SA07280616B1 - إسترات الألكيل التي بها استبدال بسيكلو ألكيل الخاصة بكحولات الأمينو متعددة الحلقة، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة I، حيث R4 تكون عبارة عن مجموعة لها الصيغة (II) أو (IIIa) أو (IIIb) و R1 وR2 وR3 وR4 وR5 وa، وb، وX تكون على النحو المحدد في المواصفة، بالإضافة إلى عملية لتحضيرها، وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها، وعملية لتحضير تركيبات صيدلانية فضلا عن استخدامها في العلاج والمركبات الوسيطة المستخدمة في تحضيرها.

Description

‎Y —‏ — إسترات الألكيل التي بها استبدال بسيكلو ألكيل الخاصة بكحولات الأمينو متعددة ‎Jalal‏ ‏وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها ‎Cycloalkyl-substituted alkyl esters of polycyclic amino alcohols and pharmaceutical‏ ‎compositions containing them‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي ب ‎alkyl esters‏ التي بها استبدال ب ‎cycloalkyl‏ والخاصة بكحولات الأمينو متعددة الحلقة ‎polycyclic amino alcohols‏ ؛ وعملية لتحضيرها ؛ وتركيبات صيدلاتية تحتوي عليهاء وعملية لتحضير التركيبات الصيدلانية؛ واستخدامها في العلاج ووسائط تستخدم في 0 تحضيرها . إن المستقبلات الماسكرينية هي عبارة عن مستقبلات عائلة مقترنة ببروتين © ‎(GPCR)‏ والتي تحتوي على خمس ذرات لعائلات ‎Mss Mas Mss Mas My‏ ومن الأنوا ع 7015871016 الخمسة هناك ثلاثة ‎(Mss Mag My)‏ ومن المعروف عنها أنها ذات تأثيرات فسيولوجية على نسيج الرئة عند ‎.human lung tissue (Lady!‏ ‎٠‏ والأعصاب الجار سمبثاوية ‎Parasympathetic nerves‏ هي الممر الرئيسي لالتضيق القصبي ا لارتجاعي ‎reflex bronchoconstriction‏ في مممرات الهواء عند الإنسان وتوتر المسارات الهوائية المتوسط من خلال إطلاق ‎acetylcholine‏ على المستقبلات ‎muscarinic‏ . يزداد التوتر في المرضى الذين يعانون من اضطرابات تنفسية مثل ضيق التنفس ‎asthma‏ والداء الرئوي المسد المزمن ‎chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ ؛ ولهذا السبب يتم تطوير العوامل ‎Yovy‏

دم - المساعدة للمستقبل ‎muscarinic‏ للاستخدام في علاج أمراض المسارات الهوائية. والعوامل المساعدة للمستقبلات ‎muscarinic‏ ؛ ‎Ally‏ دائما ما تسمى العوامل المساعدة مضادات الكولين في الممارسات الإكلينيكية ‎clinical‏ ؛ قد حظيت بقبول واسع كخط أول للعلاج للأفراد الذين يعانون من ‎«COPD‏ واستخدامها قد تمت مراجعته في ‎١‏ لعديد من الكتابات العلمية (راجع على سبيل المثال هه 223-229 ,2001,1 ‎(Lee et al, Current Opinion in Pharmacology‏ . وعند استخدامها لعلاج الاضطرابات التنفسية ‎treat respiratory disorders‏ ؛ يتم إعطاء العوامل المساعدة لمستقبلات ‎muscarinic‏ نمطيا عن طريق الاستنشاق ‎inhalation‏ . غير أنه عند الإعطاء عن طريق الاستنشاق ‎inhalation‏ فإن جزءاً كبير منها يتم امتصاصه في الدورة الدموية مما يؤدي إلى حدوث بعض الأعراض الجانبية متل جفاف الحلق. وبالإضافة إلى ذلك؛ فإن أغلب ‎٠‏ عوامل الضد ‎muscarinic‏ لها مدة قصيرة نسبيا ‎Lad‏ يتعلق ‎ede lilly‏ وهو الأمر الذي يتطلب إعطاؤها أكثر من مرة في اليوم الواحد. ومثل هذا النظام متعدد الجرعات في اليوم الواحد لا يتتاسب مع المريض وحسب؛ بل أنه يؤدي إلى ظهور مخاطر كثيرة نتيجة للعلاج غير الكافي وهو الأمر المترتب على عدم إذعان المريض نظرا لنظام الجرعات المتكرر. ولهذا السبب تبقى الحاجة إلى وجود مركبات جديدة تستطيع إيقاف المستقبلات ‎muscarinic‏ . وعلى وجه التحديد؛ تظهر حاجة ‎vo‏ إلى مضادات ‎muscarinic‏ جديدة ذات إمكانية عالية وآثار جانبية جهازية منخفضة عند إعطائها عن طريق الاستنشاق. وبالإضافة إلى ما سبق؛ ‎dag‏ حاجة إلى ظهور مولدات ضد ‎muscarinic‏ ‏ذات مدة فعالية أطول عند إعطائها عن طريق الاستنشاق ؛ ‎ills‏ يمكن إعطاؤها إما ‎ye‏ أو مرتين في اليوم. يصف الطلب الدولي رقم 4511 18/6 : ‎describes arylcyclopropane, arylcyclobutane, acrylcyclopentane and arylcyclohexane‏ ‎carboxylic esters Y.‏ التي لها فعالية مضادة مسكرينية ‎muscarinic‏ على العضلة الملساء للمثانة البولية. ‎Yovy‏

— $ _ الوصف العام للإختراع ووفقا للاختراع الحالي ؛ يتم تقديم مركب من الصيغة 1: : تج جم ‎rR*‏ ~ مك 0 0 حيث: ‎٠‏ تشكل ‎RE‏ و82 معا إلى جانب ذرةٍ الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية كربوكسيلية أليفاتية ‎aliphatic carbocyclic ring‏ بها ‎١‏ ذرات والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من : ‎alkyl), N(C,.¢ alkyl) and Ci. alkyl‏ )تال ‎halogen, hydroxyl, Ci. alkoxy, NH,,‏ والتي يكون في مجموعة ‎alkyl Cre‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎٠‏ الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyl s halogen‏ ¢ ‎R?‏ تمثل ‎phenyl‏ ؛ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانسة بها عدد يتراوح من © إلى 6 ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎nitro s ¢ cyano s « halogen‏ ¢ و ‎C(O)NRR", C(0),R'S, NR7S(0)’R"%,‏ ,تلع عترم ,الع لهل ,تيمم ‎SH,‏ ‎NRPC(0)R®, NRZC(0),R?, NRZC(O)NR*R*, OR Vo‏ و مر ‎alkyl‏ والتي يكون في مجموعة م ‎alkyl‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyl‏ « أو من ‎alkoxy‏ « أو

ب ‎oO‏ —_— ‎alkyl),‏ )ا ‎alkyl) and‏ م )للل1 ‎NH,,‏ ؛ ‎RY‏ تمثل مجموع لها الصيغة ‎(II)‏ أو ‎(ITTa)‏ أو ‎(IIIb)‏ ‏1 ‎X 2‏ ‎yy Po 2 x‏ ‎N. ;‏ ها ‎—R Oly‏ لامي ‎(Ila), RY (mm),‏ 0 ‎٠‏ لا تكون عبارة عن ‎-CHp-‏ أو ‎«CHCHy-‏ أو ‎«CHCHCH-‏ ويمكن أن يكون هناك استبدال على الحلقة في المجموعة )11( في الموضعين “ أو ؛؛ تكون ‎١‏ أو ؟؛ تكون ‎١‏ أو ؟؛ 7 تكون عبارة عن ‎-CHy-‏ (IV) ‏تمثل مجموع لها الصيغة‎ 86 ٠ (Q)

NG

>< (Ro). R’ av), ؛١ ‏تكون صفر أو‎ »

تمثل ‎alkyl Cru‏ » والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxyl‏ » أو من ‎alkoxy‏ » أو ‎alkyl)‏ م©)لا ‎NH,, 1111) alkyl) and‏ ¢ عندما » تكون عبارة عن صفرء ور تكون ‎Ble‏ عن صفر؛ وعندما ‎w‏ تكون ‎ple‏ عن ‎١‏ و ‎y‏ ‎oo‏ تكون عبارة عن صفر أو ١؛‏ © تمثل صفرء أو ‎S(O)‏ أو ته | ‎«-CONR®-‏ أ ‎of «-SO,NR®-‏ لمعي أو ‎-NR®SO,-‏ أو 0600م }5 ‎C(0)0-‏ « أر ‎ethynylene si -HC=CH-‏ ؛ 7 تمثل ‎de gene‏ حلقية ‎Cyc!‏ أو مجموعة ‎alkyl Crs‏ ؛ والتي يمكن أن يكون في مجموعة ‎Cra‏ ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها ‎٠‏ على نحو مستقل من ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ » أو من ‎alkoxy‏ + أو ‎(NH;‏ أو ‎C4) NH‏ ‎(alkyl‏ و ‎N(Ci alkyl)‏ ؛ ومجموعة حلقية ‎Cyc?‏ و 00 ويمكن أن تمثل 187 على نحو إضافي ‎hydrogen‏ عندما ‎Jit‏ © صفرء أو ‎-CONR®- 5f (NR?‏ أو ‎-SONR®-‏ أو ‎C(0)0-‏ أو ‎ethynylene 0 «-HC=CH-‏ ؛ وتمثل كل من ‎Cy!‏ و ‎Cyc”‏ على نحو مستقل ‎aryl‏ ؛ ‎aryl‏ غير متجانسء و حلقية كربوكسيلية ‎١‏ أليفاتية بها عدد يتراوح من ؟ إلى ‎A‏ ذرات أو مجموعة حلقية غير متجانسة أليفاتية بها عدد يتراوح من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎SH, S(O)o.s ¢ nitro s « cyano s « halogen‏ ‎NR''S(Oy'R", NRC(O)R*,‏ كلطرام ‎NRRL S(0),NR’R, C(O)NR"R'’,‏ ئس ‎alkyl Crs ¢ phenyl NR2'C(0),R?, NR®C(O)NR¥R*, OR*‏ والتي يكون في مجموعة ‎Yovy‏

‎Y —_‏ — ‎phenyl‏ أو ‎alkyl Cie‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎١‏ لاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎NH,, NH(Cy. sl ¢ alkoxy Ci si « hydroxyl sl ¢ halogen‏ ‎alkyl),‏ )ل ‎alkyl) and‏ ¢ ¢ ‎R®‏ تمتل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cis‏ ¢ ‎٠‏ تمثل كل من 187و ‎RI‏ على نحو مستقل ‎«alkyl Crug‏ والتي يمكن أن يكون بمجموعة ‎Cre‏ ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ » أو م ‎alkoxy‏ » أو ‎alkyl)‏ )ل ‎NH,, 1111) alkyl) and‏ كل من "لع و لجرو ‎RZ‏ و ‎JR 4R sR" sRP‏ تلع و ‎RY SRY‏ و ‎SR? SRY‏ ‎0٠‏ العو قتع و تت و كت يمتل كل منها على نحو مستقل ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ » حيث م ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ أو ‎sl hydroxyl‏ من ‎sf ¢ alkoxy‏ يتلل رتلا ‎C.)‏ ‏م ‎alkyl Cie) Ns (alkyl‏ )د ؛ أو أي من "لعن ‎RU‏ أو تلع و قلع وكلع أو ‎RS‏ وات أو ع بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطان ‎lg‏ بحيث يمكن أن يكونا حلقة غير متجانسة ‎٠‏ أليفاتية تتكون من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ‎halogen‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ أو م ‎alkyl‏ ؛ والتي يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl Cre‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl sl ¢ halogen‏ « ‎X‏ تمثل ‎Jee anion‏ صيدلانيا من حمض أحادي التكافؤ أو عديد التكافؤ. ‎Yovy‏

م - تشتمل مركبات الصيغة 1 على مكافئ لذ ‎X anion‏ المرتبط مع التحميل الإيجابي على ذرة ‎nitrogen‏ الرباعي. يمكن أن يكون ‎X anion‏ أي ‎Jade anion‏ صيدلانيا لحمض له تكافؤ أحادي أو متعدد (أي ثنائي التكافؤ). وفي أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي يمكن أن تكون ‎X‏ ‏عبارة عن ‎anion‏ لحمض معدني؛ ‎chloride Jie‏ + أو ‎bromide‏ « أو ‎iodide‏ ؛ أو ‎sulfate‏ « أو ‎nitrate ٠‏ » أو ‎phosphate‏ أو ‎anion‏ لحمض عضوي مناسب؛ على سبيل المثال : ‎acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, methanesulphonate, p-‏ ‎toluenesulphonate, benzenesulphonate or napadisylate (naphthalene-1 ,5-disulfonate)‏ ( على سبيل المثال ¢ شبه ‎heminapadisylate‏ (. من المفهوم أن بعض المركبات بعينها والواردة في الاختراع الحالي يمكن أن توجد في صورة ‎٠‏ ذوابات؛ كأن تكون مماهه؛ بالإضافة إلى صور أخرى غير مذابة. ينبغي أن يكون مفهوما أن الاختراع الحالي يشتمل على كل الصور المذابة. وإن بعض المركبات المحددة الخاصة بالصيغة ‎I‏ ‏يمكن أن توجد في صور أيزومرات لب ‎٠ stereoisomeric‏ ينبغي أن يكون مفهوما أن الاختراع الحالي يشتمل على كل الأيزومرات الهندسية والضوئية ‎geometric and optical isomers‏ الخاصة بمركبات الصيغة ‎T‏ وخلائط منها ‎Les‏ في ذلك المركبات الراسمية. فضلاً عن ذلك؛ يشتمل جانب من ‎١٠‏ الاختراع الحالي ‎Lad‏ على خلائط من المركبات الصنوية ‎tautomers‏ والخلائط الخاصة بها. وفي سياق المواصفة الواردة في الاختراع الحالي؛ يشير المصطلح ‎aryl’‏ غير متجانس" إلى أنظمة حلقة عطرية تشتمل على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎oxygens ¢ nitrogen‏ والكبريت ‎sulfur‏ وتشتمل على الحلقات العطرية غير المتجانسة أحادية الحلقة وثنائية الحلقة. ومن الأمثلة على حلقات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تتكون ‎٠٠‏ من * إلى ‎١‏ ذرات وفقا للاختراع الحالي تشتمل على : ‎Yovy‏

_ 9 م_ ‎thienyl, furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl,‏ ‎oxadiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl and triazolyl.‏ وتشتمل الأمثلة على الحلقات العطرية غير المتجانسة ثنائية الحلقة على أنظمة حلقة ثنائية الحلقة ملتحمة حيث تكون كل من الحلقتين عطرية أو على نحو بديل تكون ‎saa)‏ الحلقتين عطرية وتكون ‎oo‏ الحلقة الأخرى غير عطرية. وفي أنظمة الحلقة 7 7- أو 1 #- الملتحمة ثنائية الحلقة حيث تكون إحدى الحلقتين عطرية والحلقة الأخرى غير عطرية؛ يمكن أن يكون هناك استبدال في الحلقة غير العطرية ب (0-) 0 بحيث يتم تشكيل وظائف ‎ketone‏ ¢ أو ‎amide‏ « أو 8 في الحلقة. وما لم يتم بيان خلاف ذلك؛ ‎(Sa‏ ربط مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة من خلال كربون أو 08 . ومن الأمثلة على حلقات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تتكون من عدد يتراوح من © إلى + ‎٠‏ ذرات وفقا للاختراع الحالي تشتمل على : ‎thienyl, furanyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, thiazolyl, oxazolyl,‏ ‎oxadiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl and triazolyl.‏ وتشتمل الأمثلة على الحلقات العطرية غير المتجانسة ثنائية الحلقة على : ‎indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl and quinoxalinyl.‏ ‎١‏ يشير المصطلح "حلقة غير متجانسة أليفاتية ‎aliphatic heterocyclic ring‏ إلى حلقات غير عطرية تشتمل على الأقل على ‎BY‏ غير متجانسة يتم اختيارها من المجموعة التي تتكون من ‎oxygen nitrogen‏ أو الكبريت ‎sulfur‏ ومن أمثلة الحلقات غير المتجانسة الأليفاتية التي تتكون من ذرات تتراوح بين ؛ إلى ‎A‏ وفقا للاختراع الحالي : ‎pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl‏ ‎Yovy‏

س١‏ ‎and azetidinyl.‏ يشير تعبير ارت إلى حلقات كربوكسيلية عطرية ‎aromatic carbocyclic‏ ¢ على سبيل المثال؛ ‎phenyl‏ أو ‎٠ naphthyl‏ ويشير تعبير " حلقة كربوكسيلية أليفاتية ‎"aliphatic carbocyclic ring‏ إلى حلقات كربوكسيلية غير عطرية ‎non-aromatic carbocyclic ring‏ وتكون ‎JS‏ منها أحادية ‎٠‏ الحلقة وثنائية الحلقة. ومن الأمثلة على الحلقات ‎AW aliphatic carbocyclic‏ تتكون من عدد يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرات : ‎cyclopropyl‏ « أو ‎cyclobutyl‏ + أو ‎cyclohexyl 5 cyclopentyl‏ ‎٠‏ ويشير المصطلح ‎cyclohexyl‏ إلى حلقات كربوكسيلية أحادية الحلقة مشبعة. وتكون مجموعات ‎cyclohexyl‏ أحادية الحلقة؛ على سبيل ‎cyclopentyl «Jd‏ ؛ أو ‎cyclohexyl‏ . ويكون ‎halogen‏ ‏على سبيل المثال ¢ ‎Ble‏ عن ‎fluorine‏ « أو ‎chlorine‏ « أو ‎bromine‏ . ‎٠‏ إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ يمكن أن تكون مجموعات ‎alkyl‏ والشقوق في سياق الاختراع الحالي عبارة عن سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ ويمكن أن تشتمل على سبيل ‎Jha‏ على : ‎methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl or tert-butyl.‏ ويشير المصطلح ‎alkylene‏ إلى مجموعات ‎alkyl‏ ثنائية التكافؤوء على سبيل ‎-CHCHy-, and -CH(CH)CHy- Jil‏ ,-110©-. وفي سياق المواصفة الحالية يمكن أن تشتمل مجموعات ‎alkylene‏ على حلقات ‎cyclohexyl‏ ¢ على سبيل ‎١‏ المثال؛ تكون مجموعة ‎Le alkylene C4‏ يلي ‎we‏ ‏وفي سياق مواصفة الاختراع الحالي؛ عندما يتم ذكر أن مجموعة ما يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال فإن هذه المجموعة يمكن أن يكون بها استبدال أو لا يكون بها استبدال؛ وعندما يكون بها استبدال فإن هذا الاستبدال على وجه العموم يكون بواحدة ‎١ ٍ‏

— \ \ _— أو اثنتين أو ثلاث من مجموعات الاستبدال ‎٠‏ وعلى وجه العموم؛ لن يتم إلحاق شق ‎hydroxyl‏ بذرة كربون والتي تكون مجاورة لذرة ‎nitrogen‏ . في أحد النماذج من الاختراع» تشكل ل18 و82 معا إلى جاتب ذرة الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية كربوكسيلية أليفاتية بها ‎١‏ ذرات والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو ° أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من : ‎alkyl‏ مر ‎alkyl); and‏ )لا ‎alkoxy, NH,, NH(C 1.6 alkyl),‏ مر ‎halogen, hydroxyl,‏ والتي يكون في مجموعة ‎alkyl Cig‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثشر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ ؛ في أحد النماذج من الاختراع؛ ‎JS‏ ام ‎R24‏ معا إلى جانب ذرة الكربون التي ترتبطان بها بشكل ‎٠‏ -_ مباشر حلقية كربوكسيلية أليفاتية بها ‎١‏ ذرات والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ و مر ‎alkyl‏ . في أحد النماذج من الاختراع» تشكل ‎RE RY‏ معا إلى جانب ذرة الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر مجموعة لها الصيغة ‎(VII)‏ ‏ل ‏717 ‎q Cua‏ تكون عبارة عن صفرن أو 3 أو ل أو ّ أو ‎of‏ أو ©« أو ¢1 وتمثل كل واحدة من ‎R‏ ‎Yovy‏

- ١١ ‏)؛ و‎ alkyl Ci4) NH «NH, ‏أو‎ + alkoxy Cis ‏أو‎ « hydroxyl ‏أو‎ « halogen ‏على نحو مستقل‎ ‏الخاصة به استبدال‎ alkyl Cra ‏يكون في مجموعة‎ Gls alkyl Cra ‏و‎ N(Cra allyl, halogen ‏اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من‎ ‏بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال‎ cyclohexyl dala ‏وعندما تكون‎ . hydroxyl s ‏يمكن أن تحمل اختياريا واحدة أو أكثر من مجموعات‎ cyclohexyl dda ‏الكربون في‎ ahd ‏فإن‎ Ro 8 ‏أو ؟؛ وتمثل كل‎ ١١ ‏تكون عبارة عن صفرء أو‎ q ‏الاستبدال. وفي جانب آخر؛ من هذا النموذج‎ ‏آخر كذلك من هذا‎ cols ‏وفي‎ . alkyl ‏أو م‎ ¢ hydroxyl ‏أو‎ + halogen ‏على نحو مستقل‎ ‏تكون عبارة عن صفر.‎ q ‏النموذج؛‎ ‏أو‎ phenyl ‏أن‎ Cua « thienyl phenyl ‏تمثل‎ R? « ‏وفي أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي‎ ‏يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم‎ thienyl ٠ alkyl C14) NH, «NH; ‏و‎ alkoxy Cis hydroxyl s halogen ‏اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏يمكن أن يكون بها استبدال‎ alkyl Cra ua alkyl Cras ‏و00‎ « N(Cra ‏ى الله‎ ) halogen ‏اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏أو‎ phenyl ‏وفي أحد الجوانب الإضافية الأخرى الخاصة بهذا النموذج؛ 83 تمثل‎ . hydroxyl ٠+ ‏أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من‎ Sas thienyl ‏أو‎ phenyl ‏حيث أن‎ « thienyl ٠ ¢ alkyl C145 hydroxyls halogen ‏مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏ليس به‎ phenyl ‏كذلك من هذا النموذج؛ 183 تمثل‎ Al ‏و0173 و:007. وفي جانب‎ «OMe ‏ليس به استبدال.‎ thienyl ‏استبدال أو‎ phenyl ‏ء حيث يمكن أن يكون في‎ phenyl 83 Jia ‏في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛‎

Yovy

‎Y —_‏ \ — استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ‎halogen‏ ‎alkyl Cia) NH (NH; 5 alkoxy Cia hydroxyl s‏ ) و ‎OCF; 5 « N(C4 alkyl),‏ و مر ‎alkyl Cia Cus alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls » halogen‏ . وفي أحد الجوانب م الإضافية الأخرى الخاصة بهذا النموذج؛ 183 تمثل ‎phenyl‏ ؛ حيث أن ‎phenyl‏ يمكن أن يكون بها

‏استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎CFs «OMe « alkyl Cis hydroxyls halogen‏ و:007. وفي جانب آخر كذلك من هذا النموذج؛ 187 تمثل ‎phenyl‏ ليس به استبدال.

‏في أحد النماذج من الاختراع؛ تشكل ‎RZ RY‏ معا إلى جانب ذرةٍ الكربون التي ترتبطان بها بشكل

‎٠‏ مباشر حلقية ‎cyclohexyl‏ بها ‎١7‏ ذرات ‎(lls‏ لا يكون بها استبدال؛ و13 تمثل ‎phenyl‏ ليس به

‏استبدال.

‏في أحد النماذج الواردة في الاختراع الحالي؛ تمثل ‎RY‏ مجموعة لها الصيغة )11( في أحد النماذج الواردة في ا لاختراع الحالي؛ تمثل ‎R*‏ مجموعة لها الصيغة ‎(I1)‏ حيث 177 تكون عبارة عن ‎-CHa-‏ أو ‎-CHCHp-‏ أو ‎-CH,CHCHy-‏ ويمكن أن يكون هناك استبدال على الحلقة

‏في المجموعة ‎(I)‏ الموضع 9. في أحد النماذج الواردة في الاختراع الحالي؛ ‎RY Ji‏ مجموعة لها الصيغة ‎(Ta)‏ ‏+ ‎or‏ : ‎(Ila).‏ ‎Yovy‏

— \ $ —

في أحد النماذج الواردة في الاختراع الحالي؛ تمثل ‎RY‏ مجموعة لها الصيغة (ه111).

في أحد النماذج الواردة في الاختراع الحالي؛ تمثل ‎RY‏ مجموعة لها الصيغة (ه111)؛ ‎a‏ تكون ‎١٠‏ و

.١ ‏تكون‎

في أحد النماذج الواردة في الاختراع الحالي؛ تمتل ‎RY‏ مجموعة لها الصيغة (115).

في أحد النماذج الواردة في الاختراع الحالي ؛ يتم تقديم مركب من الصيغة ‎(IX)‏ حيث 83 تمثل ‎phenyl‏ أو ‎thienyl‏ و تكون 187 ول وفقا لما يتم تعريفه في الصيغة )1( 0 1 ‎rR? X-‏ ‎N—R®‏ 0 ‎(IX).‏ ‏في المركبات التي لها الصيغة ‎٠ (I)‏ وتمثل ‎R®‏ مجموعة لها الصيغة ‎(Iv)‏ ‎(Q)‏ ‏~~ ‎pd ( re) R’‏ 017 ‎٠‏ في أحد النماذج من الاختراع » تكون ‎Ble‏ عن صفرء ولا تكون عبارة عن صفر. في أحد النماذج من ‎١‏ لاختراع «» تكون عبارة عن )¢ وتمثل ‎R®‏ بن ‎alkylene‏ . في أحد النماذج من الاختراع » تكون عبارة عن ‎١‏ وتمثل ‎RS‏ ير ‎ys » alkylene‏ تكون عبارة في أحد النماذج من الاختراع » تكون عبارة عن ‎١‏ وتمثل ‎RE‏ مر ‎ys » alkylene‏ تكون عبارة عن ‎١‏ وو تمثل ه أر ‎.CONH-‏

‎yo -—‏ - في أحد النماذج من الاختراع ‎w‏ تكون عبارة عن )¢ وتمثل ‎alkylene Cg RE‏ + ولا تكون عبارة عن ‎١‏ و0 ‎Jui‏ © أو ‎CONH-‏ أو -00(0.-. في أحد النماذج من الاختراع؛ 87 تمثل مجموعة ‎Cyc! Ala‏ أو مجموعة © ‎alkyl‏ ؛ والتي يمكن أن يكون في مجموعة ب :© ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بمجموعة حلقية ث. ‎٠‏ ‏في أحد النماذج من الاختراع؛ تمتل كل من ‎Cyc!‏ و ‎Cyc?‏ على نحو مستقل ‎phenyl‏ ¢ أو ‎aryl‏ ‏غير متجانس بها عدد يتراوح من © إلى + ذرات؛ حيث يكون ب ‎phenyl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس الذي يحتوي على عدد يتراوح من © إلى 1 ذرات استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ وب ‎alkoxy‏ و ‎(NH,‏ ‎alkyl Cia) NH‏ ) ى ‎alkyl)‏ من6)لل ¢ و0651 ‎Gus alkyl Cras « phenyl‏ أن ‎phenyl‏ أو ‎٠‏ بز ‎Say alkyl‏ أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls « halogen‏ . وتشتمل الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تحتوي على عدد يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرات وفقا لهذا النموذج على ‎isoxazolyl‏ و ‎furanyl‏ . في أحد النماذج من الاختراع؛ ‎phenyl Cyc' Jaci‏ « أو ‎naphthyl‏ » أو ‎aryl‏ غير متجانس بها ‎١‏ عدد يتراوح من © إلى + ذرات أو مجموعة حلقية غير متجانسة أليفاتية بها عدد يتراوح من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ حيث يكون ب ‎naphthyl phenyl‏ ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس بها عدد يتراوح من © إلى " ذرات أو مجموعة حلقية غير متجانسة أليفاتية بها عدد يتراوح من 4 إلى ‎A‏ ذرات؛ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎hydroxyls‏ وبر ‎alkoxy‏ و ‎alkyl C14) NH <NH;‏ ( و ‎alkyl),‏ مر )ل 5 ‎OCF;‏ و ‎phenyl‏ ‎٠‏ 0 + وبر ‎Cua alkyl‏ أن ‎Sar alkyl Cig 0 phenyl‏ أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو

- ١1 - أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls « halogen‏ وتشتمل الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تحتوي على عدد يتراوح من © إلى + ذرات وفقا لهذا النموذج على ‎furanyls pyridazinyls ¢ pyrazinyls ¢ isoxazolyl‏ . وتشتمل

الأمثلة على حلقات المجموعات الحلقية غير المتجانسة الأليفاتية التي بها عدد يتراوح من ؛ إلى 8

ذرات وفقا لهذا النموذج على ‎pyrrolidinyl‏ و ‎morpholinyl‏ .

في أحد النماذج من الاختراع؛ ‎Cyc? Jia‏ على نحو مستقل ‎phenyl‏ ؛ أو ‎aryl‏ غير متجانس بها

عدد يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرات؛ حيث يكون ب ‎phenyl‏ أو ‎aryl‏ غير المتجانس الذي يحتوي على

عدد يتراوح من © إلى + ذرات استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ وبر ‎alkoxy‏ و ‎alkyl C14) NH «NH,‏

( و «زاتوللة ‎alkyl Cras « phenyl s OCFss » N(Ci4‏ حيث أن ‎phenyl‏ أو ‎alkyl Cry‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls ¢ halogen‏ . وتشتمل الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ غير المتجانسة التي

تحتوي على عدد يتراوح من 0 إلى + ذرات وفقا لهذا النموذج على ‎furanyl sy isoxazolyl‏ .

في أحد النماذج من الاختراع؛ تمتل 18 مجموعة ‎Cus alkyl Cry‏ أن ‎alkyl Cra‏ يمكن أن يكون

‎١‏ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls « halogen‏ + أو ‎phenyl sl ¢ alkoxy Cis‏ « أو ‎naphthyl‏ » أو ‎furanyl‏ أو

‎٠ thienyl‏ أو ‎Gua ¢ phenoxy‏ أن ‎alkoxy Cia 4c sane‏ + أو ‎phenyl‏ « أو ‎naphthyl‏ « أو

‎furanyl‏ ¢ أو ‎thienyl‏ « أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ وسيانو ¢

‎٠‏ وبر ‎alkoxy‏ و ‎alkyl Cia) NH (NH,‏ ( و «زاتوللة بألا » م0055 وبي ‎alkyl‏ حيث ‎Yovy‏

أن مر© ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ « و ‎hydroxyl‏ . في أحد النماذج من الاختراع» تمثل 187 مجموعة ‎alkyl Cra‏ حيث أن ‎alkyl Cr‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل © من ‎hydroxyls « halogen‏ ¢ أو ‎alkoxy Ci4‏ ¢ أو ‎phenyl‏ ¢ أو ‎phenoxy ¢ furanyl‏ ؛ حيث أن مجموعة ‎phenyl‏ ¢ أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ وبر ‎alkoxy‏ ‏و ‎alkyl C14) NH «NH;‏ ( و ‎alkyl Cia ¢ OCF; ¢ N(Ci4 alkyl),‏ حيث أن ‎alkyl Cia‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها ‎٠‏ على نحو مستقل من ‎hydroxyl 5 « halogen‏ . في أحد النماذج من الاختراع؛ ‎ua‏ 15 مجموعة ‎alkyl Cra‏ حيث أن ‎Sa alkyl Cra‏ أن يكون بها استبدال اختياري ب ‎phenyl‏ « أو ‎phenoxy ¢ furanyl‏ ؛ حيث أن مجموعة ‎phenyl‏ « أو ‎furanyl‏ أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ روب ‎«OME; ¢ alkyl‏ ‎\o‏ م013 و ‎.OCF;‏ ‏في أحد النماذج من الاختراع؛ ‎R® Jia‏ ما يلي : ‎¢«Q-R’ — alkylene - C14‏ حيث إن © تكون ‎Ble‏ عن ‎CONH- or -C(0)0-‏ 7 تمثل مجموعة حلقية ‎Cyc!‏ أو مجموعة ‎«alkyl Cra‏ والتي يمكن أن يكون في مجموعة ‎Cra‏

- ١8 ‏؛ حيث‎ phenoxy ‏و‎ phenyl ¢ hydroxyls « halogen ‏الخاصة بها استبدال اختياري ب‎ alkyl ‏أو ««ه«عتم_يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من‎ phenyl ‏أن مجموعة‎ ¢ cyano « hydroxyls halogen ‏لاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ١ ‏مجموعات‎ ‏و‎ OCF; ‏و‎ alkoxy ‏ور‎ ‏غير متجانس بها عدد يتراوح من © إلى + ذرات أو مجموعة‎ aryl ‏أو حلقة‎ « phenyl Cyc’ Ji © ‏ذرات؛ حيث يكون بكل منهما استبدال‎ A ‏حلقية غير متجانسة أليفاتية بها عدد يتراوح من ؛ إلى‎ halogen ‏اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ‏ربمن‎ » phenyl ‏و‎ ¢« N(Cy4 alkyl), ‏و‎ ( alkyl Cia) ‏و1111‎ «NH, ‏و‎ alkoxy ‏وبر‎ hydroxyl s ‏يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من‎ alkyl Cia ‏أو‎ phenyl ‏حيث أن‎ alkyl . hydroxyl 5 « halogen ‏مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ ٠ ‏-اعى -و-؛‎ alkylene ‏في أحد النماذج من الاختراع؛ تمتل 18 مجموعة بر‎ ‏غير متجانس بها عدد‎ aryl ‏-؛ وتكون أعر عبارة عن‎ CONH- ‏حيث أن © تكون عبارة عن‎ ‏يتراوح من © إلى + ذرات حيث يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال‎

NH (NH, ‏و‎ alkoxy Ci4s hydroxyls halogen ‏التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ alkyl C14 sf phenyl ‏أن‎ Gus alkyl ‏وبر‎ « phenyls » ‏مرخ)ل1‎ alkyl) ‏و‎ (alkyl Cia) Vo ‏يمكن أن يكون بهما استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها‎ ‏غير‎ aryl ‏وتشتمل الأمثلة على مجموعات‎ . hydroxyls + halogen ‏على نحو مستقل من‎ isoxazolyl ‏ذرات وفقا لهذا النموذج على‎ ١ ‏المتجانسة التي تحتوي على عدد يتراوح من ©* إلى‎ . pyridazinyl 5 pyrazinyl ~CH,-Q- Cyc '— alkylene ‏مجموعة بر‎ R® ‏في أحد النماذج من الاختراع» تمثل‎ ٠

حيث أن © تكون عبارة عن ‎CONH-‏ -؛ وتكون ‎Cyc!‏ عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس بها عدد يتزاوح من © إلى + ذرات حيث يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ وير ‎alkoxy‏ و ‎NH, (NH,‏ ‎alkyl Ci)‏ ( و ‎alkyl),‏ مالظ ‎phenyls‏ ¢ رم ‎alkyl‏ حيث أن ‎phenyl‏ أو مر ‎alkyl‏ ‎٠‏ يمكن أن يكون بهما استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls ¢ halogen‏ . وتشتمل الأمثلة على مجموعات ‎aryl‏ ‏المتجانسة التي تحتوي على عدد يتراوح من © إلى ‎١‏ ذرات وفقا لهذا النموذج على ‎isoxazolyl‏ ‎pyrazinyl s‏ و ‎pyridazinyl‏ . في أحد النماذج من الاختراع؛ تمتل ‎(—CH,-Q- Cyc' R®‏ se ‏غير متجانس بها بها‎ aryl ‏عبارة عن‎ Cy! ‏-؛ وتكون‎ CONH- ‏حيث أن 0 تكون عبارة عن‎ ٠ ‏وتشتمل الأمثلة على مجموعات‎ . alkyl Cra ‏استبدال اختياريا ب‎ les ‏يتراوح من © إلى + ذرات‎ ‏لهذا النموذج على‎ Way ‏غير المتجانسة التي تحتوي على عدد يتراوح من © إلى + ذرات‎ aryl . pyridazinyl 5 pyrazinyl ‏و‎ isoxazolyl ¢—CH,-Q- Cyc'— alkylene ‏مجموعة من‎ 17 Jia ‏لاختراع؛‎ ١ ‏في أحد النماذج من‎

‎ve‏ حيث أن © تكون عبارة عن ‎CONH-‏ -؛ وتكون ‎Cyc‏ عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس والتي تحتوي على © ذرات بها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها من ‎halogen‏ و ‎alkyl Cig‏ . ويشتمل أحد الأمثلة على مجموعة ‎aryl‏ غير المتجانسة التي تحتوي على © ذرات وفقا لهذا النموذج على ‎isoxazolyl‏ . وفي أحد نماذج الاختراع الحالي؛ ‎hydrogen R® Jaci‏ .

وفي أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تمثل كل من ‎RUS RY‏ على نحو مستقل ‎alkyl Cry‏ ¢ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ + وفي أحد النماذج من ‎og JAY)‏ تمتل كل من 87 ‎RY,‏ على نحو مستقل ‎alkyl Cry‏ . ‎٠‏ وفي أحد نماذج الاختراع الحالي» تمثل كل من ‎RZ SR SRY‏ تلعز و ‎SRM‏ كلع و ‎SRY‏ ‎RV‏ و ‎RY‏ و ‎RY‏ و ‎R® ,R? 4RY‏ و ‎,R® ,R¥‏ ع على نحو مستقل ‎hydrogen‏ أو ‎«alkyl Cig‏ حيث ‎alkyl Cry‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ أو ‎٠. hydroxyl‏ وفي أحد نماذج الاختراع الحالي؛ ‎dis‏ كل من ‎SRY‏ تلع و ليو لعو ‎RS ,R™‏ و “لعو تلو ‎GRY‏ ‏.1 قتع و ‎4R¥‏ تر تبر ‎R*‏ و تع و 25 على نحو مستقل ‎hydrogen‏ أو بن ‎alkyl‏ . ويقدم جانب آخرمن الاختراع الحالي؛ مركب من الصيغة ‎(X)‏ ‎(R)q‏ ‎or‏ ‏يا 0 ‎X)‏

حيث أن » تكون عبارة عن صفر؛ أو )0 أو ؟؛ ‎Judy‏ كل ‎R‏ على نحو مستقل ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxyl‏ » أو بن ‎alkyl‏ ؛ أو 3 تمثل ‎Cus ¢ phenyl‏ يكون هناك في ‎phenyl‏ استبدال ‎ve‏ اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎hydroxyl s‏ وبر ‎$OCF3 5 CF35 «OMe » alkyl‏ تمثل 18 مجموعة بر ‎alkyl‏ حيث أن ‎Ci.‏ ‎alkyl 4‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري ب ‎phenyl‏ ؛ أو ‎furanyl‏ © و ‎phenoxy‏ + حيث أن

‎yy —‏ - مجموعة ‎phenyl‏ » أو اليصةت أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ ربن ‎CF35 «OME » alkyl‏ و ‎¢OCF3‏ و تمثل ‎Jsiis anion‏ صيدلانيا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ. ‎٠‏ ويقدم جانب آخرمن الاختراع الحالي؛ مركب من الصيغة ‎(XI)‏ ‎(R)q‏ ‎oll‏ ‏ثعلا 0 ‎(XD)‏ ‏حيث أن و تكون عبارة عن صفرء أو ‎١٠١‏ أو ؟؛ وتمثل كل ‎R‏ على نحو مستقل ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ ؛ أو مر ‎alkyl‏ ؛ أو 3ج تمثل ‎phenyl‏ ؛ ‎Gus‏ يكون هناك في ‎phenyl‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎hydroxyls ٠‏ ودر ‎¢OCF3 5 CF35 «OMe ¢ alkyl‏ تمتل ‎R®‏ مجموعة ‎cus alkyl Cig‏ أن .0 ‎alkyl 4‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها من ‎hydroxyls + halogen‏ ¢ أو بن ‎phenyl «alkoxy‏ » أو ‎naphthyl‏ « أى ‎furanyl‏ ‏» أو ‎thienyl‏ « أو ‎phenoxy‏ + حيث أن مجموعة بر ‎phenyl «alkoxy‏ » أو ‎naphthyl‏ » أو ‎furanyl‏ « أو ‎thienyl‏ + أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎١‏ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ وب ‎alkoxy‏ ‏و ‎NH;‏ وتلا ‎alkyl Cia)‏ ( و ‎alkyl)‏ )لل » و:005 « ‎alkyl Cras‏ حيث أن بر ‎alkyl‏ ‏يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها

‎Y Y _‏ _ على نحو مستقل من ‎hydroxyls « halogen‏ . ‎Xs‏ تمثل ‎anion‏ مقبول صيد لانيا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ . ويقدم جانب آخرمن الاختراع الحالي ؛ مركب من الصيغة ‎(XID)‏ ‎(R)q‏ ‏0 } ‎X-‏ 3ج كجازم 0 ‎(XID)‏ ‎٠‏ حيث أن و تكون ‎Ble‏ عن صفر؛ أو ‎١١‏ أو ؟؛ وتمثل كل ‎R‏ على نحو مستقل ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxyl‏ « أو مر ‎rR} ¢ alkyl‏ تمثل ‎phenyl‏ ؛ حيث يكون هناك في ‎phenyl‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎«OMe s ¢ alkyl Cia hydroxyl s‏ ورت 3 ‎¢OCF;‏ تمثل ‎R®‏ مجموعة بر ‎CH,- — alkylene‏ ‎Cyc!‏ -©-؛ حيث أن © تكون عبارة عن ‎CONH-‏ -؛ وتكون ‎Cyc!‏ عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس ‎٠‏ والتي تحتوي على © ذرات بها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها من 116860 و بر ‎alkyl‏ ؛ وح تمثل 0 مقبول صيدلانيا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ. ويقدم جانب آخرمن ‎١‏ لاختراع الحالي؛ مركب من الصيغة ‎(XI)‏ ‎(R)q‏ ‏0 } ‎X-‏ 3ج ‎R®‏ الم 0 ‎(XII‏ ‎Yovy |‏

حيث أن و تكون عبارة عن صفر » أو ١ء‏ أو ‎ef‏ وتمثل ‎R JS‏ على نحو مستقل ‎٠ halogen‏ أو ‎hydroxyl‏ « أى ب ‎alkyl‏ ؛ أو 3 تمثل ‎phenyl‏ حيث يكون هناك في ‎phenyl‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎hydroxyl 5‏ وبر© ‎CF3 5 «OMe 5 » alkyl‏ و005؛ ‎٠‏ تمثل ث8 مجموعة بر ‎—CH,-Q- R"— alkylene‏ حيث أن ‎Q‏ تكون عبارة عن ‎—CONH-‏ أو ‎¢-C(0)0-‏ ‏تع تمثل ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎Cyc!‏ أو مجموعة ‎alkyl Cra‏ ؛ والتي يمكن أن يكون في مجموعة ‎Cis‏ ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري ب ‎phenyl; » hydroxyls « halogen‏ و ‎phenoxy‏ ؛ حيث أن مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎٠‏ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎cyano « hydroxyls halogen‏ ¢ وبر ‎¢OCF; 5 « alkoxy‏ و ‎phenyl Cyc! Juss‏ ¢ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانس بها عدد يتراوح من ‎Jo‏ + ذرات أو مجموعة حلقية غير متجانسة أليفاتية بها عدد يتراوح من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ حيث يكون بكل منهما استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎hydroxyls vo‏ وب ‎«NH, 5 alkoxy‏ بللا ‎Cia « phenyl y « N(Ci4 alkyl), 5 ) alkyl C14)‏ ‎alkyl‏ حيث أن ‎phenyl‏ أن ب ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl 5 » halogen‏ ؛ و تمثل ‎Jose anion‏ صيدلانيا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ. تحتوي المركبات الخاصة بالاختراع الحالي حيث ‎RY‏ تمثل مجموعة لها الصيغة ‎(lla)‏ على مركز

Coys )*( ‏؛ أي؛ عند الموضع المميز بعلامة نجمة‎ quinucliding] ‏كيرالي عند الموضع - © على حلقة‎ ‏فيما يلي.‎ (Ila) ‏في تمثيل الصيغة‎ ‏ؤ‎ Nor (Ila). ‏حيث تكون التهيئة من‎ (la) ‏تمثل مجموعة لها الصيغة‎ RY ‏في أحد النماذج من الاختراع الحالي؛‎ ‏(8)؛ وفقا لما تم تعيينه بواسطة نظام‎ quinuclidingl ‏الكيمياء الفراغية عند الموضع - © من حلقة‎ ٠ ‏من هذا النموذج موجودا في صورة خليط‎ (R) ‏ويمكن أن يكوت المتجاسم‎ .Cahn-Ingold-Prelog ‏موجودا في الخليط الراسيمي‎ (R) ‏يمكن أن يكون المتجاسم‎ cdl ‏مع المتجاسم (5). على سبيل‎ ‏مع المتجاسم (5). ومع ذلك؛ يقدم جانب آخر من هذا النموذج مركب نقي ضوئيا له‎ )١ : ١ ‏حيث تكون تهيئة الكيمياء الفراغية عند‎ (Tla) ‏مجموعة لها الصيغة‎ RY ‏الصيغة )1( حيث تمثل‎ (R) ‏هي‎ quinuclidinyl ‏الموضع -3 من حلقة‎ ٠ ‏يتعلق بزيادة المتشاكلات‎ Lad ‏وفي سياق المواصفة الحالية؛ يتم تحديد المصطلح نقي ضوئيا‎ ‏(©.©)؛ والذي يتم حسابه من النسبة الخاصة بالفرق بين كميات المتشاكلات المعنية الموجودة‎ ‏واجمالي هذه الكميات التي يتم التعبير عنها كنسبة مئوية. لغرض التوضيح؛ يكون للمستحضر‎ ‏يكون له زيادة في‎ AT ‏الذي يحتوي على 95 7 من أحد المتشاكلات وه 7 من متشاكل‎ .]٠٠١ « )# + 5( / ) * - 55 ( Jud ‏بنسبة 90 7# [ على سبيل‎ (ee) ‏المتشاكلات‎ ٠ ‏المركبات النقية ضوئيا وفقا للاختراع الحالي لها زيادة في المتشاكلات تقدر ب 0 7 على الأقل.‎ ‏على الأقل.‎ 7 95 lalate ‏وفي أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ تكون زيادة المتشاكلات‎ ‏وفي أحد النماذج الإضافية الخاصة بالاختراع الحالي؛ تكون زيادة المتشاكلات مقدارها 94 7 على‎ ‏الأقل.‎

‎Y Oo —‏ _ وفي أحد النماذج الإضافية الخاصة بالاختراع الحالي يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(IX)‏ وفقا لما تم تعريفه فيما سبق؛ حيث تكون تهيئة الكيمياء الفراغية عند الموضع ‎Y=‏ من حلقة ‎quinuclidinyl‏ ‏هي (8). وفي جانب ‎AT‏ من هذا النموذج يكون المركب الذي له الصيغة ‎(IX)‏ نقي ضوئيا. وفي أحد النماذج الإضافية الخاصة بالاختراع الحالي يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(X)‏ وفقا لما تم هم تعريفه فيما سبق؛ حيث تكون تهيئة الكيمياء الفراغية عند الموضع -؟ من حلقة ‎quinuclidiny]l‏ ‏هي (8). وفي جانب ‎AT‏ من هذا النموذج يكون المركب الذي له الصيغة ‎(X)‏ نقي ضوئيا. وفي أحد النماذج الإضافية الخاصة بالاختراع الحالي يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(XT)‏ وفقا لما تم تعريفه فيما سبق؛ حيث تكون تهيئة الكيمياء الفراغية عند الموضع -؟ من حلقة ‎quinuclidinyl‏ ‏هي ‎-(R)‏ وفي جانب آخر من هذا النموذج يكون المركب الذي له الصيغة ‎(XI)‏ نقي ضوئيا. وفي أحد النماذج الإضافية الخاصة بالاختراع الحالي يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(XID)‏ وفقا لما تم تعريفه فيما سبق ‎٠‏ حيث تكون تهيئة الكيمياء الفراغية عند الموضع -؟ من حلقة ‎quinuclidinyl‏ ‏هي (8). وفي جانب آخر من هذا النموذج يكون المركب الذي له الصيغة ‎(XII)‏ نقي ضوئيا. وفي أحد النماذج الإضافية الخاصة بالاختراع الحالي يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(XI)‏ وفقا لما تم تعريفه فيما سبق؛ حيث تكون تهيئة الكيمياء الفراغية عند الموضع -؟ من حلقة ‎quinuclidiny]l‏ ‎vo‏ هي (8). وفي جانب آخر من هذا النموذج يكون المركب الذي له الصيغة ‎Higa (XI)‏ في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ ‎R®‏ لا تمثل ‎methyl‏ . في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ ‎RY‏ لا تمثل ‎methyl‏ أو ‎benzyl‏ ليس به استبدال. في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ ‎R®‏ لا تمثل ‎methyl‏ أى ‎benzyl‏ ليس به استبدال أو ‎benzyl‏ به استبدال. ‎Yovy‏

‎Y 4 _‏ — في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ يتم تقديم مركب له الصيغة ‎(IB)‏ ‎RL _R? °‏ ‎R*‏ ~ > ‎(IB) ©‏ حيث: تشكل 18 و82 معا إلى جانب ذرةٍ الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية كربوكسيلية أليفاتية ‎٠‏ بها 7 ذرات ‎Alls‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من : ‎alkoxy, NH, NH(C, alkyl), N(C). alkyl), and C; alkyl‏ من ‎halogen, hydroxyl,‏ والتي يكون في مجموعة ‎alkyl Cg‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ و ‎hydroxyl‏ ؛ ‎٠‏ 8 تمثل ‎phenyl‏ ؛ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانسة بها عدد يتراوح من * إلى 6 ذرات؛ ‎Ally‏ يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎Nitros » cyano s « halogen‏ ¢ و ‎SH, S(0)2R’, NR'R! l S(0),NR"R",‏ ‎CONRYRY, C(O}R!, NR'S(OYRY, NRPC(O)R®, NR?'C(O)RZ,‏ ‎NRBC(O)NR¥RY, OR‏ 5 من ‎alkyl‏ والتي يكون في مجموعة ‎alkyl Crs‏ الخاصة به ‎vo‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎NH,, 111126 alkyl) and N(Cy6 alkyl), sf « alkoxy Ci sf « hydroxyl‏ ¢ *» تمثل مجموع لها الصيغة )11( أو ‎(Ila)‏ أو ‎(IIb)‏ ‎Yovy‏

— Y Y —

Hye 2 X- 3 X- x NTRS or), ‏به‎ N F 5 ‏حصي‎ R (Illa), R™ (mm), (ID), ‎Y‏ تكو ‎Og‏ عبارة عن ‎-CHy-‏ أو ‎«-CH,CH,-‏ أو ‎«-CH,CH,CH,;-‏ ويمكن أن يكون هناك استبدال ‏على الحلقة في المجموعة ‎(I)‏ في الموضعين ‏ أو ؛؛ ‎a °‏ تكون ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‏© تكون ‎١‏ أو ؟؛ ‏2 تكون عبارة عن ‎¢-CH,-‏ ‎(IV) ‏مجموع لها الصيغة‎ Joss R* ‎(Q) ‎NL? ‎ire” R av), ‎Sua ٠ ‎¢ ‏تكون صفر أو‎ Ww ‏تمثل بر© ‎alkyl‏ ؛ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‏الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎»٠ hydroxyl sl « halogen‏ أو ‎oe alkoxy Cig‏ ‎¢ NH,, ‏مر )ترا‎ alkyl) and N(Ci alkyl), 7 ‏عن صفرء ولر تكون عبارة عن صفر؛ وعندما «» تكون عبارة عن ١؛ و‎ Ble ‏تكون‎ w ‏م عندما‎

‎Y A —‏ — تكون ‎ple‏ عن صفر أو ١؛‏ ‎Ji Q‏ صفر ‎٠‏ أو 8)0(02» أو ‎-CONRE- | NR?‏ أو- 802008 أو -218260 أو ‎«-NR*SO,-‏ أر ‎-HC=CH- Ji « C(0)0- 5] «-OC(0)-‏ أى ‎ethynylene‏ ؛ 7 تمثل مجموعة حلقية ‎Cyc!‏ أو مجموعة ‎alkyl Cry‏ ؛ والتي يمكن أن يكون في مجموعة ‎Crs‏ ‏م ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎sf ٠ hydroxyl sl ¢ halogen‏ بن ‎Cia) NH sf (NH, of « alkoxy‏ ‎(alkyl‏ و ‎N(Ciy alkyl),‏ ؛ ومجموعة حلقية ‎Cyc?‏ ‏وتمثل ‎JS‏ من ‎Cyc!‏ و ‎Cye?‏ على نحو مستقل ‎aryl «aryl‏ غير متجانس؛ و حلقية كربوكسيلية أليفاتية بها عدد يتراوح من ؟ إلى 8 ذرات أو مجموعة حلقية غير متجانسة أليفاتية بها عدد يتراوح ‎٠‏ .من ؟؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎SH, S(O)o.s « nitro « cyano 5 « halogen‏ ‎2R% NR'R", S(0),NR'’R®, C(O)NR™RY, C(O),R, NRYS(0)’R'®, NR”C(O)R?,‏ ‎phenyl s NR?'C(0),R2, NRPC(O)NR* RY, OR‏ » و ‎Ally alkyl Cr‏ يكون في مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎alkyl Cig‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي ‎No‏ يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ أى ‎hydroxyl‏ « أو ‎NH,, NH(C;. sf « alkoxy Ci‏ ‎alkyl) and N(C,.¢ alkyl),‏ ¢ ؛ ‎R®‏ تمثل ‎alkyl Cig sl hydrogen‏ ¢ تمثل كل من ‎RRS‏ على نحو مستقل ‎«alkyl Crp‏ والتي يمكن أن يكون بمجموعة ‎Crs‏ ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها ‎Yovy‏

على نحو مستقل من ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ « أو مر ‎alkoxy‏ ؛ أو ‎NH,, NH(C, alkyl)‏ ‎and N(C,.¢ alkyl),‏ كل من ‎RV SRY‏ , تلعز و ‎JR¥‏ تيزو ‎RV sR JR‏ و "ليو ‎R®‏ و ‎sRZ 4RY‏ تتوو كتير و كثعز و 824 يمثل كل منها على نحو مستقل ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cig‏ ؛ حيث ‎Cis‏ ‎alkyl o‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎sf hydroxyl sl halogen‏ من ‎alkoxy‏ « أى ‎Cis) NH NH,‏ ‎of alkyl Ci.) N 9 ( alkyl‏ أو أي من 1 والج أو ‎R"‏ و ‎RY, RD‏ أو ‎R* RY‏ أو ‎(RS‏ بالإضافة إلى ذرة ‎nitrogen‏ المرتبطان بهاء بحيث يمكن أن يكونا حلقة غير متجانسة أليفاتية تتكون من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎٠‏ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ‎hydroxyl sf » halogen‏ أو ‎alkyl Cig‏ ؛ ‎Ally‏ يمكن أن يكون بمجموعة ,© ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl sf < halogen‏ « ‎X‏ تمثل ‎anion‏ مقبول صيدلانيا من حمض أحادي التكافؤ أو عديد التكافؤ . بالنسبة للمركبات التي لها الصيغة ‎(IB)‏ ؛ تشتمل نماذج من الاختراع الحالي على تلك المركبات ‎yo‏ حيث تكون كل واحدة من نج ول وتج تع وفقا لما ثم تحديدها من قبل في النماذج الخاصة بالاختراع التي تتعلق بالمركبات التي لها الصيغة )1( في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ يتم اختيار مركب الصيغة 1 من المركبات التالية: ‎(3R)-1-Methyl-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X,‏ ‎(3R)-1-(3-Phenoxypropyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonylJoxy}-1-‏ ‎Yovy‏

©. azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(Isoxazol-3 -ylamino)-2-oxoethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(4-Fluorobenzyl)-3-{[(1-phenylcycl oheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ° (3R)-1-Benzyl-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azoniabi cyclo[2.2.2]octane X, (3R)-3-{[(1-Phenylcycl oheptyl)carbonyl]oxy}-1-[3-(tri fluoromethoxy)benzyl]-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(3,4-Difluorobenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ٠١ (3R)-3-{[(1-Phenylcycl oheptyl)carbonyl]oxy}-1-{[5- (trifluoromethy!)-2-furyl]methyl} - 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(2-Phenoxyethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- Vo azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3- {[(1-phenylcycloheptyl) carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X,

Yovy

(3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino) -2-oxoethyl]-3-({[1-(2- thienyl)cycloheptyl]carbonyl} oxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(2-Oxo-2-pyrrolidin-1 -ylethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(2-Morpholin-4-yl-2-0x0 ethyl)-3-{[(1-phenyl cycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- ° azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-Ox0-2-(pyrazin-2 -ylamino)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-Oxo0-2-(pyridazin-3 -ylamino)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycl oheptyl)carbonyl]oxy}- 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ١ (3R)-1-{2-Ox0-2-[(2 -phenoxyethyl)aminolethyl}- 3-{[(1- phenylcycloheptyl)carb onylJoxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(3-Fluorophenyl)-2 -oxoethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(5-Methylisoxazol-3 -yl)amino}-2-oxoethyl}-3-{ [(1- \o phenylcycloheptyl)carbonylJoxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(6-Chloropyridazin-3 -yl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}- 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X,

Yovry

(3R)-1-{2-[(3-Fluorophenyl)amino] -2-oxoethyl}-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(2-Naphthyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- ° azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X,

BR)-3-{[(1 -Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -(2-phenylethyl)-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ye

BR)-3-{I(1 -Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{2-[3 ~(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-3-{ [(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo{2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- ١ azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2 -yDethyl]-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane X,

Yovy

(3R)-1-{2-[(6-Chloropyrazin-2 -yl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (BR)-1-{[1 -(4-Chlorophenyl)cyclopropyl] methyl }-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane ‏وخر‎ ‎(3R)-1-{2-[(5-Methylpyrazin-2 -yDamino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- ° phenylcycloheptyl)carbonyljoxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-(Carboxymethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X,

BR)-1-[2-(3 -Chlorophenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, \ (3R)-1-(2-Amino-2-oxoethyl)-3- {[(1-phenylcycloheptyl)carb onyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-Ox0-2-[(3-phenylpropyl) amino Jethyl}-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane X, and (3R)-1-[2-(3-Chloro-4-metho xyphenyl)ethyl]-3-{[(1-phenylcycl oheptyl)carbonyl]oxy}- \o 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, (3R)-1-{2-[(3-Methylisoxazol-5 -yl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane X;

Yovy

حيث تمثل ‎anion X‏ مقبول صيدلاتيا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ. ‎anions‏ المقبولة صيدلانيا ‎Wy‏ للاختراع الحالي تشتمل على ‎iodide 5 bromide chloride‏ . والتي تشتمل على تفاعل مركب من الصيغة ‎(XIV)‏ حيث يتم فيه تحديد !8 و82 ‎RP‏ كما هو محدد في الصيغة ‎alkyl ester © sf (I)‏ » أو ‎acid anhydride‏ أو ‎acid halide‏ منه؛ ‎OH‏ 3 ‎R‏ ‎(XIV)‏ 0 مع مركب من الصيغة ‎(XV)‏ أو الصيغة ‎(XVIa)‏ أو الصيغة ‎Sus «(XVIb)‏ لآاء و7 ‎by ag‏ تكون وفقا لما تم تحديده في الصيغة ‎(I)‏ ومجموعة ‎hydroxyl‏ في الصيغة ‎(XV)‏ عند الموضع ؟ أ أو َ. ‎HO Halo‏ ‎HO f HO‏ \ / | ال وزيا لامي 2 ‎N‏ ‎XV), (XVIa), (XVIb),‏ لإنتاج مركب من الصيغة ‎(Va)‏ أو ‎(Ve) 0 (Vb)‏ 2 1ج ‎(CH,),‏ 2 نج ‎١‏ / 0 ثم ‎RA _R? 1 CNY‏ 8 8 محم ‎Y (CH), N‏ 0 ‎(Veo) (Vb) (Va)‏ ‎Yovyy‏

‎Yo —‏ — حيث تكون كل واحدة من نج رع ‎ad rR?‏ لما ثم تحديدها في عنصر الحماية رقم ‎١‏ وبعد ‎SH‏ ‏تتم مفاعلة الصيغة ‎(Va)‏ أو ‎(Vb)‏ أو ‎(Ve)‏ مع مركب من الصيغة 5-10 حيث ‎LG‏ تكون مجموعة تاركة (على سبيل المثال ‎R19, ( halogen‏ على النحو المحددة به قبل ذلك في الصيغة آ؛ وتنفيذ واحدة من النقطتين التاليتين اختياريا: ‎٠‏ تحويل المركب إلى مركب ‎AT‏ من الصيغة ‎J‏ ‏ه تكوين ملح مقبول صيدلانيا ب ‎anion‏ لحمض أحادي أو متعدد التكافؤ. يمكن إجراء التفاعل الخاص بمركبات الصيغتين ‎(XIV)‏ (أو م0 ‎alkyl ester‏ منه) مع مركب ‎(XVia) 0 (XV)‏ أو ‎(XVID)‏ بشكل مناسب في وجود مذيب مناسب ‎toluene sl « heptane Jie‏ ‎dichloromethane 0‏ في درجة حرارة في مدى يتراوح من صفر إلى ‎٠٠١‏ درجة مثوية. وفي أحد ‎٠‏ - النماذج الخاصة بالاختراع الحالي» يمكن أن يكون لمركب الصيغة ‎(XIV)‏ شكل ‎acid‏ ‎halide‏ (على سبيل المثال؛ ‎chloride‏ ) حيث أنه يمكن تحضيره من خلال تفاعل الحمض مع كاشف مناسب (على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ « أو ‎oxalyl chloride‏ ) في مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ أو ‎toluene‏ ؛ عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية. يمكن إجراء التفاعل الخاص المركبات )7 و 25-16 بشكل مناسب في وجود مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎dichloromethane ٠‏ أو ‎acetonitrile‏ عند درجة حرارة تتراوح من صفر إلى ‎٠٠١‏ درجة مئوية. ويمكن على نحو ملائم تحضير المركبات ‎(XIV)‏ عن طريق إضافة مركب فلزي عضوي من ‎(XVI) R*Met‏ » حيث ‎R®‏ تكون وفقا لما هو محدد في الصيغة )1( و ‎Met‏ تكون فلز مناسب ؛ مع مركب له الصيغة 101826 )0 =( ‎(XVID)‏ حيث ‎R!‏ و82 تكونان وفقا لما تم تعريفه في الصيغة ‎«(I)‏ لتشكيل ‎.alcohol R'R?R}COH (XIX)‏ ويمكن بعد ذلك تحويل ‎(XIX) alcohol‏ إلى ‎Yovy‏

‎vn -‏ — ‎alkyl ether‏ ويتم تحويل ‎alkyl ether‏ بعد ذلك إلى حمض ‎(XIV)‏ عن طريق معالجة ‎alkyl ether‏ باستخدام فلز قلوي وتخميد التفاعل باستخدام 002. ويمكن تحويل الحمض ‎(XIV)‏ اختياريا إلى مر ‎alkyl ester‏ « أو ‎acid halide 0 ¢ acid anhydride‏ . ويمكن على نحو ملائم تحضير المركبات ‎(XVI)‏ و ‎(XVII)‏ في وجود مذيب مناسب ‎Jie‏ ‎tetrahydrofuran ٠‏ أو ‎diethyl ether‏ عند درجة حرارة في مدى يتراوح من ول م إلى م م. وفي المركبات التي لها الصيغة البنائية ‎(R3Met (XVI)‏ فإن ‎Met‏ يمكن أن يكون ‎lithium‏ ‏أو ‎sodium‏ « أن ‎potassium‏ + أو ‎(Says . magnesium halide‏ على نحو ملائم تحويل ‎alcohol R'R2R3COH (XIX)‏ إلى ‎alkyl ether‏ الخاص به بواسطة المعالجة باستخدام مركب ‎LG alkyl Cl -6‏ حيث ‎LG‏ تكون عبارة عن مجموعة تاركة ( على سبيل المثال» ‎halogen‏ )؛ في ‎٠‏ مذيب مناسب ‎dichloromethane Jie‏ + أو ‎tetrahydrofuran‏ ¢ أو ‎acetonitrile‏ مع 3228 مناسبة مثل ‎triethylamine‏ ¢ أو ‎diisopropylethylamine‏ أو ‎sodium hydride‏ عند مدى من درجات حرارة يتراوح من صفر م إلى 0" م. ويمكن بعد ذلك تحويل ‎alkyl ether‏ على نحو ملائم إلى صيغة بنائية لها الصيغة ‎(XIV)‏ عن طريق معالجة مع خليط من ‎sodium J‏ و ‎potassium‏ في ‎die diethyl ether Jw cule‏ درجة حرارة في مدى يتراوح من صف م إلى - م الم م وتخميد التفاعل باستخدام «0©. ويمكن إجراء المزيد من التفاعل للحمض لزيادة ىر ‎ester‏ ‎oe alkyl‏ طريق المعالجة باستخدام ‎alkyl alcohol C1-6‏ 4 مذيب ‎methanol Jie‏ مع محفز حمض ‎toluenesulfonic acid Jia‏ أو من خلال المعالجة للحمض باستخدام - ‎diazomethane or‏ ‎diazomethane‏ في خليط من مذيب ‎methanol / tetrahydrofuran Jie‏ . ويمكن إجراء المزيد من تفاعل للحمض لزيادة ‎anhydride‏ 0600 أو ‎halide‏ 2010 من خلال معالجة ‎sulfonyl‏ ‎chloride ٠‏ في مذيب مثل ‎dichloromethane‏ عند درجة حرارة في مدى يتراوح من .7 م إلى وكام

_— بح _ يمكن الحصول على مركبات الصيغة ‎(XVia) (XV)‏ أو ‎(XVIb)‏ تجاريا أو يمكن تحضيرها باستخدام الطرق وفقا أو المناظرة اتلك الطرق التي تم وصفها في المراجع؛ انظر على سبيل المثال البراءة الأوروبية برقم 1887005 باسم : ‎Leonard ef al.

J.

Org.

Chem. 1963, 28, 1499‏ , والبراءة الأمريكية برقم 6713177 .. ‎٠‏ _سوف يقدر المتمرسون في هذا المجال أن هناك بعض المجموعات الوظيفية بعينها في العملية الخاصة با لاختراع ‎hydroxyl Jie Jal‏ أو ‎carboxyl‏ مجموعات ‎amino‏ في المواد الكيميائية البادئة أو المركبات الوسيطة التي قد تحتاج إلى حماية من خلال المجموعات الحامية. ومن ثم فإن تحضير مركبات الصيغة ] قد يحتاج إلى استخدام مرحلة محددة وهي إزالة واحدة أو أكثر من مجموعات الحماية. يتم وصف حماية ونزع الحماية من المجموعات الوظيفية في : ‎"Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W.

Greene and P.G.M.

Wuts, ٠١‏ ‎Wiley-Interscience (1991) and © Protecting Groups’, P.J.

Kocienski, Georg Thieme‏ ‎Verlag (1994)‏ . تظهر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي خواص صيدلانية مفيدة. على سبيل المثال؛ تظهر مركبات الاختراع الحالي قدرات أعلى من المركبات المناظرة التي تحتوي على حلقات ‎cyclopentyl‏ ‏مد ¢ ‎cyclohexyls‏ و ‎cyclooctyl‏ . علاوة على ما سبق؛ تظهر المركبات أيضا ارتباط بروتين ببلازما أعلى من المركبات المناظرة التي تشتمل على حلقات : ‎cyclopentyl s cyclohexyl‏ . ويمكن أن يكون ارتباط بروتين البلازما بشكل أعلى خاصية مميزة للمركبات التي يتم إعطاؤها عن طريق الاستنشاق ‎inbalation‏ حيث يمكن أن يقلل من تأثير أي آثار جهازية يمكن أن يتسم بها المركب. ‎Yovy‏

‎YA —‏ — وقد تم تحضير المركبات التي لها الصيغ التالية ‎(Vo)s (Vb) (Va)‏ من قبل. علاوة على ما سبق؛ تظهر هذه المركبات التي لا تحتوي على عناصر رباعية أيضا فعالية باعتبارها عوامل مضادة للكولين وتكون محل اهتمام للاستخدام في علاج الحالات الخاصة بالقناة ‎Jie Adel)‏ المثانة مفرطة النشاط. وبناء على ما سبق؛ يقدم الاختراع الحالي أيضا مركبا له الصيغة ‎SV)‏ ‏© ملح إضافة حمض منه. ‎RL _R? °‏ ‎“Rr?‏ <= ‎v) ©‏ تشكل ‎RY‏ و83 معا إلى جانب ذرةٍ الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية كربوكسيلية أليفاتية بها ‎١‏ ذرات والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎٠‏ التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من :

‎alkyl‏ مر ‎alkyl), and‏ )ل ‎alkyl),‏ مر111)0 ,ملكلا ‎halogen, hydroxyl, Cy. alkoxy,‏ والتي يكون في مجموعة مر ‎alkyl‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎Ale gana‏

‏الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyl 3 halogen‏ ؛ تع تمثل ‎phenyl‏ ¢ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانسة بها عدد يتراوح من © إلى + ذرات؛ والتي يمكن ‎ve‏ أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎nitro « cyano s « halogen‏ ¢ و ,تلع لعتوامق ‎NR'®R!!,‏ ,تتورم؟ ‎SH,‏ ‎C(ONRMRY, CORR, NRS©O)YR®, NR’CORY, NRYC(0)R?,‏ ‎NRPC(O)NR™R”, OR‏ و ‎alkyl Cg‏ والتي يكون في مجموعة ‎alkyl Cp‏ الخاصة به

‎Y a -—‏ _— استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyl‏ ¢ 0 من ‎alkoxy‏ « أو ‎alkyl)‏ )ل ‎NH,, NH(C,.¢ alkyl) and‏ ؟ ‎R*‏ تمثتل مجموع لها الصيغة ‎(IT)‏ أو ‎(Mla)‏ أو (1175)؛ ولو 2 ‎N‏ 1 لا 1 / ‎(C Hs‏ ‎(VIIb), (VIIb), (VD),‏ ‎Cus oo‏ لا تكون عبارة عن -ه11©- أو ‎-CHyCHy-‏ أو ‎-CH,CH,CHo-‏ ويمكن أن يكون هناك استبدال على الحلقة في المجموعة ‎(In)‏ في الموضعين 1 أو 4 ‎a‏ تكون ‎١‏ أو 31 ‎b‏ تكون ‎١‏ أو ‎¢Y‏ ‎٠‏ 20 تكون عبارة عن ‎-CHp-‏ ‏بالنسبة للمركبات التي لها الصيغة ‎¢(V)‏ تشتمل نماذج الاختراع على تلك المركبات التي يكون فيها كل واحدة من 8 و82 و83 و ‎R4‏ وفقا لما تم تحديدها فيما سبق في نماذج من الاختراع فيما يتعلق بالمركبات التي لها الصيغة (). تشتمل أملاح إضافة الحمض على مركبات لها الصيغة ‎(V)‏ على : ‎hydrochloride, hydrobromide, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, \o‏ ‎oxalate, methanesulphonate or p-toluenesulphonate salt.‏ ‎Yovy‏

.م

وتشتمل المركبات التي لها الصيغة ‎(V)‏ وفقا للاختراع الحالي على ما يلي: ‎(3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonylJoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane, and‏ ‎(3R)-3-{[(1-Thienylcycloheptyl)carbonylJoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane‏ ‏| وأملاح إضافة حمض مقبولة صيدلانياً ‎pass‏ منه. تتميز مركبات الاختراع الحالي بنشاط ‎٠‏ كمركبات صيدلانية؛ وعلى وجه التحديد كعوامل مضادة للفعل الكوليني بما في ذلك المستقبل ‎muscarinic‏ ._لمولدات الضد ‎ang Jey (M35 M25 M1)‏ التحديد مولدات الضد ‎M3‏

والأمراض والحالات التي يمكن علاجها باستخدام المركبات تشتمل على:

asthma ‏أمراض إنسداد الممرات الهوائية وتشمل: الربى‎ : respiratory tract ‏القناة التنفسية‎ -١ ‏وخارجي‎ ¢ intrinsic ‏؛ وداخلي المنشأ‎ allergic ‏؛ والتحساسي‎ bronchial ‏ويشمل الربو الشعبي‎ ‏؛ والناشئ عن ممارسة التدريبات الرياضية؛ والناشئ عن تعاطي عقاقير (بسبب‎ extrinsic ‏المنشأاً‎ ٠ ‏الناشئ عن‎ asthma sally ‏المتقطع والدائم وبجميع درجات الشدة؛‎ (NSAID ‏وعقاقير‎ aspirin ‏الغبار والمسببات الأخرى لفرط ردود أفعال الممرات الهوائية؛ ومرض الإنسداد الرئوي المزمن‎ ‏وبسبب الكرات‎ infectious ‏ويشمل التهاب الشعب المعدي‎ bronchitis ‏والتهاب الشعب‎ ¢(COPD) ‏؛ وتوسع‎ emphysema ‏وانتفاخ الرثة‎ « eosinophilic bronchitis ‏لإيوزين‎ ١ ‏البيضاء الألفة لصبغ‎ ‏والتهاب‎ ¢ sarcoidosis ‏؛ واللحمانية‎ cystic fibrosis ‏والتليف الكيسي‎ ¢ bronchiectasis ‏القصبات‎ ١٠ ‏؛ والالتهاب‎ farmer’s lung and related diseases ‏الحويصلات الهوائية والأمراض ذات الصلة‎ ‏فيها‎ Lay lung fibrosis ‏وتليف الرثة‎ » hypersensitivity pneumonitis ‏الرثوي بسبب فرط الحساسية‎ ‏التهاب الحويصلات الهوائية المسبب للتليف مجهولة المنشاً؛ والالتهاب الرئوي البيني غير معروف‎ ‏؛ والتليف الذي يعقد العلاج المضاد لنمو ا لأورام‎ idiopathic interstitial pneumonias Lill ‏؛ وداء الرشاشيات والإصابات الفطرية‎ tuberculosis ‏الحديثة؛ والإصابات المزمنة وتشمل السل‎ ©

‎4١ -‏ - ‎aspergillosis and fungal infections‏ الأخرى؛ ومضاعفات زرع الرثة ‎complications of lung‏ ‎transplantation‏ ¢ والاضطابات الوعائية والناشئة عن الجلطات في الجهاز الوعائي للرئة ‎vasculitic and thrombotic disorders of the lung vasculature‏ » وارتفاع الضغط ‎ssl)‏ ‎pulmonary hypertension‏ » والفعالية المضادة للسعال ‎antitussive activity‏ وتشمل علاج السعال ‎oo‏ المزمن المصحوب بحالات التهابية وإفرازية للممرات الهوائية؛ والسعال دوائي المنشاً؛ والتهاب الأنف الحاد والمزمن ‎acute and chronic rhinitis‏ ويشمل التهاب الأنف دوائي المنشاً ‎thinitis‏ ‎medicamentosa‏ » التهاب الأنف الحركي الوعائي ‎vasomotor rhinitis‏ « والتهاب الأنف التحساسي الدائم والموسمى ‎perennial and seasonal allergic rhinitis‏ بما فيها التهاب الأنف العصبي (حمى القش) ‎crhinitis nervosa (hay fever)‏ وداء السليلات ‎nasal polyposis‏ ؛ والأصابات الفيروسية ‎٠‏ الحادة وتشمل البرد العادي ‎common cold‏ « والعدوى بسبب فيروس المدمج الخلوي التنتفسي ‎infection due to respiratory syncytial virus‏ » والأنفلونزا 18 » والفيروسي التاجي (ويشمل ‎«(SARS‏ والفيروس الغدي ‎adenovirus‏ ¢ "- العظام والمفاصل ‎bone and joints‏ : التهاب المفاصل المصحوب أو الذي يشتمل على التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ / الدا ء المفصلي العظمي ‎osteoarthrosis‏ بنوعيهما ‎ve‏ الابتدائي والثانوي؛ ‎jae Jie‏ نمو الحرقفة الوراثتي ‎congenital hip dysplasia‏ « والتهاب الفقرات العنقية والقطنية ‎cervical and lumbar spondylitis‏ « وألم أسفل الظهر والرقبة ‎low back and‏ ‎neck pain‏ » والتهاب المفاصل الروماتويدي ‎٠ theumatoid arthritis‏ ومرض ‎Still’s‏ ¢ وأمراض التهاب الفقرات التي لم يتم تمييزها ‎seronegative spondyloarthropathies‏ » والتهاب المفاصل الإنتاني ‎ankylosing spondylitis‏ « والتهابات المفاصل والعظام ‎psoriatic arthritis‏ الأخرى ذات ‎v.‏ الصلة بالعدوى ‎Jie‏ السل ‎tuberculosis‏ ¢ وتشمل مرض بوت ‎Potts’‏ ومتلازمة ‎Poncet’s‏ «

والتهاب الغشاء الزلالي الحاد والمزمن بسبب بلورات الأملاح ويشمل نقرس اليورات ومرض ترسب ‎calcium pyrophosphate‏ والتهاب الوتر المتعلق بأباتيت الكالسيوم ‎calcium apatite related‏ ‎tendon‏ ¢ والتهاب الغشاء الزلالي والكيس الزلالي ‎bursal and synovial inflammation‏ ¢ ومرض ‎Behcet's‏ « ومتلازمة ‎Sjogren’s‏ الابتدائية والثانوية؛ والتصلب الجهازي وتصلب الجلد المحدود ‎systemic sclerosis and limited scleroderma ©‏ ¢ والذئبة الحمراء الجهازية ‎systemic lupus‏ ‎erythematosus‏ ¢ ومرض الأنسجة الضامة المختلط ‎mixed connective tissue disease‏ « ومرض الأنسجة الضامة الذي لم يتم تمييزه؛ واعتلالات العضلات الالتهابية ‎inflammatory myopathies‏ وتشمل التهاب جلدي عضلي؛ والتهاب عضلات متعددة ‎dermatomyositits and polymyositis‏ ¢ وألم عضلات متعددة روماتيزمي ‎polymalgia rheumatica‏ ؛ والتهاب المفاصل في الصبيان ‎juvenile arthritis ٠‏ ويشمل التهاب المفاصل مجهولة ‎Land)‏ لأي مفصل والمتلازمات المصاحبة لهاء والحمى الروماتزمية ومضاعفاتها الجهازية؛ والتهابات الأوعية وتشمل التهاب شرايين الخلابا العملاقة؛ والتهاب شرايين ‎arteritis‏ 15 ؛ ومتلازمة ‎Churg-Strauss‏ « وعقدة التهاب الشرايين المتعددة ‎polyarteritis nodosa‏ والتهاب الشرايين المجهرية ‎microscopic polyarteritis‏ والتهاب الأوعية المصحوبة بإصابة فيروسية ‎vasculitides associated with viral infection‏ « ‎١‏ وتفاعلات فرط ‎hypersensitivity reactionsiasbuall‏ ¢ وأنواع الجلوبيولين الناشئة عن البرد وأشباه البروتينات ‎cryoglobulins, and paraproteins‏ « وألم أسفل الظهرء؛ وحمى البحر الأبيض الوراثية ‎Familial Mediterranean fever‏ ؛ ومتلازمة ‎Muckle-Wells‏ ؛ والحمى الأيرلندية الوراثية ‎Familial Hibernian Fever‏ ؛ ومرض كيكوشي ‎Kikuchi disease‏ وآلام المفاصل بسبب العقاقير» ‎drug-induced arthalgias‏ واعتلالات العضلات. *- الألم أو النسيج الضام الذي يعيد بناء الاضطرابات العضلية العظمية بسبب الإصابة أو

PT

المرض (مثل الإصابات الرياضية ‎(sports injury‏ « والتهابات المفاصل ‎arthitides‏ (مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ¢ أو التهاب المفاصل العظمى ‎osteoarthritis‏ ؛ أو النقرس؛ أو اعتلال المفاصل بسبب ‎١‏ لأملاح ‎٠ (gout or crystal arthropathy‏ وأمراض المفاصل الأخرى (مثل ضمور الغضروف بين الفقرات ‎intervertebral disc degeneration‏ أو ضمور ‎oo‏ المفصل الصدغي الفكي ‎temporomandibular joint degeneration‏ (« ومرض إعادة بناء العظام (مثل هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ « أو ‎Paget's aye‏ ؛ أو تسوس العظام ‎«(osteonecrosis‏ ‏والالتهاب الغضروفي المتعدد ‎polychondritits‏ ؛ وتصلب الجلد ‎scleroderma‏ ؛ والاضطراب المختلط الذي يصيب الأنسجة الضامة ‎mixed connective tissue disorder‏ » واعتلالات المفاصل والفقرات 105 والمرض حول السني ‎periodontal disease‏ (مثل التهاب ما ‎(od ‏حول‎ ٠ ‏¢— الجلد ‎skin‏ : الصدفية ‎psoriasis‏ » والتهاب الجلد التحساسي ‎«atopic dermatitis‏ والتهاب ‏الجلد الناتج عن الملامسة ‎contact dermatitis‏ ¢ والتهابات الجلد الإكزيمية ‎eczematous‏ ‏5 الأخرى. وتفاعلات فرط الحساسية من النوع المتأخر ‎delayed-type hypersensitivity‏ ‎Lilly » reactions‏ الجلد بسبب بنائي أو ضوئي ‎phyto- and photodermatitis‏ ¢ والتهاب الجلد ‎dermatitis Dla ‏؛ والتهاب جلدي شبه‎ seborrhoeic dermatitis ‏بسبب السيلان الدهني‎ ١ lichen ‏ومرض الحزاز من نوع‎ » dermatitis herpetiformis ‏والحزاز المسطح‎ «herpetiformis « pyoderma gangrenosum ‏والاعتلال الجلدي الصديدي بسبب الغرغرينا‎ esclerosus etatrophica ¢ discoid lupus erythematosus ‏وذئبة حمراء شبه قرصية‎ ¢ skin sarcoid ‏ولحمانية الجلد‎ epidermolysis bullosa ‏؛ والفقعاني 40 + وإنحلال البشرةٍ الفقاعي‎ pemphigus ‏والفقاعي‎ ‎« vasculitides ‏؛ والتهاب الأوعية‎ angioedema ‏وا لاستقاء الوعائي‎ » urticaria ‏ء والأرتكاريا‎ vs

يي - والطفح الوردي السام ‎toxic erythemas‏ ؛ وفرط الخلايا الأيوزينوفيلية في ‎cutaneous all‏ ‎g Lally « eosinophilias‏ الجزئي ‎alopecia areata‏ ¢ وصلع الذكور ‎male-pattern baldness‏ « ومتلازمة ‎Sweet's‏ ؛ ومتلازمة ‎Weber-Christian‏ والطفح الوردي متعدد الصور ‎erythema‏ ‎multiforme‏ ؛ والتهاب النسيج الخلالي المؤثر وغير المؤثر ‎both infective and non-infective‏ . ‎٠‏ والتهاب اللحمة ‎panniculitis‏ « وا لأورام الليمفاوية الجلدية ‎cutaneous lymphomas‏ ¢ وسرطان الجلد بخلاف الورم الأسود » والإصابات الأخرى المسببة لسوء التمو ‎nonmelanoma skin cancer‏ ‎and other dysplastic lesions‏ « والاضطرابات الناشئة عن العقاقير ‎drug-induced disorders‏ وتشمل الطفح نتيجة تعاطي عقار بعينه. © = العيون ‎eyes‏ : التهاب الجفن ‎blepharitis‏ ؛ والتهاب الملتحمة ‎conjunctivitis‏ ؛ وتشمل ‎٠‏ - التهاب الملتحمة التحساسي الدائم والربيعي ‎perennial and vernal allergic conjunctivitis‏ « والتهاب القزحية ‎iritis‏ والتهاب عنبة العين الأمامية والخلفية ‎anterior and posterior uveitis‏ والتهاب طبقة العين الوعائية ‎choroiditis‏ ¢ وأمراض مناعة ذاتية ‎autoimmune‏ » واضطرابات التهابية أو ضمورية تؤثر على الشبكية ‎degenerative or inflammatory disorders affecting the‏ ‎retina‏ ¢ والرمد ‎ophthalmitis‏ ويشمل الرمد السمبثاوي ‎sympathetic ophthalmitis‏ ؛ واللحمانية ‎sarcoidosis Vo‏ ؛ والإصابات وتشمل الفيروسية ‎cviral‏ والفطرية ‎fungal‏ ؛ والبكتيرية ‎bacterial‏ ¢ ‎-7١‏ القناة الهضمية ‎gastrointestinal tract‏ : التهاب اللسان 5 ء والتهاب اللثة ‎gingivitis‏ « والتهاب ما حول السن ‎«periodontitis‏ والتهاب المرئ ‎oesophagitis‏ ¢ ويشمل الارتجاع ‎reflux‏ ‏والتهاب الأمعاء والمعدة الناتج عن ‎HLS‏ الخلايا الحمضية ‎eosinophilic gastro-enteritis‏ « والأرتيكاريا الملونة ‎mastocytosis‏ ؛» ومرض ‎Crohn's‏ ؛ والتهاب القولون ‎colitis‏ ويشمل التهاب ‎٠‏ القولون التقرحي ‎pruritis ani ¢ ulcerative colitis, proctitis‏ والتهاب الشرج أو المستقيم ؛

م4 - والحكة ‎cia yall‏ ومرض جوفي؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء ‎cirritable bowel‏ والحساسية المتعلقة بالطعام التي قد تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعا ¢ ‎Jie)‏ الصداع النصفي ‎migraine‏ ؛ أو التهاب الأنف ‎rhinitis‏ « أو ‎¢(eczema‏ ‎—V‏ باطنية ‎abdominal‏ : التهاب الكبد 15 ويشمل تليف ‎ASN‏ وتشمع الكبد بسبب المناعة ‎٠‏ الذاتية ‎autoimmune‏ « أو بسبب الكحول ؛ أو بسبب فيروسي ‎alcoholic and viral‏ ¢ والتهاب المرارة ‎cholecystitis‏ « والتهاب البنكرياس الحاد والمزمن ‎pancreatitis, both acute and chronic‏ ¢ ‎A‏ - بولية تناسلية ‎genitourinary‏ : التهاب الكلية ‎Jie nephritis‏ التهاب الكلى الخلالي والتهاب كبيبات الكلى ‎interstitial and glomerulonephritis‏ ¢ ومتلازمة الكلى ‎cnephrotic‏ والتهاب المثانة ‎cystitis‏ ويشمل التهاب المثانة الحاد والمزمن (الخلالي) ‎acute and chronic (interstitial)‏ ‎cystitis ٠‏ ؛ وقرحة هنر ‎Hunner’s ulcer‏ ؛ والتهاب الحالب الحاد والمزمن ‎acute and chronic‏ ‎urethritis‏ ¢ والتهاب البروستاتا ‎prostatitis‏ ؛ والتهاب البربخ ‎epididymitis‏ ؛ والتهاب المبيض والتهاب عنق الرحم ‎oophoritis and salpingitis‏ والتهاب الفرج والمهبل ‎vulvo-vaginitis‏ ¢ ومرض ‎Peyronie’s‏ « وخلل وظيفة الانتصاب (في كل من الذكور الإناث) ‎erectile dysfunction‏ ‎¢(both male and female)‏ ‎ve‏ 4 = رفض الذرات المزروعة ؛ وذلك في الحالات الحادة والمزمنة التي تعقب على سبيل المثال زراعة الكلى» أو القلب؛ أو الكبدء أو الرئة؛ أو نخاع العظم؛ أو الجلد؛ أو القرنية أو تعقب نقل الدم أو مرض رفض العائل للعضو المزروع. ‎٠‏ - الجهاز العصبي المركزي: مرض الزهايمر 8 واضطرابات العتة ‎dementing‏ ‏5 الأخرى وتشمل ‎«CID‏ و(1ل00؛ والنشوانية ‎amyloidosis‏ ؛ والتصلب المتعدد؛ ‎multiple sclerosis ١‏ ومتلازمات نزع النخاعين ‎demyelinating‏ الأخرى؛ والتصلب العصيدي ‎Yovy‏

- gm ‏والتهاب الشريان الصدغي‎ « cerebral atherosclerosis and vasculitis ‏المخي؛ والتهاب الأوعية‎ ‏وألم حاد ومزمن (حاد متقطع أو‎ « myasthenia gravis ‏؛ ووهن عضلي خطير‎ temporal arteritis « headache ‏والصداع‎ « visceral pain ¢ ‏مركزي أو طرفي) يشمل ألم الأحشا‎ Laie ‏مستمر ذو‎ ‏وألم الوجه غير‎ « trigeminal neuralgia ‏والصداع النصفيء وألم العصب الجمجمي الخامس‎ ‏وا لألم الناتج عن‎ » joint and bone pain ‏وألم العظام والمفاصل‎ « atypical facial pain ‏التمطي‎ © ‏لألم بسبب مرض الأعصاب‎ ١ ‏ومتلازمات‎ ¢ tumor invasion ‏السرطان :© وتفشي | لأورام‎ ‏وتشمل أمراض الأعصاب المصاحبة لمرض السكرء وبعد الإصابة بالحلاء؛ والمصاحبة لفيروس‎ ‏واللحمانية العصبية؛ ومضاعفات الجهاز العصبي المركزي والطفري المصاحبة للشاخصة‎ HIV ‏الخبيثة؛ أو المعدية؛ أو المتعلقة بالمناعة الذاتية؛‎ ‏للغدة الدرقية؛ ومرض‎ Hashimoto’s ‏اضطرابات مناعة ذاتية وحساسية أخرى تشمل التهاب‎ -١١ ٠ ‏؛ وفرفرية ذاتية المنشاً بسبب نقص‎ diabetes ‏؛ ومرض السكر‎ Addison’s ‏ومرض‎ « Graves’

A ‏والتهاب الصفاق الناتج عن‎ » idiopathic thrombocytopaenic purpura ‏الصفائح الدموية‎ ‏ومتلازمة مضادة للدهون المفسفرة‎ IgE ‏؛ ومتلازمة فرط‎ eosinophilic fasciitis ‏الخلايا الحمضية‎ ¢antiphospholipid ‏مع مكون التهاب أو مناعي ذاتي؛ تشمل متلازمة نقص المناعة المكتسبة‎ wal ‏اضطرابات‎ =VY ٠١ ‏ومتلازمات صواحب الورم؛‎ «Sezary ‏(105ه)؛ والجذام 7 ومتلازمة‎ ‏يؤثر على الدورةٍ التاجية‎ atherosclerosis ‏تصلب عصيدي‎ : cardiovascular ‏قلب وعائية‎ -١" ‏والتهاب عضلة‎ ¢ pericarditis ‏والتهاب التأمور‎ coronary and peripheral circulation ‏والطرفية؛‎ ‎inflammatory and ‏؛ وداء عضلة القلب بسبب الالتهاب أو المناعة الذاتية‎ myocarditis ‏القلب‎ ‎« myocardial sarcoid ‏ويشمل لحمانية عضلة القلب‎ auto-immune cardiomyopathies ٠

Yovy

PV

‏والتهاب‎ « ischaemic reperfusion injuries ‏الدم الموضعية‎ AB ‏الإرواء بسبب‎ sale) ‏وإصابات‎ ‏لأورطي 5 ويشمل‎ ١ ‏؛ والتهاب‎ valvulitis ‏والتهاب الصمام‎ ¢ endocarditis ‏بطانة القلب‎ vasculitides ‏لأوعية‎ ١ ‏والتهابات‎ «(syphilitic ‏(مثل بسبب الإصابة بالزهري‎ infective ‏المعدي‎ ‏وتشمل‎ disorders of the proximal and peripheral veins ‏واضطرابات الأوردة القريبة والطرفية‎ deep vein ‏وتشمل جلطة الأوردة العميقة‎ ¢ phlebitis and thrombosis ‏التهاب الوريد والجلطة‎ ٠ ‏؛‎ complications of varicose veins ‏ومضاعفات دوالي } لأوردة‎ 5 gills «prostate ‏لأورام 007 : علاج السرطانات الشائعة وتشمل أورام البروستاتا‎ ١٠-6 bowel ‏ء والأمعاء؛ والقولون‎ pancreatic ‏؛ والبنكرياس‎ ovarian ‏والمبيض‎ lung ‏؛ والرئة‎ breast ‏وأنواع الأمراض الخبيثة التي تؤثر‎ ¢ brain ‏والمخ‎ cskin ‏والجلد‎ ¢ stomach ‏والمعدة‎ and colon ‏وأنظمة التكائر اللمفية‎ (leukaemias ‏العظام (وتشمل سرطانات الدم‎ plas ‏على‎ ٠ « Hodgkins ‏أو من غير نوع‎ Hodgkin's ‏لأورام الليمفاوية من نوع‎ ١ Jie lymphoproliferative . ‏وتشمل الوقاية من أو علاج مرض متفشي وانتكاسات الأورام؛ ومتلازمة صواحب الأورام الناشئة‎ ‏والتهاب‎ ¢ proctitis ‏و‎ Coeliac ‏مرض جوفي‎ : gastrointestinal tract ‏القناة الهضمية‎ - ٠5 ‏الحمضية؛ والأرتيكاريا‎ LAY ‏الشرج أو المستقيم ؛ والتهاب المعدة والأمعاء الناتج عن تكاثر‎ ‏والتهاب القولون التقرحي؛ والتهاب القولون غير المحدد واضطراب‎ « Crohn's ‏الملونةء ومرض‎ 1s ‏تهيج الأمعاء ؛ ومتلازمة تهيج الأمعاء؛ والإسهال غير الالتهابي؛ وأنواع الحساسية المتعلقة بالطعام‎ ‏الصداع النصفيء والتهاب الأنف؛ و الإكزيما.‎ Jie ‏التي تؤثر على أماكن بعيدة عن الأمعاء‎ ‏كما هو محدد قبل‎ of ‏وبناء على ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي بالإضافة إلى ذلك مركب من الصيغة‎ ‏ذلك لاستخدامه في العلاج.‎ ‏وفقا لما هو موضح هناء؛ في‎ I ‏وفي جانب آخر » يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة‎ ve

Yovy

تصنيع دواء لاستخدامه في العلاج. في ‎Blow‏ المواصفة الحالية يشتمل أيضاً المصطلح ' علاج " على " الوقاية" ما لم توجد حالات محددة خلاف ذلك. ويجب تأويل المصطلحات " علاجي" و "علاجياً” وفقاً لذلك. يوفر جانب إضافي من الاختراع الحالي طريقة لمعالجة حالة مرضية في كائن ثديي يعاني من أو © من خطر المرض المذكور حيث يشتمل على إعطاء الكائن الثديي الذي يحتاج إلى هذه المعالجة كمية مؤثرة علاجيا من مركب الصيغة ‎T‏ التي تم توضيحها ‎Lath‏ سبق. فضلاً عن ذلك؛ يقدم ‎١‏ لاختراع الحالي استخدام مركب الصيغة 1 كما هو محدد قبل ذلك في تصنيع علاج لاستخدامه في معالجة الداء الرئوي المسد المزمن : ‎COPD Ji) chronic obstructive pulmonary disease (COPD)‏ غير الارتجاعي). ‎٠‏ ‎٠‏ كما يوفر الاختراع الحالي أيضا استخدام مركب الصيغة 1 التي تم تحديدها قبل ذلك؛ في تصنيع دواء لاستخدامه في علاج الربى ‎asthma‏ . ويوفر أيضا الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض الانسداد الرئوي المزمن ‎COPD‏ مثل ‎COPD‏ ‏غير الإرتجاعي في كائنات الدم الحارء. مثل الإنسانء والذي يشتمل على إعطاء كائن يحتاج إلى هذه المعالجة كمية فعالة من مركب الصيغة ‎T‏ وفقا لما هو محدد قبل ذلك. ‎١‏ يقدم أيضا الاختراع الحالي طريقة لعلاج الربو في كائنات ‎call pall‏ مثل الإنسان؛ ‎lly‏ تشتمل على لإعطاء لكائن يحتاج إلى هذا العلاج كمية مؤثرة من مركب الصيغة 1 كما هو محدد قبل ذلك. حتى يمكن استخدام المركب الخاص بالاختراع الحالي لعلاج الكائنات ذات الدم الحارء ‎Jie‏ ‏الإنسان» عادة ما يتم تكوين المكون المذكور بما يتفق مع الممارسات الصيدلانية القياسية متل

- sao

التركيبة الصيدلانية.

ولهذا السبب في جانب آخر من الاختراع الحالي يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب

من الاختراع الحالي وفقا لما هو محدد قبل ذلك وفي صورة مادة مساعدة مقبولة صيدلانياء أو

مخفف أو حامل. وفي جانب آخر يوفر الاختراع الحالي عملية لتحضير المركب المذكورء. حيث ‎oe‏ تشتمل على خلط المكونات النشطة مع المادة المساعدة المقبولة صيدلانياء أو المخفف أو الحامل.

وبناء على نمط الإعطاء؛ سوف تشتمل التركيبة الصيدلانية على سبيل المثال» على ما يتراوح بين

5... إلى 54 7 بالوزن (نسبة بالوزن) كأن تكون ‎0.٠5‏ إلى 80 7 بالوزن؛ والأفضل من ذلك

‎٠‏ إلى ‎Ye‏ 7 بالوزن؛ كأن تكون ‎١0٠١‏ إلى ‎5٠‏ 7 بالوزن؛ من المكون الفعال؛ وتقدر جميع

‏النسب المئوية بالوزن إلى الوزن الإجمالي للتركيبة.

‎٠‏ التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي يمكن أن يتم إعطاؤها بالطريقة المعتادة للحالات المرضية المطلوب معالجتهاء كأن يتم ذلك على سبيل المثال موضعياً (مثلاً في الرئة أو الممرات الهوائية أو على ‎(aad)‏ أو في الفم أو المستقيم أو الإعطاء عن طريق غير المعدة والأمعاء. ونظرا لهذه الأغراض يمكن تكوين مركبات الاختراع الحالي بأي من الصور المتعارف عليها ‎Jie‏ ‏أيروسولات أو صيغ لمساحيق جافة أو أقراص أو كبسولات أو شرابات أو مساحيق أو حبيبات أو

‎ve‏ محاليل مائية أو معلقات أو مستحلبات (دهنية) أو مساحيق يمكن تشتيتهاء أو تحميلات أو مراهم أو كريمات أو نقاط أو محاليل مائية أو زيتية معقمة يمكن الحقن بها أو معلقات. والتركيبة الصيدلانية الخاصة بالاختراع الحالي تناسب الإعطاء عن طريق الفم في صور وحدات جرعية؛ على سبيل المثال؛ ‎pall‏ أو كبسولات؛ تحتوي على ما يتراوح من ‎١١٠‏ مجم و ‎١‏ جم من المكون الفعال.

‏© وفي ‎cals‏ آخر تناسب التركيبة الصيدلانية الواردة في الاختراع الحالي الإعطاء عن طريق الحقن

Ce. ‏في الوريد؛ أو تحت الأدمة أو في العضلات. يمكن أن يستقبل المريض جرعة على سبيل المثال‎ ‏مجم كجم"‎ ٠١ ‏مجم كجم ' إلى‎ ١-0٠ ‏عن طريق الوريد أو تحت الأدمة أو عبر العضلات تقدر ب‎ ‏الخاصة بالاختراع الحالي. ويتم إعطاء هذه التركيبة مرة إلى ؛ مرات في اليوم. يمكن إعطاء‎ ' ‏الجرعة عبر الوريد أو عبر الأدمة أو عبر العضلات باستخدام الحقن بجرعة كبيرة. بدلا من ذلك‎ ‏يمكن إعطاء الجرعة عن طريق الوريد باستخدام الإشراب المستمر على فترة زمنية. بدلا من ذلك؛‎ ٠ ‏سوف يستقبل كل مريض جرعة يومية عن طريق الفم؛ التي تتناسب تقريبا مع الجرعة الموضعية‎ ‏إلى ؛ مرات في اليوم.‎ ١ ‏اليومية؛ بحيث يتم إعطاء التركيبة من‎ ‏التركيبة الصيدلانية الأخرى المناسبة من الاختراع الحالي هي تلك التي تناسب الإعطاء عن طريق‎ ‏حيث أن هذه الطريقة تكون مفيدة على وجه التحديد لإعطاء المركبات‎ © inhalation ‏الاستنشاق‎ ‎chronic ‏الخاصة بالاختراع الحالي عند معالجة الأمراض التنفسية مثل الداء الرئوي المسد المزمن‎ ٠ .asthma ‏الربو‎ sl obstructive pulmonary disease ‏وعند الإعطاء عن طريق الاستنتشاق يمكن استخدام مركبات الصيغة 1 بشكل مؤثر بجرعات ميكرو‎ ‏ميكرو جرام؛ و٠١ إلى 6؛‎ on ‏وصفر إلى‎ aba ‏ميكرو‎ ٠0٠0و‎ ٠١0١ ‏أن تتراوح بين‎ Jie ‏جرامية؛‎ ‏ميكرو جرام‎ ٠١ ‏ميكرو جرام و٠١ إلى‎ ٠١ ‏ميكرو جرام و١١ إلى‎ Te ‏ميكرو جرام و١ إلى‎ ‏ميكرو‎ Te ‏ميكرو جرام و© إلى‎ fr dosha ‏ميكرو‎ ٠٠ ‏ميكرو جرام و© إلى‎ ٠١ ‏وه إلى‎ ١

Ev ‏ميكرو جرام و١٠ إلى‎ *+٠ ‏ميكرو جرام و١٠ إلى‎ ٠١ ‏ميكرو جرام و# إلى‎ ٠١ ‏جرام و* إلى‎ ‏ميكرو جرام من المكون الفعال.‎ ٠١ ‏ميكرو جرام و١٠ إلى‎ ٠9١ ‏ميكرو جرام و١٠ إلى‎ ‏في أحد النماذج الخاصة بالاختراع الحالي؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب الذي‎ ‏مساعدة مقبولة صيدلانياء أو مخفف أو ناقل؛ يتم تكوينها‎ Bale ‏تم تحديده قبل ذلك؛ بالاشتراك مع‎ ‏للإعطاء عن طريق الاستتنشاق.‎ ٠

Yovy

- oy ‏عند الإعطاء عن طريق الاستنشاق ؛ يمكن استخدام أجهزة الاستنشاق للجرعات المحسوبة لإعطاء‎ ‏المكون النشط؛ وتشتيتها في مشتت مناسب وباستخدام سواغ مناسب أو بدون استخدام سواء مناسب‎ ‏أو مادة دافعة مناسبة أو مزلق أو عامل تثبيت مناسب. والمواد الدافعة المناسبة‎ ethanol Jie ‏(مثل‎ chlorofluorocarbon ‏و‎ hydrofluoroalkane ‏على الهيدروكربون أو‎ Jad

P134a ‏أو خلائط من مثل هذه المواد الدافعة. والمواد الدافعة المفضلة هي‎ ) heptafluoroalkane ٠ sabe ‏يمكن استخدام كل منها بمفردها أو مع توليفة مع مادة دافعة أخرى و / أو‎ (Ally ‏و2227‎ ‏أخرى. المعلقات المائية التي‎ surfactant ‏و | أو سواغات‎ surfactant ‏مخفضة للتوتر السطحي‎ ‏تكون على هيئة رذاذء أو يفضل؛ المحاليل التي يمكن استخدامها أيضاء سواء كان لها رقم‎ ‏هيدروجيني 11م مناسب أو غير ذلك و / أو تعديل التوتر السطحي؛ سواء في صيغ جرعة أحادية‎ ‏أو جرعات متعددة.‎ ٠ ‏استخدام مستنشقات المساحيق الجافة لإعطاء المكون الفعال» سواء بمفرده أو بالاشتراك مع‎ (Se ‏ناقل مقبول صيدلانياء وفي الحالة الأخيرة سواء من خلال مساحيق دقيقة تماما أو في خليط مرتب.‎ ‏يمكن أن يكون مستنشق المسحوق الجاف مفرد أو في جرعات متعددة أو يمكن استخدام مسحوق‎ ‏جاف أو كبسولة تحتوي على مسحوق.‎ ‏ويكون كل من مستنشق الجرعة المحددة؛ وأدوات مستنشق المسحوق الجاف و المرذذ معروفة جيدا‎ Ve ‏كما أن هناك مجموعة من الأدوات التي يمكن استخدامها.‎ ‏يتعلق الاختراع أيضاً بعلاجات مشتركة» حيث يتم إعطاء مركب الاختراع؛ أو تركيبة أو صيغة‎ ‏صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع في نفس الوقت أو على التوالي أو في صورة مستحضر‎ ‏مشترك مع عامل علاجي آخر أو عوامل علاجية أخرى لعلاج حالة أو أكثر من الحالات المذكورة.‎ ‏يمكن بالتحديد لأغراض علاج الأمراض الالتهابية على سبيل المثال لا الحصر التهاب المفاصل‎ Ys

Yovy

الام الروماتزمي؛ والتهاب المفاصل العظمي؛ والربوء والتهاب الأنف التحساسي ¢ ومرض الإنسداد الرثوي المزمن ‎(COPD)‏ والصدفية ‎psoriasis‏ ؛ ومرض التهاب الأمعاء؛ أن يتم مزج مركبات الاختراع مع العوامل التالية. تشمل العوامل غير ‎steroidal‏ المضادة للالتهاب (تسمى فيما بعد ‎(NSAIDs‏ مثبطات غير انتقائية ‎٠‏ الإنزيم ‎cyclo-oxygenase COX-2/COX-1‏ سواء تم استعمالها موضيياً أو جهازيا ‎Je‏ : ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flurbiprofen, fenoprofen,‏ ‎ketoprofen and ibuprofen, fenamates such as mefenamic acid, indomethacin, sulindac,‏ ‎azapropazone, pyrazolones such as phenylbutazone, salicylates such as aspirin); selective‏ ‎COX-2 inhibitors (such as meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib,‏ ‎parecoxib and etoricoxib); cyclo-oxygenase inhibiting nitric oxide donors (CINODs); ٠١‏ ‎glucocorticosteroids‏ ‏(سواء تم إعطاؤها موضعياً؛ أو عن طريق الفم؛ أو في العضل؛ أو في الوريد؛ أو في المفصل)؛ أو ‎methotrexate; leflunomide; hydroxychloroquine; d-penicillamine; auranofin‏ أو مستحضرات الذهب الأخرى التي تعطى عن غير طريق القناة الهضمية أو عن طريق الفم؛ أو ‎١‏ المسكناتء أو ‎diacerein‏ ¢ أو العلاجات التي تعطى في المفصل ‎Jie‏ مشتقات ‎¢hyaluronic acid‏ ومكملات غذائية مثل ‎glucosamine‏ . كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع مساعد أو مضاد لوظيفة ‎cytokine‏ (تشمل عوامل تعمل على مسارات توليد إشارات ‎Jie cytokine‏ منظمات لنظام ‎(SOCS‏ وتشمل ‎alpha-, beta-, and gamma-interferons‏ ؛ وعامل نمو شبيه ‎insulin ٠‏ من النوع الأول ‎(IL) interleukins «(IGF-1)‏ تشمل 1 .17-11 ‎JL‏ ومضادات أو مثبطات

— 7 م - ‎interleukins‏ مثل ‎anakinra‏ ؛ ومثبطات عامل تنكرز الورم ألفا ‎(TNF-a)‏ مثل أجسام مضادة وحيدة النسيلة مضاد ‎TNF Jalal‏ (مثل ‎«(CPD-870 5 infliximab; adalimumab‏ وتشمل مضادات مستقبل ‎TNF‏ جزيئات ‎immunoglobulin‏ مناعي (مثل ‎(etanercept‏ وعوامل ذات وزن جزيئي منخفض مثل ‎.pentoxyfylline‏ ‎٠‏ يتعلق الاختراع بالإضافة إلى ذلك بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الخلايا اللمفاوية ‎B‏ (مقثل ‎MRA- 5 «(rituximab) CD20‏ ‎<AilT6R‏ والخلايا اللمفاوية 1 5 ‎-(HuMax IL-15 5 «CTLA4-Ig‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع منظم لوظيفة مستقبل ‎chemokine‏ مثل مضاد ‎CCRI, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, J‏ ‎CCR4, CCRS, CCR6, 007, CCRS, CCRY, CCR10 \‏ و ‎CCRI1‏ (بالنسبة لعائلة ‎¢(C-C‏ ول ‎CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4‏ و ‎CXCR5‏ (بالنسبة لعائلة ‎(C-X-C‏ وذ ‎CX3CR1‏ ‏وبالنسبة لعائلة ‎C-X3-C‏ . يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع مثبط لمجموعة إنزيمات : ‎metalloprotease (MMPs), i.e., the stromelysins, the collagenases, and the gelatinases \o‏ بالإضافة إلى : ‎aggrecanase; especially collagenase-1 (MMP-1), collagenase-2 (MMP-8), collagenase-3‏ ‎(MMP-13), stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10), and stromelysin-3‏ ‎(MMP-11) and MMP-9 and MMP-12,‏ ‎Yovy‏

‎of —‏ - وتشمل عوامل مثل ‎doxycycline‏ . كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط تخليق حيوي ‎leukotriene‏ ¢ أو متبط لإنزيم -5 ‎«lipoxygenase (5-LO)‏ أو مضاد لإنزيم ‎S-lipoxygenase‏ المنشط للبروتين ‎activating protein‏ ‎(FLAP)‏ مقلء ‎zileuton‏ ¢ أو ‎«ABT-761‏ أو ‎fenleuton‏ ¢ أو ‎tepoxalin‏ ¢ أو ‎«Abbott-79175‏ ‎٠‏ أو ‎(Abbott-85761‏ أو : ‎N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamide; 2.6-di-tert-butylphenolhydrazones; a‏ ‎methoxytetrahydropyrans‏ ‏مثل 720-2138 ‎SB-210661 « Zeneca‏ به استبدال في الموضع " مثل 1739010 أو مركب ‎(L-746530 Jie 2-cyanoquinoline‏ أو مركب ‎indole‏ أو ‎MK- 5 <MK-591 Jia quinoline‏ ‎.BAYX 10055 «886 ٠‏ يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومضاد مستقبل ‎(LT) leukotrienes‏ مثل ‎B4‏ و1104؛ ‎(LTE4 5 (LTD45‏ يتم اختيارها من مجموعة تتكون من ‎phenothiazin-3-1s‏ مقل 1-561392؛ ومركبات ‎amidino‏ مقل ‎«CGS-25019C‏ ‏ومركبات ‎benzoxalamines‏ مثل ‎ontazolast‏ ؛ ومركبات ‎BIL i benzenecarboximidamides‏ ‎١٠‏ 284/260 ؛ ومركبات ‎zafirlukast Jie‏ ¢ و ‎ablukast‏ «¢ و ‎montelukast‏ و ‎pranlukast‏ « و ‎«((MK-679) verlukast‏ و46-12525ل 5 ‎(RO-245913‏ و | ‎«(CGP 1 5A) iralukast‏ ‎BAYX 7195 5‏ ‎Yovy‏

كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لإنزيم ‎phosphodiesterase ~~ (PDE)‏ مقثل ‎methylxanthanine‏ يشتمل على ‎theophylline‏ + و ‎aminophylline‏ ؛ ومثبط انتقائي لإنزيم ‎PDE‏ يشتمل على مثبط ‎PDE4‏ كمثبط له الصورة المتماثلة ‎PDE4D‏ أو مثبط لإنزيم ‎.PDE5‏ ‏© يتعلق ‎Load‏ الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومضاد لمستقبل ‎(histamine‏ النوع الأول مثل : ‎cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, acrivastine, terfenadine, astemizole,‏ ‎azelastine, levocabastine, chlorpheniramine, promethazine, cyclizine, or mizolastine;‏ ‎applied orally, topically or parenterally.‏ ‎٠‏ ويتم استخدامها عن طريق الفم؛ أو موضيياً؛ أو عن غير طريق القناة الهضمية. كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ ومثبط لضخ البروتونات (مثل ‎omeprazole‏ ) أو مضاد لمستقبل ‎histamine‏ الواقي للمعدة من النوع الثاني. يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومضاد لمستقي[ « ‎histamine‏ من النوع الرابع. ‎yo‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه وعامل محاكي ‎Pot‏ السمبتاوي قابض للأوعية مساعد لمستقبل ‎alpha-1/alpha-2 adrenoceptor‏ مثل: ‎propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine,‏ ‎Yovy‏

‎a —_‏ م ل ‎naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline‏ ‎hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, tramazoline hydrochloride or‏ ‎ethylnorepinephrine hydrochloride.‏ يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومساعد ‎٠‏ مستقبل ‎Jad) beta-adrenoceptor‏ | لأنواع الفرعية ‎4-١‏ للمستقبل ‎Jie ) beta‏ : ‎isoprenaline, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol‏ ‎mesylate, pirbuterol, or indacaterol‏ أو متشاكل كيرالي ‎chiral enantiomer‏ 43. يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه وكرومون ‎٠‏ مثل ‎sodium cromoglycate‏ ¢ أو ‎nedocromil sodium‏ . كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع ‎Jie glucocorticoid‏ : ‎flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide,‏ ‎fluticasone propionate, ciclesonide or mometasone furoate.‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً مته مع عامل يعدل مستقبل هرمون نووي ‎PPARs Jie‏ كذلك يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎cia‏ مع

— 0 7 — ‏أو مضاد أو جسم مضاد يعدل وظيفة‎ Ig ‏أو مستحضر‎ (Ig) immunoglobulin ‏جلوبيولين مناعي‎ .) omalizumab ‏(مثل‎ IgE ‏مضاد‎ Jia Ig ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل آخر‎ : ‏مضاد للااتهاب يستخدم موضيياً أو جهازياً مثل‎ thalidomide or a derivative thereof, a retinoid, dithranol or calcipotriol. ° ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وبتوليفات‎ sulfasalazine, mesalazine, balsalazide, ‏مثل‎ aminosalicylates and sulfapyridine ‏من مركب‎ corticosteroids ‏ومركبات‎ ¢« thiopurines ‏مركبات‎ Jie ‏؛ وعوامل معدلة للمناعة‎ and olsalazine . budesonide Jie ‏يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل مضاد‎ ٠ : ‏مشتق‎ Jie ‏للبكتيريا‎ ‎penicillin derivative, a tetracycline, a macrolide, a beta-lactam, a fluoroquinolone, metronidazole, an inhaled aminoglycoside; an antiviral agent including acyclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadine, rimantadine, ribavirin, zanamavir and oseltamavir; a protease inhibitor such as indinavir, nelfinavir, ritonavir, \o and saquinavir; a nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine or zidovudine; or a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor such as nevirapine or efavirenz. ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع الحالي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛‎

‎A —_‏ م — وعامل قلب وعائي ‎Jie‏ حاجز لقناة ‎potassium‏ ؛ أو حاجز لمستقبل ‎adrenoceptor‏ ي ‎beta‏ « أو مثبط لإنزيم محول لموتر وعائي ‎(ACE)‏ أو مضاد لمستقبل موتر ‎(Y= ley‏ أو عامل مخفض للدهون مثل ‎statin‏ أو ‎fibrate‏ ؛ أو منظم لشكل خلية ‎pentoxyfylline Jie pall‏ ؛ أو محلل للجلطة أو مضاد للتجلط مثل مثبط تجمع الصفائح الدموية. © يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وعامل يؤثر على ‎CNS‏ مثل مضاد للاكتئاب (مثل ‎sertraline‏ ؛ أو عقار مضاد للشال الرعاش ‎Jie‏ ‎deprenyl, L-dopa, ropinirole, pramipexole,)‏ ومثبط مثل ‎selegine‏ و ‎rasagiline‏ « ‎comp Loy fag‏ مثل ‎tasmar‏ ؛ ‎Jay flag‏ 2-ه؛ ومثبط إعادة امتصاص ‎dopamine‏ + ومضاد ‎(NMDA‏ ومساعد ‎nicotine‏ ¢ ومساعد ‎dopamine‏ أو مثبط لإنزيم سينثاز أكسيد نتريك عصبي ‎lie ol (neuronal nitric oxide synthase ٠‏ مضاد لمرض الزهايمر متل : ‎donepezil, rivastigmine, tacrine, a COX-2 inhibitor, propentofylline or metrifonate.‏ كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل لعلاج الألم الحاد أو المزمن مثل المسكنات التي تؤثر مركزيا أو طرفيا (مثل شبيه ‎opioid‏ أو مشتق منه) ¢ أو ‎carbamazepine, phenytoin, sodium valproate, amitryptiline‏ 0 عوامل أخرى ‎١٠‏ مضادة للاكتئاب ‎anti-depressant agent-s‏ » أو عامل غير ستيرويد مضاد للالتهاب | ‎non-‏ ‎.steroidal anti-inflammatory‏ يتعلق أيضاً الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع أو ملح مقبول صيدلانياً منه مع عامل مخدر موضعي يستخدم موضعياً أو عن غير طريق الجهاز الهضمي (يشمل | لاستتنشاق ‎lignocaine Jia ( inhalation‏ أو مشتق منه. ‎Yoyy‏

دوه - يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع الحالي أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه بالاشتراك مع عامل مضاد لهشاشة العظام يشتمل على عامل هرموني ‎raloxifene Jie‏ » أو ‎biphosphonate‏ . alendronate Ji ‏كذلك يتعلق الاختراع الحالي بتوليفة من مركب الاختراع؛ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه مع‎ ‏متبط لإنزيم‎ )7( (PAF) ‏منشط للصفائح الدموية‎ Jalal ‏؛ (7) مضاد‎ tryptase ‏إنزيم‎ hia (i): oo ‏مثبطات التصاق الجزئ وتشمل مضاد‎ (0) (IMPDH ‏مثبط‎ (£) ¢(ICE) interleukin ‏محول لل‎ ‏(مثل‎ tyrosine kinase ‏مثبط إنزيم‎ Jie kinase ‏متبط لإنزيم‎ (V) ¢ cathepsin (1) «VLA-4 serine / ‏أو‎ ¢« Imatinib mesylate ‏أو‎ ¢ Gefitinib ‏مثل‎ “MAP ‏أو‎ «Jak3 ‏أو‎ JtK ‏أو‎ «BtK ‏أو‎ <A kinase ‏أو بروتين‎ JNK ‏أو‎ «p38 Jie kinase MAP ‏مثبط‎ (Jia) threonine kinase cylin ‏يعتمد على‎ kinase Jie) ‏متورط في تنظيم دورةٍ الخلية‎ kinase oe (IKK J JB.

Bl kinin ‏مضاد مستقبل‎ (4) ¢ glucose-6 phosphate dehydrogenase ‏متبط إنزيم‎ (A) «

Jie xanthine oxidase ‏مثبط إنزيم‎ (11) » colchicine Jie ‏عامل مضاد للنقرس‎ (V+) B25 probenecid, sulfinpyrazone or benzbromarone (Jie ¢ uricosuric ‏عامل‎ (VY) « allopurinol ‏عامل نمو‎ (10) (TGF) sail ‏عامل محول‎ (V£) ‏عامل محفز لافراز هرمونات النمو؛‎ )١ ‏ى‎ ‏عامل نمو الخلايا الليفية مثل عامل نمو الخلايا‎ (V1) (PDGF) ‏مشتق من الصفائح الدموية‎ ١ ‏عامل محفز لتكون مستعمرات الخلايا الملتهمة الكبيرة للخلايا‎ (VV) ¢(bFGF) ‏الليفية الأساسية‎ tachykinin NK1 or NK3 ‏مضاد مستقبل‎ (V4) ¢ capsaicin ‏كريم‎ (VA) ¢(GM-CSF) ‏الحبيبية‎ ‎elastase ‏مثبطات إنزيم‎ )٠١( ¢D-4418 ‏أو‎ ¢(talnetant) SB-233412 ‏مثل 0160-6086 أو‎ nitric ‏مثبط إنزيم‎ (YY) ‏ألفا؛‎ TNF ‏مثبط إنزيم محول للعامل‎ )١١( 20-0892 ‏أو‎ <UT-77 Jia ‏جزئ شبيه بالمستقبل الجاذب للعوامل الكيميائية والذي يتم‎ (YY) « oxide synthase (iNOS) ٠ ‏عامل‎ (Yo) ‏؛‎ P38 ‏مثبط‎ (Y£) ¢(CRTH2 ‏(مثل مضاد‎ TH2 ‏على خلايا‎ Lily ‏التعبير عنه‎

يعدل وظيفة مستقبل شبيه ‎(Y1) (TLR) Toll‏ عامل يعدل فعالية مستقبلات ذات أثر بيوريني ‎Jie‏ ‏7 ؛ أو (77) مثبط لتنشيط عامل النسخ ‎(NFKB ic‏ أو ‎<API‏ أو ‎STATS‏ ‏يمكن أيضاً استخدام مركب الاختراع بالاشتراك مع عامل علاجي حالي لعلاج السرطان؛ على سبيل المثال؛ تشمل العوامل المناسبة على ما يلي : ‎-١ ٠‏ عقار مضاد لتكاثر الخلايا / مضاد للأورام الحديثة أو توليفة منه كما يستخدم في العلاج الطبي للأورام متل عامل ألكلة ؛ مثل : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil,‏ ‎busulphan or a nitrosourea‏ أو مضاد لناتج الأيض مثل ‎antimetabolite‏ مثل : ‎antifolate‏ و ‎Jie fluoropyrimidine‏ : ‎5-fluorouracil or tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea, ve‏ ‎gemcitabine or paclitaxel‏ أو مضاد حيوي مضاد للأورام مثل : ‎anthracycline such as adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin,‏ ‎idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin or mithramycin‏ 16 أو عامل مضاد لإنقسام الفتيلي ‎Jie‏ شبيه أقلاء ‎vinca alkaloid‏ مثل : ‎vincristine, vinblastine, vindesine or vinorelbine, or a taxoid such as taxol or taxotere‏ أو متبط لإنزيم ‎topoisomerase‏ مثل ‎etoposide Jie epipodophyllotoxin‏ « أو ‎teniposide‏ « ‎Yovy‏

¢ (camptothecin ‏أو‎ ¢ topotecan ‏ء أو‎ amsacrine ‏أو‎ ‎: Jie antioestrogen ‏مضاد لهرمون‎ Jie ‏عامل ركود خلوي‎ - ¥ ‏أو خافض لمستقبل‎ tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene or iodoxyfene : Jie antiandrogen ‏مضاد لهرمون‎ 0 «(fulvestrant ‏(مثل‎ oestrogen ‏أو مساعد‎ (LHRH ‏أو مضاد‎ bicalutamide, flutamide, nilutamide or cyproterone acetate ٠ : Jie progestogen ‏أو هرمون‎ goserelin, leuprorelin or buserelin : ‏مثل‎ LHRH : Jie aromatase ‏أو مثبط إنزيم‎ megestrol acetate ‏مثل‎ reductase —o © ‏أو متبط إنزيم‎ anastrozole, letrozole, vorazole or exemestane ¢ finasteride ‏أو‎ marimastat ‏مثل‎ metalloproteinase ‏؟- عامل يبط تفشي خلايا السرطان (مثل متبط إنزيم‎ ٠ ¢(urokinase plasminogen ‏مثبط وظيفة مستقبل منشط‎ cerbb2 ‏جسم مضاد ل‎ Jia ‏جسم مضاد لعامل النمو‎ Jie « ‏متبط وظيفة عامل النمو‎ —¢ farnesyl ‏أو متبط إنزيم‎ canti-erbbl cetuximab [C225] ‏أو جسم مضاد ل‎ ¢ trastuzumab ‏أو‎ « serine / threonine kinase ‏أو متبط إنزيم‎ + tyrosine kinase ‏أو متبط إنزيم‎ « transferase : Jie EGFR alla] tyrosine kinase ‏مثبط إنزيم‎ Jie) ‏متبط لعائلة عامل نمو الشرة‎ ١٠

N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, AZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4- amine (erlotinib, OSI-774) or 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-

Yovy

‎Y —‏ أ" — ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)),‏ أو مثبط لعائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية؛ أو مثبط لعائلة عامل نمو خلية كبدية؛ © - عامل مضاد لتكون الأوعية مثل ذلك الذي يثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الوعائية ‎Jie)‏ ‏الجسم المضاد لعامل نمو الخلايا البطانية الوعائية ‎bevacizumab‏ ؛ مركب تم الكشف عنه في ‎٠‏ طلبات البراءات الدولية ارقام 58/173766 و 17//37881 و 37/7078 و 17/717843 أو مركب يعمل ‎Al‏ أخرى (مثل ‎linomide‏ « أو مثبط لوظيفة ‎integrin avp3‏ أو مضاد لها)؛ ‎-١‏ عامل متلف للأوعية ‎Jie‏ كومبريستاتين ‎Ad‏ أو مركب تم الكشف ‎ade‏ في طلبات البراءات الدولية ارقام : 0/47775 و ‎[EVTNR‏ بيو 674 :طاو 3/117 و ‎SY ETE‏ 7 ‎٠‏ ا - عامل يستخدم في العلاج بمضادات الأحساس ‎Jie‏ تلك المتعلقة بأهداف مذكورة من قبل ‎Jia‏ ‎of (ISIS2503‏ مضاد الإحساس المضاد ل ‎tras‏ ‎A‏ - عامل يستخدم في طريقة للعلاج بالجينات ‎Jie‏ طريقة استبدال جينات شاذة ‎Jie‏ الجين الشاذ 3 أو الجينات الشاذة 1م880 أو 882 أو ‎GDEPT‏ (علاج بعقار إنزيمي أولي يتعلق بالجين)؛ أو طرق مثل تلك التي تستخدم إنزيم ‎cytosine deaminase‏ » أو إنزيم ‎thymidine kinase‏ ‎dee‏ إنزيم ‎bacterial nitroreductase‏ وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج بالإشعاع متل العلاج بالجينات المقاوم لعقاقير متعددة؛ 9 - عامل يستخدم في طريقة للعلاج المناعي مثل طرق تستخدم ‎oS‏ الجسم الحي وداخله لزيادة تولد المناعة لخلايا أورام المريض مثل نقل العدوى إلى ‎LAY‏ بواسطة ‎Jia cytosine‏ ‎interleukin 2, interleukin 4‏ « أو عامل منشط لمستعمرة خلايا ملتهمة كبيرةٌ لخلايا حبيبية؛ ‎Yovy‏

‎vy -‏ - وطرق لتقليل طاقة ‎WIA‏ 7؛ وطرق تستخدم خلايا مناعة مثل خلايا شجرية تم نقل العدوى إليها ‎cytokine‏ + أو طرق تستخدم سلالات خلايا ورم تم نقل العدوى إليها بواسطة ‎cytokine‏ ؛ وطرق تستخدم أجسام مضادة لتماتل العوامل الوراثية؛ وفي نموذج إضافي من الاختراع الحالي يتم تقديم منتج صيدلاني يشتمل في توليفة على مكون ‎٠‏ فعال أول والذي يكون ‎Ble‏ عن مركب له الصيغة (1) وفقا لما تم وصفه ‎Lah‏ سبق؛ ومكون فعال ‎al‏ واحد على الأقل يتم انتقاؤها من العوامل التالية: - = متبط إنزيم ‎«phosphodiesterase‏ ‏- مساعد مستقبل ‎«B2 adrenoceptor‏ - معدل وظيفة مستقيل ‎chemokine‏ ¢ ‎٠‏ = مثبط وظيفة إنزيم ‎Kinase‏ ؛ - مثبط إنزيم ‎protease‏ « - عامل مساعد لمستقبل ‎.glucocorticoid receptor‏ - عامل مساعد لمستقيل ‎-non-steroidal glucocorticoid receptor‏ ويمكن أن يكون المنتج الصيدلاني وفقا لهذا النموذج؛ على سبيل المثال» ‎ple‏ عن تركيبة ‎١‏ صيدلانية تشتمل على المكونات الفعالة الأولى والإضافية في المزيج. وعلى نحو بديل؛ يمكن أن يشتمل المنتج الصيدلاني؛ على سبيل ‎Ji‏ على المكونات الفعالة الأولى والأخرى في مستحضرات صيدلانية منفصلة للإعطاء الآني؛ أو المتتابع؛ أو المنفصل إلى ‎paps‏ في حاجة إليها. ويكون المنتج الصيدلاني من هذا النموذج له استخدام خاص في علاج الأمراض بالجهاز rhinitis ‏أو التهاب الأنف التحساسي‎ COPD ‏أو‎ » asthma ‏التنفسي مثل الربو‎ ‏الذي يمكن استخدامه في منتج صيدلاني‎ phosphodiesterase ‏إنزيم‎ Lie ‏وتشتمل الأمثلة على‎ ‏ومثبط‎ PDE3 ‏ومثبط‎ (PDE4D J ‏مثل مثبط صورةٍ مماثلة‎ PDE4 ‏وفقا لهذا النموذج على مثبط‎ ‏وتشتمل الأمثلة على هذه المركبات ما يلي:‎ .5 (Z)-3-(3,5-dichloro-4-pyridyl)-2-[4-(2-indanyloxy-5 -methoxy-2-pyridyl]propenenitrile, °

N-[9-amino-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][ 1 ,4]benzodiazepin-3(R)- yl]pyridine-3-carboxamide (CI-1044) 3-(benzyloxy)-1-(4-fluorobenzyl)-N-[3-(methylsulphonyl)phenyl]-1 H-indole-2- carboxamide, (1S-ex0)-5-[3-(bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]tetrahydro-2(1 H)- \ pyrimidinone (Atizoram),

N-(3,5,dichloro-4-pyridinyl)-2-[ 1-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1H-indol-3-yl]-2- oxoacetamide (AWD-12-281),

B-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindole-2- propanamide (CDC-801), \o

N-[9-methyl-4-oxo-1-phenyl-3,4,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin- 3(R)-yl]pyridine-4-carboxamide (CI-1018), cis-[4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (Cilomilast) 8-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)xanthine (Cipamfylline) Y.

N-(2,5-dichloro-3-pyridinyl)-8-methoxy-5-quinolinecarboxamide (D-4418), 5-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzylidene)-2-iminothiazolidin-4-one (Darbufelone), 2-methyl-1-[2-(1-methylethyl)pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-yl]-1-propanone (Ibudilast),

Yovy

- ‏و‎ ‎2-(2,4-dichlorophenylcarbonyl)-3-ureidobenzofuran-6-yl methanesulphonate (Lirimilast), (-)-(R)-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5-methyloxazolidin-2-one (Mesopram), (-)-cis-9-ethoxy-8-methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,1 Ob-hexahydro-6-(4- diisopropylaminocarbonylphenyl)-benzo[c][ 1,6Jnaphthyridine (Pumafentrine), ° 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5 -dichloro-4-pyridyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide (Roflumilast), the N-oxide of Roflumilast, 5,6-diethoxybenzo[b]thiophene-2-carboxylic acid (Tibenelast) 2,3,6,7-tetrahydro-2-(mesitylimino)-9,10-dimethoxy-3-methyl-4H-pyrimido[6,1- ٠١ alisoquinolin-4-one (trequinsin) and 3-[[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-methyl]-N-ethyl-8-(1 -methylethyl)-3H-purine- 6-amine (V-11294A). ‏يمكن أن يتم استخدامها في المنتج‎ adrenoceptor -]2 ‏وتشتمل الأمثلة على مساعد مستقبل‎ : ‏الصيدلاني وفقا لهذا النموذج على‎ ١

Jie «Jal ‏سبيل‎ le) metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol ‏(على سبيل‎ salmeterol ‏أو‎ «(fumarate ‏على سبيل المثال مثل‎ ( formoterol ‏أو‎ «(sulphate

Jie ‏على سبيل المثالء‎ ( terbutaline, orciprenaline, bitolterol ‏أو‎ «(xinafoate ‏المثال» مثل‎ adrenoceptor —B; ‏ويمكن أن يكون مساعد مستقبل‎ . pirbuterol or indacaterol ‏أو‎ «(mesylate ‏(على‎ salmeterol ‏طويلة المفعول؛ على سبيل المثال؛‎ By ‏هذا النموذج عبارة عن مساعدات‎ ga ٠ bambuterol ‏أى‎ » (fumarate ‏سبيل المثال؛ مثل‎ Je) formoterol ‏أو‎ (xinafoate ‏سبيل المثال؛‎

Jie ‏والمميز كيميائيا‎ «TA 2005) carmoterol ‏أو‎ «(hydrochloride Jie ‏على سبيل المثال؛‎ (

Yovy ‏ض‎

2(1H)-Quinolone, 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[ [2-(4-methoxy-phenyl)-1-methylethyl]- amino]ethyl]-monohydrochloride : ‏المميز أيضا بواسطة‎ [R(R*,R¥)] 5 ‏و الذي تم الكشف عنه في‎ Chemical Abstract Service Registry Number 137888-11-0 ‏البراءة الأمريكية رقم 4579884)؛ و‎ ٠ ‏على سبيل المثال»:‎ formanilide ‏ومشتقات‎ indacaterol (CAS no 31 2753-06-3; QAB-149) 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3 -(formylamino)-4-hydroxyphenyl] -2-hydroxyethyl} amino)hexyl]oxy}-butyl)-benzenesulfonamide : ‏؛ ومشتقات‎ Yoo YVAAYY ‏وفقا لما تم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم‎ : ‏على سبيل المثال‎ benzenesulfonamide ٠ 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3 -(hydroxy-methyl)phenyl]jethyl}amino)- hexylJoxy} butyl)benzenesulfonamide aryl ‏.ا ومساعدات مستقبل‎ [A ‏وفقا لما ثم الكشف عنه في الطلب الدولي رقم حلم‎ ‏و الطاب الدولي رقم‎ Yoo 9 ‏وفقا لما ثم الكشف عنه في الطاب الدولي رقم يل‎ aniline ‏الدولي رقم‎ dal) ‏وفقا لما ثم الكشف عنه في‎ indole ‏ومشتقات‎ ¢ Yeu of «Yoooo \o

GSK 159797, GSK ‏والمركبات‎ Yo e0/YYYVEE ‏والبراءة الأمريكية رقم‎ 00/07797١ .159802, GSK 597901, GSK 642444 and GSK 678007 ‏استخدامها في المنتج‎ (Sey All chemokine ‏وتشتمل الأمثلة على معدلات وظيفة مستقبل‎

Yovy

الصيدلاني وفقا لهذا النموذج على مضاد مستقبل ‎.CCRI‏ ‏وتشتمل الأمثلة على مثبط وظيفة إنزيم ‎kinase‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني وفقا لهذا النموذج على مثبط إنزيم ‎p38 kinase‏ ومثبط ‎IKK‏ ‏وتشتمل الأمثلة على مثبط وظيفة إنزيم ‎protease‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني وفقا ‎٠‏ ا لهذا النموذج على مثبط إنزيم ‎elastase‏ للخلية المتعادلة أو مثبط ‎MMP12‏ ‏وتشتمل الأمثلة على مساعد مستقبل ‎steroidal glucocorticoid‏ التي يمكن استخدامها في المنتج الصيدلاني وفقا لهذا النموذج على ‎budesonide‏ و ‎Je) fluticasone‏ سبيل المثال» ‎Jie‏ ‎Je) mometasone 5 «(propionate ester‏ _سبيل_المثال؛ ‎«furoate ester Jie‏ و ‎beclomethasone‏ (على سبيل المثال؛ ‎Jie‏ : ‎etabonate Jie «Jal Jaw le) 17-propionate or 17,21-dipropionate esters ٠‏ (« و ‎etiprednol‏ (على سبيل ‎dicloacetate Jie «Jl‏ ) و ‎Jie Oia) triamcinolone‏ ‎flunisolide, zoticasone, flumoxonide, rofleponide, butixocort s ٠؛ (acetonide‏ ( على سبيل المثال» ‎prednisolone, prednisone, tipredane, steroid esters 0 ‘ (propionate ester Jia‏ على سبيل المثال : ‎60,90-difluoro-17o-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-118-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta- Vo‏ ‎1,4-diene-17B-carbothioic acid S-fluoromethyl ester, 6a.,9a-difluoro-11p3-hydroxy-16a.-‏ ‎methyl-3-0x0-17a-propionyloxy-androsta-1,4-diene-173-carbothioic acid S-(2-oxo-‏ ‎tetrahydro-furan-3S-yl) ester and 6a,9a-difluoro-11f-hydroxy-16a-methyl-17a-[(4-‏ ‎methyl-1,3-thiazole-5-carbonyl)oxy]-3-oxo-androsta- 1,4-diene-173-carbothioic acid S-‏ ‎Yovy‏

‎fluoromethyl ester, steroid esters .‏ وفقا للبراءة الألمانية رقم ‎q oYo‏ أ ‎١‏ ¢ ‘ وسترويدات وفقا للطلب الدولي رقم 9 ل 1 ‎٠‏ ل ‎Y ye‏ أو الطلب الدولي رقم 41498600 ‎٠٠١/١‏ أى ‎steroids GSK 870086, GSK 685698 and GSK‏ 799943 . وتشتمل الأمثلة على معدلات مساعد مستقبل جلوكورتيكويد غير سترويدية التي يمكن استخدامها في المنتج الصيد لاني وفقا_ لهذا النموذج على تلك التي تم وصفها_ في الطلب الدولي رقم 3 سوف يتم الآن توضيح الاختراع الحالي في الأمتلة غير المقيدة التالية. في الأمثلة تم قياس أطياف ‎NMR‏ على مقياس طيف ‎«Varian Unity Inova‏ وتردد بروتوني سواء ‎١١0٠‏ أو 6 ‎lage‏ هيرتز. تم قياس أطياف ‎MS‏ سواء على طيف ‎Agilent 1100 MSD‏ ‎G1946D‏ أو على مقياس طيف 61946 ‎Hewlett Packard 1101100 MSD‏ تم تنفيذ فصل ‎HPLC‏ التحضيرية باستخدام ‎Waters Symmetry®‏ أو عمود ‎Xterra®‏ باستخدام ‎6.١‏ 7 من ‎trifluoroacetic acid‏ المائي ؛ أو ‎acetonitrile‏ « أو ).+ / ‎ammonia‏ مائية أى ‎acetonitrile‏ ‏أو ).+ 7 من ‎ammonium acetate‏ ¢ أو ‎acetonitrile‏ كمادة للتصفية التتابعية. تم الحصول على ‎SCX 5‏ و ‎NH; resin‏ من ‎Varian Incorporated‏ . وقد تم استنتاج اسماء ‎TUPAC‏ باستخدام ‎ACDLabs Name Computer Program‏ . ‎Yovy‏

(3R)-3-{ [(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane : ١ ‏المثال رقم‎ 1-Phenylcycloheptanol 1 ‏م‎

‎٠‏ إلى ‎(p> ٠١١( magnesium‏ في ‎tetrahydrofuran‏ لا مائي )10 ‎(Je‏ وتحت تأثير وسط من جو ‎nitrogen‏ تمت إضافة بلورة من ‎iodine‏ تلاه إضافة ‎bromobenzene‏ (85.لا ‎(ax‏ عند معدل معين بحيث ظل التفاعل عند معدل اتجاع ثابت. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ دقيقة وبعد ذلك تمت إضافة ‎A) cycloheptanone‏ ؛. جم) مع الحرص. وبعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق تمت إضافة ‎ammonium chloride‏ مائي مشبع ‎(Jo V+)‏ وتمت تجزئة خليط التفاعل بين الماء ‎Vou)‏

‎٠‏ مل) وأيزو ‎٠ ) hexane‏ مل). وتم تجفيف الطبقة العضوية تحت ‎(MgSOy)‏ وثم تبخيرها لتعطينا المركب المذكور في العنوان الفرعي )1 ‎Y.‏ جم) في صورة زيت. ‎NMR (299.946 MHz, CDC13) 6 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19‏ 11 ‎(m, 1H), 2.07 (ddd, 2H), 1.97 - 1.50 (m, 1 1H).‏ ب) ‎1-Methoxy-1-phenylcycloheptane‏ ‏0 ‏ ‎\o‏ ‎Yovy‏

= .و١‏ ‎-١‏ تمت إذابة ‎1-Phenylcycloheptanol‏ ( المثال رقم ‎(p> V.1) 1 ١‏ في ‎tetrahydrofuran‏ ‎(de ٠٠١ (‏ وتمت إضافة ‎sodium hydride‏ )+1 في ‎١ «Cy‏ جم). وتم تقليب خليط التفاعل عند ‎١‏ .م ‎Bad‏ © دقائق وتمت إضافة ‎V.)) iodomethane‏ جم). وتم الإبقاء على خليط التفاعل عند 0+ م طوال الليل وتمت بعد ذلك إضافة كميات إضافية من ‎sodium hydride‏ ) +“ ‎le‏ في زيت؛ 7 ‎2.١( iodomethane y (pa‏ جم) وتم ارتجاع خليط التفاعل لمدة ‎Ve‏ ساعة. وتمت تجزئة خليط التفاعل بين ماء ‎(da ٠٠١(‏ وأيزو ‎(Ja ٠٠١( hexane‏ وتم فصل الطبقة العضوية فوق (248504) وتم تبخيرها لتعطينا المركب المذكور في العنوان الفرعي ‎١١١7١(‏ جم). ‎IH NMR (299.946 MHz, CDCl3) 87.43 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.19‏ ‎(m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.45 (m, 8H).‏ ‎1-Phenylcycloheptanecarboxylic acid (z ٠‏ 0 ‎OH‏ ‏تم تسخين ‎Y.TY) potassium‏ جم) و ‎(a> +-°Y) sodium‏ معا عند ‎7١7١‏ م في زيت معدني تحت وسط جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Ye‏ دقيقة وتم بعد ذلك تبريدها إلى درجة ‎Hha‏ الغرفة. وتمت ‎Al)‏ الزيت وتم استبداله ب ‎(Ja ٠٠١( ether‏ وتمت إضافة المركب :

‎1-methoxy-1-phenylcycloheptane | ٠‏ ( المثال رقم ‎١‏ ب) )9.£ جم) وتم تقليب ‎Jada‏ التفاعل تحت تأثير ‎nitrogen‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وتم تبريد خليط التفاعل إلى - 4م وتمت إضافة ثاني أكسيد الكربون الصلب ( - ‎Yo‏ جم) مع التقليب. وتم ترك خليط التفاعل

‎Yovy

‎aad‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ماء )101 مل) بعناية تحت تأثير جو ‎nitrogen‏ . وتم فصل الطبقة ‎dill‏ وتمت معادلتها ب ‎hydrochloric acid‏ مركز وتم استخلاصها ب ‎diethyl ether‏ ‎(de Vor)‏ تم تجفيف الطبقة العضوية بواسطة (,50ع24) وتبخيرها لتعطي )10.£ جم) من مركب العنوان الفرعي كزيت. ‎'H NMR (299.946 MHz, CDC13) 6 7.40 - 7.20 (m, 5H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.16 - 2.03‏ ‎(m, 2H), 1.76 - 1.47 (m, 8H).‏ ‎Methyl 1-phenylcycloheptanecarboxylate (2‏ م ‎ON‏ ‏تم التكثيف الإرجاعي ل )£10 ‎1-Phenylcycloheptanecarboxylic acid (p>‏ (مثال رقم ١ج)‏ في ‎methanol (Je Yor) ٠‏ و )© ‎hydrochloric acid (Js‏ مركز لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تبخير المذيب و ثمت إذابة المادة المتبقية في ) ‎ether (J ٠‏ وتم غسيلها بواسطة ) ‎Yoo‏ مل) ‘ محلول مشبع من ‎٠ ela (Jo ٠٠١( 5¢ sodium bicarbonate‏ وتجفيفها بواسطة ‎(MgSO)‏ وتبخيرها لتعطي لتعطي )0 ‎(p= Y.‏ من مركب العنوان الفرعي كزيت. ‎IH NMR (299.946 MHz, CDC13) § 7.37 - 7.18 (m, SH), 3.63 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m,‏ ‎2H) 2.08- 1.97 (m, 2H), 1.70- 1.48 (m, 8H).‏ ‎Yovy |‏

مثال رقم ‎١‏ : ‎(3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane‏ ‏0 ‎N‏ ‏0 ‎H‏ ‏تم التكثيف الإرجاعي ل ( ‎٠‏ جم) ‎Methyl 1-phenylcycloheptanecarboxylate‏ (مثال رقم )3( 0 و(9. ‎٠‏ جم) : ‎(R)-quinuclidin-3-ol‏ في ( ‎heptane (Jo ٠‏ يحتوي على )© مجم) ‎sodium‏ في جهاز ‎Dean‏ ‎and Stark‏ لمدة 4 7 ساعة. تم استبدال ( ‎٠‏ مل) ‎heptane‏ بواسطة ‎٠١(‏ مل) ‎toluene‏ واستمر التكثيف الإرجاعي لمدة © أيام. تمت تجزئة خليط التفاعل بين )00 ‎(do‏ ماء و )04 ‎ether (do‏ 35 فصل طبقة ‎ether‏ وتجفيفها ‎٠‏ بواسطة ‎(MgS0y4)‏ وتبخيرها . تمت التنقية المتتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎)١/15( triethylamine | ethyl acetate‏ لتعطي ‎AY)‏ + جم) من مركب العنوان الفرعي كزيت. ‎m/e 328 [M-+H]‏ ‎'H NMR (299.946 MHz, CDC13) § 7.35 - 7.27 (mn, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 4.78 - 4.71‏ ‎(m, 181), 3.12 (ddd, 1H), 2.79 - 2.32 (m, 7H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H),‏ ‎Yovy‏

1.70- 1.34 (m, 12H). :Y ‏مثال رقم‎ (3R)-1-Methyl-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane iodide - 0 7 ّ N 0

H : : ‏جم)‎ YA) ‏إلى‎ ‏في‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy} -1-azabicyclo[2.2.2]octane . jodomethane (Ja +.A) ‏تمت إضافة‎ acetonitrile (Jo "٠ ) ‏بعد ذلك ترك خليط التفاعل طوال الليل؛ تمت إزالة المذيب وتجفيف المادة المتبقية تمت تفريغ‎ ‏مجم) من مركب العنوان.‎ AY) ‏لتعطي‎ ether ‏عالي وبعد ذلك سحنها مع‎ ٠ m/e 342 [M] 'H NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) ‏ة‎ 7.39 - 7.29 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 3.83 (ddd, 1H), 3.44 - 3.19 (m, 4H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.41 (m, 10H).

Ve

:Y ‏مثال رقم‎ 3: (3R)-1-(3-Phenoxypropyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 8 ٍ 0 0 —

N

0

H

: (p> ٠.١ 5( ‏هت إلى‎ ‎(3R)-3-{[(1-phenyleycloheptyl)carbonylJoxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane‏ (مثال رقم ‎)١‏ في ‎acetonitrile (Je Y)‏ تمت إضافة ‎3-phenoxypropyl bromide (pa +.) 4V)‏ . تم تقليب خليط ‏التفاعل عند ‎YT sad JA‏ ساعة. وتمت إزالة ‎acetonitrile‏ . تم سحن المادة الصلبة مرتين باستخدام ‎iso-hexane | ethyl acetate‏ ‎٠‏ وتجفيفها لتعطى ‎VE)‏ مجم) من مركب العنوان. ‎m/e 462 [M]‏ ‎(m, 7H), 7.03 - 6.90 (m, 3H), 5.07 (s,‏ 7.19 - 7.45 ة ‎'H NMR (299.947 MHz, DMSO-D6)‏ ‎1H), 4.02 (t, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.54 - 3.27 (m, 3H), 3.19 (d, 1H), 3.12 - 2.92 (m,‏ ‎1H), 2.45 -2.25 (m, 4H), 2.24 - 1.79 (m, 7H), 1.78 - 1.41 (m, 10H).‏ م

اج 7 ب_ مثال رقم : ‎(3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino)-2-oxoethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎2-Bromo-N-isoxazol-3-yl-acetamide 1‏ 0 7 ‎J.

A‏ ‎N™ °N Br‏ ‎H >‏ تمت إذابة ‎10٠4(‏ جم) ‎3-aminoisoxazole‏ في )+© ‎dichloromethane (J‏ وتمت إضافة ‎Y.VE)‏ جم) ‎potassium carbonate‏ . تمت ببطء إضافة ‎V.)Y)‏ مل) ‎bromoacetyl chloride‏ مع التقليب وتم تقليب المعلق طوال الليل. تم غسل خليط التفاعل مرتين بواسطة )© مل) ماء؛ وتجفيفه؛ وتبخيره. تمت إعادة بلورة المنتج من ‎٠.3( had iso-hexane / dichloromethane‏ ‎٠‏ جم) من مركب العنوان الفرعي. ‎'H NMR (299.946 MHz, CDC13) § 8.94 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.03 (s, 2H).‏ ‎(3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino)-2-oxoethyl]-3-{ [(1-phenylcycloheptyl) carbonyl]oxy}-1-‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide‏ لا ‎Br‏ ‏— ‏اه ‎N 0‏ 0 ‎H‏ ‎١‏ إلى ) ‎7١‏ .. جم) :

)١ ‏(مثال رقم‎ (BR)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azabicyclo[2.2.2 octane ‏(مثال‎ 2-bromo-N-isoxazol-3-yl-acetamide( ‏مجم‎ V0) ‏تمت إضافة‎ acetonitrile (JV) ‏في‎ ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل و تمت إزالة‎ ٠ ‏رقم ؛ الخطوة أ)‎ ethyl ‏بلورة المادة الصلبة مرتين بواسطة‎ sale) ‏تحت ضغط منخفض. تمت‎ acetonitrile . ‏مجم) من مركب العنوان الفرعي‎ VE ) ‏وتجفيفها لتعطي‎ ٠ ‏وترشيحها‎ + acetate ° m/e 452 [M] 'H NMR (299.947 MHz, DMSO0-D6) 6 11.76 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 4H), 3.47 - 3.21 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1 .83-1.69 (m, 1H), 1.68- 1.41 (m, 10H). ‏مثال رقم‎ (3R)-1-(4-Fluorobenzyl)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }- 1-azoniabicyclo [2.2.2]octane bromide

Br

N

0

H

Plea) ‏إلى‎ ١٠ ( ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane

في )0 ‎acetonitrile (Je‏ تمت إضافة )0 ).+ ‎4-fluorobenzyl bromide (Je‏ . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض. تمت ‎sale)‏ بلورة المادة الصلبة بواسطة ‎iso-hexane | ethyl acetate‏ ؛ وترشيحها ‎logs‏ بواسطة ‎ethyl‏ ‎acetate‏ | عصة«©150-0 ؛ وتجفيفها لتعطي )+ ‎VY‏ مجم) من مركب العنوان الفرعي. ‎[M]‏ 0/6436 ‎IHNMR(299.947MHz, DMSO-D6)5 7.55 (dd, 2H), 7.42-7.18 (m, 7H), 5.11 - 5.00(m,‏ ‎1H), 4.51 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.47 - 3.21 (m, 3H), 3.20 - 3.08 (m,‏ ‎1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 1.61 - 1.39 (m, 10H).‏ 1.61 -1.75 ‎Vo‏ مثال رقم 1 ‎(3R)-1-Benzyl-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy} -1-azoniabicyclo[2.2. 2]Joctane‏ ‎bromide‏ ‎Br‏ ‎N‏ ‏0 ‏إلى ‎er)‏ ‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane ٠٠‏ (مثال رقم ‎)١‏ ‏في )0 ‎Codi acetonitrile (Ja‏ إضافة ‎+.Y0)‏ مل) ‎benzyl bromide‏ . تم تقليب خليط التفاعل ‎Yovy‏

عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض. تمت إعادة بلورة المادة الصلبة بواسطة ‎iso-hexane | ethyl acetate‏ ؛ وترشيحها ؛ وغسلها بواسطة كمية صغيرة من ‎ethyl acetate‏ | 1506 ؛ وتجفيفها لتعطي )£0 1 مجم) من مركب العنوان الفرعي. m/e 418 [M]

TH NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) 56 7.60 - 7.45 (m, 5H), 7.37 - 7.13 (m, SH), 5.1 2 - 4.98 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.48 - 3.26 (m, 3H), 3.1 8 (d, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.40 - 2. 19 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.76- 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 10H). : ‏مثال رقم ل‎ ٠ 7 (3R)-3-{[(1 -Phenylcycloheptyl)carbonyljoxy 1-1-3 -(trifluoromethoxy)benzyl] -1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 0 [i+

N F

Ox o——F

H F eo) ‏إلى‎ ‎yo ‎)١ ‏(ثال رقم‎ 6800-3-60 -phenylcycloheptyl)carbonylJoxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane

Yovy

في )© ‎acetonitrile(J«‏ تمت إضافة )0 ).+ مل) ‎3-trifluoromethoxybenzyl bromide‏ . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض. تمت ‎sale)‏ بلورة المادة الصلبة بواسطة ‎iso-hexane | ethyl acetate‏ » وترشيحها ¢ وغسلها بواسطة ‎iso-hexane | ethyl acetate‏ ؛ وتجفيفها لتعطي ‎V1)‏ مجم) من مركب ° العنوان . m/e 502 [M]

IH NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) 8 7.44 (t, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.01 (m,

SH), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.51 - 3.28 (m, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.46 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.80\(m, 2H), 1.78- 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 10H). tA ‏مثال رقم‎ (3R)-1-(3,4-Difluorobenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br © +

N

0 ٍ F

H

: ‏جم)‎ ٠. ) ‏إلى‎ Vo )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{ [(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane

- A+ — ‏تم تقليب خليط‎ 3,4-difluorobenzyl bromide (Je +. 10) ‏تمت إضافة‎ acetonitrile(Js ©) ‏في‎ ‏تحت ضغط منخفض . تمت‎ acetonitrile ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إزالة‎ Je lil) ‏؛ وترشيحها ؛ وغسلها بواسطة‎ iso-hexane / ethyl acetate ‏إعادة بلورة المادة الصلبة بواسطة‎ ‏مجم) من مركب العنوان الفرعي.‎ ٠٠١( ‏وتجفيفها لتعطي‎ ¢ iso-hexane | ethyl acetate m/ed54 [M] 'H NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) 6 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 6H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.48 - 3.25 (m, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.03 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 10H). . 3 ‏أ مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{[5-(trifluoromethyl)-2-furyl}methyl}- 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br o ‏م‎ 0 . © r : Fr

H

Fear) ‏إلى‎ ‎( ١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane ٠ : ‏مل) من‎ +0) Y) ‏تمت إضافة‎ acetonitrile (Je Y.0) ‏في‎

‎.2-trifluoromethyl-5-bromomethyl furan‏ تم تقليب ‎ada‏ التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض . تمت ‎sale)‏ بلورة المادة الصلبة بواسطة ‎ethyl‏ ‎iso-hexane/ acetate‏ ؛ وترشيحها ؛ وغسلها بواسطة ‎iso-hexane / ethyl acetate‏ ؛ وتجفيفها ‎m/ed76 [M] ‎IH NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) 6 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 7.06 (d, ‎1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.51 - 3.27 (m, 3H), 3.22 (d, ‎1H), 3.16 - 2.99 (m, 1H), 2.43 - 2.22 (m, 2H), 2.21 -2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), ‎1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.38 (m, 10H). ‎:٠ ‏مثال رقم‎ ٠ ‎(3R)-1-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- ‎azoniabicyclo[2.2.2]Joctane bromide ‎Br ‎0 +

N

0 ٍ ‏و0‎ ‎H ‎Fert) ‏إلى‎ ‎-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azabicyclo[2.2.2Joctane ٠‏ 3-60-(38) (مثال رقم ‎)١‏ في ‎Codi acetonitrile (Je ©)‏ إضافة )10 .+ مل) ‎3-methoxybenzyl bromide‏ . تم تقليب خليط ‎Yovy

التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل تمت إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض . تمت إذابة المادة المتبقية في ‎ethyl acetate‏ و ترسيبها بواسطة ‎iso-hexane‏ ؛ وتم بعناية فصل السائل الطاقي المحتوي على ‎benzyl bromide‏ غير متفاعل. تم تجفيف المادة المتبقية لتعطي ‎oY)‏ ‏مجم) من مركب العنوان الفرعي. ‎(t, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 5H), 7.17 - 7.01 (m,‏ 7.44 ة ‎IH MMR (299.947 MHz, DMSO-D6)‏ ‎3H), 5.12 - 5.02 (m, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H),‏ ‎(m, 3H), 3.20 (d, 1H), 3.12 - 2.94 (m, 1H), 2.46 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.05‏ 3.28 - 3.51 ‎(m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.45 (m, 10H).‏ مثال رقم ‎:١١‏ ‎(3R)-1-(2-Phenoxyethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- ye‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎Br‏ ‏| لاحن 0 0 ‎H‏ ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال مثال رقم ل باستخدام : ‎(3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonylJoxy}-1-azabicyclo[2.2 2]octane ٠‏ (مثال رقم ‎)١‏ و ‎.3-phenoxyethyl bromide‏ ‎Yovy‏ m/e 448 ]11[ 'H NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) 6 7.45 - 7. 12 (m, 7H), 7.10 - 6.90 (m, 3H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.44 (m, 2H), 3.23 - 3.05 (m, 1H), 2.44 - 2.22 (m, 4H), 2.22 - 2.06 (m, 2H), 2.04 - 1 82 (m, 4111.79 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.41 (m, 8H).

YY ‏مثال رقم‎ (3R)-1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 0 N ’ ~~ 0 ‏لل‎ ‎0 ‎: ‏باستخدام‎ oF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ٠ )١ ‏(مثال رقم‎ (BR)-3-{[0 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane .[(2-bromoethoxy)methyl]benzene 5 m/e 462 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 5 7.41 - 7.28 (m, 9H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 5.09 - 5.02@m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 2H),

Yovy

— A $ ‏ب‎ ‎3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 3H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.41 (m, 8H)

AY ‏مثال رقم‎ (3R)-1-[2-(Isoxazol-3 -ylamino)-2-oxoethyl]-3-({[1-(2- thienyl)cycloheptyljcarbonyl}oxy)-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide 0 1 -[5-(Trimethylsilyl)-2-thienyl]cycloheptanol 1 ‏قر لح“‎

Si— | OH

TN

إلى (47 .4 جم) ‎dibromothiophene‏ 14 في ‎cod ether (Je 1Y0)‏ إضافة )£ 1 مل من محلول ‎Y.0‏ مولار) ‎butyl lithium‏ في ‎hexane‏ عند ‎o°VA—‏ تحث جو من ‎nitrogen‏ . بعد ‎YO‏ ‎٠‏ دقيقة تمت إضافة ‎T.A)‏ جم) ‎chlorotrimethylsilane‏ . ترك خليط التفاعل ‎liad‏ إلى درجة حرارة ‏الغرفة لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة وتم تبريده مرة أخرى إلى -78”م. تمت إضافة ‎VE)‏ مل من محلول ‎Y.0‏ ‎. cycloheptanone (> v.4 9 ‏وبعد 10 دقيقة تمت إضافة‎ hexane 4 butyl lithium ‏مولار)‎ ‏ترك خليط التفاعل ‎Bad‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تمت إضافة )+0 ‎(Ja‏ ماء ‏وتم استخلاص المنتج في ‎iso-hexane (Jo You XY)‏ وتم تجفيفه وتبخيره ليعطي (9.4 جم) ‎. 1-[5-(Trimethylsilyl)-2-thienyl]cycloheptanol: ge Vo ‎'H NMR (299.946 MHz, CDC13) 6 7.08 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 4H), 1.90 ‎(s, 5 1H), 1.85 - 1.40 (m, 8H), 0.30 (s, 9H). ‎Yovy

— مج ‎A‏ __ ب ‎-Methoxycycloheptyl)-2-thienyl](trimethyl)silane‏ 1(-5[ — 5 © 7 “ا 7/7 إلى )4.1 جم) ‎_[5-(trimethylsilyl)-2-thienyl]cycloheptanol‏ 1 (مثال رقم ‎١١‏ 1 في ‎(Jo Yor)‏ ‎tetrahydrofuran‏ تمت إضافة ( 57 جم؛ ‎I‏ في زيت) ‎sodium hydride‏ . تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 دقائق وتمت إضافة (8.09 جم) ‎jodomethane‏ . تم تقليب الخليط عند ‎alo‏

طوال الليل مع استخدام مكثف إرجاع وبعد ذلك تمت إضافة ‎Vr)‏ جم 210 في زيت) ‎sodium‏ ‎hydride‏ و (١مل) ‎iodomethane‏ وتم تقليب خليط التفاعل عند 2°10 لمدة ‎Ye‏ ساعة أخرى باستخدام مكثف إرجاع .

تم تبريد خليط التفاعل و تمت بعناية إضافة (١٠٠مل)‏ ماء. تم استخلاص خليط التفاعل بواسطة

‎Yoo XY )‏ مل) ‎iso-hexane‏ وتم فصل الطبقة العضوية؛ وتجفيفها بواسطة (,50ع1) وتبخيرها لتعطي ‎V+ TT)‏ جم) من مركب العنوان الفرعي محتوياً على بعض الزيت من ‎sodium‏ ‎hydride‏ . ‎'H NMR (299.946 MHz, CDC13) 3 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.17 (dd,‏ ‎2H), 2.04 (dd, 2H), 1.82 - 1.40 (m, 8H), 0.30 (s, 9H).‏ ‎\o‏ ‎Methyl 1 -(2-thienyl)cycloheptanecarboxylate (z‏ ‎Yovy‏

ٍِ-0 5 لل تم تسخين (؟ 4 جم) ‎potassium‏ و ) ¢-* ‎sodium (p>‏ معا عند ‎AVY‏ في زيت معدني تحت جو من ‎nitrogen‏ لمدة ‎Yo‏ دقيقة وبعد ذلك تبريدهم إلى درجة حرارة الغرفة. تم إزالة الزيت واستبداله بواسطة ) ‎ether (Jeo ٠‏ وتمت إضافة ( ف جم): ‎_Methoxycycloheptyl)-2-thienyl](trimethyDsilane ©‏ 1)-] (مثال رقم ١١ب)_وتم‏ تقليب خليط التفاعل تحت جو من ‎nitrogen‏ طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تبريد خليط التفاعل إلى - لام وتمت إضافة (حوالي ‎٠١‏ جم) ثاني أكسيد كربون صلب مع التقليب. ترك خليط التفاعل ‎laa‏ إلى درجة حرارةٍ الغرفة وتمت بعناية إضافة ‎(Ja ٠٠١(‏ ماء تحت جو من ‎nitrogen‏ . بعد اختفا ء الفلزات تم صب خليط التفاعل في قمع فصل. تكونت ثلاث طبقات الوسطى من بينها هي ‎٠‏ - ملح المنتج الوسيط. تم تبخير هذه الطبقة حتى الجفاف وبعد ذلك تكثيفها إرجاعياً في ‎(Je VY0)‏ ‎methanol‏ و ‎V+)‏ مل) ‎hydrochloric acid‏ مركز طوال الليل. تمت إزالة ‎methanol‏ وتمت إضافة ) .5 مل) ¢ وما ع وتم استخلاص المنتج بواسطة ) ‎ether (Je 0. XY‏ وتجفيفه وتبخيره. ثمت تنقية المنتج على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate 7/7١١ [ iso-hexane‏ ‎٠‏ تم تبخير القطفة المعينة لتعطي ‎٠١5(‏ جم) من مركب العنوان الفرعي. ‎(dd, 1H), 696 - 690 (m, 2H), 3.66 (s, 3H),‏ 7.18 ة ‎IH NMR (299.946 MHz, CDC13)‏ ‎(dd, 2H), 2.10 (dd, 2H), 1.69 - 1.49 (m, 8H).‏ 2.54 ‎(3R)-1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-y1 1-(2-thienyl)cycloheptanecarboxylate : (2‏

0 5 ‎Q‏ ‎H‏ ‏تم التكثيف الإرجاعي ل ‎methyl 1 -(2-thienyl)cycloheptanecarboxylate (p= +. Y V)‏ (مثال رقم ٠ج)‏ و ‎YAN)‏ جم) ‎(R)-quinuclidin-3-ol‏ في ‎toluene (Jw ٠٠١(‏ يحتوي على (حوالي ‎٠‏ مجم) ‎sodium hydride‏ في جهاز ‎and Stark‏ 0680 _لمدة ‎YE‏ ساعة. تم تجزثة خليط التفاعل ‎٠‏ بين )00 ©" مل) ماء و )¥ ‎x‏ +2 مل) وتم فصل طبقة ‎ether‏ وتجفيفها بواسطة (,14850) وتبخيرها . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎triethylamine / ethyl acetate‏ ( 4)) لتعطي ‎YE)‏ + جم) من مركب العنوان الفرعي كزيت. ‎m/e 334 [M+H]‏ ‎٠‏ ه): ‎(3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino)-2-oxoethyl]-3-({[1 -(2-thienyl)cycloheptyl]‏ ‎carbonyl} oxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎Br‏ ‎H‏ ‎S 0 0 N _N_‏ ‎Sid Tre‏ \ — 0 ٍ 0 ‎H‏

: ‏من‎ (p> VY ) ‏إلى‎

(2 ١١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-y1 1-(2-thienyl)cycloheptanecarboxylate : ‏مجم)‎ YY.A) ‏تمت إضافة‎ acetonitrile ‏في (*5 مل)‎ ‏تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة‎ ٠ 1 ‏(مثال رقم ؛‎ 2-bromo-N-isoxazol-3-yl-acetamide ethyl ‏الغرفة طوال الليل وتمت بلورة المنتج. تمت إعادة بلورة المادة الصلبة ثلاث مرات بواسطة‎ ‏مجم) من مركب العنوان الفرعي.‎ ٠ ‏وترشيحها ؛ وتجفيفها لتعطي (؟‎ + acetate © m/e 458 [M] 'H NMR (299.947 MHz, 1150-06 & 11.79 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.19 - 3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.10 (m, 2H), 2.0%-1.65 (m, 6H), 1.63 - 1.46 (m, 8H). :٠8 ‏مثال رقم‎ (3R)-1-(2-Oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br

A 2

N oY 0 . 6

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ١ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane

Yovy

. 1-(bromoacetyl)pyrrolidine 5 )١ ‏(مثال رقم‎ m/e 439 [M] 'H NMR (399.826 MHz, 014150-06 § 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.24 (it, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.58 (t, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1113.41 -3.29 (m, 4H), 2.42-2.26 (m, 2H), 2.21 -2.11 (m, 2H), 2.02- 1.86 (m, SH), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.69 - 1.43 (m, 10H).

No ‏مثال رقم‎ (3R)-1-(2-Morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br

Bi 0 fon NN

N oY 0 0

H 0 : ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ؟؛ باستخدام‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy} -1-azabicyclo[2.2.2]octane 1-(bromoacetyl)morpholine 5 )١ ‏(مثال رقم‎ m/e 455 [M]

Yovy

ٍ ‏ال‎ ‎'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 8 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.25 (it, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 8H), 3.46 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.22 -2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.47 (m, 10H).

A ‏هه مثال رقم‎ (3R)-1- [2-Oxo-2-(pyrazin-2-ylamino)ethyl]-3 -{{(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br

H

0 + N N

N oY x 0 0 1 J : N

H

: ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ّ باستخدام‎ (BR)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy }-1-azabicyclo[2.2.2]octane ٠١ 2-bromo-N-pyrazin-2-ylacetamide 3 )١ ‏(مثال رقم‎ m/e 463 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 5 11 37 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 181), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 8H).

Yovy

VY ‏مثال رقم‎ (3R)-1-[2-Ox0-2-(pyridazin-3 -ylamino)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl) carbonyl]oxy}- 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br-

H

ON 0 ‏رآ‎ ‎H ‎: ‏باستخدام‎ JF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ° (3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane 2-bromo-N-pyridazin-3-ylacetamide ‏و‎ ( ١ ‏(مثال رقم‎ m/e 463 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 6 11.68 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (dd,\1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.69 - 3.56 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 8H).

YA ‏مثال رقم‎

Yovy

(3R)-1-{2-Ox0-2-[(2-phenoxyethyl)amino]ethyl}-3- {[(1-phenylcycloheptyl) carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br-

H

0 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane ٠ 2-bromo-N-(2-phenoxyethyl)acetamide ( ١ ‏(مثال رقم‎ m/e 505 ]11[ 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 5 8.82 (t, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 7H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.12 - 3.97 (m, 4H), 3.64 - 3.46 (m, 4H), 3.37 - 3.27 (m, 3H), 3.18\(s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.44 (m, 8H).

AR ‏مثال رقم‎ (3R)-1-[2-(3-Fluorophenyl)-2-oxoethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Yovy

Br 0 +

N F

0 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ (BR)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane 2-bromo-1-(3-fluorophenyl)ethanone ‏و‎ ( ١ ‏(مثال رقم‎ m/edd64 [M] 'H NMR (399.826 MHz, 1150-06 6 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.69 - 3.54 (m, 4H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.30 (d, 1H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 8H).

Ye ‏ب" مثال رقم‎ (3R)-1-{2-[(5-Methylisoxazol-3-yl)amino] -2-oxoethyl}-3-{[(1- phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br H No

CL

— © J

NS, © 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎

Yovy

‎-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane‏ 3860-3-1 (مثال رقم ‎)١‏ و ‎2-bromo-N-(5-methylisoxazol-3-yl)acetamide‏ . ‎m/e 466 [M]‏ ‎'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 8 11.55 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.20‏ ‎(m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.15 - 4.06 (m,‏ ‎1H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.28 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.39 -‏ ‎(m, 2H), 2.23 -2.11 (m, 2H), 2.03 - 1 87 (m, 3H), 1.82- 1.71 (m, 1H), 1.70- 1 43 (m,‏ 2.27 ‎8H).‏ ‏مثال رقم ‎:١‏ ‎(3R)-1-{2-[(6-Chloropyridazin-3 -yl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1 -phenylcycloheptyl) Va‏ ‎carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2. 2]octane bromide‏ ‎Br‏ ‎H‏ ‎N Ns‏ + 0 ‎N ~N‏ ‎Cl‏ 3 ‎H‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال § ‎JPAKEGEN‏ ‎(3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane‏ (مثال رقم ‎)١‏ و ‎2-bromo-N-pyrazin-2-ylacetamide ٠‏ ‎m/e 497 [M]‏

_ 9 ‏مج‎ ‎IH NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 611.88 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, 2H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.23-2. 11 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1 43 (m, 8H).

YY ‏مثال رقم‎ ° (BR)-1-{2-[(3 -Fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-3- {[(1-phenylcycloheptyl) carbonyljoxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br

H

N oY 0 ٍ 0 8 : ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyloxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane . 2-bromo-N-(3-fluorophenyl)acetamide m/e 79 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 5 10.86 (s, 1 H), 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.38 - 7.28 (m, SH), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.71 - 3 57 (m, 4H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H),2.24 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.43 (m, 9H).

Yovy

YY ‏مثال رقم‎ (3R)-1- [2-(2-Naphthyl)ethyl]-3-{ [1 -phenylcycloheptyl)carbornyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br- of,

N

0

H

: ‏باستخدام‎ FF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ° )١ ‏(مثال رقم‎ (B3R)-3-{[( -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane .2-(2-bromoethyl)naphthalene m/e 482 [M] 'H NMR (399.826 MHz, 014150-06 67.40 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), \ 3.60 - 3.36 (m, 6H), 3.26 (d, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.23 -2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.78- 1.65 (m, 1H), 1.66- 1.43 (m, 8H). مثال رقم ¢¥: (BR)-1-[2-(3 -Methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy }-1- Vo azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Yovy

Br 0 ‏ا‎ ~~

N 0 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ و)١ ‏(مثال رقم‎ 3860-3-61 _phenyleycloheptyl)carbonyl]oxy} -1-azabicyclo[2.2.2]octane 1-(2-bromoethyl)-3-methoxybenzene m/e 462 [M] ° 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) § 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 - 3.40 (m, 5H), 3.26 (d, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 3 02 - 2.85 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.23 -2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.78- 1.65 (m, 1H), 1.66- 1.43 (m, 9H).

Yo ‏مثال رقم‎ \ oe (3R)-1-[2-(5-Methyl-2-thienyl)ethyl]-3-{ [(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 7 0 + ~~

N

0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎

‎(3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane‏ (مثال رقم ‎)١‏ و ‎2-(2-bromoethyl)-5-methylthiophene‏ . ‎m/e 452 [M]‏ ‎'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 67.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.76 (d,‏ ‎1H), 6.67 (dd, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, SH), 3.23 °‏ ‎(d, 1H), 3.19 - 2.98 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.03‏ ‎(m, 3H), 1.74- 1.41 (m, 10H).‏ 1.82 - مثال رقم 17: ‎(3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-(2-phenylethyl)-1-‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide \‏ ‎Br‏ ‎ye‏ + 0 ‎N‏ ‏0 ‎H‏ ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ‎oF‏ باستخدام : ‎(3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane‏ (مثال رقم ‎١‏ ( و ‎(2-bromoethyl)benzene‏ ‎m/e 432 [M] Vo‏ ‎'H NMR (399.826 MHz, DMS0-D6) 67.39 - 7.22 (m, 1 OH), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 3.94 -‏ ‎Yovy‏

3.86 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.42 (1, 4H), 3.24 (d, 1H), 3.11 -3.01 (m, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m, 3H), 1.77 - 1.65 (m,1H), 1.65 - 1.42 (m, 9H).

YY ‏مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-{2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl}-1- © azoniabicyclo[2.2.2]Joctane bromide

Br 0 + F

N F

0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane 1-(2-bromoethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene | ٠ m/e 500 [M] '"H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 6 7.75 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.40 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.56 - 3.39 (m, SH), 3.26 (d, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 3H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 2.05 - 1.82 (m,3H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 9H). Vo

Yovy

و١‏ ا مثال رقم : ‎(3R)-1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1-‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎Br‏ ‏0 ‎o I. )‏ ‎N 0‏ 0 ‎H‏ ‏0 ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة ‎JG‏ باستخدام : ‎(BR)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonylJoxy} -1-azabicyclo[2.2.2]octane‏ (مثال رقم ‎)١‏ ‏و ‎5-(2-bromoethyl)-1,3-benzodioxole‏ . ‎m/e 476 [M]‏ ‎'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 8 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.92‏ ‎(d,1H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, ١‏ ‎1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 3.21 (d, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.93 -‏ ‎(m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.75 - 1.65‏ 2.79 ‎(m, 1H), 1.64 - 1.44 (m, 9H).‏ مثال رقم ‎:Y4‏ ‎(3R)-1-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- Vo‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide‏ ‎Yovy‏

- Ny =

Br CN 0 + TJ

N

0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane 4-(2-bromoethyl)benzonitrile m/e 457 [M] ° ‏ترا‎ NMR (399.826 MHz, 101150-00 8 7.85 (dd, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (td, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 5H), 3.23 (d, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2. 13 (m, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.46 (m, 9H).

Ye ‏مثال رقم‎ ٠١ (3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethyl]-3-{ [(1- phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 0 0 N + ~ N 0 0

H

Yevyy

- ١١.7 — : ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ء باستخدام‎ ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ 0-3-1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane . 2-(2-bromoethyl)-1H-isoindole-1, 3(2H)-dione m/e 501 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 8 7.95 - 7.85 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - ° 7.22 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.56 - 3.37 (m, 5H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.45 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 3H),1.75 - 1.41 (m, 10H).

A ‏مثال رقم‎ (3R)-1-{2- [(6-Chloropyrazin-2-yl)amino) -2-oxoethyl}-3-{[(1- ١ phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 0 No N.C

NC > 51 1 J

N

H

: ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ؟؛ باستخدام‎ ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1-azabicyclo[2.2.2 octane 2-bromo-N-(6-chloropyrazin-2-yl)acetamide ~~ Ve m/e 497 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 6 11.69 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.38 -

Yovy

- ١, 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.1 5 - 5.09 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.16 -4.07 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 4H), 3.42 (dd, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.24 -2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 1H), 1 69 - 1.46 (m, 9H).

YY ‏مثال رقم‎ (BR)-1-{[1 -(4-Chlorophenyl)cyclopropyljmethyl 1-3-1 -phenylcycloheptyl) ° carbonyl]joxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br 0 0 os a : ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ؟؛ باستخدام‎ و)١ ‏(مثال رقم‎ 3020-3-61 _phenylcycloheptyl)carbonyljoxy} -1-azabicyclo[2.2.2]octane . 1-1 -(bromomethyl)cyclopropyl]-4-chlorobenzene ٠١ m/e 492 [M]

IH NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 9 (dd, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 4.98 - 4.93 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.64 (ddd, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - ٠ 1.37 (m, 8H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.16- 1.06 (m, 2H), 1.06 -0.99 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H).

Yovy

—_ \ ٠ ‏ع‎ _

YY ‏مثال رقم‎ (BR)-1-{2-[(5 -Methylpyrazin-2-yl)amino] -2-oxoethyl}-3-{[(1 -phenylcycloheptyl) carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo [2.2.2]octane bromide

Br

H

Oo Jl. N N

YOY

AST TU

3 N

H

: ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ء باستخدام‎ o ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane .2-bromo-N-(5-methylpyrazin-2-yl) acetamide m/e 477 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 5 11.28 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 5.16 -5.08 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), \ 3.69 - 3.55 (m, 4H), 3.46-3.27 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42-2.29 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 8H).

A ‏مثال رقم‎ (3R)-1-(Carboxymethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy }-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide yo ‏نرق‎

ا م \ — { : ‎(3R)-1 -(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-3- {1a _phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-‏ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane‏ ‎Br‏ ‏0 + 0 ‎N Yr <‏ 0 . 0 ‎H‏ ‏0 تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ؟؛ باستخدام : ‎_phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane‏ 6680-3-61 (مثال رقم ‎)١‏ و ‎tert-butyl bromoacetate‏ . m/e 442 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO0-D6) 3 8 - 7.30 (m, 4H), 7.25 (tt, 1H), 5.14 - 5 09 (m, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 4H), 3 39-328(m, 0٠ 1H), 2.42-2.27 (m, 2H), 2.21 -2.11 (m, 2H), 2.02- 1.86 (m, 3H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 9H), 1.47 (s, 9H). ب : (3R)-1-(Carboxymethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide \o

Yovy

- ١.

Br ok OH

No 0 ٍ Oo

H

: PEN .58 ١( ‏تم إذابة‎ (3R)-1 -(2-tert-Butoxy-2-oxoethyl)-3 {a -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane ‏لمدة ©. ساعة. تم تبخير المحلول حتى الجفاف وتمت‎ dig trifluoroacetic acid (JY) © ‏.تم تبخير المحلول . حتى‎ toluene (de ١( acetonitrile (Ja V+) ‏إذابة الزيت المتبقي في‎

A+) ‏و تمت إضافة‎ acetonitrile ‏مل)‎ 7 ١( ‏الجفاف وتكرار الإجراء. تم إذابة الزيت الناتج في‎ : ‏تم تجميع البلورات الناتجة من‎ . diethyl ether (Je (R)-1-(carboxymethyl)-3-( 1 -phenylcycloheptanecarbonyloxy)- 1-azoniabicyclo [2.2.2]octane \ ‏وتجفيفها.‎ etherdl ‏جم) بواسطة الترشيح وغسلها‎ ٠ ) m/e 342 [M+H-CO02] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) § 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 5.1 3- 5.07 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.44 -3.34 (m, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1 .81 - 1.69 (m, \o 1H), 1.68 - 1.44 (m, 9H).

Yovry

— \ ٠ 7 _

Yo ‏مثال رقم‎ (3R)-1-[2-(3 -Chlorophenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br or JL

N Cl 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ 8 ‎-phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane‏ 380-3-41) (مثال رقم ‎)١‏ و ‎1-(2-bromoethyl)-3-chlorobenzene ‎m/e 466 [M] ‏يرا‎ NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 8 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, SH), 7.30 - 7.22 (m, 3H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 5H), 3.23 (d, 1H), ٠ 3.10 - 2.90 (m, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.45 (m, 8H). ‏مثال رقم ¥1: ‎(3R)-1-(2-Amino-2-oxoethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide Vo

Yovy

‎٠ A —‏ \ _ ‎Br‏ ‏بار حا 0 0 0 ‎H‏ ‏إلى ‎ero)‏ جم) : ‎(3R)-3-{[(1-phenylcycloheptylcarbonylJoxy} -1-azabicyclo[2.2 2]octane‏ (مثال رقم ‎)١‏ في ‎١(‏ مل) ‎acetonitrile‏ تمت إضافة ( ١٠جم) ‎2-bromoacetamide‏ . تم تقليب خليط التفاعل 0 عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين تمت إزالة ‎acetonitrile‏ بواسطة تيار من ‎nitrogen‏ تم غسيل المادة الصلبة باستخدام ‎ethyl acetate‏ وتم وضعها تحت تفريغ ‎Ale‏ ثم تقليبها مع ‎YY da)‏ 0 محلول مائي من ‎ammonia‏ لمدة يومين. تمت إزالة ‎ammonia‏ والماء باستخدام تيار من ‎nitrogen‏ ‏وتمت إزالة الآثار الأخيرة تحت تفريغ عال لتعطى (47 مجم) من منتج العنوان.

‎m/e 385 [M]

‎IH NMR (399.826 Mz, DMSO-D6) 3 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7:39 - 7.29 (m, 4H), 7.28-7.21 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.11 -3.94 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.64 (d, 1H),

‎3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 2.00 -

‎1.83 (m, 3H), 1.80- 1.42 (m, 11H).

‏مثال رقم ‎YY‏

‎(3R)-1-{2-Ox0-2-[(3 -phenylpropyl)amino]ethyl} -3-{[(1-phenylcycloheptyl) Vo

‎carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2 .2]octane bromide

- ١٠١.89! -

Br-

H

0 + N

N © 0 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ و)١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane 2-bromo-N-(3-phenylpropyl)acetamide m/e 503 [M] ° 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 6 8.60 (t, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 6H), 7.26 - 7.16 (m, 4H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3 64 - 3.47 (m, 5H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 3.14 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 2.60 (t, 1H), 2.41 -2.25 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.00- 1.83 (m, 3H), 1.73 (quintet, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 8H). : Y A ‏مثال رقم‎ ١ ٠ (3R)-1-[2-(3 -Chloro-4-methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]Joxy} - 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br OMe 0 + ~ LX

N Cl 0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎

- 1١٠١ - ‏ا‎ ‏و‎ )١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3-{[(1-phenylcycloheptyl)carbonylJoxy}-1-azabicyclo[2.2.2]octane . 4-(2-bromoethyl)-2-chloro-1 -methoxybenzene m/e 496 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO-D6) 5 7.44 (d, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 0 1H), 3.45 - 3.29 (m, 4H), 3.24 (d, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1 H), 2.99 - 2.83 (m, 2H), 2.44 - 228 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (mn, 2H), 2.04 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.40 (m, 9H).

AR ‏مثال رقم‎ (3R)-1-{2-[(3-Methylisoxazol-5 -yl)amino}-2-oxoethyl}-3-{[(1 -phenylcycloheptyl) ١ carbonyl]oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide 2-Bromo-N-(3-methylisoxazol-5-yl)acetamide { 7 6 ‏ل‎ ‎0 °N Br

H potassium (> 3A) ‏و‎ 3-methylisoxazol-5-amine (a= Y.4) ‏تم عمل معلق من‎ 2- ‏وعند درجة حرارة الغرفة تمت إضافة (1 جم)‎ dichloromethane ‏مل)‎ ٠٠١( carbonate ‏مل) ماء مع‎ ٠ ¥) ‏تمت إضافة‎ ٠ ‏قطرة قطرة. تم تقليب الخليط طوال الليل‎ 0001 bromide ‏تم صب خليط‎ ٠ ‏دقيقة أخرى‎ ve sad ‏وتم تقليب الخليط‎ potassium carbonate ‏من‎ (=Y) ‏تم تجفيف‎ . dichloromethane ‏مل)‎ 5٠ x ¥) ‏مل) ماء واستخلاصه بواسطة‎ ٠٠١( ‏التفاعل في‎

Yovy

‏وتبخيرها بعد ذلك تحت التفريغ. تمت‎ magnesium sulfate ‏الخلاصات العضوية المجمعة بواسطة‎ ethyl ‏مع التصفية التتابعية باستخدام‎ silica ‏تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود على‎ ‏جم) من مركب العنوان الفرعي.‎ £.A) ‏ليعطي‎ (0 /١( iso-hexane | acetate

IH NMR (299.946 MHz, CDC13) 11.97 (5, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.19 Gs, 3H). 5

Br

H

0 + No. _O

N oY ‘N 0 0 7

H

(en) ‏إلى‎ ‎)١ ‏(مثال رقم‎ (3R)-3+ [(1-phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azabicyclo[2.2.2]octane : ‏تمت إضافة (4 مجم)‎ acetonitrile (Je ¥) ‏في‎ ‎2-bromo-N-(3-methylisoxazol-5-yl)acetamide ٠‏ (مثال رقم 9 ‎٠ (Ir‏ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل و تم إزالة ‎acetonitrile‏ تحت ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود على ‎silica‏ مع التصفية التتابعية باستخدام ‎methanol‏ ‎dichloromethane‏ )+ )2 +4( لتعطي ‎VO)‏ مجم) من مركب العنوان الفرعي. ‎m/e 466 [M] ‎1H NMR (299.947 MHz, DMSO-D6) § 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.16 )6 ° 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.68 - 3.52 (m,

‎١1١١ -‏ - ‎4H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 2.04 - 1.43 (m, 1 4H).‏ تحضير الأمثلة المقارنة )= 3( المشار إليها في جدول ؟ مثال مقارن رقم ‎:١‏ ‎(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl 1 -phenylcyclopentanecarboxylate‏ 0 ‎N‏ ‏0 ‎H .‏ إلى ‎٠ A)‏ جم) ‎methyl] _phenylcyclopentanecarboxylate‏ و ‎(p> ٠١١(‏ : ‎(R)-quinuclidin-3-ol‏ في )+ ‎V+‏ مل)عدعد1اه ؛» تمت إضافة ‎٠٠١(‏ مجم 780 في زيت) ‎sodium hydride‏ . تم تسخين الخليط عند درجة حرارة التكثيف الارتجاعي في جهاز ‎Dean‏ ‎and Stark‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة. ترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة )0 ‎VY‏ ‎Ne‏ مل) ماء . تم فصل الطبقة العضوية الناتجة ؛ وتجفيفها بواسطة (248507) وتبخيرها إلى زيت تمت تنقيته على ‎ae silica‏ التصفية التتابعية باستخدام ‎ethyl acetate‏ تحتوي على ‎IY‏ ‎triethylamine‏ ليعطي ) ‎٠‏ جم) من مركب العنوان الفرعي كمادة صلبة . ‎m/e 300 [M+H]‏ ‎IH NMR (399.826 MHz, DMSO) § 7.29 - 7.39 (m, 4H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 4.55 - 4.62‏ ‎(m, 1H),2.98(ddd, 1H),2.41 -2.68(m, 4H),2.19-2.26(m, 1H), 1.14-1.90(m, 13H). vo‏ ‎Yovy‏

- WY - :١ ‏مثال مقارن رقم‎ (3R)-1-Methyl-3-{[(1 -phenylcyclopentyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo [2.2.2]octane iodide - 0 fl.

N

0

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ٠ )١ ‏(مثال مقارن رقم‎ (3R)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1 -phenylcyclopentanecarboxylate . iodomethane 5 m/e 314 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO) § 7.31 - 7.42 (m, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 4.95 - 5.01 (m, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 3.14 - 3.43 (m, SH), 2.94 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.09 - ٠١ 2.15 (m, 1H), 1.78 - 2.02 (m, 4H), 1.63 - 1.75 (m, 5H), 1.49 - 1.59 (m, 1H). :3 ‏مثال مقارن رقم‎ (3R)-1- [2-Oxo-2-(pyrazin-2-ylamino)ethyl]-3-{ [(1-phenylcyclopentyl) carbonyljoxy}- 1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Yovy

- ١١٠56 -

Br

H

0 + N N

YY) 0 0 1 J 8 N

H

: ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال ؟؛ باستخدام‎ ‏(مثال مقارن‎ 3, using (3R)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1 -phenylcyclopentanecarboxylate 2-bromo-N-pyrazin-2-ylacetamide ‏و‎ )١ ‏رقم‎ ‎m/e#35 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO) 6 11.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.45 - 8.50 (m, 2H), 7.22 -7.43 (m, 5H), 5.03 - 5.10 (m, 1H), 4.29 - 4.36 (m, 2H), 4.04 - 4.14 (m, 1H), 3.56 - 3.72 (m, 4H), 3.42 - 3.54 (m, 1H), 2.56 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 2.25 (m, 1H), 1.57 - 2.03 (m, 10H). tf ‏مثال مقارن رقم‎ . ٠ (3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1 -phenylcyclohexanecarboxylate 0

N

0

H

: ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال مقارن رقم 3 باستخدام‎

_ \ \ ‏اج‎ — methyl 1 -phenylcyclohexanecarboxylate and (R)-quinuclidin-3-ol. m/e 314 [M+H] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO) 8 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 3.01 (ddd, 1H), 2.68 - 2.35 (m, 6H), 1.82 - 1.16 (m, 14H).

HE ‏هت مثال مقارن رقم‎ (3R)-1-Methyl-3-{[(1 -phenylcyclohexyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo [2.2 .2]octane jodide - 0 Nl.

N

0

H

: ‏باستخدام‎ oY ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال مقارن رقم‎ )4 ‏(مثال مقارن رقم‎ (3R)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1 -phenylcyclohexanecarboxylate ٠ . iodomethane s m/e 328 [M] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO) 6 7.33 - 7.44 (m, 4H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 5.00 - 5.07 (m, 1H), 3.82 (ddd, 1H), 3.11 -3 43 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.11 - 2.17@m, 1H), 1.22 - 1.97 (m, 12H).

Yovy

:1 ‏مثال مقارن رقم‎ (3R)-1- [2-Ox0-2-(pyrazin-2-ylamino)ethyl] -3-{[(1 -phenylcyclohexyl)carbonyl] oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br

H

0 Jl. N N

N © ‏ب‎ ‎0 0 1 ٍِ 3 N

H

: ‏باستخدام‎ FF ‏ثم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ° ‏(مثال مقارن رقم ؛) و‎ (3R)-1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1 -phenylcyclohexanecarboxylate . 2-bromo-N-pyrazin-2-ylacetamide m/e 449 M]

IH NMR (399.826 MHz, DMSO) 5 11 37 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.44 - 8.51 (m, 2H), 7.33 \ - 7.46 (m, 4H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08 - 4. 17 (m, 1H), 3.56 - 3.72 (m, 4H), 3.44 - 3 56 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 1H), 1.21 - 2.02(m, 12H).

Yovy

- ١١٠٠ - (3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1 -phenylcyclooctanecarboxylate Vay ‏مثال مقارن‎ 1-Phenylcyclooctanol (i $< cyclooctanone ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة (مثال ١أ) باستخدام‎ . ‏جم) من المركب المطلوب‎ AO) ‏جم) لتعطي‎ 0008) ٠١ ١170/1 (299.946 MHz, CDC13) 57.56 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (mn, TH), 2.13 - 1.82 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 4D), 1.64 - 1.46 (m, 7H). 1 -Methoxy-1-phenylcyclooctane ‏ب)‎ ‎0 ‏أ‎ : ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة (مثال ١ب) باستخدام‎ ٠ ‏جم مادة خام) من‎ VY ( ‏جم) لتعطي‎ 8.0( (١ ‏(مثال مقارن رقم‎ 1 -phenylcyclooctanol ‏المركب المطلوب.‎ 'H NMR (299.946 MHz, CDC13) § 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 7.20 (tn, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.10 (dd, 2H), 1.96 (dd, 2H), 1.82 - 1.36 (m, 10H).

Yovy

‎١١٠ -‏ - ‎1-Phenylcyclooctanecarboxylic acid (z‏ 0 ‎OH‏ ‏تم تحضير من مركب العنوان الفرعي بواسطة طريقة مثال رقم ١ج‏ باستخدام ‎(a A)‏ من ‎1-methoxy-1 -phenylcyclooctane ٠‏ (مثال رقم "(ب)) ليعطي ‎(pa ٠.6(‏ من المركب المطلوب ‎IH NMR (299.946 MHz, CDC13) 57.40 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 2.38 (dd,‏ ‎2H), 2.18 (dd, 2H), 1.72 - 1.34 (m, 10H).‏ ‎Methyl 1 -phenylcyclooctanecarboxylate (2‏ 0 ) : 0 ‎٠‏ تتم التكتيف الإرجاعي ل ‎1-Phenylcyclooctanecarboxylic acid (an V1)‏ (مثال رقم "(ج)) في ‎methanol (de ٠ )‏ و ‎hydrochloric acid (Ja V+)‏ مركز لمدة ‎£A‏ ساعة. تم تبخير المذيب وتمت إذابة المادة المتبقية في ( ‎٠‏ مل) ‎ether‏ والذي تم غسيله بواسطة (١٠٠مل)‏ ماء ؛ و(90 مل) محلول مشبع من ‎sodium bicarbonate‏ و(١٠٠مل)ماءء؛‏ وتجفيفه بواسطة ‎(MgSO)‏ وتبخيره ليعطي ‎٠١6(‏ جم) من مركب العنوان الفرعي كزيت. ‎Yovy‏

- ١١- 'H NMR (299.946 MHz, CDC13) 3 7.43 - 1 8 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 211), 1.71 - 1.39 (m, 1011). :7 ‏مثال مقارن رقم‎ (3R)-1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3 - 1 -phenylcyclooctanecarboxylate 0

N

‏ر)‎ ‎H . تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال مقارن رقم ‎١‏ باستخدام : ‎methyl 1-phenylcyclooctylcarboxylate (Comparative Example 7(d)) and (R)-quinuclidin-‏ ‎3-ol.‏ m/e 342 [M+H] 'H NMR (399.826 MHz, DMSO) § 7.17 - 7.39 (m, 5H), 4.71 - 4.77 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H),2.14-2.86(m, 10H), 1.06- 1.93(m, 14H). : A ‏مثال مقارن رقم‎ (3R)-1-Methyl-3-{[(1 -phenylcyclooctyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo [2.2.2]octane iodide

Yovy

— \ Y . — - 0 Nl.

N

0

H

: ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال مقارن رقم ؛ باستخدام‎ (7 ‏(مثال مقارن رقم‎ (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1-phenylcyclooctylcarboxylate . iodomethane m/ed56 [M] 14 ‏مثال مقارن رقم‎ (3R)-1-[2-Oxo0-2-(pyrazin-2 -ylamino)ethyl]-3-{[(1 -phenylcyclooctyl)carbonyl]oxy}-1- azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide

Br

H

0 J. N N

N >

AST

: N

H

: ‏باستخدام‎ oF ‏تم تحضير مركب العنوان بواسطة إجراء مشابه لطريقة مثال‎ ٠ 2- ‏مقارن رقم 7) و‎ Jha) (3R)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl 1-phenylcyclooctylcarboxylate . bromo-N-pyrazin-2-ylacetamide m/e 477 MT"

YovYy

- ١"١٠- ‏التحليل الدوائي‎

M3 ‏تجربة فعالية المستقبل‎ methyl -21*]11[ ‏لمستقبل 3 بواسطة الارتباط التنافسي ل‎ (PICs0) ‏تم تحديد ألفة المركبات‎ ‏إلى أغشية خلايا 0110-11 (مبيض :7 الصيني) التي تعبر عن‎ (NMS) competition ‏في صيغة تجربة التقارب الوميضي‎ (M3-ACH) Ms ‏البشري‎ muscarinic acetylcholine ‏ه مستقبل‎ .(SPA) ‏مجم من‎ ١ ‏بواسطة الأغشية وتم بعد ذلك حضانتها بمعدل‎ SPA ‏تم التغليف المسبق لخرزات‎

Kd ‏نانومولار»‎ ٠.7 ‏عند‎ PHINMS ‏الخرزات لكل عين مع تخفيفات متوالية من مركبات الاختراع‎ ‏رقم‎ (HEPES ‏ملي مولار‎ ٠١( ‏(ثابت ذوبان تم تحديده معملياً) ومحلول تجربة منظم‎ 5 ٠٠١0 ‏تم إجراء التجربة بحجم نهائي‎ (MgCl ‏يحتوي على © ملي مولار‎ ١.4 pH ‏هيدروجيني‎ Ve ‏تم تحديد الارتباط الكلي‎ . dimethyl sulphoxide (DMSO) ‏(حجم/حجم)‎ 7١ ‏ميكرولتر» في وجود‎ ١ ‏في غياب مركب منافس وتم تحديد الارتباط غير النوعي ل 11045 [711] في وجود‎ PHI 1045 ‏ل‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة وبعد ذلك‎ ١6 ‏تمت حضانة الأطباق لمدة‎ . atropine ‏ميكرومولار‎ ‏تم تطبيعه. تم تحديد وو10م‎ HY ‏باستخدام بروتوكول‎ Wallac Microbeta™ ‏تمت قراءتها على‎ ‏بنسبة‎ PH] NMS ‏المعرف كلوغاريتم سلبي لتركيز المركب المطلوب لخفض الارتباط النوعي ل‎ ٠ ‏قيم :10م لبعض الأمثلة.‎ )١( ‏يوضح جدول‎ .٠

Yovy

‎YY -‏ - جدول رقم ‎)١(‏ ‏مركب مثال رقم تتسم مركبات الاختراع الحالي بأنها تشتمل على حلقة سيكلو هبتيل (حلقة ‎(Cr‏ كما هو موضح في جدول ‎)١(‏ فإن تضمين حلقة ‎cycloheptyl‏ في مركبات الاختراع الحالي يعطى المركبات فعاليات ‎pICsMs‏ أكبر من المركبات المتطابقة التي تشتمل على حلقات ‎(Cs) cyclopentyl‏ ‎(Cg) cyclohexyl ٠‏ أو ‎.(Cs) cyclooctyl‏

‎Yovy

‎YY -‏ - جدول رقم (7): بيانات ‎pICseMs‏ لأمثلة الاختراع ‎(C7)‏ والأمثلة المقارنة التي تحتوي على الحلقات ‎(Cs) cyclooctyl s (Cs) cyclohexyl 5 (Cs)‏ وام لمركب ]م لمركبات مقارنة تحتوي على حلقات ‎4(Cs) cyclopentyl‏ أو ‎cyclohexyl )©( cycloheptyl‏ (مع) 0 ‎(Cs) cyclooctyl‏ بدلا من ‎cycloheptyl‏ ‏(©). ‏).4 (مثال مقارن 4 (مثال مقارن 4) | ‎JEJAY‏ مقارن ‎)١ لاثم(٠٠١١ | )١‏ 7 ‎V.¢‏ (مثال مقارن ‎٠."‏ (مثال مقارن 0( | 7.4 (مثال مقارن ‎(Y‏ | 8.5 (مثال ‎(Y‏ ‎A‏ ( 8 (مثال مقارن ‎٠١‏ (مثال 9 (مثال ‎(Va‏ 8 (مثال مقارن ‎(VY‏ ‎(a‏ 01 قياس ارتباط بروتين البلازما: تم تحديد مدى ارتباط بروتين ‎Lal‏ عن طريق ديلزة المركب عند الاتزان بين البلازما البشرية ومحلول منظم ‎(Se‏ عند ‎V‏ لم وتحديد تركيز المركب في البلازما والمحلول المنظم بواسطة ‎.HPLC-MS/MS ©‏ ‎Yovy‏

‎AYE -‏ - الطريقة: تم تحضير خلايا 5 (قطفة لها ‎Qs‏ جزيثي 00 00( بواسطة الشطف بالما ء ثم النقع في محلول منظم لل ‎dialysis‏ لمدة ساعة كحد أدنى . كان المحلول المنظم لل ‎dialysis‏ عبارة عن محلول ملحي متساوي التوتر السطحي ينظم الرقم هيدروجيني ‎pH‏ عند ‎٠.2‏ ثم تحضير محاليل ° خام من المركب في ‎dimethylsulphoxide‏ بتركيز 0« ملي مولار ‎٠‏ تم الحصول على بلازما بشرية مجمعة مجمدة من المتطوعين. تمت إضافة محلول ‎DMSO‏ الخام إلى البلازما بنسبة ‎٠١‏ ميكرولتر من ‎DMSO‏ إلى كل مل من البلازما. يعطى هذا ‎DMSO ١‏ في محلول البلازما مع كل مركب بتركيز 0 ميكرومولار. بعد ذلك تم تحضير خلايا 5 ونصف الخلايا المملؤة باستخدام ‎75٠6‏ ميكرولتر من محلول ‎١‏ المركب في البلازما ‎٠.‏ بعد تحضيرها ثم إغلاق الخلايا ووضعها في صندوق حضانة عند لام ‎٠‏ بعد ذلك تم تدوير هذه الخلايا لمدة ؛ ساعات كحد أدنى لكي تتزن. بعد الاتزان تمت إزالة ‎٠٠0٠‏ ميكرولتر من عينات المحلول المنظم واضافتها إلى قنينات ‎HPLC‏ ‏جنبا إلى جنب مع ‎٠٠١‏ ميكرولتر من البلازما (عيئة في بلازما مخففة 6 مرات)؛ وتمت إزالة ‎٠‏ ميكرولتر من عينات البلازما وإضافتها إلى قنينات ‎HPLC‏ جنبا إلى جنب مع .5.0 ‎٠‏ ميكرولتر من محلول منظم ‎dialysis‏ (عينة في بلازما مخففة 1 مرات). بعد ذلك تم تحليل العينات باستخدام ‎HPLC-MS/MS‏ . تم الحصول على منحنى معايرة ذي أربع نقاط بواسطة تخفيف المحاليل الخام بواسطة بلازما مخففة 6 مرات بتركيزات 0007 ميكرومولار؛ و 0.00 ميكرومولار؛ و ‎١.75‏ ميكرومولار ؛و ‎٠.50‏ ميكرومولار والتي تم حقنها بهذا الترتيب ثم عينة المحلول المنظم فعينة البلازما. ‎Yovy‏

‎Y o —‏ \ — الحسابات تم تحديد تركيز المركب في العينات باستخدام برنامج 4.1 ‎Mass Lynx Version‏ (منتج بواسطة ‎[35s‏ ميكروماس) والذي يحسب آليا منحنى المعايرة وتركيز المركب في الخلايا. تم تحديد ارتباط بروتين البلازما من منحنى المعايرة كنسبة مئوية للمركب المرتبط بالبلازما البشرية )7 الارتباط) باستخدام المعادلة التالية: مساحة قمة عينة المحلول المزذ ‎fe‏ حجم المحلول المنظم المحقون الارتباط = ‎١ _ You‏ —— ‎PITTING hatin L‏ بالنسبة لمثال رقم ‎(V1)‏ كانت قيمة ارتباط بروتين البلازما البشرية المقاسة باستخدام الإجراء المذكور 794 أرتباط. ضيق الشعب الهوائية الذني يحث عليه ‎methacholine‏ في الكائن الحي ‎٠‏ ثم توريد خنازير هندية ‎Dunkin-Hartley‏ زنة ‎1١١0-6‏ جم بواسطة مؤسسة تغذية معينة. تم إعطاء الحيوانات جرعات من المركب المختبر أو مادة ناقلة ‎Le)‏ بواسطة الاستتشاق ‎inhalation‏ ‏في الخنازير الهندية الواعية أو بواسطة التركيب في القصبة الهوائية (©.٠مل/‏ كجم) تحت التخدير الغازي القابل للإفاقة )70 ‎(halothane‏ سمح للحيوانات بالإفاقة من التخدير قبل قياس ضيق الشعب الهوائية . تم التخدير النهائي للخنازير الهندية بعد إعطاء الجرعة بمدة تصل إلى ‎$A‏ ساعة ‎١٠‏ بواسطة ‎sodium pentobarbitone‏ )+1 مجم/كجم) ؛ تم غرس ناصور في القصبة الهوائية من أجل التنفس الصناعي وتم غرس ناصور في الوريد من أجل إعطاء الميثاكولين. تم جعل الخنازير ‎Yovry‏

الهندية تتنفس صناعياً باستخدام مضخة تنفس ذات حجم ثابت ( ‎Harvard Rodent Ventilator‏ ‎(model 3‏ بمعدل ‎٠١‏ نفس/ دقيقة وحجم مدى جزري مقداره © مل/ كجم أثناء التحضير للجراحة. تم قياس وظيفة الرئة (مقاومة ‎Al‏ واستجابتها) في الخنازير الهندية المخدرة والتي تتنفس صناعيا باستخدام نظام قياس رنري ‎(SCIREQ, Montreal, Canada) Flexivent‏ متصل بالناصور المغروس في القصبة الهوائية. ثم جعل الحيوانات تتنفس صناعياً (نموذج تنفس صناعي جيبي كاذب) بمعدل ‎Te‏ نفس في الدقيقة بحجم مدى جزري مقداره © ‎[Ja‏ كجم. ثم استخدام ضغط زفيري موجب من ؟١-‏ ؟ سم 0 . تم قياس مقاومة التنفس باستخدام جهاز ‎Flexivent‏ "دفعات" (لمدة ‎١‏ ثانية تردد ‎١‏ هرتز) ‎٠‏ تم قياس مقاومة الرئة واستجابتها قبل وبعد ‎foo‏ لإعطاء الوريدي ل ‎methacholine‏ )¥ و ‎٠١‏ و ‎Yo‏ ميكروجرام/ كجم). تم حساب أقصى زيادة في المقاومة بعد تجربة ‎methacholine‏ وتم حساب تأثير المركب المختبر على التغيرات في وظيفة الرئة التي بحث عليها ‎.methacholine‏ ‏تم حساب النسبة المئوية لتثبيط ضيق الشعب الهوائية عند كل جرعة من ميثاكولين كالآتي: التغير في المقاومة للمجموعة المعالجة بالمادة الناقلة - التغير في المقاومة في المجموعة المعالجة بالمركب ‎Yeu X‏ التغير في المقاومة للمجموعة المعالجة بالمادة الناقلة ‎١٠‏ تثثبيط إفراز اللعاب الذي يحث عليه ‎pilocarpine‏ بواسطة المركبات المعطاة في الوريد: تم توريد خنازير هندية زنة 450 006 جم بواسطة هارلان» المملكة المتحدة أو دافيدهول وستافس؛ المملكة المتحدة وتمت أقلمتها في تجهيزات داخل المعمل لمدة ثلاثة أيام كحد أدنى قبل

‎١١٠ -‏ - استخدامها. تم تقسيم الخنازير الهندية عشوائيا إلى مجموعات علاج وتم وزنها. تم التخدير الخفيف لكل حيوان ‎(Halothane Lt)‏ وتم إعطاؤه المركب أو مادة ناقلة في الأنف )0+ ‎[da‏ كجم) وقبل التجربة باستخدام ‎pilocarpine‏ بمدة تصل حتى 4 7 ساعة. عند النقطة الزمنية لبدء التجربة تم التخدير النهائي للخنازير الهندية باستخدام ‎urethane‏ (محلول ‎Yo‏ في ‎٠.54 HO‏ جم/كجم). 0 بعد الوصول إلى تخدير كاف (غياب رد الفعل للوخز) تم وضع حشوة ماصة في فم كل حيوان لمدة © دقائق لتجفيف اللعاب المتبقي؛ وتم إزالة هذه الحشوة واستبدالها بحشوة جديدة سبق وزنها لمدة © دقائق لأخذ قراءة خط الأساس لإنتاج اللعاب. بعد إنتهاء فترة الخمس دقائق هذه تمت إزالة الحشوة وتم وزنها. تم إدخال حشوة جديدة سبق وزنها في الفم قبل تلقي كل حيوان تحت الجلد بيلوكاربين خلف العنق (71-١؛‏ مجم/كجم عند 7 مل/ كجم). ‎٠‏ ثمت إزالة الحشوة؛ وتم وزنها واستبدالها بحشوة جديدة سبق وزنها كل 0 دقائق حتى ‎١5‏ دقيقة. تم حساب إنتاج اللعاب بطرح وزن الحشوة السابق وزنها من وزن الحشوة بعد © دقائق وتم جمع هذه الأرقام مع بعضها للحصول على تراكم اللعاب على مدى ‎١١‏ دقيقة. يمكن تحليل كل فترةٍ مقدارها © دقائق بالإضافة إلى إجمالي فترة التسجيل ومقدارها ‎١١‏ دقيقة. يفترض أن خط الأساس لإنتاج اللعاب كان ثابتاً ويتم ضربه في ؟ لإنتاج قراءة خط الأساس لإنتاج اللعاب على مدى ‎١١‏ دقيقة. ‎١‏ يمكن حساب تثبيط اللعاب المنتج بواسطة المركب باستخدام المعادلة التالية: ‎-١ )‏ (المركب المختبر - خط الأساس)/ (المادة الناقلة - خط الأساس) * ‎.٠٠١‏ ‎Yovy‏

Claims (1)

1. ‎١١0 -‏ - عناصر الحماية ‎١ ١‏ - مركب من الصيغة

   ل" . بدك ص 0 0 ‎V‏ حيث: ؛ - تشكل لوثم معا إلى جانب ذرةٍ الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية © كربوكسيلية أليفاتية ‎aliphatic carbocyclic ring‏ بها ‎١‏ ذرات والتي يمكن أن يكون بها 1 استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو ل مستقل من ‎alkyl), N(Ci alkyl):‏ )تالا ‎alkoxy, NH,,‏ مر ‎halogen, hydroxyl,‏ ‎A‏ و ‎Sly © alkyl‏ يكون في مجموعة ‎alkyl Cig‏ الخاصة به استبدال اختياري ‎A‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎R® . hydroxyls halogen ٠‏ تمثل ‎phenyl‏ ؛ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانسة بها عدد ‎١‏ يتراوح من © إلى 6 ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو ‎١"‏ أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎nitroy « cyanos ٠‏ ¢ و ‎C(O)NRMR',‏ بالل عورم ‎NR'R",‏ ,يمرم ‎SH,‏ ‎NRP®C(O)NRMRY, Ve‏ تروب ان ‎C(O1R', NR''S(OY’R™, NR”’C(O)R,‏ م ‎OR¥‏ و ‎alkyl Cis‏ والتي يكون في مجموعة ‎alkyl Cie‏ الخاصة به استبدال اختياري ‎M1‏ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyl VY‏ ¢ أو من ‎alkoxy‏ ¢ أو ‎¢NH,, 1111) alkyl) and N(Ci.6 alkyl),‏ ‎RY ٠‏ تمثل مجموع لها الصيغة ‎(I)‏ أو ‎(Ta)‏ أو ‎(IIIb)‏ ‎Yovry‏

   ‎AYA -‏ - ‎Hoo‏ ‏ا ‎SOT TRL‏ ‎wm‏ ! رت 7 ‎oh Nw (Ila),‏ ‎Ye‏ حيث ‎١‏ 7 تكون عبارة عن ‎-CHy-‏ أو ‎«-CHaCHy-‏ أو ‎«-CHCH,CH,-‏ ويمكن أن يكون هناك ‎YY‏ استبدال على الحلقة في المجموعة (11) في الموضعين “ أو 4؛ ‎YY‏ ال تكون ‎١‏ أو ؟؟؛ ‎YE‏ #6 تكون ١أو‏ ؟؟؛ ‎Y°‏ 2 تكون عبارة عن ‎-CHy-‏ ‎RT YT‏ تمثل مجموع لها الصيغة ‎(IV)‏ ‎vv‏ ب صمي د ‎Iv),‏ ‎YA‏ حيث ‎YA‏ # تكون صفر أو ١؛‏ © 18# تمثل ‎alkyl Cra‏ » والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎١‏ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ ‎TY‏ أو ‎calkoxy Cis‏ أو متت أى ‎(alkyl Cis) NH‏ رملا ‎alkyl Cie)‏ )د ؛ ‎Less TY‏ » تكون ‎Ble‏ عن صفرء ‎yy‏ تكون عبارة عن صفر؛ وعندما ‎w‏ تكون عبارة عن ‎TE‏ ١١و‏ ل تكون عبارة عن صفر أو ١؛‏ ‎Yo‏ © تمثل صفرء أو ‎«-CONR®- sl NR® 3} ¢S(0)o-2‏ أو - 0111 أو -271800 أو ‎sl -NR*SOp- ¥1‏ جوف أر ‎«-HC=CH- Jf « C(0)0-‏ أر ‎ethynylene‏ ؛ ‎YY‏ 57 تمثل مجموعة حلقية ‎Cyc!‏ أو مجموعة ‎alkyl Cry‏ ؛ والتي يمكن أن يكون في ‎VA‏ مجموعة ‎alkyl Cig‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات م

   ‎AY. =‏ - ‎Te‏ الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl sl ¢ halogen‏ « أو بن ‎alkoxy 64‏ أو ‎(alkyl Cig) NH SNH,‏ و ‎alkyl Cia)‏ )د ؛ ومجموعة حلقية ‎١‏ “ترح و ‎OCye?‏ ويمكن أن تمثل 7م على نحو إضافي ‎hydrogen‏ عندما ‎Q Ja‏ ‎£Y‏ صمو ار ‎-CONR®- | (NR®‏ }5 رمي أو ‎«-C(0)0-‏ أو ‎-HC=CH-‏ أو ‎ethynylene ¢V‏ ¢ ؛؟؛ وتمثل كل من ‎Cyc‏ و ‎Cyc?‏ على نحو مستقل ‎aryl‏ ؛ ‎aryly‏ غير متجانس؛ و حلقية ‎Le aliphatic carbocyclic 5‏ عدد يتراوح من ؟ إلى 8 ذرات أو مجموعة حلقية غير 21 متجانسة ‎aliphatic‏ بها عدد يتراوح من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ والتي يمكن أن يكون بكل منها ‎£Y‏ استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو ‎EA‏ مستقل من ‎halogen‏ ؛ ‎SH, S(O)2R’, NRYR'Y, «nitro cyanoy‏ ‎S(0),NRR®, C(O)NR"R", C(OLR', NR'S(OYR", NRUCORY, £1‏ ‎phenyl NRZC(0),R2, NRPC(O)NR* RZ, OR* ©.‏ ¢ و ‎lls alkyl Crs‏ يكون )© في مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎alkyl Cig‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من "© مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ ¢ "© أو ‎«alkoxy Cis‏ أو متتل ‎¢x( alkyl Cig) Noy ) alkyl Cie) NH‏ 4 83 تمثل ‎hydrogen‏ أن بن ‎alkyl‏ ؛ 0° _تمثل كل من 187 و ‎JER‏ نحو مستقل ‎alkyl Crug‏ ¢ والتي يمكن أن يكون بمجموعة ‎alkyl ©. © 1‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي © يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxyl‏ + أو ‎alkoxy Ci.‏ » أو ‎(NH, oA‏ أو ‎alkyl Ci) Ns ) alkyl Cig) NH‏ )د 04 كل من ‎RM! 5 RY‏ و 2ج و ‎R13‏ و ‎RP 5 RM‏ و ‎RY 5 RY 5 R16‏ 3 20ج ‎R*! Pp‏ 5 6 العو تع و ‎Jia R® ,R® 4R*‏ كل منها على نحو مستقل ‎hydrogen‏ أو بن ‎«allyl ١‏ حيث © ‎alkyl‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو ‎SS‏ من ‎Yovy‏

   ‎١7١ -‏ - ‎OY‏ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl | halogen‏ ‎١"‏ أو ‎alkoxy Cis‏ © أو ‎alkyl Cig) NH NH;‏ ) و ‎alkyl Cre) N‏ )د ؛ أو أي من الس وَأ اج أو ‎R13 5 R12‏ وكلج أو ‎R RS‏ أو ‎(RY‏ بالإضافة إلى 3 ‎nitrogen‏ ‏© المرتبطان ‎cle‏ بحيث يمكن أن يكونا حلقة غير متجانسة أليفاتية تتكون من ؛ إلى 8 ‎١‏ ا اذات؛ والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات ‎ay‏ الاستدال التي يتم اختيارها من ‎halogen‏ ؛ أو ‎alkyl 6 hydroxyl‏ ؛ والتي يمكن ‎A‏ أن يكون بمجموعة م ‎alkyl‏ الخاصة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من 4 مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ « أو ‎hydroxyl‏ ¢ ‎#٠‏ تمثل 2ه مقبول صيدلانيا من حمض أحادي التكافؤ أو عديد التكافؤ. ‎VA‏ ‎=F ١‏ مركب وفقا لعنصر الحماية ١؛‏ حيث تمثل ‎phenyl B®‏ ؛ حيث يمكن أن يكون في ‎phenyl‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ‎alkoxy Ci4s hydroxyls halogen Y‏ و يلللا ‎alkyl Cia) NHy‏ ( و ‎N(Ci4‏ ‎alkyl Cry cus alkyl Cras OCFss calkyl), ¢‏ يمكن ‎of‏ يكون بها استبدال © اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen 1‏ + وا«وعانيط . ‎YY‏ - مركب وفقا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎oY‏ حيث تشكل ل8 و12 ‎Lee‏ إلى جانب ذرة " الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية ‎cyclohexyl‏ بها ‎١‏ ذرات والتي يكون بها ¥ استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو ‎ ¢‏ مستقل من ‎halogen‏ ؛ أو ‎ ¢ hydroxyl‏ يب ‎alkyl‏ . ‎Yovy‏

   ‎١١١ -‏ - ‎١‏ 2 - مركب وفقا لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎oF‏ حيث تشكل 18 و82 معا إلى جانب 53 " الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية ‎cyclohexyl‏ بها ‎١‏ ذرات 5 ‎RY‏ تمثل ‎phenyl ¥‏ . ‎١‏ © = مركب وفقا لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎of‏ حيث ‎RY‏ تمثل مجموعة لها " الصيغة ‎(Ila)‏ ‎NR Y‏ ؤ ‎(Ila).‏ ‎١١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى © حيث تمثل ‎RY‏ مجموعة ‎Ci‏ ‎Cus alkyl VY‏ أن ‎alkyl Cra‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من 3 مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls « halogen‏ « ¢ أو من ‎alkoxy‏ 6 أو ‎٠ phenyl‏ أو ‎naphthyl‏ + أو ‎furanyl‏ + أو ‎thienyl‏ © أو ‎phenoxy °‏ + حيث أن مجموعة بر ‎alkoxy‏ ¢ أو ‎phenyl‏ « أو ‎naphthyl‏ ؛ أو ‎furanyl‏ ‎١‏ أو ‎thienyl‏ ؛ أو ‎Se phenoxy‏ أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ا مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl 5 halogen‏ ‎alkoxy Crags lug A‏ و ‎alkyl C14) NH (NH,‏ ( و ‎alkyl),‏ من)لل 5 ‎OCF;‏ « ‎Gus alkyl Cras 9‏ أن ‎alkyl Cog‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر ‎٠‏ .من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl s <halogen‏

   ‎١١١7 -‏ - ‎١ ١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 حيث تمثل ‎LR‏ يلي ‎¢Q-R” — alkylene - C14 Y ‎~C(0)0-, -HC=CH ‏عن‎ lee ‏حيث إن © تكون‎ v ‏؛ ‎JSRT‏ مجموعة حلقية ‎Cyc‏ أو مجموعة © ‎٠ alkyl‏ والتي يمكن أن يكون في ‏© مجموعة ‎alkyl Cig‏ الخاصة بها استبدال اختياري ب ‎hydroxyls ¢ halogen‏ ؛ ‎phenyl 1‏ و ‎phenoxy‏ ؛ حيث أن مجموعة ‎phenyl‏ أو ‎phenoxy‏ يمكن أن يكون بها ‎١‏ استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو ‎A‏ مستقل من ‎hydroxyl 3 halogen‏ + و1300 ¢ وبر ‎alkoxy‏ و ‎¢OCF;‏ و ‏4 تثل اعون ‎phenyl‏ ؛ أو حلقة ‎aryl‏ غير متجانس بها عدد يتراوح من © إلى + ذرات ‎٠‏ أو مجموعة حلقية غير متجانسة أليفاتية ‎aliphatic heterocyclic ring‏ بها عدد يتراوح ‎١‏ من ؛ إلى ‎A‏ ذرات؛ حيث يكون بكل منهما استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من ‎VY‏ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyl 5 halogen‏ ‎alkoxy Cras \Y‏ و ‎NH «NH;‏ (من ‎(alkyl‏ و ‎phenyls « N(Ci alkyl),‏ ¢ رين ‎Cus alkyl ٠4‏ أن ‎phenyl‏ أو ‎alkyl Cu‏ يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو ‎٠‏ أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ؛ ‎hydroxyls 1‏ . ‎A ١‏ - مركب وفقا لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١‏ حيث تمثل 85 مجموعة ‎Cia‏ ‎alkylene Y‏ -اعي ‎¢—Q-‏ ‏" حيث أن © تكون عبارة عن ‎CONH-‏ -؛ وتكون ‎Cyc!‏ عبارة عن ‎aryl‏ غير متجانس

   ؛ .بها عدد يتراوح من * إلى ‎١‏ ذرات حيث يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من ‎hydroxyls halogen‏ ‎alkoxy Cia 1‏ و ‎alkyl Cis) NH (NH;‏ ( و ‎phenyl s « N(Ci4 alkyl),‏ «¢ رين ‎Yovy

   - ١754 - ‏يمكن أن يكون بهما استبدال اختياري بواحدة‎ alkyl Cp ‏أو‎ phenyl ‏أن‎ Cus alkyl VY « halogen ‏أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها على نحو مستقل من‎ . hydroxyls 8 ‏يتم اختياره من‎ Cum) ‏مركب وفقا لعنصر الحماية‎ - ١ ١ (3R)-1-Methyl-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyloxy}-1- Y azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 3R)-1-(3 -Phenoxypropyl)-3-{[(1- v phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ¢ (3R)-1-[2-(Isoxazol-3-ylamino)-2-0xo0 ethyl]-3-{[(1- ° phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1 -azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 1 (3R)-1-(4-Fluorobenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- v azoniabicyclo[2.2.2]octane X, A (3R)-1-Benzyl-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]Joxy}-1- A azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ٠٠١ (3R)-3-{[(1 -Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1-[3 ~(trifluoromethoxy)benzyl]- ١ 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, WY (3R)-1-(3,4-Difluorobenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- Ww azoniabicyclo[2.2.2]octane X, Vi (3R)-3-{[(1-Phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }-1-{[5-(trifluoromethyl)-2- Ve furyl]methyl}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 1 (3R)-1-(3-Methoxybenzyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyljoxy}-1- WV azoniabicyclo[2.2.2]octane ‏بكر‎ VA (3R)-1-(2-Phenoxyethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy}-1- 1

   ~ \Yo - azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ve (3R)-1-[2-(Benzyloxy)ethyl]-3- {11 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- 979 azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ١" (3R)-1-[2-(Isoxazol-3 -ylamino)-2-oxoethyl]-3-( {[1-(2- vy thienyl)cycloheptyl]carbonyl} oxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, vi (3R)-1-(2-Oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3-{[(1- Yo phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy} -1-azoniabicyclo[2.2 2]octane X, 91 (3R)-1 ~(2-Morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-3 -{[(1- vv phenylcycloheptyl)carbonyljoxy} -]1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, YA (3R)-1- [2-Oxo-2-(pyrazin-2-ylamino)ethyl] -3-{[(1- va phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ¥. (3R)-1-[2-Oxo-2-(pyridazin-3-ylamino)ethyl]-3-{[(1- 9 phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, vy (3R)-1-{2-Ox0-2-[(2-phenoxyethylaminoJethyl}-3-{[(1- YY phenylcycloheptyl)carbonyljoxy} -1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, Ye (3R)-1-[2-(3-Fluorophenyl)-2-oxoethyl]-3-{[(1- ve phenylcycloheptyl)carbonylJoxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, v1 (3R)-1-{2-[(5-Methylisoxazol-3-ylyamino]-2-oxoethyl}-3-{{(1- vy phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2 2]octane X, VA (3R)-1-{2-[(6-Chloropyridazin-3-yl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- Ya phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2}octane X, 5 (3R)-1-{2-[(3-Fluorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- 3 phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ‏ل‎ ‎YoYy

   EY (BR)-1-[2-(2 -Naphthyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl) carbonyljoxy}-1- ‏ل‎ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane X, it (3R)-1-[2-(3 -Methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] OXY }- to 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 2 (3R)-1-[2-(5-Methyl-2 -thienyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy }- ty 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, EA (BR)-3-{[(1 -Phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-(2-phenylethyl)-1- £9 azoniabicyclo[2.2.2]octane X, or (3R)-3-{[(1-Phenylcycl oheptyl)carbonyl]oxy}-1- {2-[3- 2 (trifluoromethyl)phenyl] ethyl}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, oy (3R)-1-[2-(1,3-B enzodioxol-5-yl)ethyl]-3-{[(1- ov phenylcycloheptyl)carbonyljoxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, of (3R)-1- [2-(4-Cyanophenyl)ethyl]-3-{ [1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- oe azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 81 (3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3 -dihydro-2H-isoindol-2-yl) ethyl]-3-{[(1- ov phenylcycloheptyl)carbonyl]oxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, oA (3R)-1-{2- [(6-Chloropyrazin-2-yl) amino]-2-oxoethyl}-3-{[(1- od phenylcycloheptyl)carbo nylJoxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2Z]octane X, 1 (3R)-1-{[1-(4-ChlorophenylcyclopropylJmethyl}-3-{[(1- 11 phenylcycloheptyl)carbonylJoxy }-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 1 (BR)-1-{2-[(5 -Methylpyrazin-2-yl)amino]-2-0xo0 ethyl}-3-{[(1- 1 phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 14 (3R)-1-(Carboxymethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- 1s Yovy

   - ١٠١ - azoniabicyclo[2.2.2]octane X, 10 (3R)-1-[2-(3 -Chlorophenyl)ethyl]-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- ‏بن‎ ‎azoniabicyclo[2.2.2]octane X, TA (3R)-1 -(2-Amino-2-oxoethyl)-3-{[(1 -phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1- 14 azoniabicyclo[2.2.2]octane X, Ve (3R)-1-{2-Ox0-2-[(3 -phenylpropyl)amino]ethyl 1-3-4])1- ‏ال‎ ‎phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, ‏ل‎ ‎(3R)-1-[2-(3 -Chloro-4-methoxyphenyl)ethyl]-3-{[(1- ‏ل‎ ‎phenylcycloheptyl)carbonylJoxy} -1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X, and vi (BR)-1-{ 2-[(3-Methylisoxazol-5-yl)amino] -2-oxoethyl}-3-{[(1- ve phenylcycloheptyl)carbonyl] oxy}-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane X; ‏1ل‎ ‏«متصه_مقبول صيدلانيا من حمض أحادي أو متعدد التكافؤ.‎ X ‏حيث تمثل‎ VY ‏والتي تشتمل على تفاعل مركب‎ of ‏عملية خاصة بتحضير مركبات من الصيغة‎ - ٠١ ١ ‏و18 كما هو محدد في الصيغة ([)؛‎ RIS RY ‏حيث يتم فيه تحديد‎ (XIV) ‏من الصيغة‎ ¥ ‏منه‎ acid halide sf acid anhydride ‏أو‎ « alkyl ester Ci.

   PI fe oS ¢ 0 (XIV) ‏7؛ و7؛‎ Cua (XVID) ‏أو الصيغة‎ (XVIa) ‏أو الصيغة‎ (XV) ‏مع مركب من الصيغة‎ © ‏في الصيغة‎ hydroxyl ‏ومجموعة‎ (I) ‏تكون وفقا لما تم تحديده في الصيغة‎ by ‏وع؛‎ 1 .4 ‏عند الموضع ؟ أو‎ (XV) OY

   - \YA- HO Has HO f HO A, Ly, (XV), (XVla), (XVIb), (Ve) ‏أو‎ (Vb) ‏أو‎ (Va) ‏لإنتاج مركب من الصيغة‎ q / ١ 4 2 (CH) R" 2 1 2 0 0 <r 0 ‏مكح‎ z ) YS Ve 0 Y (CH), N (Vb), (Va), (Vo), ‏وثع وفقا لما ثم تحديدها في عنصر الحماية رقم‎ (R% ‏حيث تكون كل واحدة من اج‎ yy 8*- ‏مع مركب من الصيغة‎ (VE) ‏أو‎ (VB) ‏أو‎ (Va) ‏وبعد ذلك تتم مفاعلة الصيغة‎ ١ ١ ‏على‎ R95 ) halogen « ‏تاركة (على سبيل المثال‎ de gana ‏تكون‎ LG ‏حيث‎ (LG ١" ‏وتنفيذ واحدة من النقطتين التاليتين اختياريا:‎ oJ ‏النحو المحددة به قبل ذلك في الصيغة‎ yg I ‏من الصيغة‎ AT ‏تحويل المركب إلى مركب‎ (ye ‏لحمض أحادي أو متعدد التكافؤ.‎ anion ‏تكوين ملح مقبول صيدلانيا ب‎ 47 ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة 1 كما هو محدد في أي من‎ - ١١ ١ sale ‏إلى 4 بالاشتراك مع مادة مساعدة مقبولة صيدلانياء أو‎ ١ ‏عناصر الحماية من‎ " ‏حاملة.‎ ole ‏مخففة أو‎ |" Yovry

   - ١٠8- ١١ ‏عملية لتحضير تركيبة صيدلانية كما هو محدد في عناصر الحماية رقم‎ - VY ١ ‏والتي تشتمل على خلط مركب له الصيغة (1)؛ وفقا لما تم تعريفه في أي من عناصر‎ " ‏إلى 9؛ مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانيا.‎ ١ ‏؟ الحماية من‎ ‏مركب من الصيغة 1 وفقا لما هو محدد في أي من عناصر الحماية من‎ - ١7 ١ ‏إلى 4 للإستخدام في العلاج.‎ ١ " ١ ‏استخدام مركب من الصيغة 1 كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من‎ - VE) ‏إلى ؛ في تصنيع دواء لاستخدامه في علاج مرض الانسداد الرثوي المزمن.‎ ‏منتج صيدلاني يشتمل على توليفة من مكون نشط أول عبارة عن مركب من‎ © ١ ‏إلى 9؛ ومكون نشط واحد‎ ١ ‏كما هو محدد في أي من عناصر الحماية من‎ TARY ‏آخر على الأقل؛ يتم اختياره مما يلي:‎ TF Olid ‏؛؟ - - مثبط إنزيم فوسفو داي‎ «2 adrenoceptord! ‏مساعد مستقيل‎ — © ‏معدل وظيفة مستقبل كيموكين؛‎ - 1 ¢ kinase ‏مثبط وظيفة إنزيم‎ - Vv « protease ‏إنزيم‎ bbe - A .steroidal glucocorticoid receptor ‏عامل مساعد لمستقبل‎ - q .non-steroidal glucocorticoid receptor ‏عامل مساعد لمستقبل‎ - ٠ Yovy

   .ع - ‎١١١‏ - مركب من الصيغة (7)؛ أو ملح إضافة حمض مقبول صيدلانيا ‎tin‏ ‏يع ‏درك حم 0 00 ¥ حيث ¢ تشكل لوثم معا إلى جانب ذرةٍ الكربون التي ترتبطان بها بشكل مباشر حلقية ‎aliphatic carbocyclic 5‏ بها ا ذرات والتي يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة 1 أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ؛ أو ‎hydroxyl V‏ ¢ أو ‎NH(Cy.s alkyl) and N(Cys alkyl) sl ¢ alkoxy Cus‏ بوتلا 5 ‎Cue‏ ‎Alls alkyl A‏ يكون في مجموعة ‎alkyl Cre‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو 4 أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎halogen‏ ‎hydroxyls ٠‏ ¢ ‎١١‏ 3ع تمثل ‎phenyl‏ » أو ‎aryl Ada‏ غير متجانسة بها عدد يتراوح من © إلى 6 ‎Wild‏ ‎١‏ والتي يمكن أن يكون بكل منها استبدال اختياريا بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ‎٠‏ التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من 1810860 ‎SH, S(O). ¢ nitro s « cyano s‏ ‎Vf‏ تلعترموتني ‎C(O)R",‏ بتلساعسرم ‎S(O)NR"R”,‏ بللعاعير ثب ‎OR™ \e‏ تلعاتعسررمى تي كترم عي التعرو تل و ‎alkyl Cis‏ والتي ‎MT‏ يكون في مجموعة ‎alkyl Cis‏ الخاصة به استبدال اختياري بواحدة أو أكشر من ‎١١‏ مجموعات الاستبدال التي يتم انتقاؤها على نحو مستقل من ‎hydroxyl‏ ¢ أو من ‎alkoxy VA‏ ؛ أو ‎¢NH,, 1117) alkyl) and N(C1.6 alkyl)‏ ‎Ha‏ ئعج تمثل مجموع لها الصيغة )11( أو ‎(ITT)‏ أو ‎(IIb)‏ ‎Yovy‏

   ‎١41١ -‏ - ‎Hoy‏ ‏2 ‏/

   ‎Y.‏ لامي ‎cy. N‏ ‎2/a‏ ‎(VIIb), N vim), (VI),‏ /~ ‎7١‏ حيث : "لا تكون عبارة عن ‎-CHp-‏ أو ‎-CH CH‏ أو -.011:011:01-؛ ويمكن أن يكون هناك ‎YY‏ استبدال على الحلقة في المجموعة (11) في الموضعين “ أو 4؛ ‎YE‏ 8 تكون ‎١‏ أو ؟؟ ‎Yo‏ © تكون ١أو‏ ؟؟؛ 1 27 تكون عبارة عن ‎~CHp-‏ ‏له