型式C之淤漿條件係·· 約ίο μι之2-丁酮添加至約9毫 例26h)，然後，混合物於室溫使=結晶化合物(實 每性攪拌器淤漿化7天 178 201018665 約10 μΐ之2 - 丁酮添加至約9毫克之非結晶化合物（實施 例26h)，然後，混合物於^。(^土^^使用一磁性攪拌器淤 漿化7天。 實施例26游離鹼結晶型式c之XRpD繞射圖案係於第3 圖呈現。 實靶例26乙酸鹽：N-環丙基-3-氟_5_[2_(3_羥基_2,2_二甲基 丙基)-4-{[(2R)-2-甲基哌讲-1-基]甲基卜卜氧^^-二氫異喹 啉-6-基]-4-曱基苯甲醯胺乙酸鹽結晶型式a之製備及分析 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2R)-2-曱基哌讲-1-基]甲基}小氧],2-二氫異喹啉 -6-基]-4-甲基苯甲醯胺（〇.1〇克）溶於甲醇毫升），以乙酸 (0.11毫升）處理，且揮發物於真空移除。添加甲苯(5-10毫 升），且揮發物於真空移除，且此程序另外重複3次而獲得 一固體，其於室溫於丙酮(3毫升）内研製7天，過濾，且於40 °C之真空乾燥48小時，獲得標題化合物(0.08克）。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ JH NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.03 (d, 1H), 2.91 - 2.78 (m，2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.58-2.52 (m，受 DMSO而遮掩之 1H-2H部份）2.43 - 2.32 (m，2H)，2.27 (d， 3H), 2.06 - 1.95 (m，1H)，1.卯（s, 3H)，l.〇8 ⑷ 3H)，0.87 (s， 6H)，0.74 - 0.66 (m，2H)，0.59 - 0.52 (m，2H) 元素分析-發現(計算)：％ c: 65·5 (66.7); Η:7·3 (7·3); 179 201018665 N:9.3 (9.4)。
Karl Fischer分析：1.2 %之水 乙酸鹽之較大規格之製備亦被實行： N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2R)-2-甲基哌畊-1-基]曱基}-1-氧-1,2-二氫異喹淋 -6-基]-4-甲基苯甲醯胺(2克）溶於曱醇（10毫升），以乙酸（1.1 毫升)處理，且揮發物於真空移除。添加甲苯(30-50毫升）’ 且揮發物於真空移除，且此程序另外重複3次獲得一固體， 其於室溫於丙酮(3〇毫升）内研製7天，過濾，且於4〇 〇c之真 藝 空乾燥48小時產生標題化合物（1.95克）。 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ NMR δ (DMSO-d6) 8.52 (d, 1H), 8.35 (d, iH) g 〇4 (d, 1H)，7.71 - 7.64 (m，2H), 7.57 (dd，1H), 7.39 (s，1H) 4 16 (d，1H)，3.97 (d，1H)，3.87 (d，lH)，3.12 (s，2H)，3.03 (d 1H) 2.91 - 2.81 (m，1H)，2.78 (d，1H)，2.72 - 2.64 (m，1H)’ 2.58-2.52 (m，受DMSO遮掩之 1H-2H部份）2.43 〇 (m, 2H)，2.27 (d，3H)，2.06 - 1.95 (m，1H)，1.90 (s，3H) i 〇 〇 V·!·今 3H), 0.87 s, 6H), 0.74 - 0.66 (m, 2H)，0.59 - 〇.52 (m，犯） 元素分析-發現(計算）：％ C: 65.9 (66.7); H:7 3 (7 3) N:9.4 (9.4)
Karl Fischer分析：0.2 %之水。 如上所述般獲得之N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基_22 _ 甲基丙基)-4-{[(2R)-2-曱基哌_-l-基]甲基卜^氧^^二^ 異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺乙酸鹽結晶型式a之—樣〇 180 201018665 於室溫於各種溶劑中齡聚化，&成無變化之結晶型式。此 等淤漿之條件之詳細說明係如下所示： 約90 μΐ之庚烧添加至約16毫克之結晶乙酸鹽，然後， 混合物於室溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 約100 μΐ之乙酸乙酯添加至約15毫克之結晶乙酸鹽，然 後，混合物於室溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。
約100 μΐ之乙腈添加至約9毫克之結晶乙酸鹽，然後’ 混合物於室溫使用一磁性授拌器於漿化7天。 約200 μΐ之0.9% NaCl (aq)添加至約16毫克之結晶乙酸 鹽，然後，混合物於室溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 實施例26乙酸鹽之結晶型式a之xrpd繞射圖案係於 第4圖呈現。 實施例26二氫溴酸鹽：队環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二 甲基丙基)-4-{[(2R)-2-甲基哌畊_ι_基]甲基丨小氧]}二氫 異喹啉-6-基]-4-甲基笨甲醯胺二氫溴酸鹽結晶型式a之製 備及分析 N-環丙基-3-氟_5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2R)-2-曱基哌啡基]甲基卜^氧」，二氫異喹啉 -6-基]-4-甲基笨甲醯胺(2克)於〇。(：溶於2-丙醇(30毫升）， 且以HBr(l.69毫升之於乙酸内之48%溶液）以滴液方式處 理，加溫至室溫且攪拌5天。形成之固體被過濾，且於40 °C 之真空乾燥48小時’產生標題化合物（135克）。[Ν·Β.使用 於室溫之甲醇替代用於此鹽型式之於〇。(：之2-丙醇導致 ~4%之分解]。 181 201018665 MS: APCI(+ve) 535 (M+H)+ !H NMR δ (CD3OD) 8.47 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 4.10 (d,lH), 4.00 (d,lH), 3.93 3.86 (m, 1H), 3.65 - 3.32 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m> 3H), 1.13 (d, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.69 -0.63 (m, 2H) 元素分析·發現(計算）：％·· C·· 53.1 (53.2); H: 6.2 (6.0); Ν:7·7 (8.0)。
Karl Fischer分析：0.1 %之水 實施例26二氫溴酸鹽之結晶型式A之XRPD繞射圖案 係於第5圖呈現。此係使用PANalytical X’pert機器產生。 實施例26游離驗· N-環丙基-3-敗_5-[2-(3-經基-2,2-二甲基 丙基)-4-{[(2R)-2-曱基哌畊-1-基]曱基}-1_氧-1,2-二氫異唾 啉_6_基]_4-曱基笨甲醯胺結晶型式D之製備及分析 3-溴-2,2-二甲基丙基特戊酸鹽 3-溴-2,2-二甲基-1-丙醇(26.9毫升）、4-(二曱基胺基)〇比 啶(2·67克）’及三乙基胺（33.5毫升）溶於甲苯(250毫升）且冷 卻至0 °C。特戊醯氯於30分鐘期間以滴液方式添加（溫度上 升至15 °C)，且於完全時，反應加溫至23 °C並且攪拌1小 時。反應被過濾，且濾液以2N含水HC1(250毫升）、含水碳 酸氫鈉溶液(250毫升)及含水之鹽水(250毫升)清洗。有機層 被分離，且溶劑被蒸發產生副標題化合物(53.0克）。 !H NMR δ (CDC13) 3.91 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 1.22 (s, 201018665 9H)，1.07 (s，6H) 3-(6-溴-1-氧異喹啉-2(1H)-基)-2,2-二甲基丙基特戊酸鹽 6-溴異喹啉-1(2H)-酮(43克）及3-溴-2,2-二曱基丙基特 戊酸鹽（53.0克）溶於DMF(400毫升）且添加碳酸鉋U25g ’以 研杵及研缽細微研磨），且反應於90 °C加熱15小時。冷卻至 室溫後，反應攪拌72小時，然後，倒至水(3公升）内。混合 物以第三丁基甲基醚(2 X 2.5公升）萃取，且有機物被混合， 且以含水之鹽水（2.5公升）清洗。有機物被分離及乾燥 (Na2S04)，過滤，且溶劑被蒸發。殘質溶於二乙基醚，且 形成之固體被過濾(及棄置）。濾液被收集，溶劑被蒸發，且 殘質被純化(Si02色譜分析術，以0 - 15 %之乙酸乙酯/異己 烷)洗提而提供副標題化合物（51.3克）。 NMR δ (CDC13) 8.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.03 (s, 6H) 3-(6-溴-4-甲醯基-1-氧異喧琳_2(1H)_基)-2,2-二甲基丙基特 戊酸鹽 一於75 °C之DMF(150毫升）内之3-(6-溴-1-氧異啥琳 -2(1H)-基)-2,2-二曱基丙基特戊酸鹽(51·3克)之攪拌溶液(裝 配一 CaCh乾燥管之燒瓶）於~2〇分鐘期間以新製之 Vilsmeyer Haak試劑[藉由於0。(：於~4〇分鐘期間以滴液方式 添加POCl3(182毫升）至DMF(302毫升），然後於室溫授摔】 小時而新製備]以滴液方式處理。加熱持續8小時，然後， 反應混合物冷卻至室溫，且攪拌隔夜。混合物倒至冰水(6 183 201018665 公升）[小心：放熱]且以第三丁基甲基醚(2 x 2.5公升）萃取。 混合之有機物以20% w/v含水之鹽水(2 5公升）清洗，乾燥 (NaaSCXO，過濾，且於真空濃縮。殘質被純化(Si〇2色譜分 析術，以10%至20%乙酸乙酯/異己烷洗提)產生副標題產物 (41.5 克）。 *H NMR δ (CDC13) 9.70 (s, ih), 9.21 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 1-25 (s, 9H), 1.06 (s, 6H) (3R)-第三丁基4-((6-溴-2-(2,2-二甲基_3_(特戊醯基氧）丙 © 基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-基）甲基)_3_甲基哌畊羧酸酯 (3R)第三丁基-3-甲基哌畊-i_羧酸酯（26丨克）溶於2甲 - 基四氫呋喃（2〇〇毫升）’然後，添加硫酸鎂（57克）及三乙基 胺（18.17毫升），且形成之混合物冷卻至〇。匚。氯三曱基碎 烧（16.66毫升，自K：2C〇3新蒸餾且於氮氣下貯存）以滴液方式 添加。反應於23 °C攪拌1小時，過濾，且濾液以一份式添 加至一於2-甲基四氫咬喃（200毫升）内之3-(6-演-4-曱酿基 -1-氧異喹琳-2(1H)-基)-2,2-二曱基丙基特戊酸鹽（36 7克）、 〇 三乙基胺（12.11毫升)及硫酸鎂（57克）之攪拌混合物。氣三甲 基石夕烧（11.11毫升）以一份式添加，且於授拌1小時彳灸，添加 三乙醯氧基硼氫化鈉（27.6克）(注意些微冒泡），且反應於室 溫授拌隔夜。添加另外之三乙醯氧基蝴氫化納（〇5當量）， 且反應擾拌3天。添加棚氫化納(0.5當量），且於授拌分鐘 後，反應以飽和含水碳酸氫鈉溶液(250毫升)驟冷，且劇烈 授拌10分鐘。水性層被分離且以2-曱基四氫吱喃（2〇〇毫升） 184 201018665 萃取，且混合之有機物以鹽水（250毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，過濾，且溶劑被蒸發產生副標題化合物（58克）’ 其於未進一步純化下使用。 MS: APCI(+ve) 608 (M+H)+ (3R)-第三丁基4-((6-(5-(環丙基胺甲醯基）-3-氟-2-甲基苯 基)-2-(2,2-二曱基-3-(特戊醯基氧）丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹 啉-4-基）曱基)-3-曱基哌畊-1-羧酸酯
Pd-118(0.688克)於氮氣下於乙腈(80毫升）内攪拌，且於 5分鐘後，添加N-環丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二噁硼烷-2-基）苯甲醯胺(9.26克）。5分鐘後，添加一 於水(80毫升）内之碳酸鉀(7.29克)之溶液，且於10分鐘後， • 添加一於乙腈（80毫升）内之(3R)-第三丁基4-((6-溴-2-(2,2- 二曱基-3-(特戊醯基氧）丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-4-基）曱 基)-3-甲基哌呻-l-羧酸酯（16克）之溶液，且反應於70 °C加 熱1.5小時。冷卻至室溫後，添加鹽水(200毫升），且混合物 0 以乙酸乙酯（2 X 125毫升）萃取。混合之有機物被乾燥 (Na2S〇4)，過遽，且溶劑被蒸發。殘質被純化(Si02色譜分 析術’以於異己烷内之20% - 35%乙酸乙烯酯/ 2%三乙基 胺洗提)產生副標題化合物（14.20克）。 MS: APCI(+ve) 719 (M+H)+ (3R)-第三丁基4-((6-(5-(環丙基胺甲醯基）-3-氟-2-曱基苯 基)-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-4-基) 甲基)-3-甲基β辰β井_ι_缓酸醋 (3R)-第三丁基4-((6-(5-(環丙基胺甲醯基)-3-氟-2-甲基 185 201018665 苯基)-2-(2,2-二甲基-3-(特戊醯基氧）丙基)-卜氧^，、二氫異 喹啉-4-基）甲基)-3-甲基哌畊羧酸酯（5〇 8克）溶於甲醇 (600毫升），且添加一於水（1〇〇毫升）内之碳酸鉀(29 3克）溶 液。反應於迴流加熱（内部溫度67 〇c)16小時。冷卻至5〇 〇c 後，另外之水緩慢添加至混合物變不透明為止，且混合物 於1小時期間冷卻至23。〇沈澱物藉由過濾收集，以水（1〇〇 宅升）及異己烧（100毫升）清洗，且於45 之真空乾燥產生 副標題產物(32.4克）。 >JMR $ (DMSO-d6) 8.53 (d，1H), 8.35 (d，1H)，8.00 ® (d, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.92 (dd, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.26 3.16 (m, 2H), 3.12 (d, 2H), 2.99 (s, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), . 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.26 (d, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06 (d，3H), 0.88 (s, 6H), 0.74 - 0.64 (m, 2H)，0.58 - 0.51 (m, 2H) N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二曱基丙基)_4_{ [(2R)2甲 基派啡-1-基]曱基}小氧-i，2-二氫異喹琳冬基]_4甲基苯甲 © 醯胺 (3R)-第三丁基4-((6-(5-(環丙基胺甲醯基)3_說_2甲基 苯基)-2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)小氧二氫異啥琳_4_ 基）曱基)-3-曱基〇辰讲-1-叛酸醋（27克）溶於2丙醇（雇毫 升），且添加肥⑼技升之於2-丙醇内之5抑溶液）。反應 於50 X加熱4小時’冷卻至室溫，且授拌隔夜。揮發物於 真空蒸發，且過量之HC1藉由添加甲笨而移除，其後，於真 186 201018665 空移除溶劑。添加水(300毫升）’且一部份一部份添加破酸 氫鈉(7.15克）至pH 7。另外之碳酸氫鈉(7.15克）一部份一部 份添加，且混合物以DCM(500 mL+ 200毫升）萃取。混合之 有機物以鹽水(250毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，過濾，且揮 發物於真空蒸發，產生標題產物(22克）。 !H NMR δ (DMSO-de) 8.54 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.02 (d, 1H), 2.93 - 2.62 (m, 3H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (d, 2H), 2.27 (t, 3H), 2.08 (t, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (s，6H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H)(進一 步分析顯示下列大約w/w量之殘餘溶劑存在：甲苯（i 6% w/w)、2-丙醇(3.9%)及DCM(0.4%))。
Karl Fischer分析：2.5 %之水 XRPD顯示非結晶型式。 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(2R)-2-甲基旅B井-1-基]甲基}小氧_〗，2_二氫異啥琳 -6-基]-4-曱基苯甲醯胺游離鹼結晶型式〇之一樣品係藉由 使非結晶之N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基_2,2-二曱基丙 基)-4-{[(2R)-2-甲基哌讲-1-基]甲基}小氧_12_二氫異喹琳 -6-基]-4-曱基本曱酿胺（如上獲得）於不同溫度於一範圍之 溶劑内淤漿化而獲得，其後藉由XRPD分析（使用 PANalytical X’pert機器）。 用於產生結晶型式D之淤漿/再結晶之條件之詳細說明 187 201018665 係如下所示： 約5〇〇叫之丙酮添加至約10毫克之非結晶化合物，妙 後，混合物於50 〇C(± 5。〇使用一磁性搜掉器於衆化7天。 約5〇0叫之THF添加至約10毫克之非結晶化合物，缺 後，混合物於 約500 μΐ之乙酸乙醋添加至約臺古4 ^ 宅充之非結晶化合 物’然後，混合物於72 0C (± 50C)使用—磁从地 磁性攪拌器淤漿化 7天。
約500 μΐ之曱基乙基鲷添加至約1〇毫克之非結晶化合 物，然後’於72。(：（±5。〇使用-磁性攪摔器游裂化7天。 約500叫之乙腈添加至約10毫克之非結晶化合物，然 後，混合物於了：乂叶⑽用-磁性授拌器於以以天。 約500 μΐ之乙酸異丙醋添加至約1〇毫克之非結晶化合 物，然後’於77 °C(±5°C)使用一磁性攪拌器於漿化7天。 約500 μΐ之甲基第三丁基酮添加至約1〇毫克之非結晶
化合物’然後，混合物於103。0：(±5。〇使用一磁性搜拌器 於漿化7天。 約3000 μΐ之乙酸乙酯/二乙基醚（1:4混合物_乙酸乙酯 係事先藉由以水清洗然後分離而濕式製造）添加至約1〇〇毫 克之非結晶化合物’然後，混合物加熱至77 (± 5。〇，然 後，於室溫使用一磁性攪拌器攪拌7天。 約3000 μΐ之DCM/異己烷（1:4混合物_ DCM係事先藉 由以水清洗然後分離而濕式製造）添加至約100毫克之非結 晶化合物，然後’混合物加熱至40 °C (± 5°C)，然後，於室 188 201018665 溫使用一磁性攪拌器攪拌7天。 約3000 μΐ之乙酸乙酯/異己烷（1:4混合物-乙酸乙酯 係事先藉由以水清洗然後分離而濕式製造）添加至約1 〇 〇毫 克之非結晶化合物，然後，混合物加熱至77 °C (±5°C)，然 後，於室溫使用一磁性攪拌器攪拌7天。 約3 000 μΐ之乙酸乙酯（事先藉由以水清洗然後分離而 濕式製造）添加至約100毫克之非結晶化合物，然後，於室 溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 約3 000 μΐ之二丁基醚添加至約100毫克之非結晶化合 物，然後，混合物於室溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 約3000 μΐ之二丁基醚/乙腈(4:1混合物）添加至約100毫 克之非結晶化合物，然後，混合物於室溫使用一磁性攪拌 器淤漿化7天。 約3000 μΐ之二異丙基醚/乙腈(4:1混合物）添加至約100 毫克之非結晶化合物，然後，混合物於室温使用一磁性攪 拌器淤漿化7天。 約3000 μΐ之乙酸乙酯添加至約100毫克之非結晶化合 物，然後，混合物於室溫使用一磁性攪拌器淤漿化7天。 實施例26游離鹼結晶型式D之XRPD繞射圖案係於第6 圖呈現。 C圖式簡單說明3 第1圖：實施例26游離鹼型式Α之X-射線粉末繞射圖案 第2圖：實施例26游離鹼型式B之X-射線粉末繞射圖案 第3圖：實施例26游離鹼型式C之X-射線粉末繞射圖案 189 201018665 第4圖：實施例26乙酸鹽型式A之X-射線粉末繞射圖案 第5圖：實施例26二氫溴酸鹽型式A之X-射線粉末繞射 圖案 第6圖：實施例26游離鹼型式D之X-射線粉末繞射圖案 【主要元件符號說明】 (無） 190

Claims (1)

  1. 201018665 七、申請專利範圍： 1. 一種化學式⑴之化合物，
    R1係(CrQ)烷基，其選擇性地 1 2、3或4個獨立地選 自-(cvc6)烧基、_(Cl_c6)烧氧基、鹵基、铺、佩、 -HN(CrC6)烷基、-N-二其(r ^ λ 2 、1 6呢基、（C3-C7)環烷基、 -(Ci_C6)烧基-(C3-C7)環烧基、-(c卜c A m L6)坑基-(Ci-Q)烧氧 基或-(CrC6)院基-經基之基團取代，且其中—獨立之 -(C]-C6)烧基R1取代基可選擇性地與另一獨立之) 烷基R1取代基稠合形成一飽和之碳環狀環，其可選擇性 地進一步取代； R2係Η、鹵基、（CrC6)烷基，及(CVC6)烷氡基； R3係（CH2)d-Y且R3獨立地係選擇性以一或多個-(CVCJ 烷基、-(Q-CJ烷氧基、-鹵基、-OH、-NH2、-HlSKCVCs) 烷基、-N-二-(CrC6)烷基、（CVC：7)環烷基、-(CrC6)烷基 -(C3-C7)環烷基、-(CrC6)烷基-羥基及-(CrC6)烷基 -(CrC6)烷氧基取代； Y係選自雜環烷基、〇-雜環烷基、S-(〇)e-雜環烷基、 S-COMCrQ)烷基-雜環烷基、-S〇2NH-(CrC6)烷基及 (Q-CJ烷基； 191 201018665 d係Ο、1、2及 3 ; e係0、1或2 ; R4及R5獨立地係選自H、（CrC6)烷基、（Q-Q)烷氧基、 鹵基、CF3，及CN ; R6係選自Η、（C〗-C6)烷基、（CrC6)烷氧基及鹵基； 雜環烷基係一C-或N-連接之3至7員之非芳香族環狀 環，其含有從1至2個NR7原子，或一 NR7原子及一 S或一 Ο原子，或一S原子，或一Ο原子；選擇性地含有，若可 能，1或2個雙鍵，且其中，於一雜環烷基基團原子之任 何S原子可選擇性地氧化成SO或S02 ; R7係Η、（CrC6)烷基及—CCCOCKCVC^)烷基，其中，該 (CrC6)烷基可選擇性地以（Cl_c6)烷氧基、-0H、鹵基及 (C3-C7)環院基取代； 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 2.如申請專利範圍第1項之化學式⑴之化合物，其中， R1係(Ci-C8)烷基’其選擇性地以1、2、3或4個獨立地選 自-(crc6)烧基、_(Cl_C6)烧氧基、_鹵基、_〇h、_Nh2、 -HNA-Q)烷基' _Nc_(Ci_C6)烷基、（CrC7)環烷基、 _(CrC6)烧基-%%)環院基、_(CrC6)炫基-(CrC6)烧氧基 之基團取代，且其中，一獨立之_(Ci_C6)烷基R1取代基 可選擇性地與另一獨立之_(Ci_C6)烷基R1取代基稠合形 成一飽和之碳環狀環，其可選擇性地進一步取代； R2係H、-基、（C]-C6)统基，及(crc6)烧氧基； R3係(CH2)d-YiR3獨立地係選擇性以一或多個 192 201018665 烷基、-(OC6)烷氧基、-鹵基、-〇H、-NH2、-HN(CrC6) 烷基、-N-二-(C〗-C6)炫基、（C3-C7)環烷基、_(CrC6)烷基 -(C3-C7)環烧基、-(Q-C6)烧基-經基及-(CrC6)烧基-(CVQ) 烷氧基取代； Y係選自雜環烷基、〇-雜環烷基、s-(o)e-雜環烷基，及 (crc6)烷基； d係0、1、2及3 ; e係0、1或2 ; R4及R5獨立地係選自H、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基、 鹵基、CF3,及CN; R6係選自Η、（CrC6)烷基、（CrC6)烷氧基及鹵基； 雜環烷基係一 C-或N-連接之3至7員之非芳香族環狀 環，其含有從1至2個NR7原子，或一NR7原子及一S或一 〇原子，或一S原子，或一Ο原子；選擇性地含有，若可 能’ 1或2個雙鍵，且其中，於一雜環烧基基團原子之任 何S原子可選擇性地氧化成SO或S02 ; R7係Η、（CrC6)烷基及-CXOKHQ-Q)烷基，其中，該 (CVC6)烷基可選擇性地以（Q-C6)烷氧基、-OH、鹵基及 (C3-C7)環院基取代； 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中，R1係(q-Cd 烷基’其係選擇性地以1、2、3或4個獨立地選自-(CrC6) 炫基、-(CVC6)烷氧基及-OH之基團取代’且其中，一獨 立之-(C^Cd烷基R1取代基可選擇性地與另一獨立之 193 201018665 -(Q-C6)烧基R1取代基稠合形成一飽和碳環狀之環，其可 選擇性進一步取代。 4.如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中，R3係 (CHA-Y且其係獨立地選擇性以一或多個甲基、甲氧 基、-甲基-羥基，及-曱基-甲氧基取代，且γ係雜環烷基。 5·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 環丙基！氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1_氧_4-(娘 畊-1-基曱基)·1，2-二氫異喹啉_6_基]-4-甲基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-氟-5-{2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)-4-[(4-甲 基―1，4-二氮雜環庚-1-基）甲基Η-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基}-4-曱基苯甲醯胺； Ν-環丙基-3-氟-5-(4-(((3S)-3-(羥基甲基)》底畊-1-基）曱 基)-2-(3-羥基丙基)-1_氧_i，2_二氫異喹啉_6_基)_4_甲基 苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基丙基)-4-(((3S)-3-曱基哌畊 -1-基）甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯 胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(2-羥基乙基)-1-氧-4-(哌畊-1-基甲 基)-1，2-二氫異喹琳-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(2-羥基乙基)-4-(((3S)-3-曱基哌畊 -1-基）甲基)-1-氧-I，2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯 胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(2-羥基乙基)-4-((4-甲基-1,4-二氮雜 環庚-1-基）甲基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲 201018665 醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-(4-羥基丁基)-4-[(4-甲基-1,4-二氮 雜環庚-1-基）甲基H-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯 甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-[(3S)-3-羥基 丁基]-1-氧-4-(哌讲-1-基曱基)-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基丙基)-1-氧-4-(哌畊-1-基甲 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-(((3R)-3-(經基甲基)哌。井-1-基）曱基)-1-氧-1,2-二 氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基曱基)環丙基）甲 基)-4-(((3R)-3-(羥基甲基)哌畊-1-基）曱基)-1-氧-1,2-二 氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(4-((3-(羥基曱基)哌畊-1-基）甲 基)-2-(((3R)-3-曱氧基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-3-曱基丁基)-4-(((3R)-3-(羥 基甲基)哌畊-1-基）甲基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基甲基)環丙基）甲 基)-4-(((3S)-3-(羥基甲基)哌讲-1-基）甲基)-1-氧-1，2-二氫 異喹啉-6-基)-4-甲基苯曱醯胺； 195 201018665 N-環丙基-3-氟-5-(2-((1-(羥基甲基)環丙基）甲 基)-4-(((2R)-2-(經基甲基)派畊-1-基）甲基)小氧二 氫異喹啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-(((3S)-3-(羥基甲基)旅啡-1-基）甲基yiiq，二氫 異喹啉-6-基)-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]-i_氧 -4-(哌畊-1-基甲基)-12-二氫異喹啉各基M_甲基苯甲醢 胳. N-環丙基-3-氟-5-[2-{[l-(羥基甲基)環丙基]甲基卜ι_氧 -4-(痕畊-1-基甲基二氫異喹啉_6-基]_4·甲基苯甲醯 胺； · N-環丙基-3-氟-5-{2-[(2R)-3-羥基-2-甲基丙基]-1·氧 -4-(派讲-1-基甲基)_ι，2_二氫異喹啉各基卜4-甲基苯甲醯 胺； 斗環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 〇 基)_4_{[(2S)-2-(羥基甲基)旅畊-1-基]甲基}小氧_1>2_二 氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； 1^-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(2R)-2-(羥基甲基)痕畊-1-基]曱基•氧]，2_二 風異喧琳-6-基]-4-曱基苯甲酿胺； N-環丙基-3-[4-(l，4-二氮雜環庚-1-基甲基)-2-(3-經基 -2,2-一甲基丙基)-1-氧-1，2-二氫異噎琳-6-基]-5-氟-4-甲 基苯甲醯胺； 196 201018665 冰環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-4-[(4-甲 基哌讲-1-基）甲基Η-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-曱基苯 曱醯胺； 3-[4-{[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]甲基}-2-(3-羥基-2,2-二甲 基丙基)-1-氧-1,2-二氮異啥琳-6-基]-Ν-ί^丙基-5-氣-4-曱 基苯曱醯胺； Ν-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{[(2R)-2-甲基哌啡-1-基]曱基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉基]-4-甲基苯甲醢胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-{[1-(羥基甲基)環丁基]甲基}-1-氧 _4-(哌。井-1-基曱基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯 胺； 沁環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(2S)-2-甲基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉-6-基]-4-甲基苯曱醢胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]曱基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉-6-基]-4-甲基苯曱醯胺氫氣酸鹽； 3-[4-{[(3R)-3-胺基哌啶-1-基]曱基}-2-(3-羥基-2,2-二甲 基丙基H-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5-氟-4-曱 基苯甲醯胺； 3-{4-[(4-胺基-4-曱基哌啶-1-基）甲基]-2-(3-羥基-2,2-二 甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基卜N-環丙基-5-氟 -4-曱基苯甲醯胺； 197 201018665 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-4-{[4-(3-羥基丙基)哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-{ [1-(羥基曱基)環丙基]曱 基}-4-{[(211)-2-甲基哌讲-1-基]曱基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-{ [1-(羥基甲基)環丙基]甲 基}-4-{[(3S)-3-曱基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-[3-羥基-2-(羥基甲基）丙 基]-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]曱基}-1-氧-1，2-二氫異喹 啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-[3-羥基-2-(羥基甲基）-2-甲基丙 基]-4-{[(3S)-3-甲基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N- ί哀丙基-3-氣-5-(2-[2-(經基甲基）-2-甲基丁 基]-4-{[(3S)-3-曱基哌畊-1-基]甲基}-1-氧-1,2-二氫異喹 啉-6-基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）-1-氧 -4-[(lS)-l-哌畊-1-基乙基]-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基 苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）-1-氧 -4-[(lR)-l-哌讲-1-基乙基]-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基 苯甲醯胺； 201018665 3_{4-[l-(4-胺基-4-甲基哌啶{基）乙基]-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1，2-二氫異啥淋_6_基卜N-環丙基-5-氣 -4-甲基苯甲醯胺； 3-[4-{ l-[(3R)-3-胺基哌啶-1 -基]乙基卜2-(3-羥基-2,2-二 甲基丙基)-1-氧-1，2-二氫異喹啉·6_基]-N-環丙基-5-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-{4-[l-(l，4-二氮雜環庚戊_ι_基）乙基]_2 (3_ φ 羥基-2’2-二曱基丙基)-1_氧-1，2-二氫異喹啉-6-基}-5-氟 -4-曱基苯曱醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基)-4-{(lS)-l-[(3R)-3-(經基甲基）派σ井_ι_基]乙基卜j氧 -1,2-二氫異喧琳-6-基]-4-曱基苯甲酿胺 N-環丙基-3-氧-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙 基）-4-{(lR)-l-[(3R)-3-(經基曱基）派吨_ι_基]乙基卜i氧 -1，2-—氮異啥嚇^-6-基]-4-曱基苯甲酿胺 φ N-環丙基-3-[4-(l，4-二氮雜環庚-1-基磺醯基)_2_(3_經基 -2,2-一曱基丙基)-1-氧-1,2-二氫異噎琳基]_5·氟_4·曱 基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基）-1·氧-4-(派ο丼_ι_基續酿 基)-1,2-二氫異喧嘴-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-{2-(環丙基甲基)-4-[(4-甲基u底η丼小基)續酿 基]-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基}-5-氟-4-甲基苯甲醯胺； 199 201018665 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二曱基丙 基)-4-{[(3R)-3-(羥基甲基)哌畊-1-基]磺醯基丨小氧-^ 二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； 3-{4-[(4-胺基哌啶-1-基）磺醯基]-2-(環丙基甲基）小氧 -1，2-二氫異啥琳-6-基}-N-環丙基-5-氟-4-甲基笨甲醯胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基)-4-(1,4-二氮雜環庚小基續 酿基)-1-氧-1,2-二氫異0^淋-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲酿胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基甲基)-4-{ [4-(甲基胺基）哌啶小 基]確酿基}-1-氣-1,2-二風異啥琳-6-基]-5-氟-4-曱基笨曱 醯胺； 3-[4-{[(3S)-3-胺基吼咯烷-1-基]磺醯基}-2-(3-羥基-2,2--一甲基丙基)-1-氧-1，2-二氮異啥嚇>-6-基]-N-環丙基-5-氣 -4-甲基笨甲醯胺； 3-[4-{[(3R)-3-胺基吡咯烷-1-基]磺醯基}-2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-1,2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙基-5-氟 -4-曱基苯曱醯胺； 3-[4-{[(2R)-2-(胺基曱基）吡咯烷-1-基]磺醯基卜2-(3-羥 基-2,2-二甲基丙基)-ΐ·氧_ι，2-二氫異喹啉-6-基]-N-環丙 基-5-氟-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[4-{[2-(二甲基胺基）乙基]氨磺醯基卜2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)_ι_氧_ι，2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟 -4-甲基笨曱醯胺； 201018665 N-環丙基_3-[4-(l，4-二氮雜環庚-1-基曱基)-2-{[1-(羥基 甲基)環丙基]甲基}-l-氧-1，2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)小氧_4_(旅 。定-4-基硫烧基)_ι,2-二氫異喹琳-6-基]-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二曱基丙基)-1_氧_4-(喊 啶-4-基亞磺醯基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯 〇 胺; N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-經基-2,2-二甲基丙基)-1-氧-4-(旅 π疋_4_基崎酿基)_ι，2_二風異啥琳基]-4-甲基苯甲酿胺； » N-環丙基-3-[2-(環丙基曱基）-1-氧-4-(哌啶-4-基硫烷 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-[2-(環丙基曱基）-1-氧-4-( °底咬-4-基續酿 基)-1,2-二氫異喹啉-6-基]-5-氟-4-曱基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-(2-{[1-(羥基甲基）環丙基]甲基}-1-氧 φ -4-{[(3R)-哌啶-3-基曱基]硫烷基}-1,2-二氫異喹啉-6- 基)-4-甲基苯甲醯胺； N-環丙基-3-氟-5-[2-{[1-(羥基甲基）環丙基]曱基}-1-氧 -4-(哌啶-4-基硫烷基)-1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲 醯胺； N-環丙基-3-氟-5-{2-(3-羥基-2,2-二甲基丙基）-1_氧 -4-[(3R)-吡咯烷-3-基硫烷基]-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基笨甲醯胺； 201 201018665 N-環丙基-3-氟-5-{2-[3-羥基-2-(羥基曱基）-2-曱基丙 基]-1-氧-4-(哌啶-4-基硫烷基)-1,2-二氫異喹啉-6-基}-4-甲基苯甲醢胺；及 N-環丙基-3-氟-5-[2-(3-羥基-2,2-二甲基丙 基）-4-{ [(2S，4S)-2-(羥基甲基）哌啶-4-基]硫烷基}-1-氧 -1，2-二氫異喹啉-6-基]-4-甲基苯甲醯胺；或 其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化學式（I)之化合物 或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物，其係用於治療。 7. —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化學式(I)之化 合物或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物用於製造一藥 物之用途，該藥物係用於治療慢性阻塞性肺部疾病 (COPD)之藥物。 8. —種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化學式(I)之化 合物或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物之用於製造一 藥物用途，該藥物係用於治療氣喘之藥物。 9. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至5項中任 一項之化學式（I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類或 N-氧化物，及一藥學上可接受之佐劑、稀釋劑，或載劑。 10. —種藥學產物，其包含混合之一第一活性成份，該第一 活性成份係如申請專利範圍第1至5項中任一項之化學式 (I)之化合物或其藥學上可接受之鹽類或N-氧化物，及至 少一選自下述之另一活性成份： •磷酸二酯酶抑制劑； 201018665
    • β2腎上腺素受體激動劑； •趨化素受體功能之調節劑； •蛋白酶抑制劑； •類固醇糖皮質激素受體激動劑； •抗膽鹼激導性劑；及 •非類固醇糖皮質激素受體激動劑。 203
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