CN100450488C - 用于干粉吸入剂的软类固醇组合物 - Google Patents

用于干粉吸入剂的软类固醇组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种药物和一种药物的生产方法。该药物含软类固醇并且适于通过干粉吸入剂给药。

Description

用于干粉吸入剂的软类固醇组合物
技术领域
本发明涉及含软类固醇的组合物及其制备方法。特别是，本发明提供适合通过干粉吸入剂给药的基于软类固醇的药剂。
背景技术
类固醇通过刺激某些基因的转录起作用，产生多种细胞效应，不同的类固醇可激活不同的基因。因此类固醇能够被广泛地用于治疗。特别是，常规的皮质类固醇，例如糖皮质激素，通常被用做抗炎剂治疗发炎症状和过敏。
类固醇治疗通常采用吸入技术进行给药，包括采用加压定量剂量吸入剂和干粉吸入剂。而与口服给药方式中药剂必须首先经过消化系统不同的是：这种给药技术优势在于通过肺泡直接将药物传到血液中。通过吸入技术给药对于治疗肺部疾病(例如囊性纤维化，肺气肿，支气管炎，哮喘等)的另一优势在于药物被直接释放到呼吸道内作用部位。一个例子就是采用皮质类固醇布地奈德做为抗炎剂，该制剂通常被装入干粉吸入剂内用于治疗哮喘。
然而，常规的基于类固醇药物的使用可以产生不良的副作用从而严重限制了其用途。除了对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制，皮质类固醇的长期使用由于一些并发症而受到限制，如体液(fluid)和电解质异常，高血压症，高血糖症，对传染易感性的增加，骨质疏松，肌病，行为障碍，白内障，生长阻滞和脂肪分布。
软药是一种新的治疗理念，其所使用的药剂在疗效结束后经过可预知的代谢转变成失活代谢物。因此，将软药作为分子的一部分，不仅得到所需的活性，也是将分子灭活或去毒的理想方法。在理想情况下，分子被传送到作用部分(如肺部)并在吸收中被灭活，因此减少了发生不良事件的可能性。
最近，一类新型的雄烯衍生的类固醇(通常被认为是软类固醇)，被改进成具有与传统的皮质类固醇相似的抗炎效果而没有与皮质类固醇相关的严重的系统性的副作用。US-A-4710495，EP-B-0334853和US-A-5981517中公开了具有抗炎活性的软类固醇的实例。
加压定量剂量吸入剂(其使用的挥发性推进剂里通常含有一定量的水性溶剂，如乙醇)和干粉吸入剂相比在为治疗哮喘而进行的常规类固醇给药时更常用。
尽管软类固醇(如etiprednol双氯醋酸)作为药物来替代布地奈德有潜在的用处，但这些通过含有水性溶剂的加压定量剂量吸入剂给药的基于软类固醇的药剂已经被证明难以设计，因为它们在常规溶剂中不稳定。而且，在干粉吸入剂中使用基于传统干粉制剂的软类固醇药剂治疗哮喘的效果很差。
因此，本发明的目的就是提供一种基于软类固醇的制剂，据其配制成的药剂在通过吸入技术(如干粉吸入剂)应用于患者时，具有改善的稳定性并且使药物被高效地传送到呼吸道内的作用部位。
发明概述
本发明涉及适于在干粉吸入剂中使用的药物，其包含至少一种软类固醇颗粒和至少一种赋形剂颗粒，其中上述至少一种软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而上述至少一种赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到1000微米之间。
本发明还设计了适于在干粉吸入剂中使用的药物的制备方法，上述方法包括混合软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中上述软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而上述赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到1000微米之间。本发明还设计了一种采用干粉吸入剂给药的药物以治疗哺乳动物的方法，上述药物包含软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中上述软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而上述赋形剂颗粒的平均体积平均体积平均直径在约10到1000微米之间。
本发明同样涉及组合物在制备治疗哺乳动物的药物中的用途，所述的组合物包含软类固醇颗粒和赋形剂的颗粒，其中所述的软类固醇颗粒平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到1000微米之间。
本发明还包括一种含有软类固醇颗粒和赋形剂颗粒的组合物，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到1000微米之间。
现在已经发现，与干粉吸入剂一起使用的基于软类固醇的药物的效率可以通过使制备药物的软类固醇和缔和的赋形剂的颗粒大小在受控的范围内而提高。
一方面，本发明提供了一种药物，它适于在干粉吸入剂中使用并包含软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到约1000微米之间。
另一方面，本发明提供了一种适于在干粉吸入剂中使用的药物制备方法，所述方法包括混合软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到约1000微米之间。
另一方面，本发明提供了一种采用干粉吸入剂进行药物给药以治疗哺乳动物的方法，所述的药物包含软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到约1000微米之间。
另一方面，本发明提供了包含颗粒软类固醇和赋形剂颗粒的组合物，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到约1000微米之间。
另一方面，本发明提供了一种组合物在制备治疗哺乳动物药物中的用途，所述的组合物包含软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到约1000微米之间。
另一方面，本发明提供了一种组合物在制备治疗哺乳动物呼吸道或肺部的疾病或异常的药物中的用途，所述的组合物包含软类固醇颗粒和赋形剂颗粒，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径小于约20微米而所述的赋形剂颗粒的平均体积平均直径在约10到约1000微米之间
本发明的药物可以被配制成通过干粉吸入剂和定剂量吸入剂例如AIRMAX(Ivax公司的商标)吸入剂进行鼻部或口腔给药，干粉吸入剂包括带有疱状突起(blister)和(capsule cartridge)的预定量吸入剂。
该药物优选对人进行给药，优选用于治疗呼吸道或肺部的疾病或异常，例如哮喘。
不希望受到这种用于改善功效的可能解释的限制，据信用于软类固醇的细颗粒分数，即在使用现有药物的常规制剂的正常条件下易于达到下呼吸道的药物的百分数太低，而不能发挥满意的治疗效果。然而，当吸入本发明的药物时，软类固醇容易被传到下肺部从而接触到肺部更多的潜在的接触点(contact sites)。通过使软类固醇与更多的肺部接触点接触，本发明的药物能够展示出比现有药物提高的效果。
附图说明
图1是一张放大2000倍的微粉化的etiprednol双氯醋酸(EDA)的扫描电子显微照片。
图2是一张放大200倍的典型的乳糖组的扫描电子显微照片。
图3是一张放大100倍的含有乳糖、软类固醇、etiprednol双氯醋酸(EDA)典型的混合物扫描电子显微照片。
图4是若干批次的etiprednol双氯醋酸颗粒大小分布图。
优选实施方案描述
为了提供一种通过干粉吸入剂传送时具有改善了效率的软类固醇药物，软类固醇及其缔和的赋形剂的颗粒大小应在受控的范围内。软类固醇颗粒的体积平均直径(VMD)的平均值应为小于约20微米，赋形剂的VMD的平均值应约为10微米至1000微米。使用按照上述范围制备的药物，软类固醇就可以通过吸入方式给药；软类固醇颗粒可以由吸入气流传送至肺部深处。因此，这种配方使得通过干粉吸入剂传送药物时每次传送的剂量有良好的一致性，并且含有很高的软类固醇细颗粒分数。
US-A-5981517中公开了多种雄烯衍生的软类固醇，这里将US-A-5981517全文用做参考。其公开了一系列适合用于本发明的软类固醇，尽管应该意识到本发明不仅限于所列出的这些化合物。
可为本发明药物的一部分的软类固醇包括由具有下述结构式的化合物：
Figure C20048003559600131
其中：
R1为未取代的或带有一个选自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基和C1-C4烷基磺酰基组成的组中的取代基的C1-C4烷基。
R3为氢，α-羟基，β-羟基，α-甲基，β-甲基＝CH2，或α-或
Figure C20048003559600132
R4为氢，氟或氯；
R5为氢，氟，氯或甲基；
R6为氢，氯或甲基；
X为-O-或-S-；
Z为羰基，β-羟基亚甲基或β-氯亚甲基；
环A中的虚线代表1，2-连接为饱和的或不饱和的。
在该族化合物中，优选下列小组：
(1)化合物中的R3为氢，R4为氢或氟，R5为氢，氟或甲基；
(2)化合物中的R3为α-甲基或β-甲基，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；
(3)R3为α-OH，β-OH，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；
尤其优选具有一个或多个下列结构特性的化合物：
(1)R1为未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特别是R1为未取代的烷基，尤其特别是R1为乙基或甲基；
(2)X为-O-；
(3)Z为β-羟基亚甲基；
(4)1，2-连接为不饱和的，特别是当R3，R4，R5变量为上一段所述的优选化合物时。
一组尤其优选的化合物由下述结构式所定义：
Figure C20048003559600141
其中R11为甲基，乙基，异丙基或氯甲基，特别是R11为甲基，乙基或异丙基。
一种特别优选的软类固醇化合物是称为etiprednol双氯醋酸(EDA)的17α-二氯乙酰氧基-11β-羟雄烷-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸乙酯，其结构式为：
Figure C20048003559600151
一种更加特别优选的软类固醇化合物是称为loteprednoletabonate(LE)的17α-乙氧羰基氧基-11β-羟雄烷-1，4-二烯-3-酮-17β-羧酸氯甲酯，其结构式为：
Figure C20048003559600152
可为本创新性药物的一部分的另一可选择的软类固醇组包括由下述结构式定义的化合物：
Figure C20048003559600161
其中
R6为氢或甲基，特别是R6为甲基，其他结构变量如前述定义。
在该组化合物中，优选下列子族：
(1)化合物中的R3为氢，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；
(2)化合物中的R3为α-甲基或β-甲基，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；
(3)R3为α-OH，β-OH，α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；
尤其优选具有-个或多个下列结构特性的化合物：
(1)R1为未取代的C1-C4烷基或氯甲基，特别是R1为未取代的烷基，尤其特别是R1为乙基或甲基；
(2)X为-O-；
(3)Z为β-羟基亚甲基；
(4)1，2-连接为非饱和的，特别是当R3，R4，R5变量为上一段所述的优选化合物时。尤其特别优选的衍生物具有下列结构式：
Figure C20048003559600171
其中R11为甲基，乙基，异丙基或氯甲基，R31是α-CH3或β-CH3，R41是H或F，且R51是H或F，特别是R11为甲基，乙基或异丙基。
尽管也可以采用其他赋形剂，但适用于本发明的赋形剂的实例为单糖，双糖和多糖及其衍生物，例如，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，木糖醇，海藻糖。特别优选的赋形剂为乳糖一水化物。
一个优点是提供了含软类固醇优选含etriprenol双氯醋酸或lotiprednol etabonate、最优选的是etriprenol双氯醋酸的药物，其适合用在干粉吸入剂中。
在本发明的每一方面，优选软类固醇颗粒的体积平均直径都小于赋形剂颗粒的体积平均直径。优选软类固醇颗粒的体积平均直径约为赋形剂颗粒的体积平均直径的三分之一以下。更优选软类固醇颗粒的体积平均直径约为赋形剂颗粒的体积平均直径的五分之一以下。例如，当软类固醇颗粒的体积平均直径小于约10微米时，赋形剂颗粒的体积平均直径至少为约50微米，优选至少为约80微米。
优选占重量百分比至少约50％的软类固醇颗粒的直径小于约10微米。更优选占重量百分比至少约50％的软类固醇颗粒的直径小于约5微米。最优选占重量百分比至少约50％的软类固醇颗粒的直径小于约3微米。例如，软类固醇颗粒的体积平均直径为约1.5至3微米时，占重量百分比至少90％的软类固醇颗粒的平均直径小于约3微米。
优选占重量百分比至少约30％的赋形剂颗粒的直径小于100微米，占重量百分比至少约50％的赋形剂颗粒的平均直径小于500微米。优选占重量百分比不多于50％的赋形剂颗粒的平均直径小于约10微米。例如，当赋形剂颗粒的体积平均直径为约60至100微米时，占重量百分比约5％至15％的赋形剂颗粒的直径小于约10微米。
另一优点是提供可以通过干粉吸入剂传送并且每次传送的剂量有良好一致性的药物。
优选实施例的另一优点就是通过吸入传送药物进行给药更有效，从而提高了治疗指数。
有利地是，由于有软类固醇活性化合物的存在，由此生成的药物与基于传统类固醇的作为替代的药物相比，毒性更弱，从而进一步提高了治疗指数。
另一个优点是由于该药物与干粉制剂结合从而提高了稳定性。
另一个优点是由于该药物与干粉吸入剂的结合从而进一步提高了稳定性。
根据本发明公开的附图和详细说明的内容，本发明公开的制剂及该制剂的制备方法的另外的特点和优点对本领域技术人员而言将更加显而易见。
本发明的第一个实施方式提供了含软类固醇的制剂，例如，用作药物通过干粉吸入剂对肺部给药以施加局部或系统的影响，所述的软类固醇与适当的赋形剂均匀混合。
制备软类固醇颗粒与赋形剂颗粒的均匀混合物可以通过本领域内所熟知的技术简单将二种颗粒混合而获得。颗粒的混合通常采用扩散混合，切变混合(shear)或对流混合，优选动力混合。
通常，制备均匀混合物首先微粉化(或其他本领域已知的减小颗粒体积的技术)软类固醇到一个已知的颗粒体积(见附图1和4)，然后以传统方式单独制备赋形剂以获得所需的颗粒体积(见附图2)。然后将微粉化软类固醇颗粒通过大小约为250微米的网眼。两种颗粒群体随后被混合以致于软类固醇颗粒通常分布于赋形剂颗粒中间。优选采用本领域已知的动力混合技术。
本发明的优选实施方式包含软类固醇颗粒与赋形剂颗粒相比其浓度范围高至约50％，优选为约1％至约10％，特别优选范围为约3％至约7％。软类固醇颗粒与赋形剂颗粒的平均分布可以从附图3的扫描电子显微照片中看出。这也可以通过测量取自混合物不同处的样品中的软类固醇浓度判断出来。
本发明的优选实施方式应含有体积平均直径(VMD)小于约20微米的软类固醇颗粒，优选含有体积平均直径小于约10微米的软类固醇颗粒，特别优选含有体积平均直径小于约5微米的软类固醇颗粒例如约0.5至约5微米，最优选软类固醇颗粒的平均VMD值为约1.5至约3微米例如约1.5至2.5微米。具有所需体积平均直径的软类固醇颗粒可通过微粉化，结晶化，蒸汽冷凝，喷雾干燥，冷冻干燥或其他合适的本领域已知技术来获得。
另外，本发明的优选实施方式应包括赋形剂颗粒的体积平均直径的范围为约10至约1000微米，优选为约15至约250微米之间，最优选为约20至约100微米之间。具有所需体积平均直径的赋形剂颗粒可通过微粉化，结晶化，蒸汽冷凝，喷雾干燥，冷冻干燥或其他合适的本领域已知技术来获得。而且，不同级别的赋形剂混合在一起以获得适当的颗粒大小范围，这样还可能粉碎或磨碎较大的赋形剂颗粒，然后将混合物通过不同大小范围的网眼使其分开。
颗粒的体积平均直径可以通过传统的光散射技术测量，比如本领域里所熟知的激光衍射技术，例如通过使用氦氖激光，当其被颗粒流所间断时，在探测器上产生一个衍射图案。可以使用一种计算机编码的算法将衍射图案转换为颗粒大小的数据。
本发明优选制剂的优选传送剂量为10至5000微克的活性化合物，优选为100至500微克，最优选每次传送剂量为约200微克。
因此，本发明的优选制剂使得通过干粉吸入剂传送药物时每次传送的剂量有良好的一致性，并且含有很高的软类固醇细颗粒分数。
本发明的干燥组合物与含软类固醇和水性溶剂的组合物相比异常的稳定。例如，符合本发明的(EDA体积平均直径为1.58微米，乳糖体积平均直径为80微米)5重量百分比的EDA与95重量百分比的乳糖的干混和物已被证实在40℃相对湿度75％的条件下超过1个月仍保持稳定。与之相比，将2重量百分比的EDA溶解于a)纯甲醇，b)纯乙醇，c)甲醇+10重量百分比的水(pH值4.5)和d)乙醇+10％的水(pH值4.5)所制得的溶液分别在2天内，2天内，4天内，4天内，保持稳定。
尽管通过上述描述，本领域的一般技术人员可以完全利用本发明，本发明仍将通过示例被进一步描述，这些例子仅作为说明而用并不限定权利要求的范围。
实施例
实施例1：
粉末化EDA的制备
本发明中所采用的etiprednol双氯醋酸(EDA)颗粒群可由粗原材料制备。所用的原材料首先被微粉化以得到粉末，其中颗粒群的平均体积平均直径为1.5至1.7微米，然后将粉末通过250微米的滤网过滤以获得含平均体积平均直径为1.8微米的EDA颗粒群的粉末，颗粒大小使用Sympatec HELOS BF Magic颗粒体积分析仪由常规光学散射干法分射技术测定。微粉化的etiprednol双氯醋酸代表组的扫描电子显微照片如附图1所示。几批次微粉化的etiprednol双氯醋酸的颗粒大小分布如附图4所示。
通过滤网的粉末被进一步分析并发现由100％的平均直径小于10微米的颗粒所组成，其中90％以上颗粒的平均直径小于3微米。使用氦比重计测定，该粉末的实际密度为1.3克/厘米3。
实施例2：
粉末化乳糖的制备
本发明中所采用的α-乳糖一水化物的颗粒群可由原材料制备。所用的原材料首先被结晶，磨碎并过筛以获得颗粒群的平均直径小于约80微米(其中约10％的颗粒的平均直径小于10微米)的粉末。乳糖代表组的扫描电子显微照片如附图2所示。激光衍射测量的几组乳糖的颗粒大小分布如表1所示。
表1几组乳糖的颗粒大小分布
  累积％undersize   组1   组2   组3   组4   组5
  10微米   7   10   11   11   11
  30微米   17   20   19   19   16
  60微米   48   35   36   30   31
  90微米   78   55   58   49   58
  174微米   100   97   97   96   99
  250微米   100   100   100   100   100
实施例3：
EDA/乳糖混合物的制备
2.5公斤的由重量百分比4.7％的EDA和重量百分比95.3％的α-乳糖一水合物组成的混合物是通过将实施例1中所得的过筛后的颗粒与平均颗粒大小为80微米的乳糖颗粒群混合而制得的，其中细颗粒(％＜10微米)浓度为10.5％。这些颗粒在具有大约50％顶部空间的6升钢容器中，使用Turbula T10B在32转/分钟的转速下经过20分钟完成动力混合。然后将混合物通过355微米的滤网过滤以形成本发明的均匀混合物。附图3所示为混合物代表组的扫描电子显微照片。
实施例4：
药学实验
均匀混合物的3组样本被充入3个多剂量干粉吸入剂-Airmax中，充入重量范围为0.73-0.77克，因此每个吸入剂可以喷射不少于200次。
每个吸入剂传送药物的全周期一致性测定方式如下，通过释放10次单剂量(3次于设备周期初期，4次于设备周期中期，3次于设备周期末期)，4升体积的设备压降为4kPa。药物被收集然后被回收并使用HPLC测定法分析。
混合物中EDA的颗粒体积空气动力学分布可使用多段液体碰撞取样器(MSLI)测定，条件与测定传送剂量时相同。然后，在MSLI每段沉淀的药物被回收并使用HPLC测定法定量。
6组混合物的药学结果参见表2。
表2Airmax多剂量干粉吸入剂中所含的几组EDA和乳糖混合物(目标剂量200微克)的每次平均药物(DPA)，DPA的相对标准偏差(RSD)以及EDA的细颗粒分数(FPF)
  混合物   DPA(μg)  RSD(％)  FPF(％)
  组A   209  8  51
  组B   205  8  58
  组C   191  11  65
  组D   199  11  59
  组E   203  9  55
  组F   192  8  60
每个吸入剂的药学数据显示每个装有该混合物的吸入剂每次激发时传送的目标EDA剂量是一致的。相对标准偏差约为8％-11％，这比其他干粉吸入剂的RSD低很多(约20％)，这表明在整个吸入剂周期内该混合物可实现精确无误的剂量传送。每组混合物的细颗粒分数为一般为50％，这比其他干粉吸入剂的FPF高很多(约25％)。因此，该组合物可能很适合软类固醇的给药以治疗哮喘。
实施例5：
稳定性测试
装有该均匀混合物的多个Airmax多剂量干粉吸入剂未加防护地被存放于加速环境中(既40℃相对湿度75％)1个月。然后对这些吸入剂进行广泛的药学测试。
表3为混合物在加速环境中存放之前和1个月之后的药学结果。
表3在40℃相对湿度75％环境下存放2周和1月的混合物的稳定性
时间点   平均DPA/微克   ％RSD   FPF/％
开始(n＝3)   191   11   65
2周(n＝4)   187   9   60
1月(n＝4)   195   8   61
结果显示这些吸入剂在传送剂量均匀性上的一致性和精确性，在细颗粒分数上的有效性与这些吸入剂在存放前相同。混合物在暴露于加速环境中1个月后没有变质。因此，这些组合物的稳定性合适。

Claims (49)

1.一种包含至少一种软类固醇颗粒和至少一种赋形剂颗粒的组合物，其中所述的至少一种软类固醇颗粒的体积平均直径小于20微米而所述的至少一种赋形剂颗粒的体积平均直径在10到1000微米之间，并且其中所述的软类固醇颗粒的体积平均直径为赋形剂颗粒的体积平均直径的1/3以下。
2.权利要求1的组合物，其中的软类固醇颗粒的体积平均直径为赋形剂颗粒的体积平均直径的1/5以下。
3.权利要求1的组合物，其中至少50重量％的软类固醇颗粒的体积平均直径小于10微米。
4.权利要求3的组合物，其中所述的体积平均直径小于5微米。
5.权利要求4的组合物，其中所述的体积平均直径小于3微米。
6.权利要求1的组合物，其中至少90重量％的软类固醇颗粒的体积平均直径小于3微米。
7.权利要求1的组合物，其中所述的软类固醇颗粒体积平均直径为小于10微米。
8.权利要求7的组合物，其中所述的软类固醇颗粒的平均体积平均直径为5微米或更小。
9.权利要求8的组合物，其中所述的体积平均直径范围为0.5至5微米。
10.权利要求8的组合物，其中所述的体积平均直径范围为1.5至3微米。
11.权利要求1的组合物，其中所述的赋形剂颗粒的体积平均直径范围为15至250微米。
12.权利要求11的组合物，其中所述的体积平均直径范围为20至100微米。
13.权利要求1的组合物，其中至少30重量％的赋形剂颗粒的直径小于100微米。
14.权利要求1的组合物，其中不多于50重量％的赋形剂颗粒的直径小于10微米。
15.权利要求1的组合物，其中至少50重量％的赋形剂颗粒的直径小于500微米。
16.权利要求1的组合物，其中所述的组合物为干燥均匀混合物。
17.权利要求1的组合物，其中所述的组合物通过混合软类固醇颗粒和赋形剂颗粒而形成。
18.权利要求1的组合物，其中所述的软类固醇颗粒的浓度与赋形剂颗粒相比按重量计高至50％。
19.权利要求18的组合物，其中所述的软类固醇颗粒的浓度与赋形剂颗粒相比为按重量计在1％至10％的范围内。
20.权利要求18的组合物，其中所述的软类固醇颗粒的浓度与赋形剂颗粒相比为按重量计在3％至7％的范围内。
21.权利要求1的组合物，其中所述的软类固醇由下面的结构式所定义：
Figure C2004800355960003C1
其中：
R1为未取代的或带有一个选自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基和C1-C4烷基磺酰基组成的组中的取代基的C1-C4烷基；
R3为氢、α-羟基、β-羟基、α-甲基、β-甲基、＝CH2、或α或β
Figure C2004800355960004C1
R4为氢、氟或氯；
R5为氢、氟、氯或甲基；
R6为氢、氯或甲基；
X为-O-或-S-；
Z为羰基、β-羟基亚甲基或β-氯亚甲基；
环A中的虚线代表1，2-连接为饱和的或不饱和的。
22.权利要求21的组合物，其中R3为氢，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；或R3为α-甲基或β-甲基，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；或R3为α-OH、β-OH、α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基。
23.权利要求21的组合物，其中所述的软类固醇颗粒具有一个或多个下列结构特性：
R1为未取代的C1-C4烷基或氯甲基；
X为-O-；
Z为β-羟基亚甲基；
1，2-连接为非饱和的；并且
R6为氯；
24.权利要求21的组合物，其中所述的软类固醇颗粒具有一个或多个下列结构特性：
R1为未取代的C1-C4烷基；
X为-O-；
Z为β-羟基亚甲基；
1，2-连接为非饱和的；并且
R6为氯。
25.权利要求21的组合物，其中所述的软类固醇颗粒具有一个或多个下列结构特性：
R1为乙基或甲基；
X为-O-；
Z为β-羟基亚甲基；
1，2-连接为非饱和的；并且
R6为氯。
26.权利要求21的组合物，其中所述软类固醇由下面的结构式所定义：
Figure C2004800355960005C1
其中R11为甲基、乙基、异丙基或氯甲基。
27.权利要求26的组合物，
其中R11为甲基、乙基或异丙基。
28.权利要求1的组合物，其中所述的软类固醇为etiprednol双氯醋酸酯。
29.权利要求1的组合物，其中所述的软类固醇为氯替泼诺碳酸乙酯。
30.权利要求1的组合物，其中所述软类固醇由下面的结构式所定义：
其中：
Figure C2004800355960006C1
R6为氢或甲基，
R1为未取代的或带有一个选自由氯、氟、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基和C1-C4烷基磺酰基组成的组中的取代基的C1-C4烷基；
R3为氢，α-羟基，β-羟基，α-甲基，β-甲基、＝CH2，或α-或β-OC(O)CHCl2；
R4为氢，氟或氯；
R5为氢，氟，氯或甲基；
X为-O-或-S-；
Z为羰基，β-羟基亚甲基或β-氯亚甲基；
环A中的虚线代表1，2-连接为饱和的或不饱和的。
31.权利要求30的组合物，
其中：
R6为甲基。
32.权利要求30的组合物，其中
R3为氢，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；或者
R3为α-甲基或β-甲基，R4为氢或氟，R5为氢、氟或甲基；或者
R3为α-OH、β-OH、α-OCOCHCl2或β-OCOCHCl2，R4为氢或氟，且R5为氢、氟或甲基。
33.权利要求30的组合物，其中所述软类固醇具有一个或多个下列结构特性：
R1为未取代的C1-C4烷基或氯甲基；
X为-O-；
Z为β-羟基亚甲基；
1，2-连接为非饱和的。
34.权利要求33的组合物，其中R1为未取代的C1-C4烷基。
35.权利要求33的组合物，其中R1为乙基或甲基。
36.权利要求30的组合物，其中所述软类固醇由下面的结构式所定义：
Figure C2004800355960007C1
其中R11为甲基、乙基、异丙基或氯甲基，且R6为氢或甲基。
37.权利要求36的组合物，其中
R11为甲基、乙基或异丙基。
38.权利要求1的组合物，其中所述软类固醇由下面的结构式所定义：
其中R11为甲基、乙基、异丙基或氯甲基，R31为α-CH3或β-CH3，R41为H或F，R51为H或F，R6为H或CH3。
39.权利要求38的组合物，
其中R11为甲基、乙基或异丙基。
40.权利要求1的组合物，其中所述的赋形剂包括选自乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，木糖醇，海藻糖，或其他单糖，双糖或多糖，或它们的衍生物中的一种或多种。
41.权利要求40的组合物，其中所述的赋形剂为乳糖一水合物。
42.一种适于在干粉吸入剂中使用的药物，其包含权利要求1-41任一项中所述的组合物。
43.一种制备权利要求1-41任一项中所述的组合物的方法，其中所述的方法包括在切变或动力混合条件下混合所述的软类固醇颗粒和所述的赋形剂颗粒。
44.按照权利要求1-41任一项中所述的组合物在制备治疗哺乳动物的呼吸道或肺部的疾病或异常的药物中的用途。
45.权利要求44的用途，其中所述疾病或异常为哮喘。
46.权利要求44的用途，其中传送给所述哺乳动物的药物剂量为10微克至5000微克软类固醇。
47.权利要求44的用途，其中传送给所述哺乳动物的药物剂量为100微克至500微克软类固醇。
48.权利要求44的用途，其中传送给所述哺乳动物的药物剂量为200微克软类固醇。
49.权利要求44的用途，其中所述药物通过干粉吸入剂进行给药。
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