KR20090031951A - 피리디지논 유도체 - Google Patents

피리디지논 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090031951A
KR20090031951A KR1020097003799A KR20097003799A KR20090031951A KR 20090031951 A KR20090031951 A KR 20090031951A KR 1020097003799 A KR1020097003799 A KR 1020097003799A KR 20097003799 A KR20097003799 A KR 20097003799A KR 20090031951 A KR20090031951 A KR 20090031951A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
methyl
propoxy
pyridazin
pyrrolidin
Prior art date
Application number
KR1020097003799A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101429311B1 (ko
Inventor
로버트 엘. 허드킨스
커트 에이. 조세프
밍 타오
나딘 씨. 베크넬
그레그 호스테틀러
라스 제이. 에스. 크넛슨
앨리슨 엘. 줄리
Original Assignee
세파론, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 세파론, 인코포레이티드 filed Critical 세파론, 인코포레이티드
Publication of KR20090031951A publication Critical patent/KR20090031951A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101429311B1 publication Critical patent/KR101429311B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/36—Benzo-cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I*의 화합물, 그의 H3 억제제로서의 용도, 그의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I*>
Figure 112009011398814-PCT00415
피리디지논 유도체, H3 억제제, 수면발작, 수면/각성 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애

Description

피리디지논 유도체 {PYRIDIZINONE DERIVATIVES}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2006년 7월 25일자로 출원된 미국 가출원 제60/833,164호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 피리디지논 유도체, 그의 H3 억제제로서의 용도, 그의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
히스타민은 뉴런 활성의 잘 확립되어 있는 조절제이다. 적어도 4가지의 하위유형의 히스타민 수용체가 문헌에서 H1, H2, H3, H4로서 보고되어 있다. 히스타민 H3 수용체는 중추 신경계에서의 신경전달에서 주요 역할을 한다. H3 수용체는 1983년에 최초로 히스타민-함유 뉴런 상에서 발견되었으며, 이는 시냅스전에서 작용하여 현재 잘 확립되어 있는 신경전달물질인 생원성 아민 히스타민 (Arrang et al, 1983)의 방출 및 합성을 조절하는 것으로 제시되었다. H3 수용체는 뇌에서 우세하게 발현되어, 대뇌 피질, 편도, 해마, 선조체, 시상 및 시상하부에 국재화된다. H3 수용체는 또한 히스타민성 신경 말단 상에서 시냅스전에 국재화되며 억제성 자가수용체로서 작용한다 (Alguacil and Perez-Garcia, 2003; Passani et al, 2004; Leurs at al, 2005; Celanire et al, 2005; Witkin and Nelson, 2004). 이들 수용체가 히스타민에 의해 활성화되면, 히스타민 방출은 억제된다. H3 수용체는 또한 말초 (피부, 폐, 심혈관계, 장, GI관 등)에서 발견될 수 있다. H3 수용체는 또한 아세틸콜린, 도파민, GABA, 글루타메이트 및 세로토닌의 방출의 시냅스전 조절에 관련된다 (Repka-Ramirez, 2003; Chazot and Hann, 2001; Leurs et al, 1998 참조). H3 수용체는 시험관내 및 생체내에서 고도의 구성적 또는 자발적 활성을 보이며 (예를 들어, 수용체는 효능제 자극의 부재 하에 활성임), 따라서 수용체에 대한 리간드는 효능제, 중립 길항제 또는 역 효능제 효과를 나타낼 수 있다.
CNS에서의 히스타민성 뉴런의 위치 및 기능은 H3 수용체와 상호작용하는 화합물이 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울증, 정신의학적 장애 및 간질을 비롯한 다수의 치료 용도에서의 유용성을 가질 수 있다는 것을 제시한다 (Leurs et al, 2005; Witkin and Nelson, 2004, Hancock and Fox 2004; Esbenshade et al. 2006). H3 길항제/역 효능제는 위장 장애, 호흡기 장애, 예컨대 천식, 염증, 및 심근 경색에 중요할 수 있다.
문헌 [Ohtake et al., US 2006/0178375 A1]에는, 보고에 따르면 히스타민 수용체 H3 길항제 또는 역 효능제 활성을 나타내며 비만증, 당뇨병, 호르몬 분비 이상, 또는 수면 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물이 개시되어 있다.
문헌 [Celanire et al., WO 2006/103057 A1 및 WO 2006/103045]에는 옥사졸린 또는 티아졸린 잔기를 포함하는 화합물, 그의 제조 방법, 그의 제약 조성물 및 그의 H3 리간드로서의 용도가 개시되어 있다.
문헌 [Bertrand et al., WO 2006/117609 A2]에는 신규한 히스타민 H3 수용체 리간드, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도가 개시되어 있다.
문헌 [Schwartz et al., WO 2006/103546 A2]에는 히스타민의 H3 수용체의 길항제인 비-이미다졸 알킬아민 유도체를 사용하여 파킨슨병, 폐쇄성 수면 무호흡증, 수면발작, 루이체 치매, 및/또는 혈관성 치매를 치료하는 특정 방법이 개시되어 있다.
문헌 [Apodaca et al., EP 1 311 482 B1]에는 H3 수용체 리간드로서의 특정 비-이미다졸 아릴옥시피페리딘, 그의 합성, 및 히스타민 수용체에 의해 매개되는 장애 및 상태의 치료에 있어서의 그의 용도가 개시되어 있다.
쉬(Xu) 등은 특정 6-치환 페닐-4,5-디히드로-3(2H)-피리다지논, 그의 합성, 및 시험관내에서 ADP에 의해 유도된 래빗 혈소판 응집 억제 활성을 개시하였다.
이와 같이, 유익한 특성을 보유한 신규한 부류의 화합물에 대한 요구가 존재 한다. 본원에서 치환된 피리디지논 유도체라고 지칭하는, 현재 개시된 부류의 화합물이 본원에 개시된 다양한 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 작용제로서 유용한 것으로 발견되었다.
<발명의 개요>
따라서, 본 발명은, 부분적으로, H3 억제제로서 유용할 수 있으며, 그에 따라 특히 H3의 억제에 의해 매개되거나 조절될 수 있거나, 달리 H3 수용체 시스템과 관련된 질환, 장애, 및/또는 상태, 예를 들면 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울증, 정신의학적 장애, 간질, 위장 장애, 호흡기 장애 (예컨대 천식), 염증, 및 심근 경색을 치료하는 방법에서 유용할 수 있는 신규한 피리디지논 화합물에 관한 것이다. 바람직한 형태에서, 본 발명의 신규한 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염 형태는 하기 화학식 I*을 갖는다:
<화학식 I*>
Figure 112009011398814-PCT00001
상기 식에서:
X 및 Xa는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 S(O)q, O, 또는 NR15이고;
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
R2는
Figure 112009011398814-PCT00002
이고,
여기서:
X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (i), (ii), (iv), (vi), 또는 (ix)인 경우에, R3 및 R14는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, 또는 NR27이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (iv), (v), 또는 (viii)인 경우에, R3 및 R13은 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (viii)인 경우에, R3 및 R13b는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 함께
Figure 112009011398814-PCT00003
를 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 OR21이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R27, 또는 CO2R27이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 아릴알킬 C1-C6알콕실, S(=O)y-C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R13a, R13b, R13c, 및 R14a는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬이거나; 또는 R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13b 및 R14, 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하되; 단, R13 및 R14, R13b 및 R14, R13 및 R14a, R13b 및 R14a, R13c 및 R14a, R13 및 R13a, 및 R14 및 R14a 중 하나 이하의 쌍이 이들이 결합되어 있거나 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며, 여기서 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R15는 H, C1-C6 알킬, C(=O)R25, CO2R25이고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬C0-C4알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬C0-C4알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴C0-C4알킬, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
y는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 치료 유효량으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울증, 정신의학적 장애, 간질, 위장 장애, 호흡기 장애, 염증, 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서의 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 측면은 하기 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이다.
본 발명은 일반적으로 피리디지논 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물 및 그의 제약적 사용 방법에 관한 것이다.
상기 및 명세서 전반에 사용된 바와 같이, 하기 용어는, 달리 명시하지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 특정된 값의 ±10％ 범위의 값을 나타낸다. 예를 들어, 어구 "약 50"은 50의 ±10％, 또는 45 내지 55를 포함한다. 어구 "약 10 내지 100"은 10의 ±10％ 및 100의 ±10％, 또는 9 내지 110을 포함한다.
본원에 사용된, 형태 "x-y" 또는 "x 내지 y" 또는 "x에서 y"의 범위의 값은 정수 x와 y 및 이들 사이의 정수들을 포함한다. 예를 들어, 어구 "1-6" 또는 "1 내지 6" 또는 "1에서 6"은 정수 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 포함하고자 한다. 바람직한 실시양태는 범위 내 각각의 개별 정수 뿐만 아니라, 정수들의 하위조합도 포함한다. 예를 들어, "1-6"에 대해 바람직한 정수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 2 내지 6 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강하며, 바람직하게는 효능있는 치료제로 제형화 가능한 화합물을 나타낸다. 본 발명은 오직 안정한 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 "치환된"은 지시된 원자 상의 어느 하나 이상의 수소 원자가 "치환기"로서 본원에 지칭된 선택된 기로 대체되는 것을 나타내되, 단 치환된 원자의 원자가는 초과되지 않고, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환된 기는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1개의 독립적으로 선택된 치환기를 갖는다. 바람직한 치환기는 비제한적으로 F, Cl, Br, I, OH, OR, NH2, NHR, NR2, NHOH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, =O, C(=O)R, COOH, CO2R, O-C(=O)R, C(=O)NRR', NRC(=O)R', NRCO2R', OC(=O)NRR', -NRC(=O)NRR', -NRC(=S)NRR', 및 -SO2NRR' (여기서 R 및 R'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴임)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내며, 1개 내지 3개의 탄소 원자가 보다 바람직하다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 헥실, 옥틸 등이 있다. 알킬-함유기, 예컨대, 알콕시, 알콕시카르보닐 및 알킬아미노카르보닐 기의 알킬 잔기는 상기 정의된 알킬과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 저급 알킬 기는 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는, 상기 정의된 알킬 기이다. "C1-C4 알킬"과 같은 명칭은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타낸다. 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 2개 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. "C2-C8 알케닐"이라는 명칭은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 라디칼을 나타낸다. 알케닐 기의 예로는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 2,4-펜타디에닐 등이 있다. 알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 2개 내지 8개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. "C2-C8 알키닐"이라는 명칭은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 라디칼을 나타낸다. 그 예로는 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 3,5-헥사디이닐 등이 있다. 알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 포화되거나 부분 포화된 모노시클릭 또는 비시클릭 알킬 고리계를 나타낸다. 특정 실시양태는 3개 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 또는 4개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 실시양태는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. "C5-C7 시클로알킬"과 같은 명칭은 5개 내지 7개의 고리 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 라디칼을 나타낸다. 시클로알킬 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 피넨닐, 피난닐, 및 아다만타닐과 같은 기들이 있다. 시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6개 내지 12개의 고리 탄소 원자를 갖는, 치환되거나 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭의 탄화수소 방향족 고리계를 나타낸다. 그 예로는 페닐 및 나프틸이 있다. 바람직한 아릴기로는 비치환되거나 비환된 페닐 및 나프틸 기가 있다. "아릴"의 정의에는, 예를 들어 방향족 고리가 시클로알킬 고리에 융합된 고리계를 비롯한 융합 고리계가 포함된다. 이러한 융합 고리계의 예로는 인단, 인덴, 및 테트라히드로나프탈렌이 있다. 아릴 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대, -O-, -N- 또는 -S-에 의해 대체된, 치환되거나 비치환된 카르보시클릭 기를 의미한다. 특정 실시양태는 4 내지 9-원 고리, 바람직하게는 3 내지 7-원 고리를 포함하고, 다른 실시양태는 5 또는 6-원 고리를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소는 비-방향족 고리 내에서 임의로 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬 기를 포함하는 것으로 한다. 헤테로시클릭 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대, -O-, -N- 또는 -S-로 대체된, 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 특정 실시양태는 5 또는 6-원 고리를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사티올릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 옥사트리아졸릴, 푸라자닐, 테트라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피콜리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 티아나프테닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 및 퀴녹살리닐이 있다. "헤테로아릴"의 정의에는 융합 고리계, 예를 들어, 방향족 고리가 헤테로시클로알킬 고리에 융합되어 있는 고리계가 포함된다. 이러한 융합 고리계의 예에는, 프탈아미드, 프탈산 무수물, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 크로멘, 및 이소크로멘이 포함된다. 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수 있다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 헤테로아릴은 피리디닐, 보다 바람직하게는 피리딘-2-일, 또는 티에닐이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 1개 이상의 고리 탄소 원자가 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대, -O-, -N- 또는 -S-로 대체된 시클로알킬 기를 나타낸다. 특정 실시양태는 4 내지 9-원 고리, 바람직하게는 3 내지 7-원 고리, 보다 바람직하게는 3 내지 6-원 고리를 포함하고, 다른 실시양태는 5 또는 6-원 고리를 포함한다. 헤테로시클로알킬 기의 예에는 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라잘리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 헥사히드로피리미디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디티올릴, 옥사티올릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 피라닐, 옥사지닐, 옥사티아지닐, 및 옥사디아지닐, 바람직하게는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 오라자파닐, 보다 바람직하게는 피롤리디닐 또는 피페리디닐이 포함된다. 헤테로시클로알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 아릴기로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 아릴알킬 기의 예로는 비제한적으로 벤질, 브로모벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 디페닐에틸, 나프틸메틸 등, 바람직하게는 벤질이 있다. 아릴알킬 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 아미노기와 카르복실기 둘 다를 함유하는 기를 나타낸다. 아미노산의 구체예로는 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산이 있다. α-아미노산의 화학식은 HOOC-CH(측쇄)-NH2이다. 아미노산은 D 배열, L 배열 또는 라세미체 배열일 수 있다. 아미노산으로는 자연 발생 및 비-자연 발생 잔기가 있다. 자연 발생 아미노산으로는 단백질에서 발견되는 20개의 표준 α-아미노산, 예컨대 글리신, 세린, 티로신, 프롤린, 히스티딘, 글루타민 등이 있다. 자연 발생 아미노산은 또한 비-α-아미노산 (예컨대, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 호모시스테인 등), 희귀 아미노산 (예컨대, 4-히드록시프롤린, 5-히드록시리신, 3-메틸히스티딘 등) 및 비-단백질 아미노산 (예컨대, 시트룰린, 오르니틴, 카나바닌 등)을 포함할 수도 있다. 비-자연 발생 아미노산은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 천연 아미노산의 유사체도 포함한다 (본원에 참고로 포함되는 문헌 [Lehninger, A. L. Biochemistry, 2nd ed.; Worth Publishers: New York, 1975; 71-77] 참조). 또한, 비-자연 발생 아미노산은 측쇄가 합성 유도체로 대체된 α-아미노산도 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 대한 치환기는 카르복실기의 히드록실 잔기를 제거한 후의 아미노산 잔기 (즉, 화학식 -C(=O)CH(측쇄)-NH2의 기)를 포함한다. 자연 발생 및 비-자연 발생 α-아미노산의 대표적인 측쇄로는 하기 표 1에 제시된 것들이 있다.
Figure 112009011398814-PCT00004
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본원에 기재된 하나 이상의 질환 및 상태를 앓고 있거나 이를 앓을 가능성이 있는 온혈 동물, 예를 들어 포유동물, 바람직하게는 인간 또는 아동을 나타낸다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 특정 장애의 징후를 예방 또는 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 나타낸다. 이러한 장애는 비제한적으로 본원에 기재된 수용체의 이상 활성과 관련된 병리학적 및 신경학적 장애를 포함하며, 여기서 치료 또는 예방은 수용체를 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 이의 활성을 억제, 유도 또는 증강시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은, 정상적인 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제가 되는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여량"은 환자에게 투여될 수 있으며, 본원의 하기에 기재되는 바와 같이 활성 화합물 그 자체를 포함하는, 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로서 또는 제약상 허용되는 조성물로서 용이하게 취급 및 패키징되어 그렇게 남아있을 수 있는 단일 투여량을 나타낸다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염의 제조에 의해 개질된, 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용되는 염의 예로는 비제한적으로 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리성 또는 유기 염 등이 있다. 제약상 허용되는 염으로는, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염이 있다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다. 이들 생리학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 유리 아민 염기를 수성 알콜 중에서 과량의 산으로 용해시키거나, 유리 카르복실산을 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화물, 또는 아민으로 중화시켜 제조된다.
본원 전반에 기재된 화합물은 다른 형태로 사용되거나 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 아미노-함유 화합물은 산 부가염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 종종 이러한 염은 화합물의 단리 및 취급 특성을 개선시킨다. 예를 들어, 시약, 반응 조건 등에 따라, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 그들의 염산염 또는 토실레이트 염으로서 사용되거나 제조될 수 있다. 동형 결정질 형태, 모든 키랄 및 라세미 형태, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 및 산 염 수화물 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다.
본 발명의 특정 산성 또는 염기성 화합물은 쯔비터이온으로 존재할 수 있다. 유리 산, 유리 염기 및 쯔비터이온을 비롯한 화합물의 모든 형태는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다. 아미노 및 카르복시 기 둘 다를 함유하는 화합물은 종종 그의 쯔비터이온 형태와 균형상태로 존재하는 것으로 당업계에 익히 공지되어 있다. 이와 같이, 예를 들어, 아미노 및 카르복시 기 둘 다를 함유하는 본원 전반에 기재된 화합물 모두는 또한 그의 상응하는 쯔비터이온에 대한 언급을 포함한다.
본원에 사용된 "전구약물"은 반응의 목적 부위에 이르는 활성 종의 양을 최대화하도록 특수하게 고안된 화합물을 의미하며, 이는 자연적으로는 목적하는 활성에 대해 전형적으로 불활성이거나 최소로 활성이나, 생물변형을 통해 생물학적으로 활성인 대사물질로 전환된다.
따라서, 전구약물은, 예컨대 히드록시, 아미노 또는 카르복시 기가 임의의 기에 결합하여, 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되었을 때 상기 임의의 기가 절단되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 카르복실산을 형성하는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 그 예로는 비제한적으로 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체; 및 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 알킬아릴 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 페닐, 벤질 및 페네틸 에스테르 등이 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 함유할 수 있고, 광학 활성 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 따라서, 구체적 입체화학적 또는 다른 이성질체 형태가 구체적으로 명시되지 않고/거나 아키랄(achiral)이지 않는 한, 모든 입체생성 (예컨대, 키랄이든 라세미체이든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및/또는 메소 형태), 모든 아키랄, 모든 기하학적, 및/또는 모든 형태학적 이성질체 형태를 비롯한 구조의 모든 이성질체 형태가 의도된다. 구조가 광학 활성 형태로 존재하는 입체생성 형태를 비롯하여 입체생성 중심을 갖는 것들을 포함한 구조의 이러한 이성질체 형태를 제조하고 단리하는 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 입체이성질체의 혼합물은 라세미체 형태의 분할, 정상, 역상, 및 키랄 크로마토그래피, 우선적 염 형성, 재결정화 등을 비제한적으로 포함하는 표준 기술에 의해, 또는 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해 또는 목적 키랄 중심의 계획적인 합성에 의해 분리될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적 (예를 들어, 예방조치적), 치유적 및/또는 완화적 치료를 포함한다.
임의의 변수가 임의의 구성요소 또는 임의의 화학식에서 1회 이상 나타날 경우에, 각 경우에서 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 화학식 및 화학적 명칭은 기본적인 화학적 화합물을 바르고 정확하게 반영하는 것으로 믿어진다. 그러나, 본 발명의 특성 및 값은 이들 화학식의 이론적 정확성에 전체적으로 또는 부분적으로 좌우되지 않는다. 이와 같이, 본원에 사용된 화학식 뿐만 아니라 상응하게 제시된 화합물의 것인 화학적 명칭은 본 발명을 입체화학이 명확하게 정의된 곳을 제외하고는, 임의의 구체적 호변이성질체 형태 또는 임의의 구체적 광학 또는 기하학적 이성질체로 이를 한정하는 것을 비롯하여 어떠한 방식으로든 한정하고자 하는 것이 아니다.
따라서, 본 발명은 부분적으로 하기 화학식 I*를 갖는 신규한 피리디지논 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염 형태에 관한 것이다:
<화학식 I*>
Figure 112009011398814-PCT00005
상기 식에서:
X 및 Xa는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 S(O)q, O, 또는 NR15이고;
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
R2는
Figure 112009011398814-PCT00006
이고,
여기서:
X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (i), (ii), (iv), (vi), 또는 (ix)인 경우에, R3 및 R14는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, 또는 NR27이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (iv), (v), 또는 (viii)인 경우에, R3 및 R13은 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (viii)인 경우에, R3 및 R13b는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 함께
Figure 112009011398814-PCT00007
를 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 OR21이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R27, 또는 CO2R27이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 아릴알킬 C1-C6알콕실, S(=O)y-C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
R13a, R13b, R13c, 및 R14a는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬이거나; 또는 R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13b 및 R14, 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하되; 단, R13 및 R14, R13b 및 R14, R13 및 R14a, R13b 및 R14a, R13c 및 R14a, R13 및 R13a, 및 R14 및 R14a 중 하나 이하의 쌍이 이들이 결합되어 있거나 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며, 여기서 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R15는 H, C1-C6 알킬, C(=O)R25, CO2R25이고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬C0-C4알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬C0-C4알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴C0-C4알킬, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
s는 1, 2, 또는 3이고;
y는 0, 1, 또는 2이다.
특정의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I 또는 I*의 화합물은 6-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 이외의 것이다. 화학식 I 또는 I*의 화합물의 다른 바람직한 실시양태에서; Xa 및 X가 각각 CH이고, Y가 O이고, n이 0이고, 각각의 R4가 H이고, m이 2, 3, 또는 4,이고 R1이 메틸아미노, 히드록시에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일이고, R2가 Y-(CHR4)m-R1 기인 경우에, R2는 4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온-6-일 이외의 것이다.
일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약상 허용되는 염 형태를 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112009011398814-PCT00008
상기 식에서:
X 및 Xa는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
Y는 S(O)q, O, 및 NR15로부터 선택되고;
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
R2는
Figure 112009011398814-PCT00009
이고,
여기서:
X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -(CH2)s-, -CH2Z-, CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, NR27이거나; 또는
R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 결합하여
Figure 112009011398814-PCT00010
를 형성할 수 있고;
R4는 H, C1-C6알킬, 또는 OR21이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R27, 또는 CO2R27이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나; 또는 R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R15는 H, C1-C6 알킬, C(=O)R25, CO2R25이고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R22는 각 경우에 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R25는 C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
s는 1, 2, 또는 3이다.
본 발명의 실시양태는 하기 구조 I**를 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
<화학식 I**>
Figure 112009011398814-PCT00011
상기 식에서:
Y는 O이고;
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리이거나; 또는 R1은 NR10R11, 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이며, 여기서 알킬, 페닐 및 벤질 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R22는 각 경우에 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R26은 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 3이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure 112009011398814-PCT00012
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ia의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1 및 R2; 또는 R1 및 Y; 또는 R1, R2 및 Y 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ib>
Figure 112009011398814-PCT00013
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ib의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1 및 R2; 또는 R1 및 Y; 또는 R1, R2 및 Y 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ib의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ic의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ic>
Figure 112009011398814-PCT00014
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ic의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1 및 R2; 또는 R1 및 Y; 또는 R1, R2 및 Y 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ic의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Id의 화합물을 포함한다:
<화학식 Id>
Figure 112009011398814-PCT00015
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Id의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1; 또는 R1 및 m; 또는 R1, R13 및 R14 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Id의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ie의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ie>
Figure 112009011398814-PCT00016
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ie의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1; 또는 R1, R13 및 R14 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ie의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 If의 화합물을 포함한다:
<화학식 If>
Figure 112009011398814-PCT00017
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 If의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1; 또는 R12; R1 및 R12의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 If의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ig의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ig>
Figure 112009011398814-PCT00018
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ig의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1; 또는 R12; 또는 R1 및 R12의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ig의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ih의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ih>
Figure 112009011398814-PCT00019
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ih의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1; 또는 R1 및 R13; 또는 R1, R23 및 R24의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ih의 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ii의 화합물을 포함한다:
<화학식 Ii>
Figure 112009011398814-PCT00020
상기 식에서, 각 변수는 화학식 I에서 정의된 바와 같다. 본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 Ii의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 R1 및 R12 기의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 Ii의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에는, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약상 허용되는 염 형태가 포함된다:
Figure 112009011398814-PCT00021
상기 식에서:
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
R2는
Figure 112009011398814-PCT00022
이고;
R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는 R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있거나; 또는 R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 결합하여
Figure 112009011398814-PCT00023
를 형성하고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각, 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이며, 여기서 알킬, 페닐 및 벤질 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있으며; 여기서 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R22는 각 경우에 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 3이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 또는 2이다.
본원에 사용된 "본 발명의 실시양태"는, 달리 구체적으로 제공되지 않는 한, 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및 II 중 어느 하나의 화합물의 전체 범주, 또는 이들의 조합 또는 하위조합을 포함하는 것으로 한다.
본 발명의 실시양태는 Y가 O인 화합물을 포함한다. 다른 실시양태에서 Y는 S(O)q이거나, 또는 Y는 NR15이다.
본 발명의 실시양태는 R1이 NR10R11인 화합물, R10 및 R11이 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 둘 다 C1-C6 알킬인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 R1은 1 또는 2개의 질소 원자, 보다 바람직하게는 1개 의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리, 바람직하게는 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서 R1은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 5-원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 또는 피라졸리디닐이다. 다른 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대 피페리디닐, 피페라지닐, 또는 헥사히드로피리미디닐이다. 특정의 바람직한 실시양태에서, R1은 고리 질소 원자를 통해 Y에 부착되어 있다. 다른 바람직한 실시양태에서, R1은 고리 탄소 원자를 통해 Y에 부착되어 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, R1은
Figure 112009011398814-PCT00024
; 보다 바람직하게는
Figure 112009011398814-PCT00025
이다.
잔기 Y-(CHR4)m-R1의 특정의 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 탄소 중심 [(즉, 하위기 "-(CHR4)m-"), 상기 하위기는 Y-(CHR4)m-R1 잔기에 "m"개 존재함]은 특성상 키랄일 가능성을 가질 수 있다. 즉, 하위기 내의 탄소 중심에 부착된 4개의 상이한 기가 존재할 수 있다. 각각의 -(CHR4)-는 독립적으로 키랄일 수 있고 모든 가능한 입체이성질체 조합은 본 발명의 범주 내에 있다. 특정의 보다 바람직한 실시양태에서, m은 3이고, 보다 바람직하게는 잔기 Y-(CHR4)m-R1은
Figure 112009011398814-PCT00026
이다.
본 발명의 실시양태는 R2가
Figure 112009011398814-PCT00027
(R2A)인 화합물을 포함한다.
특정 실시양태에서 R2는
Figure 112009011398814-PCT00028
(R2B)이다.
다른 실시양태에서, R2는
Figure 112009011398814-PCT00029
(R2C)이다.
다른 실시양태에서, R2는
Figure 112009011398814-PCT00030
(R2D)이다.
다른 실시양태에서, R2는
Figure 112009011398814-PCT00031
(R2E)이다.
다른 실시양태에서; R2는 R2A 내지 R2E의 조합일 수 있다. 예를 들어, 상기 조합은 R2A, R2C, R2D, 및 R2E; R2A, R2B, R2D, 및 R2E; R2A, R2B, 및 R2C; R2A, R2D, 및 R2E; R2A, R2D, 및 R2E; R2A 및 R2B; R2B 및 R2C; R2D 및 R2E; 등을 포함한다.
다른 실시양태에서, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00032
(상기 식에서:
X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
각각의 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (i), (ii), (iv), (vi), 또는 (ix)인 경우에, R3 및 R14는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, 또는 NR27이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (iv), (v), 또는 (viii)인 경우에, R3 및 R13은 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (viii)인 경우에, R3 및 R13b는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 함께
Figure 112009011398814-PCT00033
를 형성할 수 있음)이고;
바람직하게는 R2는 (i), (ii), (iv), (vi), (viii), 또는 (ix)이다. 특정 의 보다 바람직한 실시양태에서, R2는 (iv)이거나; 또는 R2는 (i)이고; 보다 바람직하게는
Figure 112009011398814-PCT00034
이거나; 또는 R2는 (iii)이고 R13 중 하나는 시클로프로필이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 (vi), (viii), 또는 (ix)이다.
일부 바람직한 실시양태에서, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00035
, 보다 바람직하게는
Figure 112009011398814-PCT00036
, 보다 더 바람직하게는
Figure 112009011398814-PCT00037
이다.
또 다른 바람직한 일부 실시양태에서, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00038
이다.
또 다른 실시양태에서, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00039
이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, R2는 Y-(CHR4)-R1 기에 대해 파라이다. 특정 실시양태에서 X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)-R1 기에 대해 메타이거나, R2는 Y-(CHR4)-R1 기에 대해 파라이다. 다른 실시양태에서 X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)-R1 기에 대해 메타 또는 파라이다. 다른 실시양태에서 3가지 경우의 R2 기 중 어느 것과 조합하여, R13 및 R14는 독립적으로 H이거나, 이들은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이거나, 이들은 각각 독립적으로 아릴이거나, 또는 이들은 각각 독립적으로 아릴알킬이다. R2의 추가의 실시양태에서, R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐 고리를 형성할 수 있거나, 이들은 융합된 티에닐 고리를 형성할 수 있거나, 이들은 융합된 피롤릴 고리를 형성할 수 있거나, 이들은 융합된 시클로펜틸 고리를 형성할 수 있거나, 또는 이들은 융합된 시클로헥실 고리를 형성할 수 있다. 결합하여 융합된 티에닐 고리를 형성하는 R13 및 R14의 예는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112009011398814-PCT00040
.
본 발명의 실시양태는 n이 0인 화합물을 포함한다. 특정 실시양태는 n이 1인 화합물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 n이 2인 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 R3이 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24, 바람직하게는 F, Cl, Br, 또는 C1-C6 알킬, 보다 바람직하게는 F인 화합물을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서 R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서 R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이다. 다른 실시양태에서, R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -(CH2)s-를 형성할 수 있다. 일례는 하기 구조를 갖는 s가 2인 화합물을 포함한다:
Figure 112009011398814-PCT00041
.
본 발명의 특정 실시양태에서, s는 2이거나, 또는 s는 3이다. 다른 실시양태에서, R3 및 R14는 결합하여 -CH2Z- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며; 여기서 Z는 O, S(O)y, NR27이다. 특히, R3 및 R14는 결합하여 -CH2Z-를 형성할 수 있거나 또는 이들은 결합하여 CH2CH2Z-를 형성할 수 있다. 특정 실시양태에서, Z는 O이고, 다른 실시양태에서 Z는 -S-이다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 결합하여 하기를 형성할 수 있다:
Figure 112009011398814-PCT00042
.
일례는 하기 구조의 화합물을 포함한다:
Figure 112009011398814-PCT00043
.
본 발명의 실시양태는 R4가 H, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알콕실, 바람직하게는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. R4가 알킬인 실시양태에서, 이는 바람직하게는 C1-C3알킬, 보다 바람직하게는, C1C6알킬이며, 메틸이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 실시양태는 R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m이 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물을 포함한다. 특히, m은 1이거나, m은 2이거나, m은 3이거나, m은 4이거나, m은 5이거나, 또는 m은 상기의 임의의 조합, 예컨대 1 및 2; 1 및 3; 2 및 3; 1, 2, 및 3; 등일 수 있다. 다른 실시양태는 R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m이 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5인 화합물을 포함한다. 특히, m은 0이거나, m은 1이거나, m은 2이거나, m은 3이거나, m은 4이거나, m은 5이거나, 또는 m은 상기의 임의의 조합, 예컨대 0 및 1; 0 및 2; 0, 1, 및 2; 1, 2, 및 3; 등일 수 있다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시양태에서, s는 2이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴, 보다 바람직하게는 H 또는 헤테로아릴이며, 헤테로아릴이 보다 더 바람직하다. 달리, C1-C6알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴이 일부 실시양태에서 바람직하다.
본 발명의 특정의 바람직한 실시양태에서, R13, R14, R13a, R13b, R13c, 및 R14a는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며, 보다 바람직하게는 R13, R14, R13a, R13b, R13c, 및 R14a 중 하나 이상은 C1-C6알킬이다. 다른 달리 바람직한 실시양태에서, R13a 및 R13은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나; 또는 R14a 및 R14는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13b 및 R14, 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하되; 단, R13 및 R14, R13b 및 R14, R13 및 R14a, R13b 및 R14a, R13c 및 R14a, R13 및 R13a, 및 R14 및 R14a 중 하나 이하의 쌍이 이들이 결합되어 있거나 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며; 여기서 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된다. 보다 바람직하게는, R13 및 R14, R13b 및 R14, 또는 R13 및 14a, 또는 R13b 및 14a, 또는 R13c 및 R14a는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하며; 또한 시클로알킬 고리는 C3-C4시클로알킬 고리이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, R14는 헤테로아릴이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, R20은 알킬이고; 다른 실시양태에서 R20은 시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로부틸이다. 또 다른 실시양태에서, R20은 F, Cl, CF3, NR23R24, 또는 OR26으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 시클로알킬C0-C4알킬, 또는 헤테로시클로알킬C0-C4알킬, 보다 바람직하게는 OR26으로 임의로 치환된 C1-C6알킬이다.
본 발명의 특정의 다른 바람직한 실시양태에서, R21은 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, R23 및 R24는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R26은 H 또는 C1-C6알킬이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시양태에서, X 및 Xa 중 하나 이상은 CH이고, 보 다 바람직하게는 X 및 Xa는 각각 CH이다.
본 발명의 실시양태는:
X 및 Xa는 CH이고;
Y는 O이고;
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리이거나; 또는 R1은 NR10R11, 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R2는
Figure 112009011398814-PCT00044
이거나; 또는
R2는
Figure 112009011398814-PCT00045
이고;
R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있거나; 또는
R3은 각 경우에 독립적으로, H; F; Cl; Br; I; OR21; NR23R24; NO2; CN; CF3; C1-C6 알킬; C(=O)R21; CO2R21; 또는 C(=O)NR23R24이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이며, 여기서 알킬, 페닐 및 벤질 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리는 1 내지 3 개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나; 또는
R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R22는 각 경우에 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 3이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는:
X는 N이고 Xa는 N 또는 CH이거나; 또는 X 및 Xa는 각각 N이거나; 또는 X는 N이고 Xa는 CH이고;
Y는 O이고;
R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 5 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리이거나; 또는 R1은 NR10R11, 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리디닐 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는 R1은 피롤리디닐 또는 피페리디닐이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R2는
Figure 112009011398814-PCT00046
이거나; 또는
R2는
Figure 112009011398814-PCT00047
이고;
R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있거나; 또는
R3은 각 경우에 독립적으로, H; F; Cl; Br; I; OR21; NR23R24; NO2; CN; CF3; C1-C6 알킬; C(=O)R21; CO2R21; 또는 C(=O)NR23R24이고;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내 지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R12는 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이며, 여기서 알킬, 페닐 및 벤질 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나, 또는 R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되거나; 또는
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이거나; 또는
R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있고;
R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 시클로알킬, 3 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5 또는 6-원 헤테로아릴, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
R21은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
R22는 각 경우에 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 3이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1, 또는 2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 실시양태는:
X 및 Xa는 CH이고;
Y는 O이고;
R1은 NR10R11, 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 3이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
특히, 제1 실시양태는:
R1은 질소 원자에 의해 부착되어 있고;
R2는:
Figure 112009011398814-PCT00048
이고;
R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐 또는 티에닐 고리를 형성하고;
m은 3인 화합물을 포함한다.
다른 실시양태에서, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00049
이다.
추가의 실시양태에서, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00050
이다.
제2의 특정 실시양태에서:
R1은 질소 원자에 의해 부착되어 있고;
R2는:
Figure 112009011398814-PCT00051
이고;
R13 및 R14는 결합하여 융합된 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고;
m은 3이다.
제3의 특정 실시양태에서:
R1은 질소 원자에 의해 부착되어 있고;
R2는:
Figure 112009011398814-PCT00052
이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;
m은 3이다.
제4의 특정 실시양태에서:
R1은 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 고리 탄소 원자에 의해 부착되어 있고 각각은 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R2는:
Figure 112009011398814-PCT00053
이고;
R4는 H이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;
m은 0 또는 1이다.
제5의 특정 실시양태에서:
R1은 질소 원자에 의해 부착되어 있고;
R2는:
Figure 112009011398814-PCT00054
이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;
m은 3이다.
제6의 특정 실시양태에서:
R1은 질소 원자에 의해 부착되어 있고;
R2는:
Figure 112009011398814-PCT00055
이고;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐, 또는 벤질이고;
m은 3이다.
제7의 특정 실시양태에서:
R1은 질소 원자에 의해 부착되어 있고;
R2는 R3에 대해 오르토이고, R2는:
Figure 112009011398814-PCT00056
이고;
R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성하고;
m은 3이다.
본 발명의 실시양태는:
X 및 Xa는 CH이고;
Y는 O이고;
R1은 NR10R11, 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있고;
R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 3이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은, 적합한 경우에, 화학식 I의 화합물에 대해 상기된 실시양태를 구체화한 화학식 II의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 추가의 실시양태는 기 R1; 또는 R1 및 R13; 또는 R1, R23 및 R24 등의 바람직한 잔기를 갖는 화학식 II의 화합물을 포함한다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물의 특정 실시양태에서:
R1은 NR10R11, 피롤리디닐 또는 피페리딜이며, 여기서 피롤리디닐 및 피페리딜 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물의 다른 실시양태에서:
R3은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 결합하여 -CH2CH2-를 형성할 수 있다.
특정 실시양태에서, 하기 화학식 I*:
<화학식 I*>
Figure 112009011398814-PCT00057
의 화합물은
2-메틸-6-{4-[(R)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-{3,5-디플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메 틸-2H-피리다진-3-온;
6-{3-클로로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
2,6-디메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2,6-디메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페 닐}-2H-피리다진-3-온;
2-(3-메틸-피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온 히드로클로라이드;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2-티오펜-3-일-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-티오펜-3-일-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
5-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
2-(2-플루오로-에틸)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
4-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
4-{4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온;
2-메틸-4-{3-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-메틸-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
4-{3-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-이소프로필-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴;
2-[3-(피페리딘-1-일)-프로폭시]-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴;
2-(2-히드록시에틸)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}- 2H-피리다진-3-온;
6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[3-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-{3-메톡시-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리미딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-이소프로필-2H-피리다진-3-온;
6-{6-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-2H-피리다진-3- 온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-((R)-1-시클로헥실-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-((R)-1-시클로헥실-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-((R)-1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-((R)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-시클로부틸-6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-시클로부틸-6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-시클로부틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸) -4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-피페리딘-1-일-프로폭시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-시클로부틸-6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-4,5-디 히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
5,5-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{3,5-디플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{3,5-디브로모-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{3,5-디플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-4,5-디히드로 -2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
(R)-6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
(S)-6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-에틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-2-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 라세미체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 부분입체이성질체;
5-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진- 3-온;
5-메틸-6-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{(R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-페닐-2H-피리다진-3-온;
6-메틸-2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
2-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-6-페닐-2H-피리다진-3-온;
2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-피리딘-3-일-2H-피리다진-3-온;
4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4- d]피리다진-7-온;
3-메틸-4-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온;
3-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온;
3-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온;
8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-에틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
8-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-4,4a,5,6-테트라히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
6-{2-메톡시-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{2-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-피리딘-2-일-4,5- 디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5,6-디히드로-3H-벤조[f]신놀린-2-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,4a,5,6-테트라히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-메톡시메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[(R)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-[4-((S)-2-메틸-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-((R)-2-메틸-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-{3,5-디브로모-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-메톡시메틸-5-{2-메틸-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-{2-메틸-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-메톡시메틸-5-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-페닐]-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온;
4-메톡시-2-메톡시메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-메톡시-2-메톡시메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-메톡시-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-(시클로부틸-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-(시클로펜틸-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-에틸-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-이소프로필-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
6-[4-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[2-히드록시-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[(S)-2-히드록시-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[(R)-2-히드록시-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[4-((R)-2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온; 및
6-시클로프로필-2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 이들은:
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 ;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온; 및
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
보다 더 바람직하게는, 이들은:
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[ 4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온; 및
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 보다 바람직하게는, 이들은:
4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[ 4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0] 헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로- 2H-피리다진-3-온; 및
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 화합물 6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
특정의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은:
2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-이소프로필-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-이소프로필-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-이소프로필-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-에틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
2-(2,4-디클로로-벤질)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페 닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-(3,5-디클로로-페닐)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-메틸-6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-벤질-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
2-벤질-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
5-이소프로필-7-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
5-이소프로필-7-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
5-이소프로필-7-{4-[3-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
5-이소프로필-7-{4-[3-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
5-이소프로필-7-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5H-티에노[2,3-d]-피 리다진-4-온;
5-이소프로필-7-{4-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-((2R,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-((2R,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3- d]피리다진-4-온;
7-{4-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
5-프로필-7-{4-[3-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
5-(4-클로로-벤질)-7-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5H-티에노[2,3- d]피리다진-4-온;
5-(4-클로로-벤질)-7-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
2,4-디메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-이소프로필-4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-이소프로필-4-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-벤질-4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
2-벤질-4-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
4-벤질-2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
4-벤질-2-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-페닐-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-5-페닐-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
2-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
2-메틸-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
2-메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
4-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-프탈라진-1-온;
2-(4-클로로-벤질)-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
2-(4-클로로-벤질)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온;
4-{4-[3-(부틸-에틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온;
4-[4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르;
2-메틸-4-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-프탈라진-1-온;
4-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르;
2-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
6-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
2-메틸-8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2-페닐-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
2-벤질-8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
2-이소프로필-8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
2-메틸-7-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2H-프탈라진-1-온;
2-메틸-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2H-프탈라진-1-온; 및
6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약상 허용되는 염 형태로 이루어진 군으로부터 선택되며; 화합물 6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염이 보다 바람직하다.
제2 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 22 내지 38, 49 내지 50 및 52 내지 55로부터 선택된다. 제3 실시양태에서, 화합물은 실시예 12, 및 56 내지 61로부터 선택된다. 제4 실시양태에서, 화합물은 실시예 1 내지 3, 5 내지 7, 9 내지 11, 13 내지 15, 18, 20, 39 내지 48, 및 81로부터 선택된다. 제5 실시양태에서, 화합물은 실시예 51, 및 62 내지 74로부터 선택된다. 제6 실시양태에서, 화합물은 실시예 4, 8, 16 내지 17, 및 19로부터 선택된다. 제7 실시양태에서, 화합물은 실시예 75 내지 78로부터 선택된다. 제8 실시양태에서, 화합물은 실시예 79 및 80으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 비-독성 산 또는 염기 부가염과의 상기 화합물의 조합으로부터 유도된 본 발명의 화합물의 염을 포함한다.
산 부가염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질 산 및 인산 뿐만 아니라, 유기산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 프로피온산, 타르타르산, 글루탐산, 살리실산, 옥살산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 숙신산, 및 벤조산, 및 관련된 무기산 및 유기산을 포함한다.
염기 부가염은 무기 염기, 예컨대 암모늄 및 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등으로부터 유도된 것들 뿐만 아니라, 염기성 유기 아민, 예컨대 지방족 및 방향족 아민, 지방족 디아민, 히드록시 알크아민 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 이와 같이 본 발명의 염을 제조하는 데 유용한 이러한 염기는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 시클로헥실아민, 에탄올아민 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염 이외에, 다른 염들이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제, 기타 염의 제조, 또는 화합물 또는 중간체의 동정 및 특성화에서 중간체로서 작용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 또한, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트 등과의 다양한 용매화물로서 존재할 수 있다. 상기 용매화물의 혼합물을 또한 제조할 수 있다. 상기 용매화물의 기원은 결정화의 용매로부터 유래하거나, 제조 또는 결정화의 용매에 내재하거나, 또는 상기 용매에 대해 외재하는 것일 수 있다. 상기 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 제약상 허용되는 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 "전구약물"은 대상체의 체내에서 대사 과정에 의해 본 발명의 범주 내에 있는 화학식을 갖는 활성제로 전환되는 임의의 화합물을 포함하는 것으 로 한다. 전구약물은 약제의 다수의 바람직한 특성 (예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증강시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차가, 예를 들어, 문헌 [Prodrugs, Sloane, K. B., Ed.; Marcel Dekker: New York, 1992]에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 것으로 인식된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 둘 다 포함한다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 라세미체로서 제조되며, 그 자체로 편리하게 사용될 수 있으나, 경우에 따라 개별 거울상이성질체가 통상의 기술에 의해 단리 또는 합성될 수 있다. 이러한 라세미체 및 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 광학 활성 형태를 제조하고 단리하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체적으로 순수하거나 거울상이성질체적으로 풍부한 출발 물질을 사용한 입체특이적 합성법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 생성물의 특정 입체이성질체는 당업계에 공지된 기술, 예컨대 라세미체 형태의 분할, 정상, 역상 및 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 효소적 분할, 또는 당해 목적을 위해 사용된 시약에 의해 형성된 부가염의 분별 재결정화에 의해 분할 및 회수될 수 있다. 특정 입체이성질체의 분할 및 회수에 유용한 방법은 문헌 [Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: New York, 1994] 및 [Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York, 1981]에 기재되어 있으며, 상기 각 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물 상에 존재하는 관능기는 보호기를 함유할 수 있는 것으로 인식된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 아미노산 측쇄 치환기는 벤질옥시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기와 같은 보호기로 치환될 수 있다. 보호기는 히드록실기 및 카르복실기와 같은 관능기에 선택적으로 부착되고 상기 관능기로부터 선택적으로 제거될 수 있는 화학 관능기로서 그 자체가 공지되어 있다. 이들 기는 화합물 내에 존재하여, 이러한 관능기가 화합물이 노출되는 화학 반응 조건에 대해 불활성이 되도록 한다. 임의의 다양한 보호기가 본 발명에 사용될 수 있다. 락탐의 보호에 바람직한 기로는 실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 ("TBDMS"), 디메톡시벤즈히드릴 ("DMB"), 아실, 벤질 ("Bn") 및 메톡시벤질 기가 있다. 히드록시 기의 보호에 바람직한 기로는 TBS, 아실, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), t-부틸옥시카르보닐 ("Boc") 및 메톡시메틸이 있다. 당업자가 사용하는 다수의 기타 표준 보호기는 문헌 [Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2d. Ed., Wiley ＆ Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
치료 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 대상체의 체내에서 활성제가 그의 작용 부위와 접촉하도록 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 개별 치료제로서, 또는 예를 들어 진통제와 같은 다른 치료제와 함께, 약제와 관련하여 사용하는데 이용가능한 임의의 통상의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 방 법에서 사용되는, 예를 들어, 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물을 비롯한 화합물은 환자의 체내에서 활성제가 그의 작용 부위 또는 부위(들)와 접촉하도록 하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 본원에 기술된 질환 및 장애의 치료가 필요한 대상체에게 상기 질환 및 장애의 치료를 위한 치료 유효량으로 투여된다.
치료 유효량은 당업자인 주치 진단 의사가 통상의 기술을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량은 질환 또는 장애의 유형 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 활성제와 적당한 부형제와의 제형, 및 투여 경로를 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 화합물을 보다 낮은 투여량 수준으로 투여하며, 원하는 효과를 나타낼 때까지 점진적으로 투여량을 증가시킨다.
전형적 투여량 범위는 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이고, 바람직한 투여량은 1일 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 10 mg이다. 성인의 바람직한 1일 투여량에는 약 25, 50, 100 및 200 mg이 포함되며, 아동에게는 이와 동등하게 투여한다. 화합물을 하나 이상의 단위 투여 형태로 투여할 수 있다. 단위 투여량의 범위는 1일 1 내지 4회 투여로 약 1 내지 약 500 mg, 바람직하게는 1일 2회 투여로 약 10 mg 내지 약 300 mg이다. 유효 투여량을 기술하는 다른 방법에서, 경구 단위 투여량은 대상체에서 약 0.05 내지 20 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 내지 20 ㎍/ml의 혈청 수준을 달성하는 데 필요한 양이다.
본 발명의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 제약 조성물로서 활성 성분을 제공하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 본 발명의 치료용 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물은 바람직하게는 선택된 투여 경로, 및 예를 들어, 그 전문이 본원에 참고로 포함된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980)]에 개시된 표준 제약 관행에 기초하여 선택된 제약 담체와 조합된다. 담체(들)는 조성물의 다른 성분과 상용성 면에서 적합해야 하며 그의 수용체에 유해하여서는 안된다. 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은, 예를 들어 화합물의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 제약 조성물로 제형화할 수 있다. 부형제는 선택된 투여 경로, 및 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams ＆ Wilkins: Philadelphia, PA, 2000]에 기술된 표준 제약 관행에 기초하여 선택된다. 조성물을 활성제(들)의 방출을 제어하고/거나 지연시키도록 제형화할 수 있는데, 그 예로는 속용성 제형, 변형-방출형 제형 또는 지연-방출형 제형이 있다. 이러한 제어-방출 또는 지연-방출 조성물은 예를 들어, 생체적합성인 생분해성 락티드 중합체, 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리옥시에틸 렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 또는 당업계에 공지된 다른 고체 또는 반고체 중합성 매트릭스를 이용할 수 있다.
조성물은 경구 수단; 정맥내, 근육내 및 피하 경로를 비롯한 비경구 수단; 국소 또는 경피 수단; 직장, 질, 설하 및 협측 경로를 비롯한 경점막 수단; 안내 수단; 또는 흡입 수단에 의한 투여용으로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 경구 투여를 위해, 특히 정제, 캡슐제 또는 시럽제의 형태로; 비경구 투여를 위해, 특히 액상 용액제, 현탁액제 또는 에멀젼의 형태로; 비내 투여를 위해, 특히 분말제, 점비제 또는 에어로졸의 형태로; 또는 국소 투여를 위해, 예컨대 크림제, 연고제, 용액제, 현탁액제, 에어로졸, 분말제 등으로 제조된다.
경구 투여를 위해, 정제, 환제, 분말제, 캡슐제, 트로키제 등은 하나 이상의 하기 물질을 함유할 수 있다: 희석제 또는 충전제, 예컨대 전분 또는 셀룰로오스; 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 전분 또는 셀룰로오스 유도체; 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트 또는 체리향 향미제. 캡슐제는 임의의 상기 열거한 부형제를 함유할 수 있고, 부가적으로 반-고체 또는 액상 담체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 고체 경구 투여 형태는 당, 셸락 또는 장용 제제로 코팅될 수 있다. 액상 제제는 수성 또는 오일성 현탁액제, 용액제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭시르 등의 형태이거나, 또는 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클을 사용하여 재구성되는 건조 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액상 제제는 종 래의 첨가제, 예컨대, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 희석제, 감미제 및 향미제, 염료 및 보존제를 함유할 수 있다.
조성물은 또한 비경구적으로 투여될 수도 있다. 주사용으로 적합한 제약 형태로는 예를 들어, 멸균 수용액제 또는 현탁액제가 있다. 수성 담체로는 알코올과 물의 혼합물, 완충 매질 등이 있다. 비수성 용매로는 알코올 및 글리콜, 예컨대 에탄올 및 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대 식물성 오일; 지방산 및 지방산 에스테르 등이 있다. 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스; 등장화제, 예컨대 염화나트륨; 유체 및 영양분 보충물; 전해질 보충물; 활성 화합물의 방출을 제어하는 물질, 예컨대, 알루미늄 모노스테아레이트 및 각종 공중합체; 항균제, 예컨대 클로로부탄올 또는 페놀; 완충제 등을 비롯한 다른 성분이 첨가될 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 시린지 또는 다중 투여 바이알 중에 봉입될 수 있다. 활성 화합물의 다른 잠재적으로 유용한 비경구 전달 시스템으로는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식형 주입 시스템 및 리포좀이 있다.
다른 가능한 투여 방식으로는 흡입용 제형이 있으며, 그 예로는 건조 분말, 에어로졸 또는 액적과 같은 수단이 있다. 이들은 예를 들어, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액, 또는 점비제의 형태로 투여하거나 비내 도포되는 겔로서 투여하는 오일성 용액일 수 있다. 국소용 제형은 연고제, 크림제 또는 겔의 형태이다. 전형적으로, 이들 형태는 담체, 예컨대, 바셀린, 라놀린, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합물, 및 유화제, 예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트, 또는 겔화제, 예컨대, 트래거캔 스를 포함한다. 경피 투여용으로 적합한 제형은 저장고 또는 미세저장고 시스템, 접착성 확산-제어 시스템 또는 매트릭스 분산형 시스템과 같이, 개별 패치로서 제공될 수 있다. 협측 투여용 제형으로는, 예를 들어 로젠지 또는 파스틸이 있고, 이는 또한 향미 기제, 예컨대, 수크로스 또는 아카시아, 및 다른 부형제, 예컨대, 글리코콜레이트를 포함할 수도 있다. 직장 투여에 적합한 제형은, 바람직하게는 고체 기제 담체, 예컨대, 코코아 버터와 함께 단위-투여 좌제로서 제공되며, 이는 살리실레이트를 포함할 수도 있다.
또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및/또는 본원에 기재된 다른 치료용 화합물을, 하나 이상의 멸균 용기 내에 포함하는, 예를 들어, 통증의 치료에 유용한 제약 키트가 본 발명의 범주 내에 있다. 용기의 멸균은 당업자에게 익히 공지된 통상적 멸균 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 재료의 멸균 용기는 별개의 용기, 또는 경우에 따라, UNIVIAL™ 2-부분 용기 (미국 일리노이주 시카고 소재의 애보트 랩스 (Abbott Labs)로부터 구입가능)로 예시되는 바와 같은 하나 이상의 복수-부분 용기를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 본원에 기재된 다른 치료용 화합물은 개별적이거나, 또는 상기된 단일 투여 형태로 조합될 수 있다. 이러한 키트는, 경우에 따라, 당업자에게 용이하게 인지될 수 있는 바와 같이, 예를 들어, 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 성분 혼합용 추가 바이알 등과 같은 하나 이상의 다양한 통상적 제약 키트 성분을 추가로 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 양, 투여에 대한 지침, 및/또는 성분 혼합에 대한 지침을 지시하는 사용설명서 또한 삽입물 또는 라벨로서 키트에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 히스타민 수용체, 보다 바람직하게는 히스타민 H3 수용체를 결합시키는 방법에서 사용될 수 있다. 이러한 결합은 수용체를 유효량의 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물과 접촉시킴으로써 달성될 수 있다. 히스타민 수용체는 중추 신경계 내에 위치하거나 또는 중추 신경계에 대해 말초에 위치하거나 또는 두 곳 모두에 위치할 수 있다. 바람직하게는, 접촉 단계는 수성 매질에서, 바람직하게는 생리학적으로 적절한 이온 강도, pH 등에서 수행된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 히스타민 수용체, 보다 바람직하게는 히스타민 H3 수용체의 결합이 필요한 환자에게, 예를 들어 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물을 비롯한 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 히스타민 수용체, 보다 바람직하게는 히스타민 H3 수용체의 결합 방법에 관한 것이다.
특정의 바람직한 측면에서, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 바람직한 실시양태에서, 히스타민 수용체는 H3 히스타민 수용체이다. 특정의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 H1, H2 및/또는 H4 수용체에 비해 H3 히스타민 수용체를 선택적으로 결합시킨다. 특정의 바람직한 실시양태에서, H3 히스타민 수용체는 중추 신경계 내에 위치한다. 일부 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물은 히스타민 수용체에 대해 활성을 나타낸다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 결합은 칸나비노이드 수용체의 활성을 효능화한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 결합은 칸나비노이드 수용체의 활성을, 보다 바람직하게는 중립 길항제로서 길항화한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 결합은 칸나비노이드 수용체의 활성을 역으로 효능화한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물은 히스타민 수용체에 대해 생체내에서 활성을 나타낸다. 달리 바람직한 실시양태에서, 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물은 히스타민 수용체에 대해 시험관내에서 활성을 나타낸다.
본 발명의 특정의 다른 바람직한 측면에서, 히스타민, 바람직하게는 H3 히스타민 수용체의 결합을 통해 영향을 받거나, 조정되거나 또는 조절될 수 있는 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법이 제공된다. 보다 바람직하게는 이들 질환, 장애, 및/또는 상태는 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울 증, 정신의학적 장애, 간질, 위장 장애, 호흡기 장애, 염증, 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 제공된 방법은 상기 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 하기 화학식의 화합물, 보다 바람직하게는 화학식 I, I*, I**, I(a-i), 및/또는 II의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112009011398814-PCT00058
.
특정의 바람직한 실시양태에서, 장애는 수면발작 또는 수면/각성 장애이다. 달리, 치료되는 장애는 주의력 결핍 과잉행동 장애이다.
당업자가 인지할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 다수의 변형 및 변화는 상기 교시의 견지에서 가능하다. 따라서, 첨부된 청구항의 범주 내에서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시될 수 있으며, 본 발명의 범주가 그러한 모든 변화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
합성
본 발명의 화합물은 비제한적으로 하기한 방법을 포함하는 당업자에게 익히 공지된 다수의 방법으로, 또는 유기 합성 분야의 전문가에게 공지된 표준 기술의 적용에 의한 상기 방법의 변형을 통해 제조될 수 있다. 본 발명과 관련하여 개시된 모든 공정은 밀리그램, 그램, 멀티그램, 킬로그램, 멀티킬로그램 또는 상업적 공업 척도를 비롯한 임의의 척도 상에서 시행되는 것으로 한다.
본원에 제시된 실시예를 제조하기 위한 일반적 경로는 반응식 1 및 2에 도시되어 있다. 시약 및 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 당업자에게 익히 공지된 기술에 의해 용이하게 합성된다. 합성 반응식에서의 모든 치환기는, 달리 명시하지 않는 한, 이전에 정의된 바와 같다.
용매, 예컨대 에탄올 또는 2-프로판올 중에서의 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부티르산 또는 에스테르, 또는 그의 유도체와 히드라진 또는 N-치환된 히드라진 유도체와의 축합은 4,5-디히드로피리다지논 중간체로의 경로를 제공하였다. 4- 및 5-위치에서 치환된 케토-산 중간체 (R13/13a 및 R14/14a를 갖는 실시예)는 용이하게 제조될 수 있다 (문헌 [Heterocycles, 2002, 57, 39; Indian J. Chem, 1977, 16B, 631; Chem Pharm Bull, 1980, 42, 1850; J. Med. Chem. 2003, 46, 2008]). 헤테로아릴 또는 시클로알킬과 융합된 R13 /13a 및 R14 /14a를 갖는 피리다지논은 상응하는 무수물로부터 용이하게 제조되었다. NH (N2) 피리다지논은 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 CH3CN 중에서 R12-할라이드, 염기, 예를 들어 K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH를 사용하여 알킬 또는 치환된 알킬 기로 알킬화하였다.
R13 또는 R14 치환된 4,5-디히드로피리다지논이 이성질체의 혼합물을 형성한 경우에, 이성질체는 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 분리하였다. R12가 H인 중간체는 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 사용하는 표준 팔라듐 또는 구리 커플링 반응에 의해 R12가 아릴 또는 헤테로아릴인 유사체로 전환시킬 수 있다. 4,5-디히드로피리다지논은 수산화나트륨의 존재 하에 MnO2, CuCl2, DDQ, 산화셀레늄, DMSO / 염기 또는 나트륨 3-니트로벤젠술포네이트를 사용하여 방향족 피리다지논으로 산화시킬 수 있다.
Figure 112009011398814-PCT00059
[반응식 1: N2 H 및 치환된 예의 일반적 합성]
반응식 1에서, 본원에 개시된 화합물의 예는 중간체 케토 산, 예를 들어, 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부티르산 (또는 에스테르 유도체)와 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 용매 중 히드라진 또는 n-치환된 히드라진 유도체의 축합으로 디히드로피리다지논 중간체를 생성하여 수득될 수 있다. 시판되지 않는 케토-산 중간체는 문헌의 방법을 이용하여 쉽게 제조되며 기재된다. 4-위치 또는 5-위치에 R13기 또는 R14기를 갖거나 융합된 아릴기 또는 헤테로아릴기를 갖는 케토-산 중간체가 기재되 어 있다 ([Heterocycles, 2002, 57, 39], [Indian J. Chem, 1977, 16B, 631], [Chem Pharm Bull, 1980, 42, 1850], [J. Med. Chem. 2003, 46, 2008]). N2 위치는 염기, 예를 들어 DMF 또는 CH3CN과 같은 불활성 용매 중의 K2CO3, Cs2CO3 또는 NaH을 사용하여 알킬기 또는 치환된 알킬기로 치환될 수 있다. R13 또는 R14 치환된 디히드로피리다지논이 이성질체를 형성하는 경우, 개개의 이성질체는 당업계에 공지된 통상적인 방법을 이용하여 분리할 수 있다. R13 아릴기 또는 헤테로아릴기는 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 사용한 표준 팔라듐 또는 구리 커플링 반응으로 도입될 수 있다. 별법으로, 4,5-위치는 예를 들어 MnO2, CuCl2, DDQ 또는 산화셀레늄을 산화제로 사용하여 피리디지논 중간체로 산화시킬 수 있다. N2 질소는 H일 수도 있고, 또는 앞서 약술한 방법을 이용하여 추가로 치환될 수도 있다.
Figure 112009011398814-PCT00060
[반응식 2. 4,5-디히드로 예의 일반적 합성]
반응식 1 및 반응식 2에 약술된 바와 같이, 피리디지논 또는 디히드로 피리디지논 메톡시 중간체를 디클로로메탄 중 BBr3으로 탈메틸화시켜 페놀을 생성한다. 페놀을 적합한 용매, 예컨대 DMF, 아세톤, 부타논 또는 CH3CN 중의 브로모클로로프로판 또는 디브로모알칸 중간체 및 K2CO3을 사용하여 알킬화하면 할로겐 중간체가 생성된다. 상기 할라이드 중간체를 아민으로 알킬화하면 본 발명의 표적 디히드로피리다지논 예가 생성된다. 아민에 대한 전구체로서 메실레이트와 같은 다른 적합한 이탈기를 사용할 수 있다. 4-히드록시피페리딘, 3-히드록시피롤리딘 또는 치환된 아미노 알콜과 같은 시클릭 아미노-에테르를 사용한 미쯔노보(Mitsunobo) 반응으로 상응하는 예가 생성된다. 알킬 브릿지된(bridged) 유사체 또는 헤테로 원자를 갖는 링커기는 예를 들어 메톡시 인다논, 테트랄론, 벤조시클로헵타논, 디히드로-2H-벤조[b]옥세피논, 디히드로-2H-벤조[b]티에피논, 크로마논 또는 티오크로마논으로부터 쉽게 제조할 수 있다.
반응식 3 및 반응식 4에 약술된 바와 같이, 피리다지논 또는 4,5-디히드로피리다지논을 디클로로메탄 중 BBr3으로 탈메틸화시켜 페놀 중간체 III 및 IIIa를 생성하였다. 페놀 중간체를 적합한 용매, 예컨대 DMF, 아세톤, 부타논 또는 CH3CN 중의 3-브로모-1-클로로프로판 또는 디브로모 중간체 및 K2CO3을 사용하여 알킬화하면 상응하는 알킬화된 중간체가 생성되었다. 할라이드를 아민으로 대체하면 화학식 V 및 화학식 Va의 표적 디히드로피리다지논 예가 생성되었다.
Figure 112009011398814-PCT00061
[반응식 3. R12 H 및 치환된 예의 일반적 합성]
Figure 112009011398814-PCT00062
[반응식 4. 4,5-디히드로 예의 일반적 합성]
반응식 5에 약술된 바와 같이, 페놀 중간체를 미쯔노보 조건하에 히드록시피페리딘, 피롤리딘 또는 아제핀과 커플링시켜서 화학식 VI의 피페리딘 또는 시클릭 아민 유도체를 수득하였다. 앞서 기재한 반응 조건을 이용하여, 화학식 VII의 예를 제조하였다.
Figure 112009011398814-PCT00063
[반응식 5. 4,5-디히드로 예의 일반적 합성]
반응식 6은 R12가 H인 예가 생성되는 알돌 축합 경로를 개시한다. 4-히드록시-아세토페논 또는 그의 유도체를 케토-산, 예를 들어 아세트산 중 글리콜산과 축합시키고 히드라진으로 고리화하여 방향족 피리다지논을 수득하였다 [J. Med. Chem., 1989, 32, 528].
Figure 112009011398814-PCT00064
5-아릴 피리다지논 예를 반응식 7 및 반응식 8에 약술된 바와 같이 하여 합성하였다. 4-메톡시페닐 아세톤 (R14 = Me)과 글리옥실산을 축합 (반응식 7)시킨 후에 히드라진 수화물 또는 N-치환된 히드라진 유도체로 고리화하여 5-(4-메톡시- 페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 및 N-R12 예를 수득하였다 [Farmaco, 1996, 51, 693-688].
Figure 112009011398814-PCT00065
R14가 H인 5-아릴 예는 4-메톡시페닐아세트알데히드로부터 출발하여 반응식 7에 나타낸 조건을 이용하고 반응식 8에 약술된 바와 같이 하여 제조하였다.
Figure 112009011398814-PCT00066
[반응식 8. 5-아릴 실시예 91 내지 실시예 93의 화합물 합성]
R13 및 R13a가 각각 메틸인 아자 예 (X = N)를 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논을 4-히드록시-N-Boc-피페리딘, 및 DMSO, DMF 또는 THF 중 NaH, 칼륨 3급 부톡시드 또는 KHMDS와 같은 염기로 알킬화하여 반응식 9에 약술된 바와 같이 제조하였다. 톨루엔 중 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 예를 들어 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르를 사용한 두번째 알킬화 단계로, 케토-에스테르 중간체 VIII가 생성되었다. 실시예 148의 화합물을 앞서 기재한 조건을 이용하고 반응식 9에 나타낸 바와 같이 하여 생성하였다.
Figure 112009011398814-PCT00067
반응식 10은 R12가 헤테로아릴인 아자 (X = N) 예 (예를 들어, 실시예 149의 화합물 (6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온))를 생성하는 경로를 보여준다. 에탄올 중 에틸-4-(4-클로로-3-피리딜)-4-옥소부티레이트 및 히드라진으로부터 제조한 6-(6-클로로피리딘-3-일)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 중간체 IX를 4-히드록시-boc-피페리딘 및 염기 (KHMDS, DMSO)로 알킬화하여 중간체 X를 생성하고, 이것을 앞서 기재한 방법을 이용하여 실시예 141의 화합물로 전환시켰다. 실시예 141의 화합물을 요오드화구리(I)의 존재하에 2-브로모피리딘으로 처리하여 실시예 149의 화합물을 수득하였다. 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드를 사용하여, R12가 아릴 또는 헤테로아릴인 예를 제공하였다.
Figure 112009011398814-PCT00068
메톡시 테트랄론 및 글리콜산을 사용한 알돌 합성으로 브릿지된 예 (반응식 11)를 제조하였다. 앞서 기재한 바와 같은 페놀 형성 및 알킬화로 N-치환된 예가 생성되었다. 별법으로, β-테트랄론의 사용은 피리다지논 위치이성질체가 생성되는 경로를 제공하였다.
Figure 112009011398814-PCT00069
반응식 12는 반응 순서를 변경하여 제조한, R12가 H인 브릿지된 유사체를 보여준다. 알돌/폐환 절차에 Zn 더스트를 가하여, 디히드로피리다지논의 원-팟(one-pot) 합성을 제공하였다.
Figure 112009011398814-PCT00070
이하, 본 발명을 하기하는 구체적인 비-제한적 실시예를 언급하며 예시할 것이다. 유기 합성의 당업자는 본 발명의 화합물에 적용되는 다른 합성 경로를 알 수도 있다. 본원에서 사용된 시약 및 중간체는 시판되는 것이거나, 또는 표준 문헌 절차에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 특성은 하기 나타낸 바와 같은 예시적인 실시양태의 기재에서 명백해질 것이다. 본원에 나타낸 화합물은 0.1 nM 내지 10 μM 범위의 농도에서 본원에 기재한 표적에서 활성을 갖는다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
Figure 112009011398814-PCT00071
2- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00072
6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-프로판올 (150 mL) 중 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부티르산 (27 g, 132 mmol) 및 메틸히드라진 (7.3 g, 8.5 mL, 159 mmol)을 12시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 약 50 mL로 농축시켜 에테르를 첨가하고 (약 50 mL), 생성물을 여과로 수집하여 에테르로 1회 세척하고 하우스(house) 진공하에 건조시켰다. 27 g (94％, 순도 > 95％)을 수득하였다. mp 133-135℃.
Figure 112009011398814-PCT00073
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00074
6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
방법 A: 1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 크실렌 (250 mL) 중 6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (27 g, 124 mmol) 및 MnO2 (30 g, 345 mmol)를 격렬한 환류하에 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 크실렌을 농축시키고, 생성된 황색 고체를 에테르/헥산 (1:2)으로 연화처리(trituration)하고 수집하여 생성물 20 g (75％, HPLC 98％ 순도)을 수득하였다. 셀라이트/MnO2 패드를 CHCl3:MeOH 9:1 (2×, 약 100 mL)로 세척하여 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에테르/헥산 (1:2)으로 연화처리하고 수집하여 2번째 수집물 (4 g, 15％, 96％ 순도)을 수득하였고, 총 수득량은 24 g (90％)였다. mp 109-110℃.
Figure 112009011398814-PCT00075
방법 B: 무수 아세토니트릴 45 mL 중 6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (3.27 g, 15 mmol) 및 Cu(II)Cl2 (3.96 g, 2 당량, 무수, 아크로스(Acros))의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. HPLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다 (rt (생성물) = 7.66분, rt (SM) = 7.88분). 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 빙수 (약 100 mL)에 붓고, 아세토니트릴을 감압하에 제거하였다. 생성된 회백색 고체를 여과해 내어 물로 세척한 후에 EtOH:Et2O로부터 결정화하여 생성물 (2.47 g, 76％)을 수득하였다.
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00076
6-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
빙수조에서 약 5℃로 냉각시킨 DCM 15 mL 중 6-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (10 g, 46.3 mmol)에 BBr3 (DCM 중 1 M 용액) 93 mL를 5분에 걸쳐 첨가 하였다. 빙조를 치우고, 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 빙조에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (100 mL)을 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, DCM을 감압하에 제거하여 과량의 물을 첨가하고, 생성물을 수집하여 MeOH (약 20 mL)로 1회 세척하고 건조시켜 9.2 g (98％)을 수득하였다.
Figure 112009011398814-PCT00077
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00078
6-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
CH3CN (25 mL) 중 단계 3의 페놀 (500 mg, 2.3 mmol), 3-브로모-1-클로로프로판 (720 mg, 4.6 mmol) 및 K2CO3 (950 mg)을 20시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 Et2O 중에 용해하고, 물 및 NaCl 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 생성물을 Et2O-헥산으로 연화처리하여 580 mg (91％)을 수득하였다.
Figure 112009011398814-PCT00079
단계 5. 실시예 1:
Figure 112009011398814-PCT00080
2- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
CH3CN (30 mL) 중 6-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (1.5 g, 5.4 mmol), K2CO3 (2.2 g 16.2 mmol), NaI (805 mg, 5.4 mmol) 및 R-메틸피롤리딘 HCl (1.3 g, 10.8 mmol)을 N2하에 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해하고 2 N Na2CO3 (1×) 및 NaCl 용액 (1×)으로 세척하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. 생성물을 ISCO 크로마토그래피 (80 g 실리카겔 컬럼, 95:5 DCM:MeOH)로 정제하였다. 분획들을 합하고 농축시켜 유리 염기 850 mg (48％)을 수득하였다. HCl은, 에테르 중의 상기 염기에 1 N HCl-에테르 용액을 첨가하여 제조하였다. 생성물을 수집하고 CH3CN-에테르로부터 재결정화하였다.
Figure 112009011398814-PCT00081
실시예 11
Figure 112009011398814-PCT00082
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00083
1-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]- 에타논
CH3COCH3 (200 mL) 중 1-(4-히드록시페닐)에타논 (20.4 g, 150 mmol), K2CO3 (62.1 g, 3.0 당량) 및 3-브로모-1-클로로프로판 (29.6 mL, 2.0 당량)의 혼합물을 65℃로 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 여과하여 아세톤으로 세척하고, 건조해질 때까지 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 150 mL 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 건조해질 때까지 진공하에 농축시켜 생성물 (31.5 g, 99％ 수율)을 수득하였다. MS m/z 213 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00084
6-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1의 생성물 1 (4.6 g, 1.0 당량) 및 글리옥살산 일수화물 (4.6 g, 1.0 당량)의 혼합물을 아세트산 15 mL 중에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 잔류물에 물 25 mL를 첨가하고, 0℃로 냉각시키면서 pH 8이 될 때까지 수성의 진한 NH4OH를 첨가하였다. 이 혼합물에 히드라진 수화물 (4.76 mL, 2 당량)을 첨가하고, 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 조 물질을 CH2Cl2/MeOH 중에 용해하고, CH2Cl2→CH2Cl2 중 10％ MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. Mp 191-3℃, MS m/z 265 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00085
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
아세토니트릴 250 mL 중 단계 2의 생성물 (5.5 g, 21 mmol), K2CO3 (3.5 당량, 10.1 g), NaI 100 mg 및 R-2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (2 당량, 5.1 g)의 혼합물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하여 CH2Cl2 (2×50 mL)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 200 mL 중에 용해하여 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 100％ CH2Cl2→5％ MeOH:95％ CH2Cl2:0.5 mL의 2-아미노프로판을 사용한 후에 10％ MeOH:90％ CH2Cl2:0.5 mL의 2-아미노프로판을 사용한 ISCO 점진적 구배의(graduate) 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 MeOH 15 mL 중에 용해한 후에 EtOH 중 0.5 N HCl 30 mL를 첨가하였다. 용매의 증발시키고 MeOH:Et2O로부터의 결정화로 실시예 11의 화합물을 HCl 염 (2.65 g, 41％)으로서 수득하였다. Mp 240-2℃, MS m/z 314 (M+H).
달리 기재하지 않는다면, 하기하는 실시예의 화합물을 실시예 1 및 실시예 11에 대한 방법을 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다. 4,5-디히드로 예는 단계 1의 생성물에 단계 3에 대한 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00086
Figure 112009011398814-PCT00087
Figure 112009011398814-PCT00088
Figure 112009011398814-PCT00089
실시예 21
Figure 112009011398814-PCT00090
2-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
피리딘 (75 mL) 중 R-1-[3-(4-브로모-페녹시)-프로필]-2-메틸-피롤리딘 (560 mg, 1.87 mmol), 2H-피리다진-3-온 (180 mg, 1.87 mmol), K2CO3 (775 mg, 5.61 mmol), 구리 분말 (120 mg, 1.87 mmol)의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 환류 교 반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 플루오르실(fluorsil)에 용해시키고, ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (95:5:1/DCM, MEOH, 이소프로필 아민)에 의한 용출 및 정제를 실시하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 수집하여 농축시켰다. Et2O-헥산으로부터 고체를 재결정화하여 실시예 21의 화합물 210 mg을 백색 고체로서 수득하였다. Mp 106-107℃. HCl 염은 상기 염기를 MeOH 중에 용해하고 1 N Et2O-HCl을 첨가하여 제조하였다. Mp 175-177℃ (MeOH-Et2O), MS m/z 314 (M+H).
실시예 22
Figure 112009011398814-PCT00091
5-이소프로필-7-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-5H- 티에노[2,3-d]피리다진 -4-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00092
7-(4- 메톡시 - 페닐 )-5H- 티에노 -[2,3-d] 피리다진 -4-온
THF 250 mL 중 3-티오펜카르복실산 (10 g, 78 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하 에 2.0 M LDA (2.2 당량, 86 mL)를 적가하였다. 0℃에서 10분이 지난 후에 p-아니스알데히드 (10.6 mL, 1.12 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 서서히 실온으로 밤새 가온시켰다. 상기 반응물을 약 14시간 동안 교반하고, 이 후에는 빙수 100 mL를 첨가하여 용매를 증발시켰다. 상기 수용액을 EtOAc (2×40 mL)로 세척한 후에 KMnO4 (2 당량, 12.4 g)를 0℃에서 적가하였다. 빙조를 치우고, 상기 반응물을 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 고체를 수집하여 뜨거운 물로 세척하였다. 수성 층을 pH 약 3으로 산성화하여 EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 EtOAc를 건조시키고 증발시켰다. 조 고체를 EtOH 50 mL 중에 용해하고, NH2NH2 ·H2O (1.5 당량, 1.5 mL)를 적가하였다. 상기 반응물을 80℃로 3시간 동안 가열하고, 생성된 고체를 수집하고 EtOH로 세척하여 3.6 g (36％)을 수득하였다. MS m/z 259 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00093
5-이소프로필-7-(4- 메톡시 - 페닐 )-5H- 티에노[2,3-d]피리다진 -4-온
DMF 10 mL 중 단계 1의 생성물의 용액에 Cs2CO3 (2 당량, 1.95 g) 및 2-요오도프로판 (1.2 당량, 360 ㎕)을 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열한 후에 셀라이트로 여과하고 MeOH:CH2Cl2 (95:5)로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 실리카겔 플래시(flash) 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2, 97:3)로 정제하여 생 성물 585 mg (65％)을 수득하였다. Mp 124-6℃, MS m/z 301 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00094
7-(4-히드록시- 페닐 )-5-이소프로필-5H- 티에노[2,3-d]피리다진 -4-온
CH2Cl2 25 mL 중 단계 2의 생성물 (1.0 g, 3.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, BBr3 (DCM 중 1 M, 16.7 mL)을 적가하였다. 빙조를 치우고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 빙냉 포화 NH4Cl 용액 50 mL에 부으면서 교반하였다. 생성된 고체를 수집하여 물 (3×15 mL) 및 Et2O (2×15 mL)로 세척하여 단계 3의 생성물 (868 mg, 92％)을 수득하였다. Mp 256-257℃, MS m/z 287 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00095
7-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-5-이소프로필-5H- 티에노[2,3-d]피리다진 -4-온
아세톤:DMF (25 mL:3 mL) 중 단계 3의 생성물 (858 mg, 3 mmol), K2CO3 (1.24 g, 3.0 당량) 및 3-브로모-1-클로로프로판 (0.3 mL, 1.05 당량)의 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 아세톤으로 세척하고, 건조해질 때까지 농축시켜 단계 4의 생성물 (1.17 mg, 98％ 수율)을 수득하였다. Mp 92-4℃, MS m/z 363 (M+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00096
5-이소프로필-7-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-5H- 티에노[2,3-d]피리다진 -4-온
아세토니트릴 10 mL 중 단계 4의 생성물 (109 mg, 0.3 mmol), K2CO3 (3.5 당량, 145 mg), NaI 50 mg 및 R-2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (1.2 당량, 44 mg)의 혼합물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 여과하고 CH2Cl2 (2×20 mL)로 세척하여 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL 중에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하여 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC 또는 ISCO 점진적 구배의 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH:CH2Cl2:2-아미노프로판, 5:95:0.5)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 MeOH 5 mL 중에 용해하고, EtOH 중 1 N HCl 0.5 mL를 첨가하였다. 용매를 증발 시키고 MeOH:Et2O로부터 결정화하여 실시예 22의 화합물 (5-이소프로필-7-(4-(3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)프로폭시)페닐)-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온)의 HCl 염 (52 mg, 42％)을 수득하였다. Mp 123-4℃, MS m/z 412 (M+H).
하기하는 실시예의 화합물을 실시예 22의 방법을 이용하여 HCl 염으로 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00097
Figure 112009011398814-PCT00098
Figure 112009011398814-PCT00099
Figure 112009011398814-PCT00100
실시예 39
Figure 112009011398814-PCT00101
2,4-디메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1: EtOH 20 mL 중 2-메톡시-4-옥소-4-(4'-메톡시페닐) 부티르산 (2.22 g, 10 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.5 당량, 688 ㎕)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여 고체를 수집하고, 차가운 EtOH로 세척하여 6-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4.5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (2.05 g, 94％)을 수득하였다. Mp 203-6℃.
단계 2: 아세토니트릴 (15 mL) 중 단계 1의 생성물 (6-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온, 1.96 g, 9 mmol) 및 Cu(II)Cl2 (2.48 g, 2 당량)의 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 빙수 (약 100 mL)로 켄칭(quenching)시켜 생성된 고체를 수집하고, 이소프로판올로부터 결정화하여 6-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-2H-피리다진-3-온 1.42 g (73％)을 수득하였다. Mp 265-7℃, MS m/z 217 (M+H).
Figure 112009011398814-PCT00102
6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2,4-디메틸-2H- 피리다진 -3-온
단계 3: 단계 2의 생성물 (6-(4-메톡시-페닐)-2,4-디메틸-2H-피리다진-3-온)을 실시예 22의 단계 2에 기재된 바와 같이 하고 6-(4-메톡시-페닐)-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온, MeI 및 Cs2CO3을 사용하여 제조하였다.
실시예 39
6-(4-(3-클로로프로폭시)-페닐)-2,4-디메틸-2H-피리다진-3-온을 단계 3의 생성물 및 3-브로모-1-클로로프로판으로부터 실시예 22의 단계 4에 기재한 절차를 이용하여 제조하였다. 실시예 39의 화합물 (2,4-디메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온)을 6-(4-(3-클로로프로폭시)-페닐)-2,4-디메틸-2H-피리다진-3-온 및 피페리딘을 사용하여 실시예 22의 단계 5에 기재한 방법으로 제조하였다. 히드로클로라이드 염이 제조되었다. Mp 222-3℃, MS m/z 342 (M+H).
하기하는 실시예의 화합물을 실시예 1 및 실시예 22에 기재한 방법을 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00103
Figure 112009011398814-PCT00104
Figure 112009011398814-PCT00105
Figure 112009011398814-PCT00106
Figure 112009011398814-PCT00107
Figure 112009011398814-PCT00108
4-벤질-6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피리다진 -3-온
EtOH 15 mL 중 6-(4-메톡시-페닐)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (1.65 g, 7.5 mmol)을 80℃로 가열하면서 4％ KOH/EtOH 용액 20 mL를 적가하였다. 5분 후에 벤즈알데히드 (1.0 당량, 0.76 mL)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 빙수 (75 mL)에 붓고, 생성된 고체를 수집하고 EtOH로부터 결정화하여 중간체 4-벤질-6-(4-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온 1.67 g (76％)을 수득하였다. MS m/z 293 (M+H). 상기 중간체를 사용하여 실시예 45 및 실시예 46의 화합물을 제조하였다.
Figure 112009011398814-PCT00109
6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -5- 페닐 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1: DMSO (23 mL) 중 NaH (12.8 mmol, 512 mg)의 현탁액에 톨루엔 10 mL 중 4'-메톡시-2-페닐아세토페논 (12.8 mmol, 2.89 g)을 아르곤하에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에 톨루엔 10 mL 중 에틸 브로모아세테이트 (1.4 mL, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물에 2 N HCl (4 mL)을 첨가한 후에 물 60 mL를 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3×30 mL)로 추출하여 MgSO4에서 건조시키고, 진공하에 밤새 농축시켜 4-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-3-페닐-부티르산 에틸 에스테르 4.0 g (99％)을 수득하였다.
단계 2: EtOH:H2O (60 mL, 1:1) 중 4-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-3-페닐-부티르산 에틸 에스테르 (5.0 g, 16 mmol)의 용액을 교반하면서 10 N NaOH (16 mL)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (2×20 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 3 N HCl을 사용하여 pH 약 2 내지 3으로 산성화하고, CH2Cl2 (3×30 mL)로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 MgSO4에서 건조시키고, 오일을 Et2O/MeOH로부터 결정화하여 4-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-3-페닐-부티르산 4.5 g (99％)을 수득하였다. mp 157-9℃, MS m/z 283 (M-H).
단계 3: EtOH 20 mL 중 4-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-3-페닐-부티르산 (1.5 g, 5.28 mmol) 및 히드라진 수화물 (1.5 당량, 363 ㎕)의 용액을 80℃에서 밤새 교반 하였다. 용매를 감소시키고, 고체를 여과한 후에 차가운 EtOH로 세척하여 6-(4-메톡시-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (1.46 g, 99％)을 수득하였다. Mp 176-7℃, MS m/z 281 (M+H).
실시예 47 및 실시예 48의 화합물은 실시예 39에 기재한 바와 같이 하여 6-(4-메톡시-페닐)-5-페닐-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온으로부터 제조하였다.
실시예 62
Figure 112009011398814-PCT00110
4-[4-(3- 메틸 -4-옥소-3,4- 디히드로 - 프탈라진 -1-일)- 페녹시메틸 ]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
4 N NaOH 1 mL 및 DMSO 8 mL 중 4-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2H-프탈라진-1-온 (252 mg, 1.0 mmol) 및 4-브로모메틸) 피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (786 mg, 3 당량)의 현탁액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 (20 mL)로 희석하여 EtOAc (3×10 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 NaHCO3 용액 및 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4에서 건조시켰다. 생성물을 ISCO 점진적 구배의 크로마토그래피 (100％ CH2Cl2→95:5 CH2Cl2:MeOH)로 정제하여 4-(4-(1(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-페녹시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 198 mg (50％)을 수득하였다. Mp 167-9℃, MS m/z 450 (M+H).
실시예 63
Figure 112009011398814-PCT00111
2- 메틸 -4-[4-(피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-2H- 프탈라진 -1-온
디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 실시예 62의 화합물 (4-(4-(1(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-페녹시메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르) (180 mg, 0.4 mmol) 및 4 N HCl (2 mL)의 용액을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 생성물을 Et2O로 연화처리하여 실시예 63의 화합물 (2-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐)-2H-프탈라진-1-온) HCl을 117 mg (84％) 수득하였다. Mp 207-9℃, MS m/z 350 (M+H).
실시예 64
Figure 112009011398814-PCT00112
4-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일메톡시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -2H- 프탈라진 -1-온
DMF:MeOH:AcOH (3:6 mL:0.25 mL) 중 실시예 63의 화합물 (2-메틸-4-(4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐)-2H-프탈라진-1-온) (90 mg, 0.23 mg) 및 NaCNBH3의 용액을 N2하에 교반하면서 시클로부타논 (81.7 mg, 5 당량)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하여 물 3 mL로 켄칭시키고, CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하여 NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 5％ MeOH:95％ CH2Cl2:0.5 mL의 이소프로필 아민을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 분획들을 수집하여 농축시키고, 생성물을 MeOH 5 mL 중에 용해하여 EtOH 중 1 N HCl 0.5 mL를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, HCl 생성물을 MeOH-Et2O로부터 결정화하여 실시예 64의 화합물 (4-(4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐)-2-메틸-2H-프탈라진-1-온 HCl) (53 mg, 57％)을 수득하였다. Mp 256-7℃, MS m/z 404 (M+H).
하기하는 실시예 화합물을 실시예 62 내지 실시예 64의 절차를 이용하여 6-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온으로부터 HCl 염으로서 제조하였다. 실시예 65의 화합물을 염기이다:
Figure 112009011398814-PCT00113
Figure 112009011398814-PCT00114
실시예 72
Figure 112009011398814-PCT00115
THF (50 mL) 중 6-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (500 mg, 2.6 mmol), 트리페닐포스핀 (1.35 g, 5.2 mmol), 4-히드록시-N-iPr-피페리딘 (745 mg, 10.4 mmol)의 혼합물에 DEAD (1.1 g, 6.5 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후에 농축시켰다. 생성물을 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (95:5 DCM:MeOH)로 정제하였다. HCl 염은, 상기 염기의 메탄올 용액에 1 M Et2O HCl을 첨가하여 제조하였다. mp 108-110℃, MS m/z 328 (M+H).
실시예 73
Figure 112009011398814-PCT00116
THF (40 mL) 중 6-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (1.0 mg, 4.6 mmol), 트리페닐포스핀 (1.44 g, 5.5 mmol), 4-히드록시-N-BOC-피페리딘 (1.1 mg, 5.5 mmol)의 용액에 DEAD (0.96 g, 5.5 mmol)를 얼음 배치에서 적가하였다. 배치를 치우고, 상기 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 감압하에 농축시키고, Et2O (40 mL)를 첨가하여 2시간 동안 교반하고 고체를 여과로 제거하였다. 용액을 농축시키고, 생성물을 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (95:5 DCM:MeOH)로 정제하였다. 생성된 4-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3- 일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르를 디옥산 (5 mL) 중에 용해하고, 디옥산 중 4 N HCl (4 mL)을 첨가하면서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 2 N Na2CO3을 첨가하여 pH 9가 되도록 하였다. 상기 수용액에 고체 염화나트륨을 포화될 때까지 첨가한 후에 EtOAc (2×50 mL)로 추출하여 건조 (MgSO4)시키고 농축시켰다. HCl 염은, 상기 염기의 메탄올 용액에 1 M HCl/Et2O 용액을 첨가하여 제조하였다. Mp > 210℃, MS m/z 386 (M+H).
실시예 74
Figure 112009011398814-PCT00117
실시예 73의 화합물 (0.25 g, 0.9 mmol) 및 MeOH 중 시클로부타논 (10 mL)의 용액에 HOAc (0.5 mL)를 첨가한 후에 고체 시아노수소화붕소나트륨 (560 mg, 62.8 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. Na2CO3 용액을 첨가하여 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. CH3CN (3 mL) 중의 잔류물에 1 N HCl/Et2O 용액을 첨가하고 농축시켰다. 실시예 74의 화합물을 CH3CN-Et2O로부터 재결정화하여 백색 고체 180 mg을 수득하였다. Mp 250-252℃, MS m/z 340 (M+H).
실시예 75
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00118
6-메톡시-1-테트랄론 (20 g, 114 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (10.5 g, 114 mmol)의 혼합물을 120℃에서 용융물로 5분 동안 가열하였다. 약간 냉각시킨 후에 EtOAc (100 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 침전된 고체를 수집하여 히드록실-(6-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-아세트산 8.5 g (30％)을 수득하였다. Mp 212-214℃, MS m/z 251 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00119
2-프로판올 (10 mL) 중 단계 1의 생성물 (700 mg, 2.8 mmol) 및 N-메틸히드라진 (0.3 mL)의 용액을 18시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 메탄올 (2 mL)로 연화처리하여 수집한 후에 염화메틸렌 (2 mL) 중에 0℃에서 현탁시켰다. BBr3 (DCM 중 1 M 용액 10 mL, 10 mmol)을 서서히 적가하고 빙조를 치웠다. 주위 온도에서 3시간이 지난 후에 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)을 첨가하 였다. DCM을 진공하에 제거하고, 생성된 슬러리를 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중화시키고 물로 세척하였다. 고체를 수집하여 8-히드록시-2-메틸-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온 (175 mg, 27％)을 백색 고체로서 수득하였다. mp > 300℃ MS m/z 229 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00120
2- 메틸 -8-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-5,6- 디히드로 -2H- 벤조[h]신놀린 -3-온
단계 2의 생성물 (166 mg, 0.7 mmol) 슬러리에 아세토니트릴 (5 mL) 중 1-브로모-3-클로로-프로판 (126 mg, 0.9 mmol) 및 K2CO3 (110 mg, 0.8 mmol)을 첨가하여 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 고체를 EtOAc (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물을 EtOAc (2×10 mL)로 세척하여 MgSO4에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. EtOAc/헥산을 용출액으로서 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 중간체 3-클로로프로필에테르 (88％)를 백색 고체로서 196 mg 수득하였다. 상기 클로로 중간체를 아세토니트릴 (4 mL) 중에서 슬러리화 (196 mg, 0.6 mmol)하여 R-2-메틸-피롤리딘 타르트레이트 (227 mg, 0.9 mmol), KI (20 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3 (355 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 상 기 반응물을 18시간 동안 100℃에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 CH2Cl2 (10 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 물 층을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2/MeOH (95:5)를 용출액으로서 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 생성물을 오일로서 수득하였다. HCl 염을 EtOH 및 Et2O 중 1 M HCl로부터 제조하여, 실시예 75의 화합물 130 mg (52％)을 백색 고체로서 수득하였다. Mp 192-194℃, MS m/z 354 (M+H).
하기하는 실시예의 화합물을 실시예 75에 기재한 방법을 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00121
실시예 79
Figure 112009011398814-PCT00122
2- 메틸 -7-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-2H- 프탈라진 -1-온
단계 1: 에탄올 (15 mL) 중 2-포르밀-5-메톡시-벤조산 (1.0 g, 6.10 mmol) 및 메틸 히드라진 (0.481 mL, 1.5 당량)의 용액을 85℃에서 1.5일 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 고체를 수집하고 차가운 EtOH로 세척하여 7-메틸-2-메틸-2H-프탈라진-1-온 (780 mg)을 수득하였다. MS m/z 191 (M+H).
단계 2-3: 실시예 22의 단계 3 및 단계 4에 기재한 절차를 이용하여 7-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-2H-프탈라진-1-온을 7-메틸-2-메틸-2H-프탈라진-1-온으로부터 제조하였다.
실시예 22의 단계 5에 기재한 바와 같은 절차를 이용하여 실시예 79의 히드로클로라이드 염 (2-메틸-7-(3-(R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시)-2H-프탈라진-1-온)을 제조하였다. Mp 252-3℃, MS m/z 302 (M+H).
하기하는 실시예의 화합물을 실시예 79에 기재한 방법을 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00123
실시예 83
Figure 112009011398814-PCT00124
6-[4-(1- 시클로펜틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 74와 동일한 방법을 이용하고 MeOH (10 mL)/HOAc (0.5 mL) 중 실시예 73의 화합물 및 시클로펜타논을 사용한 후에 고체 시아노수소화붕소나트륨을 사용하여 제조하였다. 상기 반응물을 4시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. Na2CO3 용액을 첨가하여 EtOAc (2×50 mL)로 추출하고, MgSO4에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 실시예 83의 화합물을 CH3CN-Et2O로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다. Mp 129-132℃, MS m/z 354 (M+H).
실시예 86
Figure 112009011398814-PCT00125
2,6-디메틸-5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00126
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2,6-디메틸-2H- 피리다진 -3-온
1-(4-메톡시페닐)프로판-2-온 (16.4 g, 100 mmol) 및 글리옥살산 수화물 (9.20 g, 100 mmol)의 혼합물을 135℃로 밤새 가열한 후에 물을 120℃에서 2시간 동안 증류시켰다. 잔류물을 에탄올 40 mL 중에 취하여 교반하면서 메틸히드라진 (10.5 mL, 200 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 밤새 85℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 200 mL 중에 용해하여 5％ NaHCO3 용액 (2×20 mL) 및 포화 NaCl 용액으로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2％ MeOH)로 정제하여 5-(4-메톡시페닐)-2,6-디메틸-2H-피리다진-3-온 (4.2 g)을 수득하였다. MS m/z 231 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00127
5-(4-히드록시- 페닐 )-2,6-디메틸-2H- 피리다진 -3-온
CH2Cl2 (40 mL) 중 단계 1의 생성물 (3.2 g, 14 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜 BBr3 (6.6 mL, 5.0 당량)을 적가하였다. 빙조를 치우고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에는 반응 혼합물을 빙냉 포화 NH4Cl 용액 50 mL에 부으면서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물 (3×15 mL)로 세척한 후에 Et2O (2×15 mL)로 세척하여 단계 2의 생성물 (0.66 g, 22％)을 수득하였다. MS m/z 217 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00128
5-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2,6-디메틸-2H- 피리다진 -3-온
CH3COCH3 (30 mL) 중 단계 2의 생성물 (710 mg, 3.29 mmol), K2CO3 (1.36 g, 3.0 당량) 및 3-브로모-1-클로로프로판 (0.39 mL, 1.2 당량)의 용액을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 여과하여 아세톤으로 세척하고 건조해질 때까지 농축시켜 단계 3의 생성물 (950 mg, 98％)을 수득하였다. MS m/z 293 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00129
2,6-디메틸-5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
아세토니트릴 (10 mL) 중 단계 3의 생성물 (481 mg, 1.65 mmol), K2CO3 (3.5 당량, 795 mg), NaI 50 mg 및 R-2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드 (2.0 당량, 773 mg)의 혼합물을 80℃로 2일 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 여과하고, CH2Cl2 (2×20 mL)로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 30 mL 중에 용해하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl 용액으로 세척하여 Na2SO4로 건조시킨 후에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (10％ MeOH:90％ CH2Cl2:0.5 mL의 2-아미노프로판)로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 MeOH 10 mL 중에 용해하고, EtOH 중 1 N HCl 2.5 mL를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 MeOH:Et2O로부터 결정화하여 실시예 86의 화합물을 HCl 염 (231 mg, 41％)으로서 수득하였다. Mp 176-8℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 87
Figure 112009011398814-PCT00130
2,6-디메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 86에 대한 절차를 이용하고 단계 3의 생성물 및 피페리딘을 사용하여 제조하여, 히드로클로라이드 염을 수득하였다. Mp 210-211℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 88
Figure 112009011398814-PCT00131
6- 메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00132
1-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-프로판-2-온
아세톤 50 mL 중 4-히드록시페닐아세톤 (4.5 g, 30 mmol) 및 탄산칼륨 (4.14 g, 3.0 당량)의 용액을 N2하에 교반하면서 여기에 1-브로모-3-클로로-프로판을 적가하였다. 상기 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하여 아세톤으로 세척하고 농축시켜 1-[4-(3-클로로-프로폭시)페닐]프로판-2-온 (6.3 g, 93％ 수율)을 수득하였다. MS m/z 227 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00133
5-[4-(3- 클로로프로폭시 ) 페닐 ]-6- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
5-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온을 단계 1의 생성물로부터 실시예 86의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00134
6- 메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2(-1-피리다진-3-온) 히드로클로라이드 염을 5-[4-(3-클로로프로폭시)페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온 및 R-2-메틸피롤리딘 히드로클로라이드로부터 실시예 86의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 115℃ (dec), MS m/z 329 (M+H).
실시예 89
Figure 112009011398814-PCT00135
6- 메틸 -5-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 88에 대한 절차를 이용하고 단계 2의 생성물 및 피페리딘을 사용하여 제조하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다. Mp dec 123 (dec.)℃, MS m/z 328 (M+H).
실시예 90
Figure 112009011398814-PCT00136
5-[4-(3- 아제판 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-6- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 88에 대한 절차를 이용하여 제조하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다. Mp 204-6℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 91
Figure 112009011398814-PCT00137
2- 메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00138
5-히드록시-4-(4- 메톡시 - 페닐 )-5H-푸란-2-온
염화메틸렌 150 mL 중 4-메톡시페닐 에탄올 (15.0 g, 98.2 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서, 데쓰-마르틴(Dess-Martin) 페리오디난 (50 g, 1.2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 빙조를 치우고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였 다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 염화메틸렌 (100 mL)으로 희석하여 10％ 티오황산나트륨, 포화 NaHCO3 용액, 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (100％ 헥산→20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 4-메톡시페닐 아세트알데히드 5.3 g (34％)을 수득하였다.
디옥산 (25 mL) 중 글리옥살산 수화물 (2.45 g, 26.6 mmol) 및 모르폴린 히드로클로라이드 (3.28 g, 26.35 mmol)의 현탁액을 교반하면서 물 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 균질한 용액 및 4-메톡시페닐 아세트알데히드 (3.8 g, 25.3 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 24시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 20 mL를 첨가한 후에는 고체가 형성되었다. 고체를 수집하고 물로 세척하여 생성물 5.1 g (98％)을 수득하였다. MS m/z 189 (M-17+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00139
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
에탄올 30 mL 중 5-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-5H-푸란-2-온 (2.06 g, 10 mmol)의 현탁액을 교반하면서 메틸히드라진 (0.78 mL, 1.5 당량)을 적가하였다. 상기 반응물을 85℃에서 2시간 동안 환류 가열한 후에 용매를 감압하에 감소시켜 고체를 수득하였고, 이것을 수집하고 차가운 EtOH로 세척하여 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 1.0 g (46％)을 수득하였다. MS m/z 217 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00140
5-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
5-(4-히드록시페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온을 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 BBr3으로부터 실시예 86의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 296-8℃, MS m/z 203 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00141
5-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
5-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온을 5-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 1-브로모-3-클로로-프로판으로부터 실시예 86의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 90-91℃, MS m/z 279 (M+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00142
2- 메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 - 3-온
상기 화합물을 5-[4-(3-클로로프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 R-2-메틸피롤리딘으로부터 실시예 86의 단계 4에 기재된 절차를 이용하여 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. Mp 222-3℃, MS m/z 328 (M+H).
실시예 92
Figure 112009011398814-PCT00143
2- 메틸 -5-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 5-[4-(3-클로로프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 피페리딘을 사용하고 실시예 91의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. Mp 253-4℃, MS m/z 328 (M+H).
실시예 93
Figure 112009011398814-PCT00144
5-[4-(3- 아제판 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 5-[4-(3-클로로프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온 및 아제핀을 사용하고 실시예 91의 단계 5에 기재된 절차를 이용하여 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. Mp 247-8℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 94
Figure 112009011398814-PCT00145
5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00146
2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-에탄올
아세톤 125.0 mL 중 2-(4-히드록시페닐)에탄올 (13.82 g, 100.0 mmol) 및 탄산칼륨 (34.0 g, 250.0 mmol)의 혼합물을 교반하면서 1-브로모-3-클로로프로판 (24.0 g, 150.0 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 후에 셀라이트로 여과하여 아세톤으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (250 mL) 중에 용해하고, 2 N Na2CO3, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. Na2SO4에서 건조시킨 후에 용액을 농축시켜 21 g (98％)을 수득하였다. Mp 49-50℃, MS m/z 197 (M-H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00147
[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-아세트알데히드
염화메틸렌 200 mL 중 데쓰-마르틴 페리오디난 (20.4 g, 48.0 mmol)의 용액을 교반하면서 염화메틸렌 60.0 mL 중 2-[4-(3-클로로프로폭시)에탄올 (8.59 g, 40.0 mmol)을 첨가 깔때기로 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 에테르 (400 mL)로 희석하고, 1.3 M NaOH 용액 200 mL에 부었다. 에테르 층을 분리하여 1.3 M NaOH 용액 (100 mL) 및 물로 pH 7이 될 때까지 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 생성물을 헥산 중 20％ Et2O를 사용한 실리카겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 [4-(3-클로로-프로폭시)페닐]아세트알데히드 6.75 g (79.3％)을 수득하였다. MS m/z 213 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00148
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-5-히드록시-5H-푸란-2-온
디옥산 (48 mL) 중 글리옥살산 수화물 (3.04 g, 33.1 mmol) 및 모르폴린 히드로클로라이드 (4.09 g, 33.1 mmol)의 현탁액을 교반하면서 물 4.5 mL를 첨가하였다. 이어서, 상기 균질한 용액에 [4-(3-클로로프로폭시)페닐]아세트알데히드 (6.70 g, 31.5 mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 24시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 증발시키고 물 50 mL를 첨가하였다. 고체를 수집하고 물로 세척하여 8.3 g (98％)을 수득하였다. MS m/z 251 (M-17+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00149
5-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
아세트산 80 mL 중 단계 3의 생성물 (8.0 g, 29.8 mmol) 및 2-히드라지노피리딘 (9.75 g, 3.0 mmol)의 용액을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌 중 2％ MeOH를 사용한 ISCO 콤비플래시(Combiflash) 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 EtOH 및 에테르로부터 결정화하여 5-[4-(3-클로로프로폭시)-페닐)-5-히드록시-5H-푸란-2-온 5.88 g (58％)을 수득하였다. Mp 219-220℃, MS m/z 391 (M+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00150
5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
아세토니트릴 150.0 mL 중 단계 4의 생성물, R-2-메틸-피롤리딘 벤젠술폰산 염 (12.0 g, 51.0 mmol), 탄산칼륨 (8.2 g, 59.0 mmol) 및 요오드화나트륨 (50 mg, 0.334 mmol)의 혼합물을 80℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응 혼합 물을 여과하여 염화메틸렌 (2×20 mL)으로 세척하고 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 100 mL 중에 용해하여 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10％ MeOH 및 0.5％ iPrNH2를 사용한 ISCO 점진적 구배의 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 생성물을 MeOH 중에 용해하여 EtOH 중 1 N HCl 40.0 mL를 첨가하고, 건조해질 때까지 농축시켰다. MeOH 및 CH3CN을 사용한 결정화로 HCl 염 (5.45 g, 75％)을 수득하였다. Mp 219-220℃, MS m/z 391 (M+H).
실시예 95
Figure 112009011398814-PCT00151
5-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 94에 대한 절차를 이용하여 제조하여 HCl 염을 수득하였다. Mp 266-8℃, MS m/z 391 (M+H).
실시예 96
Figure 112009011398814-PCT00152
5-[4-(3- 아제판 -1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 94에 대한 절차를 이용하여 제조하여 HCl 염을 수득하 였다. Mp 230-2℃, MS m/z 405 (M+H).
실시예 97
Figure 112009011398814-PCT00153
2- 메틸 -5-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00154
5-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
EtOH 20 mL 중 실시예 94의 단계 3의 생성물 (2.0 g, 7.45 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.59 g, 1.5 당량)의 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감소시켜 고체를 수집하고 차가운 EtOH로 세척하여 5-[4-(3-클로로프로폭시)페닐)-2H-피리다진-3-온 1.2 g (61％)을 수득하였다. Mp 197-9℃, MS m/z 265 (M+H).
단계 2:
상기 화합물을 단계 1의 생성물 (5.8 g, 17.0 mmol) 및 피페리딘으로부터 실시예 88에 대한 절차를 이용하여 제조하였다. 생성물의 히드로클로라이드 염이 제조되었다. Mp 249-250℃, MS m/z 314 (M+H).
실시예 98
Figure 112009011398814-PCT00155
2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00156
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피리다진 -3-온
에탄올 15 mL 중 5-히드록시-4-(4-메톡시페닐)-5H-푸란-2-온 (2.00 g, 9.7 mmol)의 현탁액을 교반하면서 히드라진 수화물 (0.97 g, 2.0 당량)을 적가하였다. 상기 반응물을 85℃에서 밤새 교반한 후에 용매를 감소시켰다. 고체를 수집하고 차가운 EtOH로 세척하여 5-(4-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온 1.7 g (87％)을 수득하였다. MS m/z 203 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00157
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-2H- 피리다진 -3-온
DMF (15 mL) 중 단계 1의 생성물 (1.34 g, 6.62 mmol), 요오드화구리 (I) (0.4 g, 2.0 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 교반하고, N2로 3분 동안 탈기시켰다. 이어서, 2-브로모-6-메틸피리딘을 적가하였다. 120℃에서 밤새 세척한 후에 혼합물을 셀라이트로 여과하여 CH2Cl2 50 mL, 15％ NH4OH 용액 (3×15 mL), 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켰다. 잔류물을 ISCO 점진적 구배의 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5％ MeOH)로 정제하여 5-(4-메톡시페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일)-2H-피리다진-3-온 (0.30 g, 15％)을 수득하였다. Mp 167-8℃, MS m/z 294 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00158
5-(4-히드록시- 페닐 )-2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 91의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. MS m/z = 280 (M+H).
단계 4:
실시예 98의 화합물을 단계 3의 생성물로부터 실시예 91의 단계 4 및 단계 5에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 118-120℃, MS m/z 405 (M+H).
실시예 99
Figure 112009011398814-PCT00159
2-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2- 메틸피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 99의 화합물을 실시예 98에 기재된 절차를 이용하여 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. Mp 98-100℃, MS m/z 405 (M+H).
실시예 100
Figure 112009011398814-PCT00160
6- 메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-2H-피 리 다진-3-온
실시예 100의 화합물을 실시예 98에 기재된 절차를 이용하여 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. Mp 155-7℃, MS m/z 405 (M+H).
실시예 101
Figure 112009011398814-PCT00161
6- 메틸 -2-(3- 메틸 -피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 101의 화합물을 실시예 98에 기재된 절차를 이용하여 히드로클로라이드 염으로서 제조하였다. Mp 106℃ (dec), MS m/z 419 (M+H).
실시예 102
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00162
4-[4-(2-옥소-프로필)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 125.0 mL 중 트리페닐포스핀 (18.5 g, 70.6 mmol) 및 톨루엔 중 40％ DEAD의 용액 (12.3 g, 70.6 mmol)을 N2하에 0℃로 냉각시키면서 테트라히드로푸란 125.0 mL 중 1-(4-히드록시-페닐)-프로판-2-온 (6.54 g, 43.6 mmol) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.7 g, 53.2 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc 중에서 교반하고, 형성된 고체를 여과하였다. 헥산/EtOAc 용액을 농축시키고, ISCO 점진적 구배의 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 20％ EtOAc)로 정제하여 4-[4-2-옥소-프로필)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.52 g, 59％)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00163
4-[4-(3- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -4-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(2-옥소-프로필)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.01 g, 21.03 mmol) 및 글리옥살산 수화물 (1.9 g, 21 mmol)의 혼합물을 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 생성된 짙은 색 농후한 오일을 EtOH 30 mL 중에서 교반하면서 히드라진 수화물 (2.1 g, 42 mmol)을 첨가하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반한 후에 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10％ MeOH)로 정제한 후에 에테르로 연화처리하여 4-[4-(3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.25 g, 46％)를 수득하였다. Mp 184-6℃, MS m/z 386 (M+H).
실시예 102
Figure 112009011398814-PCT00164
6- 메틸 -5-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온; 히드로클로라이드
디옥산 30 mL 및 물 3.0 mL 중 단계 2의 생성물 (4-[4-(3-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르) (7.6 g, 20 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키면서 디옥산 중 4 M HCl 24 mL를 적가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후에 용매를 증발시켰다. 백색 고체를 에테르로 연화처리하여 6-메틸-5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온 HCl (6.2 g, 92％)을 수득하였다. Mp 225-7℃, MS m/z 286 (M+H).
실시예 103
Figure 112009011398814-PCT00165
5-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-6- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
DMF 40.0 mL, MeOH 80.0 mL 및 아세트산 5.0 mL 중 실시예 102의 화합물 (5.4 g, 18.9 mmol), 시아노수소화붕소나트륨 (2.4 g, 38 mmol) 및 시클로부타논 (6.6 g, 95 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수로 켄칭시켜 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 100 mL로 희석하여 포화 NaHCO3 용액 (3×30 mL), 물 (2×20 mL) 및 NaCl 용액 (30 mL)으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2→CH2Cl2 중 10％ MeOH 및 0.5％ iPrNH2)로 정제하여 생성물의 유리 염기를 수득하였다. 이어서, 생성물을 MeOH 중에 용해하고 여과하였다. 이어서, 1 N HCl 30 mL 를 첨가하고, 용액을 증발시켰다. 히드로클로라이드 염을 MeOH 및 Et2O로부터 결정화하여 실시예 103의 HCl (6.03 g, 90％)을 수득하였다. Mp 296-7℃, MS m/z 340 (M+H).
실시예 104
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00166
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
5-(4-메톡시페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온을 1-(4-메톡시-페닐)프로판-2-온 및 글리옥살산 및 히드라진 수화물로부터 실시예 86의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 255-256℃, MS m/z 203 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00167
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-6- 메틸 -2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
5-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온을 5-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-2H-피리다진-3-온 및 2-브로모피리딘으로부터 요오드화구리의 존재하에 실시예 98의 단계 2에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 156-7℃, MS m/z 294 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00168
5-(4-히드록시- 페닐 )-6- 메틸 -2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
5-(4-히드록시-페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온을 5-(4-메톡시-페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온 및 CH2Cl2 중 BBr3으로부터 실시예 91의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 252-4℃, MS m/z 280 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00169
4-[4-(3- 메틸 -6-옥소-1-피리딘-2-일-1,6- 디히드로 - 피리다진 -4-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF 75 mL 중 5-(4-히드록시페닐)-6-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온 (97.7 g, 28 mmol), t-부틸 4-메탄술포닐옥시피페리딘-1-카르복실산 에스테르 (15 g, 55 mmol) 및 탄산세슘 (18 g, 55 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하여 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 100 mL로 희석하여 2 N NaCO3, 물 및 NaCl 용액으로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5％ MeOH)로 정제하고, EtOAc 및 헥산으로 연화처리하여 4-[4-(3-메틸-6-옥소-1-피리딘-2-일-1,6-디히드로피리다진-4-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.7 g, 72％)를 수득하였다. MS m/z 463 (M+H).
실시예 104
Figure 112009011398814-PCT00170
5-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-6- 메틸 -2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 단계 4의 생성물을 사용하고 실시예 103의 단계 3 및 단계 4에 기재된 절차를 이용하여 HCL 염으로서 제조하였다. mp 285-6℃, MZ m/z 417 (M+H).
실시예 105
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00171
4-[4-(2-히드록시-에틸)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMF 100 mL 중 2-(4-히드록시페닐)에탄올 (4.15 g, 30 mmol), 4-메탄술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실산 t-부틸 에스테르 (10.51 g, 37.6 mmol) 및 탄산세슘 (19.6 g, 60 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하여 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 100 mL로 희석하고, 2 N Na2CO3, 물 및 NaCl 용액으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 60％ EtOAc)로 정제하여 4-[4-(2-히드록시-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 에스테르 (8.2 g, 59％)를 수득하였다. MS m/z 222 (M-Boc+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00172
4-[4-(2-옥소-에틸)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 90 mL 중 4-[4-(2-히드록시에틸)-페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.10 g, 25.2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키면서 데쓰-마르틴 페리오디난 (11.2 g, 26.5 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응물을 CH2Cl2 100 mL로 희석하여 포화 NaHCO3 (5×100 mL) 및 물로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 헥산 중 60％ Et2O를 사용한 플래시 크로마토그래피로, 4-[4-(2-옥소-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.83 g (35％)을 수득하였다. MS m/z 220 (M-Boc+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00173
4-[4-(2-히드록시-5-옥소-2,5- 디히드로 -푸란-3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(2-히드로-5-옥소-2,5-디히드로-푸란-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-[4-(2-옥소-에틸)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 글리옥살산 수화물로부터 실시예 94의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. MS m/z 275 (M-Boc+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00174
4-[4-(6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -4-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH 12 mL 중 단계 3의 생성물 (1.0 g, 2.7 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.27 g, 5.3 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용매를 감소시키고, 고체를 여과하고 차가운 EtOH로 세척하여 4-[4-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-4-일)-페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.63 g (57％)을 수득하였다. Mp 222-3℃, MS m/z 372 (M+H).
실시예 105
Figure 112009011398814-PCT00175
5-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 102에 대한 절차를 이용하여 제조하였다. Mp℃, MS m/z 272 (M+H).
실시예 106
Figure 112009011398814-PCT00176
5-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 )-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 103에 대한 절차를 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다. Mp 296-8℃, MS m/z 326 (M+H).
실시예 107
Figure 112009011398814-PCT00177
5-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-6- 메틸 -2-티오펜-3-일-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 104에 대한 절차를 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다. Mp 277-9℃, MS m/z 422 (M+H).
실시예 108
Figure 112009011398814-PCT00178
6- 메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 )- 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-티오펜-3-일-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 98에 대한 절차를 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다. Mp 212-3℃, MS m/z 410 (M+H).
실시예 109
Figure 112009011398814-PCT00179
5-{4-[3-((S)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
실시예 109의 화합물을 S-2-메틸피롤리딘 HCl을 사용한 점을 제외하고는 실시예 94와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 218-220℃, MS m/z 391 (M+H).
실시예 110
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00180
4-[4-(3- 메틸 -6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -4-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (10 mL) 중 실시예 102의 단계 1의 중간체 (1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 N2하에 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M, 9.0 mL)를 적가하였다. -78℃에서 30분이 지난 후에 에틸 브로모아세테이트 (0.75 g, 4.5 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간이 지난 후에 상기 반응물을 1 N HCl (4.0 mL)로 켄칭시키고 EtOAc 20 mL로 희석하고, 층들을 분리하였다. EtOAc 층을 5％ NaHCO3 및 NaCl 용액으로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켰다. EtOH 10 mL 중의 상기 조 고체에 히드라진 수화물 (0.22 g, 0.45 mmol)을 첨가한 후에 상기 반응물을 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켜 용매를 감소시키고, 고체를 여과하고 차가운 EtOH로 세척하여 4-[4-(3-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-4-일)-페녹실]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 0.65 g (56％)을 수득하였다. Mp 165-7℃, MS m/z 288 (M-Boc+H).
Figure 112009011398814-PCT00181
5-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-6- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
실시예 110의 화합물을 단계 1의 생성물로부터 실시예 102 및 실시예 103에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 178-9℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 111
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00182
4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-벤조산 에틸 에스테르
아세톤 50 mL 중 4-히드록시벤조산 에틸 에스테르 (5.0 g, 30 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (7.1 g, 45 mmol) 및 탄산칼륨 (14 g, 100 mmol)의 현탁액을 사용하고 실시예 88의 단계 1에 기재한 절차를 이용하여 상기 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00183
4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-벤조산 에틸 에스테르
아세토니트릴 100 mL 중 단계 1의 생성물 (6.5 g, 27 mmol), R-2-메틸피롤리딘 벤젠 술폰산 (16 g, 67 mmol), 탄산칼륨 (11 g, 80 mmol) 및 요오드화나트륨 (50 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여 CH2Cl2로 세척하고 합하여 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해하고 포화 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시켜 4-[3-R- 2-메틸피롤리딘-1-일-프로폭시] 벤조산 에틸 에스테르 7.5 g (96％)을 수득하였다. MS m/z 292 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00184
1-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일- 에타논
THF 60 mL 중 단계 2의 생성물 (4.0 g, 14 mmol) 및 2-메틸피리딘 (2.6 g, 27 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후에 LiHMDS (1.0 M, 27 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 상기 반응물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 빙수로 켄칭시켜 CH2Cl2 (3×50 mL)로 추출하여 합하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시켰다. CH2Cl2 중 10％ MeOH를 사용한 플래시 크로마토그래피로, 상기 생성물 (3.7 g, 78％)을 수득하였다. Mp 40-42℃, MS m/z 339 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00185
4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-3-피리딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르
DMSO 10 mL 중 수소화나트륨 (0.092 g, 3.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 교반하 면서 DMSO 5.0 mL 중 단계 3의 생성물 (1.0 g, 3.8 mmol)을 적가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반한 후에 톨루엔 6.0 mL 중 에틸 브로모아세테이트 (0.64 g, 8.83 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하여 합하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 10％ MeOH를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (0.65 g, 52％)을 수득하였다.
Figure 112009011398814-PCT00186
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
EtOH 150 mL 중 에스테르 중간체 (4-{4-[3-R-2-메틸-피롤리딘-1-일)-페닐}-4-옥소-3-피리딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르) (9.2 g, 22 mmol) 및 히드라진 수화물 (2.2 g, 43 mmol)의 용액을 밤새 환류 교반하였다. CH2Cl2 중 15％ MeOH 및 0.5％ iPrNH2를 사용한 플래시 크로마토그래피를 실시한 후에 생성물을 EtOH 중 1 N HCl로 처리하여 6-{4-[3-R-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온의 히드로클로라이드 (6.1 g, 71％)를 수득하였다. Mp 133℃ (dec), MS m/z 393 (M+H).
실시예 112
Figure 112009011398814-PCT00187
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-5-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
물 4.0 mL 중 실시예 111의 화합물 (0.39 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 나트륨 3-니트로벤젠술포네이트 (0.18 g, 0.78 mmol) 및 NaOH (0.12 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 100℃로 가열하면서 EtOH 2.5 mL를 첨가하여 상기 반응물이 균질해지도록 하였다. 100℃에서 2시간이 지난 후에 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 2 N HCl을 첨가하여 pH를 약 6으로 조정한 후에 상기 반응물을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하고, 이것을 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척한 후에 Na2SO4에서 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2 중 10％ MeOH 및 0.5％ iPrNH2를 사용한 정제용 TLC로 정제하여 생성물을 수득하였다. 상기 히드로클로라이드 염은, 상기 유리 염기를 EtOH 중 1 N HCl (0.14 g, 35％)로 처리하여 제조하였다. Mp 234℃ (dec), MS m/z 391 (M+H).
실시예 113
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00188
4-(4- 에톡시카르보닐 - 페녹시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-(4-에톡시카르보닐페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-히드록시 벤조산 에틸 에스테르 및 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 103의 단계 1에 기재한 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 76-78℃, MS m/z 350 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00189
4-[4-(2-피리딘-2-일-아세틸)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF 50 mL 중 4-(4-에톡시카르보닐페녹시)피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g, 10 mmol) 및 2-메틸피리딘 (1.9 g, 2.0 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 LiHMDS (1.0 M, 22 mL)를 적가하였다. 상기 반응물을 45℃에서 밤새 교반한 후에 빙수로 켄칭시켜 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3×30 mL)로 추출하고, 합한 CH2Cl2 층들을 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl 용액으로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 농축시켜 생성물을 수득하였다. Mp 138-140℃, MS m/z 397 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00190
4-[4-(3- 에톡시카르보닐 -2-피리딘-2-일- 프로피오닐 )- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMSO 10 mL 중 수소화나트륨 (0.21 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 N2하에 교반하면서 DMSO 15 mL 중 4-[4-(2-피리딘-2-일-아세틸)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.50 g, 8.83 mmol)를 적가하였다. 30분 후에 톨루엔 8.0 mL 중 에틸 브로모아세테이트 (1.47 g, 8.83 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켜 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3×20 mL)로 추출하여 합하고, 포화 NaHCO3 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 콤비플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2→CH2Cl2 중 1％ MeOH)로 정제하여 생성물 (4.0 g, 94％)을 수득하였다. Mp 118-120℃, MS m/z 483 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00191
4-[4-(6-옥소-4-피리딘-2-일-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
EtOH 30 mL 중 단계 3의 생성물 (4.0 g, 8.3 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.83 g, 16 mmol)의 용액을 90℃에서 밤새 교반하였다. 황색 현탁액을 EtOH 약 15 mL로 감소시켰다. 고체를 수집하고 차가운 EtOH로 세척하여 생성물 (2.05 g, 55％)을 수득하였다. Mp 213-214℃, MS m/z 395 (M-tBu+H).
실시예 113
Figure 112009011398814-PCT00192
6-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 단계 4의 생성물로부터 실시예 102의 단계 3에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. MS m/z 351 (M+H).
실시예 114
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
상기 화합물을 실시예 103에 대한 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 199℃ (dec), MS m/z 405 (M+H).
실시예 115
Figure 112009011398814-PCT00194
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00195
4-[4-(6-옥소-4-피리딘-2-일-1,6- 디히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1-카 르복실 산 tert -부틸 에스테르
DMSO 4.0 mL 중 실시예 113의 단계 4의 생성물 (0.3 g, 0.67 mmol) 및 탄산 세슘 (0.65 g, 2 mmol)의 혼합물을 공기하에 150℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하고, CH2Cl2 (3×15 mL)로 세척하여 합하였다. 상기 CH2Cl2 용액을 포화 NaHCO3 및 물로 세척하여 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH 및 에테르로부터 결정화하여 Boc 생성물을 수득하였다. Mp 210-2℃, MS m/z 449 (M+H).
6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온을 단계 1의 생성물로부터 실시예 102의 단계 3 및 실시예 103에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 203℃ (dec), MS m/z 403 (M+H).
실시예 116
Figure 112009011398814-PCT00196
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-4- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00197
4-(4-히드록시- 페닐 )-2- 메틸 -4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
AcOH 20 mL 중 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸-4-옥소부티르산 (10 g, 45 mmol) 및 48％ HBr 150 mL의 용액을 48시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, EtOH (3×30 mL)를 첨가하여 증발시켜서, 4-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-4-옥소부티르산 에틸 에스테르 (9.96 g, 93％)를 수득하였다. MS m/z 259 (M+23).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00198
4-[4-(3- 에톡시카르보닐 - 부티릴 )- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
4-[4-(3-에톡시카르보닐-부티릴)-페녹시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 102의 단계 1에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. MS m/z 442 (M+23).
최종 생성물 6-[4-(1-시클로부틸피페리딘-4-일옥시)페닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 HCl을 4-[4-(3-에톡시카르보닐-부티릴)페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 실시예 102의 단계 3 및 실시예 103에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 257-9℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 117
Figure 112009011398814-PCT00199
5-[6-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00200
5-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2H- 피리다진 -3-온
4,5-디클로로피리다진-6-온 (10 g, 60.6 mmol) 및 물 중 57 중량％ 요오드화수소산 (80 mL, 1.0 mmol)을 150℃로 24시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 티오황산나트륨으로 세척하였다. 조 생성물을 CH2Cl2:MeOH (1:1)로 연화처리하고 여과하여 5-요오도-2H-피리다진-3-온 (4.64 g, 35％)을 수득하였다.
5-요오도-2H-피리다진-3-온 (4.64 g, 21 mmol) 및 물 중 30％ 포름알데히드의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 2-히드로메틸-5-요오도-2H-피리다진-3-온 (5.2 g, 99％)을 수득하였다.
1,2-디메톡시에탄 30 mL 및 물 10 mL 중 2-히드로메틸-5-요오도-2H-피리다진-3-온 (1.15 g, 4.56 mmol) 및 2-클로로-5-피리딘보론산 (0.72 g, 4.57 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) (0.53 g, 0.46 mmol) 및 탄산칼륨 (1.89 g, 13.7 mmol)의 혼합물을 3분 동안 탈기시킨 후에 밤새 85℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 분리하여 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 5-(6-클로로-피리딘-3-일)-2H-피리다진 -3-온 (0.4 g, 36％)을 수득하였다. MS m/z 208 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00201
4-[5-(6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -4-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMSO 2.7 mL 중 5-(6-클로로피리딘-3-일)-2H-피리다진-3-온 (73 mg, 0.35 mmol) 및 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.70 mmol)의 용액을 교반하면서 2-메틸-2-프로판올 중 KOtBu (1.0 M, 14.4 mL)를 적가하였다. 110℃에서 밤새 교반한 후에 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 여기에 물 2 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 (3×10 mL)로 추출하고, 추출물들을 합하여 Na2SO4에서 건조시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2 중 10％ MeOH를 사용한 정제용 TLC로 정제하여 4-[5-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-4-일)-피리딘-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 71 mg (54％)을 수득하였다. MS m/z 273 (M-Boc-H).
실시예 117의 히드로클로라이드를 단계 2의 생성물로부터 실시예 102의 단계 3 및 실시예 103에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. Mp 232-4℃, MS m/z 327 (M+H).
실시예 118
Figure 112009011398814-PCT00202
2-(2- 플루오로 -에틸)-6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H-피 리다 진-3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00203
2-(2- 플루오로 -에틸)-6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2H- 피리다진 -3-온
CH3CN 5 mL 중 6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 (170 mg, 0.83 mmol), 1-브로모-2-플루오로에탄 (122.5 mg, 1.5 당량), NaI (20 mg) 및 탄산세슘 (553 mg, 2.0 당량)의 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 생성물을 50％ 헥산 및 EtOAc를 사용한 ISCO 콤비플래시로 정제하여 2-(2-플루오로에틸)-6-(4-메톡시페닐)-2H-피리다진-3-온 (200 mg, 97％)을 수득하였다. MS m/z 349 (M+H).
실시예 118의 히드로클로라이드를 단계 1의 생성물로부터 실시예 1 및 실시예 86에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다. mp 135-6℃, MS m/z 360 (M+H).
달리 기재하지 않는다면, 하기하는 화합물을 실시예 1, 실시예 11 또는 실시 예 91의 방법을 이용하여 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00204
Figure 112009011398814-PCT00205
Figure 112009011398814-PCT00206
Figure 112009011398814-PCT00207
Figure 112009011398814-PCT00208
실시예 139
Figure 112009011398814-PCT00209
6-[6-(1- 시클로펜틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00210
6-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
에탄올 (30 mL) 중 에틸-4-(4-클로로-3-피리딜)-4-옥소부티레이트 (5 g, 20.7 mmol)에 히드라진 일수화물 (964 μM, 31 mmol)을 첨가하였다. 밤새 80℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 절반 부피로 농축시키고, 생성된 황색 고체를 여과해 내고 건조시켜서 상기 생성물 3.4 g (77％)을 수득하였다. MS m/z 210 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00211
4-[5-(6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -3-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMSO (40 mL) 중 6-(6-클로로-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (3 g, 14.4 mmol)에 4-히드록시-boc-피페리딘 (2.9 g, 14.4 mmol)을 첨가한 후에 1 M KtOBu (19 mL)를 첨가하였다. 밤새 100℃에서 공기에 노출시킨 채로 교반한 후에 상기 반응물을 냉각시켜 디클로로메탄으로 희석하고, 물/염수로 여러회 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조 생성물 4.9 g (92％)을 수득하였다. MS m/z 373 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00212
6-[6-(피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2H- 피리다진 -3-온
디옥산 (30 mL) 중 4-[5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.9 g, 13.2 mmol)에 4 N HCl/디옥산 (6.6 mL, 3 mmol)을 첨가하였다. 밤새 60℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 진공하에 농축시켜 상기 생성물 4 g을 HCl 염으로서 수득하였다 (정량적). MS m/z 327 (M+H).
실시예 139, 단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00213
6-[6-(1- 시클로펜틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2H- 피리다진 -3-온
DMF (5 mL), 메탄올 (15 mL) 및 아세트산 (250 ㎕)의 혼합물 중 6-[6-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온 히드로클로라이드 (407 mg, 1.18 mmol)에 시클로펜타논 (314 ㎕, 3.54 mmol)을 첨가한 후에 시아노수소화붕소나트륨 (371 mg, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응물을 농축시켜서 디클로로메탄/1 N 탄산나트륨 사이에 분배시켜 물/염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (9:1 디클로로메탄:메탄올)로 정제하였다 (25％). Mp 233-237℃, MS m/z 341 (M+H).
실시예 140
Figure 112009011398814-PCT00214
6-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4- 일메톡시 )-피리딘-3-일]-2H- 피리다진 -3-온
DMSO (5 mL) 중 실시예 139의 단계 1의 생성물 (115 mg, 0.55 mmol)에 (1-이소프로판올-피페리딘-4-일)메탄올 (130 mg, 0.83 mmol) 및 1 M KtOBu (1.1 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 밤새 100℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 디클로로메탄으 로 희석하여 물/염수로 여러회 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC 플레이트로 정제하여 64 mg (35％)을 수득하였다. Mp 188-191℃, MS m/z 329 (M+H).
하기하는 실시예의 화합물을 실시예 139의 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00215
실시예 143
Figure 112009011398814-PCT00216
6-[6-(1- 시클로펜틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00217
6-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
DMSO (40 mL) 중 6-(6-클로로피리딘-3-일)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (1.03 g, 4.93 mmol)에 요오도메탄 (460 ㎕, 7.4 mmol) 및 탄산세슘 (3.2 g, 9.86 mmol)을 첨가하였다. 밤새 100℃에서 공기에 노출시킨 채로 교반한 후에 상기 반응물을 냉각시켜서 디클로로메탄으로 희석하고, 물/염수로 여러회 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 상기 생성물 835 mg (79％)을 수득하였다. MS m/z 222 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00218
4-[5-(1- 메틸 -6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -3-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert - 부틸에스테르
톨루엔 (50 mL) 중 6-(6-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-2H-피리다진-3-온 (3 g, 13.6 mmol)에 4-히드록시-boc-피페리딘 (2.7 g, 13.6 mmol) 및 1 M KtOBu (16.3 mL, 16.3 mmol)를 첨가하였다. 밤새 80℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄/1 N 탄산나트륨 사이에 분배하여 물/염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (99:1 디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 2.7 g (51％)을 수득하였다. MS m/z 387 (M+H).
실시예 143 내지 실시예 145의 화합물을 실시예 139의 단계 3 및 단계 4 (탈보호 및 환원적 아미노화) 및 실시예 143의 단계 1 알킬화를 이용하여 합성하였다:
Figure 112009011398814-PCT00219
Figure 112009011398814-PCT00220
실시예 146
Figure 112009011398814-PCT00221
6-{6-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3-일}-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00222
3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-프로판-1-올
2-부타논 (10.00 mL) 중 3-클로로-1-프로판올 (1.00 g, 10.6 mmol)에 R-2-메 틸-피롤리딘 히드로클로라이드 (1.93 g, 15.9 mmol), 탄산칼륨 (3.65 g, 26.44 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.76 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 밤새 100℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 여과하여 디클로로메탄/물 사이에 분배하고, 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 상기 생성물 495 mg (33％)을 수득하였다. MS m/z 144 (M+H).
Figure 112009011398814-PCT00223
6-{6-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3-일}-2H- 피리다진 -3-온
단계 2:
DMSO (15 mL) 중 6-(6-클로로-피리딘-3-일)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (599 mg, 2.86 mmol) (실시예 139의 단계 1)에 3-(R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-프로판-1-올 (495 mg, 3.46 mmol) 및 1 M KOtBu (5.72 mL)를 첨가하였다. 밤새 110℃에서 공기에 노출시킨 채로 교반한 후에 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 부어 디클로로메탄으로 추출하여 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (9:1 디클로로메탄:메탄올)로 정제하여 68 mg을 수득하였다. Mp 178-181℃, MS m/z 315 (M+H).
실시예 147
Figure 112009011398814-PCT00224
6-[6-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )-피리딘-3-일]-2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 실시예 139의 단계 1의 중간체 및 3-피페리딘-1-일-프로판올을 사용하고 실시예 146에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. Mp 155-158℃ MS m/z 315 (M+H).
실시예 148
Figure 112009011398814-PCT00225
6-[6-(1- 클로로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-4,4-디메틸-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00226
4-(5-아세틸-피리딘-2- 일옥시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
DMSO (12 mL) 중 4-히드록시-boc-피페리딘 (1.55 g, 7.71 mmol)에 1 M KtOBu (8.36 mL)를 첨가한 후에 1-(6-클로로피리딘-3-일)에타논 (1.00 g, 6.43 mmol)을 첨가하였다. 밤새 100℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 물에 부어 디클로로메탄 으로 추출하고 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 단일 단계 컬럼 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여 0.5 g (25％)을 수득하였다. MS m/z 321 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00227
4-[5-(3- 에톡시카르보닐 -3- 메틸 - 부티릴 )-피리딘-2- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (15 mL) 중 4-(5-아세틸-피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.36 g, 4.24 mmol)에 -78℃에서 톨루엔 (17 mL) 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가하고 30분 동안 교반한 후에 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스테르 (1.25 mL, 8.49 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에 상기 반응물을 1 N HCl로 켄칭하여 디클로로메탄으로 추출하고, 물/염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 단일 단계 컬럼 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여 0.458 g (25％)을 수득하였다. MS m/z 435 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00228
4-[5-(5,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)-피리딘-2- 일옥시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
2-프로판올 (8 mL) 중 4-[5-(3-에톡시카르보닐-3-메틸-부티릴-피리딘-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.318 g, 0.732 mmol)에 히드라진 일수화물 (2 mL)을 첨가하였다. 밤새 120℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 디클로로메탄/물 사이에 분배하고 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물 0.235 mg (80％)을 수득하였다. MS m/z 403 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00229
4,4-디메틸-6-[6-(피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
디클로로메탄 (5 mL) 중 4-[5-(5,5-디메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.340 g, 0.845 mmol)에 TFA (0.700 mL)를 첨가하였다. 실온에서 약 3시간 동안 교반한 후에 상기 반응물을 진공하에 농축시켜 생성물을 TFA 염 (정량적)으로서 수득하였다. MS m/z 303 (M+H).
실시예 148의 화합물을 단계 4의 생성물 및 시클로부타논을 사용하고 실시예 139의 단계 4에 대한 절차를 이용하여 제조하였다. m 240-245, MS m/z 357 (M+H).
실시예 149
Figure 112009011398814-PCT00230
6-[6-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
DMF (8 mL) 중 실시예 141의 화합물 (0.509 g, 1.56 mmol)에 탄산칼륨 (0.431 g, 3.12 mmol), 2-브로모피리딘 (0.223 mL, 2.34 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.0297 g, 0.156 mmol)를 첨가하였다. 150℃에서 4시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 냉각시키고 디클로로메탄으로 희석하여 물/염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (9:1 디클로로메탄:메탄올)로 정제하고, 1 N HCl/에테르 (약 2 mL)가 첨가된 메탄올 중에 용해하여 농축시키고, 메탄올/에테르로부터 재결정화하여 HCl 염으로서 0.223 mg (33％)을 수득하였다. Mp 261-262℃, MS m/z 404 (M+H).
실시예 150
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00231
4-(4-히드록시- 페닐 )-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
4-(4-메톡시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (4.5 g, 19.0 mmol)에 48％ HBr (50 mL)을 첨가하였다. 밤새 120℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 농축시키고, 에탄올을 여러회 첨가하고 농축시켜 생성물 4.18 g (94％)을 수득하였다. MS m/z 223 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00232
4-[4-(3- 에톡시카르보닐 - 프로피오닐 )- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (25 mL) 중 트리페닐포스핀 (2.48 g, 9.48 mmol)에 톨루엔 중 40％ w/w DEAD (4.00 mL, 8.95 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 냉각시킨 후에 THF 중 (25 mL) 4-히드록시-boc-피페리딘 (1.44, 7.14 mmol) 및 4-(4-히드록시페닐)-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (1.3 g, 5.8 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 농축시키고 생성물을 단일 단계 컬럼 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여 2.17 g (91％)을 수득하였다. MS m/z 406 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00233
4-[4-(6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카 르복실산 tert -부틸 에스테르
2-프로판올 (25 mL) 중 4-[4-(3-에톡시카르보닐-프로피오닐)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.68 g, 6.61 mmol)에 히드라진 일수화물 (0.662 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 밤새 120℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄/물 사이에 분배하고 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 생성물 2.18 g (88％)을 수득하였다. MS m/z 374 (M+H).
실시예 150
Figure 112009011398814-PCT00234
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 트리플루오로아세테이트를 실시예 148의 단계 4에 대한 조건을 이용하여 제조하였다.
DMF (10 mL), 메탄올 (50 mL) 및 아세트산 (2 mL) 중 6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 트리플루오로아세테이트 (6.50 g, 23.8 mmol)에 시클로부타논 (5.33 mL, 71.3 mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨 (7.47 g, 119 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 교반한 후에 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석하여 물/염수로 세척하고 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 단일 단계 컬럼 (9:1 디클로로메탄:메탄올)으로 정제하 고 클로로포름/에테르로부터 재결정화하여 2.2 g (40％)을 수득하였다. Mp = 196-198℃, MS m/z 328 (M+H).
실시예 151 내지 실시예 153의 화합물을 실시예 150의 절차를 이용하여 합성하였다:
Figure 112009011398814-PCT00235
실시예 154
Figure 112009011398814-PCT00236
6-[4-(1- 시클로펜틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
DMSO (3 mL) 중 실시예 150의 화합물 (130 mg, 3.81 mmol)에 탄산세슘 (248 mg, 7.61 mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 2시간 동안 공기에 노출시킨 채로 교반한 후에 상기 반응물을 여과하여 디클로로메탄으로 희석하여 물/염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (9:1 디클로로메탄:메탄올)으로 정제하여 48 mg (37％)을 수득하였다. Mp 211-213℃, MS m/z 340 (M+H).
실시예 155 및 실시예 156의 화합물을 실시예 154에 대한 방법으로 합성하였다.
Figure 112009011398814-PCT00237
실시예 157
Figure 112009011398814-PCT00238
DMSO (20 mL) 중 실시예 150의 화합물 (1.50 g, 4.58 mmol)에 탄산칼륨 (1.90 g, 13.7 mmol), 2-브로모피리딘 (0.872 mL, 9.16 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.0872 g, 0.458 mmol)를 첨가하였다. 밤새 150℃에서 공기에 노출시킨 채로 교반한 후, 상기 반응물을 여과하여 디클로로메탄으로 희석하고, 물/염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 단일 단계 컬럼 (9:1 디클로로메탄:메탄올)으로 정제하여 메탄올 중에 용해하고, 1 N HCl/에테르 (약 2 mL)를 첨가하여 농축시키고, 생성물을 메탄올/에테르로부터 HCl 염으로서 재결정화하여 53 mg을 수득하였다. Mp > 240℃ (dec), MS m/z 403 (M+H).
실시예 158
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00239
6-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
아세트산 (20 mL) 중 4-[4-(3-카르복시-프로피오닐)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.34 g, 3.55 mmol)에 2-히드라지노피리딘 (1.94 g, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 밤새 120℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 진공하에 농축시키고, 생성물을 단일 단계 컬럼 (9:1 디클로로메탄:메탄올)으로 정제하여 295 mg을 수득하였다. MS m/z 351 (M+H).
Figure 112009011398814-PCT00240
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
실시예 158의 화합물을 단계 1의 생성물로부터 실시예 150에 기재한 환원적 아미노화를 실시하고 HCl 염을 형성하여 합성하였다. Mp 263-265, MS m/z 405 (M+H).
실시예 159 내지 실시예 167의 화합물을 실시예 150 내지 실시예 157에 기재한 방법을 이용하여 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00241
Figure 112009011398814-PCT00242
실시예 172
Figure 112009011398814-PCT00243
5-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-3,4- 디아자 - 비시클로 [4.2.0] 옥트-4-엔-2-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00244
2-(4- 메톡시 - 벤조일 )- 시클로부탄카르복실산
THF (90.00 mL) 중 3-옥사비시클로[3.2.0]헵탄-2,4-디온 (8.00 g, 63.4 mmol)에 -78℃에서 THF (90 mL) 중 0.500 M p-아니실 마그네슘 브로마이드 (133 mL, 66.6 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 빙냉수로 켄칭시키고 농축시켰다. 수성 층을 산성화하고, 백색 고체를 여과해 내고 건조시켜서 생성물 9.72 g (65％)을 수득하였다. MS m/z 233 (M-H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00245
2-(4-히드록시- 벤조일 )- 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
2-(4-메톡시-벤조일)-시클로부탄카르복실산 (10.28 g, 43.88 mmol)에 물 (50 mL) 및 아세트산 (50 mL) 중 48％ 브롬화수소를 첨가하였다. 밤새 120℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 농축시켜 에탄올과 함께 수회 교반하고, 생성물을 단일 단계 컬럼 (7:3 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여 7.70 g (71％)을 수득하였다. M m/z 247 (M-H).
실시예 172의 HCl을 단계 2의 생성물로부터 실시예 150에 기재한 절차를 이용하여 합성하였다. Mp 285-288℃, MS m/z 354 (M+H).
실시예 173
Figure 112009011398814-PCT00246
5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-3,4- 디아자 - 비시클로[4.2.0]옥트 -4-엔-2-온
Figure 112009011398814-PCT00247
2-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 벤조일 ]- 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
아세톤 (10 mL) 중 2-(4-히드록시-벤조일)-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (0.55 g, 2.20 mmol)에 탄산칼륨 (0.91 g, 6.58 mmol) 및 1-브로모-클로로프로판 (0.26 mL, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 밤새 70℃에서 교반한 후, 상기 반응물을 여과하여 디클로로메탄/물 사이에 분배하고, 염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 단일 단계 컬럼 (9:1 헥산:에틸 아세테이트)으로 정제하여 0.30 g (42％)을 수득하였다. MS m/z 325 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00248
2-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 벤조일 }- 시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (15 mL) 중 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-벤조일]-시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 (0.300 g, 0.924 mmol)에 (R)-2-메틸-피롤리딘, 벤젠술폰산 염 (0.337 g, 1.38 mmol), 탄산칼륨 (0.383 g, 2.77 mmol) 및 요오드화칼륨 (0.153 g, 0.924 mmol)을 첨가하였다. 밤새 80℃에서 교반한 후에 상기 반응물을 여과하여 디클로로메탄으로 희석하고, 물/염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 단일 단계 컬럼 (5％ 메탄올/디클로로메탄)으로 정제하여 0.213 g (62％)을 수득하였다. MS m/z 374 (M+H).
실시예 173의 화합물을 실시예 1 및 실시예 11에 기재한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 176
Figure 112009011398814-PCT00249
4-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-2,5,6,7- 테트라히드로 - 시클로펜타[d]피리다진 -1-온
DMSO (5 mL) 중 실시예 174의 화합물 (0.500 g, 1.36 mmol)에 탄산세슘 (0.887 g, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 밤새 140℃에서 공기에 노출시킨 채로 교반한 후, 상기 반응물을 물에 부어 디클로로메탄으로 추출하고, 물/염수로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (9:1 디클로로메탄:메탄올)로 정제하였다. Mp = 210-213℃, MS m/z 366 (M+H).
Figure 112009011398814-PCT00250
Figure 112009011398814-PCT00251
실시예 177
Figure 112009011398814-PCT00252
2- 시클로부틸 -6-[6-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-4,5- 디 히드로 -2H- 피리다진 -3-온
상기 화합물을 에틸-4-(4-클로로-3-피리딜)-4-옥소부티레이트 및 시클로부틸 히드라진을 사용하고 실시예 139 및 실시예 143에 기재한 방법을 이용하여 제조하였다. Mp 146-49, MS m/z 384 (M+H).
실시예 178
방법 A:
Figure 112009011398814-PCT00253
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1: 아세토니트릴 (50 mL) 중 4-(4-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (3.0 g, 13.5 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (4.2 g, 27 mmol) 및 K2CO3 (5.6 g, 41 mmol)을 12시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 여과하여 농축시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g (80％)을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00254
4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (75 mL) 중 단계 1의 생성물 (3.1 g, 10.4 mmol), R-2-메틸피롤리딘 HCl (2.5 g, 21 mmol), KI (0.9 g) 및 K2CO3 (4.1 g, 2.9 mmol)을 90℃에서 2일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 Et20 (75 mL) 중에 용해하여 물 및 NaCl 용액으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고 오일로 농축시켰다. MS m/e 348 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00255
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
이소프로판올 (50 mL) 중 단계 2의 생성물 (3.0 g, 8.6 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.33 g, 10 mmol)을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 농축시키고, 생성물을 EtOAc-헥산으로부터 재결정화하였다. Mp 142-45, MS m/z 316 (M+H).
하기 표의 실시예 화합물들은 실시예 178에 대한 조건을 이용하고 4-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 또는 4-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르로 출발하여 합성하였다:
Figure 112009011398814-PCT00256
실시예 182
Figure 112009011398814-PCT00257
5,5-디메틸-6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00258
4-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-3,3-디메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
THF (100 mL) 중 (4-벤질옥시-페닐)-트리메틸실라닐옥시-아세토니트릴 (3.0 g, 9.63 mmol)에 질소 대기하에서 LDA (THF 중 2 M, 7.2 mL)를 -72℃에서 첨가하였다. 0.5시간 후, THF (15 mL) 중 메틸 3-메틸부트-2-에노에이트 (1.23 mL, 10.1 mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 후에 포화 NH4Cl을 첨가하였다. THF를 감압하에 제거하여 Et2O (50 mL)를 첨가하고, 포화 NH4Cl 및 물로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜서 오일을 수득하였다. 상기 오일을 THF (50 mL) 중에 용해하고, TBAF (1 M THF 용액, 10.1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 반응물을 농축시켜 Et2O 중에 용해하고, 물 및 NaCl 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (10％→20％ EtOAc/헥산)로 정제하여 1.5 g을 수득하였다. Mp 72-73.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00259
4-(4-히드록시- 페닐 )-3,3-디메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
MeOH (50 mL) 중 단계 1의 생성물 (1.25 g, 3.83 mmol) 및 10％ Pd/C (0.3 g)를 TLC에서 반응이 완료된 것으로 나타날 때까지 파르(Parr) 장치에서 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 오일로 농축시키고, 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z 204 (M-OMe).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00260
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-3,3-디메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (20 mL) 중 단계 2의 생성물 (1.0 g, 4.2 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (1.0 g, 8 mmol) 및 K2CO3을 24시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 여과하고, 오일로 농축시켜 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (10％ EtOAc/헥산)로 정제하여 0.7 g을 수득하였다.
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00261
3,3-디메틸-4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (25 mL) 중 단계 3의 생성물 (0.75 g, 2.4 mmol), R-2-메틸피롤리딘 벤젠 술폰산 염 (1.0 g, 5 mmol), K2CO3 (1 g, 7 mmol) 및 KI (0.1 g)를 90℃에서 2일 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과하여 농축시키고, Et2O 중에 용해하여 물 및 NaCl 용액으로 세척하고 건조 (MgSO4)시켜서 0.7 g을 오일로서 수득하였다. MS m/z 376 (M+H).
실시예 182, 단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00262
5,5-디메틸-6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
아세토니트릴 (25 mL) 중 단계 4의 생성물 (0.75 g, 2.1 mmol) 및 히드라진 수화물 (2.0 mL)을 24시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 농축시키고, 생성물을 Et2O-헥산으로 재결정화화여 600 mg (71％)을 수득하였다. Mp 118-121, MS m/z 344 (M+H).
실시예 183
Figure 112009011398814-PCT00263
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00264
6-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
딘-스타르크(Dean-Stark) 트랩 및 응축기가 장착된 1구 둥근 바닥 플라스크에서, 벤젠 100 mL 중 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산 (5.0 g, 20 mmol), 2-히드라지노피리딘 (3.9 g, 36 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (0.3 g)을 2시간 동안 환류 가열하면서 물을 제거하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 동일 부피의 Et2O를 첨가하여 생성물을 수집하였다. Mp > 300℃. 상기 고체를 HOAc (50 mL) 중에 용해하여 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 농축시켜 EtOAc 중에 용해하고, 포화 NaHCO3 용액, 물 및 NaCl 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 농후한 오일로 농축시켰다. MS m/z 282 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00265
6-(4-히드록시- 페닐 )-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
DCM (30 mL) 중 단계 1의 생성물 (1.25 g, 4.4 mmol)에 BBr3 (30 mL, DCM 중 1 M)을 0℃에서 적가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 상기 혼합물을 빙조에서 0℃ 내지 5℃로 냉각시키면서 포화 NH4Cl 용액 (30 mL)을 적가하였다. 물을 더 첨가하고, DCM을 감압하에 제거하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 황갈색 고체 1.1 g (93％)을 수득하였다. Mp > 220℃, MS m/z 268 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00266
6-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
아세토니트릴 (50 mL) 중 단계 3의 생성물 (5.0 g, 20 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (5.9 g, 37.4 mmol) 및 K2CO3 (7.8 g, 56 mmol)을 24시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하고 농후한 오일로 농축시켰다. 생성물을 EtOAc 중에 용해하고 물 및 NaCl 용액으로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 생성물을 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (95/5/1 DCM/MeOH/i-프로필아민)로 정제하여 짙은 색 오일 3.7 g을 수득하였다. MS m/z 344 (M+H).
실시예 183, 단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00267
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
아세토니트릴 (50 mL) 중 단계 3의 생성물 (3.7 g, 10.8 mmol), R-2-메틸피롤리딘 벤젠 술폰산 염 (5.24 g, 21.5 mmol), K2CO3 (4.46 g, 32.3 mmol) 및 KI (0.9 g)를 2일 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (95/5/1 DCM/MeOH/i-프로필아민)로 정제하였다. 분획들을 농축시키고, 2 M HCl/에테르를 사용하여 HCl 염을 제조하고, CH3CN/에테르로부터 재결정화시켰다. Mp 203-205℃, MS m/z 393 (M+H).
실시예 184
Figure 112009011398814-PCT00268
6-{3,5- 디플루오로 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00269
1-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )- 에타논
1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)에타논 (12 g, 64.5 mmol) 및 48％ 수성 HBr (32 mL)의 혼합물을 30시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 물로 희석하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)에타논 (10 g, 91％)을 수득하였다. mp 141-143℃, MS m/z 171 (M-H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00270
1-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]- 에타논
아세톤 (120 mL) 중 1-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐)에타논 (8.1 g, 47 mmol), 3-브로모-1-클로로프로판 (14.7 g, 93 mmol) 및 K2CO3 (21.3 g, 154 mmol)의 혼합물을 20시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후에 물과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하여 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3,5-디플루오로-페닐]에타논 (12.9 g, 정량적 수득량)을 수득하였다. MS m/z 249 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00271
6-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
아세트산 (16 mL) 중 1-(4-(3-클로로프로폭시)-3,5-디플루오로-페닐]에타논 (11 g, 44.7 mmol) 및 글리옥살산 일수화물 (4.2 g, 46.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압하에 증발시켜 물로 희석한 후에 0℃로 냉각시키고, 수산화암모늄을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 이 혼합물에 히드라진 일수화물 (4.3 mL, 86 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 고체를 여과한 후에 건조시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 5％ 수성 중탄산나트륨 용액 및 염화메틸렌, 메탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물을 순차적으로 사용하여 연화처리하여 비교적 순수한 생성물을 수득하였다. 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 8％ 메탄올을 사용한 ISCO (120 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 6-[4-(3-클로로프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-2H-피리다진-3-온 (7.9 g, 59％)을 수득하였다. MS m/z 301 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00272
6-{3,5- 디플루오로 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
CH3CN (200 mL) 중 6-[4-(3-클로로프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-2H-피리다진-3-온 (7.9 g, 26.3 mmol), K2CO3 (12.7 g 91.9 mmol), NaI (144 mg, 0.96 mmol) 및 R-메틸-피롤리디늄 벤젠술포네이트 (13.4 g, 55.3 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 35시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트에서 여과하여 감압하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 조 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 5％ 메탄올→염화메틸렌 중 0.25％ 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (120 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 6-{3,5-디플루오로-4-[3-(R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온 (4.3 g)을 수득하였다. 생성물을 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물을 사용하여 침전시켜서 순수한 생성물 (0.5 g)을 수득하였다. Mp 169-171℃, MS m/z 350 (M+H).
실시예 185
Figure 112009011398814-PCT00273
6-{3,5- 디브로모 -4-[3-((R)- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 185의 화합물을 실시예 184에 대한 절차를 이용하여 합성하였다. Mp 165-167℃, MS m/z 472 (M+H).
실시예 186
Figure 112009011398814-PCT00274
6-{3,5- 디플루오로 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5-디히드로-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00275
4-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 1,3-디플루오로-2-메톡시벤젠 (2.5 g, 17.3 mmol) 및 에틸 숙시닐 클로라이드 (4.29 g, 26 mmol)의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 염화알루미늄 (8 g, 60.1 mmol)을 서서히 0℃에서 첨가한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 얼음 및 수성 2 N HCl을 사용하여 0℃에서 켄칭시켰다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하여 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 8.5％ EtOAc를 사용한 ISCO (80 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (2.9 g, 61％)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00276
4-(3,5- 디플루오로 -4-히드록시- 페닐 )-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세트산 (30 mL) 중 4-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (2.9 g, 10.6 mmol) 및 48％ 수성 HBr (15 mL)의 혼합물을 8시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 에탄올로 3회 처리한 후에 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 염화메틸렌 중에 용해하여 물 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜서 4-(3,5-디플루오로-4-히드록시페닐-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (2.5 g, 92％)를 수득하 였다. MS m/z 257 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00277
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세톤 (25 mL) 중 4-[4-(3-클로로프로폭시))-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (2.5 g, 9.6 mmol), 3-브로모-1-클로로프로판 (1.9 mL, 18.5 mmol) 및 K2CO3 (4 g, 28.9 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후에 물과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 10％ EtOAc→헥산 중 12.5％ EtOAc를 사용한 ISCO (80 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-3,5-디플루오로-페닐]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (3.1 g, 96％)를 수득하였다.
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00278
4-{3,5- 디플루오로 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
CH3CN (110 mL) 중 4-[4-(3-클로로프로폭시)-3,5-디플루오로페닐]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (5 g, 14.9 mmol), K2CO3 (7.2 g, 52.1 mmol), NaI (220 mg, 1.4 mmol) 및 벤젠술포네이트 (R)-메틸피롤리디늄 (8 g, 33 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 농축시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 물질 (96％ 순도)을 수득하였다. 조 물질을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 9％ 메탄올→염화메틸렌 중 0.1％ 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (80 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 물질을 염화메틸렌 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 단리된 물질을 염화메틸렌, 에테르 및 헥산의 혼합물로 결정화하여 4-{3,5-디플루오로-4-[3-(R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (3.97 g, 70％, 99％ 순도)를 수득 하였다. MS m/z = 384 (M+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00279
6-{3,5- 디플루오로 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5-디히드로-2H- 피리다진 -3-온
이소프로판올 (25 mL) 중 4-{3,5-디플루오로-4-[3-(R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (3.97 g, 10.4 mmol) 및 히드라진 일수화물 (1 mL, 20.7 mmol)의 혼합물을 110℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이소프로판올을 감압하에 증발시키고 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 8％ 메탄올→염화메틸렌 중 0.2％ 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (80 g) 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 물질을 염화메틸렌 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 순수한 물질을 염화메틸렌, 에테르 및 헥산의 혼합물로 결정화하여 6-{3,5-디플루오로-4-[3-(R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (2 g, 55％, 98％ 순도)을 수득하였다. mp 102-104℃, MS m/z 352 (M+H).
실시예 187
Figure 112009011398814-PCT00280
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H-피 리 다진-3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00281
4-[4-(3- 에톡시카르보닐 - 프로피오닐 )-2,6- 디플루오로 - 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
THF (35 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.79 g, 22.1 mmol)의 용액에 톨루엔 중 40％ w/w DEAD (10 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (35 mL) 중 4-(3,5-디플루오로-4-히드록시-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (실시예 186의 단계 2) (3.8 g, 14.7 mmol) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.6 g, 18 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 적가하였다. 첨가 후에 냉각조를 치우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 헥산 중 15％ EtOAc→헥산 중 30％ EtOAc를 사용한 ISCO (120 g) 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(3-에톡시카르보닐-프로피오닐)-2,6-디플루오로- 페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.21 g, 49％ 수율)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00282
4-[2,6- 디플루오로 -4-(6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
이소프로판올 (20 mL) 중 4-[4-(3-에톡시카르보닐-프로피오닐)-2,6-디플루오로-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.21 g, 7.27 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.7 mL, 14.1 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 교반하였다. 이소프로판올을 감압하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 헥산 중 15％ EtOAc→헥산 중 60％ EtOAc를 사용한 ISCO (80 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-[2,6-디플루오로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 14％)를 수득하였다.
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00283
6-[3,5- 디플루오로 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
염화메틸렌 (5 mL) 중 4-[2,6-디플루오로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.42 g, 1 mmol)의 용액을 트리플루오로 아세트산 (10 mL)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, TFA를 감압하에 농축시켜 6-[3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (0.35 g, 정량적 수득량)을 수득하였다. MS m/z 310 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00284
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H-피 리 다진-3-온
DMF (2 mL) 및 MeOH (9 mL)의 혼합물 중 6-[3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (350 mg, 1.1 mmol)의 용액을 아르 곤하에 교반하였다. 시클로부타논 (0.38 mL, 5 mmol), 시아노수소화붕소나트륨 (0.53 g, 8.45 mmol) 및 아세트산 (0.4 mL, 7 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수성 1 M 탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 5％ 메탄올→염화메틸렌 중 0.2％ 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (40 g) 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 생성물을 염화메틸렌 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 순수한 생성물을 염화메틸렌, 에탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물로 결정화하여 6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (110 mg 수득량)을 수득하였다. mp 162-164℃, MS m/z 364 (M+H).
실시예 188
Figure 112009011398814-PCT00285
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-3,5- 디플루오로 - 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
디메틸 술폭시드 (5 mL) 중 6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디 플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (137 mg, 0.37 mmol) 및 탄산세슘 (232 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 130℃에서 45분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 8％ 메탄올→염화메틸렌 중 0.2％ 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (40 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 생성물을 염화메틸렌 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켰다. 생성물을 에탄올, 에틸 아세테이트, 에테르 및 헥산의 혼합물로 결정화하여 6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-2H-피리다진-3-온 (40 mg, 29％)을 수득하였다. Mp 195-197℃, MS m/z 362 (M+H).
실시예 189
Figure 112009011398814-PCT00286
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00287
4-(4- 프로피오닐 - 페녹시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (100 mL) 중 트리페닐포스핀 (22.4 g, 85.2 mmol) 및 톨루엔 중 40％ w/w DEAD (12.6 mL, 79.9 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF (75 mL) 중 p-프로피오페놀 (8 g, 53.3 mmol) 및 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.9 g, 63.9 mmol)의 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에 냉각조를 치우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 헥산 중 5％ EtOAc→헥산 중 30％ EtOAc를 사용한 ISCO (12O g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 불순한 생성물 (12 g)을 수득하였다. 생성물을 트리페닐포스핀 및 톨루엔 중 40％ w/w DEAD로 다시 처리하고, 완료 후에는 상기 반응물을 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 염화메틸렌 및 헥산의 혼합물로 연화처리하여 여과하고, 여액을 감압하에 농축시키고, 헥산 중 5％ EtOAc→헥산 중 30％ EtOAc를 사용한 ISCO (12O g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-프로피오닐페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 56％)를 수득하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00288
4-[4-(3- 에톡시카르보닐 -2- 메틸 - 프로피오닐 )- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 4-(4-프로피오닐-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르 (5 g, 15 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2 M 용액) (8 mL, 16.4 mmol)를 적가하여 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 다시 0℃로 냉각시키고, 에틸 브로모아세테이트 (1.8 mL, 16 mmol)를 적가하고 30분 동안 실온으로 가온한 후에 수성 1 M HCl 산으로 0℃에서 켄칭시켰다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 4-[4-(3-에톡시카르보닐-2-메틸-프로피오닐)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.8 g, 92％)를 수득하였다. MS m/z 364 (M-55).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00289
4-[4-(4- 메틸 -6-옥소-1,4, 5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
이소프로판올 (70 mL) 중 조 4-[4-(3-에톡시카르보닐-2-메틸-프로피오닐)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9 g, 21.4 mmol) 및 히드라진 일수화물 (3.58 mL, 71.6 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2일 동안 가열하고 감압하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 5％ 메탄올을 사용한 ISCO (120 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.4 g, 53％)를 수득하였다. MS m/z 388 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00290
5- 메틸 -6-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
염화메틸렌 중 4-[4-(4-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.5 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (3 mL, 38.9 mmol)을 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TFA를 감압하에 증발시켜 5-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (0.35 g, 47％)을 수득하였다. MS m/z 288 (M+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00291
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
DMF (4 mL) 및 MeOH (20 mL)의 혼합물 중 5-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (3.2 mg, 11 mmol)의 용액을 아르곤하에 교반하였다. 시클로부타논 (4.2 mL, 56 mmol), 시아노수소화붕소나트륨 (7 g, 111 mmol) 및 아세트산 (1.5 mL, 26 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 후에 1 M 탄산나트륨 용액으로 0℃에서 켄칭시키고 염화메틸렌으로 2회 추출하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 5％ 메탄올→염화메틸렌 중 0.2％ 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (40 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 생성물을 염화메틸렌 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 순수한 생성물을 EtOAc, 에탄올, 에테르 및 헥산의 혼합물을 사용하여 결정화하여 6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (640 mg, 17％)을 수득하였다. mp 163-165℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 190
Figure 112009011398814-PCT00292
(R)-6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H-피리다진-3-온
실시예 191
Figure 112009011398814-PCT00293
(S)-6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -4,5- 디히드로 -2H-피리다진-3-온
키랄파크(chiralPak) 및 메탄올 중 0.1％ 디에틸아민을 사용한 키랄 크로마토그래피를 이용하여, 실시예 189의 라세미 화합물 (660 mg)을 하기하는 2종의 거울상이성질체로 분리하였다:
실시예 190: R(-)-6-[4-(시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피라다진-3-온. mp 188-190℃, MS m/z 342 (M+H), Hg 365 = -29.2, 농도 = 약 0.1 g/mL.
실시예 191: S(+)-6-[4-(시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피라다진-3-온. mp 188-190℃, MS m/z 342 (M+H), Hg 365 = +30.5, 농도 = 약 0.1 g/mL.
실시예 192
Figure 112009011398814-PCT00294
실시예 192의 화합물을 1-(4-메톡시페닐)부탄-1-온으로부터 실시예 189에 대한 절차를 이용하여 합성하였다. Mp 152-154℃, MS m/z 356 (M+H).
실시예 193
Figure 112009011398814-PCT00295
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00296
4-[4-(3- 카르복시 -2- 메틸 - 프로피오닐 )- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
메탄올 중 4-[4-(3-에톡시카르보닐-2-메틸-프로피오닐)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 189의 단계 2) (5.7 g, 14 mmol) 및 1 N NaOH (18 mL)의 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올을 감압하에 증 발시키고 물로 희석한 후에 0℃로 냉각시켰다. 수성 층을 시트르산으로 조심스럽게 중화시켜 염화메틸렌으로 2회 추출하여 조 4-[4-(3-카르복시-2-메틸-프로피오닐)페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.3 g, 81％)를 수득하였다. MS m/z 390 (M-1).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00297
4-[4-(4- 메틸 -6-옥소-1-피리딘-2-일-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)-페녹시]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
이소프로판올 (45 mL) 중 4-[4-(3-카르복시-2-메틸-프로피오닐)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.3 g, 11 mmol) 및 2-히드라지노피리딘 (1.5 g, 14 mmol)의 혼합물을 극초단파 반응기 (300 와트)에서 160℃에서 150분 동안 가열하였다. 이소프로판올을 감압하에 증발시키고, 에테르 (150 mL)로 연화처리하여 오렌지색 고체 (3 g)를 수득하였다. 여액을 농축시키고 염화메틸렌 중 1.5％ 메탄올→염화메틸렌 중 3.5％ 메탄올을 사용한 ISCO (80 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(4-메틸-6-옥소-1-피리딘-2-일-1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일)페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.3 g)를 수득하였다. mp 164-166℃, MS m/z 465 (M+H).
실시예 193의 화합물을 단계 2의 생성물을 사용하고 실시예 189의 단계 4 및 단계 5에 기재한 방법을 이용하여 합성하였다.
Figure 112009011398814-PCT00298
실시예 194
Figure 112009011398814-PCT00299
5- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00300
4-(4- 메톡시 - 페닐 )-3- 메틸 -4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (220 mL) 중 4-메톡시프로피오페논 (24 g, 140 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (THF 중 2 M 용액) (126 mL, 248 mmol)를 적가하고, 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 상기 반응물을 다시 0℃ 로 냉각시켜 에틸 브로모아세테이트 (18 mL, 161 mmol)를 적가하고, 30분 동안 실온으로 가온시킨 후에 수성 1 M HCl 산으로 0℃에서 켄칭시켰다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-4-옥소부티르산 에틸 에스테르 (44 g)를 수득하였다. MS m/z 205 (M-45).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00301
4-(4-히드록시- 페닐 )-3- 메틸 -4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
조 4-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (44 g, 175.8 mmol), 아세트산 (300 mL) 및 48％ 수성 HBr (150 mL)의 혼합물을 10시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 감압하에 농축시킨 후에 염화메틸렌과 물 사이에 분배하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 3회 추출하고 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 에탄올 (125 mL) 중에 용해하고, 앰벌리스트(amberlyst)를 첨가한 후에 85℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨 후에 물과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하여 조 생성물을 수득하였고, 조 생성물을 헥산 중 20％ EtOAc→헥산 중 30％ EtOAc를 사용한 ISCO (330 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-4- 옥소-부티르산 에틸 에스테르 (MS m/z 235 (M-H)) 및 p-히드록시프로피오페논의 혼합물 (19 g)을 수득하였다. 상기 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00302
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-3- 메틸 -4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
아세톤 (200 mL) 중 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (12.5 g, 52.9 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (11.3 mL, 114.6 mmol) 및 K2CO3 (21.9 g, 159 mmol)의 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트에서 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 상기 조 잔류물을 염화메틸렌과 포화 수성 중탄산나트륨 용액 사이에 분배하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 헥산 중 15％ EtOAc를 사용한 ISCO (330 g) 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (9.7 g, 56％)를 수득하였다. MS m/z 267 (M-45)
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00303
3- 메틸 -4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
CH3CN (160 mL) 중 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-3-메틸-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (7 g, 22 mmol), K2CO3 (9.3 g, 67 mmol), NaI (330 mg, 2.2 mmol) 및 (R)-메틸-피롤리디늄 벤젠술포네이트 (11 g, 47 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액과 염화메틸렌 사이에 분배하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 9％ 메탄올→염화메틸렌 중 2.5 mL 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (80 g 실리카겔 컬럼) 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 순수한 생성물을 염화메틸렌 중에 용해하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 3-메틸-4-{4-R-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (8.39 g, 정량적 수득량)를 수득하였다. MS m/z 362 (M+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00304
5- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
이소프로판올 중 3-메틸-4-{4-R-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (8.39 g, 23.2 mmol) 및 히드라진 일수화물 (5 mL, 100 mmol)의 혼합물을 100℃에서 36시간 동안 가열하였다. 이소프로판올을 감압하에 증발시켜 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 염화메틸렌 중 2％ 메탄올→염화메틸렌 중 10％ 메탄올→염화메틸렌 중 4 mL 수산화암모늄을 함유하는 10％ 메탄올을 사용한 ISCO (80 g) 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 상기 순수한 생성물을 염화메틸렌 중에 용해하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조 (Na2SO4)시켜 여과하고 농축시켜서 5-메틸-6-{4-[3-R-2-메틸-피롤리딘-1-일)프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (6.1 g, 80％, > 95％ 순도)을 수득하였다. 생성물을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 용해시켜 에테르 중 1 M HCl (18 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 새로 준비한 에탄올 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 진공하에 농축시키고, 다시 에탄올 중에 용해시켜 에틸 아세테이트, 에테르 및 헥산을 서서히 첨가하였다. 15분 동안 실온에서 교반한 후에 고체를 분리하고, 고체를 여과하여 에테르로 세척하고, 85℃의 켐드라이(ChemDry)에서 15시간 동안 건조시켜 실시예 194의 HCl을 백색 고체 (5.8 g)로서 수득하였다. mp 169-171℃, MS m/z 330 (M+H).
실시예 195
Figure 112009011398814-PCT00305
5- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
실시예 196
Figure 112009011398814-PCT00306
5- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
실시예 194의 라세미 화합물 (5.8 g)을 키랄셀(chiralCel) 및 메탄올 중 0.1％ 디에틸아민을 사용하여 2종의 부분입체이성질체로 분리하였다.
실시예 195: 5-메틸-6-[4-[3-(R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 HCl (2.4 g). mp 149-151℃, MS m/z 367 (M+H).
실시예 196: 5-메틸-6-[4-[3-(S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}- 4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 HCl (2.6 g). mp 189-191℃, MS m/z 367 (M+H)
실시예 197의 화합물 (라세미체) 및 실시예 198의 화합물 (라세미체)을 실시예 194에 기재한 방법을 이용하여 HCl 염으로서 합성하였다:
Figure 112009011398814-PCT00307
실시예 199
Figure 112009011398814-PCT00308
6-{(R)-2- 메틸 -4-[3-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00309
4-(4-히드록시-2- 메틸 - 페닐 )-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
4-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-4-옥소-부티르산 (2 g, 9 mmol), 아세트산 (30 mL) 및 48％ 수성 HBr (10 mL)의 혼합물을 130℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시키고, 벤젠으로 2회 공비증류시켜 조 잔류물을 수득하였다. 상기 조 잔류물을 에탄올 (25 mL) 중에 용해시키고 앰벌리스트를 첨가한 후에 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 셀라이트에서 여과하여 감압하에 에탄올을 증발시킨 후에 물로 켄칭시키고 염화메틸렌으로 2회 추출하여 4-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (1.6 g, 75％)를 수득하였다. 상기 조 물질을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00310
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )-2- 메틸 - 페닐 ]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
4-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르를 4-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르로부터 실시예 184의 단계 3의 절차에 따라 제조하였다. MS m/z 267 (M-45).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00311
4-{2- 메틸 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
4-{2-메틸-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.28 g, 67％)를 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.36 g, 1.15 mmol)로부터 실시예 184의 단계 4의 절차에 따라 제조하였다. MS m/z 362 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00312
6-{(R)-2- 메틸 -4-[3-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H-피 리다 진-3-온
6-{(R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온을 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-페닐]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (0.28 g, 0.77 mmol)로부터 실시예 184의 단계 5의 절차에 따라 HCl로서 제조하였다. Mp 121-123℃, MS m/z = 330 (M+H).
실시예 200 내지 실시예 204의 화합물을 실시예 21에 따른 Cu(O) 커플링 방법 또는 CuI/디옥산/1,2-디아미노시클로헥산/Cs2CO3을 이용하고, R-1-[3-(4-브로모-페녹시)프로필]-2-메틸-피롤리딘 또는 4-(5-브로모피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 합성하였다:
Figure 112009011398814-PCT00313
Figure 112009011398814-PCT00314
실시예 205
Figure 112009011398814-PCT00315
4-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-3- 메틸 -6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00316
1-(4- 메톡시 - 페닐 )-부탄-1,3- 디온
무수 THF 40 mL 중 에틸 아세테이트 9.80 mL (100 mmol)에 실온에서 60％ 수소화나트륨 2.0 g (49.9 mmol), 4'-메톡시아세토페논 7.50 g (49.9 mmol), 18-크라운-6 100.0 mg (0.40 mmol) 및 에탄올 2방울을 첨가하였다. 30분 후에 상기 반응물을 1시간 동안 환류시킨 후에 무수 THF 100 mL를 첨가하였다. 1시간이 더 지난 후에 THF 30 mL를 첨가하였다. 1시간 후에 상기 반응물을 0℃로 냉각시키고 10％ 수성 황산 25 mL를 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질을 30％로 함유하는 1-(4-메톡시페닐)부탄-1,3-디온 5.8 g을 수득하였다 (1H NMR로 42％ 수율을 확인함).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00317
4-(4- 메톡시 - 벤조일 )-5- 메틸 - 이속사졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 60 mL 중 에탄올 중 21％ 나트륨 에톡시드 7.04 mL (18.8 mmol)에 0℃에서 에탄올 60 mL 중 1-(4-메톡시페닐)부탄-1,3-디온 (17.1 mmol) 4.70 g을 24분에 걸쳐 적가하였다. 30분 후에 에탄올 30 mL 중 에틸 클로로-(히드록스이미노)아세테이트 2.59 g (17.1 mmol)의 용액을 6분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. TLC에서 상기 반응이 완료된 것으로 나타났을 때, 반응물을 진공하에 농축시켰다. 물 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 8:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-메톡시벤조일)-5-메틸이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였고, 이것을 밤새 고진공하에 건조시켜 3.74 g (71.8％)을 수득 하였다.
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00318
4-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸 -6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
에탄올 18.4 mL 중 4-(4-메톡시벤조일)-5-메틸이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 2.47 g (8.54 mmol) 및 히드라진 일수화물 0.598 mL (12.0 mmol)의 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 불균질한 반응물을 빙조에서 냉각시킨 후에 백색 고체를 여과해 내고, 차가운 에탄올로 세척한 후에 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공하에 건조시켜 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6h-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 2.06 g (92％)을 수득하였다.
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00319
4-(4-히드록시- 페닐 )-3- 메틸 -6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
무수 DMF 15 mL 중 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6h-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 1.05 g (4.08 mmol)에 무수 DMF 15 mL 중 나트륨 에탄티올레이트 1.03 g을 실온에서 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물을 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 산성이 될 때까지 물 및 1 M HCl을 첨가하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 상기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 95:5 디클로로메탄:메탄올로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6h-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 533 mg을 수득하였다. Mp 268-276℃, MS m/z 216 (M-N2+H).
단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00320
4-[4-(3- 메틸 -7-옥소-6,7- 디히드로 - 이속사졸로 [3,4-d] 피리다진 -4-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 THF 10 mL 중 트리페닐포스핀 805 mg (3.07 mmol)의 용액에 0℃에서 톨루엔 중 40％ w/w 디에틸아조디카르복실레이트 1.30 mL (8.26 mmol)를 첨가하였다. 15분 후에 무수 THF 18 mL 중 4-(4-히드록시페닐)-3-메틸-6h-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온 524 mg (2.05 mmol) 및 4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 494 mg (2.46 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 14시간 후에 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[4-(3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로이속사졸[3,4-d]피리다진-4-일)페녹시]피페리딘-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르 985 mg (65.4％)을 수득하였다.
단계 6:
실시예 206
Figure 112009011398814-PCT00321
3- 메틸 -4-[4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
디클로로메탄 20 mL 중 4-[4-(3-메틸-7-옥소-6,7-디히드로이속사졸[3,4-d]피리다진-4-일)페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 980 mg (1.3 mmol)에 트리플루오로아세트산 1.0 mL (13 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 트리플루오로아세트산 0.5 mL를 더 첨가하였다. 상기 반응물을 진공하에 농축시키면서 TLC로 모니터링하고, 농축시키고 디에틸 에테르로 연화처리하여 실시예 206의 화합물 3-메틸-4-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-6h-이속사졸로-[3,4-d]피리다진-7-온 TFA 염을 회백색 고체로서 375 mg (98％ 순도) (63％ 수율) 수득하였다. Mp 283-239℃, MS m/z 299 (M-N2+H).
단계 7:
실시예 205
Figure 112009011398814-PCT00322
4-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-3- 메틸 -6H- 이속사졸로[3,4-d] 피리다진 -7-온
무수 메탄올 6 mL 및 무수 DMF 2 mL 중 실시예 206의 화합물 (3-메틸-4-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-6h-이속사졸로-[3,4-d]피리다진-7-온 트리플루오로아세트산 염) 369 mg (0.838 mmol) 및 아세트산 (1.5 mmol) 84 ㎕에 0℃에서 시아노수소화붕소나트륨 260 mg (4.2 mmol)을 첨가한 후에 시클로부타논 190 ㎕ (2.5 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃에서 가열하였다. 1시간 후에 LC/MS에서는 상기 반응이 완료된 것으로 결정되었고, 이것을 진공하에 농축시켰다. 물 및 2 M Na2CO3을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 500:15:10 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일을 수득하였고, 이것을 디에틸 에테르로 진공하에 재농축시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 방치한 후에 형성된 백색 고체를 에테르로 연화처리하여 실시예 205의 화합물 56 mg (17％)을 수득하였다. Mp 182.5-184.0℃, MS m/z 353 (M-N2+H).
실시예 207
Figure 112009011398814-PCT00323
3- 메틸 -4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00324
무수 아세톤 100 mL 중 4'-히드록시아세토페논 5.97 g (43.8 mmol), 1-(3-클로로프로필)-피페리딘 히드로클로라이드 13.0 g (65.8 mmol), 탄산칼륨 12.70 g (91.89 mmol) 및 요오드화나트륨 3.28 g (21.9 mmol)의 혼합물을 환류 교반하였다. 1.5시간 후에 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하고 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 남아있는 백색 고체를 여과해 냈다. 여액을 진공하에 농축시키고, 조 잔류물을 에틸 아세테이트를 사용한 후에 400:20:10 에틸 아세테이트:메탄올 중 7 N 암모니아:메탄올의 구배를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]에타논을 오일로서 583 mg 수득하였다. MS m/z 265 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00325
1-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-부탄-1,3- 디온
무수 THF 10 mL 중 에틸 아세테이트 430 ㎕ (4.4 mmol)에 실온에서 60％ 수소화나트륨 180 mg (4.4 mmol), 18-크라운-6 15.0 mg (0.0568 mmol) 및 에탄올 2 방울을 첨가한 후에 무수 THF 10 mL 중 1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]에타 논 578 mg (2.212 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에 상기 반응물을 환류시켰다. 1.5시간이 지난 후에 무수 THF 18 mL를 더 첨가하여 상기 반응물의 점도를 감소시켰다. 2시간이 더 지난 후에 상기 반응물에 12.1 M 수성 HCl 0.50 mL를 첨가하고, 상기 반응물을 진공하에 농축시켰다. 물 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 500:20:12 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일을 수득하였고, 이것을 고화시켜 1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)-페닐]부탄-1,3-디온 450 mg (66％)을 황색 고체로서 수득하였다. Mp 43.0-45.5℃, MS m/z 304 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00326
5- 메틸 -4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 벤조일 ]- 이속사졸 -3- 카르복실산 에틸 에스테르
에탄올 4 mL 중 에탄올 중의 21％ 나트륨 에톡시드 597 ㎕ (1.595 mmol)에 0℃에서 에탄올 5.5 mL 중 1-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]부탄-1,3-디온 (1.45 mmol) 440 mg을 적가하였다. 30분 후에 에탄올 3 mL 중 에틸 클로로(히드록스이미노)아세테이트 220 mg (1.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 반응물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 19.5시간 후에 상기 반응물을 진공하에 농축시켰다. 물 및 포화 NaHCO3을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 500:15:10 디클로로메탄:메탄올:메탄올 중 7 N 암모니아로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 금색 오일 300 mg (50％)을 수득하였고, 5-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)벤조일]-이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르인 것으로 결정되었다. MS m/z 401 (M+H).
단계 4:
실시예 207
Figure 112009011398814-PCT00327
3- 메틸 -4-[4-(3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
에탄올 1.54 mL 중 5-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일프로폭시)벤조일]이속사졸-3-카르복실산 에틸 에스테르 291.3 mg (0.7057 mmol)에 실온에서 히드라진 일수화물 49.4 ㎕ (0.988 mmol)를 첨가하였다. 21시간 후에 불균질한 반응물을 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 백색 고체를 차가운 에탄올로 세척한 후에 디에틸 에테르로 세척하고 65℃에서 고진공하에 건조시켰다. 백색 고체 120 mg (46％)을 수득하였다. Mp 178-9, MS m/z 369 (M+H).
실시예 208
Figure 112009011398814-PCT00328
3- 메틸 -4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-6H- 이속사졸로[3,4-d]피리다진 -7-온
실시예 208의 화합물을 실시예 207에 기재한 방법으로 제조하였다. Mp 169-70℃, MS m/z 369 (M+H).
실시예 178
방법 B:
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00329
4-(4-히드록시- 페닐 )-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 48％ HBr (125 mL) 및 아세트산 (250 mL) 중 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-부티르산 (25 g, 106 mmol)을 18시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 약간 냉각시키고 에탄올 (250 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 농축시켰다. 에탄올 (100 mL)을 더 첨가하고, 용매를 다시 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화화여 8.65 g (37％)을 수득하였다. MS m/z = 223 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00330
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르
1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (300 mL) 중 4-(4-히드록시페닐)-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (8.65 g, 39.0 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판 (6.1 g, 61.0 mmol) 및 탄산칼륨 (9.3 g, 67.1 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배하여 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 7.9 g (68％)을 수득하였다. MS m/z 299 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00331
6-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 이소프로판올 (200 mL) 중 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-4-옥소-부티르산 에틸 에스테르 (7.85 g, 26.3 mmol) 및 히드라진 일수화물 (2.55 mL, 52.7 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 5.2 g (74％)을 수득하였다. MS m/z 267 (M+H).
실시예 178, 단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00332
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (300 mL) 중 6-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (5.2 g, 19.5 mmol), 벤젠술포네이트 (R)-2-메틸-피롤리디늄 (9.5 g, 39.0 mmol), 탄산칼륨 (10.8 g, 78.0 mmol) 및 요오드화칼륨 (200 mg, 1.2 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배한 후에 물로 3회 세척하였다. 유기물을 3％ 시트르산 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 층들을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 염화메틸렌으로 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 에테르성 HCl을 첨가하고, 용매를 진공하에 감소시켰다. MeOH/Et2O로부터 결정화시켜 3.17 g (46％)을 수득하였다. Mp 221-223℃, MS m/z 316 (M+H).
실시예 209
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00333
6-(3- 클로로 - 프로폭시 )-3,4- 디히드로 -2H-나프탈렌-1-온
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (300 mL) 중 6-히드록시-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (10 g, 61.0 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판 (9.6 g, 61.0 mmol) 및 탄산칼륨 (9.3 g, 67.1 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배하여 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 10.6 g (73％)을 수득하였다. Mp 85-87℃, MS m/z 239 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00334
8-(3- 클로로 - 프로폭시 )-5,6- 디히드로 -2H- 벤조[h]신놀린 -3-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (10 mL) 중 6-(3-클로로-프로폭시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (1 g, 4.2 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (387 mg, 4.2 mmol)을 6시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 히드라진 일수화물 (0.41 mL, 8.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 14시간 동안 환류 가열 하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배하여 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 620 mg (51％)을 수득하였다. MS m/z 291 (M+H).
실시예 209, 단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00335
8-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-5,6- 디히드로 -2H- 벤조[h]신놀린 -3-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (60 mL) 중 8-(3-클로로-프로폭시)-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온 (600 mg, 2.1 mmol), 벤젠술포네이트 (R)-2-메틸-피롤리디늄 (1.02 g, 4.2 mmol), 탄산칼륨 (1.14 g, 8.3 mmol) 및 요오드화칼륨 (10 mg, 0.06 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배시킨 후에 물로 3회 세척하였다. 유기물을 3％ 시트르산 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 층들을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 염화메틸렌으로 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 에테르성 HCl을 첨가하고 용매를 진공하에 감소시켰다. MeOH/Et2O로부터 결정화시켜 85 mg (11％)을 수득하였다. Mp 289-292℃, MS m/z 340 (M+H).
실시예 210
Figure 112009011398814-PCT00336
5- 메틸 -6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 209의 절차를 따랐다. Mp 253-255℃, MS m/z = 328 (M+H).
실시예 211
Figure 112009011398814-PCT00337
5-에틸-6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 209의 절차를 따랐다. Mp 272-275℃. MS m/z = 342 (M+H).
실시예 212
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00338
6-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-3,4- 디히드로 -2H-나프탈렌-1-온
1 L 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (600 mL) 중 6-(3-클로로-프로폭시)-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (10.0 g, 41.9 mmol), 벤젠술포네이트 (R)-2- 메틸-피롤리디늄 (13.15 g, 84.0 mmol), 탄산칼륨 (23.15 g, 168 mmol) 및 요오드화칼륨 (100 mg, 0.6 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배한 후에 물로 3회 세척하였다. 유기물을 3％ 시트르산 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 층들을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 염화메틸렌으로 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 에테르성 HCl을 첨가하고, 용매를 진공하에 감소시켰다. MeOH/Et2O로부터 결정화시켜 8.75 g (65％)을 수득하였다. Mp 183-185℃, MS m/z = 288 (M+H).
실시예 212, 단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00339
8-[3-(2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-4,4a,5,6- 테트라히드로 -2H- 벤조[h]신놀린 -3-온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (60 mL) 중 6-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-3,4-디히드로-2H-나프탈렌-1-온 (3.0 g, 9.3 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (1.28 g, 13.9 mmol)을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 아연 더스트 (1.21 g, 18.5 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 물 (120 mL)로 희석하였 다. 상기 혼합물을 NH4OH로 pH 8로 염기성화시킨 후에 히드라진 일수화물 (0.93 mL, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 NaHCO3으로 다시 염기성화시킨 후에 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기물을 MgSO4에서 건조시킨 후에 에테르성 HCl을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 MeOH/에테르로 결정화시켜서 1.16 g (33％)을 수득하였다. Mp 193-195℃, MS m/z 342 (M+H).
실시예 213
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00340
1-[4-(3- 클로로프로폭시 )-2- 메톡시 - 페닐 ]- 에타논
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (100 mL) 중 1-(4-히드록시-2-메톡시-페닐)에타논 (5.0 g, 30.0 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판 (3.27 mL, 33.1 mmol) 및 탄산칼륨 (4.75 g, 33.1 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배하여 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6.18 g (85％)을 수득하였다. Mp 51-53℃, MS m/z 243 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00341
1-{2- 메톡시 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }- 에타논
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (100 mL) 중 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-에타논 (6.18 g, 25.5 mmol), 벤젠술포네이트 (R)-2-메틸-피롤리디늄 (12.4 g, 50.9 mmol), 탄산칼륨 (14.1 g, 102 mmol) 및 요오드화칼륨 (20 mg, 0.12 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배한 후에 물로 3회 세척하였다. 유기물을 3％ 시트르산 용액으로 3회 추출하였다. 합한 수성 층들을 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, 염화메틸렌으로 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 오일 4.25 g (57％)을 수득하였다. MS m/z 292 (M+H).
실시예 213, 단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00342
6-{2- 메톡시 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (20 mL) 중 1-{2-메톡시-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-에타논 (4.24 g, 14.5 mmol) 및 글리 옥실산 일수화물 (2.01 g, 21.8 mmol)을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 NH4OH를 사용하여 pH 8로 염기성화한 후에 히드라진 일수화물 (1.41 mL, 29.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, NaHCO3으로 다시 염기성화시킨 후에 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기물을 MgSO4에서 건조시킨 후에 에테르성 HCl을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 MeOH/에테르로 결정화하여 500 mg (9％)을 수득하였다. Mp 182-186℃, MS m/z 344 (M+H).
실시예 214
Figure 112009011398814-PCT00343
6-{2- 플루오로 -4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 213의 절차를 따랐다. Mp 220-222℃, MS m/z 332 (M+H).
실시예 215
Figure 112009011398814-PCT00344
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온 (250 mg, 0.71 mmol), 2-브로모피리딘 (105 ㎕, 1.07 mmol), 요오드화구리(I) (13.6 mg, 0.07 mmol) 및 탄산칼륨 (296 mg, 2.14 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 점성의 고체를 여과해 낸 후에 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켜 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 오일 10 mg (2.4％)을 수득하였다. MS m/z 391 (M+H).
실시예 216
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00345
4-[4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 페닐 ]-4-옥소-2-피리딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 에틸 2-피리딜아세테이트 (2.0 g, 12.1 mmol) 및 60％ 수소화나트륨 (508 mg, 12.7 mmol)을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-에타논 (3.53 g, 12.1 mmol)을 디메틸포름아미드 (50 mL) 중에 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 상기 반응물을 14시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 유기물 을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g (62％)을 수득하였다. MS m/z 376 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00346
4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-옥소-2-피리딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-4-옥소-2-피리딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르 (2.77 g, 7.4 mmol), 벤젠술포네이트 (R)-2-메틸-피롤리디늄 (3.59 g, 14.7 mmol), 탄산칼륨 (4.07 g, 29.5 mmol) 및 요오드화칼륨 (100 mg, 0.6 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배시킨 후에 물로 3회 세척하였다. 상기 유기물로 염화메틸렌/메탄올 (95:5)을 용출액으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다. 에테르성 HCl을 첨가하여 비스 HCl 염을 제조하고, 무정형 고체 960 mg (28％)을 수득하였다. MS m/z 425 (M+H).
실시예 216, 단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00347
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-피리딘-2-일-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (20 mL) 중 4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-옥소-2-피리딘-2-일-부티르산 에틸 에스테르 (950 mg, 1.84 mmol) 및 히드라진 일수화물 (204 ㎕, 4.2 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 NaHCO3 용액 사이에 분배시켜 3회 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 250 mg (33％)을 수득하였다. 메탄올 용액에 에테르성 HCl을 첨가하여 결정을 수득하였다. Mp 231-233℃, MS m/z 393 (M+H).
실시예 217
Figure 112009011398814-PCT00348
6-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4-피리딘-2-일-2H- 피리다진 -3-온
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸술폭시드 (3 mL) 중 6-{4-[3-((R)-2- 메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 (120 mg, 0.31 mmol) 및 탄산세슘 (197 mg, 0.62 mmol)을 135℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배하여 3회 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에 HCl 염을 형성시켜 120 mg (33％)을 수득하였다. Mp 157-161℃, MS m/z 391 (M+H).
실시예 218
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00349
8- 메톡시 -5,6- 디히드로 -3H- 벤조[f]신놀린 -2-온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세트산 (10 mL) 중 6-메톡시-3,4-디히드로-1H-나프탈렌-2-온 (1.0 g, 5.68 mmol) 및 글리옥실산 일수화물 (523 mg, 5.68 mmol)을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 상기 혼합물을 NH4OH를 사용하여 pH 8로 염기성화한 후에 히드라진 일수화물 (0.55 mL, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, NaHCO3으로 다시 염기성화시킨 후에 염화메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기물을 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하 여 1.1 g (85％)을 수득하였다. mp dec. 270℃, MS m/z = 229 (M+H).
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00350
8-히드록시-5,6- 디히드로 -3H- 벤조[f]신놀린 -2-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 염화메틸렌 (3 mL) 중 8-메톡시-5,6-디히드로-3H-벤조[f]신놀린-2-온 (1.05 g, 4.61 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 삼브롬화붕소 (염화메틸렌 중 1 M 용액, 23 mL)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 4시간 동안 가온시켰다. 0℃로 재냉각시켜 포화 NH4Cl 용액 (23 mL)을 첨가하였다. 용매를 진공하에 제거하고 물을 첨가하였다. 고체를 여과해 내고, 차가운 메탄올로 세척하여 587 mg (59％)을 수득하였다. Mp > 300℃, MS m/z 215 (M+H).
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00351
8-(3- 클로로 - 프로폭시 )-5,6- 디히드로 -3H- 벤조[f]신놀린 -2-온
50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (20 mL) 중 8-히드록시-5,6-디히드로-3H-벤조[f]신놀린-2-온 (575 mg, 2.69 mmol), 1-브로모-3-클로로-프로판 (0.27 mL, 2.69 mmol) 및 탄산칼륨 (371 mg, 2.69 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화 메틸렌과 물 사이에 분배하여 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 106 mg (14％)을 무정형 고체로 수득하였다. MS m/z 291 (M+H).
실시예 218, 단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00352
8-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]-5,6- 디히드로 -3H- 벤조[f]신놀린 -2-온
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 아세토니트릴 (10 mL) 중 8-(3-클로로-프로폭시)-5,6-디히드로-3H-벤조[f]신놀린-2-온 (100 mg, 0.34 mmol), 벤젠술포네이트 (R)-2-메틸-피롤리디늄 (168 mg, 0.68 mmol), 탄산칼륨 (190 mg, 1.36 mmol) 및 요오드화칼륨 (1 mg, 0.006 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배시킨 후에 물로 3회 세척하였다. 상기 유기물로 염화메틸렌/메탄올 (95:5)을 용출액으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 10 mg (9％)을 수득하였다. Mp 225℃ (dec), MS m/z 340 (M+H).
실시예 219
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00353
4-(4-아세틸-3- 플루오로 - 페녹시 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
500 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (16.9 g, 97.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (25.5 g, 97.3 mmol)을 0℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-(2-플루오로-4-히드록시-페닐)-에타논 (10.0 g, 64.9 mmol) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.67 g, 77.9 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 14시간 동안 가온시켰다. 용매를 진공하에 농축시키고, 염화메틸렌 (100 mL) 및 헥산 (500 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과해 냈다. 모액을 진공하에 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 용출액으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 17.5 g (80％)을 수득하였다. Mp 72-73℃.
단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00354
4-[4-(3- 에톡시카르보닐 - 프로피오닐 )-3- 플루오로 - 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 테트라히드로푸란 (00 mL) 중 4-(4-아세틸-3-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.0 g, 12 mmol) 를 -78℃로 냉각시켰다. 리튬 디이소프로필아미드 (1.4 g, 13 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후에 0℃로 가온시켰다. -78℃로 재냉각시키고, 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 에틸 브로모아세테이트 (1.4 mL, 13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 14시간에 걸쳐 가온시켰다. 상기 반응물을 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 상기 반응물로 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 용출액으로 사용한 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여 오일 4.10 g (82％)을 수득하였다.
단계 3:
Figure 112009011398814-PCT00355
4-[3- 플루오로 -4-(6-옥소-1,4,5,6- 테트라히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
250 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 이소프로판올 (100 mL) 중 4-[4-(3-에톡시카르보닐-프로피오닐)-3-플루오로-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.1 g, 9.68 mmol) 및 히드라진 일수화물 (0.97 mL, 19.4 mmol)을 14시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 945 mg (25％)을 수득하였다. Mp 146-148℃, MS m/z 392 (M+H).
단계 4:
Figure 112009011398814-PCT00356
6-[2- 플루오로 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H- 피리다진 -3-온
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 4-[3-플루오로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (410 mg, 1.0 mmol)를 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 상기 염 420 mg (100％)을 오일로서 수득하였다. MS m/z = 292 (M+H).
실시예 219, 단계 5:
Figure 112009011398814-PCT00357
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-4,5- 디히드로 -2H-피리다진-3-온
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 6-[2-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 트리플루오로아세트산 염 (420 mg, 1.0 mmol)을 메탄올 (10 mL), N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 및 아세트산 (0.4 mL) 중에 용해하였다. 시클로부타논 (0.23 mL, 3.0 mmol)을 첨가한 후에 시아노수소화붕소나트륨 (0.32 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시켜 염화메틸렌으로 희석하고, NaHCO3 용액을 사용하여 pH 9가 되도록 하였다. 유기물을 3회 추출하고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후에 에테르성 HCl을 사용하여 염이 형성되게 하여 210 mg (54％)을 수득하였다. Mp > 300℃, MS m/z 346 (M+H).
실시예 220
Figure 112009011398814-PCT00358
8-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-4,4a,5,6- 테트라히드로 -2H- 벤조[h]신놀린 -3-온
실시예 219의 절차를 따랐다. Mp > 300℃, MS m/z = 354 (M+H).
실시예 221
단계 1:
Figure 112009011398814-PCT00359
4-[3- 플루오로 -4-(6-옥소-1,6- 디히드로 - 피리다진 -3-일)- 페녹시 ]-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르
10 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 디메틸술폭시드 (5 mL) 중 4-[3-플루오로-4-(6-옥소-1,4,5,6-테트라히드로-피리다진-3-일)-페녹시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (525 mg, 1.34 mmol) 및 탄산세슘 (874 mg, 2.68 mmol)을 135 ℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 슬러리를 염화메틸렌과 물 사이에 분배하여 3회 추출한 후에 MgSO4에서 건조시켰다. 염화메틸렌/메탄올 (95:5)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 500 mg (93％)을 수득하였다. Mp 117-119℃, MS m/z 390 (M+H).
실시예 221, 단계 2:
Figure 112009011398814-PCT00360
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )-2- 플루오로 - 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
실시예 219의 마지막 2개 단계를 따랐다. Mp > 300℃, MS m/z 344 (M+H).
실시예 222
Figure 112009011398814-PCT00361
6-[4-(1- 시클로부틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 페닐 ]-5- 메틸 -2H- 피리다진 -3-온
실시예 221의 절차를 따랐다. Mp > 300℃, MS m/z 340 (M+H).
실시예 223
Figure 112009011398814-PCT00362
5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
둥근 바닥 플라스크에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페놀 (11.0 g, 50 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (9.88 mL, 100 mmol), 탄산칼륨 (20.7 g, 150 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켜 여과하였다. 여액을 농축시켜 조 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란을 수득하였다. 상기 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2:
둥근 바닥 플라스크에 조 2-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란, (R)-2-메틸-피롤리딘, 벤젠술폰산 염 (24.3 g, 100 mmol), 요오드화나트륨 (7.49 g, 50 mmol), 탄산칼륨 (20.7 g, 150 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 2.5일 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 염화메틸렌 (100 mL)으로 희석하여 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5％ MeOH)로 정제하여 (R)-2-메틸-1-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-피롤리딘 11.3 g (65％, 2개 단계)을 수득하였다.
단계 3:
둥근 바닥 플라스크에 2-히드록시메틸-5-요오도-2H-피리다진-3-온 (2.28 g, 9.05 mmol), (R)-2-메틸-1-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-피롤리딘 (3.28 g, 9.50 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐(O) (2.1 g, 1.8 mmol), 탄산칼륨 (6.25 g, 45.2 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (80 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 질소로 플러싱(flushing)하고 48시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응물을 여과하였다. 유기 층을 분리하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH:iPrNH = 9:1:0.1)로 정제하여 실시예 223의 화합물 (5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온) 3.31 g (63.5％)을 수득하였다.
하기하는 실시예의 화합물을 실시예 223의 절차를 이용하여 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00363
Figure 112009011398814-PCT00364
Figure 112009011398814-PCT00365
실시예 235
Figure 112009011398814-PCT00366
4- 메톡시 -2- 메톡시메틸 -5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
염화메틸렌 (50 mL) 중 4,5-디클로로피리다진-6-온 (5.00 g, 30.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.92 mL, 45.5 mmol)의 교반된 용액에 브로모메틸 메틸 에테르 (4.79 mL, 60.6 mmol)를 실온에서 (수조) 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 22시간 동안 교반한 후에 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 1％ MeOH)로 정제하여 4,5-디클로로-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 4.74 g (74.8％)을 수득하였다.
단계 2:
1,4-디옥산 (25 mL) 중 4,5-디클로로-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 (1.00 g, 4.78 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 나트륨 메톡시드 (271 mg, 5.02 mmol)를 첨가하였다. 19시간 후에 상기 반응물에 나트륨 메톡시드 271 mg을 더 첨가하고, 6시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 5-클로로-4-메톡시-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 915 mg (93％ 조 물질)을 수득하였다.
단계 3:
둥근 바닥 플라스크에 5-클로로-4-메톡시-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 (902 mg, 4.41 mmol), (R)-2-메틸-1-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페녹시]-프로필}-피롤리딘 (1.67 g, 4.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (510 mg, 0.44 mmol), 탄산칼륨 (2.34 g, 22.0 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 질소로 플러싱한 후에 21시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응물을 CH2Cl2 (100 mL, 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물 (50 mL) 및 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5 ％ MeOH)로 정제하여 실시예 235의 화합물 (4-메톡시-2-메톡시메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온) 744 mg (43.6％)을 오일로서 수득하였다. MS m/z 388 (M+H).
실시예 236
Figure 112009011398814-PCT00367
5- 메톡시 -2- 메톡시메틸 -4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
메탄올 (12 mL) 중 4,5-디클로로-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 (500 mg, 2.39 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 나트륨 메톡시드 (258 mg, 4.78 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에 상기 반응물을 농축시켰다. 상기 잔류물에 물 (20 mL)을 첨가한 후에 CH2Cl2 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켜 4-클로로-5-메톡시-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 480 mg (98％)을 수득하였다.
단계 2:
둥근 바닥 플라스크에 4-클로로-5-메톡시-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온 (480 mg, 2.34 mmol), (R)-2-메틸-1-{3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤 란-2-일)-페녹시]-프로필}-피롤리딘 (890 mg, 2.60 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (270 mg, 0.23 mmol), 탄산칼륨 (1.24 g, 11.7 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 및 물 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분 동안 질소로 플러싱한 후에 24시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응물을 CH2Cl2 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염수로 세척하여 건조 (Na2SO4)시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 8％ MeOH)로 정제하여 실시예 236의 화합물 (5-메톡시-2-메톡시메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온) 250 mg (26％)을 수득하였다. Mp 44-45℃, MS m/z 388 (M+H).
실시예 237
Figure 112009011398814-PCT00368
5- 메톡시 -4-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
둥근 바닥 플라스크에 실시예 231의 화합물 (5-메톡시-2-메톡시메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온) (1.07 g, 2.76 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 진한 HCl 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 3일 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응물을 10 N NaOH로 중 화시킨 후에 5％ NaOH 용액을 사용하여 pH 7이 되도록 하였다. 상기 반응물을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. CH2Cl2 층을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 15％ MeOH)로 정제하여 5-메톡시-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온 350 mg (37％)을 수득하였다. 생성물을 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. Mp 135-140, MS m/z 344 (M+H).
실시예 238
Figure 112009011398814-PCT00369
6-[4-(3-모르폴린-4-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
둥근 바닥 플라스크에 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-페닐]-에타논 (10.0 g, 47.0 mmol), 모르폴린 (6.15 mL, 70.5 mmol), 요오드화나트륨 (7.05 g, 47.0 mmol), 탄산칼륨 (19.5 g, 141 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염화메틸렌 (100 mL)으로 희석하였다. 상기 반응물을 여과하고 여액을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2％ MeOH)로 정제하여 6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온 10.5 g (85％)을 수득하였다.
단계 2:
둥근 바닥 플라스크에 6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온 (5.00 g, 19.0 mmol), 옥소-아세트산 수화물 (3.51 g, 38.1 mmol) 및 아세트산 (15 mL)을 첨가하였다. 상기 반응물을 111℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에 상기 반응물에 물 (25 mL)을 첨가하고, NH4OH 용액을 pH 약 6이 될 때까지 첨가하였다. 상기 용액에 히드라진 수화물 (2.76 mL, 57.0 mmol)을 첨가하고, 20시간 동안 (이 동안에 히드라진 수화물을 3 당량 추가로 첨가함) 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 20％ MeOH)로 정제하여 실시예 238의 화합물 (6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온) 2.53 g (42％)을 수득하였다.
하기하는 실시예의 화합물을 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00370
Figure 112009011398814-PCT00371
실시예 243
Figure 112009011398814-PCT00372
5-{4-[3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-3,4- 디아자 - 비시클로[4.1.0]헵트 -4-엔-2-온
단계 1:
둥근 바닥 플라스크에 페놀 (5.0 g, 53.1 mmol), 1-브로모-3-클로로프로판 (5.52 mL, 55.8 mmol), 탄산칼륨 (22.0 g, 159 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 반응물에 (R)-2-메틸-피롤리딘 히드로클로라이드 (12.9 g, 106 mmol) 및 요오드화나트륨 (7.96 g, 53.1 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 24시간 동안 계속 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응물을 CH2Cl2 (100 mL)로 용출시키는 셀라이트 패드로 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5％ MeOH)로 정제하여 (R)-2-메틸-1-(3-페녹시-프로필)-피롤리딘 9.02 g (77％)을 수득하였다.
단계 2:
1,2-디클로로에탄 (25 mL) 중 (R)-2-메틸-1-(3-페녹시-프로필)-피롤리딘 (1.10 g, 5.02 mmol) 및 3-옥사-비시클로[3.1.0]헥산-2,4-디온 (562 mg, 5.02 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 삼염화알루미늄 (2.01 g, 15.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 상기 반응물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 상기 반응물에 분쇄한 얼음을 첨가한 다음, 진한 HCl 용액을 첨가하여 복합체를 파괴하였다. 물 층을 유기 층으로부터 분리하였다. 상기 물 용액에 히드라진 수화물 (1 mL, 20.6 mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 환류 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10％ MeOH)로 정제하여 실시예 243의 화합물 (5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온) 1.38 g (76％)을 수득하였다.
하기하는 실시예의 화합물을 합성하였다. 키랄파크 및 메탄올 중 0.1％ 디에틸아민을 사용한 키랄 크로마토그래피를 이용하여, 실시예 243의 라세미 이성질체를 실시예 246 및 실시예 247의 2종의 거울상이성질체로 분리하였고, 실시예 244의 라세미 이성질체를 실시예 248 및 실시예 249의 2종의 거울상이성질체로 분리하였다:
Figure 112009011398814-PCT00373
Figure 112009011398814-PCT00374
실시예 250 내지 실시예 254의 화합물을 실시예 243 및 실시예 244의 방법에 따라 HCl 염으로서 제조하였다:
Figure 112009011398814-PCT00375
Figure 112009011398814-PCT00376
실시예 255
Figure 112009011398814-PCT00377
6-[4-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
단계 1:
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (1.00 g, 4.50 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (2.20 g, 15.90 mmol)을 라세미 에피브로모히드린 (45 mL) 중에 취하였다.
반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 탄산칼륨을 여과해 내고, 에피브로모히드린을 진공하에 증발시켰다. 생성물을 ISCO 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 백색 고체 1.25 g을 수득하였다.
단계 2:
단계 1의 생성물 (0.50 g, 1.80 mmol) 및 피페리딘 (0.23 g, 2.70 mmol)을 EtOH 중에 용해하고 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 생성물을 EtOAc/MeOH 9:1로 용출시키는 ISCO 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 0.49 g (75％) 수득하였다.
단계 3:
무수 THF 15 mL를 Pd(OAc)2 (0.08 g, 0.35 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.38 g, 1.40 mmol)에 N2하에 첨가하였다. 상기 반응물을 5분 동안 교반하여 3,6-디클로 로피리다진 (1.00 g, 6.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분 더 교반하였다. 무수 THF 9 mL 및 EtOH 5 mL 중 단계 2의 생성물 (1-피페리딘-1-일-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보롤란-2-일)페녹시]-프로판-2-올) (0.49 g, 1.35 mmol)을 적가한 후에 포화 NaHCO3 15 mL를 적가하였다.
상기 반응 혼합물을 82℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌 중에 취하여 H2O 및 포화 NaCl로 세척하여 Na2SO4에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/MeOH 9:1로 용출시키는 ISCO 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.22 g (46％)을 수득하였다.
단계 4:
빙초산 7 mL 중 단계 3의 생성물 (0.18 g, 0.50 mmol) 및 NaOAc (0.02 g, 0.25 mmol)를 115℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 톨루엔과 동시증발시키고, 잔류물을 MeOH 중에 취하여 촉매량의 K2CO3을 첨가하였다. 1시간 동안 환류시킨 후에 용매를 증발시키고 생성물을 EtOAc/MeOH 9:1로 용출시키는 ISCO 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 0.09 g (82％)을 수득하였다. Mp 185℃, MS m/z 330 (M+H).
실시예 256
Figure 112009011398814-PCT00378
6-{4-[2-히드록시-3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다 진 -3-온
실시예 256의 화합물을 실시예 255에 대한 방법을 이용하여 합성하여 백색 고체 0.07 g (54％)을 수득하였다. Mp 153℃, MS m/z 330 (M+H).
실시예 257
Figure 112009011398814-PCT00379
6-{4-[(S)-2-히드록시-3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 257의 화합물을 (S)-(+)-에피클로로히드린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 256에 대한 방법을 이용하여 합성하여 실시예 257의 화합물을 백색 고체로서 0.16 g (46％) 수득하였다. Mp 156℃, MS m/z 330 (M+H).
실시예 258
Figure 112009011398814-PCT00380
6-{4-[(R)-2-히드록시-3-((R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-2H- 피리다진 -3-온
실시예 258의 화합물을 (R)-(-)-에피클로로히드린을 사용한 점을 제외하고는 실시예 256에 대한 방법을 이용하여 합성하여 실시예 258의 화합물을 백색 고체로서 0.16 g (44％) 수득하였다. Mp 147℃, MS m/z 330 (M+H).
실시예 259
Figure 112009011398814-PCT00381
6-[4-((R)-2-히드록시-3-피페리딘-1-일- 프로폭시 )- 페닐 ]-2H- 피리다진 -3-온
실시예 259의 화합물을 실시예 255에 대한 방법을 이용하고 (R)-(-)-에피클로로히드린을 사용하여 합성하여 실시예 259의 화합물을 백색 고체로서 0.14 g (48％) 수득하였다. Mp 167℃, MS m/z 330 (M+H).
유용성
본 발명의 화합물은 특히 치료제로서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 H3 수용체와의 상호작용에 대하여 유용하다. 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시한 것과 같은 질환 및 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 이것은 그러한 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 H3 활성에 대한 유효 억제를 야기하기에 충분한 양으로 제공하는 것을 포함하는, H3 활성의 억제 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울증, 정신의학적 장애, 간질, 위장 장애, 호흡기 장애 (예컨대 천 식), 염증, 및 심근 경색과 같은 질환 및 장애의 치료를 위해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 화합물은 수면발작 또는 수면/각성 장애, 비만증, 인지, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 치매의 치료를 위해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 수면발작 또는 수면/각성 장애의 치료를 위해 투여될 수도 있고, 또는 비만증 치료를 위해 사용될 수도 있으며, 또는 인지 치료를 위해 사용될 수도 있고, 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)의 치료를 위해 사용될 수도 있고, 또는 치매의 치료를 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물에 의한 효소 활성의 억제는 예를 들어 하기하는 검정법을 이용하여 결정할 수 있다. 이것들은 본 개시내용의 범위를 한정하는 것이 아니며, 그렇게 해석되어서는 안된다.
래트 H 3 검정:
세포주 개발 및 막 제제: 래트 H3 수용체 cDNA를 전체 445개 아미노산의 래트 히스타민 H3 수용체를 코딩하며 진뱅크(Genbank) 파일 번호 NM_053506의 bp #338 내지 1672에 상응하는 서열을 갖는, 래트 시상, 시상하부, 선조체 및 전전두엽 피질에서 역전사시켜 모은 RNA로부터 PCR 증폭시켰다. 이것을 pIRES-neo3 포유동물 발현 벡터로 조작해 넣고, CHO-A3 세포주 (유로스크린(Euroscreen), 벨기에)에 안정적으로 형질감염시킨 후에 제한 희석으로 클론 선별을 실시하였다. 세포를 수확하고, 세포 펠렛을 냉동 (-80℃)시켰다. 세포 펠렛을 5 nM EDTA 및 프로테아제 억제제의 칵테일 (컴플리트 프로테아제 인히비터 태블릿(Complete Protease Inhibitior Tablets), 로쉐 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 함유하는 5 mM Tris-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁시켰다. 세포를 폴리트론 세포 균질화기로 파괴하고, 현탁액을 1000×g로 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 버리고, 상등액을 40,000×g로 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상기 막 펠렛을 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) 및 0.6 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 프로테아제 억제제를 함유하는 막 완충제 중에서 세척하여 상기와 같이 다시 원심분리하고, 최종 펠렛을 막 완충제 및 250 mM 수크로스 중에 재현탁하여 -8O℃에서 냉동시켰다.
방사성리간드 결합: 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.1％ BSA 중에 막을 재현탁시켰다. 상기 막 현탁액 (웰 1개 당 10 ㎍의 단백질)을 [3H]-N-알파-메틸히스타민 (대략 1 nM 최종 농도), 다양한 농도 (0.01 nM 내지 30 μM)의 시험 화합물 및 섬광 근접 비드(scintillation proximity bead) (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), FlashBlueGPCR 섬광 비드)를 최종 부피 80 ㎕로 함유하는 96웰 미량역가 플레이트에서 4시간 동안 실온 인큐베이션시키면서 빛으로부터 보호하였다. 비-특이적 결합을 10 μM 클로벤프로피트의 존재하에 결정하였다. 수용체에 결합되어 섬광 비드에 근접한 방사성리간드를 마이크로베타(MicroBeta) 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다.
GTP γS 결합: 1 mM EDTA, 0.17 mg/mL 디티오트레이톨, 100 mM NaCl, 30 ㎍/mL 사포닌 및 5 mM MgCl2를 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4) 중에 막을 재현탁하였다. 역 효능제 활성을 측정하기 위해서, 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 웰 1 개 당 10 ㎍의 막 단백질, 5 μM GDP, 섬광 근접 비드 (퍼킨 엘머, FlashBlueGPCR 섬광 비드) 및 [35S]-GTPγS (0.1 nM 최종 농도)를 함유하는 96웰 미량역가 플레이트에서 인큐베이션하였다. 암실에서 45분 동안 실온 인큐베이션한 후에 상기 미량역가 플레이트를 1000×g로 5분 동안 원심분리하고, 막에 결합된 방사능을 마이크로베타 섬광 계수기로 계수하였다. 비-특이적 결합을 10 μM GTP의 존재하에 결정하였다. 본 검정에서, 결합된 [35S]-GTPγS에서의 감소는 H3 수용체 역 효능제 활성에 대한 지표이다. 시험 화합물의 길항제 활성을 하기하는 조건하에서 유사한 실험으로 결정하였다: 1 mM EDTA, 0.17 mg/mL 디티오트레이톨, 200 mM NaCl, 30 ㎍/mL 사포닌 및 20 mM MgCl2를 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4) 중에 막을 재현탁하였다. 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 20 μM GDP, 섬광 근접 비드 및 [35S]-GTPγS (0.1 nM 최종 농도) 및 30 nM R-알파-메틸히스타민을 함유하는 미량역가 플레이트에서 웰 1개 당 10 ㎍ 막 단백질로 막을 인큐베이션하였다. 상기 미량역가 플레이트를 인큐베이션하고 상기와 같이 진행하였다. 본 검정에서, R-알파-메틸히스타민에 의해 자극된 [35S]-GTPγS 결합에서의 감소는 H3 수용체 길항제 활성에 대한 지표이다.
인간 H 3 검정:
방법: 인간 H3 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포 (진뱅크: NM_007232) 를 수거하고, 세포 펠렛을 냉동 (-80℃)시켰다. 세포 펠렛을 5 nM EDTA 및 프로테아제 억제제의 칵테일 (컴플리트 프로테아제 인히비터 태블릿, 로쉐 다이아그노스틱스)을 함유하는 5 mM Tris-HCl (pH 7.5) 중에 재현탁시켰다. 세포를 폴리트론 세포 균질화기로 파괴하고, 현탁액을 1000×g로 10분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛을 버리고, 상등액을 40,000×g로 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상기 막 펠렛을 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) 및 0.6 mM EDTA, 5 mM MgCl2 및 프로테아제 억제제를 함유하는 막 완충제 중에서 세척하여 상기와 같이 다시 원심분리하고, 최종 펠렛을 막 완충제 및 250 mM 수크로스 중에 재현탁하여 -8O℃에서 냉동시켰다.
방사성리간드 결합: 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.1％ BSA 중에 막을 재현탁시켰다. 상기 막 현탁액 (웰 1개 당 10 ㎍의 단백질)을 [3H]-N-알파-메틸히스타민 (대략 1 nM 최종 농도), 다양한 농도 (0.01 nM 내지 30 μM)의 시험 화합물 및 섬광 근접 비드 (퍼킨 엘머, FlashBlueGPCR 섬광 비드)를 최종 부피 80 ㎕로 함유하는 96웰 미량역가 플레이트에서 4시간 동안 실온 인큐베이션시키면서 빛으로부터 보호하였다. 비-특이적 결합을 10 μM 클로벤프로피트의 존재하에 결정하였다. 수용체에 결합되어 섬광 비드에 근접한 방사성리간드를 마이크로베타 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다.
GTP γS 결합: 1 mM EDTA, 0.17 mg/mL 디티오트레이톨, 100 mM NaCl, 30 ㎍/mL 사포닌 및 5 mM MgCl2를 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4) 중에 막을 재현탁하였 다. 역 효능제 활성을 측정하기 위해서, 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 웰 1개 당 10 ㎍의 막 단백질, 5 μM GDP, 섬광 근접 비드 (퍼킨 엘머, FlashBlueGPCR 섬광 비드) 및 [35S]-GTPγS (0.1 nM 최종 농도)를 함유하는 96웰 미량역가 플레이트에서 인큐베이션하였다. 암실에서 45분 동안 실온 인큐베이션한 후에 상기 미량역가 플레이트를 1000×g로 5분 동안 원심분리하고, 막에 결합된 방사능을 마이크로베타 섬광 계수기로 계수하였다. 비-특이적 결합을 10 μM GTP의 존재하에 결정하였다. 본 검정에서, 결합된 [35S]-GTPγS에서의 감소는 H3 수용체 역 효능제 활성에 대한 지표이다. 시험 화합물의 길항제 활성을 하기하는 조건하에서 유사한 실험으로 결정하였다: 1 mM EDTA, 0.17 mg/mL 디티오트레이톨, 200 mM NaCl, 30 ㎍/mL 사포닌 및 20 mM MgCl2를 함유하는 20 mM HEPES (pH 7.4) 중에 막을 재현탁하였다. 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 20 μM GDP, 섬광 근접 비드 및 [35S]-GTPγS (0.1 nM 최종 농도) 및 30 nM R-알파-메틸히스타민을 함유하는 미량역가 플레이트에서 웰 1개 당 10 ㎍ 막 단백질로 막을 인큐베이션하였다. 상기 미량역가 플레이트를 인큐베이션하고 상기와 같이 진행하였다. 본 검정에서, R-알파-메틸히스타민에 의해 자극된 [35S]-GTPγS 결합에서의 감소는 H3 수용체 길항제 활성에 대한 지표이다.
본 발명과 관련하여 이용할 수 있는 다른 검정법을 하기 기재한다. 본 발명 의 실시예 화합물들을 하기하는 생체내 모델로 시험할 수 있다:
래트에서 각성 촉진 활성의 평가
시험 화합물의 각성 촉진 활성을 평가하는데 사용된 방법은 문헌 [Edgar and Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997]에 기재된 방법을 기초로 하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 본 발명의 화합물은 각성 촉진 활성에 대한 유용성이 입증되었거나 입증된 것으로 여겨진다.
구갈성 ( dipsogenia ) 모델: 래트에서 히스타민 효능제에 의해 유도된 물 섭취의 억제. 히스타민 및 H3-선택적 효능제 (R)-α-메틸히스타민 (RAMH)은 래트에서 말초 또는 중추 투여시에 물 섭취 행동을 유도하며 ([Kraly, F.S., June, K.R. 1982 Physiol. Behav. 28:841], [Leibowitz, S.F: 1973 Brain Res. 63:440], [Ligneau X., Lin, J-S., Vanni-Mercier G., Jouvet M., Muir J.L., Ganellin C.R., Stark H., Elz S., Schunack W., Schwartz, J-C. 1998 J Pharmcol. Exp. Ther. 287:658-66], [Clapham, J. and Kilpatrick G.J. 1993 Eur. J. Pharmacol. 232:99-103]), 이러한 효과는 H3 수용체 길항제인 티오퍼아미드 및 시프록시판에 의해 차단된다. 본 발명의 화합물은 RAMH에 의해 유도된 물 섭취 행동을 차단하는 것으로 입증되었거나 입증된 것으로 여겨진다.
새로운 물체의 식별: 새로운 물체의 식별 (Novel Object Discrimination, NOD. 또한, 새로운 물체의 인식이라 지칭되기도 함)은 가시적인 단기간의 인식 기 억에 대한 검정으로, 엔나슈어(Ennaceur) 및 델라쿠르(Delacour)에 의해 최초로 기재되었다 [Ennaceur, A. and Delacour, J. (1988) Behav Brain Res 31:47-59].
사회적 인식: 사회적 인식 (Social Recognition, SR)은 단기간의 사회적 (후각적) 기억에 대한 검정으로, 토르(Thor) 및 홀로웨이(Holloway)에 의해 최초로 기재되었다 (1982) [Thor, D. and Holloway, W. (1982) J Comp Physiolog Psychcol 96:1000-1006].
하기 표 A는 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 78 및 실시예 81의 화합물에 대한 인간 및 래트 H3 결합 데이타를 기재한다.
Figure 112009011398814-PCT00382
Figure 112009011398814-PCT00383
Figure 112009011398814-PCT00384
[표 A. 본원에 기재한 인간 H3 및 래트 H3 방법에서 실시예 1 내지 실시예 78 및 실시예 81의 화합물에 대한 결합 상수 (Ki)는 문자 표시로 표현하였고, 다음과 같은 범위를 나타낸다: A는 0.1 nM 내지 100 nM, B는 101 nM 내지 500 nM, C는 501 nM 내지 1000 nM, 및 D는 > 1000 nM.]
하기 표 B는 본 발명의 실시예 82 내지 실시예 262의 화합물에 대한 인간 및 래트 H3 결합 데이타를 기재한다. 하기 표에서의 실시예 번호는 실시예 단락에서의 실제 실시예 번호에 상응한다:
Figure 112009011398814-PCT00385
Figure 112009011398814-PCT00386
Figure 112009011398814-PCT00387
Figure 112009011398814-PCT00388
Figure 112009011398814-PCT00389
Figure 112009011398814-PCT00390
Figure 112009011398814-PCT00391
Figure 112009011398814-PCT00392
Figure 112009011398814-PCT00393
[표 B. 본원에 기재한 인간 H3 및 래트 H3 방법에서 실시예 1 내지 실시예 78 및 실시예 81의 화합물에 대한 결합 상수 (Ki)는 문자 표시로 표현하였고, 다음과 같은 범위를 나타낸다: A는 0.1 nM 내지 100 nM, B는 101 nM 내지 500 nM, C는 501 nM 내지 1000 nM, 및 D는 > 1000 nM.]
본 발명의 화합물은 H3을 억제하는 것이 입증되었거나 입증된 것으로 여겨지며, 따라서 본원에 기재한 적응증의 치료에 대한 유용성이 입증되었거나 입증된 것으로 여겨진다.
본 개시내용 전체에 걸쳐 인용된 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
참고문헌
Figure 112009011398814-PCT00394
Figure 112009011398814-PCT00395
Figure 112009011398814-PCT00396

Claims (67)

  1. 하기 화학식 I*의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I*>
    Figure 112009011398814-PCT00397
    상기 식에서:
    X 및 Xa는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 S(O)q, O, 또는 NR15이고;
    R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
    R2는
    Figure 112009011398814-PCT00398
    이고,
    여기서:
    X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
    X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (i), (ii), (iv), (vi), 또는 (ix)인 경우에, R3 및 R14는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, 또는 NR27이거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (iv), (v), 또는 (viii)인 경우에, R3 및 R13은 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (viii)인 경우에, R3 및 R13b는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
    R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 함께
    Figure 112009011398814-PCT00399
    를 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 OR21이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R27, 또는 CO2R27이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 아릴알킬 C1-C6알콕실, S(=O)y-C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    R13a, R13b, R13c, 및 R14a는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬이거나; 또는 R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13b 및 R14, 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하되; 단, R13 및 R14, R13b 및 R14, R13 및 R14a, R13b 및 R14a, R13c 및 R14a, R13 및 R13a, 및 R14 및 R14a 중 하나 이하의 쌍이 이들이 결합되어 있거나 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며, 여기서 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R15는 H, C1-C6 알킬, C(=O)R25, CO2R25이고;
    R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬C0-C4알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬C0-C4알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴C0-C4알킬, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
    각각의 R21은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
    각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또 는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R25는 C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
    R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
    R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    s는 1, 2, 또는 3이고;
    y는 0, 1, 또는 2이되;
    단:
    (1) 화합물은 6-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 이외의 것이고;
    (2) Xa 및 X가 각각 CH이고, Y가 O이고, n이 0이고, 각각의 R4가 H이고, m이 2, 3, 또는 4이고, R1이 메틸아미노, 히드록시에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리딘 -1-일, 모르폴린-4-일이고, R2가 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라인 경우에, R2는 4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온-6-일 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Xa 중 적어도 하나가 CH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X 및 Xa가 각각 CH인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 1개의 질소 원자를 함유하는 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 임의로 치환된 피페리딘 또는 피롤리딘 고리인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리가 고리 질소 원자를 통해 Y에 부착되어 있는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 피페리딘 또는 피롤리딘 고리가 1개 또는 2개의 알킬 기로 치환된 것인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, 피페리딘 고리가 고리 탄소 원자를 통해 Y에 부착되어 있는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 피페리딘 고리가 시클로알킬로 N-치환된 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 피페리딘 고리가 시클로부틸로 N-치환된 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R2가 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R2가 (i), (ii), (iv), (vi), (viii), 또는 (ix)인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R13 및 R14가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 페닐, 티에닐, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13b 및 R14, 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a가, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하되; 단, R13 및 R14, R13b 및 R14, R13 및 R14a, R13b 및 R14a, R13c 및 R14a, R13 및 R13a, 및 R14 및 R14a 중 하나 이하의 쌍이 이들이 결합되어 있거나 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며; 여기서 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R2가 (vi), (viii), 또는 (ix)이고, R13 및 R14, R13b 및 R14 , 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a가, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a가, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하는 경우에, 시클로알킬 고리는 C3-C4시클로알킬 고리인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R12가 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R12가 H 또는 헤테로아릴인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R12가 헤테로아릴인 경우에, 상기 헤테로아릴은 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, R2가 (iv)인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R2가 (iv)이고, R12가 H 또는 헤테로아릴이고, R13 및 R14가 각각 H 또는 알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2가 (iv)이고, R12가 헤테로아릴이고, R13 및 R14가 각각 H 또는 알킬인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R2가
    Figure 112009011398814-PCT00400
    인 화합물.
  24. 제4항에 있어서, R13, R14, R13a, R13b, R13c, 및 R14a가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R13, R14, R13a, R13b, R13c, 및 R14a 중 적어도 하나가 C1-C6알킬인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R14가 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제4항에 있어서, 하나 이상의 R3이 F, Cl, Br, 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, R4가 H, 알킬 또는 알콕실인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R4가 H 또는 알킬인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R4가 H 또는 C1알킬인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R1이 고리 탄소 원자를 통해 Y에 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, m이 0인 화합물.
  33. 제10항에 있어서, R1이 고리 탄소 원자를 통해 Y에 부착되어 있는 경우에 m은 0 또는 1인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R1이 고리 질소 원자를 통해 Y에 부착되어 있는 경우에 m은 3인 화합물.
  35. 제9항에 있어서, R1이 고리 질소 원자를 통해 Y에 부착되어 있는 경우에 m은 3인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, s가 2인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, n이 0 또는 1인 화합물.
  38. 제9항에 있어서, R1이
    Figure 112009011398814-PCT00401
    인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, R1이
    Figure 112009011398814-PCT00402
    인 화합물.
  40. 제38항에 있어서, R20이 F, Cl, CF3, NR23R24, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6알킬, 시클로알킬C0-C4알킬, 또는 헤테로시클로알킬C0-C4알킬인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, R20이 OR26으로 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R23 및 R24가 각각 독립적으로 C1-C6알킬인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, Y-(CHR4)m-R1이
    Figure 112009011398814-PCT00403
    인 화합물.
  44. 제4항에 있어서, R2가 (iii)이고 R13 중 하나가 시클로프로필인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, R4가 OR21이고, R21이 H 또는 C1-C6알킬인 화합물.
  46. 제14항에 있어서, R2가
    Figure 112009011398814-PCT00404
    인 화합물.
  47. 제16항에 있어서, R2가
    Figure 112009011398814-PCT00405
    인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, R2가
    Figure 112009011398814-PCT00406
    인 화합물.
  49. 제14항에 있어서, R2가
    Figure 112009011398814-PCT00407
    이고; R13a 및 R13이 각각 독립적으로 C1-C3 알킬인 화합물.
  50. 제20항에 있어서, R2가
    Figure 112009011398814-PCT00408
    이고; R12가 C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴인 화합물.
  51. 제50항에 있어서, R12가 티에닐 또는 피리디닐인 화합물.
  52. 제51항에 있어서, R12가 피리딘-2-일인 화합물.
  53. 제1항에 있어서,
    2-메틸-6-{4-[(R)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-{3,5-디플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-{3-클로로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    2,6-디메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2,6-디메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-(3-메틸-피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2-메틸피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-2-(3-메틸-피리딘-2-일)-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온; 히드로클로라이드;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2-티오펜-3-일-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-티오펜-3-일-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피 리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-피리딘-2-일-4,5- 디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
    2-(2-플루오로-에틸)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    4-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    4-{4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온;
    2-메틸-4-{3-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-메틸-4-[3-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    4-{3-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-이소프로필-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴;
    2-[3-(피페리딘-1-일)-프로폭시]-5-(6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-벤조니트릴;
    2-(2-히드록시에틸)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[3-메톡시-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-{3-메톡시-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리미딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-메틸-2H-피리다진- 3-온;
    6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-이소프로필-2H-피리다진-3-온;
    6-{6-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-피리딘-3-일]-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-((R)-1-시클로헥실-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-((R)-1-시클로헥실-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-((R)-1-시클로부틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-((R)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-시클로부틸-6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-시클로부틸-6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-시클로부틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-피페리딘-1-일-프로폭시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
    4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-시클로부틸-6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5,5-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-4,5- 디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{3,5-디플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{3,5-디브로모-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{3,5-디플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    (R)-6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    (S)-6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-에틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-2-피리딘-2-일-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 라세미체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5-메틸-6-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{(R)-2-메틸-4-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-페닐-2H-피리다진-3-온;
    6-메틸-2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
    2-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-6-페닐-2H-피리다진-3-온;
    2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-피리딘-3-일-2H-피리다진-3-온;
    4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-6H-이속사졸로[3,4- d]피리다진-7-온;
    3-메틸-4-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온;
    3-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다 진-7-온;
    3-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-6H-이속사졸로[3,4-d]피리다진-7-온;
    8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-에틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    8-[3-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-4,4a,5,6-테트라히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    6-{2-메톡시-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{2-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-피리딘-2-일-4,5- 디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-피리딘-2-일-2H-피 리다진-3-온;
    8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5,6-디히드로-3H-벤조[f]신놀린-2-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    8-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-4,4a,5,6-테트라히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-5-메틸-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-메톡시메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[(R)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-((S)-2-메틸-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-((R)-2-메틸-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-{3,5-디브로모-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리 다진-3-온;
    2-메톡시메틸-5-{2-메틸-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-{2-메틸-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-메톡시메틸-5-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[2-메틸-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메틸-페닐]-2-메톡시메틸-2H-피리다진-3-온;
    4-메톡시-2-메톡시메틸-5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-메톡시-2-메톡시메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-메톡시-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-(시클로부틸-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-(시클로펜틸-메틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온 단일 이성질체;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-에틸-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-이소프로필-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-3,4-디아자-비시클로[ 4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(4-플루오로-페닐)-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    6-[4-(2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[2-히드록시-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[(S)-2-히드록시-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[(R)-2-히드록시-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-((R)-2-히드록시-3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3-메틸-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온; 및
    6-시클로프로필-2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허 용되는 염.
  54. 제53항에 있어서,
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-6-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로-페닐]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    6-[6-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-4,4-디메틸-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 ;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온; 및
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염.
  55. 제54항에 있어서,
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    5-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-피리딘-2-일-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아 자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0]옥트-4-엔-2-온;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온; 및
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허 용되는 염.
  56. 제55항에 있어서,
    4,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.1.0]헵트-4-엔-2-온;
    5-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-3,4-디아자-비시클로[4.2.0] 옥트-4-엔-2-온;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온 하나의 부분입체이성질체;
    5-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온; 및
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물;
    또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염.
  57. 제55항에 있어서, 6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온인 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염.
  58. 제1항의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  59. 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울증, 정신의학적 장애, 간질, 위장 장애, 호흡기 장애, 염증, 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 I*의 화합물 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 상기 장애의 치료 방법.
    <화학식 I*>
    Figure 112009011398814-PCT00409
    상기 식에서:
    X 및 Xa는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 S(O)q, O, 또는 NR15이고;
    R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
    R2는
    Figure 112009011398814-PCT00410
    이고,
    여기서:
    X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
    X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6 알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (i), (ii), (iv), (vi), 또는 (ix)인 경우에, R3 및 R14는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, 또는 NR27이거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (iv), (v), 또는 (viii)인 경우에, R3 및 R13은 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토이고, R2가 (viii)인 경우에, R3 및 R13b는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2- 또는 CH2CH2Z-를 형성할 수 있거나; 또는
    R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 함께
    Figure 112009011398814-PCT00411
    를 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 OR21이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 또는 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 알킬 또는 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C(=O)R27, 또는 CO2R27이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 아릴알킬 C1-C6알콕실, S(=O)y-C1-C6알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로아릴이고;
    R13a, R13b, R13c, 및 R14a는 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬이거나; 또는 R13 및 R14는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13b 및 R14, 또는 R13 및 R14a, 또는 R13b 및 R14a, 또는 R13c 및 R14a는, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 융합된 C3-C6시클로알킬 고리를 형성하거나; 또는 R13 및 R13a, 또는 R14 및 R14a는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C8시클로알킬 고리를 형성하되; 단, R13 및 R14, R13b 및 R14, R13 및 R14a, R13b 및 R14a, R13c 및 R14a, R13 및 R13a, 및 R14 및 R14a 중 하나 이하의 쌍이 이들이 결합되어 있거나 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성하며; 여기서 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 또는 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R15는 H, C1-C6 알킬, C(=O)R25, CO2R25이고;
    R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬C0-C4알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬C0-C4알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴C0-C4알킬, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
    각각의 R21은 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
    각각의 R23 및 R24는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또 는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R25는 C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
    R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
    R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    s는 1, 2, 또는 3이고;
    y는 0, 1, 또는 2이다.
  60. 제59항에 있어서, 장애가 수면발작 또는 수면/각성 장애인 방법.
  61. 제59항에 있어서, 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애인 방법.
  62. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물, 또는 제약상 허용되는 염 형태.
    Figure 112009011398814-PCT00412
    상기 식에서:
    X 및 Xa는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 S(O)q, O, 및 NR15로부터 선택되고;
    R1은 NR10R11, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환된 4- 내지 9-원 헤테로시클로알킬 고리이고;
    R2는
    Figure 112009011398814-PCT00413
    이고,
    여기서:
    X 및 Xa가 둘 다 CH인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 메타 또는 파라이고;
    X 또는 Xa가 N인 경우에, R2는 Y-(CHR4)m-R1 기에 대해 파라이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, C1-C6알킬, C(=O)R21, CO2R21, 또는 C(=O)NR23R24이거나; 또는
    R3이 R2에 대해 오르토인 경우에, R3 및 R14는 함께 -(CH2)s-, -CH2Z-, CH2CH2Z-를 형성할 수 있으며, 여기서 Z는 O, S(O)y, 또는 NR27이거나; 또는
    R3이 Xa에 대해 오르토이고 R2가 R3에 대해 오르토이고 Xa에 대해 메타인 경우에, R2 및 R3은 결합하여
    Figure 112009011398814-PCT00414
    를 형성하고;
    R4는 H, C1-C6알킬, 또는 OR21이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이며, 여기서 알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R12는 H, C1-C6알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로 알킬, C(=O)R27, 또는 CO2R27이며, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴 또는 아릴알킬이거나; 또는 R13 및 R14는 결합하여 융합된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 페닐, 티에닐, 피롤릴, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리는 1 내지 3개의 R20 기로 임의로 치환되고;
    R15는 H, C1-C6 알킬, C(=O)R25, CO2R25이고;
    R20은 각 경우에 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, OR26으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 아릴알킬, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, 또는 S(O)qR21이고;
    R21은 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 아릴알킬이고;
    R22는 각 경우에 독립적으로 카르복실기의 히드록실기가 제거된 후의 아미노산 잔기이고;
    R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 또는 R23 및 R24는, 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, =O로 임의로 치환된 3 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R25는 C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
    R26은 H, C1-C6알킬, 아릴, 또는 알킬아릴이고;
    R27은 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R1이 질소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고, R1이 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 경우에 m은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    s는 1, 2, 또는 3이다.
  63. 제62항에 있어서,
    2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진- 3-온;
    2-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-이소프로필-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-이소프로필-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-이소프로필-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-에틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    2-(2,4-디클로로-벤질)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-(3,5-디클로로-페닐)-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-[3-플루오로-4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-메틸-6-{4-[(S)-2-메틸-3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((S)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-히드록시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-벤질-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디히드로-2H-피리다진-3-온;
    2-벤질-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
    6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
    2-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    5-이소프로필-7-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-이소프로필-5H-티에 노[2,3-d]피리다진-4-온;
    5-이소프로필-7-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-(3,3-디메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    5-이소프로필-7-{4-[3-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    5-이소프로필-7-{4-[3-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-[4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    5-이소프로필-7-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5H-티에노[2,3-d]-피리다진-4-온;
    5-이소프로필-7-{4-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-((2R,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-이소프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-((2R,5R)-2,5-디메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H- 티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-(4-메틸-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3- d]피리다진-4-온;
    7-{4-[3-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-프로필-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    5-프로필-7-{4-[3-((S)-2-피롤리딘-1-일메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    5-(4-클로로-벤질)-7-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-5H-티에노[2,3- d]피리다진-4-온;
    5-(4-클로로-벤질)-7-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-티에노[2,3-d]피리다진-4-온;
    2,4-디메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2,4-디메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-이소프로필-4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-이소프로필-4-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-벤질-4-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    2-벤질-4-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    4-벤질-2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-피리다진-3-온;
    4-벤질-2-메틸-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-6-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-페닐-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-5-페닐-6-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
    2-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
    2-메틸-4-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
    2-메틸-4-[4-(3-피롤리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-아제판-1-일-프로폭시)-페닐]-2-메틸-2H-프탈라진-1-온;
    2-(4-클로로-벤질)-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2H-프탈라진-1-온;
    2-(4-클로로-벤질)-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
    2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,5,6,7-테트라히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,5,6,7-테트라히드로-시클 로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-메틸-4-[4-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-페닐]-2,4a,5,6,7,7a-헥사히드로-시클로펜타[d]피리다진-1-온;
    2-메틸-4-{4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온;
    4-{4-[3-(부틸-에틸-아미노)-프로폭시]-페닐}-2-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2H-프탈라진-1-온;
    4-[4-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-메틸-4-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2H-프탈라진-1-온;
    4-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-프탈라진-1-온;
    4-[4-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일)-페녹시메틸]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르;
    2-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로부틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    6-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2-메틸-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-6-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐]-2H-피리다진-3-온;
    2-메틸-8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    8-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2-페닐-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    2-벤질-8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    2-이소프로필-8-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-5,6-디히드로-2H-벤조[h]신놀린-3-온;
    2-메틸-7-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-2H-프탈라진-1-온;
    2-메틸-7-(3-피페리딘-1-일-프로폭시)-2H-프탈라진-1-온; 및
    6-{3-플루오로-4-[3-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-프로폭시]-페닐}-2-페닐-2H-피리다진-3-온;
    및 그의 입체이성질체 형태, 입체이성질체 형태의 혼합물 또는 제약상 허용되는 염 형태로부터 선택되는 화합물.
  64. 제62항의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  65. 수면발작 또는 수면/각성 장애, 섭식 행동, 식사 장애, 비만증, 인지, 흥분, 기억, 기분 장애, 기분 주의력의 기복, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 알츠하이머병/치매, 정신분열증, 통증, 스트레스, 편두통, 동요병, 우울증, 정신의학적 장애, 간질, 위장 장애, 호흡기 장애, 염증, 및 심근 경색으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제62항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  66. 제65항에 있어서, 장애가 수면발작 또는 수면/각성 장애인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 장애가 주의력 결핍 과잉행동 장애인 방법.
KR1020097003799A 2006-07-25 2007-07-25 피리다지논 유도체 KR101429311B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83316406P 2006-07-25 2006-07-25
US60/833,164 2006-07-25
PCT/US2007/016699 WO2008013838A2 (en) 2006-07-25 2007-07-25 Pyridizinone derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147004736A Division KR20140037967A (ko) 2006-07-25 2007-07-25 피리다지논 유도체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090031951A true KR20090031951A (ko) 2009-03-30
KR101429311B1 KR101429311B1 (ko) 2014-08-12

Family

ID=38857882

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147004736A KR20140037967A (ko) 2006-07-25 2007-07-25 피리다지논 유도체
KR1020097003799A KR101429311B1 (ko) 2006-07-25 2007-07-25 피리다지논 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147004736A KR20140037967A (ko) 2006-07-25 2007-07-25 피리다지논 유도체

Country Status (25)

Country Link
US (5) US8247414B2 (ko)
EP (3) EP2492263A1 (ko)
JP (1) JP5335675B2 (ko)
KR (2) KR20140037967A (ko)
CN (1) CN101522638B (ko)
AU (1) AU2007277163B2 (ko)
BR (1) BRPI0713836A2 (ko)
CA (2) CA2858816A1 (ko)
DK (1) DK2069312T3 (ko)
EA (1) EA017004B1 (ko)
ES (1) ES2397283T3 (ko)
HK (1) HK1134284A1 (ko)
HR (1) HRP20130044T1 (ko)
IL (1) IL196543A (ko)
MX (1) MX2009000884A (ko)
MY (1) MY148634A (ko)
NO (1) NO20090628L (ko)
NZ (1) NZ574873A (ko)
PL (1) PL2069312T3 (ko)
PT (1) PT2069312E (ko)
RS (1) RS52626B (ko)
SI (1) SI2069312T1 (ko)
UA (1) UA95644C2 (ko)
WO (1) WO2008013838A2 (ko)
ZA (1) ZA200901336B (ko)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137087A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Cephalon, Inc. Processes for preparing (r)-2-methylpyrrolidine and (s)-2-methylpyrrolidine and tartrate salts thereof
US5241062A (en) * 1993-01-19 1993-08-31 Sun Company, Inc. (R&M) Synthetic route to meso-tetra hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl porphyrins and derivatives
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007260836B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
US8283351B2 (en) * 2007-04-02 2012-10-09 Institute For Oneworld Health Cyclic and acyclic hydrazine derivatives compositions including them and uses thereof
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
MX2010008384A (es) * 2008-01-30 2010-11-30 Cephalon Inc Derivados de piridazina substituida, con actividad antagonista de h3 de histamina.
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2459529A1 (en) * 2009-07-02 2012-06-06 Cephalon, Inc. Substituted phenoxypropylcycloamine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2012032532A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof"
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
KR101303283B1 (ko) * 2011-03-28 2013-09-04 한국화학연구원 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN104718201A (zh) * 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP2970145B1 (en) * 2013-03-11 2020-05-06 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
JP6417401B2 (ja) 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
EA030942B1 (ru) 2013-05-10 2018-10-31 Джилид Аполло, Ллс Ингибиторы акк и их применение
JP6417402B2 (ja) * 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
BR112015028214A2 (pt) 2013-05-10 2017-07-25 Nimbus Apollo Inc inibidores de acc e usos dos mesmos
CN103772352B (zh) * 2014-01-16 2017-01-18 四川百利药业有限责任公司 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
ES2821049T3 (es) 2015-06-18 2021-04-23 89Bio Ltd Derivados de piperidina 1,4 sustituidos
CA3014432A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Cephalon, Inc. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
PL3438095T3 (pl) 2016-03-30 2021-11-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Związek pirydazynonowy lub jego sól, oraz zawierający go środek chwastobójczy
PL3442972T3 (pl) 2016-04-15 2020-07-27 Abbvie Inc. Inhibitory bromodomeny
US10995084B2 (en) 2016-07-22 2021-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivative
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
CN109111400B (zh) * 2017-06-23 2020-10-16 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用
CA3075727A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
CN108264488A (zh) * 2018-01-26 2018-07-10 天津瑞岭化工有限公司 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法
JP2021512103A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｎａｍｐｔ阻害剤を含む抗体薬物複合体（ａｄｃｓ）
HRP20230458T1 (hr) 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
KR20210069652A (ko) 2018-09-18 2021-06-11 골드핀치 바이오 인코포레이티드 피리다지논 및 이의 사용 방법
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
WO2020157199A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds
US20220162196A1 (en) * 2019-04-29 2022-05-26 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
US11691969B2 (en) 2019-10-30 2023-07-04 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as PARP7 inhibtors
GB201917101D0 (en) 2019-11-25 2020-01-08 Uea Enterprises Ltd Method for digesting nucleic acid in a sample
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
WO2022156708A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Parp7 enzyme inhibitor
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011321A (en) 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4111936A (en) 1974-06-18 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridazinethiones
IE42214B1 (en) 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
US4111935A (en) 1975-01-02 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-chloro-6-phenylpyridazine compounds
US4082843A (en) 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
BE836633A (fr) 1975-12-15 1976-06-15 Phenylhydrazinopyridazines
GB1548601A (en) 1976-03-29 1979-07-18 Smith Kline French Lab Pyridazines
JPS5746966A (en) 1980-09-03 1982-03-17 Mitsui Toatsu Chem Inc Pyridazinone derivative and its production
EP0051217A1 (en) 1980-10-31 1982-05-12 Usv Pharmaceutical Corporation Oxidation process
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
HU190412B (en) 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
JPS58113180A (ja) 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4734415A (en) 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB8323553D0 (en) 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS6087283A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5428686A (en) 1985-03-12 1986-09-18 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolinone and thiazolinone derivatives
GB8506319D0 (en) 1985-03-12 1985-04-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8528633D0 (en) 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
JPH0629254B2 (ja) 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
JPS63145272A (ja) 1986-12-09 1988-06-17 Morishita Seiyaku Kk ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPS63154673A (ja) 1986-12-17 1988-06-27 Mitsubishi Kasei Corp ピリタジノン誘導体又はその塩類
US4819929A (en) 1987-02-24 1989-04-11 Stobb, Inc. Apparatus and method for feeding sheets to a sheet gatherer
DE3706427A1 (de) 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
JPS63215672A (ja) 1987-03-04 1988-09-08 Mitsubishi Kasei Corp ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3804490A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3826855A1 (de) 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5204463A (en) 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
EP0412814A3 (en) * 1989-08-10 1991-07-24 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity
US5053338A (en) 1989-09-01 1991-10-01 Glaxo Inc. Kinetic resolution of pyridazinones using lipase
WO2008137087A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Cephalon, Inc. Processes for preparing (r)-2-methylpyrrolidine and (s)-2-methylpyrrolidine and tartrate salts thereof
US5531496A (en) * 1994-07-28 1996-07-02 Saturn Corporation Automotive glass enclosure retaining fixture
IL118631A (en) * 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
JP3060454B2 (ja) 1996-12-26 2000-07-10 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU1760399A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
US6255303B1 (en) 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
AU6005999A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
AU3076700A (en) 1999-01-26 2000-08-18 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient
DE19918294A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Bayer Ag O-Aryldithiazoldioxide
DE10010425A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag Substituierte 5-Methyldihydropyridazinone und ihre Verwendung
FI20000577A0 (fi) 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
AU8112101A (en) 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
BR0114836A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
JP2005520791A (ja) 2001-11-08 2005-07-14 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ，ｎ’−置換−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体
US20040067955A1 (en) 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4735261B2 (ja) 2003-06-27 2011-07-27 Ｍｓｄ株式会社 ヘテロアリールオキシ含窒素飽和ヘテロ環誘導体
DE102004010194A1 (de) 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
WO2006060127A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
JP2008521805A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アーテシアン セラピューティクス， インコーポレイテッド β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼに対する阻害活性を有する強心性化合物
AU2006228690A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
JP2010013354A (ja) 2006-09-07 2010-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US20080262226A1 (en) 2006-11-07 2008-10-23 Artesian Therapeutics, Inc. Methods of making compounds having a beta-adrenergic inhibitor and a linker and methods of making compounds having a beta-adrenergic inhibitor, a linker and a phosphodiesterase inhibitor
BRPI0718874A2 (pt) 2006-12-22 2015-06-23 Novartis Ag Compostos orgânicos
JP2008222580A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体及びそれらを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤
JP2008222648A (ja) 2007-03-14 2008-09-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP2008239558A (ja) 2007-03-28 2008-10-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US7867980B2 (en) 2007-05-31 2011-01-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Lincosamide derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US20100130738A1 (en) 2007-06-19 2010-05-27 Yasushi Kohno Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
US20100160335A1 (en) 2007-06-19 2010-06-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101842359A (zh) * 2007-10-31 2010-09-22 日产化学工业株式会社 哒嗪酮化合物和p2x7受体抑制剂
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009082698A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
CA2712897A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Pharmacopeia, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
MX2010008382A (es) 2008-01-30 2010-11-25 Cephalon Inc Derivados de piperidina espirociclicos substituidos, como ligandos de receptores de histamina-3 (h3).
MX2010008384A (es) 2008-01-30 2010-11-30 Cephalon Inc Derivados de piridazina substituida, con actividad antagonista de h3 de histamina.
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
EP2396408B1 (en) * 2009-02-12 2017-09-20 CuRNA, Inc. Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain

Also Published As

Publication number Publication date
MY148634A (en) 2013-05-15
CN101522638B (zh) 2012-02-01
AU2007277163A1 (en) 2008-01-31
US8673916B2 (en) 2014-03-18
EP2502918B1 (en) 2015-03-25
IL196543A (en) 2013-09-30
EA200970156A1 (ru) 2009-08-28
PL2069312T3 (pl) 2013-03-29
US20110288075A1 (en) 2011-11-24
HK1134284A1 (en) 2010-04-23
DK2069312T3 (da) 2013-02-04
EP2492263A1 (en) 2012-08-29
PT2069312E (pt) 2013-01-24
SI2069312T1 (sl) 2013-03-29
US20080027041A1 (en) 2008-01-31
JP5335675B2 (ja) 2013-11-06
ES2397283T3 (es) 2013-03-06
US8207168B2 (en) 2012-06-26
KR20140037967A (ko) 2014-03-27
US20100280007A1 (en) 2010-11-04
NZ574873A (en) 2012-03-30
CA2858816A1 (en) 2008-01-31
JP2009544709A (ja) 2009-12-17
HRP20130044T1 (hr) 2013-02-28
CA2658821C (en) 2014-10-21
UA95644C2 (ru) 2011-08-25
KR101429311B1 (ko) 2014-08-12
ZA200901336B (en) 2010-06-30
BRPI0713836A2 (pt) 2013-05-28
US20140142088A1 (en) 2014-05-22
CN101522638A (zh) 2009-09-02
NO20090628L (no) 2009-04-21
RS52626B (en) 2013-06-28
US20100273779A1 (en) 2010-10-28
WO2008013838A3 (en) 2008-07-31
US8247414B2 (en) 2012-08-21
EA017004B1 (ru) 2012-09-28
EP2069312B1 (en) 2012-11-07
EP2502918A1 (en) 2012-09-26
CA2658821A1 (en) 2008-01-31
EP2069312A2 (en) 2009-06-17
WO2008013838A2 (en) 2008-01-31
MX2009000884A (es) 2009-06-05
US8586588B2 (en) 2013-11-19
IL196543A0 (en) 2009-11-18
AU2007277163B2 (en) 2012-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101429311B1 (ko) 피리다지논 유도체
US20110098269A1 (en) Substituted Pyridazinone Derivatives as Histamine-3 (H3) Receptor Ligands
EP2257553B1 (en) Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
US8076331B2 (en) Substituted pyridazine derivatives
Bacon et al. Methods of treating disorders mediated by histamine H 3 receptors using pyridazinone derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee