BRPI0718750A2 - Derivados de quinclidina de ácido (hetero) arilciclo-heptanocarboxílico como antagonistas de receptor muscarínico. - Google Patents

Derivados de quinclidina de ácido (hetero) arilciclo-heptanocarboxílico como antagonistas de receptor muscarínico. Download PDF

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Astrazeneca Ab
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINICLIDINA DE ÁCIDO (HETERO) ARILCICLO-HEPTANOCARBO- XÍLICO COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR MUSCARÍNICO".
A presente invenção refere-se a ésteres de alquila substituídos 5 por cicloalquila de amino álcoois policíclicos, um processo para sua prepara- ção, composições farmacêuticas contendo os mesmos, um processo para preparar composições farmacêuticas, seu uso em terapia e intermediários de uso em sua preparação.
Receptores muscarinicos são um receptor acoplado à família de proteína G (GPCR) tendo cinco membros de família Mi, M2, M3, M4 e M5. Dos cinco subtipos muscarinicos, três (Mi, M2 e M3) são conhecidos exerce- rem efeitos fisiológicos sobre tecido de pulmão humano.
Nervos parassimpáticos são a série de reação principal para a broncoconstrição de reflexo em vias aéreas humanas e mediam o tônus das 15 vias aéreas liberando acetilcolina sobre receptores muscarinicos. O tônus das vias aéreas é aumentado em pacientes com distúrbios respiratórios tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e por esta razão antagonistas de receptor muscarínico foram desenvolvidos para uso em tra- tamento de doenças das vias aéreas. Antagonistas de receptor muscarínico, 20 frequentemente chamados anticolinérgicos em prática clínica, ganharam a- ceitação difundida como uma terapia de primeira linha para indivíduos com COPD, e seu uso foi extensivamente revisto na literatura (por exemplo, Lee e outros, Current Opinion em Pharmacology 2001,1, 223-229).
Quando usados para tratar distúrbios respiratórios, antagonistas 25 de receptor muscarínico são tipicamente administrados por inalação. Entre- tanto, quando administrados por inalação uma proporção significante do an- tagonista de receptor muscarínico é frequentemente absorvida na circulação sistêmica resultando em efeitos colaterais reportados tal como boca seca. Adicionalmente, a maioria dos antagonistas muscarinicos tem uma duração 30 relativamente curta de ação requerendo que eles sejasm administrados di- versas vezes ao dia. Um tal regime de dosagem diária múltipla não é apenas inconveniente ao paciente porém também cria um risco significante de tra- tamento inadequado devido à não-submissão do paciente associada com a escala de dosagem repetida freqüente.
Neste contexto, portanto, permanence uma necessidade de no- vos compostos que sejam capazes de bloquear receptores muscarinicos.
Em particular, existe uma necessidade de novos antagonistas muscarinicos que têm alta potência e efeitos colaterais sistêmicos reduzidos quando ad- ministrados por inalação. Além isso, existe uma necessidade de novos anta- gonistas muscarinicos que exibem uma longa duração de ação quando do- sados por inalação, e que são receptivos à dosagem de uma vez ou duas 10 vezes ao dia.
O WO 98/04517 descreve arilciclopropano, arilciclobutano, arilci- clopentano e ésteres arilciclo-hexano carboxílicos tendo atividade antimus- carínica sobre o músculo liso da bexiga urinária.
De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula (I):
em que
R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituin- 20 tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci_6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila), N(Ci-e alquila)2 e Ci_6 alquila cuja alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
R3 representa fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(0)o.2R9, NR10R11, S(O)2NR12R131 C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R221 NR23C(O)NR24R251 OR26 e Ci-6 alquila cuja alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C^6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-e alquila)2;
em que
Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel em grupo (II) pode estar na posição 3 ou 4;
ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- xila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci_6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2;
quando w é 0, Y é 0; quando wé1,Yé0ou1;
Q representa O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, - NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno;
R7 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo C-m alquila
R4 representa um grupo de fórmula (II) ou (IIIa) ou (lllb);
(IIIa)
(lllb),
10
a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é -CH2-;
R5 representa um grupo de fórmula (IV)
em que
w é 0 ou 1;
R6 representa Ci^ alquileno opcionalmente substituído por um cujo grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, alcóxi, NH2, NH(Ci-4 alquila), N(Ci^ alquila)2, um grupo cíclico Cyc2 e - OCyc2; e R7 pode adicionalmente representar hidrogênio quando Q repre- senta O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno;
Cyc1 e Cyc2 cada um independentemente representa arila, hete- roarila, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocí- clico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados 10 de halogênio, ciano, nitro, SH, S(O)0.2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R251 OR261 fenila e C1-6 alquila cuja fenila ou Ci_6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independente- mente selecionados de halogênio, hidroxila, C1^ alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) 15 e N(Ci_6 alquila)2;
R8 representa hidrogênio ou Ci.6 alquila;
R9 e R18 cada um independentemente representa C1-6 alquila, cuja C-)_6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-e alquila) e N(Ci-6 alquila)2; e
p10 p11 p12 p13 p14 p15 p16 p17 p19 p20 p21 p22 p23 p24
ΓΛ , IA , ΓΛ , Γ\ ,ΙΛ , ΓΛ , ΓΛ , ΓΛ , ΓΛ , ΙΛ , Γλ , ΓΛ , ΙΛ , Γ\ ,
R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio ou C1-6 alquila, cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci_6 alcóxi, 25 NH2l NH(Ci-6 alquila) e N(Ci^ alquila)2; ou qualquer de R10 e R111 R12 e R131 R14 e R15 ou R24 e R25, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- 30 xila e C1-6 alquila, cuja Ci.6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Os compostos de Fórmula (I) compreendem um ânion X associ- ado com a carga positiva no átomo de nitrogênio quaternário. O ânion X po- 5 de ser qualquer ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente (por exemplo, bivalente). Em uma modalidade da invenção X po- de ser um ânion de um ácido mineral, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato ou fosfato; ou um ânion de um ácido orgânico adequado por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato,
metanossulfonato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato ou napadisilato (naftaleno-1,5-dissulfonato) (por exemplo, um heminapadisilato).
Será entendido que certos compostos da presente invenção possam existir em formas solvatadas, por exemplo, hidratadas, bem como não-solvatadas. Deve-se entender que a presente invenção abrange todas
as tais formas solvatadas. Certos compostos de Fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abran- ge todos os isômeros geométricos e óticos dos compostos de Fórmula (I) e misturas dos mesmos incluindo racematos. Tautômeros e misturas dos mesmos também formam um aspecto da presente invenção.
No contexto do presente relatório descritivo o termo 'Heteroarila'
denota sistemas de anel aromático compreendendo pelo menos um heteroá- tomo selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, e inclui anéis heteroaromáticos monocíclicos e bicíclicos. Exemplos de anéis de heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com a presente invenção inclu- 25 em tienila, furanila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, oxa- zolila, oxadiazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila. Exemplos de anéis heteroaromáticos bicíclicos incluem sistemas de anel bicíclico fundido em que ambos os anéis são aromáticos ou, alternativamen- te, um anel é aromático e o outro anel é não-aromático. Nos sistemas de 30 anel 6,6- ou 6,5- bicíclico fundido em que um anel é aromático e o outro anel é não-aromático, o anel não-aromático pode ser substituído por oxo (=0) tal que uma funcionalidade de cetona, amida ou ureia é formada no anel. A me- nos que de outro modo estabelecido, grupos heteroarila podem ser ligados por meio de carbono ou nitrogênio. Exemplos de anéis de heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com a presente invenção incluem tienila, furanila, piri- dinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila, imi- 5 dazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila e triazolila. Exemplos de anéis he- teroaromáticos bicíclicos incluem indolila, indazolila, quinolinila, isoquinolini- la, quinazolinila e quinoxalinila.
O termo 'anel heterocíclico alifático' denota anéis monocíclicos e bicíclicos não-aromáticos compreendendo pelo menos um heteroátomo se- 10 lecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exem- plos de anéis heterocíclicos alifáticos de 4 a 8 membros de acordo com a presente invenção incluem pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, homopiperazinila, homopiperidinila e azetidinila.
Arila denota anéis carbocíclicos aromáticos, por exemplo, fenila 15 ou naftila. O termo 'anel carbocíclico alifático' denota anéis carbocíclicos não-aromáticos, ambos monocíclicos e bicíclicos. Exemplos de anéis carbo- cíclicos alifáticos de 3 a 8 membros são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila. O termo cicloalquila denota anéis carbocíclicos monocíclicos saturados. Grupos cicloalquila são monocíclicos, por exemplo, ciclopentila 20 ou ciclo-hexila. Halogênio é, por exemplo, flúor, cloro ou bromo.
A menos que de outro modo estabelecido, no contexto do pre- sente relatório descritivo grupos alquila e porções podem ser cadeia linear ou ramificada e incluem, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila ou terc-butila. O termo alquileno denota grupos alquila bivalentes, por exemplo, 25 -CH2-, -CH2CH2-, e -CH(CH3)CH2-. No contexto do presente relatório descri- tivo grupos alquileno podem incorporar anéis cicloalquila, por exemplo, um exemplo de um C4 alquileno é
No contexto do presente relatório descritivo, onde é estabelecido que um grupo pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substitu- intes, o grupo pode ser não-substituído ou substituído; quando substituído o grupo geralmente será substituído com um, dois ou três substituintes. Em general, uma porção hidroxila não será ligada a um átomo de carbono que é adjacente a um átomo de nitrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R1 e R2 juntamente com o 5 átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel cicloalquila de 7 membros, cujo anel cicloalquila pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1.4 alcóxi, NH2, NH(Ci_4 alquila), N(Ci-4 alquila)2 e Ci_4 alquila cuja C-m alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou 10 mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxi- la.
Em uma modalidade da invenção, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel cicloalquila de 7 membros, cujo anel cicloalquila pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e C-m alquila.
Em uma modalidade da invenção, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um grupo de fórmula (VIII)
em que q é 0, 1, 2, 3 ,4, 5 ou 6; e cada R independentemente representa halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Ci^ alquila), N(C-m alquila)2 e C1-4 alquila cuja Ci^ alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Quando o anel cicloalquila é substituído por mais do que um substituinte R, 25 átomos de carbono no anel cicloalquila podem opcionalmente transportar um ou dois substituintes. Em um outro aspecto desta modalidade q é 0, 1 ou 2; e cada R independentemente representa halogênio, hidroxila ou C^ alquila. Em ainda um outro aspecto desta modalidade, q é 0.
Em uma modalidade da invenção R3 representa fenila ou tienila, cuja fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Ci-4 alquila), N(Ci-4 alquila)2, OCF3 e C1-4 alquila cuja C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes in- 5 dependentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Em um outro as- pecto desta modalidade, R3 representa fenila ou tienila, cuja fenila ou tienila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-4 alquila, OMe1 CF3 e OCF3. Em ainda um outro aspecto desta modalidade, R3 representa uma 10 fenila não-substituída ou tienila não-substituída.
Em uma modalidade da invenção R3 representa fenila, cuja feni- la pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Ci-4 alquila)2, OCF3 e Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcio- 15 nalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados de halogênio e hidroxila. Em um outro aspecto desta modalidade, R3 representa fenila, cuja fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- xila, Cm alquila, OMe1 CF3 e OCF3. Em ainda um outro aspecto desta moda- 20 Iidade R3 representa uma fenila não-substituída.
Em uma modalidade da invenção, R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel cicloalquila de 7 membros não-substituído, e R3 representa fenila não- substituída.
Em uma modalidade da invenção, R4 representa um grupo de
fórmula (II).
Em uma modalidade da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (II), Y é -CH2- ou -CH2CH2-, e a substituição no anel no grupo (II) es- tá na posição 3.
Em uma modalidade da invenção, R4 representa um grupo de
fórmula (lia), + 5
N-R5
(Ha).
Em uma modalidade da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (Ilia).
Em uma modalidade da invenção, R4 representa um grupo de fórmula (llla), a é 1, e b é 1.
fórmula (IIIb).
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido compos- to de fórmula (IX),
em que R3 representa fenila ou tienila e R5 e X são como definidos na fórmu-
Nos compostos de Fórmula (I), R5 representa um grupo de fór- mula (IV)
quileno.
Em uma modalidade da invenção w é 1, R6 representa alqui- leno, e Y é 0.
Em uma modalidade da invenção, w é 1, R6 representa C-m al- quileno, Y é 1 e Q representa O, -CONH- ou -C(O)O-.
Em uma modalidade da invenção w é 1, R6 representa C-m alqui-
leno, Y é 1 e Q representa O ou -CONH-.
5
Em uma modalidade da invenção, R4 representa um grupo de
Ia(I)
(IX).
Em uma modalidade da invenção w é 0 e Y é 0.
Em uma modalidade da invenção w é 1 e R6 representa C-m al- Em uma modalidade da invenção, w é 1, R6 representa Cm al- quileno, Y é 1 e Q representa -CONH- ou -C(O)O-.
Em uma modalidade da invenção, R7 representa um grupo cícli- co Cyc1 ou um grupo Cu alquila opcionalmente substituído por um grupo cíclico Cyc2.
Em uma modalidade da invenção Cyc1 e Cyc2 representam feni- la ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cuja fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci_4 alcóxi, NH2, 10 NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2 , OCF3, fenila e C1-4 alquila, cuja fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de grupos heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade inclu- em isoxazolila e furanila.
Em uma modalidade da invenção Cyc1 representa fenila, naftila,
uma heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cuja fenila, naftila, heteroarila de 5 a 6 membros ou anel heterocí- clico alifático de 4 a 8 membros pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- 20 xila, C1-4 alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2 , OCF3, fenila e C1-4 alquila, cuja fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hi- droxila. Exemplos de grupos heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, pirazinila, piridazinila e furanila. Exem- 25 pios de anéis heterocíclicos alifáticos de 4 a 8 membros de acordo com esta modalidade incluem pirrolidinila e morfolinila.
Em uma modalidade da invenção Cyc2 representa fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros, cuja fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes indepen- 30 dentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2 , OCF3, fenila e Cm alquila, cuja fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de grupos he- teroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazo- lila e furanila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa Cu alquila,
cuja C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, fenila, naftila, furanila, tienila e fenóxi, cujo grupo Cm alcóxi, fenila, naftila, furanila, tienila ou fenóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, cia- 10 no, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, OCF3 e Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa Cm alquila, cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- 15 tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, fenila, furanila e fenóxi, cujo grupo fenila, furanila ou fenóxi pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente sele- cionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Cm alquila)2, OCF3 e Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substi- 20 tuída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de ha- logênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por fenila, furanila ou fenóxi, cujo grupo fenila, furanila ou fenóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa -Cm alquileno- Q-R7; em que Q é O, -CONH- ou -C(O)O-;
R7 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo Cm alquila cujo grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, cujos fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, Cm alcóxi e OCF3; e
Cyc1 representa fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode 5 ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independente- mente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(Cm alquila)2, fenila e Cm alquila cujas fenila e C1-4 alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa -Cm alquileno-
Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independen- temente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- 15 Ia), N(Cm alquila)2, fenila e C^ alquila cuja fenila ou Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de uma heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa -CH2-Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independen- temente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(Cm alquila)2, fenila e C^ alquila cuja fenila ou Cm alquila pode ser 25 opcionalmente substituída por uma ou mais substituintes independentemen- te selecionados de halogênio e hidroxila. Exemplos de um heteroarila de 5 a
6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, pirazinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa -CH2-Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 mem-
bros opcionalmente substituída com Cm alquila. Exemplos de um heteroarila de 5 a 6 membros de acordo com esta modalidade incluem isoxazolila, pira- zinila e piridazinila.
Em uma modalidade da invenção, R5 representa -Cm alquileno-
Q-Cyc1;
em que Q é -CONH-; Cyc1 é uma heteroarila de 5 membros op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e Cm alquila. Um exemplo de uma heteroarila de membros de acordo com esta modalidade é isoxazolila.
Em uma modalidade da invenção, R8 é hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R9 e R18 cada um indepen- dentemente representa Cm alquila, cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R9 e R18 cada um indepen- dentemente representa Cm alquila.
Em uma modalidade da invenção, R10, R11, R12, R13, R14, R15,
R16, R171 R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio ou Cm alquila, cuja Cm alquila pode ser opcionalmen- te substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
Em uma modalidade da invenção, R101 R11, R12, R131 R14, R151
R16, R17, R19, R201 R21, R22, R23, R24, R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio ou Cm alquila.
Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto de fórmula (X)
em que q é 0, 1 ou 2; cada R independentemente representa halogênio, hi-
droxila ou Cm alquila; R3 representa fenila, cuja fenila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3; R5 representa Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcionalmente substituída por fenila, furanila ou fenóxi, cujo grupo fenila, furanila ou fenóxi pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados 5 de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
em que q é 0, 1 ou 2; cada R independentemente representa halogênio, hi- droxila ou Cm alquila; R3 representa fenila, cuja fenila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3;
R5 representa Cm alquila, cuja Cm alquila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- 15 nados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, fenila, naftila, furanila, tienila e fe- nóxi, cujo grupo Cm alcóxi, fenila, naftila, furanila, tienila ou fenóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(Cm alquila)2, OCF3 e Ci^ alquila cuja Cm alquila pode ser opcional- 20 mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio e hidroxila;
e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto da presente invenção fornece composto de fórmula (XlI)
Um outro aspecto da presente invenção fornece um composto
de fórmula (XI)
(XI) em que q é 0, 1 ou 2; cada R independentemente representa halogênio, hi- droxila ou Cm alquila; R3 representa fenila, cuja fenila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3; R5 representa 5 -C1-4 alquileno-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; Cyc1 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados de halogênio e Cm alquila; e X representa um â- nion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Um outro aspecto da presente invenção fornece composto de fórmula (XIII)
em que q é 0, 1 ou 2; cada R independentemente representa halogênio, hi- droxila ou Cm alquila; R3 representa fenila, cuja fenila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio, hidroxila, Cm alquila, OMe, CF3 e OCF3;
R5 representa -Cm alquileno-Q-R7;
Q é O, -CONH- ou -C(O)O-;
R7 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo Cm alquila cujo grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, cujos fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, C1-4 alcóxi e OCF3; e
Cyc1 representa fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independente- 5 mente selecionados de halogênio, hidroxila, Cw alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(C-i-4 alquila)2, fenila e C-m alquila cujas fenila e Cm alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Compostos da presente invenção em que R4 representa um gru- po de fórmula (IIa) contêm um centro quiral na posição 3 no anel de quinu- clidinila, isto é, na posição marcada com um asterisco (*) na representação de fórmula (IIa) inclusa abaixo.
Em uma modalidade da presente invenção, R4 representa um
grupo de fórmula (IIa) em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R), como designado pelo sistema Cahn-Ingold- Prelog. O estereoisômero (R) desta modalidade pode estar presente como uma mistura com o estereoisômero (S). Por exemplo, o estereoisômero (R) 20 pode estar presente em uma mistura racêmica (1:1) com o estereoisômero (S). Entretanto, um outro aspecto desta modalidade fornece um composto oticamente puro de fórmula (I) em que R4 representa um grupo de fórmula (IIa) e em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de qui- nuclidinila é (R).
No contexto do presente relatório descritivo, o termo oticamente
puro é definido em termos de excesso enantiomérico (e.e.), que é calculado da relação da diferença entre as quantidades dos respectivos enantiômeros presentes e a soma destas quantidades, expressas como uma percentagem. Para ilustrar, a preparação contendo 95% de um enantiômero e 5% de outro enantiômero tem um excesso enantiomérico (e.e.) de 90% [isto é, (95- 5)/(95+5) x 100]. Um composto oticamente puro de acordo com a presente invenção tem um e.e. de pelo menos 90%. Em uma modalidade da inven- 5 ção, um composto oticamente puro tem um e.e. de pelo menos 95%. Em uma outra modalidade da invenção, um composto oticamente puro tem um e.e. de pelo menos 98%.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornecem com- posto de fórmula (IX) como aqui definido acima, em que a configuração este- reoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R). Em um outro aspec- to desta modalidade, o composto de fórmula (IX) é oticamente puro.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece compos- to de fórmula (X) como definido aqui acima, em que a configuração estereo- química na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R). Em um outro aspecto desta modalidade o composto de fórmula (X) é oticamente puro.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um com- posto de fórmula (XI) como definido aqui acima, em que a configuração este- reoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R). Em um outro aspec- to desta modalidade o composto de fórmula (XI) é oticamente puro.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um
composto de fórmula (XII) como definido aqui acima, em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R). Em um outro aspecto desta modalidade o composto de fórmula (XII) é oticamente puro.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece um composto de fórmula (XIII) como definido aqui acima, em que a configuração estereoquímica na posição 3 do anel de quinuclidinila é (R). Em um outro aspecto desta modalidade o composto de fórmula (XIII) é oticamente puro.
Em uma modalidade da presente invenção, R5 não representa
metila.
Em uma modalidade da presente invenção, R5 não representa
metila ou benzila não-substituída.
Em uma modalidade da presente invenção, R5 não representa metila, benzila não-substituída ou uma benzila substituída.
Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um com- posto de fórmula (IB),
O
(IB)
em que
5
R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são
ambos diretamente ligados, formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila), N(Ci.6 alquila)2 e Ci.6 alquila cuja Ci.6 alquila pode ser 10 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, 15 SH, S(0)o-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 e C1^ alquila cuja Ci.6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci_6 alquila)2;
R4 representa um grupo de fórmula (II) ou (IIIa) ou (lllb);
R3 representa fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros +
X-
em que
Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel em grupo (II) pode estar nas posição 3 ou 4; a é 1 ou 2;
ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- xila, Ci_6 alcóxi, NH2, NH(Ci_6 alquila) e N(C-i_6 alquila)2;
quando w é 0, Y é 0; quando w é 1, Y é 0 ou 1;
Q representa O, S(O)0.2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, - NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C=C- ou etinileno;
R7 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo Cm alquila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alquila), N(Ci.
4 alquila)2 e um grupo cíclico Cyc2;
Cyc1 e Cyc2 representam arila, heteroarila, um anel carbocíclico
alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 mem- bros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro,
SH, S(0)o-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R151 C(O)2R16,
NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R251 OR261 fenila e C1-6 alquila cuja fenila ou C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio,
5
b é 1 ou 2; Z é -CH2-;
R5 representa um grupo de fórmula (IV)
em que
10
w é 0 ou 1;
R6 representa Cm alquileno opcionalmente substituído por um hidroxila, C^6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2;
R8 representa hidrogênio ou C-i_6 alquila;
R9 e R18 cada um independentemente representa Ci.6 alquila, cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci_6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e NiC1^ alquila)2; e
R10, R11, R12, R131 R14, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R241 R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio ou Ci_6 alquila, cuja Ci.6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- 10 tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci.6 alcóxi, NH2, NH(C-i-6 alquila) e N(Ci_6 alquila)2; ou qualquer de R10 e R11, R12 e R13, R14 e R15 ou R24 e R25, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um 15 ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- xila e C-i-6 alquila, cuja Ci^ alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Para compostos de Fórmula (IB), modalidades da invenção in- cluem aqueles em que cada um de R1, R2, R3 e R41 é como definido aqui a- cima em modalidades da invenção concernindo compostos de Fórmula (I).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula (I) é selecionado de:
(3R)-1-Metil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(3-Fenoxipropil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1 -[2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(1 -fenilciclo-
heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(4-Fluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-Benzil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-[3- (trifluorometóxi)benzil]-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1 -(3,4-Difluorobenzil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-{[5-(trifluorometil)-2- furil]metil}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(3-Metoxibenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-
azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(2-Fenoxietil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(Benzilóxi)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-({[1-(2-tienil)ciclo- heptil]carbonil}óxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilciclo-
heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1 -[2-Oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-Oxo-2-[(2-fenoxietil)amino]etil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(3-Fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1 -{2-[(5-Metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1 -fenilciclo-
heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carboni!]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-[(3-Fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(2-Naftil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(3-Metoxifenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(5-Metil-2-tienil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-
1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-(2-feniletil)-1-
azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-3-{[(1 -Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -{2-[3- (trifluorometil)fenil]etil}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(4-Cianofenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-{[(1 - fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-[(6-Cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo-
heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X1
(3R)-1-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-[(5-Metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1 -(Carboximetil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-(2-Amino-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-
azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-Oxo-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, e
(3R)-1 -[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X,
(3R)-1-{2-[(3-Metilisoxazol-5-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X;
em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
Ânions farmaceuticamente aceitáveis de acordo com esta moda- lidade incluem cloreto, brometo e iodeto.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo
para a preparação de compostos de Fórmula (I), que compreendem reagir um composto de fórmula (XIV) em que R11 R2 e R3 são como definido na fórmula (I), ou um éster de Ci.6 alquila, anidrido de ácido ou haleto de ácido dos mesmos,
u (XIV)
com um composto de fórmula (XV) ou fórmula (XVIa) ou fórmula (XVIb), em que Y, Z, a e b são como definidos na fórmula (I) e o grupo hidroxila em (XV) está na posição 3 ou 4
(XVIa)
HO
(XVIb),
para produzir um composto de fórmula (Va) ou (Vb) ou (Vc) em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e subsequente- mente reagindo (Va) ou (Vb) ou (Vc) com um composto R5-LG1 em que LG é um grupo de saída (por exemplo, halogênio) e R5 é como definido na fórmula (I): e opcionalmente 5 · converter o composto em um outro composto de fórmula (I),
• formar um sal farmaceuticamente aceitável com um ânion de um ácido mono ou polivalente.
A reação de Composto (XIV) (ou éster de C1-6 alquila do mesmo) com composto (XV) ou (XVIa ) ou (XVIb) pode ser convenientemente condu- 10 zida na presença de um solvente adequado tal como heptano, tolueno ou diclorometano em uma temperatura na faixa de 0 a 100°C. Em uma modali- dade da invenção, o composto (XIV) pode convenientemente tomar a forma de um haleto de ácido (por exemplo, cloreto) quando pode ser preparado reagindo o ácido com um reagente adequado (por exemplo, cloreto de tionila 15 ou cloreto de oxalila) em um solvente adequado tal como diclorometano ou tolueno, em uma temperatura na faixa de 0 a 100°C.
A reação de compostos (V) e R5-LG pode ser convenientemente conduzida na presença de um solvente adequado tal como diclorometano ou acetonitrila em uma temperatura na faixa de 0 a 100°C. Compostos de Fórmula (XIV) podem ser convenientemente pre- parados por adição de um composto organometálico R3Met (XVII), em que R3 é como definido na fórmula (I) e Met é um metal adequado, com um com- posto de fórmula R1R2C(=0) (XVIII) em que R1 e R2 são como definidos na 5 fórmula (I), para formar o álcool R1R2R3COH (XIX). O álcool (XIX) pode em seguida ser convertido em um éter alquílico e o éter alquílico subsequente- mente convertido em ácido (XIV) tratando o éter alquílico com um metal de álcali e resfriando bruscamente com CO2. O ácido (XIV) pode opcionalmente ser convertido em seu éster C-|.6 alquílico, anidrido de ácido ou haleto de áci- 10 do.
A reação de compostos (XVII) e (XVIII) pode ser conveniente- mente conduzida na presença de um solvente adequado tal como tetra- hidrofurano ou éter dietílico em uma temperatura na faixa de -20°C a 100°C. Em compostos de estrutura R3Met (XVII) Met pode ser lítio, sódio, potássio 15 ou haleto de magnésio. A conversão do álcool R1R2R3COH (XIX) em seu éter alquílico pode convenientemente ser realizada por tratamento com um composto C-i_6alquil-LG em que LG é um grupo de saída (por exemplo, halo- gênio), em um solvente adequado tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, ou acetonitrila com uma base adequada tal como trietilamina, diisopropileti- 20 lamina ou hidreto de sódio em uma faixa de temperatura de 0°C a 90°C. O éter alquílico resultante pode em seguida ser convenientemente convertido em uma estrutura de fórmula (XIV) por tratamento com uma mistura de sódio e potássio em um solvente tal como éter dietílico em uma temperatura na faixa de 0°C a -80°C e resfriando brusamente com CO2. Outra elaboração do 25 ácido pode ser realizada para fornecer um éster de C1-6 alquila por tratamen- to com um C1-6 álcool em um solvente tal como metanol com um catalisador de ácido tal como ácido toluenossulfônico ou por tratamento do ácido com TMS-diazometano ou diazometano em uma mistura de solvente tal como tetra-hidrofurano / metanol. Outra elaboração do ácido pode ser realizada 30 para fornecer um anidrido de ácido ou haleto de ácido por tratamento com cloreto de oxalila ou cloreto de sulfonila em um solvente tal como diclorome- tano em uma temperatura na faixa de -20°C a 40°C. Os compostos (XV), (XVIa) e (XVIb) são ou comercialmente dis-
poníveis ou podem ser feitos por métodos de acordo com ou análogos àque- les descritos na literatura; vide, por exemplo, EP188255, Leonard e outros, J. Org. Chem. 1963, 28, 1499, e US005318977.
cessos da presente invenção certos grupos funcionais tais como grupos hi- droxila, carboxila ou amino nos reagentes de partida ou compostos interme- diários podem necessitar ser protegidos por grupos de proteção. Desse mo- do, a preparação dos compostos de Fórmula (I) pode envolver em um certo 10 estágio a remoção de um ou mais grupos de proteção. A proteção e despro- teção de grupos funcionais são descritas em 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2a edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) e 'Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg ThiemeVerIag (1994).
macêuticas benéficas. Por exemplo, os compostos da invenção mostram potências maiores do que compostos análogos contendo aneis ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-octila. Além disso, os compostos também mostram maior Ligação de Proteína de Plasma do que os compostos análogos compreen- dendo aneis ciclo-hexila e ciclopentila. Maior Ligação de Proteína de Plasma 20 pode ser uma propriedade vantajosa para os compostos administrados por meio de inalação visto que eles podem reduzir o impacto de qualquer efeito sistêmico que o composto pode ter.
dos previamente. Além disso, estes compostos não-quaternizados também mostram atividade como agentes anticolinérgicos e são de interesse para uso em tratamento de condições do trato urinário, tais como bexiga superati- va. Consequentemente, a presente invenção também fornece o composto de fórmula (V), ou um sal de adição de ácido do mesmo
5
Será apreciado por aqueles versados na técnica que nos pro-
Os compostos da presente invenção mostram propriedades far-
Compostos de Fórmulas (Va) e (Vb) e (Vc) não foram prepara-
O
(V) em que
R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituin- 5 tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila), N(Ci_6 alquila)2 e Ci.6 alquila cuja Ci_6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila;
R3 representa fenila ou um anel heteroarila de 5 a 6 membros, 10 cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R251 OR26 e Ci_6 alquila, cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais 15 substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2;
R4 representa um grupo de fórmula (VI) ou (VIIa) ou (VIIb);
em que
Y é -CH2-, -CH2CH2-Ou-CH2CH2CH2- e a substituição no anel no grupo (VI) pode estar na posição 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; e Z é -CH2-.
Para os compostos de Fórmula (V), modalidades da invenção incluem aquelas em que cada um de R11 R21 R3 e R4 é como definido aqui acima em modalidades da invenção concernindo compostos de Fórmula (I).
Sais de adição de ácido de Compostos de Fórmula (V) incluem o
sal de cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Compostos de Fórmula (V) de acordo com a presente invenção
incluem:
(3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]-
octano, e
(3R)-3-{[(1-Tienilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]-
octano
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da invenção têm atividade como produtos farma-
cêuticos, em particular como agentes anticolinérgicos incluindo antagonistas de receptor muscarínico (M1, M2, e M3), em antagonistas M3 particulares. Doenças e condições que podem ser tratadas com os compostos incluem:
1. Trato respiratório: doenças obstrutivas das vias aéreas inclu- indo: asma, incluindo bronquiais, alérgicas, intrínsicas, extrínsicas, asma induzida por exercício, induzida por fármaco (incluindo aspirina e Induzida por NSAID) e induzida por poeira, tanto intermitente e persistente e de todas as severidades, e outras causas de hiper-sensibilizade das vias aéreas; do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; enfizema; bronquietasia; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de fazendeiro e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibili- dade; fibrose do pulmão, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumo- nias intersticiais idiopáticas, terapia anti-neoplástica de complicação de fi- brose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infec- ções fúngicas; complicações de transplante de pulmão; distúrbios vasculíti- cos e trombóticos da vasculatura de pulmão, e hipertensão pulmonar; ativi- dade antitussígena incluindo tratamento de tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas, e tosse iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa, e rinite vasomotora; rinite alérgica perene e sazonal incluindo rinite nervosa (febre do feno); poli- pose nasal; infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e infecção de- 5 vido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus;
2. Osso e articulações: artritides associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária para, por exem- plo, displasia do quadril congênita; espondilite cervical e lombar, e dor das 10 costas e pescoço; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias soronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondartropastia não diferenciada; artrite séptica e outras artropa- tias relacionadas com infecção e distúrbios do osso tais como tuberculose, incluindo doença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite induzida por cristal 15 aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, e tendão relacionado com apatita de cálcio, inflamação bursal e sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; es- clerose sistêmica e escleroderma limitado; lúpus eritematoso sistêmico, do- ença do tecido conectivo misto, e doença do tecido conectivo não diferenci- 20 ada; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimal- gia reumática; artrite juvenil, incluindo artritides inflamatórias idiopáticas de qualquer que seja a distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculitides incluindo arte- rite de célula gigante, arterite de Takayasu1 síndrome de Churg-Strauss, po- 25 Iiarterite nodosa, poliarterite microcópica, e vasculitides associadas com in- fecção viral, reações de hipersensibilidae, crioglobulinas, e paraproteínas; dor lombar; Febre Mediterrânea Familiar, síndrome Muckle-Wells, e Febre Hiberniana Familiar, doença de Kikuchi; artralgias induzidas por fármaco, tendonititide, e miopatias;
3. dor e remodelaaem de tecido conectivo de distúrbios muscu-
loesaueléticas devido à lesão: [por exemplo lesão de esporte] ou doença: artitides (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia de cristal), outra doença de articulação (tal como degeneração de disco inter- vertebral ou degeneração de articulação temporomandibular), doença de remodelagem óssea (tal como osteoporose, doença de Paget ou osteone- crose), policondritites, escleroderma, distúrbio do tecido conectivo misto, es- pondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite);
4. pele: psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato ou ou- tras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retar- dada; fito- e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, lí- quen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, pele sarcoide,
lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticá- ria, angioedema, vasculitides, eritemas tóxico, eosinofilia cutânea, alopécia em áreas, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome Weber- Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não- infecciosa; paniculite; Iinfomas cutâneos, câncer de pele não-melanoma e
outras lesões displásicas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erup- ções de fármaco fixas;
5. olhos: blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite perene e alérgica perene e vernal; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; autoimu- ne; distúrbios degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina; oftalmite
incluindo oftalmite simpática; sarcoidose; infecções incluindo viral, fúngica, e bacterina;
6. trato gastrointestinal: glossite, gengivite, periodontite; esofagi- te, incluindo refluxo; gastro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerativa, proctite, prurido anal; doença celíaca,
síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com alimento que po- de ter efeitos remotos a partir do intestino (por exemplo, hemicrânia, rinite ou eczema);
7. abdominal: hepatite, incluindo autoimune, alcoólica e viral; fibrose e cirrose hepática; colecistite; pancreatite, tanto aguda quanto crôni-
ca;
8. qenitourinária: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite aguda e crônica (intersticial) e úl- cera de Hunner; uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, oforite e sal- pingite; vulvo-vaginite; doença de Peyronie; disfunção erétil (tanto masculina quanto feminina);
9. rejeição a aloenxerto: agudo e crônico seguindo, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea
ou seguindo transfusão de sangue; ou doença de enxerto versus hospedeiro crônica;
10. CNS: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes de esmieli-
nação; cerebral aterosclerose e vasculite; arterite temporal; miastenia grave; dor aguda e crônica (aguda, intermitente ou persistente, seja de origem cen- tral ou periférica) incluindo dor visceral, cefaleia, hemicrânia, neuralgia tri- geminal, dor facial típica, dor de articulação e óssea, dor que surge de cân- cer e invasão de tumor, síndromes de dor neuropática incluindo diabética,
pós-herpética, e neuropatias associadas com HIV; neurosarcoidose; compli- cações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, in- fecciosos ou autoimunes;
11. outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluindo tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púr-
pura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolipídeo;
12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imuno- lógico; incluindo síndrome de deficiência imunoadquirida (AIDS), lepra, sín- drome de Sezary, e síndromes paraneoplásicas;
13. cardiovascular: aterosclerose, afetando a circulação coroná-
ria e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto- imunes incluindo sarcoide miocardiana; danos de reperfusão isquêmica; en- docardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo sifilítica); vas- culitides; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trom-
bose, incluindo trombose de veia profunda e complicações de veias de vari- cose;
14. oncoloaia: tratamento de cânceres comuns incluindo prósta- ta, mama, pulmão, ovário, pancreático, intestino e cólon, tumores estômago, pele e cérebro e malignidades afetando a medula óssea (incluindo as Ieu- cemias) e sistemas linfoproliferativos, tal como Iinfoma de Hodgkin1S e não- Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metastática e recor- rências de tumor, e síndromes paraneoplásticas; e,
15. trato gastrointestinal: doença celíaca, proctite, gastro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite micros- cópica, colite indeterminante, distúrbio do intestino irritável, síndrome do in- testino irritável, diarréia não-inflamatória, alergias relacionadas com alimento 10 que têm efeitos remotos do intestino, por exemplo, hemicrânia, rinite e ec- zema.
Consequentemente, a presente invenção também fornece o composto de fórmula (I), como anteriormente definido para uso em terapia.
Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de composto de fórmula (I), como anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso em terapia.
No contexto da presente especificação, o termo "terapia" tam- bém inclui "profilaxia", a menos que existam indicações específicas ao con- trário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem ser construídos consequentemente.
Um outro aspecto da invenção fornece método de tratar um es- tado de doença em um mamífero sofrendo de, ou em risco de, referida do- ença, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula (I) como anteriormente definido.
A presente invenção também fornece composto de fórmula (I) como anteriormente definido, para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível).
A presente invenção também fornece composto de fórmula (I) como anteriormente definido, para tratar asma.
A presente invenção também fornece o uso de composto de fórmula (I) como anteriormente definido, no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível).
A presente invenção também fornece o uso de composto de fórmula (I) como anteriormente definido, no tratamento de asma.
A presente invenção também fornece o uso de composto de fórmula (I) como anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível).
A presente invenção também fornece o uso de composto de fórmula (I) como anteriormente definido, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de asma.
A presente invenção também fornece método de tratar doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) (tal como COPD irreversível), em um animal de sangue quente, tal como homem, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto de fórmula (I) como anteriormente definido.
A presente invenção também fornece método de tratar asma em um animal de sangue quente, tal como homem, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto de fórmula (I) como anteriormente definido.
A fim de usar um composto da invenção para o tratamento tera-
pêutico de um animal de sangue quente, tal como homem, o referido ingre- diente é normalmente formulado de acordo com prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Portanto, em outro aspecto a presente invenção fornece compo- 25 sição farmacêutica que compreende um composto da invenção como anteri- ormente definido e um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em um outro aspecto a presente invenção fornece um processo para a preparação da referida composição, que compreende misturar ingre- diente ativo com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente acei- 30 tável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica compreenderá, por exemplo, de 0,05 a 99% em peso (por cento em peso), tal como de 0,05 a 80 % em peso, por exemplo, de 0,10 a 70 % em peso tal como de 0,10 a 50 % em peso de ingrediente ativo, todas as percentagens em peso sendo com base na composição total.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi- nistradas de maneira padrão para a condição da doença que se deseja tra- 5 tar, por exemplo, por administração tópica (tal como ao pulmão e/ou vias aéreas ou à pele), oral, retal ou parenteral. Para estes propósitos os com- postos desta invenção podem ser formulados por métodos conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, aerosóis, formulações de pó seco, com- primidos, cápsulas, xaropes, pós, grânulos, soluções ou suspensões aquo- 10 sas ou oleosas, emulsões (lipídeos), pós dispersíveis, supositórios, unguen- tos, cremes, gotas e soluções ou suspensões aquosas ou oleosas injetáveis estéreis.
Uma composição farmacêutica adequada desta invenção é a- quela adequada para administração oral em forma de dosagem unitária, por exemplo, um comprimido ou cápsula, que contém entre 0,1 mg e 1g de in- grediente ativo.
Em outro aspecto a composição farmacêutica da invenção é a- quela adequada para injeção intravenosa, subcutânea ou intramuscular. Ca- da paciente pode receber, por exemplo, uma dose intravenosa, subcutânea 20 ou intramuscular de 0,01 mgkg·"1 a 100 mgkg'1 do composto, por exemplo, na faixa de 0,1 mgkg'1 a 20mgkg'1 desta invenção, a composição sendo admi- nistrada 1 a 4 vezes por dia. A dose intraenosa, subcutânea e intramuscular pode ser dada por meio de uma injeção em bolo. Alternativamente a dose intravenosa pode ser dada por infusão contínua durante um período de tem- 25 po. Alternativamente, cada paciente receberá uma dose oral diária, que é aproximadamente equivalente à dose parenteral diária, a composição sendo administrada 1 a 4 vezes por dia
Outra composição farmacêutica adequada desta invenção é a- quela adequada para administração inalada, a inalação sendo um método particularmente útil para administrar os compostos da invenção quando tra- tando de doenças respiratórias, tal como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou asma. Quando administrados por inalação os compostos de Fórmula (I) podem ser usados eficazmente em doses na faixa de μ9, por exemplo, 0,1 a 500 μ9, 0,1 a 50 μ9, 0,1 a 40 μ9, 0,1 a 30 μ9, 0,1 a 20 μ9, 0,1 a 10 μ9, 5 a 10 μ9, 5 a 50 μ9, 5 a 40 μ9, 5 a 30 μ9, 5 a 20 μ9, 5 a 10 μ9, 10 a 50 μ9, 10 a 40 μ9 10 a 30 μ9, ou 10 a 20 μ9 de ingrediente ativo.
Em uma modalidade da invenção, é fornecido composição far-
macêutica compreendendo a composto da invenção como anteriormente definido, em associação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, que é formulada para administração inalada.
Quando administrada por inalação, dispositivos inaladores de dose medida podem ser usados para administrar o ingrediente ativo, disper- so em um propelente adequado e com ou sem excipientes adicionais tais como etanol, agentes tensoativos, lubrificantes ou estabilizantes. Os prope- Ientes adequados incluem propelentes de hidrocarboneto, clorofluorocarbo- neto e hidrofluoroalcano (por exemplo, heptafluoroalcano), ou misturas de quaisquer dos tais propelentes. Os propelentes preferidos são P134a e P227, cada um dos quais pode ser usado sozinho ou em combinação com outros propelentes e/ou tensoativo e/ou outros excipientes. Suspensões a- quosas nebulizadas ou, preferivelmente, soluções podem também ser em- pregadas, com ou sem um pH adequado e/ou ajuste de tonicidade, ou como uma formulação de dose única ou múltiplas doses.
Os inaladores de pó seco podem ser usados para administrar o ingrediente ativo, sozinho ou em combinação com um veículo farmaceutica- mente aceitável, no último caso ou como um pó finamente dividido ou como uma mistura ordenada. O inalador de pó seco pode ser de dose única ou múltiplas doses e pode utilizar um pó seco ou uma cápsula contendo pó.
Inalador de dose medida, nebulizador e dispositivos inaladores de pó seco são bem conhecidos e uma variedade de tais dispositivos está disponível.
A invenção também se refere às terapias de combinação em que um composto da invenção ou composição farmacêutica ou formulação com- preendendo um composto da invenção, é administrado concomitantemente ou seqüencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêuticos, para o tratamento de uma ou mais das condições listadas.
Em particular, para o tratamento das doenças inflamatórias tais como (porém não restritas a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite 5 alérgica, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), psoríase, e doença do intestino inflamatório, os compostos da invenção podem ser combinados com os agentes listados abaixo.
Agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (a seguir NSAIDs) incluindo inibidores de COX-1 I COX-2 de ciclo-oxigenase não-seletivos se aplicados topicamente ou sistemicamente (tal como piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetopro- feno e ibuprofeno, fenamatos tal como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas tal como fenilbutazona, salicilatos tal como aspirina); os inibidores de COX-2 seletivos (tal como meloxicam, cele- coxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); doadores de óxido nitrico inibidores de ciclo-oxigenase (CINODs); glicocorticosteróides (se administrados por rotinas tópical, oral, intramuscular, intravenosa, ou intra-articular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações parenterais ou de ouro orais; analgésicos; diacereina; terapias intra-articulares tais como derivados de ácido hialurôni- co; e suplementos nutricionais tal como glucosamina.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com uma citocina ou agonista ou an- tagonista de função de citocina, (incluindo agentes que agem sobre as séries 25 de reação de sinalização de citocina tal como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta-, e gama-interferons; fator de crescimento tipo insulina tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17, e antagonistas de interleucina ou inibidores tal como anakinra; inibidores de fator alfa de ne- crose de tumor (TNF-α) tal como anticorpos monoclonais anti-TNF (por e- 30 xemplo infliximab; adalimumab, e CDP-870) e antagonistas de receptor TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tal como etanercept) e agentes de baixo peso molecular tal como pentoxifilina. Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção com um anticorpo monoclonal que alveja B-Linfócitos (tal como CD20 (rituximab), MRA-alLI6R e T-Linfócitos, CTLA4-lg, HuMax Il- 15).
A presente invenção todavia também se refere à combinação de
um composto da invenção com um modulador de função de receptor de quimiocima tal como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (paa a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C- X-C) e CX3CRI para a família C-X3-Cy.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção com um inibidor de metaloprotease matriz (MMPs), isto é, a estromelisinas, as colagenases, e as gelatinases, bem como agre- canase; especialmente colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), co- 15 lagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes tal como doxiciclina.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de biossíntese de leucotrieno, o ini- 20 bidor de 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista de proteína ativadora de 5- Iipoxigenase (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Ab- bott-79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituída)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; um metoxitetra-hidropirano tal como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto de 2-cianonaftaleno substi- 25 tuido por piridinila tal como L-739,010; um composto de 2-cianoquinolina tal como L-746,530; ou um composto de indol ou quinolina tal como MK-591, MK-886, e BAYx 1005.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista de receptor para Ieucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4, e LTE4 selecionado do grupo que consiste nas fenotiazin- 3-1 s tal como L-651,392; compostos de amidino tal como CGS-25019c; ben- zoxalaminas tal como ontazolast; benzenocarboximidamidas tal como BIIL 284/260; e compostos tal como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlu- kast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), e BAY x 7195.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de fosfodiesterase (PDE) tal como uma metilxantanina incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor de PDE iso- enzima seletivo incluindo um inibidor de PDE4 da isoforma PDE4D, ou um inibidor de PDE5.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista de receptor de histamina tipo 1 tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfena- dina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, cicli- zina, ou mizolastina; aplicados oralmente, topicamente ou parenteralmente.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um inibidor de bomba de próton (tal como ome- prazol) ou um antagonista de receptor de histamina gastroprotetor tipo 2.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um antagonista do receptor de histamina tipo 4.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de 20 um composto da invenção e um agente simpatomimético vasoconstritor a- gonista de adrenoceptor alfa-1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, clori- drato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometa- zolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de
um composto da invenção e um agonista de beta-adrenoceptor (incluindo beta receptor subtipos 1-4) tal como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, ou indacaterol ou um enantiômero quiral dos mesmos.
A presente invenção também se refere à combinação de um
composto da invenção e um cromona, tal como cromoglicato de sódio ou sódio de nedocromila. A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção com um glicocorticóide, tal como flunisolida, ace- tonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propi- onato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona.
A presente invenção também se refere à combinação de um
composto da invenção com um agente que modula um receptor de hormônio nuclear tal como PPARs.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com uma preparação de imunoglobu- Iina (Ig) ou Ig ou uma função Ig de modulação de antagonista ou anticorpo tal como anti-IgE (por exemplo omalizumab).
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e outro agente anti-inflamatório sistêmica ou topica- mente aplicado, tal como talidomida ou um derivado dos mesmos, um reti- nóide, ditranol ou calcipotriol.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridi- na tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida, e olsalazina; e agentes imunomoduladores tais como as tiopurinas, e corticosteróides tal como bu- desonida.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com um agente antibacteriano tal como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrolídeo, um beta-lactam, uma fluoroquinolona, metronidazol, um aminoglicosídeo inalado; um agente 25 antiviral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor de protease tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, e saquinavir; um inibidor de transcriptase reversa de nucleoside tal como didanosina, lamivudina, esta- vudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor de transcriptase reversa de 30 não-nucleosídeo tal como nevirapina ou efavirenz.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente cardiovascular tal como um bloque- ador de canal de cálcio, um bloqueador beta-adrenoceptor, um inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), um antagonista de receptor de angiotensina-2; um agente redutor de lipídeo tal como uma estatina ou um fibrato; um modulator de morfologia de célula sanguínea tal como pentoxifili- 5 na; trombolítico, ou um anticoagulante tal como um inibidor de agregação de plaqueta.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente de CNS tal como um antidepressante (tal como sertralina), um fármaco anti-Parkinsoniano (tal como deprenila, L- 10 dopa, ropinirol, pramipexol, um inibidor de MAOB tal como selegina e rasagi- lina, um inibidor de comP tal como tasmar, um inibidor de A-2, um inibidor de recaptação de dopamina, um antagonista de NMDA, um agonista de nicoti- na, um agonista de dopamina ou um inibidor de sintase de óxido nítrico neu- ronal), ou um fármaco anti-Alzheimer tal como donepezil, rivastigmina, tacri- 15 na, um inibidor de COX-2, propentofilina ou metrifonato.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção e um agente para o tratamento de dor aguda ou crônica, tal como um analgésico de ação central ou periférica (por exemplo um opióide ou derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoína, valproato de 20 sódio, amitriptilina ou outros agentes antidepressantes, paracetamol, ou um agente anti-inflamatório não-esteroidal.
A presente invenção também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com um agente anestésico local parente- ralmente ou topicamente aplicados (incluindo inalados) tal como lignocaína ou a derivado dos mesmos.
Um composto da presente invenção pode também ser usado em combinação com um agente antiosteoporose incluindo um agente hormonal tal como raloxifeno, ou um bifosfonato tal como alendronato.
A presente invenção todavia também se refere à combinação de um composto da invenção juntamente com um: (i) inibidor de triptase; (ii) antagonista fator de ativação de plaqueta (PAF); (iii) inibidor de enzima con- versora de interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de molé- cuia de adesão incluindo antagonista VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor de cinase tal como um inibidor de tirosina cinase (tal como Btk1 Itk1 Jak3 ou MAP1 por exemplo, mesilato de Imatinib ou Gefitinib), uma serina / treonina cinase (tal como um inibidor de MAP cinase tal como p38, JNK1 proteína ci- 5 nase A, B ou C, ou IKK), ou uma cinase envolvida em regulação do ciclo ce- lular (tal como uma cinase dependente de a cilina); (viii) inibidor de desidro- genase de fosfato de glicose-6; (ix) antagonista de receptor de cinina-B1. - ou B2; (x) agente antigota, por exemplo, colquicina; (xi) inibidor de xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agente uricosúrico, por exemplo, pro- 10 benecid, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogo de hormônio de crescimento; (xiv) fator de crescimento transformante (TGFp); (xv) fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF); (xvi) fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento de fibroblasto básico (bFGF); (xvii) fator de estimulação de colônia de macrófago de granulócito (GM- 15 CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista de receptor de taquicini- na NK1 ou NK3 tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor de elastase inibidor tal como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor de en- zima conversora de TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor de sintase de óxido nítri- co induzido (iNOS); (xxiii) molécula homóloga ao receptor quimioatraente 20 expressa em células TH2, (tal como um antagonista de CRTH2); (xxiv) inibi- dor de P38; (xxv) agente modulando a função de receptores semelhantes a dobre de sino (TLR), (xxvi) agente modulando a atividade de receptores pu- rinárgicos tal como P2X7; ou (xxvii) inibitor de ativação do fator de transcri- ção tal como NFkB, API, ou STATS.
Um composto da invenção pode também ser usado em combi-
nação com um agente terapêutico existente para o tratamento de câncer, por exemplo, agentes adequados incluem:
(i) um fármaco antiproliferativo/antineoplásico ou uma combina- ção dos mesmos, como usado em oncologia médica, tal como um agente de agente de alquilação (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucila, busulfan ou uma nitrosourei- a); um antimetabólito (por exemplo, um antifolato tal como um 5-fluorouracila semelhante a fluoropirimidina ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiureia, gencitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumor (por exemplo, uma antraciclina tal como adriamicina, bleomicina, doxorubici- na, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou 5 mitramicina); um agente antimitótico (por exemplo um alcalóide vinca tal co- mo vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorelbina, ou um taxóide tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor de topoisomerase (por exemplo uma epi- podofilotoxina tal como etoposida, teniposida, ansacrina, topotecan ou a camptotecina);
(ii) um agente citostático tal como um antiestrogênio (por exem-
plo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxifeno), um sub- regulador de receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), um antian- drogênio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo 15 goserelina, Ieuprorelina ou buserelina), um progestogênio (por exemplo, ace- tato de megestrol), um inibidor de aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol ou exemestano) ou um inibidor de 5a-redutase tal como fi- nasterida;
(iii) um agente que inibe invação de célula de câncer (por exem- pio, um inibidor de metaloproteinase tipo marimastat ou um inibidor de fun- ção de receptor ativador de plasminogênio de urocinase);
(iv) um inibidor de função de fator de crescimento, por exemplo: um anticorpo de fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab, ou o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor de
farnesil transferase, um inibidor de tirosina cinase ou um inibidor de seri- na/treonina cinase, um inibidor do família de fator de crescimento epidérmico (por exemplo, um inibidor de tirosina cinase da família EGFR tal como N-(3- cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefiti- nib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (er- 30 lotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família de fator de crescimento derivado de plaqueta, ou um inibidor da família de fator de crescimento de hepatócito;
(v) um agente antiangiogênico tal como aquele que inibe os efei- tos de fator de crescimento endotelial vascular (por exemplo o anticorpo de fator de crescimento de célula endotelial antivascular bevacizumab, um
composto descrito em WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354), ou um composto que trabalha por outro mecanismo (por exem- plo, linomida, um inibidor de função de integrina ανβ3 ou uma angiostatina);
(vi) um agente danificador vascular tal como combretastatina A4, ou um composto descrito no WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,
WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213;
(vii) um agente usado em terapia antissenso, por exemplo, aque- le direcionado a um dos alvos listados acima, tal como ISIS 2503, um antis- senso anti-ras;
(viii) um agente usado em um método de terapia de gene, por exemplo, métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante
ou BRCA1 aberrante ou BRCA2, GDEPT (terapia de pró-fármaco de enzima direcionada ao gene) métodos tais como aqueles usando citosina desamina- se, timidina cinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a múltiplos fármacos; ou
(ix) um agente usado em um método imunoterápico, por exem- plo, métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor de paciente, tal como transfecção com citocinas tal como interleu- cina 2, interleucina 4 ou fator de estimulação de colônia de granulócito-
macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas por citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas por citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos.
Em uma outra modalidade a presente invenção fornece produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ati- vo que é composto de fórmula (I) como anteriormente descrito, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de • um inibidor de fosfodiesterase,
• um agonista p2-adrenoceptor,
• um modulador de função receptora de quimiocina,
• um inibidor de função de cinase,
· um inibidor de protease,
• um agonista de receptor de glicocorticóide esteroidal, e uma
• um agonista de receptor de glicocorticóide não-esteroidal.
O produto farmacêutico de acordo com esta modalidade pode, por exemplo, ser composição farmacêutica compreendendo o primeiro e ou- 10 tros ingrediente ativos em mistura. Alternativamente, o produto farmacêutico pode, por exemplo, compreender o primeiro e outros ingrediente ativos em preparações farmacêuticas separadas adequadas para administração simul- tânea, seqüencial ou separada a um paciente em necessidade das mesmas.
O produto farmacêutico desta modalidade é de uso particular no tratamento de doenças respiratórias tal como asma, COPD ou rinite.
Exemplos de um inibidor de fosfodiesterase que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de PDE4 tal como um inibidor da isoforma PDE4D, um inibidor de PDE3 e um inibidor de PDE5. Exemplos incluem os compostos (Z)-3-(3,5-dicloro-4-piridil)-2-[4-(2-indanilóxi-5-metóxi-2-
piridiljpropenonitrila,
N-[9-amino-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1- jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-3-carboxamida (CI-1044)
3-(benzilóxi)-1-(4-fluorobenzil)-N-[3-(metilsulfonil)fenil]-1H-indol- 2-carboxamida,
(1 S-exo)-5-[3-(biciclo[2,2,1 ]hept-2-ilóxi)-4-metoxifenil]tetra-hid ro- 2(1H)-pirimidinona (Atizoram),
N-(3,5,dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-1 H-indol- 3-il]-2-oxoacetamida (AWD-12-281),
p-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro-1,3-dioxo-2H-
isoindol-2-propanamida (CDC-801),
N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetra-hidropirrolo[3,2,1- jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida (CI-1018),
Ácido cis-[4-ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo-hexano- 1-carboxílico (CiIomiIast)
8-amino-1,3-bis(ciclopropilmetil)xantina (CipamfiIIina)
N-(2,5-dicloro-3-piridinil)-8-metóxi-5-quinolinecarboxamida (D-
4418),
5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilideno)-2-iminotiazolidin-4-ona
(Darbufelona),
2-metil-1-[2-(1-metiletil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-1-propanona
(Ibudilast),
2-(2,4-diclorofenilcarbonil)-3-ureídobenzofuran-6-il metanossul- fonato (Lirimilast),
(-)-(R)-5-(4-metóxi-3-propoxifenil)-5-metiloxazolidin-2-ona (Me-
sopram),
(-)-cis-9-etóxi-8-metóxi-2-metil-1,2,3,4,4a, 10b-hexaidro-6-(4-
diisopropilaminocarbonílfenil)-benzo[c][1,6]naftiridina (Pumafentrine),
3-(Ciclopropilmetóxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridil)-4- (difluorometóxi)benzamida (Roflumilast), o N-óxido de Roflumilast,
Ácido 5,6-dietoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (TibeneIast)
2,3,6,7-tetra-hidro-2-(mesitilimino)-9,10-dimetóxi-3-metil-4H-
pirimido[6,1-a]isoquinolin-4-ona (trequinsina) e
3-[[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-metil]-N-etil-8-(1-metiletil)-3H- purina-6-amina (V-11294A).
Exemplos de um agonista de p2-adrenoceptor que pode ser usa- 25 do no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem meta- proterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamo! (por exemplo, como sulfato), formoterol (por exemplo, como fumarato), salmeterol (por e- xemplo, como xinafoato), terbutalina, orciprenalina, bitolterol (por exemplo, como mesilato), pirbuterol ou indacaterol. O agonista de p2-adrenoceptor 30 desta modalidade pode ser um agonista β2 e longa ação, por exemplo, sal- meterol (por exemplo, como xinafoato), formoterol (por exemplo, como fuma- rato), bambuterol (por exemplo, como cloridrato), carmoterol (TA 2005, qui- micamente identificado como 2(1H)-Quinolone, 8-hidróxi-5-[1-hidróxi-2-[[2-(4- metóxi-fenil)-1-metiletil]-amino]etii]-monocloridrato, [R-(R*,R*)] também iden- tificado por Número de Registro do Chemical Abstract Service 137888-11-0 e descrito na patente norte-americana n° 4.579.854), indacaterol (CAS no 5 312753-06-3; QAB-149), derivados de formanilida, por exemplo, 3-(4-{[6- ({(2R)-2-[3-(formilamino)-4-hidroxifenil]-2-hidroxietil}amino)hexil]oxi}-butil)- benzenosulfonamida como descrito em WO 2002/76933, derivados de ben- zenossulfonamida, por exemplo, 3-(4-{[6-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3- (hidróxi-metil)fenil]etil}amino)-hexil]oxi}butil)benzenosulfonamida como des- 10 crito em WO 2002/88167, agonistas de receptor de aril anilina como descrito no WO 2003/042164 e WO 2005/025555, derivados de indol como descrito em WO 2004/032921 e US 2005/222144, e Compostos GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444 e GSK 678007.
Exemplos de um modulator de função de receptor de quimiocima que podem ser usados no produto farmacêutico de acordo com esta modali- dade incluem um antagonista de receptor de CCR1.
Exemplos de um inibidor de função de cinase que podem ser usados no produto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de p38 cinase e um inibidor de IKK .
Exemplos de um protease inhibitor que pode ser usado no pro-
duto farmacêutico de acordo com esta modalidade incluem um inibidor de neutrófilo elastase ou um inibidor de MMP12.
Exemplos de um agonista de receptor de glicocorticóide esteroi- dal que pode ser usado no produto farmacêutico de acordo com esta moda- 25 Iidade incluem budesonida, fluticasona (por exemplo, como éster de propio- nato), mometasona (por exemplo, como éster de furoato), beclometasona (por exemplo, como 17-propionato ou ésteres de 17,21-dipropionato), cicle- sonida, Ioteprednol (como, por exemplo, etabonato), etiprednol (como, por exemplo, dicloacetato), triancinolona (por exemplo, como acetonida), fluniso- 30 lida, zoticasona, flumoxonida, rofleponida, butixocort (por exemplo, como éster de propionato), prednisolona, prednisona, tipredano, ésteres de este- róide, por exemplo, éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[(2- furanilcarbonil)oxi]-11 p-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p- carbotióico, éster de S-(2-oxo-tetra-hidro-furan-3S-il) de ácido 6a,9a-difluoro-
1 ip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-1,4-dieno-17p- carbotióico e éster S-fluorometílico de ácido 6a,9a-difluoro-1ip-hidróxi-16a- 5 metil-17a-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17β- carbotióico, ésteres esteróides de acordo com a DE 4129535, esteróides de acordo com WO 2002/00679, WO 2005/041980, ou esteróides GSK 870086, GSK 685698 e GSK 799943.
Exemplos de um modulator de agonista de receptor de glicocor- ticóide não-esteroidal que pode ser usado no produto farmacêutico de acor- do com esta modalidade incluem aqueles descritos no W02006/046916.
A presente invenção será agora ilustrada com os seguintes E- xemplos não-limitantes.
Nos exemplos os espectros de RMN foram medidos em um es- 15 pectrômetro Varian Unity Inova em uma frequência de próton de 300 ou 400 MHz. Os espectros de MS foram medidos em um espectrômetro Agilent 1100 MSD G1946D ou um espectrômetro Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A. Separações de HPLC Preparativas foram realizadas usando uma coluna Waters Symmetry ou Xterra usando 0,1% de ácido trifluoroacético 20 aquoso:acetonitrila, 0,1% de amônia aquosa:acetonitrila ou 0,1% de acetato de amônio:acetonitrila como o eluente. As resinas SCX e NH2 foram obtidas de Varian lncorporated. Os nomes IUPAC foram gerados usando o AC- DLabs Name Computer Program.
Exemplo 1: (3R)-3-(f( 1 -Fenilciclo-heptihcarboninoxiVI-azabiciclof2.2.21octa- no
a) 1-Fenilciclo-heptanol
Ao magnésio (1,2 g) em tetra-hidrofurano anidroso (60 mL) sob um ambiente de nitrogênio foi adicionado um cristal de iodo seguido por bromobenzeno (7,85 g) em uma tal taxa que a reação manteve um refluxo constante. A mistura reacional foi agitada durante 20 minutos, em seguida ciclo-heptanona (4,48 g) foi adicionado com cuidado. Após agitar durante 10 minutos, cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL) foi adicionado e a rea- ção foi dividida entre água (100 mL) e iso-hexano (100 mL). A camada orgâ- 5 nica foi seca (MgSO4) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (7,6 g) como um óleo.
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 1H), 2,07 (ddd, 2H), 1,97- 1,50 (m, 11H).
b) 1-Metóxi-1-fenilciclo-heptano
1-Fenilciclo-heptanol (Exemplo 1a) (7,6 g) foi dissolvido em tetra-
hidrofurano (100 mL) e hidreto de sódio (60% em óleo, 2,0 g) adicionado. A reação foi agitada a 60°C durante 5 minutos e iodometano (7,1 g) adiciona- do. A mistura foi mantida a 60°C durante a noite e em seguida outras quanti- dades de hidreto de sódio (60% em óleo, 2,0 g) e iodometano (7,1 g) foram 15 adicionadas e a reação foi refluxada durante 70 horas. A mistura reacional foi dividida entre água (100 mL) e iso-hexano (100 mL) e a camada orgânica separada, seca (MgSO4) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (11,31 g).
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,24-7,19 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,12 - 1,88 (m, 4H), 1,88 - 1,45 (m, 8H).
c) Ácido 1-Fenilciclo-heptanocarboxílico
Potássio (2,62 g) e sódio (0,52 g) foram aquecidos juntos a 120°C em óleo mineral sob um ambiente de nitrogênio durante 30 minutos e em seguida resfriados para em temperatura ambiente. 0 óleo foi removido e substituído com éter (100 mL) e 1-metóxi-1-fenilciclo-heptano (Exemplo 1b) (4,9 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob nitrogênio durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi resfriada para -78°C e dióxido de 5 carbono sólido (-20 g) foi adicionado com agitação. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e água (150 mL) foi adicionada cuida- dosamente sob um ambiente de nitrogênio. A camada aquosa foi separada, neutralizada com ácido clorídrico concentrado e extraída com éter dietílico (150 mL). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada para fornecer o 10 composto do subtítulo (4,15 g) como um óleo.
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,40 - 7,20 (m, 5H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 2,16 - 2,03 (m, 2H), 1,76 -1,47 (m, 8H).
d) 1-Fenilciclo-heptanocarboxilato de metila
Ácido 1-fenilciclo-heptanocarboxílico (Exemplo 1c) (4,15 g) foi 15 refluxado em metanol (150 mL) e ácido clorídrico concentrado (5 mL) duran- te 24 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter (100 mL) que foi lavado com água (100 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e água (100 mL), seco (MgSO4) e evaporado para fornecer o composto do subtítulo (3,5 g) como um óleo.
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,37 - 7,18 (m, 5H), 3,63 (s,
3H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 2,08 -1,97 (m, 2H), 1,70 - 1,48 (m, 8H).
Exemplo 1: (3f?V3-{í(1-Fenilciclo-heptincarbonil1oxi>-1-azabiciclo[2.2.21octa- no 1-Fenilciclo-heptanocarboxilato de metila (Exemplo 1d) (1,0 g) e (R)-quinuclidin-3-ol (comercialmente disponibilizado por Acros Organics)1 (0,39 g) foram refluxados em heptano (50 mL) contendo sódio (~5 mg) em um aparato Dean e Stark durante 24 horas. Heptano (20 mL) foi substituído 5 com tolueno (20 mL) e o refluxo foi continuado durante 3 dias. A reação foi dividida entre água (50 mL) e éter (50 mL) e a camada de éter foi separada, seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com acetato de etila / trietilamina (99/1) para for- necer o composto do título (0,83 g) como um óleo. 1 A quantidade de isôme- 10 ro (S) menor presente no (/?)-quinuclidin-3-ol foi estimada usando HPLC qui- ral ser menor do que 0,5 %.
m/e 328 [M+H]+
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,35 - 7,27 (m, 4H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 4,78 - 4,71 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,79 - 2,32 (m, 7H), 2,16 - 1,98 (m, 2H), 1,91 -1,80 (m, 1H), 1,70 - 1,34 (m, 12H).
Exemplo 2: Iodeto de (3ff)-1-metil-3-(f(1-fenilciclo-heptil)carboninoxi)-1- azoniabiciclo[2.2,21octano.
A (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,78 g) em acetonitrila (30 mL) foi adicionado iodometano (0,8 mL). Após descansar durante a noite, o solvente foi removido e o resí- duo foi seco sob vácuo elevado em seguida triturado com éter para fornecer o composto do título (847 mg), m/e 342 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,39 - 7,29 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 5,07 - 4,99 (m, 1H), 3,83 (ddd, 1H), 3,44 - 3,19 (m, 4H), 3,19 - 3,04 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,46 - 2,24 (m, 2H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,76 (m, 3H), 1,75-1,41 (m, 10H). Exemplo 3: Brometo de (3ft)-1-(3-fenoxipropil)-3-(f(1-fenilciclo-heptil)carbo- ninoxiV1-azoniabiciclor2.2.21octano
H
A (3R)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,15 g) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado brometo de 3- fenoxipropila (0,197 g). A reação foi agitada a 80°C durante 36 horas e ace- tonitrila foi removido. O sólido foi triturado duas vezes com acetato de etila / iso-hexano, filtrado e seco para fornecer o composto do título (140 mg).
7H), 1,78-1,41 (m, 10H).
Exemplo 4: Brometo de (3f?)-1-f2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil1-3-(f(1- fenilciclo-heptil)carboninoxi)-1-azoniabiciclor2,2.21octano a) 2-Bromo-A/-isoxazol-3-il-acetamida
mL) e carbonato de potássio (3,74 g) foi adicionado. Cloreto de bromoacetila (1,12 mL) foi adicionado lentamente com agitação e a suspensão foi agitada durante a noite. A reação foi lavada com água (2 x 50 mL), seca e evapora- da. O produto foi recristalizado de diclorometano / iso-hexano para fornecer o composto do subtítulo (2,3 g).
m/e 462 [M]+
1H RMN (299,947 MHz1 DMSO-D6) δ 7,45 - 7,19 (m, 7H), 7,03 - 6,90 (m, 3H), 5,07 (s, 1H), 4,02 (t, 2H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 3,54 - 3,27 (m, 3H), 3,19 (d, 1H), 3,12 - 2,92 (m, 1H), 2,45 - 2,25 (m, 4H), 2,24 - 1,79 (m,
3-Aminoisoxazol (1,14 g) foi dissolvido em diclorometano (50
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,06
(s, 1H), 4,03 (s, 2H). Brometo de (3R)-1-[2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetin-3-(f(1-fenilciclo-heptil)- carboninoxil-1-azoniabiciclor2.2.2k>ctano
A (3R)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,12 g) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado 2-bromo-A/- 5 isoxazol-3-il-acetamida (Exemplo 4a) (75 mg). A reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O sólido foi recristalizado duas vezes com acetato de etila, filtrado e seco para fornecer o composto do título (140 mg), m/e 452 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 11,76 (s, 1H), 8,90 (dd,
1H), 7,44 - 7,21 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,17 - 4,05 (m, 1H), 3,73 - 3,50 (m, 4H), 3,47 - 3,21 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 2,07 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 1H), 1,68 -1,41 (m, 10H). Exemplo 5: Brometo de (3ff)-1-(4-fluorobenzil)-3-ff(1-fenilciclo- heptil)carbonil1oxi}-1-azoniabiciclo[2.2.21octano
A (3/?)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,1 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado brometo de 4- fluorobenzila (0,15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O sólido foi 20 recristalizado com acetato de etila / iso-hexano, filtrado, lavado com acetato de etila / iso-hexano e seco para fornecer o composto do título (120 mg), m/e 436 [M]+ 1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,55 (dd, 2Η), 7,42 - 7,18 (m, 7Η), 5,11 - 5,00 (m, 1Η), 4,51 (d, 1Η), 4,45 (d, 1Η), 3,87 - 3,73 (m, 1H), 3,47 - 3,21 (m, 3H), 3,20 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 2,90 (m, 1H), 2,42 - 2,19 (m, 2H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 2,01 -1,76 (m, 2H), 1,75 - 1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,39 (m, 10H).
Exemplo 6: Brometo de (3R)-1-benzil-3-(f(1-fenilciclo-heptiDcarboninoxi)-1- azoniabicicloí2.2.21octano
H
A (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,1 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado brometo de ben- 10 zila (0,15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O sólido foi recristalizado com acetato de etila / iso-hexano , filtrado, lavado com uma pequena quanti- dade de acetato de etila / iso-hexano e seco para fornecer o composto do título (145 mg).
m/e 418 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,60 - 7,45 (m, 5H), 7,37 - 7,13 (m, 5H), 5,12 - 4,98 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,88 - 3,76 (m, 1H), 3,48 - 3,26 (m, 3H), 3,18 (d, 1H), 3,10 - 2,93 (m, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 2H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 2,01 -1,77 (m, 2H), 1,76 -1,61 (m, 1H), 1,61 - 1,43 (m, 10H).
Exemplo 7: Brometo de (3f?V3-fr(1-fenilciclo-heptil)carboninoxi)-1-f3- (trifluorometóxi)benzil]-1-azoniabiciclor2.2.2loctano
Γ
H A (3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]oc- tano (ExempIoI) (0,1 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado brometo de 3- trifluorometoxibenzila (0,15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O
sólido foi recristalizado com acetato de etila / iso-hexano, filtrado, lavado com acetato de etila / iso-hexano e seco para fornecer o composto do subtí- tulo (160 mg).
m/e 502 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,44 (t, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 3H), 7,17 - 7,01 (m, 5H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,92 - 3,78 (m, 1H), 3,51 - 3,28 (m, 3H), 3,20 (d, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 1H), 2,46 - 2,20 (m, 2H), 2,19 - 2,05 (m, 2H), 2,04 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 10H).
Exemplo 8: Brometo de (3RV1-(3,4-difluorobenziD-3-{f(1-fenilciclo- heptil)carboninoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.21octano
A (3R)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,1 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado brometo de 3,4- difluorobenzila (0,15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O sólido foi 20 recristalizado com acetato de etila / iso-hexano, filtrado, lavado com acetato de etila / iso-hexano e seco para fornecer o composto do título (100 mg), m/e 454 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,70 - 7,55 (m, 2H), 7,42 - 7,19 (m, 6H), 5,11 - 5,03 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,86 - 3,74 (m, 1H), 3,48 - 3,25 (m, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 2,44 - 2,21 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,03-1,76 (m, 2H), 1,75- 1,60 (m, 1H), 1,61 -1,44 (m, 10H). Exemplo 9: Brometo de (3R)-3-fí(1-fenilciclo-heptil)carbonil1oxi>-1-(f5- (trifluorometil)-2-furil1metill-1-azoniabicicloí2,2,21octano
A (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,1 g) em acetonitrila (2,5 ml_) foi adicionado 2-trifluorometil- 5 5-bromometil furano (0,12 mL). A reação foi agitada em temperatura ambien- te durante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O sóli- do foi recristalizado com acetato de etila / iso-hexano, filtrado, lavado com acetato de etila / iso-hexano e seco para fornecer o composto do subtítulo (47 mg).
m/e 476 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,37 -
7,20 (m, 5H), 7,06 (d, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,51 - 3,27 (m, 3H), 3,22 (d, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 1H), 2,43 - 2,22 (m, 2H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 2,04 -1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,38 (m, 10H).
Exemplo 10: Brometo de (3/?)-1-(3-Metoxibenzil)-3-([(1-fenilciclo-heptil)- carbonil1oxi)-1-azoniabiciclo[2.2.21octano
A (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azabiciclo[2,2,2]octa- no (Exemplo 1) (0,1 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado brometo de 3- metoxibenzila (0,15 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente du- rante a noite e a acetonitrila foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e precipitado com iso-hexano, e o sobrena- dante contendo brometo de benzila não reagido foi cuidadosamente separa- do. O resíduo foi seco para fornecer o composto do subtítulo (52 mg), m/e 448 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,44 (t, 1H), 7,36 - 7,17 (m, 5H), 7,17 - 7,01 (m, 3H), 5,12 - 5,02 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,92
- 3,78 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,51 - 3,28 (m, 3H), 3,20 (d, 1H), 3,12 - 2,94 (m, 1H), 2,46 - 2,20 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 2,04 - 1,80 (m, 2H), 1,78 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 10H).
Exemplo 11: Brometo de (3R)-1-(2-fenoxietil)-3-(f(1-fenilciclo- heptil)carbonil1oxi)-1-azoniabiciclof2,2,21octano
15
20
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e brometo de 2-fenoxietila . m/e 448 [M]+
1H RMN (299,947 MHz1 DMSO-D6) δ 7,45 - 7,12 (m, 7H), 7,10 - 6,90 (m, 3H), 5,14 - 4,99 (m, 1H), 4,49 - 4,33 (m, 2H), 4,09 - 3,92 (m, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 1H), 3,63 - 3,44 (m, 2H), 3,23 - 3,05 (m, 1H), 2,44 - 2,22 (m, 4H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 2,04 -1,82 (m, 4H), 1,79 - 1,65 (m, 2H), 1,65 - 1,41 (m, 8H).
Exemplo 12: Brometo de (3R)-1-f2-(benzilóxi)etil1-3-([(1-fenilciclo-heptil)car- boninoxi)-1-azoniabiciclo[2.2,21octano
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e [(2-bromoetóxi)metil]benzeno. m/e 462 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,41 - 7,28 (m, 9H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 5,09 - 5,02 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 3,16 - 3,04 (m, 1H),
2,41 - 2,23 (m, 3H), 2,19 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,80 (m, 4H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,63-1,41 (m, 8H)
Exemplo 13: Brometo de (3R)-1-f2-(isoxazol-3-ilamino)-2-oxoetin-3-((M-(2- tieniDciclo-heptincarbonil)óxi)-1-azoniabiciclo[2,2,21octano
a) 1 -[5-(T rimetilsilil)-2-tieninciclo-heptanol
A 1,4 dibromotiofeno (8,46 g) em éter (125 mL) foi adicionado butil lítio em hexano (14 mL de solução a 2,5 M) a -78°C sob nitrogênio. A- pós 15 minutos clorotrimetilsilano (3,8 g) foi adicionado. A reação foi deixada 15 aquecer para temperatura ambiente, agitada durante 30 minutos e resfriada de volta para -78°C. Butil lítio em hexano (14 mL de solução a 2,5 M) foi adi- cionado e após 15 minutos ciclo-heptanona (3,93 g) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água (50 mL) foi adicionada e o produto foi extraído em iso-hexano (2 x 250 20 mL) que foi seco e evaporado para fornecer 1-[5-(Trimetilsilil)-2-tienil]ciclo- heptanol (9,4 g).
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,21
- 1,98 (m, 4H), 1,90 (s, 1H), 1,85 - 1,40 (m, 8H), 0,30 (s, 9H).
b) r5-(1-Metoxiciclo-heptil)-2-tienilKtrimetil)silano A 1-[5-(trimetilsilil)-2-tienil]ciclo-heptanol (Exemplo 13a) (9,4 g) dissolvido em tetra-hidrofurano (200 mL), hidreto de sódio (60% em óleo,
2,52 g) foi adicionado. A reação foi agitada durante 5 minutos e iodometano (8,05 g) adicionado. A mistura foi agitada a 65°C durante a noite com um 5 condensador de refluxo e em seguida outras quantidades de hidreto de só- dio (60% em óleo, 1,0 g) e iodometano (1 mL) foram adicionadas e a reação foi agitada a 65°C durante mais 24 horas com um condensador de refluxo. A mistura reacional foi resfriada e água (200 mL) foi adicionada cuidadosa- mente. A mistura reacional foi extraída com iso-hexano (2 x 200 mL) e a ca- 10 mada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e evaporada para fornecer o composto do subtítulo (10,66 g) contendo algum óleo do hidreto de sódio.
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,08 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,17 (dd, 2H), 2,04 (dd, 2H), 1,82 -1,40 (m, 8H), 0,30 (s, 9H).
c) 1-(2-Tienil)ciclo-heptanocarboxilato de metila
Potássio (1,42 g) e sódio (0,4 g) foram aquecidos juntos a 120°C
em óleo mineral sob um ambiente de nitrogênio durante 30 minutos e em seguida resfriados para em temperatura ambiente. O óleo foi removido e substituído com éter (100 mL) e [5-(1-Metoxiciclo-heptil)-2- tienil](trimetil)silano (Exemplo 13b) (5,0 g) foi adicionado e a reação foi agi- 20 tada sob nitrogênio durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi resfriada para -78°C e dióxido de carbono sólido (~20 g) foi adicionado com agitação. A reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente e água (100 mL) foi adicionada cuidadosamente sob um ambiente de nitrogênio. Assim que o metal foi destruído, a reação foi vertida em um funil de separa- 25 ção. Três camadas formaram-se das quais a mediana foi o sal do produto intermediário. Isto foi evaporado até a secura, em seguida refluxado em me- tanol (125 mL) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) durante a noite. Meta- nol foi removido e água (50 mL) foi adicionada e o produto foi extraído com éter (2 x 50 mL) que foi seco e evaporado. O produto foi purificado em sílica eluindo com iso-hexano / 2,5% de acetato de etila. Fração relevante foi eva- porada para fornecer o composto do subtítulo (1,9 g).
(0,27 g) e (R)-quinuclidin-3-ol (0,288 g) foram refluxados em tolueno (100 mL) contendo hidreto de sódio (~10 mg) em um aparelho Dean e Stark du-
rante 24 horas. A reação foi dividida entre água (50 mL) e éter (2 x 50 mL) e a camada de éter foi separada, seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com acetato de etila / trietilamina (99/1) para fornecer o composto do título (0,24 g) como um óleo.
m/e 334 [M+H]+
e) brometo de (3R)-1-í2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetin-3-(([1-(2-tienil)ciclo- heptincarbonil)óxi)-1-azoniabiciclof2.2.21octano
H
A (3R)-1 -azabiciclo[2,2,2]oct-3-il 1 -(2-tienil)ciclo-heptanocarbo- xilato (Exemplo 13d) (0,12 g) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado 2-bromo- /\/-isoxazol-3-il-acetamida (Exemplo 4a) (73,8 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e o produto cristalizado. O sólido foi recristalizado três vezes com acetato de etila, filtrado e seco para fornecer o
Ή RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,18 (dd, 1H), 6,96 - 6,90 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,54 (dd, 2H), 2,10 (dd, 2H), 1,69 -1,49 (m, 8H).
d) (3R)-1 -Azabiciclo[2.2.21oct-3-il 1 -(2-tienil)ciclo-heptanocarboxilato
H
1-(2-Tienil)ciclo-heptanocarboxilato de metila (Exemplo 13c) 10
15
20
composto do título (103 mg), m/e 458 [M]+
1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 11,79 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,16 - 5,07 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,19 - 3,99 (m, 1H), 3,77 - 3,56 (m, 4H), 3,56 - 3,41 (m, 1H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 2,33 - 2,10 (m, 2H), 2,09 - 1,65 (m, 6H), 1,63 - 1,46 (m, 8H).
Exemplo 14: Brometo de (3R)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-3-(f(1-fenilciclo-
heptil)carbonilloxi)-1-azoniabiciclof2.2.2loctano
Br
N
O
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 1-(bromoacetil)pirrolidina. m/e 439 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,24 (tt, 1H), 5,14 - 5,08 (m, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 2H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,41 - 3,29 (m, 4H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 5H), 1,85 - 1,64 (m, 3H), 1,69 - 1,43 (m, 10H).
Exemplo 15: Brometo de (3R)-1-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-(f(1-fenilciclo-
heptil)carboninoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.21octano
Br
'0
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 10
15
20
1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 1-(bromoacetil)morfolina. m/e 455 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,25 (tt,
1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,39 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 1H), 3,65-
3,50 (m, 8H), 3,46 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m,
2H), 2,02 - 1,87 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,65 -1,47 (m, 10H).
Exemplo 16: Brometo de (3RV1-f2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etin-3-ff(1-
fenilciclo-heptil)carboniHoxi)-1-azoniabiciclof2.2,21octano
Br
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-A/-pirazin-2-ilacetamida. m/e 463 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 11,37 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),
8,50 - 8,46 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 5,16 - 5,08 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,69 - 3,56 (m, 4H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 3H), 2,25 - 2,04 (m, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 3H), 1,85 - 1,71 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 8H).
Exemplo 17: Brometo de (3/?)-1-[2-oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-f[(1-
fenilciclo-heptincarbonil1oxiV1-azoniabiciclo[2.2.21octano
Br
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3fi)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-/V-piridazin-3-ilacetamida. m/e 463 [Μ]
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 11,68 (s, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,39-7,30 (m, 4H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 5,15
- 5,10 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,16 - 4,06 (m, 2H), 3,69 - 3,56 (m, 4H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 3H),
1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,45 (m, 8H).
Exemplo 18: Brometo de (3R)-1-(2-oxo-2-f(2-fenoxietil)amino1etil)-3-(f(1- fenilciclo-heptiDcarboninoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.21octano
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3/?)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-A/-(2-fenoxietil)acetamida. m/e 505 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 8,82 (t, 1H), 7,38 - 7,21 (m, 7H), 6,98 - 6,91 (m, 3H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 4,12 - 3,97 (m, 4H), 3,64 - 3,46 (m, 4H), 3,37 - 3,27 (m, 3H), 3,18 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,42 - 2,25 (m, 2H),
2,19 - 2,10 (m, 2H), 2,00 - 1,82 (m, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,65 - 1,44 (m, 8H).
Exemplo 19: Brometo de (3R)-1-f2-(3-fluorofenin-2-oxoetil1-3-(T(1-fenilciclo- heptiDcarboninoxiyi-azoniabiciclof2.2.21octano
H
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo-
go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{{(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona. m/e 464 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,85 - 7,77 (m, 2H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 5,20 - 5,14 (m, 3H),
4,16 - 4,06 (m, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 4H), 3,50 - 3,37 (m, 1H), 3,30 (d, 1H), 2,44 - 2,29 (m, 2H), 2,27 - 2,11 (m, 2H), 2,06 - 1,92 (m, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 1H), 1,68- 1,45 (m, 8H).
Exemplo 20: Brometo de (3R)-1-(2-[(5-metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxoetil}-3- (r(1-fenilciclo-heptil)carbonil1oxi)-1-azoniabicicloí2.2.2]octano
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-A/-(5-metilisoxazol-3- il)acetamida.
m/e 466 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 11,55 (s, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 4H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,15 - 5,07 (m, 1H), 4,32 (d, 1H),
4,27 (d, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,67 - 3,53 (m, 4H), 3,44 - 3,38 (m, 1H),
3,30 - 3,28 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,39 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H),
2,03 - 1,87 (m, 3H), 1,82 -1,71 (m, 1H), 1,70 -1,43 (m, 8H).
Exemplo 21: Brometo de (3R)-1-(2-f(6-cloropiridazin-3-il)aminol-2-oxoetil)-3- (f( 1 -fenilciclo-heptiOcarboninoxiVI -azoniabiciclof2.2.21octano
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-N-(6-cloropiridazin-3- il)acetamida.
m/e 497 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 11,88 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 5,15 - 5,08 (m, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 2H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 4H), 3,47 - 3,30 (m, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 2,03 - 1,86 (m, 3H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,69-1,43 (m, 8H).
Exemplo 22: Brometo de (3R)-1-(2-[(3-fluorofenil)amino1-2-oxoetilV3-([(1- fenilciclo-hepti0carboninoxil-1-azoniabiciclo[2.2.2loctano
15
20
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-A/-(3-fluorofenil)acetamida. m/e 479 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 10,86 (s, 1H), 7,59 (d, 1H),
7,42 (dd, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H),
5,17 - 5,09 (m, 1H), 4,35 - 4,23 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 3,71 - 3,57 (m, 4H), 3,49 - 3,36 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,69 -1,43 (m, 9H).
Exemplo 23: Brometo de (3RV1-r2-(2-naftinetin-3-(r(1-fenilciclo-heptil)carbo- nil1oxi)-1-azoniabicicloí2.2.21octano
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-(2-bromoetil)naftaleno. m/e 482 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H),
3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60 - 3,36 (m, 6H), 3,26 (d, 1H), 3,14 -
3.02 (m, 1H), 3,02 - 2,85 (m, 2H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H),
2.03 - 1,83 (m, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,66 - 1,43 (m, 8H).
Exemplo 24: Brometo de (3R)-1-f2-(3-metoxifenil)etin-3-ff(1-fenilciclo- heptil)carboninoxi)-1-azoniabiciclo[2,2.21octano
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 1-(2-bromoetil)-3-metoxibenzeno. m/e 462 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,29 -
7,22 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 5,12 - 5,06 (m, 1H),
3,97 - 3,87 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60 - 3,40 (m, 5H), 3,26 (d, 1H), 3,14 -
3.02 (m, 1H), 3,02 - 2,85 (m, 2H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H),
2.03 - 1,83 (m, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,66 - 1,43 (m, 9H).
Exemplo 25: Brometo de (3R)-1-[2-(5-metil-2-tienil)etiri-3-{f(1-fenilciclo- heptiDcarboninoxi)-1-azoniabiciclof2.2,2]octano
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-(2-bromoetil)-5-metiltiofeno. m/e 452 [M]+
1H RMN (399,826 MHz1 DMSO-D6) δ 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,10 - 5,02 (m, 1H), 3,91 - 3,82 (m, 1H), 3,52 - 3,34 (m, 5H), 3,23 (d, 1H), 3,19 - 2,98 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,38 -
2,27 (m, 2H), 2,22- 2,13 (m, 2H), 2,03- 1,82 (m, 3H), 1,74-1,41 (m, 10H). Exemplo 26: Brometo de (3R)-3-(f(1-fenilciclo-heptil)carboninoxi)-1-(2- feniletil)-1-azoniabiciclof2.2.21octano
O composto do título foi preparado por um procedimento análo-
go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e (2-bromoetil)benzeno. m/e 432 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,39 - 7,22 (m, 10H), 5,12 - 15 5,06 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,55 - 3,46 (m, 1H), 3,42 (t, 4H), 3,24 (d, 1H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 3,01 - 2,88 (m, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 2H), 2,05 - 1,82 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,65 -1,42 (m, 9H). Exemplo 27: Brometo de (3R)-3-([(1-fenilciclo-heptil)carbonil1oxi>-1-(2-r3- (trifluorometil)feninetill-1-azoniabiciclo[2,2,2loctano.
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo-
go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 1-(2-bromoetil)-3-(trifluorometil)- benzeno.
m/e 500 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,75 (s, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 3H), 7,40 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 5,13 - 5,08 (m, 1H), 3,95 - 3,86 (m, 1H), 3,56 - 3,39 (m, 5H), 3,26 (d, 1H), 3,18 - 3,00 (m, 3H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,22 - 2,13 (m, 2H), 2,05 -1,82 (m, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 1H), 1,66 - 1,43 (m, 9H).
Exemplo 28: Brometo (3RV1-f2-(1.3-benzodioxol-5-il)etin-3-f[(1-fenilciclo- heptincarboninoxi)-1-azoniabiciclo[2,2.21octano.
O composto do título foi preparado por um procedimento análo-
go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 5-(2-bromoetil)-1,3-benzodioxol. m/e 476 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 5,99 (s, 2H), 5,12 - 5,05 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,50 - 3,42 (m, 1H), 3,41 - 3,32 (m, 4H),
3.21 (d, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 2H), 2,43 - 2,27 (m, 2H),
2.21 - 2,13 (m, 2H), 2,03 - 1,80 (m, 3H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 9H).
Exemplo 29: Brometo de (3ff)-1-r2-(4-cianofenil)etin-3-(f(1-fenilciclo-heptil)- carboninoxi>-1-azoniabiciclof2,2.2]octano.
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- 10
15
20
go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 4-(2-bromoetil)benzonitrila. m/e 457 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,85 (dd, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 4H), 7,25 (td, 1H), 5,12 - 5,07 (m, 1H), 3,92 - 3,85 (m, 1H),
3,52 - 3,37 (m, 5H), 3,23 (d, 1H), 3,14 - 3,00 (m, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 2H),
2,21 - 2,13 (m, 2H), 2,03 - 1,85 (m, 3H), 1,76 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,46 (m, 9H).
Exemplo 30: Brometo de (3R)-1-r2-(1.3-dioxo-1.3-di-hidro-2H-isoindol-2- inetin-3-(f(1-fenilciclo-heptincarboninoxiV1-azoniabiciclor2,2.21octano·
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-(2-bromoetil)-1H-isoindol-1,3(2H)- diona.
m/e 501 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,95 - 7,85 (m, 4H), 7,38 -
7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 5,08 - 5,02 (m, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 3H),
3,56 - 3,37 (m, 5H), 3,30 - 3,27 (m, 1H), 3,23 - 3,13 (m, 1H), 2,45 - 2,27 (m,
2H), 2,26 - 2,12 (m, 2H), 2,01 - 1,81 (m, 3H), 1,75 -1,41 (m, 10H).
Exemplo 31: Brometo (3R)-1-f2-f(6-cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil)-3-([(1-
fenilciclo-heptil)carboninoxi)-1-azoniabiciclof2.2.2]octano.
Br O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3f?)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-A/-(6-cloropirazin-2- il)acetamida.
m/e 497 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 11,69 (s, 1H), 9,24 (s, 1H),
8,61 (d, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 5,15 - 5,09 (m, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 4H), 3,42 (dd, 1H),
2,43 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 2H), 2,04 - 1,85 (m, 3H), 1,84 - 1,71 (m, 1H), 1,69- 1,46 (m, 9H).
Exemplo 32: Brometo de (3R)-1-(f1-(4-clorofenil)ciclopropil1metil)-3-([(1- fenilciclo-heptil)carboninoxiH-azoniabiciclor2.2.2]octano.
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3/?)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 1-[1-(bromometil)ciclopropil]-4- clorobenzeno.
m/e 492 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,49 (dd, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 3H), 4,98 - 4,93 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,64 (ddd, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 3,22 - 3,07 (m, 2H), 2,94-2,81 (m,2H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,65 - 1,37 (m, 8H), 1,35 -
1,21 (m, 1H), 1,16 -1,06 (m, 2H), 1,06 - 0,99 (m, 1H), 0,99 - 0,92 (m, 1H). Exemplo 33: Brometo de (3R)-1-{2-f(5-metilpirazin-2-il)aminol-2-oxoetil)-3- ff( 1 -fenilciclo-heptil)carbonil1oxi>-1 -azoniabiciclof2,2.2]octano. 10
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O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-/\/-(5-metilpirazin-2- il)acetamida.
m/e 477 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 11,28 (s, 1H), 9,15 (s, 1H),
8,36 (d, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 5,16 - 5,08 (m, 1H),
4,31 (s, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,69 - 3,55 (m, 4H), 3,46 - 3,27 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 2,03 - 1,87 (m, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,45 (m, 8H).
Exemplo 34: Brometo de (3R)-1-(carboximetil)-3-(f(1-fenilciclo- heptil)carbonil1oxi)-1-azoniabiciclo[2,2,21octano.
a)_(3R)-1-(2-ferc-Butóxi-2-oxoetil)-3-(f(1-fenilciclo-heptil)carboninoxi)-1-
azoniabiciclof2,2,2]octano
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e bromoacetato ferc-butílico. m/e 442 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,25 (tt, 1H), 5,14 - 5,09 (m, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 1H), 3,61
- 3,47 (m, 4H), 3,39 - 3,28 (m, 1H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 3Η), 1,81 - 1,71 (m, 1Η), 1,69 - 1,45 (m, 9Η), 1,47 (s, 9Η).
b) Brometo de (3R)-1-(carboximetil)-3-ff(1-fenilciclo-heptil)carbonil1oxil-1- azoniabiciclo[2,2.21octano.
(3R)-1-(2-terc-butóxi-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano (0,950 g) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2 mL) e deixado descansar durante 3,5 horas. A solu- ção foi evaporada até a secura e o óleo residual dissolvido em acetonitrila (30 mL) e tolueno (30 mL). A solução foi evaporada até a secura e o proce- dimento repetido. O óleo resultante foi dissolvido em acetonitrila (30 mL) e éter dietílico (80 mL) adicionado. Os cristais resultantes de (R)-1- (carboximetil)-3-(1-fenilciclo-heptanocarbonilóxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano (0,600 g) foram coletados por filtração, lavados com éter e secos, m/e 342 [M+H-C02]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,38 - 7,29 (m, 4H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 5,13 - 5,07 (m, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 4,07 - 3,99 (m, 1H),
3,61 - 3,46 (m, 4H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 2,41 - 2,26 (m, 2H), 2,21 - 2,10 (m, 2H), 2,02 - 1,83 (m, 3H), 1,81 -1,69 (m, 1H), 1,68 - 1,44 (m, 9H).
Exemplo 35: Brometo de (3R)-1-[2-(3-clorofenil)etill-3-(f(1-fenilciclo- heptincarboninoxiV1-azoniabiciclof2.2.21octano.
O composto do título foi preparado por um procedimento análo-
go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 3,52 - 3,35 (m, 5Η), 3,23 (d, 1H), 3,10 - 2,90 (m, 3H), 2,43 - 2,27 (m, 3H),
2,22 - 2,14 (m, 2H), 2,04 - 1,82 (m, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,45 (m, 8H).
Exemplo 36: Brometo de (3R)-1-(2-amino-2-oxoetil)-3-([(1-fenilciclo- heptil)carbonil1oxi)-1-azoniabiciclof2.2,21octano.
H
A (3R)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -azabiciclo[2,2,2]octa-
no (Exemplo 1) (0,05 g) em acetonitrila (1 mL) foi adicionado 2- bromoacetamida (0,021 g). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias e a acetonitrila foi removida com uma corrente de nitrogênio. O sólido foi lavado com acetato de etila e colocado em um vácuo elevado, 15 em seguida agitado com amônia aquosa (33%, 1 mL) durante dois dias. O amônia e água foram removidos com uma corrente de nitrogênio e os últi- mos traços removidos sob vácuo elevado para fornecer o produto título (42 mg).
m/e 385 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,93 (s, 1H), 7,71 (s, 1H),
Exemplo 37: Brometo (3f?)-1-(2-Oxo-2-[(3-fenilpropil)amino1etilV fenilciclo-heptil)carbonil1oxi)-1-azoniabiciclo[2.2.21octano. 10
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H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 2-bromo-A/-(3-fenilpropil)acetamida. m/e 503 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 8,60 (t, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 6H), 7,26 - 7,16 (m, 4H), 5,12 - 5,06 (m, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 4H), 3,64 - 3,47 (m, 5H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 3,14 (d, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,60 (t, 1H), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,00 - 1,83 (m, 3H), 1,73 (quintet, 2H), 1,67 -1,43 (m, 8H).
Exemplo 38: Brometo de (3R)-1-[2-(3-cloro-4-metoxifenil)etin-3-(f(1-fenilciclo- heptincarboninoxi)-1-azoniabiciclof2.2.21octano.
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-
1-azabiciclo[2,2,2]octano (Exemplo 1) e 4-(2-bromoetil)-2-cloro-1- metoxibenzeno.
m/e 496 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO-D6) δ 7,44 (d, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 5,13 - 5,05 (m, 1H), 3,94 - 3,81 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,45 - 3,29 (m, 4H), 3,24 (d, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,99 - 2,83 (m, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 2,23 - 2,13 (m, 2H),
2,04 - 1,81 (m, 3H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,40 (m, 9H).
Exemplo 39: Brometo de (3R)-1-(2-f(3-metilisoxazol-5-inamino1-2-oxoetilV3- {Γ(1 -fenilciclo-heptihcarbonil1oxi)-1 -azoniabicicloí2.2.21octano. a) 2-Bromo-/V-(3-metilisoxazol-5-il)acetamida
3-Metilisoxazol-5-amina (2,9 g) e carbonato de potássio (9,8 g)
foram suspensos em diclorometano (100 mL) em temperatura ambiente 5 brometo de 2-bromoacetila (6 g) foi adicionado em gotas. A mistura foi dei- xada agitar durante a noite. Água (0,3 mL) foi adicionada juntamente com mais uma quantidade de carbonato de potássio (3 g) e a reação agitada du- rante mais 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em água (100 mL) e extraída com diclorometano (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados 10 foram secos sobre sulfato de magnésio e em seguida evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com acetato de etila / iso-hexano (50:50) para fornecer o composto do subtí- tulo (4,8 g).
no (Exemplo 1) (0,1 g) em acetonitrila (2 mL) foi adicionado 2-bromo-A/-(3- metilisoxazol-5-il)acetamida (Exemplo 39a) (74 mg). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e a acetonitrila foi removida sob pres- 20 são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica eluindo com metanol/diclorometano (10:90) para fornecer o composto do título (75 mg).
H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 11,97 (s, 1H), 6,16 (s, 1H)
4,09 (s,2H), 2,19 (s,3H).
A (3R)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -azabiciclo[2,2,2]octa-
m/e 466 [M]+ 1H RMN (299,947 MHz, DMSO-D6) δ 7,41 - 7,29 (m, 4Η), 7,29 -
7,20 (m, 1 Η), 6,16 (s, 1Η), 5,16 - 5,07 (m, 1Η), 4,29 (d, 1Η), 4,23 (d, 1Η), 4,13 - 4,04 (m, 1 Η), 3,68 - 3,52 (m, 4Η), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 4H), 2,04 - 1,43 (m, 14H).
Preparação de Exemplos Comparativos 1 - 9 referidos na Tabela 3 Exemplo Comparativo 1:
(3f?)-1-Azabiciclof2.2,21oct-3-il 1-fenilciclopentanocarboxilato
H
A 1-fenilciclopentanocarboxilato de metila (1,8 g) e (R)- quinuclidin-3-ol (1,1 g) em tolueno (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (100 mg, 80% em óleo). A mistura foi aquecida até o refluxo em um aparelho Dean e Stark durante 20 horas. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente e água (125 mL) adicionado. A camada orgânica re- sultante foi separada, seca (MgSO4) e evaporada para um óleo que foi puri- ficado em sílica eluindo com acetato de etila contendo 2% trietilamina para fornecer o composto do título como um sólido (1,2 g). m/e 300 [M+H]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 7,29 - 7,39 (m, 4H), 7,20 - 7,27 (m, 1H), 4,55 - 4,62 (m, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,41 - 2,68 (m, 4H), 2,19 - 2,26 (m, 1H), 1,14-1,90 (m, 13H).
Exemplo Comparativo 2:
Iodeto de (3RV1-metil-3-(r(1-fenilciclopentir>carboninoxiV1-azoniabiciclo- f2.2.21octano.
H O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 2, usando (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il 1- fenilciclopentanocarboxilato (Exemplo Comparativo 1) e iodometano. m/e 314 [M]+
5H), 1,49-1,59 (m, 1H).
Exemplo Comparativo 3:
Brometo de (3R)-1-[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etin-3-ff(1-fenilciclopentil)- carbonil1oxi)-1-azoniabiciclof2,2,21octano.
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il 1- fenilciclopentanocarboxilato (Exemplo Comparativo 1) e 2-bromo-/V-pirazin- 2-ilacetamida.
m/e 435 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 11,36 (s, 1H), 9,28 (s, 1H),
5
Ή RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 7,31 - 7,42 (m, 4H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 4,95 - 5,01 (m, 1H), 3,80 (ddd, 1H), 3,14 - 3,43 (m, 5H), 2,94 (s, 3H),
2,56 - 2,64 (m, 2H), 2,09 - 2,15 (m, 1H), 1,78 - 2,02 (m, 4H), 1,63 - 1,75 (m,
Br
H
8,45 - 8,50 (m, 2H), 7,22 - 7,43 (m, 5H), 5,03 - 5,10 (m, 1H), 4,29 - 4,36 (m, 2H), 4,04 - 4,14 (m, 1H), 3,56 - 3,72 (m, 4H), 3,42 - 3,54 (m, 1H), 2,56 - 2,70
(m, 2H), 2,16 - 2,25 (m, 1H), 1,57 - 2,03 (m, 10H).
Exemplo Comparativo 4:
(3R)-1-Azabicicloí2,2,21oct-3-il 1-fenilciclo-hexanocarboxilato
H O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo Comparativo 1, usando 1-fenilciclo- hexanocarboxilato de metila e (R)-quinuclidin-3-ol. m/e 314 [M+H]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 7,42 - 7,31 (m, 4H), 7,27 - 7,22
(m, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 3,01 (ddd, 1H), 2,68 - 2,35 (m, 6H), 1,82 - 1,16 (m, 14H).
Exemplo Comparativo 5:
Iodeto_de_(3ffl-1 -metil-3-f[(1 -fenilciclo-hexil)carboninoxi)-1 -
azoniabiciclo[2,2,21octano.
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo Comparativo 2, usando (3R)-1- azabiciclo[2,2,2]oct-3-il 1-fenilciclo-hexanocarboxilato (Exemplo Comparativo 4) e iodometano.
m/e 328 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 7,33 - 7,44 (m, 4H), 7,24 - 7,30 (m, 1H), 5,00-5,07 (m, 1H), 3,82 (ddd, 1H), 3,11 -3,43 (m, 5H), 2,94 (s, 3H), 2,32-2,45 (m, 2H), 2,11 -2,17(m, 1H), 1,22- 1,97 (m, 12H).
Exemplo Comparativo 6:
Brometo_de_(3R)-1-[2-oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil1-3-(f(1-fenilciclo-
hexil)carbonil1oxi)-1-azoniabiciclof2.2,2loctano.
Br
O L
H
H
N^ /N
O
N
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il 1- fenilciclo-hexanocarboxilato (Exemplo Comparativo 4) e 2-bromo-/\/-pirazin-
2-ilacetamida.
m/e 449 [M]+
1H RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 11,37 (s, 1H), 9,27 (s, 1H),
8,44 - 8,51 (m, 2H), 7,33 - 7,46 (m, 4H), 7,22 - 7,30 (m, 1H), 5,07 - 5,17 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 - 4,17 (m, 1H), 3,56 - 3,72 (m, 4H), 3,44 - 3,56 (m, 1H), 2,34 - 2,45 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 1,21 - 2,02 (m, 12H).
Exemplo Comparativo 7:
(3ff)-1-Azabiciclor2.2,21oct-3-il 1-fenilciclo-octanocarboxilato
a) 1-Fenilciclo-octanol
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 1a) usando ciclo-octanona (5,04 g) para fornecer o composto requerido (8,5 g).
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,39 - 7,31
(m, 2H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 2,13 - 1,82 (m, 4H), 1,83 - 1,65 (m, 4H), 1,64 -
1,46 (m, 7H).
b) 1-Metóxi-1-fenilciclo-octano
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 1b) usando 1-fenilciclo-octanol (Exemplo Compa- rativo 7a) (8,5 g) para fornecer o composto requerido (12 g de material bru- to).
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2Η), 7,25 - 7,20 (m, 1Η), 2,95 (s, 3Η), 2,10 (dd, 2Η), 1,96 (dd, 2Η), 1,82 -
1,36 (m, 10Η).
c) Ácido 1-fenilciclo-octanocarboxílico
O composto de subtítulo foi preparado pelo método de Exemplo 1c usando 1-metóxi-1-fenilciclo-octano (Exemplo 2(b)) (8 g) para fornecer o composto requerido (1,6 g).
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,40 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,23 (t, 1H), 2,38 (dd, 2H), 2,18 (dd, 2H), 1,72 -1,34 (m, 10H).
d) 1-Fenilciclo-octanocarboxilato de metila
Ácido 1-fenilciclo-octanocarboxílico (Exemplo 2(c)) (1,6 g) foi
refluxado em metanol (150 mL) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) du- rante 48 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em éter (100 mL) que foi lavado com água (100 mL), bicarbonato de sódio saturado (50 mL) e água (100 mL), seco (MgSO4) e evaporada para fornecer o com- posto do subtítulo (1,6 g) como um óleo.
1H RMN (299,946 MHz, CDCI3) δ 7,43 - 7,18 (m, 5H), 3,62 (s, 3H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 2,24 - 2,07 (m, 2H), 1,71 -1,39 (m, 10H).
Exemplo Comparativo 7: (3f?)-1-Azabiciclof2.2.21oct-3-il 1-fenilciclo- octanocarboxilato H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo Comparativo 1, usando 1-fenilciclo-octilcarboxilato de metila (Exemplo Comparativo 7(d)) e (R)-quinuclidin-3-ol.
m/e 342 [M+Hf
1H RMN (399,826 MHz, DMSO) δ 7,17 - 7,39 (m, 5H), 4,71 - 4,77 (m, 1H), 3,12 (ddd, 1H), 2,14 - 2,86 (m, 10H), 1,06 - 1,93 (m, 14H).
Exemplo Comparativo 8: Iodeto de (3R)-1-metil-3-(í(1-fenilciclo- octiDcarboninoxiV1-azoniabiciclo[2.2.2toctano
H
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo Comparativo 2, usando 1-fenilciclo-octilcarboxilato de (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-ila (Exemplo Comparativo 7) e iodometano. m/e 356 [M]+
Exemplo Comparativo 9: Brometo de (3/?)-1-[2-Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-
3-(f( 1 -fenilciclo-octil)carbonilloxi)-1 -azoniabiciclof2.2.21octano
Br
15
O composto do título foi preparado por um procedimento análo- go ao método de Exemplo 3, usando (3R)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-3-il 1- fenilciclo-octilcarboxilato (Exemplo Comparativo 7) e 2-bromo-A/-pirazin-2- ilacetamida. m/e 477 [M]+
Análise Farmacolóqica Ensaio de Atividade de Receptor M3 A afinidade (plC5o) de compostos para o receptor M3 foi determi-
nada por ligação de competição de [3H]N-metil escopolamina (NMS) às membranas celulares CHO-K1 (Ovário de Hamster Chinês) expressando o receptor M3 de acetilcolina muscarínico humano (M3-ACh) em um formato de ensaio de proximidade de cintilação (SPA).
As contas de SPA foram pré-revestidas com membranas e em
seguida incubadas a 2 mg de contas por cavidade com diluições seriais dos compostos da invenção, [3H]NMS a 0,2nM, meio Kd (constante de dissocia- ção experimentalmente determinada) e tampão de ensaio (20 mM de HE- PES pH 7,4 contendo 5 mM de MgCI2). O ensaio foi conduzido em um volu- 15 me final de 200 μΐ_, na presença de 1% (v/v) de dimetil sulfóxido (DMSO). Ligação total de [3H]NMS foi determinada na ausência de composto de com- petição e ligação não-específica de [3H]NMS foi determinada na presença de
1 μΜ de atropina. As placas foram incubadas durante 16 horas em tempera- tura ambiente e em seguida lidas em Wallac Microbeta® usando um protoco- 20 Io 3H normalizado. Foi determinada a plC50 definida como o logaritmo nega- tivo da concentração de composto requerida para 50% de redução em liga- ção específica de [3H]-NMS. A Tabela 1 mostra as figuras de plC50 para al- guns exemplos representativos.
Tabela 1
Composto de Exemplo N0 PIC50 1 10,2 2 8,5 3 10,3 4 10,2 10 8,5 16 10,1 A Tabela 2 fornece intensidades de IC50 para os compostos dos
exemplos. Tabela 2
Exemplo IC50 de Exemplo IC50 de Exemplo IC50 de N0 ligação de N0 ligação de N0 ligação de M3 M3 M3 1 +++ 15 ++ 29 ++ 2 ++ 16 +++ 30 + 3 +++ 17 +++ 31 +++ 4 +++ 18 +++ 32 ++ 5 + 19 +++ 33 +++ 6 + 20 +++ 34 + 7 + 21 +++ 35 +++ 8 + 22 +++ 36 +++ 9 + 23 +++ 37 ++ 10 ++ 24 +++ 38 +++ 11 +++ 25 +++ 39 +++ 12 +++ 26 +++ 13 +++ 27 +++ 14 ++ 28 +++ IC5Ode Ligação de M3 <2nM "+++"; IC50 2-10 nM IC50 > 10 nM NT- Não-Testado.
Um aspecto dos compostos da presente invenção é que eles 5 compreendem um anel de ciclo-heptila (anel C7). Como mostrado na Tabela 3, a incorporação de um anel ciclo-heptila nos compostos da presente inven- ção fornece os compostos de atividades de M3 de pICso significantemente maior do que de outro modo compostos idênticos compreendendo anéis de ciclopentila (C5), ciclo-hexila (C6) ou ciclo-octila (C8). Tabela 3 - Dados de plC50 de M3 para exemplos representativos de acordo com a invenção (C7) e exemplos comparativos contendo anéis de ciclopenti- Ia (C5), ciclo-hexila (C6) e ciclo-octila (C8)
PIC50 de com¬ plC5o de Compostos Comparativos contendo um anel posto de Ciclo- de ciclopentila (C5), ciclo-hexila (C6) ou ciclo-octila (C8) heptila (C7) em lugar de Ciclo-heptila (C7) C7 C5 C6 C8 10,2 (Ex. 1) 8,7 (Comp Ex. 1) 8,9 (Comp Ex. 4) 9,1 (Comp Ex. 7) 8,5 (Ex. 2) 7,4 (Comp Ex. 2) 7,3 (Comp Ex. 5) 7,4 (Comp Ex. 8) 10,1 (Ex. 16) 9,5 (Comp Ex. 3) 9,7 (Comp Ex. 6) 9,5 (Comp Ex. 9) Medição de Ligação de Proteína de Plasma
A extensão de Ligação de Proteína de Plasma foi determinada
por meio de diálise de equilíbrio de um composto entre plasma humano e tampão aquoso a 37°C e determinação da concentração de composto no plasma e tampão por HPLC-MS/MS.
Método
Células de diálise (corte de peso molecular 5000) foram prepa-
radas enxaguando com água seguido por embebimento no tampão de diáli- se durante um mínimo de 1 hora. O tampão de diálise foi solução salina tam- ponada isotônica pH 7,4. Soluções de matéria-prima de composto em dime- tilsulfóxido foram preparadas em uma concentração de 0,5 mM. Plasma hu- mano em lago congelado foi obtido de voluntário.
A solução de DMSO de matéria-prima de um composto foi adi- cionada ao plasma em uma relação de 10 μΙ de DMSO a cada ml de plasma. Isto forneceu um DMSO a 1% em solução de plasma com cada composto em uma concentração de 5 μΜ.
Células de diálise foram em seguida preparadas e metade da
célula carregada com 750 μΙ de tampão de diálise e a outra metade da célula com 750 μΙ de solução de plasma de composto. Uma vez preparadas, as células foram seladas e colocadas em uma caixa incubadora a 37 °C. Estas células foram em seguida giradas durante um mínimo de 4 horas para equi- librar.
Após equilíbrio 500 μΙ das amostras de tampão foram removidos e adicionados a Frasconetes de HPLC juntamente com 100 μΙ de plasma (amostra em plasma diluído 6 vezes), e 100 μΙ das amostras de plasma fo- ram removidos e adicionados a frasconetes de HPLC juntamente com 500 μΙ de tampão de diálise (amostra em plasma diluído 6 vezes).
As amostras foram em seguida analisadas usando HPLC-
MS/MS. Uma curva de calibração de quatro pontos foi obtida por diluições das soluções de matéria-prima com plasma diluído 6 vezes em concentra- ções de 0,013 μΜ, 0,05 μΜ, 0,25 μΜ e 1,25 μΜ que foram injetadas nesta ordem seguido pela amostra de tampão e em seguida a amostra de plasma. Cálculo
A concentração de composto nas amostras foi determinada u- sando o software MassLynx versão 4.1 (produzido por Waters/Micromass) que automaticamente calculou uma curva de calibração e a concentração de composto nas células. Ligação de Proteína de Plasma foi determinada a par- tir da curva de calibração como a percentagem de composto ligado em
plasma humano (% ligado) usando a seguinte equação;
o/ r -I 1Λη innf área de pico do tampão/volume de injeção do tampão
/o IigdQO = I uu — í uu-
^5(área de pico do plasma/volume de injeção do plasma)
Para o Exemplo 16, a figura de Ligação de Proteína de Plasma Humano medida usando o procedimento descrito acima foi de 94% ligados. Broncoconstricão in vivo Induzida por Metacolina Porquinhos-da-índia Dunkin-Hartley (300 - 600g) foram forneci-
dos por um estabelecimento de reprodução designada. Animais foram dosa- dos com o composto teste ou veículo ou por inalação em porquinhos-da- índia conscientes ou por instilação intratraqueal (0,5ml/kg) sob anestesia gasosa recuperável (5% halotano). Os animais foram deixados recuperar da 25 anestesia antes da medição de broncoconstrição. Até 48 horas após dosa- gem, os porquinhos-da-índia foram terminalmente anestesiados com pento- barbitona de sódio (60 mg/kg), a traqueia canulada para ventilação artificial e a veia jugular foi canulada para administração intravenosa de metacolina. Os porquinhos-da-índia foram ventilados usando uma bomba respiratória de 30 volume constante (Harvard Rodent Ventilator model 683) em uma taxa de 60 respirações/minuto e um volume tidal de 5 ml/kg durante preparação cirúrgi- ca. Função do pulmão (resistência e complacência do pulmão) foi medida em porquinhos-da-índia anestesiados e ventilados usando um sistema Flexi- vent de medição pulmonar (SCIREQ, Montreal, Canada) conectado às cânu- Ias traqueais. Os animais foram ventilados (padrão de ventilação quase- 5 sinusoidal) em 60 respirações/minuto em um volume tidal de 5 ml/kg. Uma pressão expiratória de terminação positiva de 2-3 CmH2O foi aplicada. Resis- tência respiratória foi medida usando a facilidade Flexivent "snapshot" (dura- ção de 1 segundo, 1 Hz de frequência). Resistência e complacência do pul- mão foi medida antes e após a administração intravenosa de metacolina (3, 10 10 e 30 ug/kg). O aumento do pico em resistência seguindo desafio de me- tacolina foi calculado e o efeito do composto teste sobre alterações das fun- ção do pulmão induzidas por metacolina foi calculado.
A inibição de percentagem de broncoconstrição foi calculada em cada dose de metacolina como segue:
[Alteração em resistência em grupo tratado com o veiculo - Alteração em resistência em arupo tratado com o composto! x 100 [Alteração em resistência em grupo tratado com o veículol
Inibição de salivacão induzida por pilocarpina por compostos administrados
i.n.
Porquinhos-da-índia (450-550g) supridos por Harlan UK ou Da- vid Hall, Staffs UK e aclimatizadas às facilidades de alojamento durante um mínimo de três dias antes do uso. Os porquinhos-da-índia foram randomiza- damente designados em grupos de tratamento e pesados. Cada animal foi ligeiramente anestesiados (4% de halotano) e administrado o composto ou veículo intranasalmente (0,5 ml/kg) em até 24 horas antes do desafio com pilocarpina. No ponto do tempo de teste, os porquinhos-da-índia foram ter- minalmente anestesiados com uretano (25% de solução em H2O, 1,5 g/kg). Uma vez que a anestesia suficiente foi desenvolvida (ausência de reflexo a beliscão no dedo do pé) cada animal teve uma almofada absorvente coloca- da na boca durante 5 minutos para secar a saliva residual, esta almofada foi removida e substituída com uma nova almofada pré-pesada durante 5 minu- tos para estabelecer uma leitura de produção de salina de referência. Ao final deste período de 5 minutos a almofada foi removida e pesada. Uma nova almofada pré-pesada foi inserida na boca antes de cada animal ter re- cebodp pilocarpina s.c. administrada sob a pele na nuca (0,6 mg/kg @ 2 ml/kg). A almofada foi removida, pesada e substituída com uma nova almo- fada pré-pesada a cada 5 minutos até 15 minutos.
A produção de saliva foi calculada subtraindo-se o peso pré- 5 pesado da almofada de cada período de 5 minutos após a almofada ser pe- sada e estes números adicionados um ao outro para produzir um acúmulo de saliva durante 15 minutos. Cada período de 5 minutos pode ser analisado em adição ao período de registro de 15 minutos total. A produção de saliva de referência foi assumida ser constante e multiplicada por três para produzir 10 uma leitura para a produção de saliva de referência durante 15 minutos.
A inibição de saliva produzida pelo composto pode ser calculada usando a seguinte equação: (1-(Teste-referência)/(Veículo-referência))*100.

Claims (17)

1. Composto de fórmula (I), em que R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i-6 alcóxi, NH2, NH(Ci.6 alquila), N(Ci-6 alquila)2 e Ci.6 alquila cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; R3 representa um anel fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR26 e C^6 alquila cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NHiC1-G alquila) e N(Ci-6 alquila)2; R4 representa a grupo de fórmula (II) ou (IIIa) ou (lllb); <formula>formula see original document page 89</formula>em que Y é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- e a substituição no anel em grupo (II) pode estar nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; Z é -CH2-; R5 representa a grupo de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 89</formula>em que em que w é 0 ou 1; R6 representa C1.4 alquileno opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- xila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(C 1-6 alquila) e N(Ci_6 alquila)2; quando w é 0, Y é 0; quando wé1,Yé0ou1; Q representa O, S(O)0-2, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -NR8CO-, - NR8SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno; R7 representa um grupo cíclico Cyc1 ou um grupo C1.4 alquila cujo grupo C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1.4 alcóxi, NH2, NH(Ci.4 alquila), N(Ci_4 alquila)2, um grupo cíclico Cyc2 e - OCyc2; e R7 pode adicionalmente representar hidrogênio quando Q repre- senta O, NR8, -CONR8-, -SO2NR8-, -C(O)O-, -HC=CH- ou etinileno; Cyc1 e Cyc2 cada um independentemente representa arila, hete- roarila, um anel carbocíclico alifático de 3 a 8 membros ou um anel heterocí- clico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(O)0-2R9, NR10R11, S(O)2NR12R13, C(O)NR14R15, C(O)2R16, NR17S(O)2R18, NR19C(O)R20, NR21C(O)2R22, NR23C(O)NR24R25, OR261 fenila e Ci_6 alquila cuja fenila ou C-i-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independente- mente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(C-i-6 alquila) e Ν（c1-6 alquila)2; R8 representa hidrogênio ou C1^ alquila; R9 e R18 cada um independentemente representa C1-6 alquila, cuja C1.6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci.6 alcóxi, NH2, NH(Ci_6 alquila) e N(Ci-6 alquila>2; e R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R19, R201 R21, R22, R23, R24, R25 e R26 cada um independentemente representa hidrogênio ou C1-6 alquila, cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-6 alcóxi, NH2, NH(Ci_6 alquila) e N(Ci_6 alquila)2; ou qualquer de R10 e R11, R12 e R13, R14 e R15 ou R24 e R251 juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ambos ligados, podem formar um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cujo anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidro- xila e C1-6 alquila, cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; e X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 repre- senta fenila, cuja fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-m alcóxi, NH2, NH(Ci_4 alquila), N(Ci^ alquila)2, OCF3 e C-m alquila cuja C1-4 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes in- dependentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel cicloalquila de 7 membros, cujo anel cicloalquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila e C-m alqui- la.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 , em que R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel cicloalquila de 7 membros e R3 representa fenila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R4 representa a grupo de fórmula (IIa)
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R5 representa Cm alquila, cuja C1.4 alquila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, fenila, naftila, furanila, tienila e fe- nóxi, cujo grupo Cw alcóxi, fenila, naftila, furanila, tienila ou fenóxi pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(Ci-4 alquila)2, OCF3 e Cm alquila cuja Cm alquila pode ser opcional- mente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecio- nados de halogênio e hidroxila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R5 representa -Cm alquileno-Q-R7; em que Q é O, -CONH- ou -C(O)O-; R7 representa hidrogênio, Cyc1 ou um grupo Cm alquila cujo grupo Cm alquila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, fenila e fenóxi, cujos fenila e fenóxi podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, ciano, Ci_4 alcóxi e OCF3; e Cyc1 representa fenila, um anel heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independente- mente selecionados de halogênio, hidroxila, Cw alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(Ci-4 alquila)2, fenila e C1.4 alquila cujas fenila e Ci_4 alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R5 representa -Cm alquileno-Q-Cyc1; em que Q é -CONH-; e Cyc1 é uma heteroarila de 5 a 6 mem- bros opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independen- 15 temente selecionados de halogênio, hidroxila, Cm alcóxi, NH2, NH(Cm alqui- la), N(Ci-4 alquila)2 , fenila e C-u alquila cujas fenila e Cm alquila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionados de (3R)-1-Metil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -(3-Fenoxipropil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-(4-Fluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-Benzil-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-3-{[(1 -Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -[3- (trifluorometóxi)benzil]-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-(3,4-Difluorobenzil)-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-3-{[(1-Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-{[5-(trifluorometil)-2- furil]metil}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -(3-Metoxibenzil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -(2-Fenoxietil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-(Benzilóxi)etil]-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-(lsoxazol-3-ilamino)-2-oxoetil]-3-({[1 -(2-tienil)ciclo- heptil]carbonil}óxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-(2-Oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-Oxo-2-(pirazin-2-ilamino)etil]-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-Oxo-2-(piridazin-3-ilamino)etil]-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -{2-Oxo-2-[(2-fenoxietil)amino]etil}-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(3-Fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-[(5-Metilisoxazol-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-[(6-Cloropiridazin-3-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-[(3-Fluorofenil)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-(2-Naftil)etil]-3-{[(1 -fenilciclO'heptil)carbonil]oxi>-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-(3-Metoxifenil)etil]-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil3oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(5-Metil-2-tienil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}- 1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-3-{[(1 -Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -(2-feniletil)-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-3-{[(1 -Fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 -{2-[3- (trifluorometil)fenil]etil}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(1,3-Benzodioxol-5-il)etil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -[2-(4-Cianofenil)etil]-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(1,3-Dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etil]-3-{[(1- fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-[(6-Cloropirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3/?)-1-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-[(5-Metilpirazin-2-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -(Carboximetil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(3-Clorofenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1 -(2-Amino-2-oxoetil)-3-{[(1 -fenilciclo-heptil)carbonil]oxi}-1 - azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-{2-Oxo-2-[(3-fenilpropil)amino]etil}-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X, (3R)-1-[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]-3-{[(1-fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano X, e (3R)-1 -{2-[(3-Metilisoxazol-5-il)amino]-2-oxoetil}-3-{[(1 -fenilciclo- heptil)carbonil]oxi}-1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano X; em que X representa um ânion farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
10. Processo para preparar Composto de fórmula (I) como defi- nido na reivindicação 1, que compreende reagir Composto de fórmula (XIV) em que R11 R2 e R3 são como definido na fórmula (I), ou um éster de C1-6 alquila, anidrido de ácido ou haleto de ácido dos mesmos, com Composto de fórmula (XV) ou fórmula (XVIa) ou fórmula (XVIb), em que Y, Z, a e b são como definido na fórmula (I) e o grupo hidroxila em (XV) é na posição 3 ou 4 para produzir Composto de fórmula (Va) ou (Vb) ou (Vc) <formula>formula see original document page 96</formula> em que R11 R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1 e subsequente- mente reagindo (Va) ou (Vb) ou (Vc) com a composto R5-LG, em que LG é um grupo de saída e R5 é como definido na fórmula (I): e opcionalmente • converter o composto em um outro composto de fórmula (I), · formar um sal farmaceuticamente aceitável com um ânion de um ácido mono ou polivalente.
11. Composição farmacêutica compreendendo Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em as- sociação com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
12. Processo para a preparação de uma composição farmacêu- tica de acordo com a reivindicação 11, que compreende misturar composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 para uso em terapia
14. Uso de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica.
15. Método de tratar doença pulmonar obstrutiva crônica em um animal de sangue quente, tal como homem, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
16. Produto farmacêutico compreendendo, em combinação, um primeiro ingrediente ativo que é Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 9, e pelo menos um outro ingrediente ativo selecionado de - • um inibidor de fosfodiesterase, • um agonista de adrenoceptor β2, • um moduladorde Função receptora de quimiocina, • um inibidor de função de cinase, • um inibidor de protease, • um agonista de receptor de glicocorticóide esteroidal, e a • um agonista de receptor de glicocorticóide não-esteroidal.
17. Composto de fórmula (V), ou um sal de adição de ácido far- maceuticamente aceitável do mesmo, <formula>formula see original document page 97</formula> em que r1 e r2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ambos diretamente ligados, formam um anel carbocíclico alifático de 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-i_6 alcóxi, NH2, NH(Ci-6 alquila), N(Ci_6 alquila)2 e C1-6 alquila cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio e hidroxila; R3 representa um anel fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, SH, S(0)o-2r9, Nr10r11, S(O)2Nr12r13, C(O)Nr14r151 C(0)2r16, Nr17S(0)2r18, Nr19C(0)r2°, NR21C(0)2r22, NR23C(O)NR24R25, OR26 e C1^ alquila cuja C1-6 alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci_6 alcóxi, NH2, NH(Ci.6 alquila) e N(Ci-6 alquila)2; R4 representa um grupo de fórmula (VI) ou (VIIa) ou (Vllb); <formula>formula see original document page 98</formula> em que Y é -CH2-, -CH2CH2-Ou-CH2CH2CH2- e a substituição no anel em grupo (VI) pode estar nas posições 3 ou 4; a é 1 ou 2; b é 1 ou 2; e Z é -CH2-.
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