JP2010523533A - 新規化合物およびその使用707 - Google Patents
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Abstract
Description
R1はH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(CH2)a−X−Arおよび(CR101R102)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、および−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R2およびR3は、独立して、H、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(CH2)d−Yから選択され;ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;そして、ここで、該(C1−C6)アルコキシは、所望により−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;但しR2が(CH2)d−Yであるとき、R3はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;そしてR3が(CH2)d−Yであるとき、R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;
R4およびR5は、独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびOHから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個以上のハロ原子で置換されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
Arは、所望により−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C3−C6)アルキニル、−(CH2)e−O−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−N(R10)−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−Z−(C1−C6)アルキル、−O−ヘテロシクロアルキル、−S−(O)b−ヘテロシクロアルキル、−N(R11)−ヘテロシクロアルキル、−CN、−OH、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR8R9、−NR8R9、−C(O)OHおよびC(O)NR10SO2−(C1−C6)アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(C1−C6)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−OH、−(C1−C6)アルコキシ、−NR12R13およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
Xは単結合、O、NR14およびS(O)gから選択され;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−(CH2)h−NR16R17、NR18−(CH2)h−NR16R17、S−(O)j−ヘテロシクロアルキル、S−(O)j−(CH2)h−NR16R17、NR16R17、NR15C(O)R16、NR15SO2R16、C(O)NR16R17、OC(O)NR16R17、OC(O)R16、C(O)OR16およびNR15C(O)OR16から選択され;
ZはC(O)N(R18)、N(R18)C(O)、C(O)O、OC(O)、SO2N(R18)、N(R18)SO2、OC(O)N(R18)、N(R18)C(O)O、およびOC(O)Oから選択され;
R8およびR9は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OHおよびNR19R20から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR21、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR19R20から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R12およびR13は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR22R23で置換されていてよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR22R23から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R16はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR25R26で置換されていてよく;
R17はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR25R26から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により、−OHで置換されていてよく;
R27はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により、−OH、−ハロおよび−NR22R23から選択される置換基で置換されていてよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
aは0、1、2、3、4、5および6から選択され;
d、eおよびhは、独立して0、1、2および3から選択され;
b、f、gおよびjは、独立して0、1および2から選択され;
ヘテロシクロアルキルは、1〜2個のNR28原子、または1個のNR28原子とSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含むC結合3〜7員非芳香族性環状環であり;所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR29R30から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;
ヘテロアリールは、1〜2個のN原子、および、所望により、NR31原子、または1個のNR31原子およびSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5、6、9または10員芳香環であり;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR38R39から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
シクロアルキルは、所望により、可能であれば、3個までの二重結合を含んでよい、必要な数の炭素原子を含む非芳香族性炭素環式環であり;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR34R35から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
アリールは、6個または10個の炭素原子を含む芳香環であり;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR36R37から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R28およびR31は、各々独立してH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロ、(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR32R33で置換されていてよく;
R29、R30、R32およびR33は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
R34、R35、R36、R37、R38およびR39は、各々独立してH、および(C1−C6)アルキルから選択され;
R101は(C1−C6)アルキルであり;
R102はHまたは(C1−C6)アルキルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
R1がH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルおよび(CH2)a−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、−ハロ、−OH、および−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R2およびR3が、独立してH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;そして、ここで、該(C1−C6)アルコキシが、所望により−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
Arが、所望により、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−O−(C1−C6)アルキル、−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−N(R10)−(C1−C6)アルキル、−CN、−OH、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR8R9から独立して選択される、1個、2個または3個の基で置換されていてよく、ここで、各々の(C1−C6)アルキルが、独立して、所望により−ハロ、−OH、−(C1−C6)アルコキシ、−NR12R13から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
そしてR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R13、a、fおよびヘテロシクロアルキルが、上記で定義の通りである;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1がH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルおよび(CH2)a−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、−ハロ、−OH、および−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R2がH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;
R3が(CH2)d−Yであり;ここで、dが1であり、そしてYがヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−(CH2)h−NR16R17、NR18−(CH2)h−NR16R17、S−(O)j−ヘテロシクロアルキル、S−(O)j−(CH2)h−NR16R17、NR16R17、NR15C(O)R16、NR15SO2R16、C(O)NR16R17、OC(O)NR16R17、OC(O)R16、C(O)OR16およびNR15C(O)OR16から選択され;
R16がH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR25R26で置換されていてよく;
R17がHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
または、R16およびR17が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR25R26から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;
R27がH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により、−OH、−ハロおよび−NR22R23から選択される置換基で置換されていてよく;
R18、R22およびR23が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択される;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
一つの態様において、本発明は、R1が (C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、および(CH2)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、ハロ、−OH、および−NR8R9から独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよい式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、dが0または1である、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、eが0である、式(I)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、hが0または2である、式(I)の化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、ハロがFである、式(I)の化合物を提供する。
R2は水素であり;
R3は(CH2)d−Yであり;
R4はメチルであり;
R5はHおよびFから選択され;
dは0であり;
Yは−C(O)NR16R17であり;
R16は−NR25R26で置換された−(C2−C6)アルキルであり;
R17はHおよび−(C1−C6)アルキルから選択されるか
または
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりヘテロ原子NR27を含んでよい5〜7員環を形成し、R27はHおよび−(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;そして、ここで、該環は、所望により炭素上を−NR25R26により置換されていてよく;
R25およびR26は、独立してHおよび−(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
R2は水素であり;
R3は(CH2)d−Yであり;
R4はメチルであり;
R5はHおよびFから選択され;
dは1であり;
YはNR16R17であり;
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子NR27を含んでよい、6〜7員環を形成し、ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;そしてR27はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
一つの態様において、本発明は、R5がFである、式(ID)の化合物を提供する。
R27がHである、式(ID)の化合物を提供する。
R4はメチルであり:
R5はHおよびFから選択され;そして
R103はHおよび−(C1−C4)アルキルから選択され、ここで、該−(C1−C4)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
一つの態様において、本発明は、R5がFである、式(IE)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R103がH、メチル、エチル、−CH2OHおよび−CH2CH2OHから選択される、式(IE)の化合物を提供する。
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド、ジヒドロクロライド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;および
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
から選択される式(IE)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
R4はメチルであり;
R5はHおよびFから選択され;そして
R103はHおよび−(C1−C4)アルキルから選択され、ここで、該−(C1−C4)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
一つの態様において、本発明は、R5がFである、式(IF)の化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、R103がH、および−CH2OHから選択される、式(IF)の化合物を提供する。
N−シクロプロピル−3−(2−シクロプロピルメチル−4−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−ベンズアミド
3−(4−((1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミドおよび
N−シクロプロピル−3−[2−シクロプロピルメチル−4−(5−ヒドロキシメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
から選択される、式(IF)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
R2は水素であり;
R3は(CH2)d−Yであり;
R4はメチルであり;
R5はHおよびFから選択され;
dは0であり;
Yは−C(O)NR16R17であり;
R16は、−NR25R26で置換された−(C2−C6)アルキルであり;
R17はHおよび−(C1−C6)アルキルから選択されるか
または
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりヘテロ原子NR27を含んでよい5〜7員環を形成し、ここで、R27はHおよび−(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;そして、ここで、該環は、所望により炭素上を−NR25R26により置換されていてよく;
R25およびR26は、独立してHおよび−(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
R2およびR3は、独立して水素またはメチルから選択され;
R4はメチルであり;
R5はHであり;
DはCHまたはNであり;
R104は−NR8R9、−O−(C2−C6)アルキル−NR12R13または、さらなるヘテロ原子NR28を含むC結合5〜7員非芳香族性環状環であり;
R8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子NR21を含んでよい5〜7員環を形成し;
R12およびR13は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5〜7員環を形成し;
R21およびR28は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドを提供する。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(4−ピペリジン−4−イル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−((6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−オキソ−2−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−{3−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;および
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
から選択される式(IH)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
R1がH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルおよび(CH2)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により(C3−C7)シクロアルキルおよびNR8R9から選択される置換基で置換されていてよく;
R2およびR3が、独立してHおよび(CH2)d−Yから選択され;
R4およびR5が、独立してH、(C1−C6)アルキルおよびハロから選択され;
R6が(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択され;
R7がHであり;
Arが、所望により、−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−O−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−Z−(C1−C6)アルキル、−ハロ、−ヘテロシクロアルキル、C(O)NR8R9および−NR8R9から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(C1−C6)アルキルが、独立して、所望によりNR12R13で置換されていてよく;
Xが単結合であり;
YがNR16R17およびC(O)NR16R17から選択され;
ZがC(O)N(R18)であり;
R8およびR9が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR21から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;
R12およびR13が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;
R16がH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−NR25R26で置換されていてよく;
R17がHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR16およびR17が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により炭素上をNR25R26により置換されていてよく;
R25およびR26が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;またはR25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;
R27がHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−OHおよび−NR22R23から選択される置換基で置換されていてよく;
R18、R21、R22、R23およびR24が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
aが0および1から選択され;
dおよびeが、独立して0および1から選択され;
fが2であり;
ヘテロシクロアルキルが、1〜2個のNR28原子を含むC結合3〜7員非芳香族性環状環であり;
R28がH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキルから選択される;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1がH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニルおよび(CH2)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により(C3−C7)シクロアルキルおよびNR8R9から選択される置換基で置換されていてよく;
R2およびR3が、独立してHおよび(CH2)d−Yから選択され;
R4およびR5が、独立してH、(C1−C6)アルキルおよびハロから選択され;
R6が(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択され;
R7がHであり;
Arが、所望により、−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−O−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−Z−(C1−C6)アルキル、−ハロ、−ヘテロシクロアルキル、C(O)NR8R9および−NR8R9から選択される置換基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(C1−C6)アルキルが、独立して、所望によりNR12R13で置換されていてよく;
Xが単結合であり;
YがNR16R17およびC(O)NR16R17から選択され;
ZがC(O)N(R18)であり;
R8およびR9が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;またはR8およびR9が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR21から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;
R12およびR13が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−OHで置換されていてよく;またはR12およびR13が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;
R16がH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−NR25R26で置換されていてよく;
R17がHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR25R26、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよくから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R25およびR26は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;またはR25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよい、3〜7員環を形成し;
R27がHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが、所望により−OHおよび−NR22R23から選択される置換基で置換されていてよく;
R18、R21、R22、R23およびR24が、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
aが0および1から選択され;
dおよびeが、独立して0および1から選択され;
fが2であり;
ヘテロシクロアルキルが、1〜2個のNR28原子を含むC結合3〜7員非芳香族性環状環であり;
R28がH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキルから選択される;
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルおよび(CH2)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−ヘテロシクロアルキルおよび−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R2およびR3は、独立してH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(CH2)d−Yから選択され;ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;そして、ここで、該(C1−C6)アルコキシは、所望により−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;但しR2が(CH2)d−Yであるとき、R3はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;但しR3が(CH2)d−Yであるとき、R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;
R4およびR5は、独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびOHから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個以上のハロ原子で置換されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
Arは、所望により−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C3−C6)アルキニル、−(CH2)e−O−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−N(R10)−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−Z−(C1−C6)アルキル、−O−ヘテロシクロアルキル、−S−(O)b−ヘテロシクロアルキル、−N(R11)−ヘテロシクロアルキル、−CN、−OH、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(C1−C6)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−OH、−(C1−C6)アルコキシ、−NR12R13およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
Xは単結合、O、NR14およびS(O)gから選択され;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−(CH2)h−NR16R17、S−(O)j−ヘテロシクロアルキル、S−(O)j−(CH2)h−NR16R17、NR16R17、NR15C(O)R16、NR15SO2R16、C(O)NR16R17、OC(O)NR16R17、OC(O)R16、C(O)OR16およびNR15C(O)OR16から選択され;
ZはC(O)N(R18)、N(R18)C(O)、C(O)O、OC(O)、SO2N(R18)、N(R18)SO2、OC(O)N(R18)、N(R18)C(O)O、およびOC(O)Oから選択され;
R12およびR13は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR22R23で置換されていてよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR22R23から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R16はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR25R26で置換されていてよく;
R17はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR25R26から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
aは0、1、2、3、4、5および6から選択され;
d、eおよびhは、独立して0、1、2および3から選択され;
b、f、gおよびjは、独立して0、1および2から選択され;
ヘテロシクロアルキルは、1〜2個のNR28原子、または1個のNR28原子とSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含むC結合3〜7員非芳香族性環状環であり;所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;そして、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR29R30から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ヘテロアリールは、1〜2個のN原子、および、所望により、NR31原子、または1個のNR31原子およびSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5、6、9または10員芳香環であり;
R28およびR31は、各々独立してH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロ、(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR32R33で置換されていてよく;
R29、R30、R32およびR33は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
R1はH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニルおよび(CH2)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R2およびR3は、独立してH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(CH2)d−Yから選択され;ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;そして、ここで、該(C1−C6)アルコキシは、所望により−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;但しR2が(CH2)d−Yであるとき、R3はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;但しR3が(CH2)d−Yであるとき、R2がH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;
R4およびR5は、独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびOHから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個以上のハロ原子で置換されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
Arは、所望により−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C3−C6)アルキニル、−(CH2)e−O−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−N(R10)−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−Z−(C1−C6)アルキル、−O−ヘテロシクロアルキル、−S−(O)b−ヘテロシクロアルキル、−N(R11)−ヘテロシクロアルキル、−CN、−OH、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、C(O)NR8R9および−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(C1−C6)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−OH、−(C1−C6)アルコキシ、−NR12R13およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
Xは単結合、O、NR14およびS(O)gから選択され;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−(CH2)h−NR16R17、S−(O)j−ヘテロシクロアルキル、S−(O)j−(CH2)h−NR16R17、NR16R17、NR15C(O)R16、NR15SO2R16、C(O)NR16R17、OC(O)NR16R17、OC(O)R16、C(O)OR16およびNR15C(O)OR16から選択され;
ZはC(O)N(R18)、N(R18)C(O)、C(O)O、OC(O)、SO2N(R18)、N(R18)SO2、OC(O)N(R18)、N(R18)C(O)O、およびOC(O)Oから選択され;
R12およびR13は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR22R23で置換されていてよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR22R23から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R16はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR25R26で置換されていてよく;
R17はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR25R26から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R25およびR26は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR22R23で置換されていてよく;またはR25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR22R23から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R27はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により、−OH、−ハロおよび−NR22R23から選択される置換基で置換されていてよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
aは0、1、2、3、4、5および6から選択され;
d、eおよびhは、独立して0、1、2および3から選択され;
b、f、gおよびjは、独立して0、1および2から選択され;
ヘテロシクロアルキルは、1〜2個のNR28原子、または1個のNR28原子とSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含むC結合3〜7員非芳香族性環状環であり;所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;そして、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR29R30から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ヘテロアリールは、1〜2個のN原子、および、所望により、NR31原子、または1個のNR31原子およびSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5、6、9または10員芳香環であり;
R28およびR31は、各々独立してH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロ、(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR32R33で置換されていてよく;
R29、R30、R32およびR33は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−エチル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[2−(4−ブロモ−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
4−{4−[6−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イルメチル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−{4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル}−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(4−ピペリジン−4−イル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−{1−オキソ−2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル]−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンズアミド;
3−(2−アリル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(4−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(3−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(2−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルカルバモイル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−(4−((Tert−ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−((6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−オキソ−2−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−{3−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(4−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−1−オキソ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−1−オキソ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
(R)−3−(4−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−1−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(4−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−1−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−シクロプロピルメチル−4−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;および
3−(4−(((2R,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシドを提供する。
特記しない限り、ハロはCl、F、BrまたはIであり;
特記しない限り、シクロアルキルは、所望により、可能であれば、3個までの二重結合を含んでよい、必要な数の炭素原子を含む非芳香族性炭素環式環であり、そして、所望により(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR34R35から選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく、各置換基は同一でも異なってもよい。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテン、シクロペンタ−1,3−ジエン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサ−1,4−ジエン(所望により上記の通り置換されていてよい)を含む。
適当な塩のレビューについて、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物(式中、Wはハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である)を、式(VI)の化合物(式中、R50はカルボン酸またはその保護誘導体であり、そしてR51はハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である)で処理することにより製造し得る。本反応は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)または1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)のような遷移金属触媒の存在下、N,N−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中、0℃〜150℃の温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、行い得る。
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物と式R1T(式中、Tはハライドのような脱離基である)の化合物の、不活性溶媒中、塩基の存在下、−20℃〜150℃の温度での反応により製造し得る。
Wがハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である、式(VII)の化合物は、スキーム1 工程ii)に記載の通り式(V)の化合物を式R1Tで処理することにより製造し得る。
式(II)の化合物は、式(VII)の化合物と式(VI)の化合物(式中、R51は、ハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)またはスルホン酸エステル(例えばトリフルオロメタンスルホネート)またはボロン酸エステルまたはボロン酸のような脱離基である)の、スキーム1 工程(i)に記載の方法を使用した反応により製造し得る。
式(X)の化合物は、式(IX)の化合物から、トルエンのような不活性溶媒中、−30℃〜100℃の温度で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは酢酸無水物のような脱水剤で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、アセチルクロライドを、アセトン中、25℃で使用して行う。
式(XI)の化合物は、式(X)の化合物を、不活性溶媒中、−20℃〜150℃の温度で、式H2NR1のアミンで処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、トルエン/酢酸中、還流で行う。
式(XII)の化合物は、式(XI)の化合物から、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、−100℃〜100℃の温度で、リチウムトリエチルボロハイドライドのような還元剤での処理、続く、トリフルオロ酢酸のような酸での処理により製造し得る。典型的に、本反応は、ジクロロメタン/メタノール中、25℃で、水素化ホウ素ナトリウムで、続いて、cHClでの処理により行う。
式H2NR1のアミンは市販されているか、または既知の実験法により製造する。
R3がHである式(IX)の化合物は、式(XIII)の化合物を、カリウムエトキシドのような塩基の存在下、式(XIV)(式中、R52はC1−C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはベンジル基である)の化合物で処理し、続いて、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、メタノールのような不活性溶媒中、0℃〜150℃の温度で、t−ブチルハイドロゲンペルオキサイド(t-butylhydrogen peroxide)のような有機または無機過酸化物で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、トルエン中、0℃〜25℃で、シュウ酸ジエチルおよびナトリウムメトキシドで、続く、メタノール中、50−65℃での過酸化水素および水酸化カリウムでの処理により行う。
式(IX)の化合物は、式(XV)の化合物を、水素化ナトリウムのような塩基、および臭化銅(I)のような銅触媒の存在下、式(XVI)の化合物(式中、R53はC1−C6アルキル(例えばメチルまたはエチル)またはベンジルである)で処理し、続いて脱カルボキシル化反応を行うことにより製造し得る。典型的に、本脱カルボキシル化は、cHCl中、還流で行う。
式(I)の化合物は、他の式(I)の化合物に既知の化学反応を使用して変換し得る。
R54がC1−C6アルキルまたはベンジルであり、そしてWが脱離基(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(XXI)の化合物は、式(XX)の化合物の化合物の、100℃〜200℃の温度での、酢酸無水物またはアセチルクロライドのような活性化剤およびオルトギ酸トリアルキルでの処理により製造し得る。本反応は、酢酸無水物または不活性溶媒中で行い得る。典型的に、本反応は、オルトギ酸トリメチルを、酢酸無水物中、120℃で使用して行う。
式(XXII)の化合物は、式(XXI)の化合物を、水またはアルコール性溶媒中、80℃〜200℃の温度で、硫酸または塩酸のような水性無機酸で処理することにより製造し得る。典型的に、本反応は、硫酸を使用して、メタノール中、還流で行う。
式(XXIII)の化合物は、式(XXII)の化合物と式NH2R1のアミンの反応により製造し得る。本反応は、アルコールを溶媒として使用して、50℃〜200℃の温度で行い得る。典型的に、本反応は、メタノール中、還流で行う。
式(XXIV)の化合物は、式(XXIII)の化合物と式(VI)の化合物(式中、R51はボロン酸エステルまたは酸である)の、スキーム1 工程i)に記載の通りの反応により製造し得る。
式(XXV)の化合物は、式(XXIV)の化合物から、式(II)と(III)の化合物の反応について記載した方法を使用して製造し得る。カルボン酸エステルCOOR54を、最初に、酸または塩基での処理によりカルボン酸に加水分解する。典型的に、本エステルを、水酸化ナトリウムをメタノール中、50℃で使用し、次いで、酸を、アミンHNR16R17と、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、テトラヒドロフラン中で反応させることにより加水分解する。
R3がHである式(IV)の化合物は、R3がHであり、そしてWが脱離基(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(V)の化合物とR51がボロン酸エステルまたは酸である式(VI)の化合物の、スキーム1 工程i)に記載の方法を使用した反応により製造し得る。
式(XXVI)の化合物は、R3がHである式(IV)の化合物から、アミドから、最初に、例えばN,N−ジメチルホルムアミドまたはN−フェニル−N−メチルホルムアミドと、活性化剤、例えばオキシ塩化リンまたは塩化オキサリルを、溶媒中、−20〜80℃で反応させ、続いて、25〜100℃の温度で、式(IV)の化合物で処理することにより製造し得る。好ましくは、本反応はN,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンで、N,N−ジメチルホルムアミド中、0℃で行い、次いで(IV)の存在下、80℃に加熱する。
式(XXVII)の化合物は、R3がHである式(V)の化合物から、スキーム7 工程ii)について記載の方法を使用して製造し得る。
式(XXVI)の化合物は、式(XXVII)の化合物と式(VI)の化合物のスキーム1 工程i)について記載の方法を使用した反応により製造し得る。
式(XXVIII)の化合物は、式(XXVI)の化合物とHNR16R17の間の還元的アミノ化反応により製造し得る。本還元的アミノ化は、適当な還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウの存在下、極性溶媒中、例えば、単独または酢酸と組み合わせたメタノール、エタノールまたはジクロロメタン中で行う。典型的に、本反応は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライを使用して、ジクロロメタン中、室温で行う。
Wが脱離基、例えばハライド(例えばブロマイドまたはアイオダイド)である式(XXIX)の化合物は、R3がHである式(IV)の化合物の求電子置換により製造し得る。本求電子置換は、適当な求電子ハロゲン供給源、例えば臭素、ヨウ素、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミドHOBrまたは一塩化ヨウ素の存在下で行う。通常、酸触媒、例えば塩化第二鉄または酢酸が必要である。典型的に、本反応は、WがBrであるとき、臭素を酢酸中、室温で使用して行う。
式(XXX)の化合物は、式(XXIX)の化合物から、遷移金属触媒、例えば1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)の存在下、不活性雰囲気下、および不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中、0℃〜150℃の温度でのアリル性アルコールでの処理、続くインサイチュでの還元的アミノ化により製造し得る。本還元的アミノ化は、通常式R16R17NHの適当なアミンおよび還元剤、例えばナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたは水素化ホウ素ナトリウムの添加により行う。典型的に、本反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中、1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライド(Pd−118)を70℃で使用して行う。水性塩酸および濾過に続き、式R16R17NHの適当なアミンおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを添加する。
式HNR16R17のアミンは市販されているか、または既知の実験法により製造する。
(a)式(II):
の化合物と式(III)
H2NR6 (III)
〔式中、R6は式(I)において定義の通りである。〕
のアミンを、不活性溶媒(例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン)中で反応させるか;または
の化合物と、式HNR16R17(式中、R16およびR17は式(I)において定義の通りである)のアミンを、適当な還元剤(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)の存在下、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中で反応させ;
所望により、(a)または(b)の後、得られた化合物をその化合物の薬学的に許容される塩またはN−オキシドに変換することによる、製造方法を提供する。
1. 呼吸器:次のものを含む気道の閉塞性疾患:気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発型を含む)および粉塵誘発性喘息を含む、間欠性および永続性両方およびすべての重症度の、および他の気道過敏反応性の原因を含む、喘息;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症を含む慢性感染、および他の真菌感染に合併する線維症を含む、肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧;気道の炎症性および分泌状態に関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む、鎮咳活性;薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻のポリープ症;一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染;
本発明は、さらに、本発明の化合物とヒスタミン4型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物と免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgE(例えばオマリズマブ)の組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
(i)内科的腫瘍学において使用される抗増殖性/抗新生物剤またはその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば5−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α−レダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブ、または抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)または6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434またはWO02/08213に開示の化合物;
(vii)アンチセンス治療に使用される薬剤、例えば上記の標的の一つに向かうもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常p53または異常BRCA1またはBRCA2を置換するアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するものおよび化学療法または放射線療法に対する患者耐容性を増加するためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤;または
(ix)免疫治療的アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン−トランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
・ホスホジエステラーゼ阻害剤
・β2.アドレナリン受容体アゴニスト
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター
・プロテアーゼ阻害剤
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
・抗コリン剤、および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分を含む、医薬品を提供する。
この態様の薬品は、呼吸器疾患例えば喘息、COPDまたは鼻炎の処置のための特定の使用である。
(Z)−3−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−2−[4−(2−インダニルオキシ−5−メトキシ−2−ピリジル]プロペンニトリル、
N−[9−アミノ−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−3−カルボキサミド(CI−1044)、
3−(ベンジルオキシ)−1−(4−フルオロベンジル)−N−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
(1S−exo)−5−[3−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イルオキシ)−4−メトキシフェニル]テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(アチゾラム)、
N−(3,5,ジクロロ−4−ピリジニル)−2−[1−(4−フルオロベンジル)−5−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]−2−オキソアセトアミド(AWD−12−281)、
β−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド(CDC−801)、
N−[9−メチル−4−オキソ−1−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロピロロ[3,2,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−3(R)−イル]ピリジン−4−カルボキサミド(CI−1018)、
cis−[4−シアノ−4−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシフェニル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(シロミラスト)、
8−アミノ−1,3−ビス(シクロプロピルメチル)キサンチン(シパムフィリン(cipamfylline))、
N−(2,5−ジクロロ−3−ピリジニル)−8−メトキシ−5−キノリンカルボキサミド(D−4418)、
5−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシベンジリデン)−2−イミノチアゾリジン−4−オン(Darbufelone)、
2−メチル−1−[2−(1−メチルエチル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル]−1−プロパノン(イブジラスト)、
2−(2,4−ジクロロフェニルカルボニル)−3−ウレイドベンゾフラン−6−イルメタンスルホネート(リリミラスト(Lirimilast))、
(−)−(R)−5−(4−メトキシ−3−プロポキシフェニル)−5−メチルオキサゾリジン−2−オン(メソプラム(mesopram))、
(−)−cis−9−エトキシ−8−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4,4a,10b−ヘキサヒドロ−6−(4−ジイソプロピルアミノカルボニルフェニル)−ベンゾ[c][1,6]ナフチリジン(プマフェントリン(Pumafentrine))、
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(ロフルミラスト)、
ロフルミラストのN−オキシド、
5,6−ジエトキシベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(Tibenelast)、
2,3,6,7−テトラヒドロ−2−(メシチルイミノ)−9,10−ジメトキシ−3−メチル−4H−ピリミド[6,1−a]イソキノリン−4−オン(trequinsin)および
3−[[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]−メチル]−N−エチル−8−(1−メチルエチル)−3H−プリン−6−アミン(V−11294A)を含む。
この態様の医薬品に使用し得るプロテアーゼ阻害剤の例は、好中球エラスターゼの阻害剤またはMMP12の阻害剤を含む。
4−メチル−3−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−安息香酸メチルエステル
MS: APCI (+ve) 294 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 11.30 (1H, s ブロード), 8.25 (1H, d), 7.96-7.85 (1H, m), 7.72-7.48 (4H, m), 7.25 (1H, t), 6.62 (1H, d), 3.86 (3H, s), 2.33 (3H, s).
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−安息香酸メチルエステル
MS: APCI (+ve) 384 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.29 (1H, d), 7.98-7.90 (1H, m), 7.82 (1H. m), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.38-7.30 (5H, m), 6.72 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.32 (3H, s).
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−安息香酸
塩化 3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−ベンゾイル
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 409 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.33-7.30 (5H, m), 6.71 (1H, d), 5.22 (1H, s), 2.28 (3H, s), 2.90-2.84 (1H, m), 0.71-0.66 (2H, m), 0.61-0.56 (2H, m).
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−エチル−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 397 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.47 (1H, t), 8.31 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.79-7.78 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.37-7.29 (5H, m), 6.72 (1H, d), 5.21 (2H, d), 3.31-3.24 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.13 (3H, t).
MS: APCI (+ve) 462,464 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.29 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.57-7.49 (4H, m), 7.30 (2H, d), 6.73 (1H, d), 5.18 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.32 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 487,489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (1H, s), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.57-7.51 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.72 (1H, d), 5.19 (2H, s), 2.87-2.82 (1H, m), 0.71-0.64 (2H, m), 0.58-0.52 (2H, m).
MS: APCI (+ve) 507 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.59 (1H, D), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.68 (1H, d), 5.09 (2H, s), 3.30-3.26 (4H, m), 3.17-3.11 (4H, m), 2.67-2.62 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.27 (3H, s), 0.70-0.66 (2H, m), 0.55-0.52 (2H, m).
MS: APCI (+ve) 462 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.49 (1H, d), 7.99-7.92 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.49-7.47 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.58 (1H, d), 5.31 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.02 (3H, s).
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.70-7.66 (2H, m), 7.57-7.52 (3H, m), 7.42 (1H, d), 6.76 (1H, d), 5.33 (2H, s), 3.19 (3H, s), 2.87-2.83 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.70-0.65 (2H, m), 0.58-0.53 (2H, m).
4−{4−[6−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イルメチル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS: APCI (+ve) 565 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.51 (1H, d), 7.98-7.94 (2H, m), 7.47-7.29 (7H, m), 7.13 (1H, d), 6.51 (1H , d), 6.02 (1H , s), 5.23 (2H, s), 4.09-4.04 (2H, m), 3.91 (3H, s), 3.62 (2H, t), 2.53-2.45 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.48 (9H, s).
MS: APCI (+ve) 590 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.49 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.46-7.40 (2H, m), 7.37-7.31 (5H, m), 7.14 (1H, m), 6.50 (1H, d), 6.21 (1H, s), 6.02 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.07-4.03 (2H, m), 3.62 (2H, t), 2.93-2.87 (1H, m), 2.52-2.46 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.46 (9H, s), 0.90-0.84 (2H, m), 0.64-0.59 (2H, m).
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−{4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル}−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド塩酸塩
MS: APCI (+ve) 490 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 δ 9.04 (2H, s), 8.44 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H , s), 7.68 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.35 (2H, d), 6.72 (1H, d), 6.17 (1H, s), 5,22 (2H, s), 3.75-3.73 (2H, m), 3.32-3.26 (2H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.66-2.63 (2H, m), 2.29 (3H, s), 0.69-0.66 (2H, m), 0.57-0.54 (2H, m).
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(4−ピペリジン−4−イル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 492 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.77 (2H, s), 8.44 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.21 (2H, d), 6.71 (1H, d), 5.19 (2H, s), 3.321-3.28 (2H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.87-2.79 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.90-1.75 (4H, m), 0.70-0.65 (2H, m), 0.57-0.53 (2H, m).
MS: APCI (+ve) 492 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.41 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.19 (2H, d), 6.69 (1H, d), 5.17 (2H, s), 3.01-2.98 (2H, m), 2.86-2.83 (1H, m), 2.56-2.52 (3H, m), 2.28 (3H, s), 1.65-1.62 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 0.70-0.66 (2H, m), 0.57-0.54 (2H, m)
N−メトキシ−4−メチル−3−[1−オキソ−2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル]−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 480 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.30 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.68 (2H, s), 7.63 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.30 (2H, d), 6.72 (1H, d), 6.17 (1H, s), 5.20 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.40-3.32 (2H, m), 2.90 (2H , t), 2.35-2.31 (2H, m), 2.30 (3H, s).
1H NMR CDCl3 6.93-6.90 (2H, m), 6.82-6.79 (1H, m), 4.65 (2H, m), 4.00 (2H, t), 2.45 (2H, t), 2.26 (6H, s), 1.95 (2H, quintet).
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.51 (1H, d), 7.97-7.94 (2H, m), 7.46-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, d), 6.92-6.82 (3H, m), 6.50 (1H, d), 5.21 (2H, s), 4.00 (2H, t), 3.91 (3H , s), 2.48 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.27 (6H, s), 1.95 (2H, quintet).
MS: APCI (+ve) 510 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.65-7.64 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.34 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.89-6.88 (1H, m), 6.81 (1H, dd), 6.45 (1H, d), 6.43 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.99 (2H, t), 2.95-2.88 (1H, m), 2.62 (2H, t), 2.36 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.02 (2H, quintet), 0.87-0.84 (2H, m), 0.63- 0.60 (2H, m).
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 319 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 11.27 (1H, s), 8.42 (1H, d), 8.24 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.22 (1H, d), 6.60 (1H, d), 2.85 (1H, m), 2.29 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m)
3−(2−アリル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 359 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.48 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.62 (1H, d), 7.45 - 7.40 (3H, m), 7.35 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.52 (1H, d), 6.23 (1H, s), 6.00 (1H, ddt), 5.28 (1H, dq), 5.24 (1H, dq), 4.67 (2H, dq), 2.90 (1H, m), 2.30 (3H, s), 0.86 (2H, m), 0.61 (2H, m)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 430 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.50 (2H, m), 7.42 (1H, d), 6.66 (1H, d), 4.02 (2H, t), 2.84 (1H, m), 2.41 (4H, m), 2.28 (3H, s), 1.85 (2H, m), 1.68 (4H, m), 0.67 (2H, m), 0.56 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−[2−(4−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 466 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.29 (4H, m), 6.71 (1H, d), 5.20 (2H, s), 3.29 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.18 (6H, br), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−[2−(3−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 466 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (1H, d), 8.30 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.75 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.29 (2H, m), 7.19 (2H, d), 6.71 (1H, d), 5.21 (2H, s), 3.35 (2H, s), 2.84 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.11 (6H, s), 0.68 (2H, m), 0.56 (2H, m)
N−シクロプロピル−3−[2−(2−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 466 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (1H, d), 8.28 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.77 - 7.69 (3H, m), 7.55 (2H, m), 7.47 - 7.39 (3H, m), 7.16 (1H, m), 6.85 (1H, d), 5.38 (2H, s), 4.60 (2H, m), 2.90 (6H, s), 2.29 (3H, s), 0.68 (2H, m), 0.54 (2H, m)
1H NMR DMSO-d6 7.82 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 3.95 (2H, s).
1H NMR DMSO-d6 7.95 (1H, d), 7.74 (1H, s), 7.72 (1H, d), 4.27 (2H, s).
1H NMR DMSO-d 7.95 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.84 (2H, d), 4.96 (2H, s), 4.22 (2H, s), 3.70 (3H, s)
1H NMR DMSO-d6 8.13 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 7.30 (2H, d), 6.89 (2H, d), 6.62 (1H, d), 5.09 (2H, s), 3.71 (3H, s)
MS: APCI (+ve) 414 [M+H]+
MS: APCI (+ve) 439[M+H]+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.32 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.69 (1H, d), 5.13 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.28 (3H, s), 0.71 - 0.65 (2H, m), 0.58 - 0.52 (2H, m)
MS: APCI (+ve) 467 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 453 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 537 (M+H)+
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 6.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
下記の化合物を、固体として、実施例18の段階(iii)の方法に従って、実施例18の段階(ii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR, DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.44 (s, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.30 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(4−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.63 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.70 - 0.53 (m, 4H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR, DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.35 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 4H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR, DMSO-d6, 90℃ 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.54 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルカルバモイル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR, DMSO-d6 8.50 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 3H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.28 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.70 - 1.63 (m, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 492(M+H)+
1H NMR CDCl3 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.22 (m, 6H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68 (s, 2H), 0.90 - 0.81 (m, 4H), 0.62 (s, 2H)
下記の化合物を、固体として、実施例25の方法に従って、実施例11の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 4H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 11H), 2.12 (s, 3H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H).
3−(2−(4−((tert−ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
3−(2−(4−((tert−ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H).
MS: APCI (+ve) 488,490 (1:1) (M+H)+
MS: APCI (+ve) 511(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.81 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
下記の化合物を、固体として、実施例29の段階(ii)の方法に従って、実施例29の段階(i)の生成物および適切なアルコールを用いて製造した。
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.31 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−((6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.32 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.68 - 1.64 (m, 4H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 425(M+H)+
MS: APCI (+ve) 488(M+H)+
MS: APCI (+ve) 496(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.10 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 3H), 2.38 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 425(M+H)+
MS: APCI (+ve) 487/489(M+H)+
MS: APCI (+ve) 522(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.91 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.54 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 0.65 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.59 (m, 2H).
下記の化合物を、固体として、実施例33の段階(iii)の方法に従って、実施例33の段階(ii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−{3−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 0.65 - 0.72 (m, 2H), 0.53 - 0.58 (m, 2H).
N−シクロプロピル−3−[2−(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 3H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.79 - 2.90 (m, 3H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.64 - 0.72 (m, 2H), 0.52 - 0.59 (m, 2H).
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 482 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.55 - 8.39 (m, 1H), 8.44 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 283, 285 (1:1) (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
MS: APCI (+ve) 336, 338 (1:1) (M+H)+
MS: APCI (+ve) 431 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 417 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 4H), 0.47 - 0.38 (m, 2H)
下記の化合物を、実施例37の段階(vi)の方法に従って、実施例37の段階(v)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.44 (m, 6H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 0.72 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.46 (m, 4H), 0.46 - 0.36 (m, 2H)
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.38 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.38 - 1.29 (m, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.42 (m, 6H)
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 3H), 0.70 - 0.63 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.55 - 0.49 (m, 2H), 0.48 - 0.42 (m, 2H)
3−(4−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 0.71 - 0.63 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
(S)−3−(4−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.37 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.22 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 4H), 0.47 -0.38 (m, 2H)
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−N−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.73 - 0.61 (m, 2H), 0.61 - 0.42 (m, 6H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.23 (m, 3H), 0.71 - 0.62 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン−1−カルボニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 6H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 0.70 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.49 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 372/374(M+H)+
MS: APCI (+ve) 467.6(M+H)+
MS: APCI (+ve) 452(M+H)+
MS: APCI (+ve) 523(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
下記の化合物を、固体として、実施例18の段階(iii)の方法に従って、実施例47の段階(iii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−1−オキソ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.49 - 8.19 (m, 3H), 8.12 - 8.00 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 6H), 5.28 - 5.13 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.35 - 2.17 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.39 - 1.16 (m, 6H), 0.70 - 0.57 (m, 2H), 0.57 - 0.44 (m, 2H)
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−1−オキソ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 9.56 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 4H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.82 (octet, J = 4.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 0.66 (dd, J = 6.9, 2.3 Hz, 2H), 0.52 (m, 2H)
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.82 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 11.5, 3.3 Hz, 2H), 0.65 (m, 2H), 0.53 (m, Hz, 2H)
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 9.39 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.08 (m. 2H), 2.82 (quintet, J = 3.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 0.66 (td, J = 7.0, 4.8 Hz, 2H), 0.53 (m, 2H)
3−(2−ベンジル−4−{[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.81 (quintet, J = 3.6 Hz, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 8H), 2.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.65 (td, J = 6.9, 4.8 Hz, 2H), 0.51 (m, 2H)
(R)−3−(4−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.30 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.68 - 3.32 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H).
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−4−(4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 372/374(M+H)+
MS: APCI (+ve) 468 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 454(M+H)+
MS: APCI (+ve) 564(M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 1.91 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H).
下記の化合物を、固体として、実施例18の段階(iii)の方法に従って、実施例54の段階(iii)の生成物および適切なアミンを用いて製造した。
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 8.54 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.51 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.54 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.35 - 1.20 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.57 - 0.52 (m, 2H)
MS: APCI (-ve) 634(M-H)-
MS: APCI (-ve) 536 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.60 (dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 1H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H)
MS: APCI (-ve) 634(M-H)-
MS: APCI (-ve) 536(M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.80 - 1.63 (m, 2H), 1.26 - 1.12 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H).
N−シクロプロピル−3−[2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 277, 279 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 9.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H).
MS: APCI (+ve) 401 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.50 - 2.48 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.70 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H).
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド
1H NMR DMSO-d6 13.05 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 7H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.30 (s, 2H).
MS: APCI (+ve) 428/430 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 541 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.40 - 3.26 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.52 (m, 2H).
MS: APCI (+ve) 437 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 492 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 5.22 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 4H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H)
3−(4−(1,4'−ビピペリジン−1'−イルメチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 553 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.52 - 2.44 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.61 - 1.39 (m, 6H), 1.32 - 1.17 (m, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 3H), 0.45 - 0.41 (m, 2H)
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((メチル(2−(メチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 473 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((1−メチルピペリジン−4−イルアミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 5H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
3−(4−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 473 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 513 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−シクロプロピルメチル−4−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.66 - 1.59 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 487 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H), 2.02 (s, 6H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 529 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 δ 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 8H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−イソプロピル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 527 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 4H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 485 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.51 - 2.29 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 9.80 (s, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 3.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.17 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 4H), 0.51 - 0.47 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR CDCL3 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 4H), 2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 2H), 0.65 - 0.56 (m, 4H), 0.46 - 0.40 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 4H), 2.25 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.44 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 505 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 6H), 1.52 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 547 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
4−((6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)メチル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン 1−オキシド
MS: APCI (+ve) 563 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.56 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.80 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.58 (m, 4H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 7H), 1.97 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.31 - 1.20 (m, 1H), 1.20 - 1.08 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
3−(4−((4−アミノピペリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 - 2.78 (m, 3H), 2.54 - 2.50 (m, 1H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 545 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド 二塩酸塩
MS: APCI (+ve) 489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 - 7.80 (m, 3H), 7.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.60 - 3.24 (m, 8H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.73 - 0.58 (m, 4H), 0.56 - 0.43 (m, 4H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−((ピペリジン−4−イルメチルアミノ)メチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 3H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.57 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.33 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 8H), 2.34 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(((1−エチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 545 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.03 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
3−(4−((1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.58 - 8.50 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.78 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.63 (quintet, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
MS: APCI (-ve) 236, 238 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 11.22 (s, 5H)
MS: APCI (-ve) 306 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 11.15 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 524 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.38 (br s, 1H), 7.66 (br s, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.49 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (br d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 0.55 (m, 2H)
MS: APCI (-ve) 236, 238 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)
MS: APCI (-ve) 306 (M-H)-
1H NMR DMSO-d6 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H)
MS: APCI (+ve) 499 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 524 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (septet, J = 5.0 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.89 (m, 2H), 0.77 (td, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.61 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 2H)
MS: APCI (+ve) 455 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 480 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29(m, 5H), 5.24 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.83 (septet, J = 3.8 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 2.19 (s, 6H), 0.77 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 455 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 480 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.83 (septet, J = 3.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 0.77 (m, 2H), 0.61 (m, 2H)
1H NMR DMSO-d6 7.34 - 7.18 (m, 5H), 4.44 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 26.5, 2.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.81 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 20.0, 2.9 Hz, 2H), 1.61 (m, , 2H)
1H NMR DMSO-d6 7.37 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.43 (dt, J = 13.1, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.06 - 2.82 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.62 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 577 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 2.90 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.65 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 30.0, 8.2 Hz, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.15 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.60 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.64 (octet, J = 6.2 Hz, 2H), 0.77 (td, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 0.61 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 577 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 42.3, 8.2 Hz, 4H), 6.63 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 506 (M+H)+
1H NMR CD3OD 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 (septet, J = 3.7 Hz, 1H), 2.71 (sextet, J = 5.5 Hz, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 0.78 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 2H), 0.61 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 462, 464 (1:1) (M+H)+
MS: APCI (+ve) 469 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 494 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H),2 2.29 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.67 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.58 - 0.50 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 495 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 520 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.23 - 5.17 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.71 (quintet, J = 7.4 Hz, 2H), 1.60 - 1.53 (m, 4H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
MS: APCI (+ve) 403 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 474 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 9.32 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.87 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.54 - 0.47 (m, 2H), 0.46 - 0.40 (m, 2H)
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.07 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.74 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 0.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)
MS: APCI (+ve) 420 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 515 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 613 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.42 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H).
MS: APCI (+ve) 370/372 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 400/402 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 498/500 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 593 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 579 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 4H), 2.57 - 2.45 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.72 - 0.64 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(ジメチルカルバモイル)ベンジル)−4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 606 (M+H)+
1H NMR CDCL3 8.53 (s, 1H), 7.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 4H), 7.28 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.32 - 5.22 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 4H), 0.93 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.57 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(メチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 9.1, 6.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.21 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.24 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H).
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.25 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.20 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.45 (m, 6H), 2.27 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.56 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.39 (m, 2H)
(R)−3−(4−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.16 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.39 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 489 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 4H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.40 (m, 2H)
3−(4−((1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルメチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 501 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.00 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.30 - 1.20 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−フルオロ−4−メチル−5−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
MS: APCI (+ve) 617 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 8H), 2.25 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 633 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.54 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.53 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 6H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2−(4−(メチルスルホニルカルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 656 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 0.73 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H)
(R)−N−シクロプロピル−3−フルオロ−5−(4−((3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−2−(4−(メチルスルホニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 647 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 - 7.63 (m, 3H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.61 - 0.54 (m, 2H)
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 517 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.24 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.72 - 0.67 (m, 2H), 0.58 - 0.54 (m, 2H), 0.50 - 0.45 (m, 2H), 0.43 - 0.39 (m, 2H)
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 4H), 2.24 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H), 2.26 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 1H), 1.09 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.59 - 0.54 (m, 2H), 0.51 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.40 (m, 2H)
3−(4−(((2R,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 519 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.22 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 3H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 0.73 - 0.67 (m, 2H), 0.60 - 0.55 (m, 2H), 0.52 - 0.46 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 2H)
(R)−3−(4−((2−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(1−フェニルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 423 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.34 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.58 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−シクロプロピルメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 373 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.50 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 5H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 0.71 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.52 (m, 2H), 0.51 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.38 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−(2−(2−エチルブチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 403 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.40 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.69 - 0.59 (m, 2H), 0.59 - 0.48 (m, 2H)
3−(2−(シクロブチルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 387 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.43 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.62 - 0.52 (m, 2H)
1H NMR CDCl3 8.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.20
MS: APCI (+ve) 416 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(ピリジン−2−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド
MS: APCI (+ve) 410 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.72 - 0.65 (m, 2H), 0.59 - 0.53 (m, 2H)
N−シクロプロピル−3−[2−シクロプロピルメチル−4−(5−ヒドロキシメチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−5−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド
1H NMR DMSO-d6 3.25 (dd, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.79 - 2.48 (m, 6H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.11 (m, 1H)
MS: APCI (+ve) 533 (M+H)+
1H NMR CDCl3 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.90 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 10.9, 3.9 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 4H), 2.25 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 4H), 0.48 - 0.40 (m, 2H)
(S)−3−(4−((2−(アミノメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
MS: APCI (+ve) 503 (M+H)+
1H NMR DMSO-d6 8.62 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.67 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.73 - 0.66 (m, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.45 - 0.38 (m, 2H)
XRPD
データは、PANalytical CubiX PRO機で、θ−2θ配置で、2°〜40° 2θの範囲にわたり、0.02°増分あたり100秒暴露で集めた。X線を45kVおよび40mAで操作する銅の長−高精度焦点管で発生させた。銅X線の波長は1.5418Åであった。データを〜2mgの本化合物を載せたゼロ背景ホルダー上に回収した。ホルダーはシリコンの単結晶製であり、それは、非回折平面に沿って切断され、次いで光学的平面仕上げに磨いた。Xこの表面へのX線投射は、Bragg消光により打ち消された。
DSCサーモグラムを、アルミニウム・パンおよび穿孔した蓋と共に、TA Q1000示差走査熱量計を使用して測定した。サンプル重量は0.5〜5mgの間で変化した。本工程は、窒素ガス流(50ml/分)下で、10℃/分で一定速度で温度を上昇させて、25〜300℃の試験温度で行った。
GVSプロファイルを、Dynamic Vapour Sorption DVS-1装置を使用して測定した。固体サンプル約1−5mgをガラス容器に入れ、サンプル重量を、25℃でデュアル・サイクル・ステップ方法の間記録した(10%RHの段階で40から90から0から90から0%相対湿度(RH))。
上記の方法により得た結晶性の実施例47多形AのサンプルをXRPD、DSCおよびGVSで分析した。
DSCにより測定した実施例47多形Aの融解温度は、201℃(±2℃)で開始する一吸熱事象を与えた。
GVS測定は、80%RH(±0.2%)で0.9%重量増加(%w/w)を得た。
実施例47多形AのXRPD回折パターンを図1に示す。
上記の方法により得た結晶性の実施例60多形AのサンプルをXRPDで分析した。
実施例60多形AのXRPD回折パターンを図2に示す。
上記の方法により得た結晶性の実施例78多形AのサンプルをXRPDで分析した。
実施例78多形AのXRPD回折パターンを図3に示す。
上記の方法により得た結晶性の実施例88多形AのサンプルをXRPDで分析した。
実施例88多形AのXRPD回折パターンを図4に示す。
式(I)の化合物がp38キナーゼを阻害する能力を次の生物学的アッセイを使用して測定し得る:
酵素アッセイを、ポリプロピレン96ウェルプレートで行った。次の溶液を各ウェルに添加した;10μLの1%(v/v)DMSOを含むアッセイ緩衝液(20mM 酢酸マグネシウム、0.005%(w/v)Tween−20、10mM DTT含有20mM HEPES pH7.4)中の化合物希釈または1%(v/v)DMSOのみを含むアッセイ緩衝液、36nM基質(ビオチニル化ATF2)を含む70μLのアッセイ緩衝液および10μLの適当に希釈したヒト活性組み換えp38α−6Hisタグ付き。p38のバッチによって、適当な希釈は、典型的に0.5nMの最終酵素濃度を与えるための5nM溶液であった。この段階で、背景コントロールウェルにも50μLのAlphaScreenクエンチ緩衝液(100mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン含有10mM HEPES pH7.4)を添加した。プレートをカバーし、4時間、37℃でプレインキュベートし、酵素反応を10μLの1mM ATP添加により開始させた。さらに45分間37℃でインキュベーション後、反応を50μL停止試薬の添加により停止させ、50μLの停止反応混合物を、不透明、白色96ウェルプレートに添加した。検出試薬、100mM EDTA、0.2%(w/v)ウシ血清アルブミン、0.3nM 抗ホスホATF2抗体および25μg/mLの‘AlphaScreenプロテインAアクセプターおよびドナービーズ’(PerkinElmer Inc.)を含む25μLの10mM HEPES pH7.4を全ウェルに暗室で添加し、プレートを密封し、少なくとも5時間暗所に静置し、その後AlphaScreen読み出しをPerkin Elmer EnVisionリーダーを使用して取った。合成、非阻害活性を、各アッセイプレートで行ったアッセイから決定した。p38活性非存在下の平均コントロールを、すべてのウェルから引いた。データを、式1を使用した総活性の阻害%として示した。
試験=化合物存在下のp38キナーゼ活性
コントロール=化合物非存在下のp38キナーゼ活性。
このアッセイを使用して、本発明の化合物は、すべて、pIC50で表して、6.0より大きい効果を示す。効果の値を表1に示す。
Claims (14)
- 式(I):
R1はH、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C6)アルキニル、(CH2)a−X−Arおよび(CR101R102)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OH、−ヘテロシクロアルキル、(C3−C7)シクロアルキル、および−NR8R9から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
R2およびR3は、独立してH、ハロ、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよび(CH2)d−Yから選択され;ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;そして、ここで、該(C1−C6)アルコキシは、所望により−ハロおよび−OHから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;但しR2が(CH2)d−Yであるとき、R3はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;そしてR3が(CH2)d−Yであるとき、R2はH、ハロ、(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシから選択され;
R4およびR5は、独立してH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロ、CF3、およびCNから選択され;
R6は(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびOHから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C7)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、1個以上のハロ原子で置換されていてよく;
R7はH、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシおよびハロから選択され;
Arは、所望により−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C3−C6)アルキニル、−(CH2)e−O−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−S(O)f−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−N(R10)−(C1−C6)アルキル、−(CH2)e−Z−(C1−C6)アルキル、−O−ヘテロシクロアルキル、−S−(O)b−ヘテロシクロアルキル、−N(R11)−ヘテロシクロアルキル、−CN、−OH、−ハロ、−フェニル、−ヘテロシクロアルキル、−(C3−C7)シクロアルキル、−C(O)NR8R9、−NR8R9、−C(O)OHおよびC(O)NR10SO2−(C1−C6)アルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、各々の(C1−C6)アルキルは、独立して、所望により−ハロ、−OH、−(C1−C6)アルコキシ、−NR12R13およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;
Xは単結合、O、NR14およびS(O)gから選択され;
Yはヘテロシクロアルキル、O−ヘテロシクロアルキル、O−(CH2)h−NR16R17、NR18−(CH2)h−NR16R17、S−(O)j−ヘテロシクロアルキル、S−(O)j−(CH2)h−NR16R17、NR16R17、NR15C(O)R16、NR15SO2R16、C(O)NR16R17、OC(O)NR16R17、OC(O)R16、C(O)OR16およびNR15C(O)OR16から選択され;
ZはC(O)N(R18)、N(R18)C(O)、C(O)O、OC(O)、SO2N(R18)、N(R18)SO2、OC(O)N(R18)、N(R18)C(O)O、およびOC(O)Oから選択され;
R8およびR9は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−ハロ、−OHおよびNR19R20から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されていてよく;またはR8およびR9は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR21、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR19R20から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R12およびR13は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR22R23で置換されていてよく;またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR22R23から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R16はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR25R26で置換されていてよく;
R17はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR27、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR25R26から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により、−OHで置換されていてよく;
R25およびR26は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により−(C1−C6)アルコキシ、−OH、−ハロ、−(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR22R23で置換されていてよく;またはR25およびR26は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりNR24、SおよびOから選択されるさらなるヘテロ原子を含んでよく;そして所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよい、3〜7員環を形成し;ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR22R23から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく;
R27はH、(C1−C6)アルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により、−OH、−ハロおよび−NR22R23から選択される置換基で置換されていてよく;
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R20、R21、R22、R23およびR24は、独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
aは0、1、2、3、4、5および6から選択され;
d、eおよびhは、独立して0、1、2および3から選択され;
b、f、gおよびjは、独立して0、1および2から選択され;
ヘテロシクロアルキルは、1〜2個のNR28原子、または1個のNR28原子とSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含むC結合3〜7員非芳香族性環状環であり;所望により、可能であれば、1個または2個の二重結合を含んでよく;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR29R30、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよくから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
ヘテロアリール1〜2個のN原子、および、所望により、NR31原子、または1個のNR31原子およびSまたはO原子、または1個のS原子、または1個のO原子を含む5、6、9または10員芳香環であり;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR38R39から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
シクロアルキルは、所望により、可能であれば、3個までの二重結合を含んでよい、必要な数の炭素原子を含む非芳香族性炭素環式環であり;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR34R35から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
アリールは、6個または10個の炭素原子を含む芳香環であり;これは、特記しない限り、所望により、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C2−C6)アルケニル、−OH、−CN、ハロおよび−NR36R37から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてよく;
R28およびR31は、各々独立してH、(C1−C6)アルキルおよび−C(O)O−(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により(C1−C6)アルコキシ、−OH、ハロ、(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR32R33で置換されていてよく;
R29、R30、R32およびR33は、各々独立してHおよび(C1−C6)アルキルから選択され;
R34、R35、R36、R37、R38およびR39は、各々独立してH、および(C1−C6)アルキルから選択され;
R101は(C1−C6)アルキルであり;
R102はHまたは(C1−C6)アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシド。 - R1が(C1−C6)アルキルおよび(CH2)a−X−Arから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルが(C3−C7)シクロアルキルおよび−NR8R9から選択される置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2がHであり、そしてR3が(CH2)d−Yである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R4がメチルであり、そしてR5がHおよびFから選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R6が(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシおよび(C3−C7)シクロアルキルから選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 式(ID)
R2は水素であり;
R3は(CH2)d−Yであり;
R4はメチルであり;
R5はHおよびFから選択され;
dは1であり;
YはNR16R17であり;
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望によりさらなるヘテロ原子NR27を含んでよい、6〜7員環を形成し、ここで、該環は、所望により、炭素上を、−(C1−C6)アルキルから独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてよく、ここで、該−(C1−C6)アルキルは、所望により−OHで置換されていてよく;そしてR27はHおよび(C1−C6)アルキルから選択され、ここで、該(C1−C6)アルキルは、所望により、−OHで置換されていてよい。〕
の化合物である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシド。 - 次のものから選択される、請求項1に記載の化合物:
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
3−(2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−エチル−4−メチル−ベンズアミド;
3−[2−(4−ブロモ−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
4−{4−[6−(5−シクロプロピルカルバモイル−2−メチル−フェニル)−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イルメチル]−フェニル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸、tert−ブチルエステル;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−{4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル}−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(4−ピペリジン−4−イル−ベンジル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−メトキシ−4−メチル−3−{1−オキソ−2−[4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−ベンジル]−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−{2−[3−(3−ジメチルアミノ−プロポキシ)−ベンジル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル}−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−ベンズアミド;
3−(2−アリル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−[1−オキソ−2−(3−ピロリジン−1−イル−プロピル)−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(4−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(3−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(2−ジメチルアミノメチル−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)(メチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(メチル(2−(メチルアミノ)エチル)カルバモイル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(3−(ピロリジン−1−イル)プロピルカルバモイル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−(4−(ピロリジン−1−イルメチル)ベンジル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
3−(2−(4−((Tert−ブチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
3−(2−(4−((Tert−ブチルアミノ)メチル)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(3−(ジメチルアミノ)プロポキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−((6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(1−オキソ−2−((6−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ピリジン−3−イル)メチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−{1−オキソ−2−[3−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)ベンジル]−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル}ベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−{3−[2−(メチルアミノ)エトキシ]ベンジル}−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−(3−{2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル]−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−メチル−3−(2−(4−(2−(メチルアミノ)エトキシ)ベンジル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)ベンズアミド;
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(4−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−1−オキソ−N−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−1−オキソ−N−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
2−ベンジル−6−{5−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−2−メチルフェニル}−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
(R)−3−(4−(3−アミノピロリジン−1−カルボニル)−2−ベンジル−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−2−メチルフェニル)−1−オキソ−N−(ピペリジン−4−イル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
3−(4−(4−アミノピペリジン−1−カルボニル)−1−オキソ−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−[2−シクロプロピルメチル−4−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル]−4−メチル−ベンズアミド;
2−ベンジル−6−(5−(シクロプロピルカルバモイル)−3−フルオロ−2−メチルフェニル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−カルボキサミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−シクロプロピルメチル−4−[1,4]ジアゼパン−1−イルメチル−1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−6−イル)−4−メチル−ベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)−1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−(((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)−4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−(4−((1,4−ジアゼパン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(R)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((3−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−(2−(シクロプロピルメチル)−4−((2−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド;
3−(4−(((2R,4S)−4−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−2−(シクロプロピルメチル)−1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル)−N−シクロプロピル−5−フルオロ−4−メチルベンズアミド
またはその薬学的に許容される塩もしくはN−オキシド。 - 治療に使用するための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)または(ID)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)の処置用医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)または(ID)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドの使用。
- 喘息の処置用医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)または(ID)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドの使用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)または(ID)の化合物またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシド、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の式(I)または(ID)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドである第一活性成分と:−
・ホスホジエステラーゼ阻害剤;
・β2アドレナリン受容体アゴニスト;
・ケモカイン受容体機能のモジュレーター;
・プロテアーゼ阻害剤;
・ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト;
・抗コリン剤;および
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト
から選択される少なくとも1種のさらなる活性成分を含む、医薬品。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはN−オキシドの製造方法であって、
(a)式(II):
の化合物と式(III)
H2NR6 (III)
〔R6は式(I)において定義の通りである。〕
のアミンを不活性溶媒中で反応させるか、または
(b)R3がCH2NR16R17であるとき、式(XXXI)
の化合物と、式HNR16R17(式中、R16およびR17は式(I)において定義の通りである)のアミンを、適当な還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させ;
そして、所望により、(a)または(b)の後、得られた化合物をその化合物の薬学的に許容される塩またはN−オキシドに変換することによる、方法。
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