RU2009136246A - Новые соединения 707 и их применение - Google Patents

Новые соединения 707 и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2009136246A
RU2009136246A RU2009136246/04A RU2009136246A RU2009136246A RU 2009136246 A RU2009136246 A RU 2009136246A RU 2009136246/04 A RU2009136246/04 A RU 2009136246/04A RU 2009136246 A RU2009136246 A RU 2009136246A RU 2009136246 A RU2009136246 A RU 2009136246A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxo
alkyl
cyclopropyl
methyl
dihydroisoquinolin
Prior art date
Application number
RU2009136246/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2472781C2 (ru
Inventor
Мэттью ХЭЛЛАМ (GB)
Мэттью ХЭЛЛАМ
Барри МАРТИН (GB)
Барри МАРТИН
Пиотр РАУБО (GB)
Пиотр РАУБО
Брайан РОБЕРТС (GB)
Брайан РОБЕРТС
Стивен СЕНТ-ГАЛЛИ (GB)
Стивен СЕНТ-ГАЛЛИ
Пол УИЛЛИС (GB)
Пол УИЛЛИС
Original Assignee
Астразенека Аб (Se)
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астразенека Аб (Se), Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб (Se)
Publication of RU2009136246A publication Critical patent/RU2009136246A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2472781C2 publication Critical patent/RU2472781C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

1. Соединение формулы (I): ! , ! где R1 выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С3-С6)алкинила, (СН2)а-Х-Ar и (CR101R102)a-X-Ar, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9; ! R2 и R3 независимо выбраны из Н, галогено, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и (CH2)d-Y; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С1-С6)алкокси, -галогено и -ОН; и где указанный (С1-С6)алкокси возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -галогено и -ОН; и при условии, что когда R2 представляет собой (CH2)d-Y, R3 выбран из Н, галогено, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкокси; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH2)d-Y, R2 выбран из Н, галогено, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкокси; ! R4 и R5 независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, галогено, CF3 и CN; ! R6 выбран из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероарила и ОН, где указанная группа (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил, арил или гетероарил может быть замещена одним или более чем одним атомом галогено; ! R7 выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и галогено; ! Ar представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С6)алкинил, -(СН2)е-O-(С1-С6)алкил, -(CH2)e-S(O)f-(С1-С6)алкил, -(CH2)e-N(R10)-(С1-С6)алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С6)алкил, -O-гетероциклоалкил, -S-(O)b-гетероциклоалкил, -N(R11)-гетероциклоалкил, -CN, -ОН, -галогено, -фенил, -гетероциклоалкил, -(С3-С7)циклоалкил, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -C(O)OH и C(O)NR10SO2-(С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -гал�

Claims (14)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000001
,
где R1 выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С3-С6)алкинила, (СН2)а-Х-Ar и (CR101R102)a-X-Ar, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С1-С6)алкокси, -галогено, -ОН, группы -гетероциклоалкил, (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9;
R2 и R3 независимо выбраны из Н, галогено, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и (CH2)d-Y; где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -(С1-С6)алкокси, -галогено и -ОН; и где указанный (С1-С6)алкокси возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -галогено и -ОН; и при условии, что когда R2 представляет собой (CH2)d-Y, R3 выбран из Н, галогено, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкокси; и при условии, что когда R3 представляет собой (CH2)d-Y, R2 выбран из Н, галогено, (С1-С6)алкила и (С1-С6)алкокси;
R4 и R5 независимо выбраны из Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, галогено, CF3 и CN;
R6 выбран из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкила, арила, гетероарила и ОН, где указанная группа (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С3-С7)циклоалкил, арил или гетероарил может быть замещена одним или более чем одним атомом галогено;
R7 выбран из Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси и галогено;
Ar представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, возможно замещенное 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, -(С2-С6)алкенил, -(С3-С6)алкинил, -(СН2)е-O-(С1-С6)алкил, -(CH2)e-S(O)f-(С1-С6)алкил, -(CH2)e-N(R10)-(С1-С6)алкил, -(СН2)е-Z-(С1-С6)алкил, -O-гетероциклоалкил, -S-(O)b-гетероциклоалкил, -N(R11)-гетероциклоалкил, -CN, -ОН, -галогено, -фенил, -гетероциклоалкил, -(С3-С7)циклоалкил, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -C(O)OH и C(O)NR10SO2-(С1-С6)алкил, где (С1-С6)алкил в каждом случае независимо возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из -галогено, -ОН, -(С1-С6)алкокси, -NR12R13 и гетероциклоалкила;
Х выбран из простой связи, О, NR14 и S(O)g;
Y выбран из гетероциклоалкила, O-гетероциклоалкила, O-(CH2)h-NR16R17, NR18-(CH2)h-NR16R17, S-(O)j-гетероциклоалкила, S-(O)j-(CH2)h-NR16R17, NR16R17, NR15C(O)R16, NR15SO2R16, C(O)NR16R17, OC(O)NR16R17, OC(O)R16, C(O)OR16 и NR15C(O)OR16;
Z выбран из C(O)N(R18), N(R18)C(O), C(O)O, OC(O), SO2N(R18), N(R18)SO2, OC(O)N(R18), N(R18)C(O)O и ОС(O)O;
R8 и R9 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен 1, 2 или 3 группами, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкокси, -галогено, -ОН и NR19R20; или R8 и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR21, S и О; и возможно содержащее, где возможно 1 или 2 двойные связи; где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенил, -ОН, -CN, галогено и -NR19R20;
R12 и R13 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН, -галогено, -(С3-С7)циклоалкил и -NR22R23; или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, S и О; и возможно содержащее, где возможно 1 или 2 двойные связи; где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенил, -ОН, -CN, галогено и -NR22R23;
R16 выбран из Н, (С1-С6)алкила и гетероциклоалкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(С1-С6)алкокси, -ОН, -галогено, -(С3-С7)циклоалкил и -NR25R26;
R17 выбран из Н и (С1-С6)алкила;
или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR27, S и O; и возможно содержащее, где возможно 1 или 2 двойные связи; где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(C1-С6)алкил, (C1-C6)алкокси, (C2-C6)алкенил, -OH, -CN, галогено и -NR25R26, где указанный -(C1-C6)алкил возможно замещен -OH;
R25 и R26 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен группами -(C1-С6)алкокси, -OH, -галогено, -(C3-С7)циклоалкил и -NR22R23; или R25 и R26 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из NR24, S и O; и возможно содержащее, где возможно 1 или 2 двойные связи; где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(C1-C6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенил, -OH, -CN, галогено и -NR22R23;
R27 выбран из Н, (C1-C6)алкила и гетероциклоалкила, где указанный (C1-C6)алкил возможно замещен заместителем, выбранным из -OH, -галогено и -NR22R23;
R10, R11, R14, R15, R18, R19, R20 R21, R22, R23 и R24 независимо выбраны из Н и (С1-С6)алкила;
a выбран из 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6;
d, e и h независимо выбраны из 0, 1, 2 и 3;
b, f, g и j независимо выбраны из 0, 1 и 2;
гетероциклоалкил представляет собой присоединенное по атому C 3-7-членное неароматическое циклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов NR28, или один атом NR28 и атом S или O, или один атом S, или один атом O; возможно содержащее, где возможно, 1 или 2 двойные связи; которое, если не оговорено особо, может быть возможно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенила, -OH, -CN, галогено и -NR29R30, где указанный -(С1-С6)алкил возможно замещен -ОН;
гетероарил представляет собой 5-, 6-, 9- или 10-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 2 атомов N и возможно атом NR31, или один атом NR31 и атом S или O, или один атом S, или один атом O; которое, если не оговорено особо, может быть возможно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенила, -ОН, -CN, галогено и -NR38R39;
циклоалкил представляет собой неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее необходимое число атомов углерода, возможно содержащее, где возможно вплоть до 3 двойных связей; которое, если не оговорено особо, может быть возможно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенила, -OH, -CN, галогено и -NR34R35;
арил представляет собой ароматическое кольцо, содержащее 6 или 10 атомов углерода; которое, если не оговорено особо, может быть возможно замещено 1-3 заместителями, независимо выбранными из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С2-С6)алкенила, -OH, -CN, галогено и -NR36R37;
R28 и R31 каждый независимо выбран из Н, (С1-С6)алкила и -C(O)O-(С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил может быть возможно замещен (С1-С6)алкокси, -ОН, галогено, (С3-С7)циклоалкилом и -NR32R33;
R29, R30, R32 и R33 каждый независимо выбран из Н и (С1-С6)алкила;
R34, R35, R36, R37, R38 и R39 каждый независимо выбран из Н и (С1-С6)алкила;
R101 представляет собой (С1-С6)алкил;
R102 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид.
2. Соединение по п.1, где R1 выбран из (С1-С6)алкила и (СН2)а-Х-Ar, где указанный (С1-С6)алкил замещен заместителем, выбранным из (С3-С7)циклоалкила и -NR8R9.
3. Соединение по п.1, где R1 выбран из
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
и
Figure 00000008
.
4. Соединение по п.1, где R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой (CH2)d-Y.
5. Соединение по п.1, где R4 представляет собой метил, и R5 выбран из Н и F.
6. Соединение по п.1, где R6 выбран из (С1-С3)алкила, (С1-С3)алкокси и (С3-С7)циклоалкила.
7. Соединение по п.1 формулы (ID)
Figure 00000009
,
где R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой (CH2)d-Y;
R4 представляет собой метил;
R5 выбран из Н и F;
d равно 1;
Y представляет собой NR16R17;
R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-7-членное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом NR27, где указанное кольцо возможно замещено по атому углерода 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из групп -(С1-С6)алкил, где указанный -(С1-С6)алкил возможно замещен -ОН; и где R27 выбран из Н и (С1-С6)алкила, где указанный (С1-С6)алкил возможно замещен -ОН;
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
8. Соединение по п.1, выбранное из:
3-(2-бензил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
3-(2-бензил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-этил-4-метил-бензамида;
3-[2-(4-бром-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-{2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-метансульфонил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
трет-бутилового эфира 4-{4-[6-(5-циклопропилкарбамоил-2-метил-фенил)-1-оксо-1H-изохинолин-2-илметил]-фенил}-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-{4-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-бензил}-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(4-пиперидин-4-ил-бензил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-метокси-4-метил-3-{1-оксо-2-[4-(1,2,3,6-тетрагидро-пиридин-4-ил)-бензил]-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-бензамида;
N-циклопропил-3-{2-[3-(3-диметиламино-пропокси)-бензил]-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил}-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-бензамида;
3-(2-аллил-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метил-бензамида;
N-цикпопропил-4-метил-3-[1-оксо-2-(3-пирролидин-1-ил-пропил)-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(3-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(2-диметиламинометил-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(4-метокси-бензил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-((2-(диметиламино)этил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этилкарбамоил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)-этилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(метил(2-(метиламино)этил)карбамоил)-бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(3-(пирролидин-1-ил)-пропилкарбамоил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-(4-(пирролидин-1-илметил)бензил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
3-(2-(4-((трет-бутил(метил)амино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
3-(2-(4-((трет-бутиламино)метил)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-((6-(3-(диметиламино)пропокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-((6-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-3-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(1-оксо-2-((6-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)-пиридин-3-ил)метил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(4-(2-(диметиламино)этокси)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-{1-оксо-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензил]-1,2-дигидроизохинолин-6-ил}бензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-{3-[2-(метиламино)этокси]бензил}-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
N-циклопропил-3-[2-(3-{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этокси}бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил]-4-метилбензамида;
N-циклопропил-4-метил-3-(2-(4-(2-(метиламино)этокси)бензил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)бензамида;
6-(5-(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-N-(пиперидин-4-ил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
3-(4-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
2-бензил-6-(5-(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
2-бензил-6-(5-(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)-1-оксо-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
2-бензил-6-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-1-оксо-N-(2-пирролидин-1-илэтил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
2-бензил-6-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
2-бензил-6-{5-[(циклопропиламино)карбонил]-2-метилфенил}-N-[3-(диметиламино)пропил]-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
(R)-3-(4-(3-аминопирролидин-1-карбонил)-2-бензил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
6-(5-(циклопропилкарбамоил)-2-метилфенил)-1-оксо-N-(пиперидин-4-ил)-2-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
3-(4-(4-аминопиперидин-1-карбонил)-1-оксо-2-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-[2-циклопропилметил-4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-илметил)-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-6-ил]-4-метил-бензамида;
2-бензил-6-(5-(циклопропилкарбамоил)-3-фтор-2-метилфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-4-карбоксамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-циклопропилметил-4-[1,4]диазепан-1-илметил-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метил-бензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-(((3S,5R)-3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-1-оксо-4-(пиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
3-(4-((1,4-диазепан-1-ил)метил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(R)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-(гидроксиметил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-этилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((3-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
(S)-N-циклопропил-3-(2-(циклопропилметил)-4-((2-метилпиперазин-1-ил)метил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-5-фтор-4-метилбензамида;
3-(4-(((2R,4S)-4-амино-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метил)-2-(циклопропилметил)-1-оксо-1,2-дигидроизохинолин-6-ил)-N-циклопропил-5-фтор-4-метилбензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль, или N-оксид.
9. Соединение формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемая соль или N-оксид по любому из пп.1-8 для применения в терапии.
10. Применение соединения формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, как они определены в любом из пп.1-8, в производстве лекарственного средства для применения в лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
11. Применение соединения формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, как они определены в любом из пп.1-8, в производстве лекарственного средства для применения в лечении астмы.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемую соль или N-оксид, как они определены в любом из пп.1-8, и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
13. Фармацевтический продукт, содержащий первый активный ингредиент, который представляет собой соединение формулы (I) или (ID) или его фармацевтически приемлемую соль или его N-оксид, как они определены в любом из пп.1-8, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным активным ингредиентом, выбранным из:
ингибитора фосфодиэстеразы,
агониста β2-адренорецепторов,
модулятора функции рецепторов хемокинов,
ингибитора протеазы,
стероидного агониста глюкокортикоидных рецепторов,
антихолинергического агента и
нестероидного агониста глюкокортикоидных рецепторов.
14. Способ получения соединения формулы (I), как оно определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида, включающий
(а) взаимодействие соединения формулы (II):
Figure 00000010
,
где R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются такими, как определено в формуле (I), и R50 представляет собой карбоновую кислоту или ее производное, с амином формулы (III)
Figure 00000011
,
где R6 является таким, как определено в формуле (I), в инертном растворителе, или
(б) когда R3 представляет собой CH2NR16R17, взаимодействие соединения формулы (XXXI), где R1, R2, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как определено в формуле (I),
Figure 00000012
с амином формулы HNR16R17, где R16 и R17 являются такими, как определено в формуле (I), в присутствии подходящего восстановителя в инертном растворителе;
и возможно, после осуществления (а) или (б), превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую соль или N-оксид этого соединения.
RU2009136246/04A 2007-04-05 2008-04-04 Новые соединения 707 и их применение RU2472781C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91023507P 2007-04-05 2007-04-05
US60/910,235 2007-04-05
US97952307P 2007-10-12 2007-10-12
US60/979,523 2007-10-12
PCT/GB2008/001171 WO2008122765A1 (en) 2007-04-05 2008-04-04 New compounds and their uses 707

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009136246A true RU2009136246A (ru) 2011-05-10
RU2472781C2 RU2472781C2 (ru) 2013-01-20

Family

ID=39560895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009136246/04A RU2472781C2 (ru) 2007-04-05 2008-04-04 Новые соединения 707 и их применение

Country Status (19)

Country Link
US (1) US8012979B2 (ru)
EP (1) EP2144881B1 (ru)
JP (1) JP5400759B2 (ru)
KR (1) KR20100016218A (ru)
CN (1) CN101679275B (ru)
AR (1) AR065965A1 (ru)
AU (1) AU2008235359B2 (ru)
BR (1) BRPI0810047A2 (ru)
CA (1) CA2681221A1 (ru)
CL (1) CL2008000973A1 (ru)
CO (1) CO6230983A2 (ru)
EC (1) ECSP099679A (ru)
IL (1) IL201015A0 (ru)
MX (1) MX2009010225A (ru)
PE (1) PE20090141A1 (ru)
RU (1) RU2472781C2 (ru)
TW (1) TW200845988A (ru)
UY (1) UY31005A1 (ru)
WO (1) WO2008122765A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR073711A1 (es) * 2008-10-01 2010-11-24 Astrazeneca Ab Derivados de isoquinolina
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN103864684A (zh) * 2012-12-07 2014-06-18 天津科技大学 一种新颖的3,4-二氢-1(2h)异喹啉类衍生物的合成与抗肿瘤药物的应用
AU2014338070A1 (en) * 2013-10-23 2016-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
FR3017868A1 (fr) * 2014-02-21 2015-08-28 Servier Lab Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN106674254B (zh) * 2016-12-21 2019-03-15 广东省中医院 一类喹诺酮羧酸化合物及其中间体、制备方法以及应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU176214B (en) * 1977-05-18 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives
KR100757282B1 (ko) 1999-03-17 2007-09-11 아스트라제네카 아베 아미드 유도체
EP1484320A1 (en) * 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
CN100387576C (zh) * 2002-02-21 2008-05-14 旭化成制药株式会社 取代苯基链烷酸衍生物及其用途
US6867320B2 (en) * 2002-02-21 2005-03-15 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted phenylalkanoic acid derivatives and use thereof
KR101175371B1 (ko) 2003-08-06 2012-08-20 바스프 에스이 하나 이상의 유기 화합물의 연속 불균일 촉매적 기체상부분 산화 수행 방법
JP2007528362A (ja) 2003-08-14 2007-10-11 旭化成ファーマ株式会社 置換アリールアルカン酸誘導体及びその用途
JP2007008816A (ja) 2003-10-15 2007-01-18 Ube Ind Ltd 新規イソキノリン誘導体
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
EP1831174B1 (en) 2004-12-24 2011-03-02 AstraZeneca AB Amide derivatives
TW200728277A (en) * 2005-06-29 2007-08-01 Palau Pharma Sa Bicyclic derivatives as P38 inhibitors
MX2008000956A (es) 2005-07-26 2008-03-27 Sanofi Aventis Derivados de ciclohexilaminisoquinolona en calidad de inhibidores de rho-quinasa.

Also Published As

Publication number Publication date
JP5400759B2 (ja) 2014-01-29
BRPI0810047A2 (pt) 2014-10-21
TW200845988A (en) 2008-12-01
PE20090141A1 (es) 2009-04-30
WO2008122765A1 (en) 2008-10-16
US20090023746A1 (en) 2009-01-22
CN101679275A (zh) 2010-03-24
CL2008000973A1 (es) 2009-01-02
EP2144881B1 (en) 2012-06-20
CO6230983A2 (es) 2010-12-20
EP2144881A1 (en) 2010-01-20
UY31005A1 (es) 2008-11-28
AR065965A1 (es) 2009-07-15
MX2009010225A (es) 2009-12-14
CN101679275B (zh) 2013-07-31
RU2472781C2 (ru) 2013-01-20
CA2681221A1 (en) 2008-10-16
AU2008235359A1 (en) 2008-10-16
JP2010523533A (ja) 2010-07-15
IL201015A0 (en) 2010-05-17
AU2008235359B2 (en) 2011-12-15
US8012979B2 (en) 2011-09-06
ECSP099679A (es) 2009-11-30
KR20100016218A (ko) 2010-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7115600B2 (en) Histamine-3 receptor modulators
JP6542212B2 (ja) ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
RU2009136246A (ru) Новые соединения 707 и их применение
JP2011504497A5 (ru)
US20040010037A1 (en) Cyanophenyl derivative
CA2989722C (en) Pyrazolo[1,5-a]triazin-4-amine derivatives useful in therapy
JP2010531345A5 (ru)
JP2015531773A (ja) スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
CA2395717C (en) Fused imidazolium derivatives
JP2007502807A5 (ru)
JP2017525757A5 (ru)
RU2009148673A (ru) Производные пиразинона и их применение для лечения легочных заболеваний
IL295799A (en) Trophomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
TW200808788A (en) Azolecarboxamide derivative
JP2008509187A5 (ru)
RU2010110640A (ru) Соединения и композиции 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина в качестве ингибиторов киназ
WO2005121100A1 (en) Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
CA2618511A1 (en) Novel benzothiazolone derivatives
WO2002005819A1 (en) Compounds and methods
JP2022116001A5 (ru)
JP2004203871A (ja) 医薬組成物
JP2010536821A5 (ru)
KR20230002483A (ko) Bcl-2 단백질 억제제
KR102092207B1 (ko) 항바이러스 활성을 가진 메탄티온 화합물
JP2001328938A (ja) シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 2-2013 FOR TAG: (57)

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150405