KR20090078828A - 무스카린 수용체 길항제로서의 (헤테로) 아릴시클로헵탄카르복실산의 퀴누클리딘 유도체 - Google Patents

무스카린 수용체 길항제로서의 (헤테로) 아릴시클로헵탄카르복실산의 퀴누클리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 제약 조성물의 제조 방법, 요법에서의 그의 용도, 및 그의 제조에 사용되는 중간체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009028590232-PCT00174
<화학식 II>
Figure 112009028590232-PCT00175
<화학식 IIIa>
Figure 112009028590232-PCT00176
<화학식 IIIb>
Figure 112009028590232-PCT00177
(상기 식에서 R4는 화학식 II 또는 IIIa 또는 IIIb의 기이고, R1, R2, R3, R5, a, b 및 X는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)
무스카린 수용체 길항제, COPD, 항콜린성 작용제

Description

무스카린 수용체 길항제로서의 (헤테로) 아릴시클로헵탄카르복실산의 퀴누클리딘 유도체 {QUINUCLIDINE DERIVATIVES OF (HETERO) ARYLCYCLOHEPTANECARBOXYLIC ACID AS MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 폴리시클릭 아미노 알코올의 시클로알킬-치환된 알킬 에스테르, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물, 제약 조성물의 제조 방법, 요법에서의 그의 용도 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
무스카린 수용체는 5종의 M1, M2, M3, M4 및 M5를 구성원으로 가지는 G-단백질 커플된 수용체 (GPCR) 군이다. 5종의 무스카린 아형 중에서, 3종 (M1, M2 및 M3)은 인간 폐 조직에 대해 생리학적 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다.
부교감신경은 인간 기도에서의 반사 기관지 수축을 위한 주요 경로이고, 아세틸콜린을 무스카린 수용체 상에 방출하여 기도 긴장도를 매개한다. 기도 긴장도는 호흡성 장애, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)의 환자에서 증가하고, 이러한 이유로 무스카린 수용체 길항제는 기도 질환을 치료하는 용도로 개발되어 왔다. 임상 실습에서 종종 콜린억제제로 불리는 무스카린 수용체 길항제는 COPD를 가진 개체에 대한 최우선의 요법으로 널리 받아들여져 왔고, 그의 용도는 문헌 (예 를 들어, 문헌 [Lee et al, Current Opinion in Pharmacology 2001,1, 223-229])에서 광범위하게 검토되어 왔다.
호흡성 장애를 치료하기 위해 사용될 때, 무스카린 수용체 길항제는 전형적으로 흡입에 의해 투여된다. 그러나, 흡입에 의해 투여될 때, 무스카린 수용체 길항제의 상당 부분이 종종 전신성 순환으로 흡수되어 구강 건조와 같은 보고된 부작용을 일으킨다. 추가로, 대다수의 무스카린 길항제는 비교적 짧은 작용 지속기간으로 인하여 일일 수회 투여하여야 한다. 이러한 수회-1일 투여 계획은 환자에게 불편할 뿐만 아니라, 또한 빈번하게 반복되는 투여 계획과 관련한 환자의 비-순응으로 인한 부적절한 치료의 중대한 위험을 야기한다.
따라서, 무스카린 수용체를 차단할 수 있는 신규 화합물에 대한 필요성이 남아 있다. 특히, 흡입에 의해 투여되었을 때, 높은 효과 및 감소된 전신성 부작용을 가지는 신규 무스카린 길항제에 대한 필요성이 존재한다. 게다가, 흡입에 의해 투여되었을 때 긴 작용 기간을 나타내고, 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있는 신규 무스카린 길항제에 대한 필요성이 존재한다.
WO 98/04517은 방광 평활근에 대해 항무스카린 활성을 가지는 아릴시클로프로판, 아릴시클로부탄, 아릴시클로펜탄 및 아릴시클로헥산 카르복실 에스테르를 기술하고 있다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다:
Figure 112009028590232-PCT00001
식 중,
R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 7원의 지방족 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R3는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴 고리이며, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 하기 화학식 II 또는 IIIa 또는 IIIb의 기를 나타내고;
Figure 112009028590232-PCT00002
Figure 112009028590232-PCT00003
Figure 112009028590232-PCT00004
식 중,
Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, 기 II 중 고리상 치환은 3 또는 4 위치일 수 있고;
a는 1 또는 2이고;
b는 1 또는 2이고;
Z는 -CH2-이고;
R5는 하기 화학식 IV의 기를 나타내고;
Figure 112009028590232-PCT00005
식 중,
w는 0 또는 1이고;
R6는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -4 알킬렌을 나타내고;
w가 0일 때, y는 0이고; w가 1일 때, y는 0 또는 1이고;
Q는 O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- 또는 에티닐렌을 나타내고;
R7은 시클릭 기 Cyc1, 또는 C1 -4 알킬 기를 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬 기는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 시클릭 기 Cyc2 및 -OCyc2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 추가로, Q가 O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- 또는 에티닐렌인 경우 R7은 수소를 나타내고;
Cyc1 및 Cyc2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 8원의 지방족 카르보시클릭 고리 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, 페닐 및 C1 -6 알킬 (페닐 또는 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고;
R9 및 R18은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬을 나타내고, C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R10 및 R11, R12 및 R13, R14 및 R15 또는 R24 및 R25 중 어느 조합도 이들이 모두 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 이 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 4가의 질소 원자 상의 양전하와 관련된 음이온 X를 포함한다. 음이온 X는 일가 또는 다가 (예를 들어, 2가) 산의 임의의 제약상 허용가능한 음이온이다. 본 발명의 한 실시양태에서, X는 미네랄 산의 음이온, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트이고; 또는 적합한 유기산의 음이온, 예를 들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트 또는 나파디실레이트 (나프탈렌-1,5-디술포네이트) (예를 들어, 헤미나파디실레이트)이다.
본 발명의 특정 화합물은 수화물과 같은 용매화물뿐만 아니라 비용매화물 형태로도 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 모든 이러한 용매화물 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적 이성질체 및 광학 이성질체 및 라세미 화합물을 포함하는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 그의 호변이성질체 및 혼합물은 또한 본 발명의 한 측면을 형성한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 '헤테로아릴'은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리계이고, 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로방향족 고리를 포함한다. 본 발명에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리의 예는 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. 바이시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 융합된 바이시클릭 고리계를 포함하고, 여기서 양 고리는 방향족이거나, 다르게는 한 고리는 방향족이고, 다른 고리는 비-방향족이다. 한 고리는 방향족이고 다른 고리는 비-방향족인, 6,6- 또는 6,5-융합된 바이시클릭 고리계에서, 비-방향족 고리는 옥소 (=O)로 치환되어 케톤, 아미드 또는 우레아 관능기가 고리 내에 형성될 수 있다. 별도로 언급되지 않는다면, 헤테로아릴 기는 탄소 또는 질소로 연결될 수 있다. 본 발명에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리의 예는 티에닐, 퓨라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. 바이시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐을 포함한다.
용어 '지방족 헤테로시클릭 고리'는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 모노시클릭 및 바이 시클릭 고리를 나타낸다. 본 발명에 따른 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 및 아제티디닐을 포함한다.
아릴은 방향족 카르보시클릭 고리, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 나타낸다. 용어 '지방족 카르보시클릭 고리'는 비-방향족 카르보시클릭 고리 (모노시클릭 및 바이시클릭 모두)를 나타낸다. 3원 내지 8원의 지방족 카르보시클릭 고리의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 용어 시클로알킬은 포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 나타낸다. 시클로알킬 기는 모노시클릭, 예를 들어 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 할로겐은 예를 들어, 불소, 염소 또는 브롬이다.
별도로 언급되지 않는다면, 본 명세서의 문맥상, 알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 또는 tert-부틸을 포함한다. 용어 알킬렌은 2가의 알킬 기, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH(CH3)CH2-를 나타낸다. 본 명세서의 문맥상, 알킬렌 기는 시클로알킬 고리를 포함할 수 있는데, 예를 들어 C4 알킬렌의 예는
Figure 112009028590232-PCT00006
이다.
하나의 기가 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것으로 언급된 본 명세서의 문맥상, 그 기는 비치환될 수도, 치환될 수도 있고; 치환된 경우, 그 기는 일반적으로 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환된다. 일반적으로, 히드록실 잔 기는 질소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착되지 않을 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 시클로알킬 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2 및 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 시클로알킬 고리는 할로겐, 히드록실 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 하기 화학식 VIII의 기를 형성한다.
Figure 112009028590232-PCT00007
여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2 및 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬 고리가 1개 이상의 치환기 R로 치환되는 경우, 시클로알킬 고리 중 탄소 원자는 임의로 1개 또는 2개의 치환기를 가질 수 있다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 히드록실 또는 C1 -4 알킬을 나타낸다. 이 실시양태의 또 다른 추가적인 측면에서, q는 0이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3는 페닐 또는 티에닐을 나타내고, 여기서 페닐 또는 티에닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3 및 C1-4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, R3는 페닐 또는 티에닐을 나타내고, 여기서 페닐 또는 티에닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태의 또 다른 추가적인 측면에서, R3는 비치환된 페닐 또는 비치환된 티에닐을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3 및 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, R3는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태의 또 다른 추가적인 측면에서, R3는 비치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 비치환된 7원의 시클로알킬 고리를 형성하고, R3는 비치환된 페닐을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 화학식 II의 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 화학식 II의 기를 나타내고, Y는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, 기 (II) 중 고리상 치환은 3 위치이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 하기 화학식 IIa의 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 화학식 IIIa의 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 화학식 IIIa의 기를 나타내고, a는 1이고, b는 1이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 화학식 IIIb의 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R3가 페닐 또는 티에닐을 나타내고, R5 및 X는 화학식 I에서 정의된, 화학식 IX의 화합물이 제공된다.
Figure 112009028590232-PCT00009
화학식 I의 화합물에서, R5는 화학식 IV의 기를 나타낸다.
<화학식 IV>
Figure 112009028590232-PCT00010
본 발명의 한 실시양태에서 w는 0이고, y는 0이다.
본 발명의 한 실시양태에서 w는 1이고, R6는 C1 -4 알킬렌을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서 w는 1이고, R6는 C1 -4 알킬렌을 나타내고, y는 0 이다.
본 발명의 한 실시양태에서, w는 1이고, R6는 C1 -4 알킬렌을 나타내고, y는 1이고, Q는 O, -CONH- 또는 -C(O)O-를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, w는 1이고, R6는 C1 -4 알킬렌을 나타내고, y는 1이고, Q는 O 또는 -CONH-를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, w는 1이고, R6는 C1 -4 알킬렌을 나타내고, y는 1이고, Q는 -CONH- 또는 -C(O)O-를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R7은 시클릭 기 Cyc1을 나타내거나 또는 시클릭 기 Cyc2로 임의로 치환되는 C1 -4 알킬 기를 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, Cyc1 및 Cyc2는 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 또는 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴 기의 예는 이속사졸릴 및 퓨라닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, Cyc1은 페닐, 나프틸, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서 페닐, 나프틸, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 또는 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴 기의 예는 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 및 퓨라닐을 포함한다. 이 실시양태에 따른 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리의 예는 피롤리디닐 및 모르폴리닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, Cyc2는 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 또는 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 이 실시양태에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴 기의 예는 이속사졸릴 및 퓨라닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐 및 페녹시 (C1 -4 알콕시, 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐 또는 페녹시 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3 및 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, 페닐, 퓨라닐 및 페녹시 (페닐, 퓨라닐 또는 페녹시 기는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3 및 C1 -4 알킬 (C1-4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 페닐, 퓨라닐 또는 페녹시 (페닐, 퓨라닐 또는 페녹시 기는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-R7을 나타내고;
여기서, Q는 O, -CONH- 또는 -C(O)O-이고;
R7은 수소, Cyc1 또는 C1 -4 알킬 기를 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬 기는 할로겐, 히드록실, 페닐 및 페녹시 (페닐 및 페녹시는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4 알콕시 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Cyc1은 페닐, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 및 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-Cyc1을 나타내고;
여기서 Q는 -CONH-이고; Cyc1은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 또는 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이다. 이 실시양태에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴의 예는 이속사졸릴, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-Q-Cyc1을 나타내고;
여기서, Q는 -CONH-이고; Cyc1은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 또는 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이다. 이 실시양태에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴의 예는 이속사졸릴, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -CH2-Q-Cyc1을 나타내고;
여기서, Q는 -CONH-이고; Cyc1은 C1 -4 알킬로 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴이다. 이 실시양태에 따른 5원 내지 6원의 헤테로아릴의 예는 이속사졸릴, 피라지닐 및 피리다지닐을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-Cyc1을 나타내고;
여기서, Q는 -CONH-이고; Cyc1은 할로겐 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원의 헤테로아릴이다. 이 실시양태에 따른 5원의 헤테로아릴의 예는 이속사졸릴이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R8은 수소이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R9 및 R18는 각각 독립적으로 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, R9 및 R18은 각각 독립적으로 C1 -4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태에서, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 X의 화합물을 제공한다.
Figure 112009028590232-PCT00011
여기서, q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 히드록실 또는 C1 -4 알킬을 나타내고; R3는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R5는 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 페닐, 퓨라닐 또는 페녹시 (페닐, 퓨라닐 또는 페녹시 기는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있고; X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 XI의 화합물을 제공한다.
Figure 112009028590232-PCT00012
여기서, q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 히드록실 또는 C1 -4 알킬을 나타내고; R3는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 C1 -4 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐 및 페녹시 (C1 -4 알콕시, 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐 또는 페녹시 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1-4 알킬)2, OCF3 및 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
Figure 112009028590232-PCT00013
여기서 q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 히드록실 또는 C1-4 알킬을 나타내고; R3는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-Cyc1을 나타내고; 여기서 Q는 -CONH-이고; Cyc1은 할로겐 및 C1 -4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원의 헤테로아릴이고; X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 XIII의 화합물을 제공한다
Figure 112009028590232-PCT00014
여기서, q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R은 독립적으로 할로겐, 히드록실 또 는 C1 -4 알킬을 나타내고; R3는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐은 할로겐, 히드록실, C1-4 알킬, OMe, CF3 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-R7을 나타내고;
Q는 O, -CONH- 또는 -C(O)O-이고;
R7은 수소, Cyc1 또는 C1 -4 알킬 기를 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬 기는 할로겐, 히드록실, 페닐 및 페녹시 (페닐 및 페녹시는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4 알콕시 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Cyc1은 페닐, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 및 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
R4가 하기 화학식 IIa의 기를 나타내는 본 발명의 화합물은 퀴누클리디닐 고 리의 3-위치에, 즉 하기 본원에 제시된 화학식 IIa에서 별표 (*)로 표시된 위치에 키랄 중심을 갖는다.
<화학식 IIa>
Figure 112009028590232-PCT00015
본 발명의 한 실시양태에서, R4는 칸-인골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 체계에 따라 정해지는, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인 화학식 IIa의 기를 나타낸다. 이 실시양태의 (R) 입체이성질체는 (S) 입체이성질체와의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를 들어, (R) 입체이성질체는 (S) 입체이성질체와의 (1:1) 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 그러나, 이 실시양태의 다른 측면은, R4가 화학식 IIa의 기를 나타내고, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인, 광학적으로 순수한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 용어 "광학적으로 순수한"은 존재하는 각 거울상이성질체의 양의 차이 및 이러한 양의 총합의 비로부터 계산되는 (백분율로 표시) 거울상이성질체 잉여 (e.e.)로 정의된다. 예를 들어, 95%의 한 거울상이성질체 및 5%의 또 다른 거울상이성질체를 포함하는 제제는 90%의 거울상이성질체 잉여 (e.e.) [즉, (95-5)/(95+5)×100]를 갖는다. 본 발명에 따른 광학적으로 순수한 화합물은 최소한 90%의 e.e.를 갖는다. 본 발명의 한 실시양태에서, 광학적으로 순수한 화합물은 최소한 95%의 e.e.를 갖는다. 본 발명의 추가적인 실시양태에서, 광학적으 로 순수한 화합물은 최소한 98%의 e.e.를 갖는다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인, 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, 화학식 IX의 화합물은 광학적으로 순수하다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인, 화학식 X의 화합물을 제공한다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, 화학식 X의 화합물은 광학적으로 순수하다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인, 화학식 XI의 화합물을 제공한다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, 화학식 XI의 화합물은 광학적으로 순수하다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인, 화학식 XII의 화합물을 제공한다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, 화학식 XII의 화합물은 광학적으로 순수하다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 상기 정의한 바와 같은, 퀴누클리디닐 고리의 3-위치에서의 입체화학적 구조가 (R)인, 화학식 XIII의 화합물을 제공한다. 이 실시양태의 추가적인 측면에서, 화학식 XIII의 화합물은 광학적으로 순수하다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 메틸을 나타내지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 메틸 또는 비치환된 벤질을 나타내지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, R5는 메틸, 비치환된 벤질 또는 치환된 벤질을 나타내지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 IB의 화합물이 제공된다.
Figure 112009028590232-PCT00016
식 중,
R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 지방족 카르보시클릭 고리를 형성하고, 7원의 지방족 카르보시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3는 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 각각은 할로 겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 하기 화학식 II 또는 IIIa 또는 IIIb의 기를 나타내고;
<화학식 II>
Figure 112009028590232-PCT00017
<화학식 IIIa>
Figure 112009028590232-PCT00018
<화학식 IIIb>
Figure 112009028590232-PCT00019
식 중,
Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, 기 II의 고리 상 치환은 3 또는 4 위치이고;
a는 1 또는 2이고;
b는 1 또는 2이고;
Z는 -CH2-이고;
R5는 하기 화학식 IV의 기를 나타내고;
<화학식 IV>
Figure 112009028590232-PCT00020
식 중,
w는 0 또는 1이고;
R6는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -4 알킬렌을 나타내고;
w는 0일 때, y는 0이고; w는 1일 때, y는 0 또는 1이고;
Q는 O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C=C- 또는 에티닐렌을 나타내고;
R7은 시클릭 기 Cyc1 또는 C1 -4 알킬 기 (할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1 -4 알킬)2 및 시클릭 기 Cyc2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
Cyc1 및 Cyc2는 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 8원의 지방족 카르보시클릭 고리 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, 페닐 및 C1 -6 알킬 (페닐 또는 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고;
R9 및 R18은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고, 여기서 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R10 및 R11, R12 및 R13, R14 및 R15 또는 R24 및 R25 중 어느 조합도 이들이 모두 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
화학식 IB의 화합물에 대해서, 본 발명의 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4 각각이 화학식 I의 화합물과 관련하여 본 발명의 실시양태에서 상기 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
(3R)-1-메틸-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아 바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(4-플루오로벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-벤질-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-퓨릴]메틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(3-메톡시벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(2-페녹시에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(벤질옥시)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-({[1-(2-티에닐)시클로헵 틸]카르보닐}옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-옥소-2-(피리다진-3-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-옥소-2-[(2-페녹시에틸)아미노]에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(2-나프틸)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니 아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(5-메틸-2-티에닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(4-시아노페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]메틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵 틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(카르복시메틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-{2-옥소-2-[(3-페닐프로필)아미노]에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
(3R)-1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X, 및
(3R)-1-{2-[(3-메틸이속사졸-5-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X;
로부터 선택되고,
여기서 X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다. 이 실시양태에 따른 제약상 허용가능한 음이온은 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드를 포함한다.
추가적인 측면에서, 하기 화학식 XIV의 화합물, 또는 그의 C1 - 6알킬 에스테르, 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 하기 화학식 XV 또는 화학식 XVIa 또는 화학 식 XVIb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Va 또는 Vb 또는 Vc의 화합물을 수득하고, 이어서 Va 또는 Vb 또는 Vc를 화합물 R5-LG (LG는 이탈기이고, R5는 화학식 I에 정의된 대로임)와 반응시키고,
Figure 112009028590232-PCT00021
Figure 112009028590232-PCT00022
Figure 112009028590232-PCT00023
Figure 112009028590232-PCT00024
Figure 112009028590232-PCT00025
Figure 112009028590232-PCT00026
Figure 112009028590232-PCT00027
여기서, R1, R2 및 R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Y, Z, a 및 b는 화학식 I에서 정의한 바와 같고, XV 중 히드록실 기는 3 또는 4 위치에 있고; 임의로
● 상기에서 얻은 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 변환시키고,
● 일가 또는 다가 산의 음이온과 제약상 허용가능한 염을 형성하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
화합물 XIV (또는 그의 C1 - 6알킬 에스테르)와 화합물 XV 또는 XVIa 또는 XVIb의 반응은 0 내지 100 ℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 헵탄, 톨루엔 또는 디클 로로메탄의 존재 하에 쉽게 실시할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화합물 XIV는 산 할로겐화물 (예를 들어, 클로라이드)의 형태를 쉽게 취할 수 있는데, 이 산 할로겐화물은 0 내지 100℃의 온도에서 산을 적합한 시약 (예를 들어, 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드)과 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔에서 반응시켜서 제조할 수 있다.
화합물 V과 R5-LG의 반응은 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 아세토니트릴의 존재 하에, 0 내지 100℃의 온도에서 쉽게 실시할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 유기금속 화합물 R3Met (XVII) (R3은 화학식 I에 정의된 대로이고, Met은 적합한 금속임)을 화학식 R1R2C(=O)의 화합물 (XVIII) (R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 대로임)과 부가 반응시켜 알코올 R1R2R3COH (XIX)을 형성하여 쉽게 제조할 수 있다. 이후 알코올 (XIX)을 알킬 에테르로 변환시키고, 이어서 그 알킬 에테르를 알칼리 금속으로 처리하고 CO2로 반응을 종결시켜 산 (XIV)으로 변환시킬 수 있다. 산 (XIV)은 그의 C1 - 6알킬 에스테르, 산 무수물 또는 산 할로겐화물로 임의로 변환될 수 있다.
화합물 XVII과 XVIII의 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로퓨란 또는 디에틸 에테르의 존재 하에 -20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서 쉽게 실시할 수 있다. R3Met 구조의 화합물 XVII에서, Met은 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 할로겐화 물이다. R1R2R3COH (XIX)을 그의 알킬 에테르로 변환시키는 것은 화합물 C1 - 6알킬-LG (LG는 이탈기 (예를 들어, 할로겐)임)를 적합한 용매에서, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 또는 아세토니트릴에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨으로 0 내지 90 ℃의 온도에서 처리함으로써 쉽게 실시할 수 있다. 이후, 생성된 알킬 에테르를 0 내지 -80 ℃의 온도에서 디에틸 에테르와 같은 용매 중에 나트륨 및 칼륨의 혼합물로 처리하고, CO2로 반응을 종결시켜 화학식 XIV의 구조로 쉽게 변환할 수 있다. 그 산을 추가로 톨루엔술폰산과 같은 산 촉매 존재 하에 메탄올과 같은 용매 중의 C1 - 6알코올로 처리하거나, 그 산을 예컨대 테트라히드로퓨란/메탄올과 같은 용매 혼합물 중의 TMS-디아조메탄 또는 디아조메탄으로 처리하여 C1 - 6알킬 에스테르를 공급할 수도 있다. 그 산을 추가로 디클로로메탄과 같은 용매 중의 옥살릴 클로라이드 또는 술포닐 클로라이드로 -20 내지 40 ℃의 온도에서 처리하여 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 공급할 수도 있다.
화합물 XV, XVIa 및 XVIb는 상업적으로 이용가능하거나, 문헌 (예를 들어, EP188255, 문헌 [Leonard et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 1499], 및 US005318977 참조)에 기술된 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.
당업자는 본 발명의 과정 중에, 출발 시약 또는 중간체 화합물에서의 특정 관능기, 예컨대 히드록실, 카르복실 또는 아미노 기는 보호기에 의해 보호될 필요 가 있다는 사실을 인식할 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는 특정 단계에서 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다. 관능기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991)] 및 ['Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994)]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 유익한 제약 특성을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸 고리를 포함하는 유사한 화합물보다 높은 효능을 나타낸다. 게다가, 상기 화합물은 또한 시클로헥실 및 시클로펜틸 고리를 포함하는 유사한 화합물보다 높은 혈장 단백질 결합을 나타낸다. 더 높은 혈장 단백질 결합은 상기 화합물이 가지고 있을 수 있는 임의의 전신성 효과의 영향을 감소시킬 수 있으므로 흡입에 의해 투여되는 화합물에 있어서 유리한 특성이 될 수 있다.
화학식 Va 및 Vb 및 Vc의 화합물은 이전에는 제조되지 않았다. 게다가, 이러한 비-4차 화합물은 또한 항콜린성 작용제로서의 활성을 보이고, 요로, 예컨대 과활성 방광의 상태를 치료하는 용도에 있어서 중요하다. 따라서, 본 발명은 추가로 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 산 부가염을 제공한다.
Figure 112009028590232-PCT00028
식 중,
R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 지방족 카르보시클릭 고리를 형성하고, 7원의 지방족 카르보시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R3는 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R4는 화학식 VI 또는 VIIa 또는 VIIb의 기를 나타내고;
Figure 112009028590232-PCT00029
Figure 112009028590232-PCT00030
Figure 112009028590232-PCT00031
식 중,
Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, 기 VI의 고리 상 치환은 3 또는 4 위치이고;
a는 1 또는 2이고;
b는 1 또는 2이고;
Z는 -CH2-이다.
화학식 V의 화합물에 대해서, 본 발명의 실시양태는 R1, R2, R3 및 R4 각각이 화학식 I의 화합물과 관련하여 본 발명의 실시양태에서 상기 본원에서 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 V의 화합물의 산 부가염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살 레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 V의 화합물은
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 및
(3R)-3-{[(1-티에닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄
및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약으로서, 특히 무스카린 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제, 특히 M3 길항제를 포함하는 항콜린성 작용제로서의 활성을 갖는다. 그 화합물로 치료될 수 있는 질환 및 증상은 다음을 포함한다:
1. 호흡기: 기도의 폐쇄성 질환, 예를 들면 기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성, 운동-유발성, 약물-유발성 (아스피린 및 NSAID-유발 포함) 및 먼지-유발성 천식, 간헐성 및 지속성 천식 모두, 그리고 모든 정도의 천식, 및 기도 과민성의 다른 원인을 포함하는 천식; 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD); 감염성 및 호산구성 기관지염을 포함하는 기관지염; 기종; 기관지확장증; 낭성 섬유증; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 원인불명의 섬유증 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-종양 요법, 결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염과 같은 만성 감염에 합병된 섬유증을 포함한 폐 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관구조의 혈관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압증; 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침, 및 의인성 기침의 치료를 포함하는 기침 억제 활성; 약물성 비염 및 혈관운동성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (건초열)을 포함하는 통년성 및 계 절성 알레르기성 비염; 비강 용종증; 일반 감기, 및 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 감염을 포함하는 급성 바이러스 감염;
2. 골 및 관절: 예를 들어, 선천성 고관절 이형성증에 원발성 및 속발성의 골관절염/골관절증과 관련이 있거나, 이를 포함하는 관절염; 경추 및 요추 척추염, 및 요통 및 목 동통; 류마티스성 관절염 및 스틸 (Still's) 질환; 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절병증을 포함하는 혈청음성 척추관절염; 패혈증 관절염 및 다른 감염-관련 관절증 및 골 장애, 예컨대 포트 (Potts') 질환 및 폰세 (Poncet's) 증후군을 포함하는 결핵; 요산 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환, 및 칼슘 인회석과 관련된 힘줄, 점액낭 및 활액성 염증을 포함하는 급성 및 만성 결정-유발 활막염; 베체트 (Behcet's) 질환; 원발성 및 속발성 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군; 전신성 경화증 및 제한적 피부경화증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합된 결합 조직 질환, 및 미분화된 결합 조직 질환; 피부근염 및 다발성근염을 포함하는 염증성 근질환; 류마티스성 다발성근육통; 모든 관절 분포의 특발성 염증성 관절염 및 관련 증후군, 류마티스성 열 및 그의 전신성 합병증을 포함하는 소아 관절염; 거대 세포 동맥염, 타카야수 (Takayasu's) 동맥염, 척-스트라우스 (Churg-Strauss) 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발성동맥염, 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한랭글로불린, 및 파라단백질에 관련된 혈관염을 포함하는 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰스 (Muckle-Wells) 증후군, 및 가족성 아일랜드인열 (Familial Hibernian Fever), 키쿠치 (Kikuchi) 질환; 약물-유발성 관절통, 건염, 및 근질환;
3. 상해 [예를 들어, 스포츠 상해] 또는 질환으로 인한 근골격 장애의 동통 및 결합 조직 재형성: 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환 (예컨대, 추간 연골 원반 변성 또는 악관절 변성), 골 재형성 질환 (예컨대, 골다공증, 파젯 (Paget's) 질환 또는 골괴사), 다연골염, 피부경화증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주질환 (예컨대, 치주염);
4. 피부: 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 및 지연형 과민성 반응; 식물성- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 사르코이드, 원판형 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모증, 스위트 (Sweet's) 증후군, 베버-크리스챤 (Weber-Christian) 증후군, 다형성 홍반; 봉와직염 (감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성증 병변; 고정 약물 발진을 포함하는 약물-유발 장애;
5. 눈: 안검염; 통년성 및 봄철 알레르기성 결막염을 포함하는 결막염; 홍채염; 전부 및 후부 포도막염; 맥락막염; 자가면역성; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감신경 안염을 포함하는 안염; 사르코이드증; 바이러스성, 진균성, 및 박테리아성 감염을 포함하는 감염;
6. 위장관: 설염, 치은염, 치주염; 역류를 포함하는 식도염; 호산구성 위장 염, 비만세포증, 크론 (Crohn's) 질환, 궤양성 대장염, 직장염, 항문 소양증을 포함하는 대장염; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 및 위장으로부터 떨어진 곳에 영향을 미칠 수 있는 식품-관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
7. 복부: 자가면역성, 알코올성 및 바이러스성 간염을 포함하는 간염; 간 섬유증 및 경변증; 담낭염; 췌장염 (급성 및 만성 모두 포함);
8. 비뇨생식기: 간질성 및 사구체신염을 포함하는 신장염; 신증후군; 급성 및 만성 (간질성) 방광염 및 허너 (Hunner's) 궤양을 포함하는 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 수란관염; 외음부-질염; 페이로니 (Peyronie's) 질환; 발기 부전 (남성 및 여성 모두);
9. 동종이식 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막 이식 후, 또는 수혈 후 급성 및 만성의 동종이식 거부반응; 또는 만성 이식편대숙주질환;
10. 중추신경계통 (CNS): 알츠하이머병, 및 CJD 및 nvCJD를 포함하는 기타 치매성 장애; 아밀로이드증; 다발성 경화증 및 기타 탈수초 증후군; 뇌성 아테롬성 동맥경화증 및 혈관염; 측두 동맥염; 중증 근무력증; 내장 동통, 두통, 편두통, 삼차신경통, 비전형적 안면 동통, 관절 및 골 동통, 암 및 종양의 침윤으로부터 발생하는 동통, 당뇨병성, 대상포진후, 및 HIV-관련 신경병증을 포함하는 신경병 동통 증후군을 포함하는 급성 및 만성 동통 (급성, 간헐성 또는 지속성, 및 중추 또는 말초 원인 모두); 신경사르코이드증; 악성, 감염성 또는 자가면역성 과정의 중추 및 말초 신경계 합병증;
11. 하시모토 (Hashimoto's) 갑상선염, 그레이브즈 (Graves') 질환, 에디슨 (Addison's) 질환, 진성 당뇨병, 특발성 자반증, 호산구성 근막염, 과-IgE 증후군, 및 항인지질 증후군을 포함하는 기타 자가-면역성 및 알레르기성 장애;
12. 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 나병, 세자리 (Sezary) 증후군, 및 부종양성 증후군을 포함하는, 염증성 또는 면역 성분을 가진 기타 장애;
13. 심혈관: 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성 동맥경화증; 심낭염; 심근 사르코이드를 포함하는 심근염, 염증성 및 자가-면역성 심근증; 허혈성 재관류 손상; 전염성 (예를 들어, 매독성)을 포함하는 심내막염, 심판막염, 및 대동맥염; 혈관염; 정맥염을 포함하는 근위 및 말초 정맥 장애, 및 심부 정맥 혈전증 및 하지 정맥류의 합병증을 포함하는 혈전증;
14. 종양학: 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양을 포함하는 보통의 암, 및 골수 및 림프증식성 계통, 예컨대 호지킨 (Hodgkin's) 및 비-호지킨 림프종에 영향을 미치는 악성 종양 (백혈병 포함)의 치료; 전이성 질환 및 종양의 재발, 및 부종양성 증후군의 예방 및 치료를 포함함;
15. 위장관: 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론 질환, 궤양성 대장염, 미세형 대장염, 부정형 대장염, 과민성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비-염증성 설사, 위장으로부터 떨어진 곳에 영향을 미치는 식품-관련 알레르기 (예를 들어, 편두통, 비염 및 습진).
따라서, 본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면은 요법에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥상, 반대로 명시하지 않는 한, 용어 "요법"은 또한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"는 이에 따라 파악되어야 한다.
본 발명의 추가적인 측면은 상기 정의된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 겪고 있거나 겪을 위험이 있는 포유동물에서의 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)을 치료하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 천식을 치료하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 천식 치료에 있어서 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 천식의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물, 예컨대 인간에서 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) (예컨대, 비가역적 COPD)을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 상기 정의된 화학식 I의 화합물을 천식의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물, 예컨대 인간에서 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물을 온혈동물, 예컨대 인간의 치료학적 처치에 사용하기 위해서, 상기 성분을 표준 제약 지침에 따라 제약 조성물로 통상 제제화한다.
따라서, 또다른 측면에서 본 발명은 상기 정의된 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 활성 성분을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라, 제약 조성물은, 예를 들어 0.05 내지 99％w (중량 퍼센트), 예컨대 0.05 내지 80％w, 예를 들어 0.10 내지 70％w, 예컨대 0.10 내지 50％w (모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 함)의 활성 성분을 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 치료가 요망되는 질환 상태에 대한 표준 방식으로, 예를 들어 국소 (예컨대, 폐 및/또는 기도, 또는 피부에 대해), 경구, 직장 또는 비경구 투여로 투여될 수 있다. 상기 목적을 위해서, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 에어로졸, 건조 분말 제제, 정제, 캡슐, 시럽, 산제, 입제, 수성 또는 유성 액제 또는 현탁액제, (지질) 에멀젼, 분산가능한 산 제, 좌제, 연고, 크림, 점적제, 및 멸균의 주사가능한 수성 또는 유성 액제 또는 현탁액제의 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 적합한 제약 조성물은 0.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여에 적합한 제약 조성물이다.
또다른 측면에서, 본 발명의 제약 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 주사에 적합한 제약 조성물이다. 각 환자는, 예를 들어 화합물 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg 범위의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여량을 수용할 수 있으며, 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 투여량은 볼루스 주사에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 정맥내 투여량은 일정 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 제공될 수 있다. 별법으로, 각 환자는 일일 비경구 투여량과 대략 동등한 일일 경구 투여량을 수용할 것이며, 조성물은 1일 1회 내지 4회 투여된다.
본 발명의 또다른 적합한 제약 조성물은 흡입 투여에 적합한 제약 조성물이며, 흡입은 호흡성 질환, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 천식의 치료시 본 발명의 화합물을 투여하기에 특히 유용한 방법이다. 흡입 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물은 μg 범위, 예를 들어 0.1 내지 500 μg, 0.1 내지 50 μg, 0.1 내지 40 μg, 0.1 내지 30 μg, 0.1 내지 20 μg, 0.1 내지 10 μg, 5 내지 10 μg, 5 내지 50 μg, 5 내지 40 μg, 5 내지 30 μg, 5 내지 20 μg, 5 내지 10 μg, 10 내지 50 μg, 10 내지 40 μg, 10 내지 30 μg 또는 10 내지 20 μg의 활성 성분 투여량에서 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 상기 정의된 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 흡입 투여용으로 제제화된 제약 조성물이 제공된다.
흡입 투여되는 경우, 정량 흡입기 장치를 사용하여 적합한 추진제에 분산된 활성 성분을 추가의 부형제, 예컨대 에탄올, 계면활성제, 윤활제 또는 안정화제와 함께 또는 이들 없이 투여할 수 있다. 적합한 추진제로는 탄화수소, 클로로플루오로카본 및 히드로플루오로알칸 (예를 들어, 헵타플루오로알칸) 추진제, 또는 이러한 추진제의 임의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 추진제는 P134a 및 P227이고, 이들 각각은 단독으로 또는 다른 추진제 및/또는 계면활성제 및/또는 다른 부형제와 조합하여 사용될 수 있다. 또한, 연무화된 수성 현탁액제, 또는 바람직하게는 액제를 적합한 pH 및/또는 장성(tonicity) 조정제와 함께 또는 이들 없이 단위-투여 또는 다중-투여 제제로 이용할 수 있다.
건조 분말 흡입기를 사용하여 활성 성분을 단독으로 또는 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 투여할 수 있고, 후자의 경우 미분된 분말 또는 규칙 혼합물로서 투여된다. 건조 분말 흡입기는 단일-투여량 또는 다중-투여량일 수 있고, 건조 분말 또는 분말-함유 캡슐을 이용할 수 있다.
정량 흡입기, 연무기 및 건조 분말 흡입기 장치가 널리 알려져 있고, 이러한 다양한 장치들이 이용가능하다.
본 발명은 추가로, 하나 이상의 열거된 상태의 치료를 위해서 본 발명의 화 합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 이들과의 조합 제제로 투여하는 조합 요법에 관한 것이다.
특히, (비제한적으로) 류마티스관절염, 골관절염, 천식, 알레르기성 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 건선 및 염증성 장 질환과 같은 염증성 질환의 치료를 위해서 본 발명의 화합물을 하기에 열거된 작용제와 조합할 수 있다: 비-스테로이드성 소염제 (이하 NSAID), 예를 들어 국소 또는 전신으로 적용되는 비선택적 시클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 술린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제 (예컨대, 멜록시캄, 세레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로-옥시게나제 억제성 산화질소 공여체 (CINOD); 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 기타 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 치료제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 I형 (IGF-1); 인터류킨 (IL) 1 내지 17을 비롯한 IL, 및 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α) 억제 제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체 (예를 들어, 인플릭시마브, 아달리무마브 및 CDP-870), 및 면역글로불린 분자를 비롯한 TNF 수용체 길항제 (예컨대, 에타네르셉트); 및 저분자량 작용제 (예컨대, 펜톡시필린)를 포함하는 사이토킨, 또는 사이토킨 기능의 효능제 또는 길항제 (SOCS 계의 조절제와 같이 사이토킨 신호전달 경로 상에 작용하는 작용제 포함)와의 조합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과, B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체 (예컨대, CD20 (리툭시마브), MRA-aIL16R 및 T-림프구, CTLA4-Ig, HuMax Il-15)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 케모킨 수용체 기능의 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11 (C-C 족의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 족의 경우); 및 CX3CR1 (C-X3-C 족의 경우)의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 독시시클린과 같은 작용제를 비롯한 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제, 및 아그레카나제의 억제제; 특히 콜라게나제-1 (MMP-1), 콜라게나제-2 (MMP-8) 및 콜라게나제-3 (MMP-13), 스트로멜리신-1 (MMP-3), 스트로멜리신-2 (MMP-10) 및 스트로멜리신-3 (MMP-11), 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시 게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbot)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬술폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 제네카(Zeneca) ZD-2138과 같은 메톡시테트라히드로피란; 화합물 SB-210661; L-739,010과 같은 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물; L-746,530과 같은 2-시아노퀴놀린 화합물; 또는 MK-591, MK-886 및 BAY x 1005와 같은 인돌 또는 퀴놀린 화합물과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, L-651,392와 같은 페노티아진-3-1; CGS-25019c와 같은 아미디노 화합물; 온타졸라스트와 같은 벤족살라민; BIIL 284/260과 같은 벤젠카르복스이미다미드; 및 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이랄루카스트 (CGP 45715A) 및 BAY x 7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 류코트리엔 (LT)B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제, 예컨대 테오필린 및 아미노필린을 비롯한 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 이소형 PDE4D 억제제 또는 PDE5 억제제를 비롯한 선택적 PDE 동종효소 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 경구, 국소 또는 비경구 적용되는 히스타민 1형 수용체 길항제, 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나 딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 양성자 펌프 억제제 (예컨대, 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 히스타민 4형 수용체의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 효능제 혈관수축성 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 베타-아드레날린 수용체 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤, 또는 이들의 키랄 거울상이성질체와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과 PPAR과 같은 핵 호르몬 수용체를 조절하는 작용제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제, 또는 항-IgE와 같은 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 (예를 들어, 오말리주마브)와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 또다른 전신 또는 국소로 적용되는 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 그의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 아미노살리실레이트 및 술파피리딘의 조합물, 예컨대 술파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진; 및 면역조절제, 예컨대 티오푸린, 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 항박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라시클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입성 아미노글리코시드; 항바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부 딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 심혈관제, 예컨대 칼슘 통로 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 강하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈구 형태의 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, CNS 작용제, 예컨대 항우울제 (예컨대, 세르트랄린), 항파킨슨병 약물 (예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제 (예컨대, 셀레진 및 라사길린), comP 억제제 (예컨대, 타스마르), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제, 또는 신경세포성 산화질소 합성효소의 억제제), 항알츠하이머병 약물 (예컨대, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트)과의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 급성 또는 만성 통증 치료제, 예컨대 중추- 또는 말초-작용 진통제 (예를 들어, 오피오이드 또는 그의 유도체), 카르바마제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 기타 항우울제, 파라세타몰, 또는 비-스테로이드성 소염제와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, 비경구- 또는 국소-적용되는 (흡입 포함) 국부 마취제, 예컨대 리그노카인 또는 그의 유도체와의 조합물에 관한 것이 다.
본 발명의 화합물은 또한 랄록시펜과 같은 호르몬성 작용제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물과, (i) 트립타제 억제제; (ii) 혈소판 활성화 인자 (PAF) 길항제; (iii) 인터류킨 전환효소 (ICE) 억제제; (iv) IMPDH 억제제; (v) VLA-4 길항제를 비롯한 부착 분자 억제제; (vi) 카텝신; (vii) 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 (예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티닙 또는 이마티닙 메실레이트)의 억제제, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어, MAP 키나제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제) 또는 세포 주기 조절에 관여하는 키나제 (예컨대, 사이클린 의존성 키나제)의 억제제; (viii) 글루코스-6 포스페이트 탈수소효소 억제제; (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제; (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (xi) 크산틴 산화효소 억제제, 예를 들어 알로푸리놀; (xii) 요산배설제, 예를 들어 프로베네시드, 술핀피라존 또는 벤즈브로마론; (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제; (xiv) 형질 전환 성장 인자 (TGFβ); (xv) 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF); (xvi) 섬유모세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF); (xvii) 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF); (xviii) 캡사이신 크림; (xix) 타키키닌 NK1- 또는 NK3-수용체 길항제, 예컨대 NKP-608C, SB-233412 (탈네탄트) 또는 D-4418; (xx) 엘라스타제 억제제, 예컨대 UT-77 또는 ZD-0892; (xxi) TNF-알파 전환효소 억제제 (TACE); (xxii) 유도된 산화질소 합성효소 (iNOS) 억제제; (xxiii) TH2 세포 상에서 발현되는 주화 인자 수용체-동종 분자 (예컨대, CRTH2 길항제); (xxiv) P38의 억제제; (xxv) 톨-유사 수용체 (TLR)의 기능을 조절하는 작용제; (xxvi) P2X7과 같은 퓨린성 수용체의 활성을 조절하는 작용제; 또는 (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예컨대 NFkB, API 또는 STATS와의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 기존의 암 치료 요법제와 조합하여 사용될 수 있으며, 예를 들어 적합한 요법제로는 다음을 들 수 있다:
(i) 종양내과에서 사용되는 항증식성/항신생물성 약물 또는 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 또는 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어, 항폴산염, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈, 또는 파클리탁셀); 항종양성 항생제 (예를 들어, 안트라시클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항유사분열제 (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테르); 또는 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (예를 들어, 풀베스트란트), 항안드로겐 (예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루 타미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세렐린), 프로게스토겐 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-환원효소의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침입 억제제 (예를 들어, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제, 또는 우로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 또는 항-erbb1 항체 세툭시마브 [C225]), 파르네실 전이효소 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 표피 성장 인자 부류의 억제제 (예를 들어, EGFR 부류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티니브, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제, 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 영향을 억제하는 것 (예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, WO 97/22596호, WO 97/30035호, WO 97/32856호 또는 WO 98/13354호에 개시되어 있는 화합물), 또는 또다른 기전에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4, 또는 WO 99/02166호, WO 00/40529호, WO 00/41669호, WO 01/92224호, WO 02/04434호 또는 WO 02/08213호에 개시되어 있는 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 작용제, 예를 들어 상기 열거된 표적 중 하나에 대한 작용제, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어 변종 p53 또는 변종 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 변종 유전자를 대체하는 접근법, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법, 및 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 작용제; 또는
(ix) 면역치료 접근법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자와 같은 사이토킨을 이용한 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키는 접근법, 사이토킨-형질감염된 수상세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 접근법, 사이토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법, 및 항-개별특이형 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 작용제.
추가 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 화학식 I의 화합물인 제1 활성 성분과 하기로부터 선택되는 1종 이상의 추가 활성 성분을 조합하여 포함하는 제약품을 제공한다:
ㆍ포스포디에스테라제 억제제,
ㆍβ2 아드레날린 수용체 효능제,
ㆍ케모카인 수용체 기능 조절제,
ㆍ키나제 기능 억제제,
ㆍ프로테아제 억제제,
ㆍ스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 및
ㆍ비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제.
상기 실시양태에 따른 제약품은, 예를 들어 제1 및 추가 활성 성분을 혼합물로 포함하는 제약 조성물일 수 있다. 다르게는, 제약품은, 예를 들어 제1 및 추가 활성 성분을 이를 필요로 하는 환자에게 동시, 연속 또는 개별 투여하기에 적합한 개별 제약 제제로 포함할 수 있다.
상기 실시양태의 제약품은 호흡성 질환, 예컨대 천식, COPD 또는 비염을 치료하는 데 특히 유용하다.
상기 실시양태에 따른 제약품에 사용될 수 있는 포스포디에스테라제 억제제의 예로는 PDE4 억제제, 예컨대 이소형 PDE4D의 억제제, PDE3 억제제 및 PDE5 억제제를 들 수 있다. 그 예로 다음의 화합물을 들 수 있다:
(Z)-3-(3,5-디클로로-4-피리딜)-2-[4-(2-인다닐옥시-5-메톡시-2-피리딜]프로펜니트릴,
N-[9-아미노-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-3-카르복스아미드 (CI-1044)
3-(벤질옥시)-1-(4-플루오로벤질)-N-[3-(메틸술포닐)페닐]-1H-인돌-2-카르복스아미드,
(1S-엑소)-5-[3-(바이시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-4-메톡시페닐]테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (아티조람),
N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (AWD-12-281),
β-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-1,3-디히드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-프로판아미드 (CDC-801),
N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드 (CI-1018),
시스-[4-시아노-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산-1-카르복실산 (실로미라스트),
8-아미노-1,3-비스(시클로프로필메틸)크산틴 (시팜필린),
N-(2,5-디클로로-3-피리디닐)-8-메톡시-5-퀴놀린카르복스아미드 (D-4418),
5-(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤질리덴)-2-이미노티아졸리딘-4-온 (다르부펠론),
2-메틸-1-[2-(1-메틸에틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일]-1-프로판온 (이부딜라스트),
2-(2,4-디클로로페닐카르보닐)-3-우레이도벤조푸란-6-일 메탄술포네이트 (리리밀라스트),
(-)-(R)-5-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (메소프람),
(-)-시스-9-에톡시-8-메톡시-2-메틸-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-6-(4-디이소프로필아미노카르보닐페닐)-벤조[c][1,6]나프티리딘 (푸마펜트린),
3-(시클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리딜)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드 (로플루밀라스트),
로플루밀라스트의 N-옥시드,
5,6-디에톡시벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (티베넬라스트)
2,3,6,7-테트라히드로-2-(메시틸이미노)-9,10-디메톡시-3-메틸-4H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-4-온 (트레퀸신), 및
3-[[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-메틸]-N-에틸-8-(1-메틸에틸)-3H-퓨린-6-아민 (V-11294A).
상기 실시양태에 따른 제약품에서 사용될 수 있는 β2 아드레날린 수용체 효능제의 예로는 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰 (예를 들어, 술페이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 살메테롤 (예를 들어, 지나포에이트로서), 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 (예를 들어, 메실레이트로서), 피르부테롤 또는 인다카테롤을 들 수 있다. 상기 실시양태의 β2 아드레날린 수용체 효능제는 지속성 β2-효능제, 예를 들어 살메테롤 (예를 들어, 지나포에이트로서), 포르모테롤 (예를 들어, 푸마레이트로서), 밤부테롤 (예를 들어, 히드로클로라이드로서), 카르모테롤 (TA 2005, 2(1H)-퀴놀론으로서 화 학적으로 확인됨, 또한 화학 초록 서비스 (CAS) 등록 번호 137888-11-0에 의해 확인되고, 미국 특허 번호 제4,579,854호에 개시되어 있는 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-[[2-(4-메톡시-페닐)-1-메틸에틸]-아미노]에틸]-모노히드로클로라이드, [R-(R*,R*)]), 인다카테롤 (CAS 번호 312753-06-3; QAB-149), 포름아닐리드 유도체, 예를 들어 WO 2002/76933호에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(포르밀아미노)-4-히드록시페닐]-2-히드록시에틸}아미노)헥실]옥시}-부틸)-벤젠술폰아미드, 벤젠술폰아미드 유도체, 예를 들어 WO 2002/88167호에 개시된 3-(4-{[6-({(2R)-2-히드록시-2-[4-히드록시-3-(히드록시-메틸)페닐]에틸}아미노)-헥실]옥시}부틸)벤젠술폰아미드, WO 2003/042164호 및 WO 2005/025555호에 개시된 아릴 아닐린 수용체 효능제, WO 2004/032921호 및 US 2005/222144호에 개시된 인돌 유도체, 및 화합물 GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 및 GSK 678007일 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약품에서 사용될 수 있는 케모카인 수용체 기능 조절제의 예로는 CCR1 수용체 길항제를 들 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약품에서 사용될 수 있는 키나제 기능 억제제의 예로는 p38 키나제 억제제 및 IKK 억제제를 들 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약품에서 사용될 수 있는 프로테아제 억제제의 예로는 호중구 엘라스타제 억제제 또는 MMP12 억제제를 들 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약품에서 사용될 수 있는 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제의 예로는 부데소니드, 플루티카손 (예를 들어, 프로피오네 이트 에스테르로서), 모메타손 (예를 들어, 푸로에이트 에스테르로서), 베클로메타손 (예를 들어, 17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르로서), 시클레소니드, 로테프레드놀 (예를 들어, 에타보네이트로서), 에티프레드놀 (예를 들어, 디클로아세테이트로서), 트리암시놀론 (예를 들어, 아세토니드로서), 플루니솔리드, 조티카손, 플루목소니드, 로플레포니드, 부틱소코르트 (예를 들어, 프로피오네이트 에스테르로서), 프레드니솔론, 프레드니손, 티프레단, 스테로이드 에스테르, 예를 들어 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3S-일)에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르, DE 4129535호에 따른 스테로이드 에스테르, WO 2002/00679호, WO 2005/041980호에 따른 스테로이드, 또는 스테로이드 GSK 870086, GSK 685698 및 GSK 799943을 들 수 있다.
상기 실시양태에 따른 제약품에서 사용될 수 있는 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제 조절제의 예로는 WO2006/046916호에 기재된 것들을 들 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예로 예시될 것이다.
하기 실시예에서, NMR 스펙트럼은 300 또는 400 MHz의 양성자 주파수에서 배리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 분광기 상에서 측정되었다. MS 스펙트럼은 아질런트(Agilent) 1100 MSD G1946 분광기 또는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 MSD G1946 분광기 상에서 측정되었다. 정제용 HPLC 분리는 용리액으로서 0.1％ 수성 트리플루오로아세트산:아세토니트릴, 0.1％ 수성 암모니아:아세토니트릴 또는 0.1％ 암모늄 아세테이트:아세토니트릴을 사용하는 워터스 시메트리(Waters Symmetry, 등록상표) 또는 엑스테라(Xterra, 등록상표) 컬럼을 이용하여 수행되었다. SCX 및 NH2 수지는 배리안 인코포레이티드(Varian Incorporated)로부터 얻어졌다. IUPAC명은 ACD랩스 네임 컴퓨터 프로그램(ACDLabs Name Computer Program)을 이용하여 생성되었다.
실시예 1: (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄
a) 1-페닐시클로헵탄올
Figure 112009028590232-PCT00032
질소 분위기하 무수 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 마그네슘 (1.2 g)에 요오드 및 이어서 브로모벤젠의 결정 (7.85 g)을 반응이 안정적인 환류를 유지하는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 시클로헵탄온 (4.48 g)을 조심스럽게 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 물 (100 mL) 및 이소헥산 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 부-표제 화합물 (7.6 g)을 오일로 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00033
b) 1-메톡시-1-페닐시클로헵탄
Figure 112009028590232-PCT00034
1-페닐시클로헵탄올 (실시예 1a) (7.6 g)을 테트라히드로푸란 (100 mL)에 용해하고, 수소화나트륨 (오일 중 60％, 2.0 g)을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 5분 동안 교반하고, 요오도메탄 (7.1 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 밤새 유지한 후, 추가 분량의 수소화나트륨 (오일 중 60％, 2.0 g) 및 요오도메탄 (7.1 g)을 첨가하고, 반응물을 70시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 이소헥산 (100 mL) 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 부-표제 화합물 (11.31 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00035
c) 1-페닐시클로헵탄카르복실산
Figure 112009028590232-PCT00036
칼륨 (2.62 g) 및 나트륨 (0.52 g)을 30분 동안 질소 분위기하 120 ℃의 광유 중에서 함께 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 오일을 제거한 후 에테르 (100 mL)로 교체하고, 1-메톡시-1-페닐시클로헵탄 (실시예 1b) (4.9 g)을 첨가하고, 반응물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 -78 ℃로 냉각하고, 고체 이산화탄소 (약 20 g)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 물 (150 mL)을 질소 분위기하에 조심스럽게 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 진한 염산으로 중성화하고, 디에틸 에테르 (150 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 부-표제 화합물 (4.15 g)을 오일로 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00037
d) 메틸 1-페닐시클로헵탄카르복실레이트
Figure 112009028590232-PCT00038
1-페닐시클로헵탄카르복실산 (실시예 1c) (4.15 g)을 메탄올 (150 mL) 및 진한 염산 (5 mL)에서 24시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 (100 mL)에 용해하고, 물 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 부-표제 화합물 (3.5 g)을 오일로 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00039
실시예 1: (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄
Figure 112009028590232-PCT00040
메틸 1-페닐시클로헵탄카르복실레이트 (실시예 1d) (1.0 g) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올 (아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터 시판됨)1 (0.39 g)을 딘-스탁(Dean and Stark) 장치에서 나트륨 (약 5 mg)을 함유하는 헵탄 (50 mL) 중에서 24시간 동안 환류하였다. 헵탄 (20 mL)을 톨루엔 (20 mL)으로 교체하고, 3일 동안 환류를 계속하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 에테르 (50 mL) 사이에 분배하고, 에테르 층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (99/1)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.83 g)을 오일로 수득하였다. 1(R)-퀴누클리딘-3-올에 존재하는 소수 (S) 이성질체의 양은 키랄 HPLC를 이용하여 평가한 결과, 0.5％ 미만이었다.
Figure 112009028590232-PCT00041
실시예 2: (3R)-1-메틸-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드
Figure 112009028590232-PCT00042
아세토니트릴 (30 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.78 g)에 요오도메탄 (0.8 mL)을 첨가하였다. 밤새 방치한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 고 진공하에 건조한 후, 에테르로 처리하여 표제 화합물 (847 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00043
실시예 3: (3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00044
아세토니트릴 (2 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.15 g)에 3-페녹시프로필 브로마이드 (0.197 g)를 첨가하였다. 반응물을 80 ℃에서 36시간 동안 교반하고, 아세토니트릴을 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/이소-헥산으로 2회 처리하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00045
실시예 4: (3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
a) 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드
Figure 112009028590232-PCT00046
3-아미노이속사졸 (1.14 g)을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해하고, 탄산칼륨 (3.74 g)을 첨가하였다. 브로모아세틸 클로라이드 (1.12 mL)를 교반하면서 서서히 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 생성물을 디클로로메탄/이소헥산으로부터 재결정화하여 부-표제 화합물 (2.3 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00047
(3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르 보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00048
아세토니트릴 (3 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.12 g)에 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (실시예 4a) (75 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 2회 재결정화하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00049
실시예 5: (3R)-1-(4-플루오로벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00050
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트/이소헥산으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00051
실시예 6: (3R)-1-벤질-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00052
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 벤질 브로마이드 (0.15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정화하고, 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트/이소헥산으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (145 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00053
실시예 7: (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00054
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드 (0.15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트/이소헥산으로 세척하고, 건조하여 부-표제 화합물 (160 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00055
실시예 8: (3R)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00056
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트/이소헥산으로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00057
실시예 9: (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴]메틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00058
아세토니트릴 (2.5 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 2-트리플루오로메틸-5-브로모메틸 푸란 (0.12 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/이소헥산으로 재결정화하고, 여과하고, 에틸 아세테이트/이소헥산으로 세척하고, 건조하여 부-표제 화합물 (47 mg) 을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00059
실시예 10: (3R)-1-(3-메톡시벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00060
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 3-메톡시벤질 브로마이드 (0.15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 이소헥산으로 침전시키고, 반응하지 않은 벤질 브로마이드를 함유한 상등액을 조심스럽게 분리하였다. 잔류물을 건조하여 부-표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00061
실시예 11: (3R)-1-(2-페녹시에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}- 1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00062
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-페녹시에틸 브로마이드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00063
실시예 12: (3R)-1-[2-(벤질옥시)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00064
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 [(2-브로모에톡시)메틸]벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00065
실시예 13: (3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-({[1-(2-티에닐)시클로헵틸]카르보닐}옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
a) 1-[5-(트리메틸실릴)-2-티에닐]시클로헵탄올
Figure 112009028590232-PCT00066
에테르 (125 mL) 중 1,4-디브로모티오펜 (8.46 g)에 헥산 중 부틸 리튬 (14 mL의 2.5 M 용액)을 질소하 -78 ℃에서 첨가하였다. 15분 후, 클로로트리메틸실란 (3.8 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, -78 ℃로 재냉각하였다. 헥산 중 부틸 리튬 (14 mL의 2.5 M 용액)을 첨가하고, 15분 후에 시클로헵탄온 (3.93 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 이소헥산 (2 x 250 mL)으로 추출하고, 건조하고, 증발시켜 1-[5-(트리메틸실릴)-2-티에닐]시클로헵탄올 (9.4 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00067
b) [5-(1-메톡시시클로헵틸)-2-티에닐](트리메틸)실란
Figure 112009028590232-PCT00068
테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해된 1-[5-(트리메틸실릴)-2-티에닐]시클로헵탄올 (실시예 13a) (9.4 g)에 수소화나트륨 (오일 중 60％, 2.52 g)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 요오도메탄 (8.05 g)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 응축기를 사용하여 65 ℃에서 밤새 교반한 후, 추가량의 수소화나트륨 (오일 중 60％, 1.0 g) 및 요오도메탄 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 환류 응축기를 사용하여 65 ℃에서 24시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물 (200 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 이소헥산 (2 x 200 mL)으로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 수소화나트륨으로부터의 일부 오일을 함유하는 부-표제 화합물 (10.66 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00069
c) 메틸 1-(2-티에닐)시클로헵탄카르복실레이트
칼륨 (1.42 g) 및 나트륨 (0.4 g)을 30분 동안 질소 분위기하에 120 ℃의 광유 중에서 함께 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 오일을 제거한 후 에테르 (100 mL)로 교체하고, [5-(1-메톡시시클로헵틸)-2-티에닐](트리메틸)실란 (실시예 13b) (5.0 g)을 첨가하고, 반응물을 질소하 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 -78 ℃로 냉각하고, 고체 이산화탄소 (약 20 g)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 물 (100 mL)을 질소 분위기하에 조심스럽게 첨가하였다. 금속을 파괴한 후, 반응물을 분별 깔때기에 부었다. 형성된 3개 층 중 중간층이 중간체 생성물의 염이었다. 이를 증발 건조한 후, 메탄올 (125 mL) 및 진한 염산 (10 mL)에서 밤새 밤새 환류하였다. 메탄올을 제거하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성물을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하고, 건조하고, 증발시켰다. 생성물을 이소헥산/2.5％ 에틸아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 정제하였다. 관련 분획을 증발시켜 부-표제 화합물 (1.9 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00071
d) (3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-(2-티에닐)시클로헵탄카르복실레이트
Figure 112009028590232-PCT00072
메틸 1-(2-티에닐)시클로헵탄카르복실레이트 (실시예 13c) (0.27 g) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올 (0.288 g)을 딘-스탁 장치에서 수소화나트륨 (약 10 mg)을 함유하는 톨루엔 (100 mL) 중에서 24시간 동안 환류하였다. 반응물을 물 (50 mL) 및 에 테르 (2 x 50 mL) 사이에 분배하고, 에테르 층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/트리에틸아민 (99/1)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.24 g)을 오일로 수득하였다.
m/e 334 [M+H]+
e) (3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-({[1-(2-티에닐)시클로헵틸]카르보닐}옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00073
아세토니트릴 (5 mL) 중 (3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-(2-티에닐)시클로헵탄카르복실레이트 (실시예 13d) (0.12 g)에 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (실시예 4a) (73.8 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성물을 결정화하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 3회 재결정화하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물 (103 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00074
실시예 14: (3R)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카 르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00075
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 1-(브로모아세틸)피롤리딘을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00076
실시예 15: (3R)-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00077
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 1-(브로모아세틸)모르폴린을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00078
실시예 16: (3R)-1-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00079
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-피라진-2-일아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00080
실시예 17: (3R)-1-[2-옥소-2-(피리다진-3-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00081
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-피리다진-3-일아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00082
실시예 18: (3R)-1-{2-옥소-2-[(2-페녹시에틸)아미노]에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00083
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(2-페녹시에틸)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00084
실시예 19: (3R)-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00085
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에탄온을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00086
실시예 20: (3R)-1-{2-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00087
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(5-메틸이속사졸-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00088
실시예 21: (3R)-1-{2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00089
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(6-클로로피리다진-3-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00090
실시예 22: (3R)-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00091
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00092
실시예 23: (3R)-1-[2-(2-나프틸)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00093
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-(2-브로모에틸)나프탈렌을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00094
실시예 24: (3R)-1-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00095
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 1-(2-브로모에틸)-3-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00096
실시예 25: (3R)-1-[2-(5-메틸-2-티에닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00097
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-(2-브로모에틸)-5-메틸티오펜을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00098
실시예 26: (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00099
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 (2-브로모에틸)벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00100
실시예 27: (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00101
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 1-(2-브로모에틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00102
실시예 28: (3R)-1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00103
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 5-(2-브로모에틸)-1,3-벤조디옥솔을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00104
실시예 29: (3R)-1-[2-(4-시아노페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00105
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 4-(2-브로모에틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00106
실시예 30: (3R)-1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00107
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-(2-브로모에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00108
실시예 31: (3R)-1-{2-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00109
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(6-클로로피라진-2-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00110
실시예 32: (3R)-1-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]메틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00111
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 1-[1-(브로모메틸)시클로프로필]-4-클로로벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00112
실시예 33: (3R)-1-{2-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00113
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(5-메틸피라진-2-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00114
실시예 34: (3R)-1-(카르복시메틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
a) (3R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄
Figure 112009028590232-PCT00115
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00116
b) (3R)-1-(카르복시메틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00117
(3R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 (0.950 g)을 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해하고, 3.5시간 동안 방치하였다. 용액을 증발 건조하고, 잔류 오일을 아세토니트릴 (30 mL) 및 톨루엔 (30 mL)에 용해하였다. 용액을 증발 건조하고, 상기 절차를 반복하였다. 생성된 오일을 아세토니트릴 (30 mL)에 용해하고, 디에틸 에테르 (80 mL)를 첨가하였다. 생성된 (R)-1-(카르복시메틸)-3-(1-페닐시클로헵탄카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 (0.600 g)의 결정을 여과 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00118
실시예 35: (3R)-1-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00119
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 1-(2-브로모에틸)-3-클로로벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00120
실시예 36: (3R)-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00121
아세토니트릴 (1 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.05 g)에 2-브로모아세트아미드 (0.021 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 질소 스트림을 이용하여 아세 토니트릴을 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 고 진공하에 둔 후, 수성 암모니아 (33％, 1 mL)와 함께 2일 동안 교반하였다. 질소 스트림을 이용하여 암모니아 및 물을 제거하고, 미량의 잔류물을 고 진공하에 제거하여 표제 생성물 (42 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00122
실시예 37: (3R)-1-{2-옥소-2-[(3-페닐프로필)아미노]에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00123
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 2-브로모-N-(3-페닐프로필)아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00124
실시예 38: (3R)-1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵 틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00125
(3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) 및 4-(2-브로모에틸)-2-클로로-1-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00126
실시예 39: (3R)-1-{2-[(3-메틸이속사졸-5-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
a) 2-브로모-N-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드
Figure 112009028590232-PCT00127
3-메틸이속사졸-5-아민 (2.9 g) 및 탄산칼륨 (9.8 g)을 실온에서 디클로로메탄 (100 mL)에 현탁하고, 2-브로모아세틸 브로마이드 (6 g)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 물 (0.3 mL)을 추가량의 탄산칼륨 (3 g)과 함께 첨가하고, 반응물을 30분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/이소헥산 (50:50)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부-표제 화합물 (4.8 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00128
Figure 112009028590232-PCT00129
아세토니트릴 (2 mL) 중 (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (실시예 1) (0.1 g)에 2-브로모-N-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드 (실시예 39a) (74 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 (10:90)으로 용리하면서 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (75 mg)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00130
표 3에서 언급된 비교예 1 내지 9의 제조
비교예 1: (3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112009028590232-PCT00131
톨루엔 (100 mL) 중 메틸 1-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (1.8 g) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올 (1.1 g)에 수소화나트륨 (100 mg, 오일 중 80％)을 첨가하였다. 혼합물을 딘-스탁 장치에서 20시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (125 mL)을 첨가하였다. 생성된 유기층을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 2％ 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다 (1.2 g).
Figure 112009028590232-PCT00132
비교예 2: (3R)-1-메틸-3-{[(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드
Figure 112009028590232-PCT00133
(3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (비교예 1) 및 요오도메탄을 사용하여 실시예 2의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00134
비교예 3: (3R)-1-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로펜틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00135
(3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로펜탄카르복실레이트 (비교예 1) 및 2-브로모-N-피라진-2-일아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00136
비교예 4: (3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로헥산카르복실레이트
Figure 112009028590232-PCT00137
메틸 1-페닐시클로헥산카르복실레이트 및 (R)-퀴누클리딘-3-올을 사용하여 비교예 1의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00138
비교예 5: (3R)-1-메틸-3-{[(1-페닐시클로헥실)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드
Figure 112009028590232-PCT00139
(3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로헥산카르복실레이트 (비교예 4) 및 요오도메탄을 사용하여 비교예 2의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00140
비교예 6: (3R)-1-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헥실)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00141
(3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로헥산카르복실레이트 (비교예 4) 및 2-브로모-N-피라진-2-일아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00142
비교예 7: (3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로옥탄카르복실레이트
a) 1-페닐시클로옥탄올
Figure 112009028590232-PCT00143
시클로옥탄온 (5.04 g)을 사용하여 실시예 1a의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하여 필요 화합물 (8.5 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00144
b) 1-메톡시-1-페닐시클로옥탄
Figure 112009028590232-PCT00145
1-페닐시클로옥탄올 (비교예 7a) (8.5 g)을 사용하여 실시예 1b의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하여 필요 화합물 (조 물질 12 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00146
c) 1-페닐시클로옥탄카르복실산
Figure 112009028590232-PCT00147
1-메톡시-1-페닐시클로옥탄 (실시예 2b) (8 g)을 사용하여 실시예 1c의 방법과 유사한 절차에 의해 부-표제 화합물을 제조하여 필요 화합물 (1.6 g)을 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00148
d) 메틸 1-페닐시클로옥탄카르복실레이트
Figure 112009028590232-PCT00149
1-페닐시클로옥탄카르복실산 (실시예 2c) (1.6 g)을 메탄올 (150 mL) 및 진한 염산 (10 mL)에서 48시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르 (100 mL)에 용해하고, 물 (100 mL), 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켜 부-표제 화합물 (1.6 g)을 오일로 수득하였다.
Figure 112009028590232-PCT00150
비교예 7: (3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로옥탄카르복실레이트
Figure 112009028590232-PCT00151
메틸 1-페닐시클로옥틸카르복실레이트 (비교예 7d) 및 (R)-퀴누클리딘-3-올을 사용하여 비교예 1의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112009028590232-PCT00152
비교예 8: (3R)-1-메틸-3-{[(1-페닐시클로옥틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 요오다이드
Figure 112009028590232-PCT00153
(3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로옥틸카르복실레이트 (비교예 7) 및 요오도메탄을 사용하여 비교예 2의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
m/e 356 [M]+
비교예 9: (3R)-1-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로옥틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Figure 112009028590232-PCT00154
(3R)-1-아자바이시클로[2.2.2]옥트-3-일 1-페닐시클로옥틸카르복실레이트 (비교예 7) 및 2-브로모-N-피라진-2-일아세트아미드를 사용하여 실시예 3의 방법과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
m/e 477 [M]+
약리 분석
M 3 수용체 활성 분석
M3 수용체에 대한 화합물의 친화력 (pIC50)은 섬광 근접 측정법 (SPA) 형식에서 인간 무스카린성 아세틸콜린 M3 수용체 (M3-ACh)를 발현하는 CHO-K1 (차이니즈 햄스터 난소) 세포막에 대한 [3H]N-메틸 스코폴라민 (NMS)의 경쟁 결합에 의해 측정되었다.
SPA 비드를 막으로 미리 코팅한 후, 본 발명의 화합물의 연속 희석물, 0.2 nM의 [3H]NMS, 반(half)-Kd (실험상 측정된 해리 상수) 및 분석 완충액 (5 mM MgCl2를 함유하는 20 mM HEPES pH 7.4)과 함께 웰 당 2 mg의 비드에서 인큐베이션하였다. 상기 분석은 1％ (v/v) 디메틸 술폭시드 (DMSO)의 존재하에 200 μL의 최종 부피에서 수행되었다. [3H]NMS의 총 결합은 경쟁 화합물의 부재하에 측정되고, [3H]NMS의 비-특이적 결합은 1 μM 아트로핀의 존재하에 측정되었다. 플레이트를 16시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 표준화된 3H 프로토콜을 이용하여 왈락 마이크로베타(Wallac Microbeta, 상표명) 상에서 판독하였다. 특이적 [3H]NMS 결합의 50％ 감소에 필요한 화합물 농도의 음의 로그로서 정의된 pIC50을 측정하였다. 하기 표 1에 일부 대표적인 실시예에 대한 pIC50 값을 나타내었다.
다음 실시예 번호의 화합물 pIC50
1 10.2
2 8.5
3 10.3
4 10.2
10 8.5
16 10.1
하기 표 2에 각 실시예의 화합물에 대한 IC50 농도를 제공하였다.
Figure 112009028590232-PCT00155
본 발명의 화합물의 한 특징은 이들이 시클로헵틸 고리 (C7 고리)를 포함한다는 것이다. 하기 표 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 내 시클로헵틸 고리의 혼입은 본 발명의 화합물이 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6) 또는 시클로옥틸 (C8) 고리를 포함하는 다른 동일한 화합물보다 상당히 높은 pIC50 M3 활성을 갖게 한다.
본 발명 (C7)에 따른 대표예, 및 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6) 및 시클로옥틸 (C8) 고리를 함유하는 비교예에 대한 M3 pIC50 데이터
시클로헵틸 (C7) 화합물의 pIC50 시클로헵틸 (C7) 대신 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6) 또는 시클로옥틸 (C8) 고리를 함유하는 비교 화합물의 pIC50
C7 C5 C6 C8
10.2 (실시예 1) 8.7 (비교예 1) 8.9 (비교예 4) 9.1 (비교예 7)
8.5 (실시예 2) 7.4 (비교예 2) 7.3 (비교예 5) 7.4 (비교예 8)
10.1 (실시예 16) 9.5 (비교예 3) 9.7 (비교예 6) 9.5 (비교예 9)
혈장 단백질 결합의 측정
37 ℃에서 인간 혈장 및 수성 완충액 사이의 화합물의 평형 투석, 및 HPLC-MS/MS에 의한 혈장 및 완충액 내 화합물의 농도 측정을 통해 혈장 단백질 결합의 정도를 측정하였다.
방법
투석 세포 (분자량 컷-오프 5000)를 물로 세정한 후, 최소 1시간 동안 투석 완충액에 담궈 준비하였다. 투석 완충액은 등장성 완충 염수 pH 7.4였다. 디메틸술폭시드 중 화합물의 스톡 용액을 0.5 mM의 농도로 제조하였다. 동결된 풀링 인간 혈장을 지원자로부터 얻었다.
화합물의 스톡 DMSO 용액을 혈장 각 mL 당 DMSO 10 μl의 비로 혈장에 첨가하였다. 그 결과, 각각의 화합물의 농도가 5 μM인 경우 혈장 내 1％ DMSO 용액이 제조되었다.
이어서, 투석 세포를 준비하고, 세포의 1/2을 투석 완충액 750 μl로 충전하고, 세포의 나머지 1/2을 화합물의 혈장 용액 750 μl로 충전하였다. 상기 준비 후, 세포를 밀봉하고, 37 ℃의 인큐베이터 박스에 두었다. 이들 세포를 최소 4시간 동안 회전시켜 평형을 유지시켰다.
평형 후, 완충액 샘플 500 μl를 제거하여 혈장 100 μl와 함께 HPLC 바이알에 첨가하고 (6배 희석된 혈장 내 샘플), 혈장 샘플 100 μl를 제거하여 투석 완충액 500 μl와 함께 HPLC 바이알에 첨가하였다 (6배 희석된 혈장 내 샘플).
이어서, 상기 샘플들을 HPLC-MS/MS를 이용하여 분석하였다. 6배 희석된 혈장을 사용하여 스톡 용액을 0.013 μM, 0.05 μM, 0.25 μM 및 1.25 μM의 농도로 희석하고, 이들을 이 순서로 주입하고, 이어서 완충액 샘플 및 그 다음 혈장 샘플을 주입하여 4포인트 보정 곡선을 얻었다.
계산
보정 곡선 및 세포 내 화합물의 농도를 자동 계산하는 매스링스(MassLynx) 버젼 4.1 소프트웨어 (워터스/마이크로매스(Waters/Micromass) 제품)를 이용하여 샘플 내 화합물의 농도를 측정하였다. 보정 곡선으로부터 하기 등식을 이용하여 인간 혈장에 결합된 화합물의 백분율 (결합 ％)로서 혈장 단백질 결합을 측정하였다.
Figure 112009028590232-PCT00156
실시예 16의 경우, 상기 기재된 절차를 이용하여 측정된 인간 혈장 단백질 결합 값은 94％ 결합이었다.
생체내 메타콜린 유도된 기관지수축
던킨-하틀리(Dunkin-Hartley) 기니아-피그 (300-600 g)를 지정된 번식 기관으로부터 공급받았다. 시험 화합물 또는 비히클을 의식있는 기니아-피그에서의 흡입에 의해서 또는 회복가능한 가스 마취하 (5％ 할로탄) 기관내 점적주입에 의해서 (0.5 ml/kg) 동물체에 투여하였다. 동물체를 마취로부터 회복시킨 후, 기관지수축을 측정하였다. 투여 후 48시간 이내에 기니아 피그를 나트륨 펜토바르비톤 (60 mg/kg)으로 최종 마취하고, 인공 환기를 위해 기관에 캐뉼라를 꽂고, 메타콜린의 정맥내 투여를 위해 목정맥에 캐뉼라를 꽂았다. 수술 중에 일정 부피의 호흡 펌프 (하버드 로덴트 벤틸레이터(Harvard Rodent Ventilator) 모델 683)를 이용하여 60 호흡/분의 속도 및 5 ml/kg의 1회 호흡량으로 상기 기니아-피그를 환기시켰다. 기관 캐뉼라에 연결된 폐 측정 플렉시벤트(Flexivent) 시스템 (SCIREQ, 캐나다 몬트리올 소재)을 이용하여 마취 및 환기되는 기니아-피그에서 폐 기능 (폐 저항성 및 순응성)을 측정하였다. 60 호흡/분의 속도 및 5 ml/kg의 1회 호흡량으로 상기 동물체를 환기시켰다 (준-정현(quasi-sinusoidal) 환기 패턴). 2-3 cm H2O의 호기말양압을 적용하였다. 플렉시벤트 "스냅샷" 장치 (1초 기간, 1Hz 주파수)를 이용하여 호흡 저항성을 측정하였다. 메타콜린의 정맥내 투여 (3, 10 및 30 ug/kg) 전후에 폐 저항성 및 순응성을 측정하였다. 메타콜린 투여 후 저항성의 피크 증가를 계산하고, 메타콜린-유도된 폐 기능 변화에 대한 시험 화합물의 영향을 계산하였다.
메타콜린의 각 투여량에서 기관지수축의 억제％를 다음과 같이 계산하였다:
[비히클 처리된 군의 저항성의 변화 - 화합물 처리된 군의 저항성의 변화] x 100 / [비히클 처리된 군의 저항성의 변화].
비강내 투여된 화합물에 의한 필로카르핀 유도된 침분비의 억제
기니아-피그 (450-550 g)를 할란(Harlan, 영국 소재) 또는 데이비드 홀(David Hall, 영국 스탭스 소재)로부터 공급받고, 사용 전 최소 3일 동안 조직내 시설에 순응시켰다. 기니아-피그를 무작위로 처리군으로 배정하고, 칭량하였다. 각 동물체를 약하게 마취하고 (4％ 할로탄), 필로카르핀 투여 24시간 전까지 화합물 또는 비히클을 비강내 투여하였다 (0.5 ml/kg). 시험 시점에, 기니아-피그를 우레탄 (H20 중 25％ 용액, 1.5 g/kg)으로 최종 마취하였다. 충분한 마취가 일어난 후 (토우 핀치 반사 없음), 각 동물체의 구강에 5분 동안 흡수 패드를 두어 잔여 타액을 건조시키고, 5분 동안 상기 패드를 제거 및 사전-칭량된 신규 패드로 교체하여 기준 타액 생성의 기록을 확립하였다. 상기 5분의 기간 종료시, 패드를 제거 및 칭량하였다. 사전-칭량된 신규 패드를 구강에 삽입한 후, 각 동물체의 목 뒤 피부 아래에 필로카르핀을 피하 투여하였다 (2 ml/kg에서 0.6 mg/kg). 매 5분마다 패드를 제거 및 칭량하고, 사전-칭량된 신규 패드로 교체하였다 (총 15분).
각각의 5분의 기간 후에 칭량된 패드의 무게에서 사전-칭량된 패드의 무게를 차감하여 타액 생성을 계산하고, 이들 값을 합하여 15분에 걸친 타액의 누적치를 얻었다. 전체 15분의 기록 기간 뿐만 아니라, 각각의 5분의 기간을 분석할 수 있었다. 기준 타액 생성을 일정한 것으로 간주하고, X3을 하여 15분에 걸친 기준 타액 생성을 기록하였다.
화합물에 의해 유발된 타액의 억제를 하기 등식을 이용하여 계산할 수 있었다: (1-(시험-기준)/(비히클-기준))*100.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009028590232-PCT00157
    식 중,
    R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 지방족 카르보시클릭 고리를 형성하고, 7원의 지방족 카르보시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3는 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리를 나타내며, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으 로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 하기 화학식 II 또는 IIIa 또는 IIIb의 기를 나타내고;
    <화학식 II>
    Figure 112009028590232-PCT00158
    <화학식 IIIa>
    Figure 112009028590232-PCT00159
    <화학식 IIIb>
    Figure 112009028590232-PCT00160
    식 중,
    Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, 기 II 중 고리 상 치환은 3 또는 4 위치일 수 있고;
    a는 1 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    Z는 -CH2-이고;
    R5는 하기 화학식 IV의 기를 나타내고;
    <화학식 IV>
    Figure 112009028590232-PCT00161
    식 중,
    w는 0 또는 1이고;
    R6는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 C1 -4 알킬렌을 나타내고;
    w가 0일 때, y는 0이고; w가 1일 때, y는 0 또는 1이고;
    Q는 O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, -NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- 또는 에티닐렌을 나타내고;
    R7은 시클릭 기 Cyc1, 또는 C1 -4 알킬 기를 나타내고, 여기서 C1 -4 알킬 기는 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 시클릭 기 Cyc2 및 -OCyc2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있 고; 추가로, Q가 O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- 또는 에티닐렌인 경우 R7은 수소를 나타낼 수 있고;
    Cyc1 및 Cyc2는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 3원 내지 8원의 지방족 카르보시클릭 고리 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26, 페닐 및 C1 -6 알킬 (페닐 또는 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R8은 수소 또는 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R9 및 R18은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬을 나타내고, C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 및 R26은 각각 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬이고, 여기서 C1 -6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬) 및 N(C1 -6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R10 및 R11, R12 및 R13, R14 및 R15 또는 R24 및 R25 중 어느 조합도 이들이 모두 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 할로겐, 히드록실 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    X는 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3가 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1-4 알킬)2, OCF3 및 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 시클로알킬 고리를 형성하고, 시클로알킬 고리는 할로겐, 히드록실 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 시클로알킬 고리를 형성하고, R3는 페닐을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하기 화학식 IIa의 기를 나타내는 화합물.
    <화학식 IIa>
    Figure 112009028590232-PCT00162
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 C1 -4 알킬을 나타내고, C1 -4 알킬은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐 및 페녹시 (C1 -4 알콕시, 페닐, 나프틸, 퓨라닐, 티에닐 또는 페녹시 기는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, OCF3 및 C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-R7을 나타내고;
    여기서, Q는 O, -CONH- 또는 -C(O)O-이고;
    R7은 수소, Cyc1 또는 C1 -4 알킬 기를 나타내고, C1 -4 알킬 기는 할로겐, 히드록실, 페닐 및 페녹시 (페닐 및 페녹시는 할로겐, 히드록실, 시아노, C1 -4 알콕시 및 OCF3로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    Cyc1은 페닐, 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리 또는 4원 내지 8원의 지방족 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 및 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독 립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -C1 -4 알킬렌-Q-Cyc1을 나타내고;
    여기서, Q는 -CONH-이고; Cyc1은 할로겐, 히드록실, C1 -4 알콕시, NH2, NH(C1 -4 알킬), N(C1 -4 알킬)2, 페닐 및 C1 -4 알킬 (페닐 및 C1 -4 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 5원 내지 6원의 헤테로아릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    (3R)-1-메틸-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(3-페녹시프로필)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(4-플루오로벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아 바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-벤질-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-[3-(트리플루오로메톡시)벤질]-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(3,4-디플루오로벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-{[5-(트리플루오로메틸)-2-퓨릴]메틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(3-메톡시벤질)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(2-페녹시에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(벤질옥시)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(이속사졸-3-일아미노)-2-옥소에틸]-3-({[1-(2-티에닐)시클로헵틸]카르보닐}옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥 시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-옥소-2-(피라진-2-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-옥소-2-(피리다진-3-일아미노)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-옥소-2-[(2-페녹시에틸)아미노]에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-[(5-메틸이속사졸-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-[(6-클로로피리다진-3-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-[(3-플루오로페닐)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(2-나프틸)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(5-메틸-2-티에닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}- 1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-(2-페닐에틸)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-{2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(4-시아노페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-[(6-클로로피라진-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]메틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-[(5-메틸피라진-2-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(카르복시메틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(3-클로로페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아 조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-(2-아미노-2-옥소에틸)-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-{2-옥소-2-[(3-페닐프로필)아미노]에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X,
    (3R)-1-[2-(3-클로로-4-메톡시페닐)에틸]-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X, 및
    (3R)-1-{2-[(3-메틸이속사졸-5-일)아미노]-2-옥소에틸}-3-{[(1-페닐시클로헵틸)카르보닐]옥시}-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 X;
    로부터 선택되고,
    여기서 X가 일가 또는 다가 산의 제약상 허용가능한 음이온을 나타내는 화합물.
  10. 하기 화학식 XIV의 화합물, 또는 그의 C1 - 6알킬 에스테르, 산 무수물 또는 산 할로겐화물을 하기 화학식 XV 또는 화학식 XVIa 또는 화학식 XVIb의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Va 또는 Vb 또는 Vc의 화합물을 수득하고, 이어서 Va 또는 Vb 또는 Vc를 화합물 R5-LG (LG는 이탈기이고, R5는 화학식 I에 정의된 대로임)와 반응시키고,
    <화학식 XIV>
    Figure 112009028590232-PCT00163
    <화학식 XV>
    Figure 112009028590232-PCT00164
    <화학식 XVIa>
    Figure 112009028590232-PCT00165
    <화학식 XVIb>
    Figure 112009028590232-PCT00166
    <화학식 Va>
    Figure 112009028590232-PCT00167
    <화학식 Vb>
    Figure 112009028590232-PCT00168
    <화학식 Vc>
    Figure 112009028590232-PCT00169
    여기서, R1, R2 및 R3은 제1항에서 화학식 I에 정의한 바와 같고, Y, Z, a 및 b는 화학식 I에 정의한 바와 같고, XV 중 히드록실 기는 3 또는 4 위치에 있고; 임의로
    ● 상기에서 얻은 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 변환시키고,
    ● 일가 또는 다가 산의 음이온과 제약상 허용가능한 염을 형성하는
    것을 포함하는, 제1항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물을 제약상 허 용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제11항의 제약 조성물의 제조 방법.
  13. 요법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물.
  14. 만성 폐쇄성 폐질환의 치료용 의약 제조에 있어서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 용도.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 정의된 유효량의 화학식 I의 화합물을 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 온혈동물, 예컨대 인간에서의 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에서 청구된 화학식 I의 화합물인 제1 활성 성분과 포스포디에스테라제 억제제, β2 아드레날린 수용체 효능제, 케모카인 수용체 기능 조절제, 키나제 기능 억제제, 프로테아제 억제제, 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 및 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제로부터 선택되는 1종 이상의 추가 활성성분을 조합하여 포함하는 제약품.
  17. 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 산 부가염.
    <화학식 V>
    Figure 112009028590232-PCT00170
    식 중,
    R1 및 R2는 둘 모두 직접 부착된 탄소 원자와 함께 7원의 지방족 카르보시클릭 고리를 형성하고, 7원의 지방족 카르보시클릭 고리는 할로겐, 히드록실, C1 -6 알콕시, NH2, NH(C1 -6 알킬), N(C1 -6 알킬)2 및 C1 -6 알킬 (C1 -6 알킬은 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R3는 페닐 또는 5원 내지 6원의 헤테로아릴 고리를 나타내고, 각각은 할로겐, 시아노, 니트로, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 및 C1-6 알킬 (C1-6 알킬은 할로겐, 히드록실, C1-6 알콕시, NH2, NH(C1-6 알킬) 및 N(C1-6 알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    R4는 하기 화학식 VI 또는 VIIa 또는 VIIb의 기를 나타내고;
    <화학식 VI>
    Figure 112009028590232-PCT00171
    <화학식 VIIa>
    Figure 112009028590232-PCT00172
    <화학식 VIIb>
    Figure 112009028590232-PCT00173
    식 중,
    Y는 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고, 기 VI의 고리 상 치환은 3 또는 4 위치이고;
    a는 1 또는 2이고;
    b는 1 또는 2이고;
    Z는 -CH2-이다.
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