MX2010008384A - Derivados de piridazina substituida, con actividad antagonista de h3 de histamina. - Google Patents

Derivados de piridazina substituida, con actividad antagonista de h3 de histamina.

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Robert L Hudkins
Catherine P Prouty
Lars J S Knutsen
Babu G Sundar
Kevin J Wells-Knecht
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Abstract

La presente invención está dirigida a compuestos que tienen actividad antagonista de histamina H3, así como métodos de su uso y preparación. (ver fórmula (I)).

Description

DERIVADOS DE PIRIDAZINA SUSTITUIDA CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE H3 DE HISTAMINA CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos c'on actividad antagonista de H3 de histamina asi como también, a métodos para su uso y. preparación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina es un modulador de uso común de la actividad neuronal y hay constancia de la existencia de al menos cuatro subtipos de receptores de histamina en la bibliografía - Hi, ?2, H3, H4. Los . receptores de histamina H3 desempeñan una función fundamental en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. Los receptores H3 se expresan predominantemente en el cerebro, estando localizados en la corteza1 cerebral, la amígdala, el hipocampo, el cuerpo estriado, el tálamo y el hipotálamo, y también se pueden encontrar en la periferia (piel, pulmones, sistema cardiovascular, intestino, tracto GI, etc.). Los receptores H3 también están localizados presinápticamente en terminaciones nerviosas histaminérgicas y actúan como autorreceptores inhibidores (Alguacil and Pérez-García, 2003; Passani et al, 2004; Leurs at al, 2005; Celanire et al, 20Ó5; Witkin and Nelson, 2004).
Cuando los receptores son activados por la histamina, se inhibe la liberación de histamina. Los receptores H3 también están involucrados en la regulación presináptica de la liberación de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato ; y serotonina (remítase a Repka-Ramirez, 2003; Chazot and Hann, 2001; Leurs et al, 1998). El receptor H3 presenta un alto grado de actividad constitutiva o espontánea (p. ej . , el receptor es activo en ausencia de estimulación agonista) in vitro e in vivo, por lo tanto, los ligandos del receptor pueden presentar efectos agonistas, antagonistas neutrales1 o agonistas inversos. La localización y la función de las neuronas histaminérgicas en el SNC sugiere que los compuestos que interaccionan con el receptor H3 pueden ser útiles en varias aplicaciones terapéuticas entre ellas narcolepsia o trastornos del sueño/del despertar, de la conducta alimentaria, trastornos alimentarios, obesidad, trastornos cognitivos, de alertamiento transitorio durante el sueño, de la memoria, del estado de ánimo, trastornos de la atención y del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , enfermedad/demencia de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, cinetosis, depresión, trastornos psiquiátricos y epilepsia (Leurs et al., 2005; itkin and Nelson, 2004, Hancock and Fox 2004; Esbenshade 1 et al. 2006). Un antagonista/agonista inverso de H3 podría ser importante para trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios como asma, inflamación e infarto de miocardio. Por lo tanto, se necesitan compuestos que exhiban actividad de H3.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula donde R1 es H, -0R7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NR9R10, halógeno, Ci_4 alquilo, C4-10 cicloalquilo, Ci-4 haloalquilo, C6-12 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de dichos Ci_4 alquilo, C4-10 cicloalquilo, Ci_4 haloalquilo, C6-12 arilo, heteroarilo de 5- 10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R11. R2 y R3 son cada uno independientemente H o C1-4 alquilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar un C4-10 cicloalquilo o fenilo, donde cada uno de dichos C4-i0 cicloalquilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos o C.i_ alquile- cada R4 es independientemente H o Ci_4 alquilo u OH; cada R5 es independientemente C.1-4 alquilo o hidroxialquilo; cada R6 es independientemente halógeno, Ci_4 haloalquilo, -OH, Ci_4 alquilo, -0-Ci_4 alquilo, -NR9R10 o CN; R7 es Ci_ alquilo, C4_io cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C6-i2 arilo, C6-12 arilCi-6alquilo7 heteroarilalquilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 3-10 miembros; R9 y R10 son independientemente H, Ci-4 alquilo o arilalquilo; cada R11 es halógeno, -OH, -0Ci_4 alquilo, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo o -CN.' X es O o S; m es 2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0 , 1 ó 2 ; y es 0, 1, 2, 3 ó 4; z es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sus estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables . También se describen los métodos de preparación de los compuestos de Fórmula I, asi como también sus usos farmacéuticos., en particular, como antagonistas /agonistas inversos de H3.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES ILUSTRATIVAS La presente solicitud describe compuestos de acuerdo con la Fórmula I y la Fórmula IA, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la Fórmula1 I o la Fórmula IA y opcionalmente uno o más- agentes terapéuticos adicionales, y los métodos de tratamiento empleando los compuestos de acuerdo con la Fórmula I o la Fórmula IA tanto solos como combinados con uno o más agentes terapéuticos, entre ellos todos los profármacos, solvatós, sales y esteroisómeros farmacéuticamente aceptables. ! Las realizaciones preferidas de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula I: donde R1 es H, -0R7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NR9R10, halógeno, Ci_4 alquilo, C4-io cicloalquilo, Ci-4 haloalquilo, C6-12 arilo,÷ heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 3-10. miembros, donde cada uno de dichos Ci_4 alquilo, C4-10 cicloalquilo, Ci_4 haloalquilo, C6-i2 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R11. R2 y R3 son cada uno independientemente H o C1-4 alquilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar un C4-i0 cicloalquilo o fenilo, donde cada uno de dichos C4-10 cicloalquilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos o Ci_4 alquilo; i cada R4 es independientemente H o Ci_4 alquilo u OH; cada R5 es independientemente C1-4 alquilo ¦ o hidroxialquilo; cada R6 es independientemente halógeno, Ci_4 haloalquilo, -OH, C1-4 alquilo, -O-C1-4 alquilo, -NR9R10 o CN; R7 es C1-4 alquilo, C4_io cicloalquilo, heteroarilo de 5-10 miembros, C6-12 arilo, 6-12 arilCi_6alquilo, heteroarilalquilo de 5-10 miembros o un heterocicloalquilo de 3-10 miembros; R9 y R10 son independientemente H, C1-4 ' alquilo o arilalquilo; cada R11 es halóg'eno, -OH, -0Ci_4 alquilo, Ci_4 alquilo, C1-4 haloalquilo o -CN. X es O o S; m es 2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1 ó 2; ; y es 0, 1, 2, 3 ó 4; z es 0, 1, 2, 3 ó 4; y sus estereoisómeros y sale.s farmacéuticamente aceptables. En realizaciones preferidas, R1 se selecciona del grupo conformado por H, -0R7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NR9R10, halógeno, Ci_4 alquilo, C1-4 haloalquilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones preferidas, R1 es halógeno, Ci-4alquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ' , o -NR9R10. En otras realizaciones, R1 es H, halógeno o -NH2. En otras realizaciones más, R1 es cloruro o fluoruro. En otras realizaciones más, R1 es OR7. Otras realizaciones preferidas son aquellas donde R1 es -SR7, -SOR7 o -S02R7. En otras realizaciones más, R1 es H, metilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tioféniío, piridinilo, -OCi_4alquilo, -Oarilo, -0CH2arilo, -SCi-4alquilo, -SCH2arilo, -SOCH2arilo, -S02CH2arilo o benzofuranilo . En otras realizaciones preferidas, R1 es H. Ciertas realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos donde R5 es ¿1-4 alquilo y n es En otras realizaciones preferidas, R2 es H. En otras realizaciones más, R3 es H. En la mayoría de las realizaciones preferidas, R2, R3, R4 y R6 son cada uno H. : En algunas realizaciones preferidas, R2 y R3 son cada uno H. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman juntos para formar un C io cicloalquilo . En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman juntos para formar un fenilo.
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, cada R4 es independientemente H o metilo. En otras realizaciones, R4 es H. En ciertas realizaciones,, cada R5 es metilo. En otras ciertas realizaciones, cada R6 es independientemente Ci_ 4alquilo. Las realizaciones preferidas de la presente invención incluyen aquellas donde m es 1, 2, 6 3. Preferentemente, m 'es 3. En otras realizaciones preferidas, n es 0 ó 1. Preferentemente, n es 0. En algunas realizaciones, y es 0. En .otras realizaciones, z es 1. En . la mayoría de las realizaciones preferidas, X es O. Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen: 3-Cloro-6-{ 4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil Jpiridazina; 3-Cloro-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi ) fenil ] piridazina ; 3-Metil-6-{4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil } pirida zina; 3- { 4- [3- ( (R) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil } -6- fenilpiridazina; 3- { 4- [3- ( (R) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil} -6- ] pirrolidin-l-ilpiridazina; 4- (6 {4- [3- ( ( R) -2-Metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil}pir.idazin-3-il)morfolina; -6- { 4- [ 3- ( ( R ) -2-Metilpirrolidin-l-il ) propoxi] fenil } piridazin- 3-ilamina; Metil- (6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil }piridazin-3-il ) amina; 1- (6-{ 4- [3- ( ( R ) -2-Metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil }piridazin-3-il) piperidin-4-ol ; 3-Cloro-6- { 3-metoxi-4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il)propoxi] fenil }piridazina; 3-Cloro-6- [3-metoxi-4- ( 3-piperidin-l- ilpropoxi) fenil] piridazina; 3-Cloro-6- [2-metil-4- (3-piperidin-l- ilpropoxi) fenil]piridazina; 5- ( 6-Cloropiridazin-3-il) -2- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] benzonitrilo; 5- ( 6-Cloropiridazin-3-il ) -2- ( 3-piperidin-l- ilpropoxi) benzonitrilo; l-Cloro-4- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi ) fenil] -6, 7-dihidro-5/í- ciclopenta [d] piridazina; 3-{4- [3- ( { R ) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil } -6-tiofen- 2-ilpiridazina; l-Cloro-4- { 4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il') propoxi] fenil } - 6, 7-dihidro-5íí-ciclopenta [ d] piridazina ; 3-Cloro-6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il ) propoxi ] fenil}- 4, 5-diaza-triciclo[6.2.2.0*2, 7*]dodeca-2 (7) , 3, 5-trieno; 3- (5-Cloropiridin-3-iloxi) -6-{4- [3- ( { R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxifenil }piridazina; 3-Benciloxi-6- [ 4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi ) fenil] piridazina; 3-Benciloxi-6-{ 4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil } piridazina; 3- etoxi-6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il ) propoxi] fenil } piridazina ; 3-Metoxi-6- {4- (-3-piperidin-l-il-propoxi) fenil } piridazina; 3-Isopropoxi-6- { 4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil }piridazina; 3-Fenoxi-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi ) fenil] piridazina; •3- (4-Fluorobenciloxi) —6- { 4 — [3- ( ( R ) -2metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil Jpiridazina; 3-{4-[3- ( (?) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil}-6-(4- t ifluorometilbenciloxi ) piridazina; Etil- ( 6-{4- [3- ( (J?) -2-metilpirrolidin-l- il ) propoxi ] fenil }piridazin-3-il ) amina; Bencil- (6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il ) propoxi ] fenil }piridazin-3-il ) amina; 3-{ - [3- ( { R ) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil}- 6- metilsulfanilpiridazina; 3-Metilsulfanil-6- [4- (3-piperidin-l-il- propoxi) fenil]piridazina; l-{4-[3- ( { R ) -2-Metilpirrolodin-l-il) propoxi] fenil}-4- metilsulfanil-6, 7-dihidro-5tf-ciclopenta [d] piridazina; 3-Bencilsulfanil-6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il)propoxi] fenil Jpiridazina; 3-Bencilsulfanil-6- [4- ( 3-piperidin-l-il- ; propoxi) fenil]piridazina; • '3- {4- [3- ( ( R ) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil} -6- ¦ fenilmetanosulfinilpiridazina; 3-Fenilmetanosulfinil-6- [4- ( 3-piperidin-l-il- propoxi) fenil ] piridazina; 3-{ 4- [3- ( ( R ) -2-Metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil}-6- · ' fenilmetanosulfonilpiridazina; 3-Fenilmetanosulfonil-6- [4- ( 3-piperidin-l-il- propoxi) fenil] piridazina; l-Metoxi-4-{4-[3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil} 6, 7-dihidro-5tf-ciclopenta [d]piridazina; l-Metoxi-4-{4- [3- ( ( K) -2-metilpirrolidin-l- il ) propoxi ] fenil } ftalazina ; 3-Benzofuran-2-il-6-{ 4- [3- ( { R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil }piridazina; 1-Bencilsulfanil-4- { 4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil }-6, 7-dihidro-5íí- ciclopenta [ d] piridazina ; · 3-Cloro-6-{4- [ (S) -2-metil-3- ( { R ) -2-metilpirrolidin-l- il) propoxi] fenil } piridazina; 3-Cloro-6-{4- [ (S) -2-metil-3- (2-metilpiperidin-l- íl) propoxi] fenil }piridazma; y 6— { 4— [ 3— ( (-R) -2-metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil Jpiridaziná; y sus sales farmacéuticamente aceptables. También "entran en el alcance de la invención las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otras realizaciones de la invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden además al menos un agenté terapéutico adicional. Otra realización de la presente invención se refierej a compuestos de Fórmula IA: \ donde R1 se selecciona del grupo conformado por -0R7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -OS02R7, -OC02R7, -OC(0)R7, -OP(0)RR8,- -NR9R10, halógeno, Ci_4 alquilo, C1-4 haloalquilo, arilo ¦ y heteroarilo R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H y C1-4 alquilo, donde cuando R2 y R3 sean ambos C1-4 alquilo se pueden tomar juntos para formar un anillo mono- o biciclico de 4 a 10 miembros; ! R se selecciona del grupo conformado por H y Ci_4 alquilo; R5 se selecciona del grupo conformado por H y Ci_4' alquilo; R6 se selecciona del grüpo conformado por · H, C1-4 alquilo, -O-C1-4 alquilo y CN; R7 se selecciona del grupo conformado por Ci_4 alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo; ! R8 se selecciona del grupo conformado por H y C1-4 alquilo; R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo conformado por H, Ci_4 alquilo, Ci_4 alquilo donde un átomo de C ha sido , reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo conformado por 0, S y N, y arilalquilo, donde cuando R9 y R10 sean ambos Ci_4 alquilo o uno de R9 y R10 sea un Ci_4 alquilo y el otro sea un Ci_4 alquilo, donde un átomo de C ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo conformado por 0, S y N, se pueden tomar juntos para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros; y n es 0 ó 1. En realizaciones preferidas, R1 se selecciona entre el grupo conformado por -0R7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NR9R10, halógeno, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, R5 es Ci-4 alquilo; y n es 0. En otras realizaciones preferidas, R2, R3, R4 y R6 son H. También entran en el alcance de ¦ la invención las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula IA y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otras realizaciones de la invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden además al menos un agente terapéutico adicional.
Definiciones Como se emplean anteriormente y en toda la descripción, los siguientes términos se debe sobreentender que, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados . Como se emplea en la presente, el término "aproximadamente" se refiere a un rango de valores de ± un 10% de un valor especifico. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50" incluye ± un 10% de 50, o de 45 a 55. La frase "de aproximadamente lO.alOO" incluye ± un 10% de 10 y ± un 10% de 100, o de 9 a 110. Como se emplea en la presente, un rango de valores en, la forma "x-y" o "de x a y" o "desde x hasta y", incluye los números enteros x, y y los números enteros intermedios. Por ejemplo, se pretende que las frases "1-6" o "de 1 a 6" o "desde 1 hasta 6" incluyan los números enteros 1, 2, 3, 4, 5. y 6. Las realizaciones preferidas incluyen cada número entero individual del rango, asi como también cualquier subcombinación de números enteros. Por ejemplo, los números enteros preferidos para "1-6" pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, de l a 2, de l a 3, de l a 4, de l a 5, de 2 a 3, de 2 a 4, de 2 a 5, de 2 a 6, etc. Como se emplea en la presente "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es suficientemente robusto como para superar el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción y, preferentemente, que se pueda formular en forma ; de un agente terapéutico eficaz. La presente invención se refiere únicamente a compuestos estables. Como se emplea en la presente, "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno cualesquiera del átomo indicado por un grupo seleccionado, al que se hace referencia en la presente . como "sustituyente", siempre que no se exceda la valencia del átomo sustituido y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Un grupo sustituido posee de 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionados, preferentemente de 1 a 3, y más preferentemente 1. Los sustituyentes preferidos incluyen, pero no se limitan a, F, Cl, Br, I, OH, OR, NH2, NHR, NR2, NHOH, N02, CN, CF3, CF2CF3, Ci-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo, C2- C6 alquinilo, Ci~C6 alcoxi, C3-C7 cicloalquilo, heterociclilo, C6- 10 arilo, heteroarilo, arilalquilo, =0, C(=0)R, COOH, C02R, 0-C(=0)R, C(=0)NRR', NRC(=0)R', NRC02R', OC (=0) NRR * , , -NRC(=0)NRR', -NRC(=S)NRR' y -S02NRR', donde R y R 1 son cada uno independientemente hidrógeno, Ci-C6 alquilo o C6-C10 arilo.
Como se emplea en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a, 6, siendo más preferente de 1 a 3. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, 2 , 2-dimetilbutilo, 2 , 3-dimetilbutilo, hexilo, octilo, etc. El resto alquilo de grupos que contienen alquilo, tales como grupos álcoxi, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbónilo, tiene el mismo significado que el alquilo definido anteriormente. Los grupos alquilo inferiores, que se prefieren, son grupos alquilo como los definidos' anteriormente que contienen de 1 a 4 carbonos. Una denominación tal como "C1-C4 alquilo" se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, siendo más preferente de 1 a 3, donde al menos un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un átomo halógeno. Una denominación tal como "Ci-C4 haloalquilo" se refiere a µ? radical haloalquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de radicales haloalquilo preferidos incluyen -CH2F, -CHF2 y -CF3. Como se emplea en la presente, el término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono con al menos un enlace doble carbono-carbono. Una denominación "C2-C8 alquenilo" se refiere a un radical alquenilo qué contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2, 4-pentadienilo, etc. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, el término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono con al menos un enlace triple carbono-carbono. Una denominación "C2-C8 alquinilo" se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos, incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadiinilo, etc. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo alquilo mono- o biciclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a .10 átomos de carbono. Ciertas realizaciones contienen de 3 a 6 átomos de carbono, preferentemente 3 ó 4 átomos de carbono, y otras realizaciones contienen 5 ó 6 átomos de carbono. Una denominación tal como "C5-C-7 cicloalquilo" se refiere a ¡un radical cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo. -Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentiío, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pinenilo, pinanilo y adamantanilo . Los grupos cicloalquilo pueden . estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo, mono- o biciclico sustituido o no sustituido que contiene de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen · fenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo sustituidos o sin sustituir. Dentro de la definición de "arilo" quedan incluidos los sistemas de anillos fusionados entre ellos, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático se fusiona con un anillo cicloalquilo. Los ejemplos de estos sistemas de anillos fusionados incluyen, por ejemplo', indano, . indeno y tetrahidronaftaleno . Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, los términos "heterociclo" , "heterociclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo carboxilico sustituido o sin sustituir en el cual uno o más átomos de carbono del anillo son reemplazados por al menos un heteroátomo como -0-, -N- o -S-. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 4 a 9 miembros, preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, y otras realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el nitrógeno . puede estar opcionalmente sustituido en anillos que no sean aromáticos. Se pretende que los heterociclos incluyan grupos heteroarilo ' y heterocicloalquilo . Los grupos heterociclicos pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono en el cual uno o más átomos de carbono son reemplazados por al menos un heteroátomo como 0, N o 'S. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, picolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolrlo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y quinoxalinilo . Dentro de la definición de "heteroarilo" quedan incluidos los sistemas de anillos fusionados entre ellos, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático se fusiona con un anillo heterocicloalquilo . Los ejemplos de estos sistemas de anillos fusionados incluyen, por ejemplo, ftalamid;a, anhídrido itálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno e isocromeno. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones preferidas, heteroarilo es piridinilo, más' preferentemente piridin-2-ilo o tienilo. Como. se emplea en la presente, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el cual uno o más átomos de carbono en el anillo son reemplazados por al menos un heteroátomo como -0-, -N- o -S-. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 4 a 9 miembros y anillos de 3 a 10 miembros, preferentemente de 3 a 7, más preferentemente anillos de 3 a 6 miembros,, y otras realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos ' de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazol idinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirazalinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo y oxadiazinilb, preferentemente pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilp, orazapanilo, más preferentemente pirrolidinilo : o piperidinilo . Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se' emplea en la presente, . el término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, bromobencilo, fenetilo, bencidrilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, difeniletilo, naftilmetilo,' etc., preferentemente bencilo. Los grupos arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos. Como se emplea en la presente, el . término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo heteroarilo. Los grupos heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
, Como se emplea en la presente, el término "aminoácido" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las realizaciones de aminoácidos incluyen a-amino-, ß-amino-, ?-aminoácidos . Los a-aminoácidos son de la fórmula general HOOC-CH ( cadena lateral ) -NH2. Los aminoácidos pueden estar en sus configuraciones D, L o racémica. Los aminoácidos incluyen restos de origen natural y no natural. Los aminoácidos de origen natural incluyen los 20 a-aminoácidos estándares encontrados en las proteínas, como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Los aminoácidos de origen natural también pueden incluir aminoácidos que no sean a-aminoácidos (como ß-alanina, ácido ?-aminobutírico, homocisteína, etc.), aminoácidos poco frecuentes (como 4-hidroxiprolina , 5-hidroxilisina , 3-metilhist idina, etc.) y aminoácidos que no sean proteínicos (como citrulina, ornitina, canavanina, etc.) . Los aminoácidos de origen no natural son de uso común en la técnica e incluyen análogos de aminoácidos naturales. Remítase a Lehninger, A. L. Biochemistry, ,2.a ed.; Worth Publishers : Nueva York, 1975; 71-77, cuyo contenido se incorpora a la presente ¦ por referencia. Los aminoácidos de origen no natural también incluyen a-aminoácidos donde las cadenas laterales se reemplazan con derivados sintéticos. En ciertas realizaciones, los grupos sustituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un aminoácido después de eliminar el resto hidroxilo de su grupo carboxilo; es decir, grupos de fórmula C (=0) CH ( cadena lateral ) -NH2. Las cadenas laterales representativas de a-aminoácidos de origen natural y .no natural se muestran en la Tabla A.
Como se emplea en la presente, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente como un mamífero, preferentemente un ser humano o un niño humano, que padece o que tiene propensión a padecer una o más enfermedades o afecciones descritas en la presente. Como se emplea en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz para prevenir- o tratar los síntomas de un trastorno particular. Dichos trastornos incluyen, pero no- se limitan a, aquellos trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en la presente, donde el tratamiento o la prevención comprende inhibir, inducir o incrementar su actividad poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. Como se emplea en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, conforme al juicio médico razonable, adecuados para el contacto con los tejidos de los seres' humanos y de animales sin presentar una toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni otras complicaciones problemáticas excesivas . acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable, " como se emplea en la presente, incluye cualesquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos : y retardantes de la' absorción y análogos, aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, aquellos a los que la Administración de Alimentos y Fármacos de EE. UU . ha concedido el estatus de generalmente catalogados como seguros (GRAS) . El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticas activas es una práctica habitual en la materia, como por ejemplo en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20.a ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2000. Siempre que el medio o agente convencional no sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas., También pueden incorporarse principios activos complementarios a las composiciones. Como se emplea en la presente, el término "dosis unitaria" se refiere a una única dosis que se puede administrar a un paciente, que es de fácil manipulación y envase, que se conserva como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el principio activo por sí solo o como una composición farmacéuticamente aceptable, cómo se describe posteriormente en la presente.
Como se emplea en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto de partida se modifica creando sus sales de ácidos o de bases. Los ejemplos :de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos orgánicos o minerales de residuos básicos como aminas; sales de álcalis u orgánicas de residuos ácidos como ácidos carboxílieos; y análogas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales atóxicas o las' sales de amonio cuaternario del compuesto de partida formadas, por ejemplo, a partir :de ácidos inorgánicos u orgánicos atóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales atóxicas incluyen las derivadas de ácidos ¦ inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico/ sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico ¦ y análogos; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como el ácido acético, propiónico, succínieo, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y análogos. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante métodos de uso común en la técnica, p. ej . , disolviendo las bases amínicas libres con un exceso del ácido en alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino como un hidróxido o con una amina. Los compuestos descritos -en la presente, se pueden emplear o preparar de formas alternativas. Por ejemplo, muchos compuestos que contienen amino se pueden emplear o preparar como una sal de adición de ácido. Estas sales suelen mejorar el aislamiento y las propiedades de manipulación del compuesto. Por ejemplo, dependiendo de los reactivos, las condiciones de reacción y análogos, se pueden emplear o preparar los compuestos descritos en la presente, por ejemplo, como sus sales clorhidrato y tosilato. También quedan contempladas por el alcance de la presente invención las formas cristalinas isomórficas, todas las formas quirales y racémicas, de N-óxido, hidratos, solvatos y sales de ácidos hidratadas . Ciertos compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir como zwitteriones . Todas las formas de los compuestos, incluidas las de ácido libre, base libre y zwitteriones, quedan contempladas por el alcance de la presente invención. Hay constancia en la técnica de que los compuestos que contienen tanto grupos amino como . carboxi suelen estar en equilibrio con sus formas zwitteriónicas . Por consiguiente, todos los compuestos descritos en la presente que contengan, por ejemplo, grupos tanto amino como carboxi, también incluyen la referencia a sus zwitteriones correspondientes. Como se emplea en la presente, "profármaco" se refiere a compuestos específicamente diseñados para maximizar la cantidad de especies activas que alcanzan el sitio de acción deseado, que suelen ser de por sí inactivas o mínimamente activas para la actividad deseada, pero que por biotransformación se convierten en metabolitos biológicamente activos. Por consiguiente, los profármacos incluyen, por. ejemplo, los compuestos descritos en la presente en los que un grupo hidroxi, amino o carboxi se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco se administra a un sujeto mamífero, se escinde para formar un hidroxilo , libre, amino libre o ácido carboxílico, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales amino y alcohol; y ésteres alquílicos, cicloalquílieos , arílicos y alquilar!lieos tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílieos , butílicos, isobutílicos, sec-butílicos, tert-butílieos , ciclopropílieos , fenílicos, bencílicos y feniletílicos, y análogos. Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más átomos de carbono y/o azufre asimétricamente sustituidos, y se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Por consiguiente, se pretende incluir todas las formas isoméricas de una estructura, incluidas todas las formas estereogénicas (como las formas enantioméricas , diastereoméricas y/o meso ya sean quirales o racémicas,) , todas las formas isoméricas aquirales, todas las geométricas y/o todas las conformacionales, a menos que la forma estereoquímica específica u otra forma isomérica esté específicamente indicada y/o sea aquiral. Se sabe en la técnica cómo preparar y aislar dichas formas isoméricas 'de una estructura incluidas aquellas con centros estereogénicós, incluidas aquellas formas estereogénicas en las que la estructura está presente en forma ópticamente activa. Por ejemplo, se pueden separar mezclas de estereoisómeros mediante técnicas estándares incluidas, pero sin limitarse a, resolución de formas racémicas, cromatografía en fase normal, fase inversa y cromatografía quiral, formación de sales preferentes, recristalización y análogas, o por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales , o por síntesis deliberada de centros quirales diana. Como se emplea en la presente, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos qué tienen üna constitución química idéntica, pero que se diferencian en>la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los términos "tratamiento" y "tratar", como se emplean en la presente, incluyen el tratamiento preventivo (p. e . , profiláctico), curativo y/o paliativo. Además, como se emplean en la presente, los términos "tratamiento" y "tratar" se refieren a revertir, aliviar o inhibir el avance de un trastorno o una afección a la cual se aplica el término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. Si una variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, la definición en cada caso es independiente de su definición en los demás casos. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son únicamente permisibles' si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. , Se cree que las fórmulas químicas y los nombres empleados en la presente reflejan los compuestos químicos subyacentes de forma correcta y exacta. Sin embargo, la naturaleza y el valor de la presente invención no depende de la exactitud teórica de estas fórmulas enteras o en parte. Por lo tanto," se sobreentenderá que no se pretende que las fórmulas empleadas en la presente, así como tampoco los nombres químicos atribuidos a los compuestos correspondientes indicados, limiten la invención de ninguna forma, lo cual incluye restringirla a una forma tautomérica específica o: a cualquier isómero óptico o geométrico específico, salvo cuando dicha estereoquímica esté claramente definida. En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos anteriormente. Como se emplea en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables." incluye sales de compuestos de · la presente invención derivadas de la combinación de dichos compuestos con sales de adición de ácido o base atóxicas. Las sales de adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídricb, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como también ácidos orgánicos como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, para-toluenosulfónico, succínico y benzoico, y ácidos orgánicos' e inorgánicos relacionados. Las sales de adición de base incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas como hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio y de metales alcalinos y alcalinotérreos, y análogos, así como también sales derivadas de aminas orgánicas básicas como aminas alifáticas y aromáticas, . diaminas alifáticas, hidroxialquilaminas ' y análogas. Así pues, dichas bases útiles para preparar las sales de esta invención incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato sódico, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y análogas. Aparte de las sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Se pueden emplear como intermedios en la- purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermedios. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención también pueden existir como diferentes solvatos como, por ejemplo, con agua, metano!, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y análogos. También se pueden preparar mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvato se puede ser a partir del solvente de cristalización, inherente en el solvente de preparación1 o cristalización, o espontánea a dicho solvente. Estos solvatos están contemplados por el alcance de la presente invención. La presente invención también contempla los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos presentados en la presente. Como se emplea en la presente, se pretende que "profármaco" incluya cualesquiera compuestos que se conviertan, mediante procesos metabólicos en el cuerpo de un sujeto, en un principio activo que tiene una fórmula contemplada por la presente invención. Al haber constancia de que los profármacos incrementan varias cualidades deseables de los productos farmacéuticos (p. ej . , solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención pueden presentarse en forma de profármacos. Se describen procedimientos convencionales para la selección. y preparación de profármacos derivados adecuados, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, K. $., Ed.; Marcel Dekker: Nueva York, 1992, incorporado a 'la presente en su totalidad por referencia. Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en formas estereoisoméricas diferentes. Como tales, los compuestos de la presente invención incluyen ambos diastereómeros y enantiómeros . Los compuestos se preparan normalmente como racematos y se pueden emplear convenientemente como tales, pero los enantiómeros individuales se pueden aislar o sintetizar mediante técnicas convencionales si asi se desea. Dichos racematos, enantiómeros individuales y mezclas de estos forman parte de la presente invención. En la materia, se sabe con certeza cómo preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Se pueden preparar estereoisómeros específicos por síntesis estéreoespecífica empleando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de los materiales de partida o los productos se pueden resolver y recuperar mediante técnicas de uso común en la materia, como la resolución de formas racémicas, cromatografía en fase normal, inversa y quiral, recristalización, resolución enzimática o recristalización fraccionada de sales de adición formadas por reactivos empleados con dicho fin. Se describen métodos útiles- para resolver y recuperar estereoisómeros específicos en Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: Nueva York, 1994 y Jacques, J, et al. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: Nueva York, 1981, cada uno de los cuales se incorpora a la presente en su totalidad por referencia . Se admite además que los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula I y Fórmula IA pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral aminoacidica de los compuestos de Fórmula I y Fórmula IA se pueden sustituir con grupos protectores como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo . Los grupos protectores se conocen per se como grupos funcionales químicos que se pueden adjuntar y eliminar selectivamente de funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para convertir dicha funcionalidad en inerte a las condiciones de reacción química a las cuales está expuesto el compuesto. Con la presente invención, se puede emplear cualquiera de una serie de grupos protectores . Los grupos preferidos para proteger lactamas incluyen grupos sililo tales como grupos t-butildimetilsililo ("TBDMS") , dimetoxibenoidrilo ("D B") , acilo, bencilo ("Bn") y metoxibencilo . Los grupos preferidos para proteger grupos hidroxi incluyen TBS, acilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ")-, t-butiloxicarbonilo ("Boc") y metoximetilo . Se pueden encontrar muchos otros grupos protectores estándares empleados por los expertos en la materia en Greene, T.W. ahd Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis" 2. a Ed., Wiley & Sons, 1991. Con fines terapéuticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que propicie el contacto entre el principio activo y el sitio ,de acción del principio activo en el cuerpo del sujeto. Los compuestos ~ pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible ,para su uso junto con productos farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o combinados con otros agentes terapéuticos, tales ¦ como, por ejemplo, analgésicos. Los compuestos empleados en los métodos de la presente invención incluidos, por ejemplo, los compuestos de Fórmula I y Fórmula IA, se pueden administrar por cualquier medio que produzca- el contacto de- los principios activos con el o los sitios de acción del principio activo en el cuerpo del paciente. Los compuestos de la presente invención se administran preferentemente en cantidades terapéuticamente eficaces para el tratamiento de las enfermedades y los trastornos descritos en la presente a un sujeto que lo requiera. Una cantidad terapéuticamente eficaz . puede ser fácilmente determinada por el médico que evalúa el caso, tal como un experto en la técnica, empleando técnicas convencionales. La dosis eficaz variará dependiendo de varios factores, incluidos el tipo y el alcance del avance de la enfermedad o el trastorno, el estado de salud general del paciente, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del principio activo con excipientes adecuados y la vía de administración. Normalmente, los compuestos se administran en niveles de dosis más bajos, con un aumento gradual hasta alcanzar el efecto deseado. 1 Los intervalos de dosis típicos varían de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con una dosis preferida ,de aproximadamente 0.01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para humanos adultos incluye aproximadamente 25, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño. Los compuestos pueden administrarse en forma de una o más formas farmacéuticas unitarias. Los intervalos de dosis unitaria varían de aproximadamente ? a aproximadamente 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg dos veces al día. En un método alternativo para describir una dosis eficaz, una dosis unitaria oral es una que es necesaria para alcanzar un. nivel de suero en sangre de aproximadamente 0.05 ' a 20 pg/ml en un sujeto y preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 g/ml. Aunque los compuestos de la presente invención se pueden administrar como los compuestos químicos puros, es preferible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. En términos generales, los compuestos terapéuticos de esta invención se pueden administrar a un paciente solos: o combinados con un portador farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, los compuestos de la invención,- por ejemplo, compuestos de Fórmula I y Fórmula IA, se combinan preferentemente con un portador farmacéutico seleccionado ¡en función , de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980) , cuyo contenido se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. El o los portadores deben ser aceptables en el sentido de que sean compatibles con los demás ingredientes de la composición y no sean perjudiciales para quien los reciba. Las proporciones relativas de principio activo y portador se pueden determinar, , por ejemplo, según la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. : Los compuestos de la presente invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas mezclándolos con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes se seleccionan según la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar, tal como se describe, por ejemplo, en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20.a ed. ; Gennaro, A. R., Ed.; ' Lippincott Williams & Wilkins:- Philadelphia, PA, 2000. Las composiciones pueden formularse para controlar y/o retardar la liberacipn de uno o más principios activos, como en formulaciones de disolución rápida, de liberación modificada o de liberación sostenida. Dichas composiciones de liberación controlada o retardada pueden utilizar, por ejemplo, polímeros de láctidos, copolímerós de láctidos/glicólidos , copolímeros ¡de polioxietileno-polioxipropileno biocompatibles y biodegradables, u otras matrices poliméricas sólidas o semisólidás de uso común en la materia. Las composiciones pueden prepararse para ser administradas por vía oral; parenteral, incluidas las vías intravenosa, intramuscular y subcutánea; vía tópica o transdérmica; vía transmucosa, incluidas las vías rectal, vaginal, sublingual y bucal; vía oftálmica; o por inhalación. Preferiblemente, las composiciones se preparan para la administración oral, en particular, en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes; para la administración parenteral, en particular, en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones líquidas; para la administración intranasal, en particular, en forma de polvos, gotas nasales o aerosoles; o para ,1a administración tópica, como cremas, ungüentos, soluciones, aerosoles en suspensión, polvos y análogos. Para la administración oral, los comprimidos, pildoras, polvos, cápsulas, pastillas y análogos pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o rellenos tales como almidón o celulosa; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, gelatinas o · polivinilpirrolidonas.; desintegrantes tales como almidón o derivados de celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; lubrificantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes saborizantes tales como saborizantes con sabor a menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los excipientes enumerados anteriormente y, además, pueden contener un portador semisólido o liquido, como un polietilenglicol . Las formas farmacéuticas orales sólidas pueden tener recubrimientos de azúcar, laca o agentes •entéricos. Los preparados líquidos pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc. acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichos preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales como surfactantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes, agentes edulcorantes y saborizantes, tintes y conservantes. Las composiciones también pueden administrarse parenteralmente . Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas estériles. Los portadores acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados y análogos. Los solventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, como etanol y polietilenglicoles aceites, como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos y similares. Pueden agregarse otros componentes, entre los que se incluyen surfactantes ; como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, como cloruro de sodio; restauradores de fluidos y nutrientes; restauradores de electrólitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, como monoestearato de aluminio y varios copolímeros; agentes antibacterianos, como clorobutanol o fenol; tampones y similares.. Las preparaciones parenterales pueden incluirse en ampollas, jeringas desechables o viales de dosis múltiples. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas de copolímero de acetato de etilenvinilo, bombas osmóticas,' sistemas de infusión implantables y liposomas. Otros, modos de administración posibles incluyen formulaciones para inhalación que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, éter polioxietilen-9-laurílico, glicolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para la administración en forma de gotas nasales, o como un gel de aplicación intranasal. Las formulaciones de uso tópico se encuentran en forma de ungüento, crema o gel. Normalmente, estas formas incluyen un portador, como vaselina, lanolina, alcohol estearilico, polietilenglicoles o sus combinacione's , y un agente emulsionante, como laurilsulfato de sodio, o un agente gelificante,- como tragacanto. Las formulaciones adecuadas 'para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos, como en un sistema de reserva o microreserva, sistema adhesivo de difusión controlada o un sistema tipo dispersión de matriz. Las formulaciones para la administración bucal incluyen, por ejemplo, grageas o pastillas y también pueden incluir una base con sabor, como sacarosa o acacia, y otros excipientes como glicolato. Las formulaciones adecuadas para da administración rectal preferiblemente se presentan como supositorios de dosis única con un portador de base sólida, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato. Los kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento del dolor, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y/o otros compuestos terapéuticos descritos en la presente en uno o más recipientes estériles, quedan también incluidos en ¡el ámbito de la presente invención. La esterilización del recipiente se puede llevar a cabo empleando la metodología de esterilización convencional con la cual estarán familiarizados los; expertos en la técnica. Los recipientes estériles de materiales pueden comprender recipientes separados, o uno o más recipientes con múltiples partes, como ejemplifica un recipiente con dos partes UNIVIAL™ (comercializado por Abbott - Labs, Chicago, Illinois, EE . UU.'), según se desee. El compuesto de la invención y/o otro compuesto terapéutico como los descritos en la presente pueden estar por separado o se pueden combinar en una única forma farmacéutica como se describe anteriormente. Estos kits pueden incluir además, si se desea, uno o mas componentes de- kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, viales adicionales para mezclar los componentes, etc., como será obvio para los expertos en la técnica. Las instrucciones, como insertos o etiquetas, que indican las cantidades de los componentes que se han de administrar, Las pautas de administración y/o las pautas de mezcla de üos componentes, también se pueden incluir en el kit. Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en métodos para unirse a receptores de histamina, más preferentemente receptores de histamina H3. Dicha unión se puede conseguir poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula IA. Los receptores de histamina pueden estar localizados en 'el sistema nervioso central o periféricamente en el sistema nervioso central o en ambos sitios. Preferentemente, el pa.so del contacto se lleva a cabo en un medio acuoso, preferentemente con una fuerza iónica, un pH y análogos fisiológicamente relevantes. En otro aspecto más, la invención se refiere a métodos de unión a receptores de histamina, más preferentemente receptores de histamina H3, que comprenden el paso de administrar a un paciente que lo requiera una cantidad eficaz de un compuesto de la invención incluido, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I. o Fórmula IA. En ciertos aspectos preferidos, los métodos comprenden el paso de administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula. En algunas realizaciones preferidas, los receptores de histamina son receptores de histamina H3. En ciertas realizaciones más preferidas, el compuesto se une selectivamente a receptores de histamina H3 en comparación con los receptores Hi, ¾ y/o H4. En ciertas realizaciones preferidas, los receptores de histamina H3 están localizados en el sistema nervioso central. En otras realizaciones preferidas diferentes, el compuesto de Fórmula I o Fórmula1 IA exhibe actividad frente a los receptores de histamina. En ciertas realizaciones preferidas, la unión suprime ; la actividad de los receptores de cannabinoides . En otras realizaciones preferidas, la unión añtagoniza la actividad de los receptores d'e cannabinoides , más preferentemente como un antagonista neutral. En otras realizaciones preferidas, 'la unión suprime inversamente la actividad de los receptores de cannabinoides. En otras realizaciones preferidas diferentes, ' el compuesto de Fórmula I o Fórmula IA de estas exhibe actividad frente a los receptores de histamina in vivo. En realizaciones preferidas alternativas, los compuestos de Fórmula I y Fórmula IA exhiben actividad frente a los receptores de histamina in vitro. En otros ciertos aspectos preferidos de la invención, se proporcionan métodos para tratar una enfermedad, un trastorno o una afección que se puede ver afectada, que se puede modular o controlar mediante la unión a histamina, preferentemente a receptores de histamina H3. Más preferentemente estas enfermedades, trastornos y/o afecciones seleccionadas del grupo conformado por narcolepsia o trastornos del sueño/del despertar, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos alimentarios, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos de alertamiento transitorio durante el sueño, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención y del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , •enfermedad/demencia de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, cinetosis, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales,-trastornos respiratorios, inflamación e infarto de miocardio. En realizaciones preferidas, la enfermedad o el trastorno es la narcolepsia o el trastorno del sueño/del despertar. En otras realizaciones preferidas, la enfermedad o el trastorno es el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . En otras realizaciones más, la enfermedad o el trastorno es un trastorno de la cognición. Los métodos proporcionados en la presente comprenden administrar a un sujeto que requiera dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, preferentemente un compuesto de Fórmula I o Fórmula IA. En ciertas realizaciones preferidas, el trastorno es la narcolepsia o trastornos del sueño/del despertar. Como alternativa, el trastorno tratado es el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Como apreciarán los expertos en< la materia, es posible realizar numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención teniendo en cuenta las instrucciones precedentes. Se sobreentenderá, por lo tanto, que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede llevarse a la práctica de una forma distinta a la que se describe específicamente en la presente y que se pretende que el alcance de la invención abarque todas estas variaciones. Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante varios métodos con los cuales estarán familiarizados los expertos en la técnica, incluidos, pero sin limitarse a, los que se describen a continuación, o mediante modificaciones de estos métodos aplicando técnicas estándares con las cuales estarán familiarizados los expertos en el campo de la síntesis orgánica. Se considera que todos los procesos presentados que estén asociados con la presente invención se pueden poner en práctica en cualquier escala, incluida la escala de miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o en escala industrial comercial. Las rutas generales para preparar los ejemplos incluidos en la presente se muestran en los Esquemas 1-6. Los reactivos y materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales o se sintetizan fácilmente mediante técnicas con las cuales estará familiarizado un experto en la materia. Todos los sustituyentes de los esquemas sintéticos, a menos que se indique lo contrario, son como, los definidos previamente. Esquema 1 : Síntesis general de compuestos de Fórmula I y Fórmula ?? mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición Un derivado de éter borónico de fórmula general X, donde R6 es como se definió anteriormente y R11 es, por ejemplo, un alquilo inferior, se alquila con un alcano sustituido de fórmula general XI, donde R12 y R13 son grupos salientes adecuados como bromo o cloro, en presencia de una base, como un carbonato de un metal alcalino o una base nitrogenada como trietilamina, en un solvente adecuado como tolueno, un éter dialquilico, p-dioxano o tetrahidrofurano . El derivado 'de éter resultante de fórmula general XII se hace reaccionar posteriormente en una reacción de desplazamiento nucleófilo, con una amina de fórmula general XIII, en presencia de una base y un solvente adecuado, para obtener un derivado de éter borónico o ácido borónico de fórmula general XIV. Este compuesto se somete a una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición con un derivado de piridazina 'de fórmula general XV, donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y R14 es un grupo saliente adecuado, en condiciones como las correspondientes a una reacción de acoplamiento de Suzuki, en presencia de un catalizador de paladio adecuado como se describe, por ejemplo, en Cross-Coupling Reactions. A Practical Guide. [En: Top. Curr. Chenv. , 2002; 219] iyaura, Norio; Editor. (2002), Editorial: ( Springer-Verlag, Berlín, Alemania), para obtener un compuesto de Fórmula general I o Fórmula IA, donde n y los sustituyentes R1-R6 son como los definidos anteriormente. Un ejemplo de la metodología detallada para estas reacciones ise muestra en el procedimiento para obtener el Ejemplo 1.
Esquema 2: Síntesis general de compuestos de Fórmula I y Fórmula IA mediante una estrategia alternativa de acoplamiento catalizado por metales de transición Un derivado, de éter borónico o ácido borónico de fórmula general XVI, donde R4 y R6 son como los definidos anteriormente, R11 es, por ejemplo, un alquilo inferior o hidrógeno, R15 es por ejemplo un alcohol u otra función que se puede convertir en un grupo saliente mediante métodos estándares, se somete a una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición con un derivado ¡de piridazina de fórmula general XV, donde R1, R2 y R3 son como los definidos anteriormente y R14 es un grupo saliente adecuado, en condiciones como las correspondientes a una reacción de acoplamiento · de Suzuki, en presencia de un catalizador de paladio adecuado como se describe, por ejemplo, en Cross-Coupling Reactions. A Practical Guide. [En: Top. Curr. Chem. ,. 2002; 219] Miyaura, Norio; Editor. (2002), Editorial: (Springer-Verlag, Berlín, Alemania), para obtener un compuesto de fórmula general XVII. Este producto se convierte en un compuesto de fórmula general XVIII, donde R16 es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un mesilato, un p-toluenosulfonato o un halógeno como bromo o cloro. -Este intermedio XVIII se convierte en' un compuesto de Fórmula general I o IA, donde n y los sustituyentes R1-R6 son como los descritos anteriormente, en una reacción de desplazamiento nucleófilo, con una amina cíclica de fórmula general XIII, en presencia de una base ,y un solvente adecuado. Un ejemplo de la metodología detallada para estas reacciones se muestra' en el procedimiento para obtener el Ejemplo 43.
Esquema 3 : Síntesis general de compuestos de Fórmula I y Fórmula IA mediante una estrategia inversa dé acoplamiento catalizado por metales de transición Esquema 4 : Síntesis general de compuestos de Fórmula I y Fórmula IA mediante una estrategia inversa de acoplamiento catalizado por metales de transición Las estrategias de acoplamiento catalizado por metales de transición para la síntesis de compuestos de fórmula general XII o XVII representadas en los Esquemas 1 y 2 se caracterizan, por ejemplo, por la reacción de un éster fenilborónico o una función relacionada, por ejemplo, con i un derivado de piridazina halogenado en presencia de un catalizador derivado de paladio adecuado. Existen alternativas útiles en las cuales un compuesto de fórmula XIX, donde R4, R6, R12 y , R15 son como los definidos anteriormente, se deja reaccionar con un derivado borónico que contiene piridazina de fórmula XX, donde R1, R2, R3' y R se definen anteriormente, empleando métodos generales como se describe, por ejemplo, en Cross-Coupling Reactions. A Practical Guide. [En: Top. Curr. Chem., 2002; 219] Miyaura, Norio; Editor. (2002), Editorial: (Springer-Verlag, Berlín, Alemania), para obtener un compuesto de fórmula general XVII, donde los sustituyentes R1-R4, R6 y R15 son como los descritos anteriormente. Este compuesto de fórmula XVII se puede convertir en un compuesto de Fórmula I o IA mediante los procedimientos descritos en el Esquema 2. Este mecanismo de una estrategia de acoplamiento catalizado por un metal de transición inversa se ilustra con más detalle por la reacción de un éter fenílico de fórmula general XXI, donde n, R4, R5 y R6 se definen anteriormente, y R15 es un grupo saliente adecuado, con un derivado borónico que contiene piridazina de fórmula XX, donde R1, R2, R3 y R11 se definen anteriormente, empleando métodos generales como se describe, por ejemplo, en Cross-Coupling Reactions. A Practical Guide. [En: Top. Curr. Chem., 2002; 219] Miyaura, Norio; . Editor. (2002), Editorial: ( Springer-Verlag, Berlín, Alemania), para obtener un compuesto de Fórmula general I o IA, donde n y los sustituyentes R1-R6 ~ son como los definidos anteriormente .
Esquema 5 : Desplazamiento directo con un nucleófilo posición 4 de la piridazina En casos en los que se dispone de un derivado de piridazina previamente formado como XXII mediante los métodos generales descritos en la presente, donde n, los sustituyentes R2-R6 son como los definidos anteriormente y R15 es un grupo saliente adecuado, se puede generar un compuesto de Fórmula I o IA por desplazamiento nucleofilo por acción de varios nucleófilos, como alcoholes, tioles y aminas sustituidos adecuadamente representados por las fórmulas HOR7, HSR7, HNR9R10 en presencia de una base adecuada. Un ejemplo de la metodología detallada para estas reacciones se muestra en el procedimiento para obtener el Ejemplo 20.
Esquema 6 : Procedimiento de oxidación para la posición la piridazina En ejemplos en los que el grupo R1 en un ejemplo como el compuesto XXIII es -SOR7 o -S02R7, donde R7, n y los sustituyentes R1-R6 son como los definidos anteriormente, una reacción de oxidación de un compuesto como XXIV, donde R7 es como el definido anteriormente, puede ser llevada a cabo por varios agentes oxidantes como ácido in-cloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno u Oxone. Si el grupo R1 deseado es - SOR7, se pueden emplear condiciones menos fuertes, como Oxone en alcohol acuoso o tetrahidrofurano a una temperatura más baja. Un ejemplo de la metodología detallada para estas reacciones se muestra en el- procedimiento para obtener el Ejemplo 35.
Un deriyado de 1,4-dicetona de fórmula general XXV, donde R2, R3, R4 y R6 son como los definidos anteriormente, R15 es un 'grupo saliente adecuado y R17 es, por ejemplo, un grupo hidroxilo, se hace reaccionar . con una amina cíclica ¡de fórmula general XIII, donde n y R5 son como los definidos anteriormente, en presencia de una base y un solverite adecuado, para obtener un compuesto de fórmula general XXVI, donde n, R2, R3, R4, R5, R6 y R17 son como los definidos anteriormente. El derivado de 1,4-dicetona XXVI se ha'ce reaccionar posteriormente, por ejemplo, con un hidrato de hidrazina para obtener un derivado de piridazina de fórmula XXVÍI, donde, n, R2, R3, R4, R5 y R6 son como los definidos anteriormente. En algunos casos, R18, que puede, ser inicialmente un grupo hidroxilo, requerirá más elaboración, por ejemplo, por cloración empleando reactivos como cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo, para obtener ejemplos en los que R18 es, por ejemplo, un halógeno. Entonces, el producto representa un compuesto de Fórmula I o IA, o se puede elaborar más para obtener más compuestos de Fórmula I o IA mediante métodos descritos en la presente. Se dispone de varios métodos adicionales para convertir derivados de fenoxipropilpirrolidina sustituidos en posición 3 y derivados de fenoxipropilpiperidina sustituidos 'en posición 3 en los derivados de piridazina correspondientes, por ejemplo, como se describe en los . libros de texto estándares de química heterocíclica como Heterocyclic Chemistry, Cuarta Edición, Joule, J. A.; Mills, K. (2000). Editorial: Blackwell Science Ltd., Oxford, Reino Unido.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 3-Cloro-6-{4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-±1) ropoxi] fenil} iridazina 2- [4- (3-Bromopropoxi) fenil] -4,4, 5 , 5-tetrametil- [1,3,2]-dioxaborolano Se disolvió 4- ('4, 4, 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) fenol (CAS # 269409-70-3) (10.5 g, 47 mmol) en CH3CN seco (200 mL) y se agregó K2CO3 seco y pulverizado (10.4 g, 75 mmol). Sé agregó 1, 3-dibromopropano (38.1mL, 375 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 7 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un residuo oleoso, que se introdujo en una columna de gel de sílicé. Tras eluir inicialmente con hexanos, incrementar gradualmente la polaridad hasta obtener una mezcla dé hexanos/acetato de etilo (25:1, 20:1 y 10:1) como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (13.93 g, 86%) que cristalizó en reposo como un sólido blanco, p.f. 62-65 °C. (R) -2-Metil-l- { 3- [4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3 , 2 ] dioxaborolan- 2-il) fenoxi]propil}pirrolidina Se mezclaron 2- [ 4- ( 3-bromopropoxi ) fenil] -4 , , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] -dioxaborolano (20.47 g, 60 mmol) , clorhidrato de (R) -2-metilpirrolidina (7.663 g, 63 mmol) y K2C03 seco y pulverizado (24.96 g, 180 mmol) en CH3CN seco (650 mL) . Tras agitar durante 12h a 78°C en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió y se agregó niás cloruro de (i?) -2-metilpirrolidina (10.0 g, 82 mmol) y 'se continúo calentando a 78 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. Tras la cromatografía en gel de sílice, eluyendo inicialmente con C.H2C12, posteriormente con una mezcla de CH2Cl2/EtOH/NH3 ac. (290:10:1), y después una mezcla (90:10:1) y (40:10:1) de estos solventes, se obtuvo el compuesto del título (17.44 g, 84%). El material cristalizó por germinación. Una muestra se convirtió en una sal clorhidrato, p. f. 212-214 °C. 3-Cloro-6-{ 4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil}piridazina (Ejemplo 1) Se suspenden el trímero Pd(OAc)2 (2.02 g, 9.0 mmol) y Ph3P (9.36 g, 35.6. mmol) en THF anhidro (300 mL) y se agitó vigorosamente en una atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se agregó 3, 6-dicloropiridazina (26.82 g, 180 mmol) como un sólido y se continuó agitando durante 10 min. Se disolvió (R)-2~ metil-l-{3- [4- (4,4,5, 5-tetrametil- [ 1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -fenoxi] propil }pirrolidina (11.76 g, 34 mmol) en una mezcla de THF (200 mL) y EtOH (100 mL) , y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Se agregó solución saturada de NaHCC>3 (360 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 15h, se enfrió y se evaporó hasta obtener un residuo, que se disolvió en CH2CI2 (300 mL) , y se lavó con agua y solución saturada de NaHC03. La fase de CH2C12 se secó (Na2SO,j) y se evaporó. El producto se obtuvo por cromatografía ISCO sobre gel de sílice, eluyendo inicialmente con EtOAc, posteriormente con una mezcla de E'tOAc/CH3OH (9:1) para obtener el compuesto del título (10.20 g, 90%) como un sólido crema, p. f. 107-108.5 °C; H RMN (CDC13) 1.10 (d, 3H, -CH3), 2.99 (m, 2H, -CH2-), 3.18 (m, 2H, -CH2-), 4.10 (m, 2H, -CH2-) , 7.04 (d, 2H, Ar-H) , 7.50 (d, 1H, C-H), 7.78 (d, 'lH, C-H) , 7.99 (d, 2H, Ar-H) (señales únicamente representativas); el tiempo de retención de HPLC es de 6.893 min. (solventes de elución CH3CN con 0.1% de TFA y H20 con 0.1% de TFA; columna: Agilent Zorbax RX-C8 4.6 mm x 150 mm con 5 pm de tamaño de partícula; método: 10-100% de CH3CN en 20 min, 100% de CH3C durante 4.5 minutos más; velocidad de flujo: 1.6 mL/min; Sistema: Agilent 1100 HPLC) . Los siguientes ejemplos se prepararon mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición de la 3- halopiridazina .adecuada con {R) -2-metil-l- { 3- [4- ( 4 , 4 , 5, 5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) fenoxi] propil Jpirrolidina o l-{3- [4- (4„ 4, 5, 5-tetrametil- [1,3, 2 ] dioxaborolan-2- il) fenoxi] propil }piperidina : TABLA I 55 Condiciones de aHPLC: como las descritas en el Ejemplo 1, pero con un gradiente 10-100% de CH3CN en 5 min. Condiciones de bHPLC: 10-100% de CH3CN en 10 min. Condiciones de CHPLC: 10-100% de CH3CN en 8 min.
EJEMPLO 20 3-Benciloxi-6- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi) fenil]piridazina Ejemplo 2 Ejemplo 20 Se agitó hidruro de sodio (0.007 g, 0.18 mmol) en' DMF anhidro (4 mL) en una atmósfera de nitrógeno y se agregó alcohol bencílico (0.016 g, 0.15 mmol). Después de 15 mín, se agregó 3-cloro-6- [4- ( 3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] piridazina (0.05 g, 0.15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. ?1 precipitado se recogió por filtración, se lavó con H20 (10 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.050 g, 83%), p.f. 138 °C; 1ti RMN (CDC13) 2.00 (m, 2H, -CH2-), 2.50 (m, 2H, -CH2-) , 4.10 (m, 2H, -CH2-), 7.00 (d, 1H, C-H) , 7.05 (d, 2H, Ar-H) , 7.75 (d, 1H, C-H), 7.95 (d, 2H, Ar-H). Tiempo de retención de HPLC de 2.612 mina.
EJEMPLO 35 3- {4- [3- ( (R) -2-Metilpirrolidin-l-il)propoxi]fenil}-6- fenilmetanosulfinilpiridaz Ejemplo 33 Ejemplo 35 Se ddiissoollvviióó - 3-bencilsulfanil-6- { 4- [ 3- ( ( R ) -2-metilpirrolidiri-l-il ) propoxi ] fenil }piridazina (0.08 g, 0.19 mmol) en CH3CO2H (3 mL) y se agregó una solución al 50% de H2O2 en H2O (0.026 mL, 0.16 mmol) . La mezcla de reacción se agitó y se monitorizó por LC-MS, y después de 5h se évapóró hasta obtener un residuo, que se trató con H20 (20 mL); y CH2C12 (30 mL) ., La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCC>3 (20 mL) , solución acuosa · saturada de cloruro sódico (10 mL) y se secó (MgS04) antes de evaporarla para obtener un sólido' blanco (0.051g, 64%), p.f. 145 °C.
EJEMPLO 37 3- {4- [3- ( (i ) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil} -6-fenilmetanosulfonilpiridazina Ejemplo 33 Ejemplo 37 Se disolvió 3-bencilsulfanil-6- { 4- [3- ( { R ) -2 -metilpirrolidin-l-il ) propoxi ] fenil Jpiridazina (0.065 g, 0.15 mmol) en CH3CH2OH (3 mL) y se agregó una solución de "Oxone", peroximonosulfato de potasio, (0.36 g, 0.23 mmol) .en H20 (1 mL, 0.16 mmo'l) . ,. La mezcla de reacción se agitó y se monitorizó por LC-MS y, después de 2h, se evaporó has'ta obtener un residuo que se trató con EtOAc (20 mL) , se lavó con solución saturada de NaHC03 (20 mL) , solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 mL) y se secó ( gS04) antes 'de evaporar para obtener un sólido blanco (0.028 g, 40%), p.<f. 136 °C, Los siguientes ejemplos se prepararon mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos 20, 35 y 37. ?? algunos casos, como en los Ejemplos 35-38, se requieren más estados de oxidación del azufre para preparar los compuestos descritos, como se ilustra en los Ejemplos 35 y 37.
TABLA II Punto Tiempo de Número de de retención Estructura Datos de RMN i ejemplo fusión de HPLC <°C) (min) 3-Metilsulfanil-6- [4- (3- (d, 2H, Ar-H) , 1 piperidin-l-il- 7.4 (d 1H, C-H), propoxi) fenil]piridazina 7.60 (d, 1H, C- H) , 8.00 (d, 2H, Ar-H) XH RMN (CDC13) 1.11 (d, 3H, , - CH3), 2.89 (m, 2H, -CH2-), 3.17 (m, 32 1-{4-[3-((?)-2- n/a 1.966a 2H, -CH2-), 4.10 Metilpirrolodin-1- (m, 2H, -CH2-), illpropoxi] fenil}-4- 7.00 (d, 2H, Ar- metilsulfanil-6, 7-dihidro- H) , 7.80 (d, 2H, 5H-ciclopenta [d] piridazina Ar-H) JH RMN (CDCl3) 1.10 (d, 3H, - CH3), 3.00 (m, 2H, -CH2>-), 3.21 (m, 2H, -CH2-), 4.11 33 104 2.789a (m, -2H, -CH2-), 6.75 (d, 1H, C- 3-Bencilsulfanil-6-{4- [3- H), 7.01 (d, 2H, ( (R) -2-metilpirrolidin-l- Ar-H) , 7.65 (d, il) propoxi] fenil}piridazina 1H, C-H), 8.00 (d, 2H, Ar-H) Punto Tiempo de Número de de retención Estructura Datos de PMN ejemplo fusión de HPLC <°C) (min) Ar-H), 7.40 (d, 1H, C-H) , · 8.10 (d, 2H, Ar-H) XH RMN (CDC13) 1.10 (d, 3H, - CH3), 3.00 (m, 2H, -CH2-), 3.19 (m, 42 122 2.708a 2H, -CH2-), 4.10 1-Bencilsulfanil-4- { 4- [ 3- (m, 2H, -CH2-;) , ( [ R) -2-metilpirrolidin-l- 7.00 (d, 2H, Ar- iljpropoxi] fenil}-6, 7- H), 7.80 (d, 2H, dihidro-5ff- Ar-H) ciclopenta [d] piridazina EJEMPLO 43 3-Cloro-6-{4- [ (S) -2-metil-3- ( (J) -2-metilpirrolidin-l-±1) ropoxi] fenil }piridazina (S) -2-Metil-3- [4- (4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3 , 2] dioxaborolan-2-il) fenoxi]propan-l-ol I Se disolvió ( S) -3-bromo-2-metilpropan-l-ol (6.2 g, 40 mmol) en CH3CN seco (100 mL) y se agregó K2C03 seco y pulverizado (10.4 g, 75 mmol) seguido de 4-(4, 4,5,5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) fenol (11.0 g, 50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 72 °C durante 20 h, se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó hasta obtener un aceite que se introdujo en una columna de gel de sílice. Tras eluir inicialmente con '· hexanos, incrementar gradualmente la polaridad hasta obtener una mezcla de hexanos /acetato de etilo (3:2) como eluyente> ¡se obtuvo el compuesto del título (7.56 g, 64%) como un aceite. (S) -3- [4- ( 6-Cloropiridazin-3-il) fenoxi] -2-metilpropan-l-ol Se suspendieron el trímero Pd(OAc)2 (0.84 g, 3.,75 mmol) y Ph3P (3.9 g, 15 mmol) en THF anhidro (200 mL). y ¡se agitó vigorosamente en atmósfera de nitrógeno durante 10 min. Se agregó 3, 6-dicloropiridazina (8.94 g,' 60 mmql) como un sólido y se continuó agitando durante 45 min. Se agregó una solución de ( S) -2-metil-3- [ 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) fenoxi ] propan-l-ol (4.38 g, 15 mmol) en una mezcla de THF (50 mL) y EtOH (20 mL) gota a gota a la mezcla de reacción. Se agregó solución saturada .de NaHCC>3 (120 mL) . La mezcla de reacción, se calentó a 74 °C durante 24h, se enfrió, se filtró y se evaporó hasta obtener . un residuo, que se disolvió en CH2CI2 (300 mL) , y se lavó con agua y solución saturada de NaHC03. La fase de CH2C12 se secó (Na2S04) y se evaporó. El compuesto del titulo se obtuvo por cromatografía ISCO sobre gel de sílice eluyendo inicialmente con hexanos /EtOAc (9:1), incrementando gradualmente la polaridad hasta obtener una mezcla 1:2 de estos solventes, para obtener el compuesto del título (3.22 g, 78%) como un sólido blanco, p.f. 134-138 °C; RMN ( CDCI3 ) 1.10 (d, 3H, -CH3), 2.22 (1H, m, C-H) , .3.72 (m, 2H, -CH2-) , 4.'04 (m, 2H, -CH2-), 7.04 (d, 2H, Ar-H), .7.51 (d, 1H, C-H), 7.80 (d, 1H, C-H), 8.00 (d, 2H, Ar-H,); tiempo de retención de HPLC de 8.843 min (solventes de elución: CH3CN con 0.1% de TFA y H20 con 0.1% de TFA) ; 10-100% de CH3CN en 20 min. 3-Cloro-6-{4-[ (S) -2-metil-3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) ropoxi] feniljpiridazina (Ejemplo 43) Se disolvió ( S) -3- [ 4- ( 6-cloropiridazin-3-il ) fenoxi ] -2-metilpropan-l-ol (3.0 g, 10.76 mmol) en una mezcla de piridina (10 mL) y THF (90 mL), y la solución se enfrió hasta 0 °C. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2.863 g, 25 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se agregó EtOAc (100 mL) y H20 (150 raL), se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractós combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta obtener un sólido que se purificó por cromatografía de gel de sílice, éluyendo con un gradiente de hexano/EtOAc para obtener el éster (R) -3- [4- ( 6-cloropiridazin-3-il ) fenoxi ] -2-metilpropílico del' ácido metanosulfónico intermedio (3.52 g, ' 91%). Este intermedio (7 mmol) se trató con ( R) -2-metilpirrolidina , sal del ácido bencenosulfónico (3.65 g, 15 mmol) y K2CO3 seco , y pulverizado (4.15 g, 30 mmol) en CH3CN seco (200 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 h y se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla en gradiente de CH2C12 y EtOH que contenía un 10% de solución acuosa de amoniaco, para obtener el compuesto del titulo (1.46 g, 60%), p.f. 152-155°C, XH RMN ( CDCI3 ) 1.18 (d, 3H, -CH3), 1.27 (d, 3H, -CH3), 3 98 (m, 2H, -CH2-), 7.02 (d, 2H, Ar-H), 7.52 (d, 1H, C-H), 7.78 (d, 1H, C-H), 8.02 (d, 2H, Ar-H); tiempo de retención de HPLC de 7.530 min (solventes de elución de CH3CN con 0.1% de TFA y H20 con 0.1% de TFA) ; 10-100% ,de CH3CN en 20 min. El siguiente ejemplo se preparó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 43.
TABLA III Ejemplo 45 3-{4-[3-((R)-2- et¡lp¡rrol¡d¡n-1- ¡l)propox¡]fenil}piridazina 6- {4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil}piridazina i Se combinaron {R) -2-metil-l- { 3- [ 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1, 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) fenoxi ] propil }pirrolidina (1.1 g, 3.2 mmol) , 3-cloropi idazina (0.485 g, 4.24 mmol) 1 y tetrakis (trifenilfosfino) paladio (0) (0.258 g, 0.223 mmol), K2C03 (1.19 g, 8.6 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (25 mL) y agua (11.5 mL) , y se desgasificó con argón. La reacción se calentó a 85 ° C durante 15 h, se enfrió hasta t.a., se filtró a través de, celita, se disolvió en CH2CI2 (30 mL) y se lavó con agua y solución saturada de NaHC03. La capa de CH2C I2 se secó ) y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía ISCO en gel de sílice, eluyendo con 5-15% de MeOH/ DCM / 0.5% de NH40H. La sal de HC1 se preparó MeOH -éter-HCl para obtener un sólido blanco, p.f. 198-201 °C; LCMS m/z = 298 (M + 1) . Los compuestos de esta invención son útiles, intex alia, como agentes terapéuticos. Particularmente, los compuestos son útiles para interaccionar con el receptor H3. En una realización, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir enfermedades y trastornos, tales como los presentados en la presente, que comprende administrar a un sujeto que requiera dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En una realización adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir la actividad de H3 que comprende proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente para obtener una inhibición eficaz. Particularmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar para tratar enfermedades y afecciones tales como narcolepsia u otros trastornos del sueño/del despertar, como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y trastorno del sueño en el trabajo por turnos; trastornos de la' conducta alimentaria, trastornps alimentarios, obesidad, trastornos cognitivos, trastornos de alertamiento transitorio durante el sueño, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, trastornó de la atención y del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , enfermedad/demencia de Alzheimer, esquizofrenia, . dolor, estrés, migraña, cinetosis, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (como el asma) , i inflamación e infarto de miocardio. En ciertas realizaciones, los compuestos se pueden administrar para tratar la narcolepsia u otros trastornos del sueño/del despertar, como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y trastorno del sueño en el trabajo por turnos; obesidad, trastorno de la cognición, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) y demencia. En otras realizaciones, los compuestos se pueden administrar para tratar la narcolepsia u otros trastornos del sueño/del despertar, como el síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y, trastorno del sueño en el trabajo por turnos; o se pueden emplear para tratar la obesidad, o se pueden emplear para tratar el trastorno de la cognición, o se pueden emplear para tratar ' el' trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), o se pueden emplear para tratar 'la demencia.
Los compuestos de la invención, o bien se ha demostrado que presentan inhibición de ¾ o se espera que la presentan y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de las indicaciones descritas en la presente. Estos usos se pueden determinar empleando, por ejemplo, los siguientes ensayos que se exponen a continuación. No se pretende que limiten él alcance de la divulgación, ni deben interpretarse como taleá. Ensayos para H3 de rata: Desarrollo de la línea celular y preparación de 'lá membrana . El ADNc del receptor H3 de rata se amplificó por PCR a partir de ARN transcrito de forma inversa extraído del tálamo, hipotálamo,. cuerpo estriado y la corteza prefrontal de rata con una secuencia correspondiente con pb #338-1672 de Genbank, archivo #NM_053506, que codifica el receptor completo de histamina H3 de rata compuesto por 445 aminoácidos. Este se transformó por ingeniería genética en el vector de expresión pIRES-neo3 mamífero, el cual se transfirió de forma estable en la línea celular CH0JA3 (Euroscreen, Bélgica) , seguido de la selección clónica limitando la dilución. Las células se recogieron y los sedimentos celulares se' congelaron (-80° C) . Los sedimentos celulares se volvieron a suspender en Tris-HCl 5 mM, pH 7.5 con EDTA 5' n y un cóctel de inhibidores de proteasas (comprimidos inhibidores de proteasas completos, Roche Diagnostics) . Se perturbó el desarrollo de las células en : un homogeneizador celular Polytron y la suspensión se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4 °C. Se retiró el sedimento y el sobrenadante se centrifugó a 40 000 x g durante 30 min a' 4 °C . Este sedimento de membrana se lavó en tampón de membrana que contenia Tris-HCl 50 mM, pH 7.5 'con EDTA 0.6 m , gCl2 5 mM e inhibidores de proteasas, se volvió ' a centrifugar como anteriormente y el sedimento final se volvió a suspender en tampón de membrana junto con sacarosa 250 mM y se congeló a —80 °C. Unión a radioligandos . Las membranas se volvieron: a suspender en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), MgCl2 5 mM y ASB al 0.1%. Las suspensiones de membranas (10 Dg de proteina. por pocilio) se incubaron en una placa de microvaloración de 96 pocilios con [3H] -W-alfa-metilhistamina (concentración final i de aproximadamente 1 nM) , compuestos de ensayo en diferentes concentraciones (0.01 nM - 30 DM) y microesferas de centelleo por proximidad (Perkin Elmer, microesferas de centelleo FlashBlueGPCR) en 'un volumen final de 80 DI durante 4 horas a temperatura ambiente, protegidas de la luz. La unión no especifica se determinó en presencia de clobenpropit 10 DM. El radioligando unido al receptor y, por lo tanto, próximo a las microesferas de centelleo, se midió empleando un contador de centelleo MicroBeta. Unión a GTP3S. Las membranas se volvieron a suspender en HEPES 20 mM pH 7.4 que contenia: EDTA 1 mM, 0.17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 100 mM, 30 Dg/ml de saponina .y MgCl2 5 mM. Para medir la actividad agonista inversa, se incubaron concentraciones crecientes de compuestos de ensayo en una placa de microvaloración de 96 pocilios con 10. Dg proteina de membrana/pocilio, GDP 5 ??, microesferas de centelleo p!or proximidad (Perkin Elmer, microesferas de centelleo FlashBlueGPCR) y [35S]-GTPDS (concentración final de 0.1 nM) . Tras incubar durante 45 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, la placa de microvaloración se centrifugó a 1000: x g durante 5 minutos y la radioactividad debida a la unióni a las membranas se midió empleando un contador de centelleo MicroBeta. La unión no especifica se midió en presencia de GTP 10 DM. Una reducción en la unión de [35S]-GTPDS indica que existe actividad agonista inversa del receptor H3 en este ensayo.' La actividad antagonista de los compuestos de ensayo se determinó en un experimento similar en las siguientes condiciones. Las membranas se volvieron a suspender en HEPES 20 mM pH 7.4 que- contenia: EDTA 1 mM, 0.17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 200 mM, 30 Dg/ml de saponina y MgCl2 20 mM. Las membranas se incubaron con una densidad de 10. Dg de proteina de membrana/pocilio en una placa de microvaloración con concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo, GDP 20 DM, microesferas de centelleo por proximidad y [35S]-GTPDS (concentración final de 0.1 nM) junto con . -alfa-metilhistamina 30 nM. Las placas de microvaloración ise incubaron y procesaron como se describe anteriormente. Una reducción en la unión de [35S]-GTPDS estimulada por .R-alfa-metilhistamina indica que existe actividad antagonista del receptor ¾ en este ensayo. Ensayos para H3 de humano: : Métodos : Se recogieron células CHO que expresaban de forma estable el receptor H3 humano (GenBank : NM_007232) y los sedimentos celulares se congelaron (-80 °C) . Los sedimentos celulares se volvieron a suspender en Tris-HCl -5 mM, pH 7.5 con EDTA 5 nM y un cóctel de inhibidores de proteasas (comprimidos inhibidores de proteasas completos, Roche Diagnostics) . Se perturbó el desarrollo de las células en un homogeneizador celular Polytron y la suspensión se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4 °C. Se retiró el sedimento y el sobrenadante se centrifugó a 40 000 x g durante 30 min a 4 °C. Este sedimento de membrana se lavó en tampón de membrana que contenia Tris-HCl 50 mM, pH 7.5 con EDTA 0.6 mM, MgCl2 5 mM e inhibidores de proteasas, se volvió a centrifugar como anteriormente y el sedimento final se volvió a suspender en tampón de membrana junto con sacarosa 250 mM y se congeló a -80 °C. Unión a radioligandos . Las membranas se volvieron a suspender en Tris-HCl 50 mM (pH 7.4), MgCl2 5 mM y ASB al 0.1%. Las suspensiones de membranas (10 Dg de proteina por pocilio) se incubaron en una placa de microvaloración de , 96 pocilios con [3H] -N-alfa-metilhistamina (concentración final de aproximadamente 1 nM) , compuestos de ensayo en diferentes concentraciones' (0.01 nM - 30 DM) y microesferas de centelleo por proximidad (Perkin Elmer, microesferas de centelleo FlashBlueGPCR) en un volumen final de 80 DI durante 4 horas a temperatura ambiente, protegidas de la luz. La unión no especifica se determinó en presenciá de clobenpropit 10 DM. El radioligando unido al re'ceptor y, por. lo tanto, próximo 'a las microesferas de centelleo, se midió empleando un contador de centelleo MicroBeta. Unión a GTFOS. Las membranas se volvieron a suspender en HEPES 20 mM pH 7.4 que contenia: EDTA 1 mM, 0.17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 100 mM, 30 Og/ml de saponina y MgCl2 5 mM. Para medir la actividad agonista inversa, se incubaron concentraciones crecientes de compuestos de ensayo en una placa de microvaloracion de 96 pocilios con 10. Dg proteina de membrana/pocilio, GDP 5 DM, microesferas de centelleo por proximidad (Perkin Elmer, microesferas de centelleo FlashBlueGPCR) y [35S]-GTPDS (concentración final de 0.1 nM) .. Tras incubar durante 45 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, la placa de microvaloracion se centrifugó a 1000 x g durante 5 minutos y la radioactividad debida a la unión a las membranas se midió empleando un contador de centelleo MicroBeta. La unión no especifica se midió en presencia de GTP 10 DM. Una reducción en la unión de [35S]-GTPDS indica que existe actividad agonista inversa del receptor H3 en este ensayo. La actividad antagonista de los 'compuestos de ensayo se determinó en un experimento similar en las siguientes condiciones. Las membranas se volvieron a suspender en HEPES 2? mM pH 7.4 que contenia: EDTA 1 mM, 0.17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 200 mM, 30 Dg/ml de saponina y MgCl2 ¡20 mM. Las membranas se incubaron con una densidad de 10. Dg de proteina de membrana/pocilio en una placa de microvaloración con concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo, GDP 20 DM, microesferas de centelleo por proximidad y [35S]-GTPGS (concentración final de 0.1 nM) junto con J?-alfa-metilhistamina 30 nM. Las placas de microvaloración 'se incubaron y procesaron como se describe anteriormente. Una reducción en la unión de [35S]-GTPDS estimulada por ?-alfa-metilhistamina indica que existe actividad antagonista del receptor H3 en este ensayo. Otros ensayos que se pueden emplear en relación con la presente invención se exponen a continuación. Los ejemplos de la presente invención se pueden ensayar en los siguientes modelos in vivo: : Evaluación de la actividad estimuladora del estado de alerta en ratas La metodología empleada para evaluar la actividad estimuladora del estado de alerta de los compuestos de ensayo está basada en la descrita por Edgar and Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, y se incorpora a la presente en su totalidad por referencia. Los compuestos de la invención o bien se ha demostrado que son útiles para la actividad estimuladora del estado de alerta o se espera que lo sean. Modelo de dipsogenia: Inhibición del consumo de agua inducido por agonistas de histamina en ratas. La histamina y el agonista selectivo de H3, (R) - -metilhistamina (RAMH) , inducen la conducta de consumo de agua en ratas cuando se administran periférica o centralmente (Kraly, F.S., June, K.R. 1982 Physiol. Behav. 28: 841.; Leibowitz, S.F. 1973 Brain Res. 63:440; Ligneau X., Lin, J-S., Vanni-Mercier G., Jouvet . , Muir J.L., Ganellin C.R., Stark H.., Elz s!. , Schunack W., Schwartz, J-C. 1998 J Bharmcol. Exp. Ther. 287:658-66.; Clapham, J. and Kilpatrick G.J. 1993 Eur. J. Pharmacol. 232:99-103), un efecto que es bloqueado por los antagonistas del receptor H3, tioperamida y ciproxifano. Los compuestos de la invención o bien se ha demostrado que bloquean la conducta de consumo de agua inducida por RAMH o se espera que lo hagan. Discriminación de objetos nuevos: La discriminación 'de objetos nuevos (NOD, por sus siglas en inglés; a la cual también se hace referencia como reconocimiento de objetos nuevos) es un ensayo para determinar la memoria de reconocimiento visual a corto plazo que fue descrito inicialmente por Ennaceur y Delacour (Ennaceur, A. and Delacour, J. (1988) Behav Brain Res 31: 47-59). Reconocimiento social: El reconocimiento social (RS) es un ensayo para determinar la memoria . social a corto plazo (olfatoria) que fue descrito inicialmente por Thor y Holloway (1982). Thor, D. and Holloway, W. (1982) J Comp Physiolpg Psychcol 96: 1000-1006. ! Los compuestos de la invención, o bien se ha demostrado que presentan inhibición de H3 o se espera que la presenten y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de las indicaciones descritas en la presente. La Tabla B enumera los datos de unión en humanos para los Ejemplos 1-45 de la presente invención. Las constantes de unión (Ki) para los Ejemplos 1-45 en el método para H3 humano descrito en la presente están descritas por un descriptor alfabético para representar los siguientes rangos: "+++" es menor de 50 nM; "++" es 51-100 nM; "+" es >101 nM.
TABLA B NUMERO DE EJEMPLO Ki DE UNION A H3 HUMANO (nM) 1 + + + i 2 +++ 3. +++ 4 +++ NUMERO DE EJEMPLO Ki DE UNION A H3 HUMANO (nM) 5 + + + 6 + + + 7 +++ ; 8 +++ 9 +++ 1 10 ¦+ 11 + 12 +++ 13 +++ 14 + 15 +++ 16 +++ 17 +++ 18 +++ 19 +++ 20 +++ ( 21 +++ 22 +++ : 23 ·+++ 24 +++ i 25 +++ 26 27 +++ : NUMERO DE EJEMPLO Ki DE UNION A H3 HUMANO (nM) 28 +++ 29 +++ 30 +++ 31 ++ 32 +++ 33 +†+ 34 +++ 35 +++ 36 +++ 37 +++ 38 +++ 39 +++ 40 +++ 41 +++ 42 +++ 43 +++ 44 + 45 +++ Se debe sobreentender que aunque esta invención se ha descrito en la presente en términos de realizaciones especificas expuestas en detalle, tales realizaciones se presentan a modo ilustrativo de los principios generales de la invención, y la invención no se limita necesariamente a estas. Ciertas modificaciones y variaciones en cualquier material dado, paso de un proceso o fórmula química serán obvias para los expertos en la técnica sin por ello desviarse de la naturaleza verdadera y del alcance de la presente invención, y todas estas ¦ modificaciones y variaciones se deben considerar dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones .

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de Fórmula I: donde . R1 es H, -OR7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NR9R10, halógeno, Ci_4 alquilo, C4_io cicloalquilo, Ci_4 haloalquilo, C6-i2 arilo, heteroarilo de 5-10 miembros o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, _ donde cada uno de dichos Ci_4 alquilo, C4!_10 cicloalquilo, Ci_4 haloalquilo, Ce-i2 arilo, heteroarilo de 5- 10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 R11. R2 y R3 son cada uno independientemente H o Ci_4 alquilo; o R2 y R3 se toman juntos para formar un C4_io cicloalquilo, o fenilo, donde cada uno de dichos C4_i0 cicloalquilo y fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 halógenos o Gi_ alquile- cada R4 es independientemente H o Ci- alquilo u OH; cada R5 es ' independientemente Ci-4 alquilo 1 o hidroxialquilo;' cada R6 es independientemente halógeno, Ci_4 haloalquiló, -OH, C1-4 alquilo, -O-C1-4 alquilo, -NR9R10 o CN; i R7 es C1-4 alquilo, C4-10 cicloalquilo, hetéroarilo de 5-10 miembros, C6-i2 arilo, C6-12 arilCx_6alquilo, heteroarilalquilo de 5-10 miembros o Un heterocicloalquilo de 3-10 miembros; R9 y R10 son independientemente H, C1-4 alquilo ' o arilalquilo; cada · R11 es halógeno, -OH, -OC1-4 alquilo, Ci_4 alquilo, Ci_4 haloalquiló o -CN. ¡ X es O o S; m es 2, 3, 4, 5 ó 6; n es 0, 1 ó 2; y es 0, 1, 2, 3 ó 4; z es O, 1, 2, 3 ó 4 ; o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 se selecciona del grupo conformado por H, -0R7, -SR7, -SOR7, -S02R7, -NR9R10, halógeno, C1-4 alquilo, Ci_4 haloalquiló, arilo y hetéroarilo. . ;
  3. 3. El compuesto de' acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es halógeno, Ci- 4alquilo, arilo, hetéroarilo, heterocicloalquilo o j - NR9R10. :
  4. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es H, halógeno ¦ o -NH2.
  5. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es cloruro o fluoruro.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es OR7.
  7. 7. El compuesto según cualquiera de las. reivindicaciones precedentes, donde R1 es -SR7, -SOR7 o -S02R7.
  8. 8. El compuesto . según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es H, - metilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiofenilo, piridinilo, -OCi_4alquilo, -Oarilo, -OCH2arilo, -SCi- 4alquilo, -SCH2arilo, -SOCH2arilo, -S02CH2arilo o benzofuranilo .
  9. 9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R1 es H.
  10. 10. ·' El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R5 es Ci_ 4 alquilo y n es 0.
  11. 11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 es H.
  12. 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R3 es H.
  13. 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2, R3, R4 y R6 son cada uno H.
  14. 14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 y R3 son cada uno H.
  15. 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 y R3 se toman juntos para formar un C4-10 cicloalquilo .
  16. 16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R2 y R3 se toman juntos para formar un fenilo. i
  17. 17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada R4 es independientemente H o metilo.
  18. 18. El compuesto ' según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R4 es H.
  19. 19. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada R5 es metilo.
  20. 20. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde cada R6 es independientemente Ci_4alquilo.
  21. 21. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde m es 2 ó 3.
  22. 22. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde m es 3.
  23. 23. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde n es 0 ó 1.
  24. 24.. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde n es 0.
  25. 25. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde y es 0.
  26. 26. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde z es 1.
  27. 27. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde X es O.
  28. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo conformado por: 3-Cloro-6-{4- [3- ( ( R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil Jpiridazina; 3-Cloro-6- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi) fenil] piridazina; 3-Metil-6-{ 4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazina; 3-{ 4- [3- ( { R ) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil } -6-fenilpiridazina; 3- {4- [3- ( ( R ) -2-Metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil}-6-pirrolidin-l-ilpiridazina; 4- (6-{ - [3- ( ( R) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazin-3-il ) morfolina; 6- {4- [3- ( ( R ) -2-Metilpirrolidin-l-il ) propoxi ] fenil }piridazin-3-ilamina ; Metil- ( 6-{ 4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazin-3-il ) amina; 1- ( 6- {4- [3- ( (R) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazin-3-il ) piperidin-4-ol ; 3-Cloro- 6- { 3-metoxi-4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazina; 3-Cloro-6- [3-metoxi-4- ( 3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] piridazina; 3-Cloro-6- [2-metil-4- ( 3-piperidin-l-ilpropoxi) fenil] piridazina; 5- ( 6-Cloropiridazin-3-il) -2- [3- ( {R) -2-metilpirrolidin-il) propoxi ] benzonitrilo ; 5- ( 6-Cloropi idazin-3-il) -2- ( 3-piperidin-l-ilpropoxi) benzonitrilo; l-Cloro-4- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi) fenil].-6, 7-dihidro-5//-ciclopenta [d] iridazina; 3-'{4- [3- ( (i¾)-2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil}-6-tiofen-2-ilpiridazina ; l-Cloro-4-{4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il ) propoxi] fenil } -6, 7-dihidro-5tf-ciclopenta [d] piridazina; 3-Cloro-6-{ 4- [3- ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fen l }-4 , 5-diaza-triciclo [6.2.2.0*2,7*] dodeca-2 (7) , 3, 5-trieno; 3- (5-Cloropiridin-3-iloxi) -6- { - [ 3- ( (R) -2 -metilpirrol idih-l-il) propoxifenil } piridazina; 3-Benciloxi-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi) fenil] piridazina; ; 3-Benciloxi-6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazina; 3-Metoxi-6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazina; ; 3-Metoxi-6-{4- (-3-piperidin-l-il-propoxi) fenil Jpiridazina; 3-Isopropoxi-6- { - [3- ( { R ) -2-metilpirrolidin-l-il ) propoxi] fenil }piridazina; 3-Fenoxi-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi) fenil]piridazina; 3- (4-Fluorobenciloxi) -6-{4- [3- ( { R ) -2metilpirrolidin-l- ! il)propoxi] fenil }piridazina; 3-{4- [3- ( { R ) -2-Metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil}-6- (4-trifluorometilbenciloxi ) piridazina; Etil- (6-{4- [3- ( ( R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazin-3-il ) amina; Bencil- (6-{4- [3- ( ( R ) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazin-3-il ) amina; ! 3- {4- [3- ( { R ) -2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil} -6-metilsulfanilpiridazina; ¦ ¡ 3-Metilsulfanil-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi) fenil]piridazina; l-{ 4- [3- ( («) -2-Metilpirrolodin-l-il) propoxi] fenil} -4- ; metilsulfanil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazina; 3-Bencilsulfanil-6- { - [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l- -il) propoxi] fenil }piridazina ; 3-Bencilsulfanil-6- [4- (3-piperidin-l-il-propoxi) fenil ] piridazina; 3- {4- [3- ( (R) -'2-Metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil}-6-fenilmetañosulfinilpiridazina; 3-Fenilmetanosulfinil-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi) fenil]piridazina; 3-{4- [3- ( (R) -2-Metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil}-6-fenilmetanosulfonilpiridazina; 3-Fenilmetanosulfonil-6- [4- ( 3-piperidin-l-il-propoxi) fenil ] piridazina; l-Metoxi-4-{4- [3- ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil } 6, 7-dihidro-5tf-ciclopenta [d] piridazina; l-Metoxi-4-{4-[3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil } ftalazina; 3-Benzofuran-2-il-6-{ 4- [3- ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil Jpiridazina; l-Bencilsulfanil-4-{4- [3- ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil } -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] piridazina; 3-Cloro-6-{4- [ (S) -2-metil-3- ( {R) -2-metilpirrolidin-l-il)propoxi] fenil Jpiridazina; 3-Cloro-6-{4- [ (S) -2-metil-3- (2-metilpiperidin-l-il) propoxi] fenil Jpiridazina; y 6-{ 4- [3- ( (R) -2-metilpirrolidin-l-il) propoxi] fenil }piridazina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  29. 29. Una composición farmacéutica que comprende: al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable .
  30. 30. La composición farmacéutica según la reivindicación 29, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.
  31. 31. Un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo conformado por narcolepsia o trastornos del sueño/del despertar, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos alimentarios, obesidad, trastornos de la cognición, trastornos- de acertamiento transitorio durante el sueño, trastornos de la memoria, trastornos del estado de ánimo, alteración de la atención y del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) , enfermedad/demencia de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, cinetosis, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación e infarto de miocardio en un paciente que . comprende administrar al paciente una cantidad- terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-28. El método según la reivindicación 31, donde el trastorno es la narcolepsia o el trastorno del sueño/del despertar. El método según la reivindicación 31, donde él trastorno es el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. El método según la reivindicación 31, donde el trastorno es un trastorno de la cognición.
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