PT2094694E - Derivados de quiniclidina de ácido (hetero arilcicloheptanocarboxílico como antagonistas do receptor muscarínico - Google Patents

Derivados de quiniclidina de ácido (hetero arilcicloheptanocarboxílico como antagonistas do receptor muscarínico Download PDF

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PT2094694E
PT2094694E PT07824574T PT07824574T PT2094694E PT 2094694 E PT2094694 E PT 2094694E PT 07824574 T PT07824574 T PT 07824574T PT 07824574 T PT07824574 T PT 07824574T PT 2094694 E PT2094694 E PT 2094694E
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINICLIDINA DE ÁCIDO (HETERO)ARILCICLO-HEPTANOCARBOXÍLICO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO" A presente invenção refere-se a ésteres de aminoálcoois policíclicos e alquilo substituído com cicloalquilo, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas contendo-os, a um processo de preparação de composições farmacêuticas, à sua utilização em terapia e a intermediários úteis na sua preparação.
Os receptores muscarinicos são uma familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) possuindo cinco membros de família Mx, M2, M3, M4 e M5. Dos cinco subtipos muscarinicos, sabe-se que três (Μχ, M2 e M3) exercem efeitos fisiológicos no tecido pulmonar humano.
Os nervos parassimpáticos são a via principal para a broncoconstrição reflexa nas vias respiratórias humanas e medeiam a tonicidade das vias respiratórias através da libertação de acetilcolina para os receptores muscarinicos. A tonicidade das vias respiratórias está aumentada em doentes com distúrbios respiratórios tais como asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), e por esta razão foram desenvolvidos antagonistas do receptor muscarínico para serem utilizados no tratamento de doenças das vias respiratórias. Os antagonistas do receptor muscarínico, frequentemente chamados anticolinérgicos na prática clínica, ganharam grande aceitação como uma terapia de primeira linha para indivíduos com COPD, e a sua utilização 1 foi extensamente revista na literatura (e. g. Lee et al., Current Opinion in Pharmacology 2001, 1, 223-229).
Quando utilizados para tratar distúrbios respiratórios, os antagonistas do receptor muscarinico são tipicamente administrados por inalação. No entanto, quando administrados por inalação uma proporção significativa do antagonista do receptor muscarinico é frequentemente absorvida para a circulação sistémica resultando em efeitos secundários conhecidos, tal como boca seca. Além disso, a maioria dos antagonistas muscarinicos têm uma duração de acção curta que requer que sejam administrados várias vezes ao dia. Um tal regime de administração diário múltiplo é não só inconveniente para o doente como também cria um risco significativo de tratamento inadequado devido a uma não adesão à terapia pelo doente associada ao frequente plano de administração repetido.
Por conseguinte continua a existir uma necessidade de compostos novos que sejam capazes de bloquear os receptores muscarinicos. Em particular, existe uma necessidade de antagonistas muscarinicos novos que possuam potência elevada e efeitos secundários sistémicos reduzidos quando administrados por inalação. Além disso, existe uma necessidade de antagonistas muscarinicos novos que exibam uma duração de acção longa quando administrados por inalação, e que sejam adequados para administração uma vez ou duas vezes por dia. O documento WO 98/04517 descreve ésteres de arilciclopropano, arilciclobutano, arilciclopentano e arilciclo-hexano carboxilicos possuindo actividade antimuscarinica no músculo liso da bexiga urinária. A síntese e as propriedades colinoliticas de ésteres de 3-hidroxiquinuclidina com ácidos 2 alifáticos, alifáticos-aromáticos e aromáticos foram descritas por Mikhlina et ai. (Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal Vol.15, N° 8. p 51-55 (1981)). 0 documento WO 2006/048225 descreve derivados de dibenzociclo-hepteno com propriedades semelhantes.
De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I):
(I) em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo C1-6), N (alquilo Ci_6)2 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; R3 representa fenilo ou um anel heteroarilo de 5 a 6 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, Ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10Rn, S (O) 2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17S (0)2R18, NR19C(0)R2°, NR21C (0)2R22, NR23C(0)NR24R25, OR26 3 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; R4 representa um grupo de fórmula (II) ou (ma) ou (iilb);
em que Y é —CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (II) pode ser nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é CH2 ; R5 representa um grupo de fórmula (IV)
em que 4 w é 0 ou 1; R6 representa alquileno C1-4 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; quando w é 0, y é 0; quando w é 1, y é 0 ou 1; Q representa O, S(O)0_2/ NR8, -CONR8-, -S02NR8-, -NR8CO-, -NR8S02-, —OC(O)— r -C(0)0-, -HC=CH- ou etinileno; R7 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo alquilo C1-4, grupo alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, nh2, nh (alquilo C1-4), N (alquilo Ci_4) 2, um grupo cíclico Cyc2 e -OCyc2; e R7 pode representar adicionalmente hidrogénio quando Q representa O, NR8, -CONR8-, -S02NR8-, -C(0)0-, -HC=CH- ou etinileno;
Cyc1 e Cyc2 representam, cada, independentemente arilo, heteroarilo, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R% NR10Rn, S (O) 2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17S (O) 2R18, NR19C(0)R2°, NR21C (0)2R22, NR23C (0)NR24R25, OR26, fenilo e alquilo C1-6, fenilo ou alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, nh2, nh (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6; 5 9 1 ο R e R representam, cada, mdependentemente alquilo Ci_6, alquilo Ci—g esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de haloqéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-6r NH2, NH (alquilo Ci_6) e N(alquilo Ci_6)2; e
R 10
R 11
R 12
R 13
R 14 R15, R16,
R 17
R 19 R' 20 R' 21
R 22 R' 23 R' 24 R' 25 e R26 representam, cada, independentemente hidroqénio ou alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; ou qualquer de R10 e R11, R12 e R13, R14 e R15 ou r24 e R25^ em C0njun^0 com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, anel heterocíclico esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Os compostos de fórmula (I) compreendem um anião X associado à carga positiva no átomo de azoto quaternário. O anião X pode ser qualquer anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente (e. g. bivalente) . Numa forma de realização da invenção X pode ser um anião de um ácido mineral, por exemplo cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato ou fosfato; ou um anião de um ácido orgânico adequado, por exemplo acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, 6 tartarato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato ou napadisilato (naftaleno-1,5-dissulfonato) (e. g. um heminapadisilato).
Entender-se-á que determinados compostos da presente invenção podem existir em formas solvatadas, por exemplo hidratadas, bem como não solvatadas. Deve entender-se que a presente invenção abrange todas essas formas solvatadas. Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Entender-se-á que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e as suas misturas incluindo racematos. Os tautómeros e as suas misturas também formam um aspecto da presente invenção.
No contexto da presente descrição o termo "Heteroarilo" denota sistemas de anéis aromáticos compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e inclui anéis heteroaromáticos monocíclicos e biciclicos. Exemplos de anéis heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com a presente invenção incluem tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e triazolilo. Exemplos de anéis heteroaromáticos biciclicos incluem sistemas de anéis biciclicos fundidos em que ambos os anéis são aromáticos ou, alternativamente, um anel é aromático e o outro anel é não aromático. Em sistemas de anéis biciclicos fundidos em 6,6 ou 6,5 em que um anel é aromático e o outro anel é não aromático, o anel não aromático pode estar substituído com oxo (=0) pelo que se forma uma funcionalidade cetona, amida ou ureia no anel. A menos que indicado de outro modo, os grupos heteroarilo podem estar ligados através de carbono ou azoto. Exemplos de anéis heteroarilo de 5 a 6 membros 7 de acordo com a presente invenção incluem tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo e triazolilo. Exemplos de anéis heteroaromáticos biciclicos incluem indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo e quinoxalinilo. 0 termo "Anel heterociclico alifático" denota anéis monociclicos e biciclicos não aromáticos compreendendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos de anéis heterociclicos alifáticos de 4 a 8 membros de acordo com a presente invenção incluem pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo e azetidinilo.
Arilo denota anéis carbociclicos aromáticos, por exemplo fenilo ou naftilo. 0 termo "anel carbociclico alifático" denota anéis carbociclicos não aromáticos, monociclicos e biciclicos. São exemplos de anéis carbociclicos alifáticos de 3 a 8 membros o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. O termo cicloalquilo denota anéis carbociclicos monociclicos saturados. Os grupo cicloalquilos são monociclicos, por exemplo ciclopentilo ou ciclo-hexilo. Halogéneo é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo. A menos que indicado de outro modo, no contexto da presente descrição, os grupos e unidades alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada e incluem, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo; iso-propilo ou terc-butilo. 0 termo alquileno denota grupos alquilo bivalentes, e. g. -CH2-, -CH2CH2- e -CH (CH3) CH2-. No contexto da presente descrição, os grupos alquileno podem 8 incorporar anéis cicloalquilo, e. g. um exemplo de um alquileno C4 e
No contexto da presente descrição, onde for indicado que um grupo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, o grupo pode não estar substituído ou substituído; quando substituído, o grupo estará geralmente substituído com um, dois ou três substituintes. Em geral, uma unidade hidroxilo não estará ligada a um átomo de carbono que está adjacente a um átomo de azoto.
Numa forma de realização da invenção, R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel cicloalquilo de 7 membros, anel cicloalquilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquilo 04-4)2 e alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
Numa forma de realização da invenção, R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente liqados formam um anel cicloalquilo de 7 membros, anel cicloalquilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo Ci_4. 9
Numa forma de realização da invenção, R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um grupo de fórmula (VIII)
em que q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e cada R representa independentemente halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2 e alquilo Ci_4, alquilo C4_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Quando o anel cicloalquilo está substituído com mais do que um substituinte R, os átomos de carbono no anel cicloalquilo podem suportar opcionalmente um ou dois substituintes. Num outro aspecto desta forma de realização q é 0, 1 ou 2; e cada R representa independentemente halogéneo, hidroxilo ou alquilo Ci_4. Ainda num outro aspecto desta forma de realização, q é 0.
Numa forma de realização da invenção, R3 representa fenilo ou tienilo, fenilo ou tienilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, OCF3 e alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Num outro aspecto desta forma de realização, R3 representa fenilo ou tienilo, fenilo ou tienilo esse que pode 10 estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-4, OMe, CF3 e OCF3. Ainda num outro aspecto desta forma de realização, R3 representa um fenilo não substituído ou tienilo não substituído.
Numa forma de realização da invenção, R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, nh (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, OCF3 e alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Num outro aspecto desta forma de realização, R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_4, OMe, CF3 e OCF3. Ainda num outro aspecto desta forma de realização R3 representa um fenilo não substituído.
Numa forma de realização da invenção, R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel cicloalquilo de 7 membros não substituído e R3 representa fenilo não substituído.
Numa forma de realização da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (II).
Numa forma de realização da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (II), Y é -CH2- ou - CH2CH2-, e a substituição no anel no grupo (II) está na posição 3. 11
Numa forma de realização da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (lia),
Numa forma de realização da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (Illa).
Numa forma de realização da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (Illa), a é 1 e b é 1.
Numa forma de realização da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (Illb).
Numa forma de realização da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (IX), em que R3 representa fenilo ou tienilo e R5 e X são como definidos na fórmula (I)
(IX).
Nos compostos de fórmula (I), R5 representa um grupo de fórmula (IV) 12 (IV).
Numa forma de realização da invenção w é 0 e y é 0.
Numa forma de realização da invenção w é 1 e R6 representa alquileno Ci_4.
Numa forma de realização da invenção w é 1, R6 representa alquileno Ci_4 e y é 0.
Numa forma de realização da invenção, w é 1, R6 representa alquileno Ci_4, y é 1 e Q representa O, -CONH- ou -C(0)0-,
Numa forma de realização da invenção w é 1, R6 representa alquileno Ci_4, y é 1 e Q representa O ou -CONH-.
Numa forma de realização da invenção, w é 1, R6 representa alquileno Ci_4, y é 1 e Q representa -CONH- ou -C(0)0-.
Numa forma de realização da invenção, R7 representa um grupo ciclico Cyc1 ou um grupo alquilo Ci_4 opcionalmente substituído com um grupo cíclico Cyc2.
Numa forma de realização da invenção Cyc1 e Cyc2 representam fenilo ou um heteroarilo de 5 a 6 membros, fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, OCF3, fenilo e alquilo Ci_4, fenilo ou alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um 13 ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Exemplos de grupos heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com esta forma de realização incluem isoxazolilo e furanilo.
Numa forma de realização da invenção Cyc1 representa fenilo, naftilo, um heteroarilo de 5 a 6 membros ou um anel heterociclico alifático de 4 a 8 membros, fenilo, naftilo, heteroarilo de 5 a 6 membros ou anel heterociclico alifático de 4 a 8 membros esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquilo Ci_4) 2, OCF3, fenilo e alquilo C1-4, fenilo ou alquilo C1-4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Exemplos de grupos heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com esta forma de realização incluem isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo e furanilo. Exemplos de anel heterociclico alifático de 4 a 8 membros de acordo com esta forma de realização incluem pirrolidinilo e morfolinilo.
Numa forma de realização da invenção Cyc2 representa fenilo ou um heteroarilo de 5 a 6 membros, fenilo ou heteroarilo de 5 a 6 membros esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, NH2, NH (alquilo Ci- -4), N(alquilo Ci-4) 2r OCF3, fenilo e alquilo C1-4, fenilo ou alquilo C1-4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Exemplos de grupos heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com esta forma de realização incluem isoxazolilo e furanilo. 14
Numa forma de realização da invenção, R5 representa alquilo Ci—4, alquilo Ci-4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo e fenoxilo, grupo alcoxilo Ci-4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo ou fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, OCF3 e alquilo Ci-4, alquilo Ci-4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 representa alquilo Ci-4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, fenilo, furanilo e fenoxilo, grupo fenilo, furanilo ou fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, OCF3 e alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 representa alquilo C1-4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com fenilo, furanilo ou fenoxilo, grupo fenilo, furanilo ou fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_4, OMe, CF3 e OCF3. 15
Numa forma de realização da invenção, R5 representa -alquileno C4-4-Q-R7; em que Q é 0, -CONH- ou -C(0)0-; R7 representa hidrogénio, Cyc1 ou um grupo alquilo Ci_4, grupo alquilo Ci-4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, fenilo e fenoxilo, fenilo e fenoxilo esses que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxilo C4_4 e 0CF3; e
Cyc1 representa fenilo, um anel heteroarilo de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo C4_4)2, fenilo e alquilo C4_4, fenilo e alquilo C4_4 esses que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 representa -alquileno Ci^-Q-Cyc1; em que Q é -C0NH-; e Cyc1 é um heteroarilo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4-4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo C4_4)2, fenilo e alquilo Ci_4, fenilo ou alquilo C4_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes 16 independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Exemplos de um heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com esta forma de realização incluem isoxazolilo, pirazinilo e piridazinilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 representa -CHz-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é um heteroarilo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, fenilo e alquilo Ci_4, fenilo ou alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Exemplos de um heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com esta forma de realização incluem isoxazolilo, pirazinilo e piridazinilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 representa -CHz-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é um heteroarilo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com alquilo Ci_4. Exemplos de um heteroarilo de 5 a 6 membros de acordo com esta forma de realização incluem isoxazolilo, pirazinilo e piridazinilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 representa -alquileno Ci-4-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; Cyc1 é um heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes 17 independentemente seleccionados de halogéneo e alquilo Ci_4. Um exemplo de um heteroarilo de 5 membros de acordo com esta forma de realização é isoxazolilo.
Numa forma de realização da invenção, R8 é hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R9 e R18 representam, cada, independentemente alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Numa forma de realização da invenção, R9 e R18 representam, cada, independentemente alquilo Ci-4.
Numa forma de realização da invenção R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 e R26 representam, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo C4-4, alquilo C4-4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo. Numa forma de realização da invenção, R10, R11, R12, r13 r23 r28 R17 r19 R77 r21 r77 r23 r24 r23 e R28 representam, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo Ci_4.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (X)
18 em que q é 0, 1 ou 2; cada R representa independentemente halogéneo, hidroxilo ou alquilo Ci_4; R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_4, OMe, CF3 e OCF3; R5 representa alquilo Ci—4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com fenilo, furanilo ou fenoxilo, grupo fenilo, furanilo ou fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_4, OMe, CF3 e OCF3; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (XI)
em que q é 0, 1 ou 2; cada R representa independentemente halogéneo, hidroxilo ou alquilo Ci_4; R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_4, OMe, CF3 e OCF3; R5 representa alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes 19 independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo e fenoxilo, grupo alcoxilo Ci_4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo ou fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxilo C1-4, nh2, nh (alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, OCF3 e alquilo C1-4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (XII)
em que q é 0, 1 ou 2; cada R representa independentemente halogéneo, hidroxilo ou alquilo C1-4; R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-4, OMe, CF3 e OCF3; R5 representa -alquileno Ci-4-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; Cyc1 é um heteroarilo de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e 20 alquilo Ci_4; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto da presente invenção proporciona um composto de fórmula (XIII)
(XIII) em que q é 0, 1 ou 2; cada R representa independentemente halogéneo, hidroxilo ou alquilo Ci_4; R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci_4, OMe, CF3 e OCF3; R5 representa -alquileno Ci_4-Q-R7; Q é O, -CONH- ou -C(Ο)0-; R7 representa hidrogénio, Cyc1 ou um grupo alquilo C4_4, grupo alquilo C4_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, fenilo e fenoxilo, fenilo e fenoxilo esses que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxilo C4_4 e OCF3; e 21
Cyc1 representa fenilo, um anel heteroarilo de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4_4, NH2, NH (alquilo C4_4), N (alquilo C4-4)2, fenilo e alquilo C4_4, fenilo e alquilo C4_4 esses que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Os compostos da presente invenção em que R4 representa um grupo de fórmula (lia) contêm um centro quiral na posição 3 do anel de quinuclidinilo, í. e. na posição aqui assinalada com um asterisco (*) na representação de fórmula (lia) abaixo.
Numa forma de realização da presente invenção, R4 representa um grupo de fórmula (lia) em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R), como designado pelo sistema de Cahn-Ingold-Prelog. 0 estereoisómero (R) desta forma de realização pode estar presente como uma mistura com o estereoisómero (S) . Por exemplo, o estereoisómero (R) pode estar presente numa mistura racémica (1:1) com o estereoisómero (S) . No entanto, um outro aspecto desta forma de realização proporciona um composto de fórmula (I) opticamente puro em que R4 22 representa um grupo de fórmula (lia) e em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R).
No contexto da presente descrição, o termo opticamente puro é definido em termos de excesso enantiomérico (e.e.), o qual é calculado pela razão entre a diferença das quantidades dos respectivos enantiómeros presentes e a soma destas quantidades, expressa como uma percentagem. Para ilustrar, uma preparação contendo 95% de um enantiómero e 5% de outro enantiómero tem um excesso enantiomérico (e.e.) de 90% [i. e. (95-5)/(95+5) x 100]. Um composto opticamente puro de acordo com a presente invenção tem um e.e. de pelo menos 90%. Numa forma de realização da invenção, um composto opticamente puro tem um e.e. de pelo menos 95%. Numa outra forma de realização da invenção, um composto opticamente puro tem um e.e. de pelo menos 98%.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (IX) como aqui definido acima, em que a configuração estereoquimica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R) . Num outro aspecto desta forma de realização o composto de fórmula (IX) é opticamente puro.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (X) como aqui definido acima, em que a configuração estereoquimica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R). Num outro aspecto desta forma de realização o composto de fórmula (X) é opticamente puro. 23
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (XI) como aqui definido acima, em que a configuração estereoquimica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R) . Num outro aspecto desta forma de realização o composto de fórmula (XI) é opticamente puro.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (XII) como aqui definido acima, em que a configuração estereoquimica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R) . Num outro aspecto desta forma de realização o composto de fórmula (XII) é opticamente puro.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (XIII) como aqui definido acima, em que a configuração estereoquimica na posição 3 do anel de quinuclidinilo é (R) . Num outro aspecto desta forma de realização o composto de fórmula (XIII) é opticamente puro.
Numa forma de realização da presente invenção, R5 não representa metilo.
Numa forma de realização da presente invenção, R5 não representa metilo ou benzilo não substituído. R5 não benzilo
Numa forma de realização da presente invenção, representa metilo, benzilo não substituído ou um substituído.
Numa forma de realização da presente invenção, é proporcionado um composto de fórmula (IB), 24 R1"R3
R 0 (IB) em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci-6), N (alquilo Ci_6)2 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; R3 representa fenilo ou um anel heteroarilo de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, Ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10Rn, S (0) 2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, nr17s (0)2R18, NR19C(0)R2°, nr21c (0)2r22, nr23c (0)NR24R25, OR26 e alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; 25 R4 representa um grupo de fórmula (II) ou (Illa) ou (Illb);
em que Y é —CH2 —, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (II) pode ser nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é -CH2-; R5 representa um grupo de fórmula (IV)
em que w é 0 ou 1; 26 R6 representa alquileno Ci_4 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH(alquilo Ci_6) e N(alquilo Ci_6)2; quando w é 0, y é 0; quando w é 1, y é 0 ou 1; Q representa O, S(0)o_2, NR8, -CONR8-, -S02NR8-, -NR8CO-, -NR8S02-, -OC(O)-, - C(0)0-, -C=C- ou etinileno; R7 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo alquilo Ci_4 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo C4_4)2 e um grupo cíclico Cyc2;
Cyc1 e Cyc2 representam arilo, heteroarilo, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10Rn, 5 (0)2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, nr17s (0)2R18, NR19C(0)R2°, nr21C(0)2r22, NR23C(0)NR24R25, or26, fenilo e alquilo Ci_6, fenilo ou alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N(alquilo Ci_6)2; R8 representa hidrogénio ou alquilo C4-6; R9 e R18 representam, cada, independentemente alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de 27 halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, N(alquilo Ci_6)2; e NH2, NH (alquilo Ci_6) e
R 10
R 11
R 12
R 13
R 14
R 15 R16,
R 17 R1 R' 20
R 21
R 22
R 23 R24,
R 25 e R26 representam, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; ou qualquer de R10 e R11, R12 e R13, R14 e R15 ou R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, anel heterocíclico esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Para os compostos de fórmula (IB), as formas de realização da invenção incluem aquelas em que cada de R1, R2, R3 e R4, são como aqui definidos acima nas formas de realização da invenção respeitantes aos compostos de fórmula (I).
Numa forma de realização da invenção, o composto de fórmula (I) é seleccionado de: (3R)-l-Metil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l- azoniabiciclo[2.2.2]octano X, 28 (3R)-1-(3-Fenoxipropil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)—1—[2—(Isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)—1—(4-Fluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil] oxi} 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-l-Benzil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)—3 — {[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}—1—[3 — (trifluorometoxi)benzil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3,4-Difluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)—3 — {[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil] oxi}-1-{ [5-(trifluorometil)-2-furil]metil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X (3R)-1-(3-Metoxibenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(2-Fenoxietil)— 3 — {[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3f?) —1— [2— (Benziloxi) etil] -3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]—3—({[1—(2— tienil)ciclo-heptil]carboniljoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil ) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-Oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-{2-Oxo-2-[(2-fenoxietil)amino]etil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X,
(3R)-1-{2-[(5-Metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X 29 (33)-1-{2-[ ( 6-Cloropiridazin-3-il) amino] -2-oxoetil} -3- { [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-{2-[(3-Fluorofenil)amino]-2-oxoetil}—3 — {[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azonabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-(2-Naftil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil ) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-(3-Metoxifenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil ) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-(5-Metil-2-tienil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-(2-feniletil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-3-([(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}—1 — (2— [3 — (trifluorometil)fenil]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)—1—[2—(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-l-[2-(4-Cianofenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X; (33)—1—[2—(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-23-isoindol-2-il)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-l-{2-[(6-Cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-([1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil ) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-{2-[(5-Metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-(Carboximetil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-(3-Clorofenil)etil]—3 — {[(1-fenilciclo-heptil) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-(2-Amino-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, 30 (3R)-1-{2-Οχο-2-[ (3-fenilpropil) amino] etil}-3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, e (3f?) -1- [2 - (3-Cloro-4-metoxifenil) etil] -3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)—1—{2—[(3-Metilisoxazol-5-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X; em que X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente. Os aniões farmaceuticamente aceitáveis de acordo com esta forma de realização incluem cloreto, brometo e iodeto.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo de preparação de compostos de fórmula (I), o qual compreende fazer reagir um composto de fórmula (XIV) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um seu éster de alquilo Ci_6, anidrido de ácido ou halogeneto ácido,
(XIV) com um composto de fórmula (XV) ou fórmula (XVIa) ou fórmula (XVlb), em que Y, Z, a e b são como definidos na fórmula (I) e o grupo hidroxilo em (XV) está na posição 3 ou 4 31
para produzir um composto de fórmula (Va) ou (Vb) ou (Vc)
em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e subsequentemente fazer reagir (Va) ou (Vb) ou (Vc) com um composto RS-LG, em que LG é um grupo de saida (e. g. halogéneo) e R5 é como definido na fórmula (I): e opcionalmente • converter o composto num outro composto de fórmula (I), • preparar um sal farmaceuticamente aceitável com um anião de um ácido mono ou polivalente. A reacção do composto (XIV) (ou o seu éster de alquilo Ci_6) com o composto (XV) ou (XVIa) ou (XVlb) pode ser convenientemente realizada na presença de um solvente adequado tais como heptano, tolueno ou diclorometano a uma temperatura na gama de 0 a 100 °C. Numa forma de realização da invenção, o composto (XIV) pode tomar convenientemente a forma de um 32 halogeneto ácido (e. g. cloreto) como pode ser preparado fazendo reagir o ácido com um reagente adequado (e. g. cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo) num solvente adequado, tais como diclorometano ou tolueno, a uma temperatura na gama de 0 a 100 °c. A reacção de compostos (V) e R5-LG pode ser convenientemente realizada na presença de um solvente adequado tal como diclorometano ou acetonitrilo a uma temperatura na gama de 0 a 100 °c.
Os compostos de fórmula (XIV) podem ser convenientemente preparados por adição de um composto organometálico R3Met (XVII), em que R3 é como definido na fórmula (I) e Met é um metal adequado, com um composto de fórmula R1R2C(=0) (XVIII) em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I), para formar o álcool R1R2R3COH (XIX) . O álcool (XIX) pode ser então convertido num éter de alquilo e o éter de alquilo subsequentemente convertido no ácido (XIV) tratando o éter de alquilo com um metal alcalino e desactivando com C02. O ácido (XIV) pode ser opcionalmente convertido no seu éster de alquilo Ci_6, anidrido de ácido ou halogeneto ácido. A reacção de compostos (XVII) e (XVIII) pode ser convenientemente realizada na presença de um solvente adequado tais como tetra-hidrofurano ou éter dietilico a uma temperatura na gama de -20 °C a 100 °C. Nos compostos de estrutura R3Met (XVII) Met pode ser litio, sódio, potássio ou halogeneto de magnésio. A conversão do álcool R1R2R3COH (XIX) no seu éter de alquilo pode ser convenientemente realizada por tratamento com um composto alquil Ci_6-LG em que LG é um grupo de saida (e. g. halogéneo), num solvente adequado tal como diclorometano, 33 tetra-hidrofurano ou acetonitrilo com uma base adequada tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou hidreto de sódio a uma gama de temperatura de 0 °C a 90 °C. O éter de alquilo resultante pode ser então convenientemente convertido numa estrutura de fórmula (XIV) por tratamento com uma mistura de sódio e potássio num solvente tal como éter dietílico a uma temperatura na gama de 0 °C a -80 °C e desactivando com C02. Pode ser efectuada uma elaboração adicional do ácido para fornecer um éster de alquilo Ci_6 por tratamento com um álcool num solvente tal como metanol com um catalisador ácido tal como ácido toluenossulfónico ou por tratamento do ácido com TMS-diazometano ou diazometano numa mistura solvente tal como tetra-hidrofurano/metanol. Pode ser efectuada uma elaboração adicional do ácido para fornecer um anidrido de ácido ou halogeneto ácido por tratamento com cloreto de oxalilo ou cloreto de sulfonilo num solvente tal como diclorometano a uma temperatura na gama de -20 °C a 40 °C.
Os compostos (XV), (XVIa) e (XVIb) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos de acordo com ou análogos aos descritos na literatura; ver, por exemplo documento EP188255, Leonard et al. J. Org. Chem. 1963, 28, 1499, e documento US005318977.
Será compreendido pelos especialistas na técnica que nos processos da presente invenção determinados grupos funcionais, tais como os grupos hidroxilo, carboxilo ou amino, nos reagentes de partida ou compostos intermediários podem necessitar de ser protegidos por grupos de protecção. Assim, a preparação dos compostos de fórmula (I) pode envolver, numa determinada etapa, a remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção de grupos funcionais é descrita em "Protective 34
Groups in Organic Synthesis", 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) e "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994).
Os compostos da presente invenção apresentam propriedades farmacêuticas benéficas. Por exemplo, os compostos da invenção apresentam potências mais elevadas do que os compostos análogos contendo anéis ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclooctilo. Além disso, os compostos também apresentam uma maior ligação à proteína no plasma do que os compostos análogos compreendendo anéis ciclo-hexilo e ciclopentilo. Uma maior ligação à proteína no plasma pode ser uma propriedade vantajosa para compostos administrados via inalação uma vez que pode diminuir o impacto de qualquer efeito sistémico que o composto possa ter.
Os compostos de fórmula (Va) e (Vb) e (Vc) não foram anteriormente preparados. Além disso, estes compostos não quaternizados também exibem actividade como agentes anticolinérgicos e têm interesse para serem utilizados no tratamento de patologias do aparelho urinário, tal como bexiga superactiva. Por conseguinte, a presente invenção proporciona ainda um composto de fórmula (V), ou um seu sal de adição de ácido
em que 35 R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6/ NH2, NH(alquilo Ci_6)r N (alquilo Ci_6)2 e alquilo Ci-6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; R3 representa fenilo ou um anel heteroarilo de 5 a 6 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, Ciano, nitro, SH, S(O)0_2R9, NR10Rn, S (0) 2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17S (0)2R18, NR19C(0)R2°, NR21C (0)2R22, NR23C (0)NR24R25, or26 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci-6) e N (alquilo Ci_6)2; R4 representa um grupo de fórmula (VI) ou (Vila) ou (Vllb);
em que Y é —CH2—, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (VI) pode ser nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; 36 b é 1 ou 2; e z é -ch2-.
Para os compostos de fórmula (V), as formas de realização da invenção incluem aquelas em que cada de R1, R2, R3 e R4 são como aqui definidos acima nas formas de realização da invenção respeitantes aos compostos de fórmula (I).
Os sais de adição de ácido de compostos de fórmula (V) incluem o sal de cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os compostos de fórmula (V) de acordo com a presente invenção incluem: (3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l- azabiciclo[2.2.2]octano, e (3R)-3-{[(1-Tienilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azabiciclo[2.2.2]octano e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção têm actividade como fármacos, em particular como agentes anticolinérgicos incluindo antagonistas do receptor muscarínico (Ml, M2 e M3), em particular antagonistas de M3. As doenças e estados que podem ser tratadas com os compostos incluem: 37 1. aparelho respiratório: doenças obstrutivas das vias respiratórias incluindo: asma, incluindo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercicio, de origem medicamentosa (incluindo induzida por aspirina e NSAID) e induzida pelo pó, tanto não continua como persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hipersensibilidade das vias respiratórias; doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofilica; enfisema; bronquectasia; fibrose quistica; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogénica, pneumonia intersticial idiopática, terapia antineoplásica complicadora da fibrose e infecção crónica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações da transplantação de pulmão; distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura do pulmão, e hipertensão pulmonar; actividade antitússica incluindo tratamento de tosse crónica associada a condições inflamatórias e secretoras das vias respiratórias e tosse iatrogénica; rinite aguda e crónica incluindo rinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; infecção virai aguda incluindo a constipação, e infecção devido ao vírus sincicial respiratório, gripe, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus; 2. osso e articulações: artrites associadas a ou incluindo osteoartrite/artrose, tanto primária como secundária a, por exemplo, displasia congénita da anca; espondilite cervical e lombar, e dor lombossagrada e do pescoço; artrite reumatóide e doença de Still; 38 espondiloartropatias seronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reactiva e espondiloartropatia indiferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios do osso tais como tuberculose, incluindo doença de Potts e sindrome de Poncet; sinovite induzida por cristal aguda e crónica incluindo gota urática, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, e inflamação do tendão relacionada com apatite de cálcio, bursal e sinovial; doença de Behcet; sindrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistémica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso disseminado, doença mista do tecido conjuntivo e doença indiferenciada do tecido conjuntivo; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimialgia reumática; artrite juvenil incluindo artrites inflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição pelas articulações e sindromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistémicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, sindrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associada a infecção virai, reacções de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteínas; dor lombossagrada; febre Mediterrânica Familiar, sindrome de Muckle-Wells e Febre Hiberniana Familiar, doença de Kikuchi; artralgias de origem medicamentosa, tendinites e miopatias; 3. dor e remodelação de tecido conjuntivo de distúrbios musculoesqueléticos devido a lesão [por exemplo lesão desportiva] ou doença: artrites (por exemplo artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia cristalina), outras doenças das articulações (tais como degenerescência do disco intervertebral ou degenerescência da articulação 39 temporomandibular), doença de remodelação do osso (tais como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, esclerodermia, distúrbio misto do tecido conjuntivo, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite); 4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto ou outras dermatoses eczematosas e reacções de hipersensibilidade de tipo retardado; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide cutâneo, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, infecciosa e não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, cancro da pele não melanoma e outras lesões displásicas; distúrbios de origem medicamentosa incluindo erupções a fármaco fixo; 5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite alérgica perene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúrbios auto-imunes; degenerativos ou inflamatórios que afectam a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo virais, fúngicas e bacterianas; 6. aparelho gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo de refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerosa, proctite, prurido anal; doença celíaca, síndrome do intestino irritável e alergias 40 de origem alimentar que possam ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo enxaqueca, rinite ou eczema); 7. abdominal: hepatite, incluindo auto-imune, alcoólica e virai; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, aguda e crónica; 8. urogenital: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crónica (intersticial) e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvovaginite; doença de Peyronie; disfunção eréctil (masculina e feminina); 9. rejeição de aloenxerto: aguda e crónica após, por exemplo, transplantação de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue; ou doença do enxerto contra o hospedeiro crónica; 10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbios dementares incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crónica (aguda, não contínua ou persistente, quer de origem central ou periférica) incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, nevralgia do trigémeo, dor facial atípica, dor das articulações e ossos, dor resultante de cancro e invasão por tumores, síndromes de dor neuropática incluindo diabética, pós-herpética e neuropatias associadas a HIV; neurosarcoidose; complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes; 41 11. Outros distúrbios auto-imunes e alérgicos incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofilica, sindrome de hiper-IgE, sindrome antifosfolipidos; 12. outros distúrbios com uma componente inflamatória ou imunológica; incluindo sindrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), lepra, sindrome de Sezary e sindromes paraneoplásicas; 13. cardiovascular: aterosclerose, que afecta a circulação coronária e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcóide do miocárdio; lesões de reperfusão isquémica; endocardite, valvulite e aortite incluindo infecciosa (por exemplo sifilitica); vasculites; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose das veias profundas e complicações de veias varicosas; 14. oncologia: tratamento de cancros correntes incluindo tumores da próstata, mama, pulmão, ovário, pâncreas, intestino e cólon, estômago, pele e cérebro e malignidades que afectam a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfomas de Hodgkin e não Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recorrências de tumores, e sindromes paraneoplásicas; e, 42 15. aparelho gastrointestinal: Doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerosa, colite microscópica, colite indeterminada, distúrbio do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, diarreia não inflamatória, alergias de origem alimentar que têm efeitos remotos a partir do intestino, e. g., enxaqueca, rinite e eczema.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona ainda um composto de fórmula (I), como definido acima para ser utilizado em terapia.
Noutro aspecto, a invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), como definido acima, no fabrico de um medicamento para ser utilizado em terapia.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" também inclui "profilaxia" a menos que existam indicações especificas em contrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser interpretados em conformidade.
Um outro aspecto da invenção proporciona um método de tratamento de um estado patológico num mamífero que sofre, ou em risco de sofrer da referida doença, o qual compreende administrar, a um mamífero necessitado desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima. A presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) como definido acima, para tratar doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversível). 43 A presente invenção também proporciona um composto de fórmula (I) como definido acima, para tratar asma. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) como definido acima, no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversível). A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) como definido acima, no tratamento de asma. A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) como definido acima, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversível). A presente invenção também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) como definido acima, no fabrico de um medicamento para ser utilizado no tratamento de asma.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método de tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversível), num animal de sangue quente, tal como o homem, o qual compreende administrar, a um mamífero necessitado desse tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima.
Os compostos da invenção podem ser utilizados num método de tratamento de asma num animal de sangue quente, tal como o homem, o qual compreende administrar, a um mamífero necessitado 44 desse tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima.
Para utilizar um composto da invenção para o tratamento terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o homem, o referido ingrediente é normalmente formulado como uma composição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica corrente.
Portanto, noutro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção como definido acima e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Num outro aspecto a presente invenção proporciona um processo de preparação da referida composição, o qual compreende misturar o ingrediente activo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá, por exemplo, desde 0,05 a 99% em peso (por cento em massa), tal como desde 0,05 a 80% em peso, por exemplo desde 0,10 a 70% em peso, tal como de 0,10 a 50% em peso, de ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso com base na composição total.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas de uma maneira corrente para o estado patológico que se pretende tratar, por exemplo, por administração tópica (tais como no pulmão e/ou vias respiratórias ou na pele), oral, rectal ou parentérica. Para estes efeitos, os compostos desta invenção podem ser formulados por meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, aerossoles, formulações de pó seco, comprimidos, cápsulas, xaropes, pós, granulados, soluções ou suspensões aquosas ou oleosas, emulsões (lípidos), pós 45 dispersáveis, supositórios, pomadas, cremes, gotas e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injectáveis estéreis.
Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração oral na forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido ou cápsula, que contém entre 0,1 mg e 1 g de ingrediente activo.
Noutro aspecto, uma composição farmacêutica da invenção é uma adequada para injecção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Cada doente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular de 0,01 mgkg-1 a 100 mgkg-1 do composto, por exemplo na gama de 0,1 mgkg-1 a 20 mgkg-1 desta invenção, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia. A dose intravenosa, subcutânea e intramuscular pode ser administrada por meio de uma injecção bolus. Alternativamente, a dose intravenosa pode ser administrada por infusão continua ao longo de um intervalo de tempo. Alternativamente, cada doente receberá uma dose oral diária, que é aproximadamente equivalente à dose parentérica diária, sendo a composição administrada 1 a 4 vezes por dia
Outra composição farmacêutica adequada desta invenção é uma adequada para administração inalada, sendo a inalação um método particularmente útil para administrar os compostos da invenção quando se tratam doenças respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD) ou asma. Quando administrados por inalação, os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados eficazmente a doses na gama dos pg, por exemplo 0,1 a 500 pg, 0,1 a 50 pg, 0,1 a 40 pg, 0,1 a 30 pg, 0,1 a 20 pg, 0,1 a 10 pg, 5 a 10 pg, 5 a 50 pg, 5 a 40 pg, 5 a 30 pg, 5 a 20 pg, 5 a 46 10 pg, 10 a 50 pg, 10 a 40 pg 10 a 30 pg, ou 10 a 20 pg de ingrediente activo.
Numa forma de realização da invenção, é proporcionado uma composição farmacêutica compreendendo um composto da invenção como definido acima, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável, a qual é formulada para administração inalada.
Quando administrado por inalação podem ser utilizados dispositivos inaladores de dose medida para administrar o ingrediente activo, disperso num propulsor adequado e com ou sem excipientes adicionais, tais como etanol, tensioactivos, lubrificantes ou estabilizantes. Os propulsores adequados incluem propulsores de hidrocarbonetos, clorofluorocarbonetos e hidrofluoroalcanos (e. g. heptafluoroalcano), ou misturas de quaisquer destes propulsores. Os propulsores preferidos são os Pl34a e P227, cada dos quais pode ser utilizado sozinho ou em associação com outros propulsores e/ou tensioactivos e/ou outros excipientes. Também podem ser utilizadas suspensões ou, de um modo preferido, soluções aquosas nebulizadas, com ou sem um acerto adequado do pH e/ou tonicidade, como formulações de dose unitária ou multidose.
Podem ser utilizados inaladores de pó seco para administrar o ingrediente activo, sozinho ou em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, no último caso como um pó finamente dividido ou como uma mistura ordenada. O inalador de pó seco pode ser de dose única ou multidose e pode utilizar um pó seco ou uma cápsula contendo pó. 47
Os inaladores de dose medida, nebulizadores e dispositivos inaladores de pó seco são bem conhecidos e encontra-se disponível uma diversidade de tais dispositivos. A invenção refere-se ainda a terapias de associação em que um composto da invenção ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrado concorrentemente ou sequencialmente ou como uma preparação de associação com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais dos estados listados.
Em particular, para o tratamento de doenças inflamatórias tais como (mas não se limitando a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), psoriase e doença inflamatória do intestino, os compostos da invenção podem ser combinados com os agentes enumerados abaixo.
Agentes anti-inflamatórios não esteróides (daqui em diante NSAID), incluindo inibidores não selectivos da ciclo-oxigenase C0X-1/C0X-2 aplicados por via tópica ou sistémica (tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tais como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas, tal como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina); inibidores selectivos de COX-2 (tais como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); inibidores de óxido nítrico inibidores da ciclo-oxigenase (CINOD); glucocorticosteróides (administrados pelas vias tópica, oral, intramuscular, intravenosa ou intra-articular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; 48 d-penicilamina; auranofina ou outras preparações parentéricas ou orais de ouro; analgésicos; diacereína; terapias intra-articulares, tal como derivados do ácido hialurónico; e suplementos nutricionais, tal como glucosamina. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com uma citocina ou agonista ou antagonista da função de citocina, (incluindo agentes que actuam nas vias de sinalização de citocinas, tais como os moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta- e gama-interferões; factor de crescimento tipo insulina de tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo ILl a 17, e antagonistas ou inibidores de interleucina tal como anakinra; inibidores do factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) tais como os anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo infliximab; adalimumab e CDP-870) e antagonistas do receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tal como etanorcept) e agentes de baixo peso molecular, tal como pentoxifilina.
Além disso, a invenção refere-se a uma associação de um composto da invenção com um anticorpo monoclonal que visa os linfócitos B (tais como CD20 (rituximab), MRA-aILl6R e linfócitos T, CTLA4-Ig, HuMax 11-15). A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção com um modulador da função do receptor de quimiocinas, tais como um antagonista de CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCRll (para a familia C-C); CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a familia C-X-C) e CX3CR1 para a familia C-X3-C. 49 A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção com um inibidor de metaloproteases da matriz (MMPs), i. e., as estromelisinas, as colagenases e as gelatinases, bem como as agrecanase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (mmp-3), estromelisina-2 (mmp-10) e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tal como a doxiciclina. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um inibidor da biossintese de leucotrienos, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína de activação da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituída)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,β-di-terc-butilfenol-hidrazonas; um metoxitetra-hidropirano tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substituído com piridinilo tal como L-739 010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-746 530; ou um composto de indole ou quinolina, tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção e um antagonista do receptor de leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 e LTE4 seleccionado do grupo consistindo de fenotiazin-3-as tal como L-651 392; compostos de amidino tal como CGS-25019c; benzoxalaminas tal como ontazolast; benzenocarboximidamidas tal como BIIL 284/260; e compostos tais como zafirlucaste, ablucaste, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A) e BAY x 7195. 50 A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como uma metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor selectivo de isoenzima de PDE incluindo um inibidor de PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D ou um inibidor de PDE5. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção e um antagonista do receptor de histaminas de tipo 1 tais como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizole, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina ou mizolastina; aplicado por via oral, tópica ou parentérica. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um inibidor da bomba de protões (tal como omeprazole) ou um antagonista do receptor de histaminas de tipo 2 gastroprotector. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção e um antagonista do receptor de histaminas de tipo 4. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um agente simpaticomimético vasoconstritor agonista do receptor adrenérgico alfa-l/alfa-2, tais como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina. 51 A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um agonista do receptor beta-adrenérgico (incluindo os subtipos 1-4 do receptor beta) tais como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, ou indacaterol ou um seu enantiómero quiral. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção e uma cromona, tais como cromoglicato de sódio ou nedocromil sódico. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção com um glucocorticóide, tais como flunisolida, acetonido de triancinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção com um agente que modula um receptor nuclear de hormonas, tal como PPAR. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção em conjunto com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou um antagonista ou anticorpo que modula a função da Ig tal como anti-lgE (por exemplo omalizumab). A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção e outro agente anti-inflamatório sistémico ou aplicado por via tópica, tais como talidomida ou um seu derivado, um retinóide, ditranol ou calcipotriol. 52 A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e associações de aminosalicilatos e sulfapiridina tais como sulfassalazina, messalazina, balsalazida e olsalazina; e agentes imunomoduladores, tal como as tiopurinas, e corticosteróides, tal como budesonida. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um agente antibacteriano, tais como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrólido, uma beta-lactama, uma fluoroquinolona, metronidazole, um aminoglicósido inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protéase, tais como indinavir, nelfmavir, ritonavir e saquinavir; um inibidor nucleósido da transcriptase inversa, tais como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor não nucleósido da transcriptase inversa, tais como nevirapina ou efavirenz. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um agente cardiovascular, tais como um bloqueador de canais de cálcio, um bloqueador do receptor beta-adrenérgico, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor 2 de angiotensina; um agente de redução de lipidos, tais como uma estatina ou um fibrato; um modulador da morfologia das células sanguíneas tal como pentoxifilina; trombolitico ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaquetas. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção e um agente do SNC tal como um 53 antidepressivo (tal como sertralina), um fármaco anti-Parkinsoniano (tais como deprenilo, L-dopa, ropinirole, pramipexole, um inibidor de MAOB tais como selegina e rasagilina, um inibidor de comP tal como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicotina, um agonista de dopamina ou um inibidor de óxido nitrico-sintase neuronal) ou um fármaco anti-Alzheimer, tais como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção e um agente para o tratamento de dor aguda ou crónica, tais como um analgésico de actuação central ou periférica (por exemplo um opióide ou derivado deste), carbamazepina, fenitoina, valproato de sódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressivos, paracetamol ou um agente anti-inflamatório não esteróide. A presente invenção refere-se ainda à associação de um composto da invenção em conjunto com um agente anestésico local aplicado por via parentérica ou tópica (incluindo inalada) tal como lignocaina ou um seu derivado.
Um composto da presente invenção também pode ser utilizado em associação com um agente antiosteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno ou um bifosfonato tal como alendronato. A presente invenção refere-se ainda adicionalmente à associação de um composto da invenção em conjunto com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista do factor de activação de plaquetas (PAF); (iii) inibidor da enzima de conversão de 54 interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) antagonista dos inibidores da molécula de adesão incluindo VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de cinase tal como um inibidor de tirosina-cinase (tais como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo Gefitinib ou mesilato de Imatinib), uma serina/treonina-cinase (tal como um inibidor de uma MAP-cinase, tais como p38, JNK, proteina-cinase A, B ou C, ou IKK) ou uma cinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como uma cinase dependente de cilina); (viii) inibidor da glucose-6 fosfato-desidrogenase; (ix) antagonista do receptor Bl. ou B2. de quinina; (x) agente antigota, por exemplo colchicina; (xi) inibidor da xantina-oxidase, por exemplo alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por exemplo probenecida, sulfinpirazona ou benzobromarona; (xiii) secretagogo da hormona do crescimento; (xiv) factor de crescimento transformante (TGFP); (xv) factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crescimento de fibroblastos, por exemplo factor de crescimento básico de fibroblastos (bFGF) ; (xvii) factor estimulante de colónias de granulócitos macrófagos (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista do receptor NKl ou NK3 de taquicinina tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor de elastase, tais como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor da conversão de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor da óxido nitrico-sintase induzida (iNOS); (xxiii) molécula homóloga do receptor quimiotático expressado em células TH2, (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibidor de P38; (xxv) agente que modula a função de receptores tipo Toll (TLR), (xxvi) agente que modula a actividade de receptores purinérgico tal como P2X7; ou (xxvii) inibidor de activação do factor de transcrição, tais como NFkB, API ou STATS. 55
Um composto da invenção também pode ser utilizado em associação com um agente terapêutico existente para o tratamento de cancro, por exemplo os agentes adequados incluem: (i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma associação destes, como utilizado em oncologia clinica, tal como um agente alquilante (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, bussulfano ou uma nitrosoureia); um antimetabolito (por exemplo um antifolato, tais como uma fluoropirimidina tipo 5-fluorouracilo ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósida, hidroxiureia, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumoral (por exemplo uma antraciclina, tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo um alcaloide de vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxóide, tais como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo uma epipodofilotoxina, tais como etoposido, teniposido, amsacrina, topotecano ou uma camptotecina); (ii) um agente citostático tal como um antiestrogénio (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um regulador negativo do receptor de estrogénios (por exemplo fulvestrant), um antiandrogénio (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de lhrh ou agonista de LHRH (por exemplo goserrelina, leuprorrelina ou buserrelina), um progestogénio (por exemplo acetato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo como anastrozole, 56 letrozole, vorazole ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como finasterida; (iii) um agente que inibe a invasão por células cancerosas (por exemplo um inibidor de metaloproteinase como marimastat ou um inibidor da função do receptor do activador plasminogénico da uroquinase); (iv) um inibidor da função do factor de crescimento, por exemplo: um anticorpo contra o factor de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab ou o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de farnesilo-transferase, um inibidor de tirosina-cinase ou um inibidor de serina/treonina-cinase, um inibidor da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor da tirosina-cinase da família de EGFR tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família do factor de crescimento derivado de plaquetas ou um inibidor da família do factor de crescimento de hepatócitos; (v) um agente antiangiogénico tal como um que inibe os efeitos do factor de crescimento do endotélio vascular (por exemplo o anticorpo anti-factor de crescimento de células endoteliais vasculares bevacizumab, um composto divulgado nos documento WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que actua por outro mecanismo 57 (por exemplo linomida, um inibidor da função da integrina ανβ3 ou uma angiostatina); (vi) um agente de lesão vascular tal como combretastatina A4, ou um composto divulgados nos documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213; (vii) um agente utilizado em terapia antimensageira, por exemplo uma dirigida a um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antimensageiro anti-ras; (viii) um agente utilizado numa abordagem de terapia de genes, por exemplo abordagens para substituir genes aberrantes tal como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, abordagens GDEPT (terapia de pró-fármaco enzimático dirigido para genes) tais como as que utilizam citosina-desaminase, timidina-cinase ou uma enzima nitro-redutase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente a quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de genes de resistência a múltiplos fármacos; ou (ix) um agente utilizado em uma abordagem imunoterapêutica, por exemplo abordagens ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais do doente, tal como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos-macrófagos, abordagens para aumentar a anergia de células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas tais como células dendriticas transfectadas com citocinas, abordagens utilizando linhas de células 58 tumorais transfectadas com citocinas e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotipicos.
Numa outra forma de realização, a presente invenção proporciona um produto farmacêutico compreendendo, em associação, um primeiro ingrediente activo o qual é um composto de fórmula (I) como descrito acima e pelo menos um outro ingrediente activo seleccionado der- • um inibidor de fosfodiesterase, • um agonista do receptor adrenérgico β2., • um modulador da função do receptor de quimiocinas, • um inibidor da função cinase, • um inibidor de protease, • um agonista do receptor de glucocorticóides esteróides, e • um agonista do receptor de glucocorticóides não esteróides. 0 produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização pode ser, por exemplo, uma composição farmacêutica compreendendo o primeiro e o outro ingrediente activo em combinação. Alternativamente, o produto farmacêutico pode, por exemplo, compreender o primeiro e o outro ingrediente activo em preparações farmacêuticas separadas adequadas para administração simultânea, sequencial ou separada a um doente necessitado do mesmo. 0 produto farmacêutico desta forma de realização é de utilidade particular no tratamento de doenças respiratórias, tais como asma, COPD ou rinite. 59
Exemplos de um inibidor de f osfodiesterase que pode ser utilizado no produto farmacêutico de acordo com esta forma de realização incluem um inibidor de PDE4, tais como um inibidor da isoforma PDE4D, um inibidor de PDE3 e um inibidor de PDE5. Os exemplos incluem os compostos (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indaniloxi-5-metoxi-2-piridil]propenonitrilo, N-[9-amino-4-oxo-l-fenil-3,4,6, 7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)—il]piridina-3-carboxamida (Cl-1044) 3-(benziloxi)-1-(4-fluorobenzil)-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-1H-indole-2-carboxamida, (lS-exo)-5-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-4-metoxifenil]tetra-hidro-2(1H)-pirimidinona (Atizoram), N-(3,5,dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida (AWD-12-281), β- [3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-l, 3-dioxo-2H-isoindole-2-propanamida (CDC-801), N-[9-metil-4-oxo-l-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida (Cl-1018), ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclo- hexano-l-carboxilico (Cilomilast) 8-amino-l,3-bis(ciclopropilmetil)xantina (Cipamfilina) N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metoxi-5-quinolinacarboxamida (D—4 418) , 5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilideno)-2-iminotiazolidin-4-ona (Darbufelona), 2-metil-l-[2-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1-propanona (Ibudilaste), metanossulfonato de 2-(2,4-diclorofenilcarbonil)-3- ureidobenzofuran-6-ilo (Lirimilast), 60

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I), R R R R O em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6^ NH2, NH (alquilo Ci_6), N (alquilo Ci_6)2 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; R3 representa fenilo ou um anel heteroarilo de 5 a 6 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10Rn, S (0)2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17S (0) 2R18, NR19C(0)R2°, NR21C(0)2R22, NR23C(0)NR24R25, OR26 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente 1 seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; R4 representa um grupo de fórmula (II) ou (Illa) ou (Illb);
    em que Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (II) pode ser nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é -CH2-; R5 representa um grupo de fórmula (IV)
    em que w é 0 ou 1; 2 R6 representa alquileno C4_4 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci-e) e N (alquilo Ci-6)2; quando w é 0, y é 0; quando w é 1, y é 0 ou 1; Q representa O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -S02NR8-, -NR8CO-, -NR8S02-, -OC(O)-, -C(0)0-, -HC=CH- ou etinileno; R7 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo alquilo C1-4, grupo alquilo C4_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4-4, NH2, NH (alquilo C4_4), N (alquilo C4_4)2, um grupo cíclico Cyc2 e -OCyc2; e R7 pode representar adicionalmente hidrogénio quando Q representa O, NR8, -CONR8-, -S02NR8-, -C(0)0-, -HC=CH- ou etinileno; Cyc1 e Cyc2 representam, cada, independentemente arilo, heteroarilo, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9/· NR10R11, S (0)2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17S (O) 2R18, NR19C(0)R2°, NR21C(0)2R22, NR23C (0)NR24R25, OR26, fenilo e alquilo Ci_6, fenilo ou alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4_6, NH2, NH (alquilo Ci-6) e N (alquilo Ci_6)2; 3 R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6; R9 e R18 representam, cada, independentemente alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-6, nh2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci-e)2} e plO pll pl2 pl3 pl4 pl5 ρΐβ p!7 p!9 p20 p21 p22 p23 p24 Ix f Ix f Ix f Ix f Ix f IX f Ix f Ix f Ix f IX f ΓΧ f Ix f Ix f Ix f r25 e R26 representam, cada, independentemente hidrogénio ou alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci _6, NH2, NH(alquilo Ci-6) e N (alquilo Ci^h; ou qualquer de R10 e R11, R12 e R13, R14 e R15 ou R24 e R25, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ambos ligados podem formar um anel heterociclico alifático de 4 a 8 membros, anel heterociclico esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
  2. 2. Composto de acordo com reivindicação 1, em que R3 representa fenilo, fenilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_4, NH2, NH (alquilo Ci_4), N (alquilo Ci_4)2, OCF3 e alquilo Ci_4, 4 alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
  3. 3. Composto de acordo com reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel cicloalquilo de 7 membros, anel cicloalquilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo e alquilo C1-4.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a reivindicação 3, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel cicloalquilo de 7 membros e R3 representa fenilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R4 representa um grupo de fórmula (lia)
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R5 representa alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, fenilo, naftilo, furanilo, tienilo e fenoxilo, grupo alcoxilo Ci_4, fenilo, naftilo, furanilo, 5 tienilo ou fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxilo C1-4, NH2, NH (alquilo Ci_4) , N (alquilo Ci_4)2, OCF3 e alquilo Ci_4, alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R5 representa -alquileno Ci_4-Q-R7; em que Q, é 0, -CONH- ou -C(0)0-; R7 representa hidrogénio, Cyc1 ou um grupo alquilo C4_4, grupo alquilo Ci_4 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, fenilo e fenoxilo, fenilo e fenoxilo esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, ciano, alcoxilo Ci_4 e 0CF3; e Cyc1 representa fenilo, um anel heteroarilo de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C4-4, nh2, NH (alquilo C4-4), N(alquilo C4_4)2, fenilo e alquilo Ci_4, fenilo e alquilo C4_4 esses que podem estar opcionalmente substituídos com um ou 6 mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R5 representa -alquileno Ci-4-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é um heteroarilo de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo C1-4, NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquilo Ci-4)2, fenilo e alquilo C1-4, fenilo e alquilo Ci_4 esses que podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo.
  9. 9. Composto de acordo com reivindicação 1, seleccionado de (3R)-l-Metil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3-Fenoxipropil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil) carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(4-Fluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-l-Benzil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi]-l-[3-(trifluorometoxi)benzil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3,4-Difluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, 7 (3R)—3 — {[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-{[5-(trifluorometil)-2-furil]metil}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(3-Metoxibenzil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-(2-Fenoxietil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-(Benziloxi)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2- (lsoxazol-3-ilamino) -2-oxoetil] -3- ({ [1- (2-tienil)ciclo-heptil]carbonil}oxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1- [2-Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilciclo heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-Oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil] -3-{ [(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-l-{2—Oxo—2—[(2-fenoxietil)amino]etil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-{2-[(5-Metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-l-{2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1 fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-{2-[(3-Fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (33)-1-[2-(2-Naftil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, 8 (3R)-1-[2-(3-Metoxifenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3í?) —1— [2— (5-Metil-2-tienil) etil] -3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-(2-feniletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3f?)-l-[2-(l, 3-Benzodioxol-5-il) etil] -3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-[2-(4-Cianofenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3f?)-l-[2-(l, 3-Dioxo-l, 3-di-hidro-2fí-isoindol-2-il) etil] -3-{ [(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3f?)-l-{2-[(6-Cloropirazin-2-il) amino] -2-oxoetil}-3-{ [ (1 — fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3f?) —1 — { [l-(4-Clorofenil) ciclopropil] metil}-3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)—1—{2—[(5-Metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1— fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, {3R)-1-(Carboximetil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3í?) -1- [2 - (3-Clorofenil) etil] -3-{ [ (1-f enilciclo-heptil) carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R)-1-(2-Amino-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, 9 (3R)-1-{2-Οχο-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, (3R) -1- [2 - (3-Cloro-4-metoxifenil) etil] -3-{ [ (1-f enilciclo-heptil) carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X, e (3-R) -1-{2 - [ (3-Metilisoxazol-5-il) amino] -2-oxoetil} - 3-{ [ (1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi} -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X; em que X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
  10. 10. Composto de acordo com reivindicação 1, o qual é (3í?) —1— [2 — Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano X; em que X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
  11. 11. Processo para preparar de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, o qual compreende fazer reagir um composto de fórmula (XIV) em que R1, R2 e R3 são como definidos na fórmula (I), ou um seu éster de alquilo Ci_6, anidrido de ácido ou halogeneto ácido,
    (XIV) com um composto de fórmula (XV) ou fórmula (XVla) ou fórmula (XVIb) , em que Y, Z, a e b são como definidos na fórmula (I) e o grupo hidroxilo em (XV) está na posição 3 ou 4 10
    para produzir um composto de fórmula (Va) ou (Vb) ou (Vc)
    em que R1, R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e subsequentemente fazer reagir (Va) ou (Vb) ou (Vc) com um composto R5-LG, em que LG é um grupo de saída e R5 é como definido na fórmula (I): e opcionalmente • converter o composto num outro composto de fórmula (I), • preparar um sal farmaceuticamente aceitável com um anião de um ácido mono ou polivalente.
  12. 12. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. 11
  13. 13. Processo para a preparação uma composição farmacêutica como reivindicada na reivindicação 12, o qual compreende misturar um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para ser utilizado em terapia 15. utilização do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crónica.
  15. 16. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para tratar doença pulmonar obstrutiva crónica.
  16. 17. Produto farmacêutico compreendendo, em associação, um primeiro ingrediente activo o qual é um composto de fórmula (I) como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-10 e, pelo menos, um outro ingrediente activo seleccionado de • um inibidor de fosfodiesterase, • um agonista do receptor adrenérgico β2., • um modulador da função do receptor de quimiocina, • um inibidor da função cinase, ♦ um inibidor de protease, • um agonista do receptor de glucocorticóides esteróides, e um 12 • um agonista do receptor de glucocorticóides não esteróides.
  17. 18. Composto de fórmula (V) ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, o Rv
    o V (V) em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ambos directamente ligados formam um anel carbociclico alifático de 7 membros o qual pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci-6, nh2, NH(alquilo Ci_6), N (alquilo Ci_6)2 e alquilo Ci_6, alquilo Ci_6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo e hidroxilo; R3 representa fenilo ou um anel heteroarilo de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, ciano, nitro, SH, S(0)o-2Fw NR10Rn, S (0)2NR12R13, C(0)NR14R15, C(0)2R16, NR17S (0) 2R18, NR19C(0)R2°, NR21C(0)2R22, NR23C(0)NR24R25, OR26 e alquilo Ci-6, alquilo Ci-6 esse que pode estar opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente 13 seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, NH2, NH (alquilo Ci_6) e N (alquilo Ci_6)2; R4 representa um grupo de fórmula (VI) ou (Vila) ou (Vllb);
    em que Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (VI) pode ser nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; e Z é -CH2-. Lisboa, 10 de Março de 2011 14 RESUMO "DERIVADOS DE QUINICLIDINA DE ÁCIDO (HETERO)ARILCICLO-HEPTANOCARBOXÍLICO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MUSCARÍNICO" A invenção proporciona compostos de fórmula (I) em que R4 é um grupo de fórmula (II) ou (Illa) ou (Illb) e R1, R2, R3, R5, a, b e X são como definidos na descrição, um processo para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo-os, um processo de preparação de composições farmacêuticas, a sua utilização em terapia e intermediários úteis na sua preparação (I), (II), (Illa), (Illb).
PT07824574T 2006-11-14 2007-11-13 Derivados de quiniclidina de ácido (hetero arilcicloheptanocarboxílico como antagonistas do receptor muscarínico PT2094694E (pt)

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