JP2014198667A - アミド誘導体、及びそれらを有効成分とするホスホジエステラーゼ（ｐｄｅ）阻害剤 - Google Patents

Abstract

【課題】優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有するとともに、安全性の高い新規なアミド誘導体の提供。
【解決手段】一般式（１）［Ａはａ）またはｂ）］

で表される新規なアミド誘導体。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用なアミド誘導体に関する。

ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜１１までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されているが、ＰＤＥ４阻害剤には嘔吐、血管炎などの全身性の副作用が知られており、また外用剤であってもそのリスクがあることが知られている（非特許文献１）。

ところで、局所では活性を有し、体内に入ると速やかに代謝されて不活化するか、または活性が低くなるような全身性副作用を軽減する目的で開発された抗炎症ステロイドが近年開発されている（非特許文献２）。

これまでに、ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン−カルボキサミド誘導体が報告されているが（特許文献７）、これらの誘導体は本出願化合物の特徴であるエステル基を有さない。さらにＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体（特許文献３〜６）や、カルボキサミド誘導体（特許文献８〜３２、非特許文献３〜９）も報告されているが、これらの誘導体は本出願化合物とは構造を異にするものである。

ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット 特開２００２−３６３１０３号公報 再公表ＷＯ９８１４４４８号公報 特開平１０−１０９９８８号公報 特開２００６−１１７６４７号公報 特開２００６−１０９１３８号公報 ＷＯ２００８０２９８２９号パンフレット ＷＯ2006004040号パンフレット ＷＯ2004089940号パンフレット ＷＯ2004069831号パンフレット ＷＯ2004048377号パンフレット ＷＯ2004037805号パンフレット ＷＯ2003105902号パンフレット ＷＯ2003078397号パンフレット ＷＯ2003066044号パンフレット ＷＯ2002034747号パンフレット ＷＯ2002028353号パンフレット ＷＯ2000048998号パンフレット ＷＯ9916768号パンフレット ＷＯ9822460号パンフレット ＷＯ9809961号パンフレット ＷＯ9748697号パンフレット ＷＯ9744036号パンフレット ＷＯ9501338号パンフレット 米国特許公開2005027129号明細書 米国特許公開2004102472号明細書 米国特許公開2002128290号明細書 米国特許第6127363号明細書 特開平8-307982号公報 英国特許第2327675号明細書 ドイツ特許第19633051号明細書 ドイツ特許第10253426号明細書

Current Opinion in Chemical Biology (1999) , 3(4), 466-473. Chemical Review (2008), 108 (12), 5131-5145. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002),12(12),1621-1623. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002),12(12),1613-1615. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002),12(3),509-512. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000),10(18),2137-2140. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1998),8(14),1867-1872. Bioorganic & Medicinal Chemistry (1999),7(6),1131-1139. European Journal of Medicinal Chemistry (2003),38,975-982.

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため安全性の高いアミド誘導体を提供することにある。

本発明者らは、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高い化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた結果、新規なアミド誘導体が強力なＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。

すなわち、第１発明は、一般式（１）

［式中、Ａは以下のａ）又はｂ）

で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｒ^１はＣ_１−６アルキル基又はＣ_７−１０アラルキル基を表し、
Ｒ^２はＣ_１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基又はＣ_１−６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ^３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表す］
で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。

また、第２発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）又は（１ｂ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前述と同義］
で表される第１発明記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。

また、第３発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）又は（１ｂｂ）

［式中、Ｒ^１ａはＣ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^４ａ及びＲ^５ａはハロゲン原子を表し、Ｒ^２、Ｒ^３は前述と同義］
で表される第２発明記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。

また、第４発明は、一般式（１）で表される化合物が、
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルアミノピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-8-メチルアミノイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルスルフィニルピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、又は
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルスルホニルピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル
である第１発明記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。

また、第５発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、第６発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤に関する。
また、第７発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬に関する。
また、第８発明は、第１発明〜第４発明のいずれかに記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。

本発明に関わる新規なアミド誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防または治療薬として有用である。

本発明において、
「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
「Ｃ_７−１０アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４-フェニルブチル基などが挙げられる。
「Ｃ_１−６アルコキシ基」とは、炭素数1〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを挙げることができる。
「１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、１若しくは２個の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基により置換されていてもよいアミノ基であり、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などを挙げることができる。
「Ｃ_１−６アルキルスルファニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルファニル基であり、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、sec-ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基などを挙げることができる。
「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルフィニル基であり、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、sec-ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、ヘキシルスルフィニル基などを挙げることができる。
「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキルスルホニル基であり、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec-ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基などを挙げることができる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。

本発明における薬理学的に許容される塩として、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩を挙げることができる。

本発明において、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_７−１０アラルキル基が好ましく、Ｃ_１−６アルキル基が更に好ましく、エチル基が特に好ましい。
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基及びＣ_１−６アルキルスルホニル基が好ましく、Ｃ_１−６アルコキシ基及びＣ_１−６アルキルアミノ基が更に好ましく、メトキシ基及びメチルアミノ基が特に好ましい。
Ｒ^３は、水素原子及びハロゲン原子が好ましい。
Ｒ^４は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
Ｒ^５は、水素原子及びハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ａ）及び式（１ａａ）で表される場合、Ｒ^３は水素原子が特に好ましい。
一般式（１）で表される化合物が式（１ｂ）及び式（１ｂｂ）で表される場合、Ｒ^３はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が特に好ましい。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物の代表的な製造法について説明する。

本発明で一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｃ）

[式中、Ｒ^１a、Ｒ^２、Ｒ^４a及びＲ^５aは前述と同義]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａで一般式（３a）で表される化合物は、一般式（２a）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）と作用させることによって製造することができる（工程Ａ-１）。
反応は一般式（２a）で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨのジクロロメタン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ａで一般式（４a）で表される化合物は一般式（３a）で表される化合物と一般式（１３）

[式中、Ｒ^６はＣ_１−６アルキル基若しくはベンジル基、Proはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表す]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ａ−２）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又は、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（５a）で表される化合物は、一般式（４a）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ａ−３）。
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（６a）表される化合物は、一般式（５a）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ａ−４）。
反応は、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用い、100℃〜160℃に加熱して行うことができる。

合成経路Ａで一般式（７a）で表される化合物は、一般式（６a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−５）。
反応は、一般に用いられるアルコール類のアルデヒド類又はケトン類への酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又はデス−マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化により行うことができる。反応温度としては‐78℃〜100℃にて行うことができる。
また、２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン1‐オキシル（ＴＥＭＰＯ）、1‐メチルアザアダマンタンＮ‐オキシル（1‐Ｍｅ‐ＡＺＡＤＯ）を用い、場合によっては再酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いた酸化により行うこともできる。この場合、反応温度としては0℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（８a）で表される化合物は、一般式（７a）で表される化合物を酸化することにより製造することができる（工程Ａ−６）。
反応は、ｔ−ブタノール、THF又はDMSOと水との混合溶媒中、２−メチル−2ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを用いて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（９a）で表される化合物は一般式（８a）で表される化合物と一般式（１４）

[式中、Ｒ^4a及びＲ^5aは前述と同義]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程A-７）。
反応は、一般に用いられるカルボン酸類とアミン類の縮合反応によるアミド類の合成反応を用いることができる。例えば、一般式（８a）で表される化合物を塩化チオニル、塩化オキサリルなどにより酸クロリドとした後、若しくはクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル、ピバロイルクロリドなどを用いて混合酸無水物とした後、一般式（１４）で表される化合物を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基により処理した化合物と反応させて行うことができる。
また、一般式（８a）で表される化合物を４−ニトロフェニルエステルや１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどの、いわゆる活性エステルとした後、一般式（１４）で表される化合物を水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの塩基により処理した化合物と反応させて行うこともできる。
更に、一般式（８a）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物に、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの脱水縮合剤を作用させて反応を行うこともできる。反応温度としては、0℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１０a）で表される化合物は、一般式（９a）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ａ−８）。
反応は、Ｐｒｏがパラメトキシベンジル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。また、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの酸化剤を用い、水存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うこともできる。Ｐｒｏがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏがｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１１a）で表される化合物は一般式（１０a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ａ−９）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１２a）で表される化合物は一般式（１２a）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程A-１０）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１ｃ）で表される化合物は一般式（１１a）で表される化合物と一般式（１５）

[Ｘは塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子を表し、Ｒ^１ａは前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程A-１１）。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
また、一般式（１ｃ）で表される化合物のＲ^１ａがメチル基の場合は、一般式（１２a）で表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによって製造することもできる。
ジアゾメタンの場合、反応はジエチルエーテルなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。トリメチルシリルジアゾメタンの場合、反応はメタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（１１a）で表される化合物は、以下の合成経路Ｂによって製造することもできる。

＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（４ｂ）

[式中、Ｒ⁷はC_1-6アルキル基、あるいは２つのR^７が連結してC_２−４のメチレン鎖（メチレン鎖上にC_1-６アルキル基を有してもよい）を形成し、Ｒ²及びＲ^６は前述と同義]
で表される化合物は一般式（３ｂ）で表される化合物と一般式（１６）

[式中、R⁶及びR⁷は前述と同義]
で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。
反応は、工程Ａ−２と同様にして行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（５ｂ）で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−２）。
反応は、工程Ａ−３と同様にして行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（６ｂ）で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｂ−３）。
反応は、工程Ａ−４と同様にして行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（７ｂ）で表される化合物は一般式（６ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−４）。

反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（８ｂ）で表される化合物は一般式（７ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｂ−５）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（９ｂ）で表される化合物は一般式（８ｂ）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−６）。
反応は、工程Ａ−７と同様にして行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１１ａ）で表される化合物は一般式（９ｂ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｂ−７）。
反応は、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPTS）などの酸触媒を用い、常温〜加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（７ｂ）で表される化合物のうち、Ｒ^２がＣ_１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式（７ｃ）

[式中、Ｒ^２ａはＣ_１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基を表し、Ｒ^７は前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｃによって製造することもできる。

＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで一般式（３ｃ）で表される化合物は、一般式（２ｃ）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。
反応は、工程Ａ−１と同様にして行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（４ｃ）で表される化合物は、一般式（３ｃ）と一般式（１６）で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は、工程Ａ−２と同様にして行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（５ｃ）で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−３）。
反応は、工程Ａ−３と同様にして行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（６ｃ）で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は、工程Ａ−４と同様にして行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（１７）

[式中、Ｐｒｏ’はパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、Ｒ^７は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｃ−５）。
反応は、Ｐｒｏ’がパラメトキシベンジル基の場合、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムなどを塩基として用い、ＤＭＦ，ＴＨＦ，ジエチルエーテルなどの溶媒中、パラメトキシベンジルクロリド若しくはパラメトキシベンジルブロミドを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏ’がテトラヒドロピラニル基の場合、ジヒドロピランをパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。Ｐｒｏ’がメトキシメチル基の場合、水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどを塩基として用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、クロロメチルメチルエーテル若しくはブロモメチルメチルエーテルを用い、０℃〜常温にて行うことができる。Ｐｒｏ’がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、イミダゾール、トリエチルアミンなどの塩基を用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどの溶媒中、対応するアルキルシリルクロリド、アルキルシリルブロミド若しくはアルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートを用い、０℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（１８）

[式中、Ｘaはハロゲン原子を表し、Ｒ^７及びＰｒｏ’は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｃ−６）。
反応は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）などの塩基を、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、-78℃〜０℃で反応させた後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−スクシンコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，２−ジブロモエタン、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、ヨウ素、１，２−ジヨードエタンなどのハロゲン化剤を作用させて、-78℃〜常温で行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（１９）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｃ−７）。
反応は、工程Ａ−８と同様にして行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（２０）で表される化合物は、一般式（１９）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−８）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（７ｃ）で表される化合物は、一般式（２０）で表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる（工程Ｃ−９）。
反応は、Ｒ^２ａがＣ_１−６アルコキシ基の場合、対応するアルコール（Ｒ^２ａ−Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、好ましくは対応するアルコールを溶媒として用い、常温から８０℃にて行うことができる。 Ｒ^２ａが１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基の場合、対応するアミン（Ｒ^２ａ−Ｈで表される化合物）を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。Ｒ^２ａがＣ_１−６アルキルスルファニル基の場合、対応するチオール（Ｒ^２ａ−Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。

合成経路Ａで一般式（７ａ）で表される化合物のうち、Ｒ^２がＣ_１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基である化合物、すなわち一般式（７ｄ）

[Ｒ^２ａ及びＰｒｏは前述と同義]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｄによって製造することもできる。

＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで一般式（４ｄ）で表される化合物は、一般式（３ｃ）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下にて反応させることによって製造することができる（工程Ｄ-１）。
反応は、工程Ａ−２と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（５ｄ）で表される化合物は、一般式（４ｄ）で表される化合物を加水分解反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
反応は、工程Ａ−３と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（６ｄ）で表される化合物は、一般式（５ｄ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｄ−３）。
反応は、工程Ａ−４と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（１７ｄ）で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物を各種アルコール保護反応に付すことによって製造することができる（工程Ｄ−４）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（１８ｄ）で表される化合物は、一般式（１７ｄ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ−５）。
反応は、工程Ｃ−６と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（１９ｄ）で表される化合物は、一般式（１８ｄ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｄ−６）。
反応は、工程Ｃ−７と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（２０ｄ）で表される化合物は、一般式（１９ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｄ−７）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（７ｄ）で表される化合物は、一般式（２０ｄ）で表される化合物をアルコキシ化、アミノ化、スルファニル化することによって製造することができる（工程Ｄ−８）。
反応は、工程Ｃ−９と同様にして行うことができる。

本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ^３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１e）

[式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^４ａ及びＲ^５ａは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｅによって製造することができる。

＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅで一般式（２２）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物と一般式（３２）

[式中、Ｒ^６、Ｘ及びｍは前述と同義]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。
反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒として用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２３）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物を塩素化することにより製造することができる（工程Ｅ−２）。
反応は、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、ＮＣＳなどの塩素化剤を用い、常温〜１００℃にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を臭素化することにより製造することができる（工程Ｅ−３）。
反応は、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの溶媒中、ＮＢＳなどの臭素化剤を用い、常温〜１００℃にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２５）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物を還元することにより製造することができる（工程Ｅ−４）。
反応は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４―ジオキサンなどの溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素化物を用い、−78℃〜常温にて行うことができる。
また、一般式（２４）で表される化合物を混合酸無水物に誘導後、還元することによって製造することもできる。反応は、まずメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液を０℃〜加熱還流下に作用させてカルボン酸を得た後、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの溶媒中、塩基としてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどを加え、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルなどを０℃〜常温にて作用させて混合酸無水物とし、そのＴＨＦ溶液を水素化ホウ素ナトリウム水溶液に加え、０℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２６）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（２２）で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる（工程Ｅ−１３）。
反応は、それぞれ、工程Ｅ−４、工程Ｅ−５、工程Ｅ−２、工程Ｅ−３と同様にして行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２７）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物をカルボキシル化することによって製造することができる（工程Ｅ−６）。
反応は、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、sｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどを用い、−７８℃〜０℃にてハロゲン−リチウム交換反応を行った後、炭酸ガスを作用させ、−７８℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２８）で表される化合物は、一般式（２７）で表される化合物に一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−７）。
反応は、工程Ａ−７と同様にして行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２９）で表される化合物は、一般式（２８）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｅ−８）。
反応は、工程Ａ−８と同様にして行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（３０）で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−９）。
反応は工程Ａ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（３１）で表される化合物は、一般式（３０）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−１０）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（１ｉ）で表される化合物は、一般式（３１）で表される化合物を一般式（１５）で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる（工程Ｅ−１１）。
反応は、工程Ａ−１１と同様にして行うことができる。

本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ^２が１個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｒ^３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１ｆ）

[式中、Ｒ^８はＣ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^１ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^５aは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｆによって製造することもできる。

＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｆで一般式（３３）で表される化合物は、一般式（２１ｆ）で表される化合物と一般式（３２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。
反応は、工程Ｅ−１と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（３４）

[式中、Ｒ^９はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、Ｒ^６は前述と同義]
で表される化合物は、一般式（３３）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｆ−２）。
反応は、Ｒ^９がＢｏｃ基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、さらに場合によっては４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を添加し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを０℃〜加熱還流下にて行うことができる。また、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式（３３）で表される化合物とジ−ｔ−ブチルジカーボネートの混合物に塩基としてＬＨＭＤＳ若しくはＮａＨＭＤＳを加え、0℃〜常温にて反応させることもできる。Ｒ^９がＣｂｚ基の場合、たとえば１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液若しくは炭酸ナトリウム水溶液を加え、ベンジルオキシカルボニルクロリドを０℃〜常温にて反応させることによって製造することができる。Ｒ^９がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえばＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を加え、メトキシカルボニルクロリド若しくはエトキシカルボニルクロリドを０℃〜加熱還流下にて反応させることによって製造することができる。

合成経路Ｆで一般式（３５）で表される化合物は、一般式（３４）で表される化合物と一般式（３６）

[式中、Ｒ^８及びＸは前述と同義]
を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−３）。
反応は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、塩基として水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどを用い、０℃〜常温にて行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２３ｆ）で表される化合物は、一般式（３５）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｆ−４）。
反応は、工程Ｅ−２と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２４ｆ）で表される化合物は、一般式（２３ｆ）で表される化合物を臭素化することによって製造することができる（工程Ｆ−５）。
反応は、工程Ｅ−３と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２５ｆ）で表される化合物は、一般式（２４ｆ）で表される化合物を還元することにより製造することができる（工程Ｆ−６）。
反応は、工程Ｅ−４と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２６ｆ）で表される化合物は、一般式（２５ｆ）で表される化合物を保護することによって製造することができる（工程Ｆ−７）。
反応は、工程Ｃ−５と同様にして行うことができる。
また、一般式（３５）で表される化合物を還元、保護、塩素化、臭素化の順で反応にふすことによって製造することもできる（工程Ｆ−１５）。
反応は、それぞれ、工程Ｅ−４、工程Ｅ−５、工程Ｅ−２、工程Ｅ−３と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２７ｆ）で表される化合物は、一般式（２６ｆ）で表される化合物をカルボキシル化することによって製造することができる（工程Ｆ−８）。
反応は、工程Ｅ−６と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２８ｆ）で表される化合物は、一般式（２７ｆ）で表される化合物に一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−９）。
反応は、工程Ａ−７と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（２９ｆ）で表される化合物は、一般式（２８ｆ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｆ−１０）。
Ｒ^９の除去は、Ｒ^９がＢｏｃ基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃〜常温にて反応させることができる。Ｒ^９がＣｂｚ基の場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ，酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−活性炭などを用い、水素雰囲気下（常圧〜中圧）、常温にて行うことができる。Ｒ^９がメトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸−酢酸、トリメチルシリルヨージド又はアルカリ加水分解条件などにより行うことができる。Ｐｒｏの除去は工程Ａ−８と同様にして行うことができる。Ｐｒｏ及びＲ^９は段階的に、場合によっては同時に脱保護することもできる。

合成経路Ｆで一般式（３０ｆ）で表される化合物は、一般式（２９ｆ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−１１）。
反応は、工程Ａ−５と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（３１ｆ）で表される化合物は、一般式（３０ｆ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−１２）。
反応は、工程Ａ−６と同様にして行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（１ｆ）で表される化合物は、一般式（３１ｆ）で表される化合物を一般式（１５）で表される化合物と塩基存在下にて反応させることにより製造することができる（工程Ｆ−１３）。
反応は、工程Ａ−１１と同様にして行うことができる。

本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ^２がＣ_１−６アルキルスルフィニル基又はＣ_１−６アルキルスルホニル基、Ｒ^３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｇ）

[式中、ｌは１又は２を表し、Ｒ^１ａ、Ｒ^４a、Ｒ^５a及びＲ^８は前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｇによって製造することもできる。

＜合成経路Ｇ＞

合成経路Ｇで一般式（１ｇ）で表される化合物は、一般式（１ｇ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
反応は、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過酸化水素メタクロロ過安息香酸を用い、０℃〜加熱還流下にて行うことができる。
また、ＴＨＦ−水混合溶媒中、オキソンを用い、０℃〜常温にて行うこともできる。
なお、一般式（１ｇ’）で表される化合物は、合成経路Ａにより製造することができる。

本発明の一般式（１ｂｂ）で表される化合物のうち、Ｒ^２がＣ_１−６アルキルスルフィニル基又はＣ_１−６アルキルスルホニル基、Ｒ^３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１ｈ）

[式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^４a、Ｒ^５a、Ｒ^８及びｌは前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｈによって製造することもできる。

＜合成経路Ｈ＞

反応経路Ｈで一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（１ｈ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｈ−１）。
反応は、工程Ｇ−１と同様にして行うことができる。
なお、一般式（１ｈ’）で表される化合物は、合成経路Ｅにより製造することができる。

本発明の一般式（１ａａ）で表される化合物のうち、Ｒ^２が１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｒ^３が水素原子である化合物、すなわち一般式（１ｉ）

[式中、Ｒ^１０は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^１ａ、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ及びＲ^８は前述と同義]
で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｉによって製造することもできる。

＜合成経路Ｉ＞

合成経路Ｉで、一般式（１i）で表される化合物は、一般式（１i’）

[式中、Ｒ^１１はＣ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^１a、Ｒ^４ａ及びＲ^５aは前述と同義]
で表される化合物に対してアミノ化することによって製造することができる（工程Ｉ−１）。
反応は、対応するアミン（Ｒ^８−ＮＨ−Ｒ^１０で表される化合物）を用い、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃にて行うことができる。
なお、一般式（１ｉ’）で表される化合物は、合成経路Ａにより製造することができる。

本発明の化合物は優れたＰＤＥ４阻害活性を示す。したがって、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＤＥ４阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。

本発明の化合物を医薬組成物として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることができる。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。

本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜参考例１＞
4‐（4‐メトキシベンジルオキシ）ブチン酸エチル

プロパルギルアルコール (1 g)をN, N‐ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（785 mg）を加え、同温度にて1時間攪拌した。同温度にて反応液に4‐メトキシベンジルクロリド（2.7 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1）にて精製し、1-メトキシ-4-プロピニルオキシメチルベンゼン（2.24 g）を無色油状物として得た。
アルゴンガス雰囲気下、上記で合成した1-メトキシ-4-プロピニルオキシメチルベンゼン（2.24 g）をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム（1.65 mol/Lヘキサン溶液, 8.5 mL）を滴下し、同温度にて30分間攪拌した。同温度にてクロロギ酸エチル（3.6 mL）を一気に加え、そのまま1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、表題化合物（2.44 g）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.257 (3H, s), 4.260 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.55 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜参考例２＞
4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシ‐2‐（4‐メトキシベンジルオキシメチル）ピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐3‐カルボン酸エチル

参考例１（2.44 g）およびWO 2008/026687の実施例2(5.23 g)をエタノール（50 mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.08 g）を加え、常温にて16時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 3 → 酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（1.74 g）を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.59 (2H, s), 4.81 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.91 (1H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 4.94 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ESIM S(+): 401 [M+H]⁺.

＜参考例３＞
4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシ‐2-（4‐メトキシベンジルオキシメチル）ピラゾロ[1,5‐a]ピリジン

参考例２（1.74 g）をエタノール（44 mL）に溶解し、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）を加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を水に溶解し、氷冷下にて1 mol/L塩酸を加えて酸性（pH 3-4）とした。生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下60℃にて乾燥させることで、カルボン酸体（1.57 g）を薄水色固体として得た。
上記で得られたカルボン酸体（1.57 g,）をo‐ジクロロベンゼン（50 mL）に懸濁し、130℃にて8時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4 → 酢酸エチルのみ）にて精製し、表題化合物（1.36 g）を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.77 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.14 (3H, s), 4.56 (2H, s), 4.83 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).
CIM S(+): 329 [M+H]⁺.

＜参考例４＞
4‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシ‐2-（4‐メトキシベンジルオキシメチル）ピラゾロ[1,5‐a]ピリジン-4-カルバルデヒド

参考例３(1.36 g) をクロロホルム（20 mL）に溶解し、二酸化マンガン（75%, 2.4 g）を加え、50℃にて7時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去後、ろ液を減圧下溶媒留去することで、表題化合物（1.35 g）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.81 (3H, s), 4.27 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.95 (1H, s).
CIM S(+): 327 [M+H]⁺.

＜参考例５＞
7‐メトキシ‐2-（4‐メトキシベンジルオキシメチル）ピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボン酸

参考例４ (1.35 g) をテトラヒドロフラン（18 mL）およびtert‐ブタノール（18 mL）に溶解し、2‐メチル‐2‐ブテン（4.4 mL）を加え、氷冷下にて亜塩素酸ナトリウム（80%, 1.4 g）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（3.23 g）の混合水溶液（6 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、ろ取することで、表題化合物（1.15 g）を無色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 3.74 (3H, s), 4.16 (3H, s), 4.48 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (2H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.98 (1H, brs).
ESIM S(+): 343 [M+H]⁺.

＜参考例６＞
N‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）‐7‐メトキシ‐2‐（4‐メトキシベンジルオキシメチル）ピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボキサミド

参考例５（1.15 g）をジクロロメタン（34 mL）に溶解し、4‐ニトロフェノール（514 mg）、1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（837 mg）、および4‐ジメチルアミノピリジン（41.1 mg）を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、4‐ニトロフェニルエステル体（1.65 g）を黄色固体として得た。
3，5‐ジクロロ‐4‐アミノピリジン（822 mg）をN, N‐ジメチルホルムアミド（30 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（269 mg）を加えた。常温にて30分間攪拌後、氷冷下にて上記で合成した４‐ニトロフェニルエステル体（1.65 g）のN, N‐ジメチルホルムアミド溶液（20 mL）を滴下した。常温にて3時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（1.16 g）を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.79 (3H, s), 4.26 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, brs), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (2H, s).
ESIM S(+): 487 [M+H]⁺.

＜参考例７＞
N‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）‐2‐ヒドロキシメチル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボキサミド

参考例６ (694 mg)をジクロロメタン（35 mL）に溶解し、氷冷下にてアニソール（4.6 mL）およびトリフルオロ酢酸（4.2 mL）を加えた。同温度にて2時間攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、さらに塩化ナトリウムを加え、テトラヒドロフランにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取することで、表題化合物（158 mg）を無色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4.18 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.31 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.99 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (2H, s), 10.54 (1H, s).
ESIM S(+): 367 [M+H]⁺.

＜参考例８＞
N‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）‐2‐ホルミル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボキサミド

参考例７ (488 mg)をN, N‐ジメチルホルムアミド（13 mL）に溶解し、二酸化マンガン（75%, 771 mg）を加え、80℃にて7時間攪拌した。反応液に二酸化マンガン（75%, 771 mg）を追加し、さらに21時間攪拌した。不溶物をセライトおよびシリカゲルを用いてろ去し、ろ液を減圧下溶媒留去した。生じた固体を酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテル混合溶液にて懸濁し、ろ取することで、表題化合物（261 mg）を緑色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4.26 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (2H, s), 10.19 (1H, s), 10.72 (1H, brs).
ESIM S(+): 365 [M+H]⁺.

＜参考例９＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸

参考例８ (260 mg) をジメチルスルホキシド（6 mL）に溶解し、2‐メチル‐2‐ブテン（0.76 mL）を加え、常温にて亜塩素酸ナトリウム（80%, 242 mg）およびリン酸二水素ナトリウム二水和物（555 mg）の混合水溶液（1 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え15分間攪拌後、水層を分離した。水層に氷冷下にて1 mol/L塩酸を加え酸性とし（pH 2-3）、生じた固体をろ取することで、表題化合物（203 mg）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ 4.23 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (2H, s), 10.66 (1H, s).
HRESIM S(+): 381.01527: C₁₅H₁₁Cl₂N₄O₄として計算値381.01573.

＜実施例１＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル

参考例９（200 mg）をN, N−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、ヨードエタン（50 mL）および炭酸カリウム（94.5 mg）を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（158 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 4.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, brs), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.60 (2H, s).
HRESIM S(+): 409.04668: C₁₇H₁₅Cl₂N₄O₄として計算値409.04703.
元素分析：実測値 C 49.73% , H 3.32%, N 13.40 %, C₁₇H₁₅Cl₂N₄O₄として計算値 C 49.89%, H 3.45%, N 13.69%.

＜実施例２＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルアミノピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル

実施例１ (83 mg)をN, N−ジメチルホルムアミド（2 ml）に溶解し、メチルアミン (2 mol/L テトラヒドロフラン溶液、1 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液にメチルアミン (2 mol/L テトラヒドロフラン溶液、1 mLを加え、60℃にてさらに7時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取することで、表題化合物（48.5 mg）を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.43 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.19 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.47 (2H, q, J = 6.7 Hz), 6.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, brs), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.57 (2H, s).
HRESIM S(+): 408.06344: C₁₇H₁₆Cl₂N₅O₄として計算値408.06302.

＜参考例１０＞
8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

２−アミノ−３−メトキシピリジン (15.0 g) 及びブロモピルビン酸エチル (35.1 g) をエタノール (240 mL) に溶解し、加熱還流下8時間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4→酢酸エチル) で精製し、得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物 (16.2 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.16 (1H, s).
EIMS (+) :220 [M] ⁺.

＜参考例１１＞
(8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール

水素化アルミニウムリチウム (1.03 g) のテトラヒドロフラン懸濁液 (98.7 mL)に、氷冷下にて 参考例１０ (5.00 g) を少しずつ加え、同温度で 30 分、常温で 30 分間攪拌した。氷冷下にて飽和ロッシェル塩水溶液を加え、酢酸エチルを加えて常温にて 1 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、表題化合物 (3.41 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 4.01 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.69 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.52 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 6.7 Hz).
EIMS (+) : 178 [M]⁺ .

＜参考例１２＞
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン

参考例１１ (3.41 g) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液(127 mL)に、氷冷下にてイミダゾール (5.20 g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン (5.76 g) を加え、常温で 7 時間攪拌した。氷冷下にて反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 3) にて精製し、表題化合物 (5.03 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.99 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 6.7 Hz).
EIMS (+) : 292 [M]⁺.

＜参考例１３＞
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン

参考例１２ (5.05 g) をN, N-ジメチルホルムアミド（18 mL）に溶解し、N-クロロスクシンイミド（2.54 g）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) にて精製し、表題化合物 (4.62 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 4.01 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.7 Hz).
CIMS (+) : 327 [M+H]⁺.

＜参考例１４＞
5-ブロモ-2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン

参考例１３ (4.62 g) を、N, N-ジメチルホルムアミド（14 mL）に溶解し、N-ブロモスクシンイミド（2.76 g）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) にて精製し、表題化合物 (2.56 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.98 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 407 [M+H]⁺ .

＜参考例１５＞
2−（tert‐ブチルジメチルシリルオキシメチル）‐3‐クロロ‐8‐メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン‐5‐カルボン酸

アルゴンガス雰囲気下、参考例14 (1.25 g)をテトラヒドロフラン（16 mL）に溶解し、-78 ℃にてn‐ブチルリチウム（1.65 mol/L ヘキサン溶液、2.1 mL）を滴下し、同温度にて30分間攪拌した。反応液に‐78℃にて二酸化炭素ガスを15分間吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら1.5時間攪拌した。氷冷下にて1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分離した水層に氷冷下にて1 mol/L塩酸を加えてpH3-4とした。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧下常温にて乾燥した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで、表題化合物（990 mg）を無色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ0.08 (6H, s), 0.87 (9H, s), 3.99 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 13.82 (1H, brs).
ESIMS (+) : 371 [M+H]⁺.

＜参考例１６＞
2-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-3-クロロ-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-5-カルボキサミド

アルゴンガス雰囲気下、参考例１５ (50 mg)をN, N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（25 μL）およびクロロ蟻酸エチル（15.5 μL）を加え、常温にて30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去することで、混合酸無水物を得た。
アルゴンガス雰囲気下、4‐アミノ‐3，5‐ジクロロピリジン（33 mg）をN, N-ジメチルホルムアミド（1 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（10.8 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。反応液に氷冷下にて上記で得られた混合酸無水物のN, N-ジメチルホルムアミド溶液（1 mL）を滴下し、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2 → 0 : 1）にて精製し、表題化合物（15 m g）を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ0.12 (6H, s), 0.92 (9H, s), 4.08 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, brs), 8.62 (2H, s).
ESIMS (+) : 515 [M+H]⁺.

＜参考例１７＞
3-クロロ-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシメチル-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-5-カルボキサミド

参考例１６ (140 mg)をテトラヒドロフラン（3 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1 mol/L テトラヒドロフラン溶液、0.33 mL）を加え、常温にて21時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下常温にて乾燥した。得られた固体をクロロホルム‐メタノール混合溶媒に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、表題化合物（109 mg）を無色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.00 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (2H, s), 11.31 (1H, brs).
ESIMS (+) : 401 [M+H]⁺.

＜参考例１８＞
3-クロロ-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ホルミル-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-5-カルボキサミド

参考例１７ (109 mg)をジメチルスルホキシド（2.7 mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.38 mL）および三酸化硫黄‐ピリジン錯体（216 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下80℃にて乾燥することで表題化合物（77 mg）を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.05 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (2H, s), 10.09 (1H, s), 11.51 (1H, brs).
ESIMS (+) : [M+H]+.

＜参考例１９＞
3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸

参考例１８ (77 mg)を用い、参考例９と同様に反応を行い、表題化合物（70.5 mg）を無色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.04 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (2H, s), 11.38 (1H, brs).
ESIMS (+) : [M+H]⁺.

＜実施例３＞
3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例１９（130 mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（6 mL）に溶解し、ヨードエタン（27.5 μL）およびジイソプロピルエチルアミン（60 μL）を加え、常温にて21時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) にて精製し、表題化合物 (55 mg) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, brs), 8.63 (2H, s).
HRESIM S(+): 443.00737: C₁₇H₁₄Cl₃N₄O₄として計算値443.00806.

＜参考例２０＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

２,３−ジアミノピリジン (18.4 g) 及びブロモピルビン酸エチル (36.1 g,) をエタノール (330 mL) に懸濁させ、加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4→酢酸エチル) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。得られた赤色固体 (9.66 g) 及びtert-ブチルジカーボネート (10.3 g) をアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン (235 mL) に溶解し、10℃にてナトリウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 94.2 mL) を素早く加え、常温にて25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1) で精製し表題化合物 (7.80 g) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (9H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.14 (1H, s).
ESIMS (+) :306 [M+H] ⁺.

＜参考例２１＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

アルゴンガス雰囲気下、参考例２０ (7.79 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (1.22 g) を加え、常温にて30分間攪拌した。氷冷下ヨードメタン (1.90 mL) を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物 (6.91 g) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 3.44 (3H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.17 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s).
ESIMS (+) :320 [M+H] ⁺.

＜参考例２２＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

アルゴンガス雰囲気下、参考例２１ (3.90 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (61 mL) に溶解し、N-クロロスクシンイミド (1.71 g) を加え70℃にて2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 1 : 1) で精製し、表題化合物 (3.33 g) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 354 [M+H] ⁺.

＜参考例２３＞
5-ブロモ-8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

アルゴンガス雰囲気下、参考例２２ (3.31 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (47 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (1.83 g) を加え70℃にて1.5時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで水及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 5 : 2) で精製し表題化合物 (3.17 g) を無色アモルファス状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 1.42 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 432 [M+H] ⁺.

＜参考例２４＞
tert-ブチル (5-ブロモ-3-クロロ-2-ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル)(メチル)カルバメート

参考例２３ (1.40 g) のエタノール溶液 (16.2 mL)に 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (4.86 mL) を加え、1 時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶解し、氷冷下にて 1 mol/L 塩酸を加えpH 2-3とした。析出した固体を濾取することで無色固体 (1.18 g) を得た。
上記で得られた無色個体(1.18 g) をジクロロメタン (9.73 mL) に溶解し、氷冷下にて N-メチルモルホリン (0.38 mL)、クロロギ酸イソブチル (0.45 mL) を加え、同温度で 30 分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、褐色油状物を得た。
上記で得られた褐色油状物のテトラヒドロフラン溶液 (14.6 mL)を、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム (481 mg) の水溶液 (7.3 mL)にゆっくり滴下し、同じ温度で 1 時間攪拌した。反応液に 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで表題化合物 (894 mg) を無色固体として得た。また、濾液を減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1 → 0 : 1) にて精製し表題化合物 (116 mg) を無色固体として得た。合わせて表題化合物 (1.01 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.42 (9H, s), 2.81 (1H, brt), 3.33 (3H, s), 4.80 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 392 [M+H]⁺.

＜参考例２５＞
tert-ブチル [5-ブロモ-3-クロロ-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル](メチル)カルバメート

アルゴンガス雰囲気下、参考例２４ (1.01 g) のジクロロメタン溶液 (13 mL)に、氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン (0.53 mL)、クロロメチルメチルエーテル (0.24 mL) を滴下し、常温で 19 時間攪拌した。更に氷冷下にてジイソプロピルエチルアミン (0.44 mL)、クロロメチルメチルエーテル (0.20 mL) を滴下し、常温で 19 時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1 → 2 : 3) にて精製し、表題化合物 (1.09 g) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.41 (9H, s), 3.34 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.74 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 436[M + H]⁺.

＜参考例２６＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロ-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-5-カルボン酸

参考例２５（1.86 g）を用い、参考例１５と同様に反応を行い、表題化合物（1.25 g）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO, 400 MHz) : δ 1.31 (9H, s), 3.24 (3H, s), 3.30 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 400[M + H]⁺.

＜参考例２７＞
tert-ブチル [3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-2-メトキシメトキシメチルイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-8-イル]（メチル）カルバメート

アルゴンガス雰囲気下、参考例２６（1.25 g）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（0.65 mL）および塩化ピバロイル（0.46 mL）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、酸無水物を茶褐色油状物として得た。一方、3，5−ジクロロ-4-アミノピリジン（765 mg）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（250 mg）を加え、常温で30分間攪拌した。反応液に氷冷下にて上記で得られた酸無水物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (353 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.45 (9H, s), 3.44 (3H, s), 3.45 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.79 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, brs), 8.63 (2H, s).
ESIMS (+) : 544[M + H]⁺.

＜参考例２８＞
3-クロロ-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシメチル-8-メチルアミノイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-5-カルボキサミド

参考例２７（353 mg）を4 mol/L 塩酸−酢酸エチル溶液（6.5 mL）に溶解し、常温にて3時間、50℃にて1時間攪拌した。反応液を減圧下溶媒留去後、水を加え、氷冷下にて1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。さらに食塩を加え、テトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体を酢酸エチルに懸濁し、ろ取することで表題化合物（211 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.89 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.54 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.11 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.91 (1H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.70 (2H, s), 10.94 (1H, brs).
ESIMS (+) : 400 [M + H]⁺.

＜参考例２９＞
3-クロロ-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ホルミル-8-メチルアミノイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-5-カルボキサミド

参考例２８（211 mg）を用い、参考例１８と同様に反応を行い、表題化合物（167 mg）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.91 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (2H, s), 10.08 (1H, s), 11.05 (1H, brs).
ESIMS (+) : 398 [M + H]⁺.

＜参考例３０＞
[3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル]-8-メチルアミノイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸

参考例２９（167 mg）を用い、参考例９と同様に反応を行い、表題化合物（75.8 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.90 (3H, d, J = 4.5 Hz), 6.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1H, q, J = 4.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (2H, s), 11.02 (1H, s).
ESIMS (+) : 414 [M + H]⁺.

＜実施例４＞
[3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル]-8-メチルアミノイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル

参考例３０（56 mg）用い、実施例３と同様に反応を行い、表題化合物（12 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.97 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, brs), 8.60 (2H, s).
HRESIM S(+): 442.02368: C₁₇H₁₅Cl₃N₅O₃として計算値442.02405.

＜参考例３１＞
4-ヒドロキシメチル-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル

参考例１ (10.0 g) とWO 2008/029829の実施例3 (24.7 g) のエタノール溶液(200 mL)に炭酸カリウム (16.7 g) を加え、常温で 17 時間攪拌した。不溶物をセライトを用いてろ去し、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 → 1 : 2) にて精製し、表題化合物 (5.13 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.66 (2H, s), 4.83-4.97 (4H, m), 6.85-6.95 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 8.50 (1H,dd, J = 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 371 [M + H]⁺.

＜参考例３２＞
[2-(4-メトキシベンジル)オキシメチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]メタノール

参考例３１ (4.43 g) を用い、参考例３と同様に反応を行い、表題化合物 (3.62 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.92 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.59 (1H, s), 6.74 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.28-7.36 (2H, m), 8.36 (1H,d, J = 6.7 Hz).
CIMS (+) : 299 [M + H]⁺.

＜参考例３３＞
4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン

参考例３２ (3.59 g) をN, N-ジメチルホルムアミド（80 mL）に溶解し、イミダゾール（2.45 g）およびt-ブチルジメチルシリルクロリド（2.17 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物 (5.03 g) を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.96 (9H,s), 3.81 (3H, s), 4.57 (2H, s), 4.74 (2H, s), 4.87 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.74 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H,d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 413 [M + H]⁺.

＜参考例３４＞
4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル-7-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、参考例３３ (4.95 g) のテトラヒドロフラン溶液 (35 mL)に -78 ℃ にて n-ブチルリチウム (1.65 mol/L ヘキサン溶液, 9.45 mL) をゆっくり滴下し、同温度で 30 分間攪拌した。-78 ℃ にて 1,2-ジヨードエタン (4.06 g) のテトラヒドロフラン溶液 (35 mL)をゆっくり滴下し、同じ温度で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1) にて精製し、表題化合物 (6.33 g,) を褐色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 0.13 (6H, s), 0.95 (9H,s), 3.81 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.81 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28-7.40 (3H, m).
ESIMS (+) : 539 [M + H]⁺.

＜参考例３５＞
[7-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル]メタノール

参考例３４ (6.33 g) をテトラヒドロフラン（60 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1 mol/L テトラヒドロフラン溶液、14.2 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、表題化合物 (4.84 g) を無色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.80 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.83 (1H, s), 6.85-6.95 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 425 [M + H]⁺.

＜参考例３６＞
7-ヨード-2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-カルバルデヒド

参考例３５ (4.84 g) を用い、参考例４と同様に反応を行い、表題化合物 (4.49 g) を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.82 (3H, s), 4.60 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.86-6.94 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, s), 10.07 (1H, s).
CIMS (+) : 423 [M + H]⁺.

＜参考例３７＞
2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-カルバルデヒド

参考例３６ (2.50 g) の N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (50 mL)にナトリウムチオメトキシド (655 mg) を加え、常温で 1 時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (150 mL x 3) で抽出し、合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 5 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (1.88 g) を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.69 (3H, s), 3.18 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.83 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.03 (1H, s).
CIMS (+) : 343 [M + H]⁺.

＜参考例３８＞
2-(4-メトキシベンジルオキシメチル)-7-メチルチオピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-カルボン酸

参考例３７（1.88 g）を用い、参考例５と同様に反応を行い、表題化合物（1.72 g）を黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.67 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.50 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.92 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.28-7.30 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.0 Hz).
ESIMS (+) : 358 [M + H]⁺.

＜参考例３９＞
N‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）‐2‐（4‐メトキシベンジルオキシメチル）-7-メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボキサミド

参考例38（1.72 g）を用い、参考例６と同様に反応を行い、表題化合物（1.02 g）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.69 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.84 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85-6.87 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.78 (1H, brs), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (2H, s).
ESIMS( +) : 503 [M + H]⁺.

＜参考例４０＞
N‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）‐2‐ヒドロキシメチル-7-メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボキサミド

参考例３９（1.02 g）を用い、参考例７と同様に反応を行い、表題化合物（749 mg）を薄黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.70 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.36 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (2H, s), 10.68 (1H, brs).
ESIMS (+) : 383 [M + H]⁺.

＜参考例４１＞
N‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）‐2‐ホルミル-7-メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐4‐カルボキサミド

参考例４０（749 mg）を用い、参考例８と同様に反応を行い、表題化合物（599 mg）を薄黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.77 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (2H, s), 10.21 (1H, s), 10.85 (1H, brs).
ESIMS (+) : 381 [M + H]⁺.

＜参考例４２＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸

参考例４１（599 mg）を用い、参考例９と同様に反応を行い、表題化合物（617 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.74 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (2H, s), 10.81 (1H, brs), 13.32 (1H, brs).
ESIMS (+) : [M + H]⁺.

＜実施例５＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル

参考例４２（400 mg）を用い、実施例３と同様に反応を行い、表題化合物（226 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, s),7.73 (1H, brs), 7.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.61 (2H, s).
HRESIMS(+): 425.02451: C₁₇H₁₅Cl₂N₄O₃Sとして計算値425.02419.

＜実施例６＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルスルフィニルピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル

実施例５（171 mg）をテトラヒドロフラン（8 mL）および水（2 mL）に溶解し、オキソン（185 mg）の水溶液（2 mL）を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液にオキソン（25 mg）を追加し、更に3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル → 酢酸エチル : メタノール＝ 10 : 1) にて精製し、表題化合物 (165 mg) を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.20 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.70 (1H, s),7.87 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.64 (2H, s).
HRESIM S(+): 441.01877: C₁₇H₁₅Cl₂N₄O₄Sとして計算値441.01911.

＜実施例７＞
4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルスルホニルピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル

実施例６（115 mg）をクロロホルム（6 mL）に溶解し、3−クロロ過安息香酸（70%, 77.1 mg）を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 → 0 : 1) にて精製し、表題化合物 (36 mg) を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.77 (1H, brs), 7.91 (2H, s), 8.64 (2H, s).
HRESIM S(+): 457.01401: C₁₇H₁₅Cl₂N₄O₅Sとして計算値 457.01402.

＜実験例１＞ PDE4阻害活性
本発明化合物を、ジメチルスルホキシド（以下DMSOと略す）に溶解し、10 mmol/Lの被験化合物溶液を調製した。本被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、0.5 nmol/Lから50μmol/Lまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液[100 nmol/L cAMP, 16 nmol/L [³H]cAMP, 40 mmol/L Tris-HCl（pH7.4），10 mmol/L MgCl（各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す）] 50μL及び酵素溶液[0.05 unit量（1 unitはpH7.4、30℃の条件下で1 pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組換えPDE4触媒領域（以下PDE4catと略す。Scottish Biomedicals社製）, 20 mmol/L Tris-HCl（pH7.4）（Tris-HClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す）] 48μLを1.5 mLチューブに加え、30℃で40分間反応させた。その後70℃で2分間静置した後、これに1 mg/mL snake venom（シグマ アルドリッチ社製）25μLを添加し、30℃で10分間反応させた。反応終了後、AG1-X8 Resin溶液[250 mg/mL AG1-X8 Resin（Bio-Rad社製）, Methanol-水混合溶媒（2:1）（AG1-X8 Resinの濃度はAG1-X8 Resin溶液中の濃度を表す）] 500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACS II Scintillation Cocktail（Amersham社製）5 mLに添加して、シンチレーションカウンター（Liquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2300 TR （Packard社製）あるいはLiquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2910 TR（PerkinElmer社製））を用いて放射線量を測定し、これからPDE4活性残存率を算出した。IC₅₀値は、下記の計算式により算出した。

A = PDE4の50%活性を超えない最小の化合物濃度
B = PDE4の50%活性を超える最大の化合物濃度
C = AでのPDE4活性残存率
D = BでのPDE4活性残存率

結果を表１に示す。なお、表中、IC₅₀≧100μmol/Lを（NI）、100μmol/L＞IC₅₀≧1μmol/Lを（−）、1μmol/L＞IC₅₀≧0.1μmol/Lを（＋）、0.1μmol/L＞IC₅₀≧0.01μmol/Lを（＋＋）、0.01μmol/L＞IC₅₀を（＋＋＋）として表記した。

ところで、本発明化合物（エステル体）は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物（一般式（１）中、Ｒ^１＝Ｈで表される化合物、以下、カルボン酸体）となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比（カルボン酸体IC₅₀ /エステル体IC₅₀）について、1≦活性比＜10を（−）、10≦活性比＜100を（＋）、100≦活性比＜1000を（＋＋）として表１に表記した。

上記結果から、本発明化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。

＜実験例２＞マウスにおけるＴＤＩ誘発皮膚炎モデル
試験開始後0、1、2および7日目に、20%オリブ油含有アセトンに溶解した5v/v%濃度の2,4-ジイソシアン酸トリレン（以下TDIと略す）溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10%DMSO含有アセトンに溶解した0.03w/v%濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。化合物溶液塗布の1時間後に0.5 v/v %濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、0.03w/v%濃度の化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に0.5v/v%濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する本発明化合物の抑制作用を算出した。

上記の方法にて測定した結果、実施例2の化合物は50%以上の抑制作用を示した。
以上のように、本発明化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。

上述のように、新規なアミド誘導体、それらの付加塩並びにそれらの水和物が優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出した。このような化合物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防または治療薬として有用である。

Claims (8)

1. 一般式（１）
   

   

   ［式中、Ａは以下のａ）又はｂ）
   

   

   で表される縮合芳香族複素環基を表し、
   Ｒ^１はＣ_１−６アルキル基又はＣ_７−１０アラルキル基を表し、
   Ｒ^２はＣ_１−６アルコキシ基、１若しくは２個のＣ_１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基、Ｃ_１−６アルキルスルファニル基、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル基又はＣ_１−６アルキルスルホニル基を表し、
   Ｒ^３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
   Ｒ^４及びＲ^５は、同一又は異なって、水素原子又はハロゲン原子を表す］
   で表されるアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
2. 一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）又は（１ｂ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前述と同義］
   で表される請求項１記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
3. 一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）又は（１ｂｂ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１ａはＣ_１−６アルキル基を表し、Ｒ^４ａ及びＲ^５ａはハロゲン原子を表し、Ｒ^２、Ｒ^３は前述と同義］
   で表される請求項２記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
4. 前記一般式（１）で表される化合物が、
   4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メトキシピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
   4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルアミノピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
   3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-8-メトキシイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
   3-クロロ-5-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルバモイル-8-メチルアミノイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
   4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルチオピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、
   4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルスルフィニルピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル、又は
   4‐（3，5‐ジクロロピリジン‐4‐イル）カルバモイル‐7‐メチルスルホニルピラゾロ[1,5‐a]ピリジン‐2‐カルボン酸エチル
   である請求項１記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬外用剤。
7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。
8. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のアミド誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。