JP6307524B2 - Pde4阻害薬としての、4−アミノ置換縮合ピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
Ar1は、場合により置換されているフリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはベンゾチアゾリルを示し;
Eは、単結合またはメチレンを示し;
Ar21は、場合により置換されているフェニルまたはナフチルを示し;
RaおよびRbは、各々の場合において互いに独立に、水素、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル(これらの各々は場合により置換されていてもよい)を示し;そして
Rcは、水素または場合により置換されているアルキルを示す。]
Kenji等の論文において、著者は、種々の構造−活性の関係の試験を記載しており、これは特に、ピリミジン環上の5位および6位における置換基(5位における置換基は、US2006/0293343A1から得られる上記一般式のRbに相当し、6位の置換基はRaに相当する)の影響を議論している。当該論文からは、アリル、エチル、シアノまたはホルミル基がピリミジン環の5位に結合した場合に、非常に有効かつ選択的なPDE4B化合物が得られることが推認できる。しかしながら、同一の位置により大きな化学基が存在すると、試験化合物の阻害活性が減少する。ピリミジン環の6位における置換基のあり得る変更に関して、著者は、この位置でメチルがエチルで置き換えられると、化合物の活性が増加し選択性が低下することを確認している。従って、著者は、ピリミジン環の5位および/または6位での変化が、ピリミジン化合物の活性および選択性に影響を及ぼすと論じている。著者は、立体効果を示唆しているが、しかしながら、選択性がどのように阻害活性を失わずに影響を受け得るかに関するさらなる情報は与えていない。
Gは、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニル、または場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表すか、あるいは、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する8〜10員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;
Gは、好ましくは、以下の基G1〜G9から選択される、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニル、または場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し
Gは、特に好ましくは、G1、G2、G3またはG4から選択される、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;Gは、最も特に好ましくはG1を表し;
Zは、互いに独立に、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、−S(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく;Zは、好ましくは、互いに独立に、CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCH3、Cl、F、OHまたはCNを表し;
kは、0、1、2を表し;kは好ましくは、0または1を表し;
Qは、置換基X1で置換されそして場合により少なくとも1つの置換基Xで置換されたフェニル、ピリミジルまたはピラジニル基(好ましくはフェニル)(X1は好ましくはパラ位において結合されている)を表し;Qは、好ましくは、以下の基Q1〜Q13から選択され;
pは、0、1、2、3または4を表し;pは好ましくは0または1を表す);
Qは、特に好ましくは、基Q2、Q3、Q8またはQ9を表し;最も特に好ましくは、基Q2またはQ3を表し;
Xは、互いに独立に、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、−NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C6)アルキル、−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2、−S(O)2−NH2、−S(C1−C6)アルキル、−S(O)−(C1−C6)アルキルまたは−S(O)2−(C1−C6)アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく;
X1は、L−CO2R2基を表し;
Lは、結合、(C1−C6)アルキレン、(C2−C6)アルケニレン、−O−(C1−C4)アルキレン、−NH−(C1−C4)アルキレンまたは−NR3−(C1−C4)アルキレンを表し、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、1つまたは2つ以上のハロゲン原子(特にフッ素)で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、1つまたは2つ以上の(C1−C6)アルキル基(好ましくはメチルまたはエチル)で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、CH2単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく;Lは好ましくは結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは1つまたは2つのハロゲン原子(特にフッ素)で置換されていてもよく;
R1は、水素または分岐状もしくは直鎖状(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C4)アルキル)を表し;R1は、好ましくは、水素を表し;
R2およびR3は、互いに独立に、水素または分岐状もしくは直鎖状(C1−C6)アルキル(好ましくは(C1−C4)アルキル)を表し;
nは、1または2を表し;
Kは、(C1−C6)アルキル、好ましくは(C1−C4)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、好ましくは(C1−C4)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、好ましくは(C1−C4)ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し;そして
mは、0、1、2、3または4を表す]
で表されるピリミジン化合物、ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物に関する。
−関節の炎症性疾患、特に、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、痛風、変形性関節症;
−皮膚の炎症性疾患、特に、乾癬、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬;
−眼の炎症性疾患、特に、ブドウ膜炎;
−胃腸の疾患および病訴、特に、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症;
−ループス腎炎、慢性前立腺炎、間質性膀胱炎を含む、内部器官の炎症性疾患、特にSLE(全身性エリテマトーデス);
−増殖性疾患、特に、良性の前立腺肥大;
−上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞、特に、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ARDS(急性呼吸促迫症候群)、肺水腫、気管支拡張症、肺炎;
−線維性スペクトルの疾患、特に、肝線維症、全身性硬化症、強皮症;
−癌、特に、血液癌、とりわけ、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、特に、CLLおよびCML(慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病)、ALLおよびAML(急性リンパ性および急性骨髄性白血病)、および神経膠腫;
−代謝性疾患、特に、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満/肥満症、脂肪肝疾患(アルコール誘発性でない)、および心疾患、特に、動脈硬化、PAH (肺動脈性高血圧症);
−精神障害、特に統合失調症、うつ病、特に、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失、全般性不安障害(GAD);および
−末梢または中枢神経系の疾患、特にパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、
である。
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、乾癬、COPD(慢性閉塞性肺疾患)およびぜん息、
の疾患または状態の1つまたは2つ以上の治療用医薬を製造するための、上記の形態に、またはその酸もしくは塩基の形態に、または薬学的に安全な、特に生理学的に認容性の塩の形態に、または、その溶媒和物、特に水和物の形態にあり、場合により、そのラセミ化合物、その純粋な立体異性体、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体の、特にエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、式(I)、(I’)の一般構造の、および式(I)に由来する式(I−A)、(I−B)、(I−C)、(I−D)、(I−E)または(I−F)のサブ構造の本発明による化合物の使用である。
関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、乾癬、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、ぜん息およびまた2型糖尿病およびメタボリックシンドローム、
の1つまたは2つ以上の治療のための方法が好ましい。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.一般式(I)のピリミジン化合物
[式中、
Gは、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニル、または場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表すか;あるいは、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する8〜10員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;
Zは、互いに独立に、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 1 −C 6 )ヒドロキシアルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、(C 1 −C 6 )ハロアルキル、(C 1 −C 6 )ハロアルコキシ、−S(C 1 −C 6 )アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく;
Qは、置換基X 1 で置換されそして場合により少なくとも1つの置換基Xで置換されたフェニル、ピリミジルまたはピラジニルを表し;
Xは、互いに独立に、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、(C 3 −C 6 )シクロアルコキシ、(C 1 −C 6 )ハロアルキル、(C 1 −C 6 )ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 )アルキル、−N((C 1 −C 6 )アルキル) 2 、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、−NH−C(O)−(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−NH 2 、−C(O)−NH(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−N((C 1 −C 6 )アルキル) 2 、−S(O) 2 −NH 2、 −S(C 1 −C 6 )アルキル、−S(O)−(C 1 −C 6 )アルキルまたは−S(O) 2 −(C 1 −C 6 )アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく;
X 1 は、L−CO 2 R 2 基を表し;
Lは、結合、(C 1 −C 6 )アルキレン、(C 2 −C 6 )アルケニレン、−O−(C 1 −C 4 )アルキレン、−NH−(C 1 −C 4 )アルキレンまたは−NR 3 −(C 1 −C 4 )アルキレンを表し、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、1つまたは2つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、1つまたは2つ以上の(C 1 −C 6 )アルキル基で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、CH 2 単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
R 1 は、水素または分岐状もしくは直鎖状(C 1 −C 6 )アルキルを表し;
R 2 およびR 3 は、互いに独立に、水素または分岐状もしくは直鎖状(C 1 −C 6 )アルキルを表し;
nは、1または2を表し;
Kは、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、(C 1 −C 6 )ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し;そして
mは、0、1、2、3または4を表す]、
ならびにその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。
2.Zが、互いに独立に、CH 3 、OCH 3 、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、OCF 3 、OCHF 2 、OCH 2 F、SCH 3 、Cl、F、OHまたはCNを表し;
X 1 が、L−CO 2 R 2 基を表し;
Lが、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは1つまたは2つのハロゲン原子(特にフッ素)で置換されていてもよく;
R 1 が、水素または分岐状もしくは直鎖状(C 1 −C 4 )アルキルを表し;
R 2 が、水素または分岐状もしくは直鎖状(C 1 −C 4 )アルキルを表し;
Kが、(C 1 −C 4 )アルキル、(C 1 −C 4 )アルコキシ、(C 1 −C 4 )ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはシアノを表すことを特徴とする、
上記1に記載のピリミジン化合物。
3.Gが、基G1〜G9(式中、星印(*)を付けた部位は、ピリミジン環の2位における結合部位を示し;kは、0、1または2を表す)から選択される、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;
Qが、基Q1〜Q13
(式中、星印(*)を付けた部位は、窒素との結合部位を示し、
pは0、1、2、3または4を表し;
Xは、互いに独立に、(C 1 −C 6 )アルキル、(C 3 −C 6 )シクロアルキル、(C 1 −C 6 )アルコキシ、(C 3 −C 6 )シクロアルコキシ、(C 1 −C 6 )ハロアルキル、(C 1 −C 6 )ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−NH 2 、−NH(C 1 −C 6 )アルキル、−N((C 1 −C 6 )アルキル) 2 、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、−NH−C(O)−(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−NH 2 、−C(O)−NH(C 1 −C 6 )アルキル、−C(O)−N((C 1 −C 6 )アルキル) 2 、−S(O) 2 −NH 2、 −S(C 1 −C 6 )アルキル、−S(O)−(C 1 −C 6 )アルキルまたは−S(O) 2 −(C 1 −C 6 )アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく;
Lは、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは1つまたは2つのハロゲン原子で置換されていてもよい)
から選択されることを特徴とする、
上記1または2に記載のピリミジン化合物。
4.nが1を表すことを特徴とする、上記1〜3のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
5.nが2を表すことを特徴とする、上記1〜3のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
6.mが0を表すことを特徴とする、上記1〜5のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
7.pが0または1を表すことを特徴とする、上記3〜6のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
8.Gが、G1、G2、G3またはG4から選択される、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;そして、
Qが、上記3に定義される化学基Q2、Q3、Q8またはQ9を表すことを特徴とする、
上記3〜7のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
9.Gが、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルG1を表し;そして、
Qが、化学基Q1、Q2またはQ3を表すことを特徴とする、
上記3〜7のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
10.Gが、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルG1を表し;そして、
Qが、化学基Q2を表すことを特徴とする、
上記3〜7のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
11.Gが、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルG1を表し;そして、
Qが、化学基Q3を表すことを特徴とする、
上記3〜7のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
12.上記1〜11のうちの1つに定義される少なくとも1種の化合物を含有する医薬。
13.PDE4酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬として使用するための、上記1〜11のうちの1つで定義される化合物であって、場合により、それらのラセミ化合物、それらの純粋な立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態に、または、任意の混合比の立体異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物の形態にある、上記の形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、または、それらの溶媒和物の形態にある、化合物。
14.PDE4酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群:
関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患;増殖性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
から選択される、上記13に記載の医薬として使用するための化合物。
15.前記の関節の炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、痛風および変形性関節症を含み;
前記の皮膚の炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎および扁平苔癬を含み;
前記の眼の炎症性疾患が、ブドウ膜炎を含み;
前記の胃腸の疾患および病訴が、消化器官の炎症性疾患、中でも、クローン病、潰瘍性大腸炎、および胆嚢および胆管の、偽ポリープおよび若年性ポリープの、急性および慢性炎症を含み;
前記の内部器官の炎症性疾患が、ループス腎炎、慢性前立腺炎および間質性膀胱炎を含むSLE(全身性エリテマトーデス)を含み;
前記の増殖性疾患が、良性の前立腺肥大を含み;
前記の上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞が、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ARDS(急性呼吸促迫症候群)、肺水腫、気管支拡張症および肺炎を含み; 前記の線維性スペクトルの疾患が、肝線維症、全身性硬化症および強皮症を含み;
前記の癌が、血液癌、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、特に、慢性リンパ性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性および急性骨髄性白血病、および神経膠腫を含み;
前記の代謝性疾患が、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満/肥満症および脂肪肝疾患(アルコール誘発性でない)を含み、
心疾患が、動脈硬化および肺動脈性高血圧症を含み;
前記の精神障害が、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害(GAD)を含み;そして
前記の末梢または中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症を含む、
上記14に記載の医薬として使用するための化合物。
ステップ(i):溶剤、例えばエタノールまたはジメチルホルムアミドにおける、および塩基(例えば、ナトリウムエタノレート、トリエチルアミンまたは炭酸セシウムの存在下における、約50℃〜約130℃の範囲の温度での、一般式(II)のアミジン化合物と、一般式(III)のβ−ケトエステルとの反応による、式(IV)の4−ヒドロキシピリミジン化合物の形成;
ステップ(i’):
ステップ(ii’):鈴木カップリンまたはStilleカップリングの条件下で、式(IX)の化合物を化合物G−Mと反応させて式(VII)の化合物を形成させること
鈴木カップリングの場合、MはB(OH)2(ボロン酸)、B(ORx)2(ボロン酸エステル)または場合により(C1−C6)アルキル置換された1,3,2−ジオキサボロラン(例えば、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;ピナコールボロン酸エステル)を表し、Stilleカップリングの場合、MはSnRx 3(例えば、M=Sn(CH3)3、SnBn3、トリメチルスタニルまたはトリブチルスタニル化合物)を表す;
ステップ(iii’):ステップ(iv)に関する方法(01)に記載された方法により式(I)の標的化合物を形成するための、式(VII)の化合物の酸または塩基エステル開裂。
Rは脱離基(例えば、メチル、エチル、tert−ブチルまたはベンジル)を表し、そして
Rxは(C1−C6)アルキル、好ましくはメチルおよびブチルを表す。
カラム:Agilent Zorbax Extend, 1.8μm、4.6x30mm
検出:254nm(または215nm)
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル/0.1%ギ酸
勾配:
カラム:Ascentis Express C18, 2.7μm, 3cmx2.1mm
カラム温度:30℃
インジェクション容積:1μl
系デッドタイム:0.2分
検出:MM−ES+APCI+DAD(254nm)
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:メタノール/0.1%ギ酸
勾配:
ハードウェア:Coupled Agilent 1290 Infinity UHPLC−TOF system
カラム:Agilent Zorbax SB−C18, Rapid Resolution HD, 1.8μm
検出:Agilent 6224 飛行時間形質量分析計
イオン源:Dual ESI
溶媒A:水/0.1%ギ酸
溶媒B:アセトニトリル/0.1%ギ酸
UV:190−400nm
カラム温度:80℃
勾配:
2M炭酸ナトリウム溶液(0.53ml、5.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0mg,0.03当量)を、1,2−ジメトキシエタン(4.4ml)におけるtert−ブチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(0.217mmol,1.0当量)およびボロン酸(0.326mmol,1.5当量)の溶液に連続的に添加し、混合物をアルゴン雰囲気下マイクロ波において1時間120℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ボロン酸(0.326mmol,1.5当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.0mg,0.03当量)を再度添加した。該混合物をその後、マイクロ波においてさらに1時間120℃に加熱した。室温に冷却後、水(5ml)を添加することにより、反応を終了させた。生成物をジクロロメタン(3x8ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で溶剤を除去した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
GP1により得られた生成物(1当量)を、トリフルオロ酢酸(50当量)と混合し、室温で30分間撹拌した。その後、酸を減圧下で留去し、得られた生成物を高真空下で乾燥した。
1a)tert−ブチル 2−(4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アセテート
NMP(570ml)における2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(21.60g,114mmol)、tert−ブチル2−(4−アミノフェニル)アセテート(24.87g,120mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(39.8ml,229mmol)を、80℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。その後有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で小容積に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付し[シリカゲル、0−90%の酢酸エチルを有するヘキサン]、そのように得られた粗製生成物をヘキサン/酢酸エチル中に結晶化させた。黄色固体。収量:8.5g(理論値の21%)。
DMAP(373mg,3.1mmol)を、THF(200ml)におけるtert−ブチル 2−(4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)アセテート(11.0g,30.6mmol)およびジ−tert−ブチル−ジカルボネート(7.45ml,32.1mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で6時間撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン/ヘキサン中で撹拌した。固体をろ過し、ジクロロメタン/ヘキサンで洗浄し、乾燥した。白色固体。収量:10.5g(理論値の75%)。
LC−MS(方法1):Rt=2.95min,m/z:[M+H]+=460
3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(77mg,0.489mmol)、2M炭酸ナトリウム溶液(0.8ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg,0.010mmol)を、保護ガス下で連続的に、エチレングリコールジメチルエーテル(7ml)におけるtert−ブチル 2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(150mg,0.326mmol)の溶液に添加した。その後、混合物をマイクロ波において1時間120℃に加熱した。混合物を水(8ml)を添加することにより処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、小容量に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル 60;ヘキサン/酢酸エチル9:1]により精製した。収量:150mg(理論値の86%)。
LC−MS(方法3):Rt=1.12min,m/z:[M+H]+=538.3
トリフルオロ酢酸(0.5ml)を、ジクロロメタン(2.3ml)における1c)からのエステル(190mg、0.353mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を留去し、残渣を水(10ml)および2M炭酸ナトリウム溶液(2ml)と混合した。15分間撹拌した後、2N水性塩酸でpHを2に調節し、抽出をジクロロメタン/メタノール(9:1)で行った。合わせた有機相を塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム溶液で乾燥し、小容量に濃縮した。残渣をジエチルエーテル(10ml)およびエタノール(0.5ml)とともに撹拌し、ろ過し、少量のエーテルで再洗浄し、そして乾燥した。白色固体。収量:93mg(理論値の69%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.67min,m/z:[M+H]+=382.1
2a)2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
tert−ブチル−2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(150mg,0.326mmol)および3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(83mg,0.489mmol)を、手順1c)と類似の方法により反応させた。収量:150mg(理論値の84%)。
LC−MS(方法3):Rt=1.09min,m/z:[M+H]+=550.3
表題化合物を、2a)からのエステル(146mg,0.267mmol)から、手順1d)と類似の方法で製造した。白色固体。収量:52mg(理論値の50%)。
例3:2−(4−(2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)酢酸(化合物no.4)
3a)2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
例1c)と類似の方法で、tert−ブチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(150mg,0.326mmol)および3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(91mg,0.489mmol)から製造した。白色固体。収量:140mg(理論値の76%)。
LC−MS(方法3):Rt=1.12min,m/z:[M+H]+=566.2
例1d)と類似の方法で、3a)からのエステル(140mg,0.247mmol)から製造した。白色固体。収量:79mg(理論値の78%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.59min,m/z:[M+H]+=410.1
4a)2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
例1c)と類似の方法におけるtert−ブチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(150mg,0.326mmol)と4−(ジフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(91mg,0.489mmol)の反応。収量:140mg(理論値の76%)。
LC−MS(方法3):Rt=1.09min,m/z:[M+H]+=568.3
例1d)と類似の方法において、手順4a)により得たエステル(430mg,0.758mmol)を、表題化合物に変換した。淡黄色の固体。収量:183mg(理論値の59%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.57min,m/z:[M+H]+=412.1
5a)2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
手順1c)と類似の方法で製造した。白色固体。収量:160mg(理論値の84%)。
例1d)の手順と類似の方法における、5a)からのエステル(150mg,0.256mmol)の反応。白色固体。収量:93mg(理論値の85%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.72min,m/z:[M+H]+=430.1
6a)2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−(4−エトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
例1c)の手順と類似の方法において、tert−ブチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(150mg,0.326mmol)および4−エトキシフェニルボロン酸(81mg,0.489mmol)から製造した。収量:110mg(理論値の62%)。
例1d)と類似の方法で、6a)において得られたエステル(0.110mg,0.202mmol)から製造した。収量:75mg(理論値の87%、塩酸塩)。
LC−MS(方法3):Rt=0.55min,m/z:[M+H]+=390.2
tert−ブチル2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(100mg,0.217mmol)を、GP1に記載のように、4−メトキシフェニルボロン酸と反応させた。カラムクロマトグラフィー[シリカゲル;5−10%酢酸エチルを有するシクロヘキサン]による精製後に得られた生成物(93mg;LC−MS(方法3):Rt=0.98min)を、GP2に記載のように、トリフルオロ酢酸(0.766ml,8.77mmol)を用いて脱保護した。収量:96mg。
LC−MS(方法3):Rt=0.49min,m/z:[M+H]+=376.2
GP1に記載されるような、tert−ブチル 2−(4−(tert−ブトキシカルボニル(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)アセテート(100mg,0.217mmol)と4−クロロフェニルボロン酸との反応により、カラムクロマトグラフィー[シリカゲル;3−5%酢酸エチルを有するシクロヘキサン]後に、72mgの中間体(LC−MS(方法3):Rt=1.14min)が得られ、これをその後、GP2に記載のような、トリフルオロ酢酸(0.519ml,6.73mmol)との処理により、標的化合物に変換した。収量:87mg。
LC−MS(方法3):Rt=0.62min,m/z:[M+H]+=380.1
9a)2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール
3−クロロベンズイミダミドヒドロクロリド(1.00g,5.23mmol)およびトリエチルアミン(0.73ml,5.23mmol)を、エタノール(5.2ml)における2−オキソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(0.744g,5.23mmol)の溶液に添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却した。析出物をろ過し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量:436mg(理論値の34%)。
LC−MS(方法1):Rt=1.76min,m/z:[M+H]+=247.1/249.2,[M+H]−=245.3/247.1
2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(100mg,0.41mmol)およびオキシ塩化リン(1.62ml,17.38mmol)を90℃に加熱すると、最初の懸濁液の溶液への変化が生じた。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)を滴加した。氷浴を用いる冷却により、温度を40℃にした。その後、当該溶液を、炭酸水素ナトリウム溶液でアルカリ性にし、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を除去した。白色固体。収量:86mg(理論値の80%)。
LC−MS(方法1):Rt=3.10min,m/z:[M+H]+=265.1/267.2
2滴の濃塩酸を、DMF中の4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(84mg,0.317mmol)および2−(4−アミノフェニル)酢酸(48mg,0.317mmol)に添加し、混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で小容量に濃縮し、残渣をクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル0−100%]によって精製した。このように得られた生成物をその後真空オーブン中で乾燥し、溶媒の残りを除去した。収量:36mg(理論値の30%)。
LC−MS(方法1):Rt=1.89min,m/z:[M+H]+=380.3/382.4,[M+H]−=378.2/380.3
10a)4−(2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸メチルエステル
ジオキサン(2.5ml)における4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(100mg,0.377mmol)、4−アミノ安息香酸メチルエステル(57mg,0.377mmol)、炭酸セシウム(184mg,0.566mmol)およびBINAP(18mg,0.028mmol)の溶液を窒素でフラッシングし、その後酢酸パラジウム(II)(4mg,0.19mmol)と混合し、その後窒素雰囲気下で90℃に2時間加熱した。室温に冷却後、固体をろ過し、ジオキサンで洗浄した。ろ液を小容量に濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル0−100%]により精製した。白色固体。収量:90mg(理論値の63%)。
LC−MS(方法1):Rt=2.77min,m/z:[M+H]+=380.3/382.1,[M+H]−=378.2/380.0
THF(2ml)における手順10a)からの生成物(86mg,226mmol)を、水酸化リチウム(22mg,0.906mmol)と混合し、室温で18時間撹拌した。その後、真空下で溶媒を留去し、残渣を酸性化して、固相抽出(SAXカートリッジ)により精製した。.収量:75mg(理論値の91%)。
LC−MS(方法1):Rt=2.18min,m/z:[M+H]+=366,[M+H]−=364
11a)2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−オール
ナトリウムエトキシド溶液(21wt.%,43.9ml,118mmol)を、エタノール(100ml)における3−クロロベンズイミダミドヒドロクロリド(5.61g,29.4mmol)および2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(4.70ml,29.4mmol)に0℃で添加し、混合物をその後90℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣を氷水で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄し、その後真空オーブン中で乾燥した。ベージュの固体。収量:4.97g(理論値の62%)。
LC−MS(方法1):Rt=1.93min,m/z:[M+H]+=261.1/263.1,[M+H]−=259.1/261.0
2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−オール(1.00g,3.84mmol)およびオキシ塩化リン(4.0ml,42.9mmol)を90℃に30分間加熱した。その後還流凝縮器を外し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を添加し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で小容量に濃縮した。淡黄色の固体。収量:0.96g(理論値の90%)。
LC−MS(方法1):Rt=3.21min,m/z:[M]+=279.1/281.3
手順10a)と類似の方法で、4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(715mg,2.56mmol)および(4−アミノフェニル)酢酸エチルエステル(482mg,2.69mmol)から製造した。黄色固体。収量:908mg(理論値の84%)。
LC−MS(方法1):Rt=2.24min,m/z:[M+H]+=422.2/424.2,[M+H]−=420.2/422.1
11c)からのエチルエステルを、室温でTHF/水混合物において水酸化リチウムと混合することにより、遊離酸に変換した。ベージュの固体。
LC−MS(方法1):Rt=1.70min,m/z:[M+H]+=394.2/396.2,[M+H]−=392.0/394.1
12a)4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸エチルエステル
炭酸セシウム(6.20g,19.04mmol)、BINAP(592mg,0.95mmol)および酢酸パラジウム(II)(178mg,0.79mmol)を、保護ガス雰囲気下で、無水1,4−ジオキサン(60ml)における2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(3.00g,15.87mmol)および4−アミノ安息香酸エチルエステル(2.62g,15.87mmol)の溶液に添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物をシリカゲル上に注ぎ、ジクロロメタンで溶離させた。白色固体。収量:978mg(理論値の19%)。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):14.2,21.1,27.8,34.3,60.2,117.7,122.3,123.8,130.1,144.6,155.1,158.7,165.4,177.7
炭酸セシウム(1.33g,4.09mmol)およびPdCl2(dppf)(ジクロロメタンとの1:1錯体、82mg、0.10mmol)を、アルゴン雰囲気下で、無水1,4−ジオキサン(4ml)における塩素化合物12a)(316mg,0.99mmol)および3−フルオロ−4−メトキシフェニルボロン酸(156mg,0.99mmol)の溶液に添加し、混合物を最初に90℃で1.5時間撹拌し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムに注ぎ、以下の溶媒で溶離させた[シリカゲル60(40g);シクロヘキサン(200ml)、ジクロロメタン(500ml)、シクロヘキサン/酢酸エチル1:1(250ml)]。白色固体。収量:207mg(理論値の51%)。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):14.7,21.7,27.7,34.4,56.5,60.7,114.0,114.9,115.0,117.0,119.8,123.3,124.6,124.6,130.3,131.6,131.6,145.1,149.2,149.3,150.5,152.9,156.4,160.8,160.8,165.9,173.6
1N水酸化ナトリウム溶液(1.57ml,1.57mmol)を、メタノール(5ml)および1,4−ジオキサン(3ml)におけるエチルエステル13b)(194mg,0.49mmol)に添加し、混合物を30分間還流すると、最初の懸濁液が溶液へ変化した。1N塩酸(2.31ml)の添加後、沈殿物が析出し、これをろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体。収量:166mg(理論値の89%)。融点:>260℃。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):21.2,27.3,33.9,56.0,113.5,114.4,116.4,119.4,123.8,124.1,130.0,131.1,131.2,144.3,148.7,148.8,150.1,152.5,156.0,160.3,160.3,167.0,173.1
13a)4−(2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸エチルエステル
塩素化合物12a)(318mg,1.00mmol)および3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(186mg,1.00mmol)から、手順12b)と類似の方法で製造した。白色固体。収量:268mg(理論値の63%)。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):14.2,21.1,27.2,33.9,56.2,60.2,112.6,116.5,119.3,121.0,122.8,127.6,128.7,129.8,131.4,144.6,155.9,160.1,165.4,173.1
標的化合物を、エチルエステル13a)(229mg,0.54mmol)から、手順12c)と類似の方法で合成した。白色固体。収量:194mg(理論値の91%)。融点:>260℃。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):21.2,27.4,33.2,56.3,112.7,117.0,120.1,121.2,124.6,128.0,129.0,129.4,130.0,143.5,156.3,156.5,158.8,166.9,170.3
14a)4−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸エチルエステル
4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)安息香酸エチルエステル(318mg,1.00mmol)および3,4−ジフルオロフェニルボロン酸(158mg,1.00mmol)を、手順13b)と類似の方法で反応させた。白色固体。収量:305mg(理論値の77%)。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):14.2,21.1,27.3,33.8,60.2,115.9,116.1,117.2,117.4,117.6,119.4,122.9,124.3,124.4,129.9,135.7,144.4,148.1,148.2,149.4,149.5,150.5,150.7,151.9,152.0,156.0,159.4,165.4,173.1
例12c)の手順と類似の方法における、エチルエステル14a)(286mg,0.72mmol)の反応。白色固体。収量:154mg(理論値の58%)。融点:>260℃。
13C−NMR(101MHz,DMSO−d6,δppm):21.2,27.3,33.8,115.9,116.1,117.1,117.5,117.6,119.5,124.0,124.3,124.4,130.0,135.6,135.7,135.7,135.7,144.1,148.1,148.3,149.4,149.5,150.6,150.7,151.9,152.0,156.1,159.4,167.0,173.1
15a)2−(4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
NMP(46ml)における2−(4−アミノフェニル)酢酸tert−ブチルエステル(2.00g,9.66mmol)および2,4−ジクロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(1.74g,9.20mmol)を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチル(200ml)を添加し、混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をメタノールおよびヘキサンと撹拌した。固体をろ過し、真空下で乾燥した。褐色固体。収量:1.3g(理論値の39%)。
16a)からのピリミジン(36mg,0.100mmol)、フェニルボロン酸(15mg,0.120mmol)、炭酸セシウム(49mg,0.150mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.8mg,0.005mmol)を、マイクロ波反応器において、アセトニトリル/水混合物(1.3ml,3:1)中で125℃に30分間加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を小容量に濃縮し、残渣(51mg)をトリフルオロ酢酸/水(1.0ml,9:1)と混合し、室温で1時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を真空下で除去し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色固体。
LC−MS(方法1):Rt=1.34min,m/z:[M+H]+=346,[M+H]−=344
16a)2−(4−(2−(3−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
2−(4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル(108mg,0.30mmol)および3−フルオロフェニルボロン酸(50mg,0.36mmol)から、手順15b)と類似の方法で製造した。白色固体。
LC−MS(方法1):Rt=1.6min,m/z:[M+H]+=364(ES+)
17a)2−(4−ブロモフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール
メチル−2−オキソシクロペンタンカルボキシレート(3.12ml,25.1mmol)を、ジオキサン(170ml)における4−ブロモベンズイミダミド(5.00g,25.1mmol)の溶液に、室温で滴加した。その後、反応混合物を90℃で一晩撹拌した。冷却後、析出した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥した。ベージュの固体。収量:2.20g(理論値の30%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.60min,m/z:[M+H]+=291.0/293.0
2−(4−ブロモフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(3.00g,11.9mmol)およびオキシ塩化リン(44ml)を、保護ガス雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。冷却後、撹拌しながら混合物をゆっくりと氷水に導入した。それをNa2CO3およびNaHCO3で中和し、その後ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、小容量に濃縮した。残渣を20mlのジエチルエーテルで懸濁し、ろ過し、10mlのジエチルエーテルで洗浄し、その後、クロマトグラフィー[シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9:1]によって精製した。淡いグレーの固体。収量:2.20g(理論値の60%)。
LC−MS(方法3):Rt=1.00min,m/z:[M+H]+=309.0/311.0
2−(4−ブロモフェニル)−4−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(1.00g,3.23mmol)およびメチル(4−アミノフェニル)アセテート(0.64g,3.88mmol)、炭酸セシウム(2.63g,8.08mmol)、BINAP(300mg,0.49mmol)および酢酸パラジウム(II)(70mg,0.32mmol)を、無水1,4−ジオキサン(35ml)において、保護ガス雰囲気下、90℃で24時間撹拌した。その後、酢酸エチルを反応混合物に添加し、それを水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。小容量への濃縮後に、残渣をカラムクロマトグラフィー[シリカゲル、ジクロロメタン/ジエチルエーテル=50:1]によって精製した。淡い褐色の固体。収量:250mg(理論値の18%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.78min,m/z:[M+H]+=438.1/440.1
手順17c)からの生成物(240mg,0.548mmol)および水酸化リチウム(26mg,1.096mmol)を、THF/水混合物(2:1,1.8ml)中、室温で24時間撹拌した。その後、混合物を5mlの水で希釈し、1M塩酸でpH1〜2に調節し、ジクロロメタン/THF(4:1)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム溶液で乾燥し、ろ過し、小容量に濃縮した。そのようにして得られたベージュの固体から、真空下で、溶媒の残りを除去した。収量:220mg(理論値の95%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.64min,m/z:[M+H]+=424.1/426.1
例17と類似の方法で製造した。固体生成物。
LC−MS(方法3):Rt=0.66min,m/z:[M+H]+=424,1/426,1
19a)2−(4−(2−(ベンゾフラン−5−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル
例1c)と類似の方法で、2−(4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イルアミノ)フェニル)酢酸tert−ブチルエステル(250mg,0,695mmol)およびベンゾフラン−5−イルボロン酸(168mg,1,043mmol)から製造した。収量:200mg(理論値の65%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.79min,m/z:[M+H]+=442.2
手順19a)により得られた生成物(200mg,0,453mmol)をギ酸(1,4ml;98〜100%)で処理し、室温で3日間撹拌した。ギ酸を真空下で除去した。メタノール(3ml)およびジエチルエーテル(3ml)を残物に添加すると、析出が生じた。析出物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄し、超高真空下で乾燥した。白色固体。収量:93mg(理論値の53%)。
LC−MS(方法3):Rt=0.52min,m/z:[M+H]+=386.2
20a)4−(2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−4−イルアミノ)安息香酸メチルエステル
例10a)と類似の方法で、4−クロロ−2−(3−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(81mg,0,29mmol)および4−アミノ安息香酸メチルエステル(46mg,0,30mmol)から製造した。無色固体。収量:65mg(理論値の62%)。
LC−MS(方法1):Rt=2.62min,m/z:[M+H]+=394.2/396,2,[M−H]−=392.1/394.1
手順20a)により得られた生成物を、例10b)と類似の方法で反応させた。この手順から逸れて、標的化合物を沈澱により塩酸塩として精製した。収量:58mg(理論値の82%、塩酸塩)。
A.本発明化合物の生物学的活性:
1.hPDE4B1の活性を決定するための、cAMP HTRF (登録商標) アッセイを用いたPDE4B IC50値の決定
ヒトPDE4B1の酵素活性における前記化合物の阻害効果を、3’,5’−アデノシン一リン酸(cAMP)から形成される5’−AMPの定量によって測定する。Sf9細胞中で発現するヒト組換え酵素、およびHTRF(ホモジニアス時間分解蛍光)検出法を、上記アッセイで用いる。
試験化合物または水を、ヒト組換えPDE4D2酵素(0.75U)と、1.5 mM MgCl2および1%BSA(ウシ血清アルブミン)を追加的に添加したHBSSバッファー(Invitrogen)において混合する。更なる手順および評価を、PDE4BのcAMP HTRF(登録商標)アッセイの上記記載と全く同じように実施する。
Kenji等(2009)(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) p.3174−3176における)からの化合物no.28 (以後、化合物no.S1と呼ぶ)および化合物no.1(以後、化合物no.S2と呼ぶ)を再合成し、cAMP HTRF(登録商標)アッセイにおいて試験した。
Claims (16)
- 一般式(I)
Gは、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニル、または場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表すか;あるいは、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する8〜10員の複素縮合環の一部である、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;
Zは、互いに独立に、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)ヒドロキシアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、−S(C1−C6)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し、上記のアルキルは、分岐状であるか直鎖状であり、そして置換されていてもよく;
Qは、置換基X1で置換されそして場合により少なくとも1つの置換基Xで置換されたフェニル、ピリミジルまたはピラジニルを表し;
Xは、互いに独立に、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、−NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C6)アルキル、−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2、−S(O)2−NH2、−S(C1−C6)アルキル、−S(O)−(C1−C6)アルキルまたは−S(O)2−(C1−C6)アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく;
X1は、L−CO2R2基を表し;
Lは、結合、(C1−C6)アルキレン、(C2−C6)アルケニレン、−O−(C1−C4)アルキレン、−NH−(C1−C4)アルキレンまたは−NR3−(C1−C4)アルキレンを表し、上記アルキレンまたはアルケニレンは各々、1つまたは2つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンは、1つまたは2つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、または上記アルキレンまたはアルケニレンにおいて、CH2単位は酸素原子によって置き換えられていてもよく;
R1は、水素または分岐状もしくは直鎖状(C1−C6)アルキルを表し;
R2およびR3は、互いに独立に、水素または分岐状もしくは直鎖状(C1−C6)アルキルを表し;
nは、1または2を表し;
Kは、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはシアノを表し;そして
mは、0、1、2、3または4を表す]
のピリミジン化合物(ただし、2−(4−((2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)酢酸、4−(4−((2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)ブタン酸、および3−(4−((2−(3−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)アミノ)フェニル)プロパン酸は除く)、
あるいはその薬理学的に認容可能な塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、水和物または溶媒和物。 - Zが、互いに独立に、CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCH3、Cl、F、OHまたはCNを表し;
X1が、L−CO2R2基を表し;
Lが、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは1つまたは2つのハロゲン原子で置換されていてもよく;
R1が、水素または分岐状もしくは直鎖状(C1−C4)アルキルを表し;
R2が、水素または分岐状もしくは直鎖状(C1−C4)アルキルを表し;
Kが、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシルまたはシアノを表すことを特徴とする、
請求項1に記載のピリミジン化合物。 - Gが、以下の基G1〜G9から選択される、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し
Qが、以下の基Q1〜Q13
pは0、1、2、3または4を表し;
Xは、互いに独立に、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)ハロアルキル、(C1−C6)ハロアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシル、−NH2、−NH(C1−C6)アルキル、−N((C1−C6)アルキル)2、N−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−モルホリニル、−NH−C(O)−(C1−C6)アルキル、−C(O)−NH2、−C(O)−NH(C1−C6)アルキル、−C(O)−N((C1−C6)アルキル)2、−S(O)2−NH2、−S(C1−C6)アルキル、−S(O)−(C1−C6)アルキルまたは−S(O)2−(C1−C6)アルキルを表し、ここで上記のアルキル鎖は、分岐状であるか直鎖状であり、置換されていてもよく;
Lは、結合またはメチレンを表し、ここでメチレンは1つまたは2つのハロゲン原子で置換されていてもよい)
から選択されることを特徴とする、
請求項1または2に記載のピリミジン化合物。 - pが0または1を表すことを特徴とする、請求項3に記載のピリミジン化合物。
- Gが、G1、G2、G3またはG4から選択される、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルまたは場合により少なくとも1つの置換基Zで置換された6員のヘテロ芳香族を表し;そして、
Qが、請求項3に定義される化学基Q2、Q3、Q8またはQ9を表すことを特徴とする、
請求項3または4に記載のピリミジン化合物。 - Gが、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルG1を表し;そして、
Qが、化学基Q1、Q2またはQ3を表すことを特徴とする、
請求項3または4に記載のピリミジン化合物。 - Gが、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルG1を表し;そして、
Qが、化学基Q2を表すことを特徴とする、
請求項3または4に記載のピリミジン化合物。 - Gが、場合により少なくとも1つの置換基Zで置換されたフェニルG1を表し;そして、
Qが、化学基Q3を表すことを特徴とする、
請求項3または4に記載のピリミジン化合物。 - nが1を表すことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
- nが2を表すことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
- mが0を表すことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1つに記載のピリミジン化合物。
- 請求項1〜11のうちの1つに定義される少なくとも1種の化合物を含有する医薬。
- 請求項1〜11のうちの1つで定義される化合物を含む、PDE4酵素の阻害により治療できる状態または疾患の治療のための医薬であって、上記化合物が一般式(I)により表される形態に、またはそれらの酸もしくは塩基の形態に、または生理学的に認容可能な塩の形態に、またはそれらの溶媒和物の形態にある医薬。
- 上記化合物が、そのラセミ化合物もしくはその純粋な立体異性体の形態に、または任意の混合比の立体異性体の混合物の形態にある、請求項13に記載の医薬。
- PDE4酵素の阻害により治療できる状態または疾患が以下の群:
関節、皮膚および眼の炎症性疾患、胃腸の疾患および病訴、内部器官の炎症性疾患;増殖性疾患、上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞、線維性スペクトルの疾患、癌、代謝性疾患、精神障害、および末梢または中枢神経系の疾患、
から選択される、請求項13または14に記載の医薬。 - 前記の関節の炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎(ベヒテレフ病)、痛風および変形性関節症を含み;
前記の皮膚の炎症性疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎および扁平苔癬を含み;
前記の眼の炎症性疾患が、ブドウ膜炎を含み;
前記の胃腸の疾患および病訴が、消化器官の炎症性疾患を含み;
前記の内部器官の炎症性疾患が、ループス腎炎、慢性前立腺炎および間質性膀胱炎を含むSLE(全身性エリテマトーデス)を含み;
前記の増殖性疾患が、良性の前立腺肥大を含み;
前記の上昇した粘液産生を伴う呼吸器系または肺疾患、気道の炎症および/または閉塞が、COPD(慢性閉塞性肺疾患)、慢性気管支炎、ぜん息、肺線維症、アレルギー性および非アレルギー性鼻炎、閉塞性睡眠時無呼吸、嚢胞性線維症、慢性静脈洞炎、気腫、咳、肺胞炎、ARDS(急性呼吸促迫症候群)、肺水腫、気管支拡張症および肺炎を含み; 前記の線維性スペクトルの疾患が、肝線維症、全身性硬化症および強皮症を含み;
前記の癌が、血液癌、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫および神経膠腫を含み;
前記の代謝性疾患が、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満/肥満症および脂肪肝疾患(アルコール誘発性でない)を含み、
心疾患が、動脈硬化および肺動脈性高血圧症を含み;
前記の精神障害が、統合失調症、うつ病、双極性うつ病または躁うつ病、認知症、記憶喪失および全般性不安障害(GAD)を含み;そして
前記の末梢または中枢神経系の疾患が、パーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳卒中および筋萎縮性側索硬化症を含む、
請求項15に記載の医薬。
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