CN109476639A - 吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明解决的问题是提供一种新型化合物，其具有CGRP受体拮抗作用，可用于治疗与CGRP受体相关的各种疾病。即，本发明涉及下式(I)所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐。式中，W表示环，X表示碳原子等，Y1～Y4表示碳原子等，R1～R7表示烷基等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有优越的CGRP受体拮抗作用，可用作治疗与CGRP受体相关的各种疾病的药物。

Description

吡咯烷衍生物
技术领域
本发明涉及可用作为医药品的吡咯烷衍生物。
更具体地，本发明涉及具有肽降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗作用，可用作治疗与CGRP受体相关的各种疾病的药物的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐。
背景技术
CGRP为由37个氨基酸构成的神经肽，其具有血管扩张作用等。作为其受体，已知有由降钙素受体样受体(CLR)和受体活性调节蛋白质1(RAMP1)构成的异二聚体(CGRP受体)。CGRP受体存在于三叉神经脊束尾侧亚核、三叉神经节、脑干部的血管周围。认为CGRP的增加将引起触摸痛(非专利文献1)。
近年来，已开发CGRP受体拮抗药(例如Olcegepant、Telcagepant等)作为偏头痛的急性期治疗药(非专利文献2)。另外，CGRP受体拮抗药(例如Telcagepant、LY2951742等)也被报告具有偏头痛的预防(偏头痛发作的发病抑制)效果(非专利文献3和4)。因此，CGRP受体作为偏头痛的急性期治疗药和偏头痛的预防药的靶标而受到重视。
然而，上述CGRP受体拮抗药也有开发中止的药物。因此，目前仍需要具有有效性和安全性的新型CGRP受体拮抗药。
专利文献1和非专利文献5中记载了含有吡咯烷环的化合物。此外，有关CGRP受体拮抗药的文献可以举出专利文献2和3，在该文献中记载了含有吡咯烷环的化合物。另一方面，专利文献4中记载了属于酪氨酸激酶抑制剂的杂环化合物。
然而，上述文献中并没有记载或教导本发明的吡咯烷衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第6,531,474号说明书
专利文献2：美国专利申请公开第2010/0179166号说明书
专利文献3：美国专利申请公开第2011/0105549号说明书
专利文献4：美国专利申请公开第2013/0345192号说明书
非专利文献
非专利文献1：永田，“日本头痛学会志”，2012年，第39卷，p.16-20
非专利文献2：Edvinsson等人，“Neurotherapeutics”，2010年，第7卷，第2号，p.164-175
非专利文献3：Tony等人，“Neurology”，2014年，第83卷，p.958-966
非专利文献4：Dodick等人，“Lancet Neurol”，2014年，第13卷，p.885-892
非专利文献5：Roman S.Erdmann等人，“Bioorganic&Medicinal Chemistry”，2013年，第21卷，p.3565-3568
发明内容
发明要解决的问题
本发明解决的问题是提供一种新型化合物，其具有CGRP受体拮抗作用，可用于治疗与CGRP受体相关的各种疾病。
解决问题的方法
本发明涉及下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
即，本发明涉及下述[1]～[15]等。
[1]一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
[式中，
环W为选自以下(a)～(d)的基团：
(a)C3-6环烷基，
(b)可以具有选自取代基组A的任意基团的苯基，
(c)可以具有选自取代基组A的任意基团的6元环芳香族杂环，和
(d)可以具有选自取代基组A的任意基团的5元环芳香族杂环；
X为选自以下(a)～(g)的基团：
(a)可以具有选自取代基组B的任意基团的碳原子，
(b)可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子，
(c)氧原子，
(d)-(C＝O)-，
(e)硫原子，
(f)-SO-，和
(g)-SO2-；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为＝CH-、＝CR8-或氮原子；
R8为卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、或-CO2Rc；
Ra和Rb各自独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或羟基C1-6烷基；
Rc为氢原子或C1-6烷基；
R1为选自以下(a)～(j)的基团：
[化2]
和(j)氰基；
(式中，标注*的键为与式(I)的吡咯烷环的键合部位；
X1为选自以下(a)～(e)的基团：
(a)可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子，
(b)氧原子，
(c)硫原子，
(d)-SO-，和
(e)-SO2-；
R1a和R1b各自独立地为氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷氧基；
R1c为选自以下(a)～(r)的基团：
(a)可以具有选自取代基组D的任意基团的C1-6烷基，
(b)可以具有选自取代基组E的任意基团的苯基，
(c)可以具有选自取代基组E的任意基团的6元环芳香族杂环，
(d)可以具有选自取代基组E的任意基团的5元环芳香族杂环，
(e)氢原子，
(f)卤原子，
(g)C1-6烷氧基，
(h)卤代C1-6烷氧基，
(i)C1-6烷基硫基，
(j)C1-6烷基亚磺酰基，
(k)C1-6烷基磺酰基，
(l)C3-6环烷基，
(m)羟基，
(n)氰基，
(o)C2-7酰基，
(p)C2-6烯基，
(q)C2-6炔基，和
(r)-NRaRb；
R1d为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、或可以具有选自取代基组E的任意基团的苯基；
R1e为氢原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m为1～4的整数；
n和p各自独立地为1～3的整数)；
R2、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地为氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、氰基、或-NRaRb；
R6为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、或羟基C1-6烷基；
R7为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、或卤代C1-6烷基；
取代基组A为由卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、和-CO2Rc所构成的组；
取代基组B为由卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、和羟基所构成的组；
取代基组C为由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、和C3-6环烷基所构成的组；
取代基组D为由卤原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、氰基、和-NRaRb所构成的组；
取代基组E为由卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、和氰基所构成的组]。
[2]根据上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为氢原子。
[3]根据上述[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3a、R3b、R4a和R4b为氢原子。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环W为C3-6环烷基、或可以具有选自取代基组A的任意基团的苯基；
取代基组A与上述[1]含义相同。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为选自以下(a)～(c)的基团：
(a)可以具有选自取代基组B的任意基团的碳原子，
(b)可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子，和
(c)氧原子；
取代基组B和取代基组C与上述[1]含义相同。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为选自以下(a)～(d)和(g)的基团：
[化3]
和
[化4]
(式中，*、X1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、m、n和p分别与上述[1]含义相同)。
[8]根据上述[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式：
[化5]
所示的基团为选自以下(a)～(f)的基团的化合物；
[化6]
和
[化7]
(式中，R8a为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
R8b为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
标注**的键为与X的键合部位，标注***的键为与式(I)的羰基的键合部位)。
[9]根据上述[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为氧原子；
R1a和R1b各自独立地为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
R1c为选自以下(a)～(l)的基团：
(a)可以具有选自取代基组D1的任意基团的C1-6烷基，
(b)噁唑基，
(c)氢原子，
(d)卤原子，
(e)C1-6烷氧基，
(f)C1-6烷基硫基，
(g)C1-6烷基磺酰基，
(h)羟基，
(i)氰基，
(j)C2-7酰基，
(k)C2-6烯基，和
(l)-NRaaRbb；
R1d为C1-6烷基或苯基；
R1e为氢原子或C1-6烷基；
取代基组D1为由卤原子和羟基所构成的组；
Raa和Rbb各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
[10]根据上述[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为氢原子、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、或单氟甲基。
[11]根据上述[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7为氢原子或甲基。
[12]根据上述[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IA)所示的化合物：
[化8]
[式中，
R9和R10各自独立地为氢原子、氟原子、或氯原子；
Xa为-CH2-或-O-；
式：
[化9]
所示的基团为选自以下(a)～(h)的基团：
[化10]
和
[化11]
(式中，标注**的键为与Xa的键合部位，标注***的键为与式(IA)的羰基的键合部位)；
R1f为选自以下(a)～(g)的基团：
[化12]
和
[化13]
(式中，标注*的键为与式(IA)的吡咯烷环的键合部位)；
R6a为氢原子、甲基、或乙基]。
[13]一种下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化14]
[14]一种药物组合物，其含有根据上述[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药物添加剂。
[15]根据上述[14]所述的药物组合物，其为用于治疗偏头痛的药物组合物。
另外，作为一个实施方案，本发明涉及偏头痛的治疗方法，其包含对患者施用必要量的根据上述[14]所述的药物组合物。
另外，作为一个实施方案，本发明涉及根据上述[1]～[13]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗偏头痛的药物组合物中的用途。
发明效果
本发明的化合物具有优异的CGRP受体拮抗作用。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用作治疗与CGRP受体相关的各种疾病的药物。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明的实施方案。
在本发明中，在没有特别限定的情况下，各术语具有以下含义。
“卤原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷基”意指碳原子数1～6的直链或支链烷基。可以举出，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
“C2-6烯基”意指碳原子数2～6的直链或支链的烯基。可以举出，例如，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基等。
“C2-6炔基”意指碳原子数2～6的直链或支链的炔基。可以举出，例如，乙炔基、2-丙炔基等。
“C2-7酰基”意指碳原子数2～7的直链或支链的酰基。可以举出，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
“C1-6烷氧基”意指碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基。可以举出，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等。
“C1-6烷基硫基”意指由(C1-6烷基)-S-所示的基团。可以举出，例如，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、己基硫基等。
“C1-6烷基亚磺酰基”意指由(C1-6烷基)-SO-所示的基团。可以举出，例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等。
“C1-6烷基磺酰基”意指由(C1-6烷基)-SO2-所示的基团。可以举出，例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。
“羟基C1-6烷基”意指经1～3个羟基取代的C1-6烷基。可以举出，例如，羟甲基、1-羟乙基、1-羟基-1,1-二甲基甲基、2-羟乙基、2-羟基-2-甲基丙基、3-羟基丙基等。
“卤代C1-6烷基”意指经1～3个相同或不同的卤原子取代的C1-6烷基。可以举出，例如，氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基等。
“卤代C1-6烷氧基”意指经1～3个相同或不同的卤原子取代的C1-6烷氧基。可以举出，例如，单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。
“C3-6环烷基”意指碳原子数3～6个的饱和脂肪环烃基。可以举出，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“5元环芳香族杂环”意指在环内含有选自氧原子、氮原子和硫原子的1～4个杂原子的5元环的芳香族杂环基。可以举出，例如，呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基等。
“6元环芳香族杂环”意指在环内含有1～4个氮原子的6元环的芳香族杂环基。可以举出，例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等。
“可以具有选自取代基组A的任意基团的苯基”意指可以具有1～5个选自取代基组A的相同或不同基团的苯基。优选非取代的苯基，或具有1个或2个上述基团的苯基。
“可以具有选自取代基组A的任意基团的6元环芳香族杂环”意指可以具有1～4个选自取代基组A的相同或不同基团的6元环芳香族杂环。优选非取代的6元环芳香族杂环，或具有1个或2个上述基团的6元环芳香族杂环。
“可以具有选自取代基组A的任意基团的5元环芳香族杂环”意指可以具有1～3个选自取代基组A的相同或不同基团的5元环芳香族杂环。优选非取代的5元环芳香族杂环，或具有1个或2个上述基团的5元环芳香族杂环。
“可以具有选自取代基组B的任意基团的碳原子”意指可以具有1个或2个选自取代基组B的相同或不同基团的碳原子。优选-CH2-、或具有1个上述基团的碳原子。
“可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子”意指可以具有1个选自取代基组C的基团的氮原子。优选-NH-、或具有1个上述基团的氮原子。
“可以具有选自取代基组D的任意基团的C1-6烷基”意指可以具有1～6个选自取代基组D的相同或不同基团的C1-6烷基。优选非取代的C1-6烷基、或具有1个或2个上述基团的C1-6烷基。
“可以具有选自取代基组E的任意基团的苯基”意指可以具有1～5个选自取代基组E的相同或不同基团的苯基。优选非取代的苯基、或具有1个或2个上述基团的苯基。
“可以具有选自取代基组E的任意基团的6元环芳香族杂环”意指可以具有1～4个选自取代基组E的相同或不同基团的6元环芳香族杂环。优选非取代的6元环芳香族杂环、或具有1个或2个上述基团的6元环芳香族杂环。
“可以具有选自取代基组E的任意基团的5元环芳香族杂环”意指可以具有1～3个选自取代基组E的相同或不同基团的5元环芳香族杂环。优选非取代的5元环芳香族杂环、或具有1个或2个上述基团的5元环芳香族杂环。
“可以具有选自取代基组D1的任意基团的C1-6烷基”意指可以具有1～6个选自取代基组D1的相同或不同基团的C1-6烷基。优选非取代的C1-6烷基、或具有1个或2个上述基团的C1-6烷基。
以下本文中和表中的缩写，分别为以下含义。
CAN：硝酸铵铯(IV)
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBT：1-羟基苯并三唑
LAH：氢化锂铝
LDA：二异丙基酰胺锂
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
TBME：叔丁基甲基醚
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基
THF：四氢呋喃
T3P(注册商标)：丙基磷酸酐(环状三聚物)
DMP：戴斯-马丁氧化剂
DME：1,2-二甲氧基乙烷
CDI：1,1’-羰基二咪唑
TBAF：四丁基氟化铵
NBS：N-溴琥珀酰亚胺
HMPA：六甲基磷酸三酰胺
氨基硅胶：氨基丙基化硅胶
ODS柱色谱法：十八烷基硅基化硅胶柱色谱法
Ref.No.：参考例编号
Ex.No.：实施例编号
Str.：化学结构式
Physical data：物理数据
rac：消旋体(另外，表中”racemate”意指相对构型特定的消旋体。)
Ki：平衡解离常数
IC50：50％抑制浓度
1H-NMR：氢核磁共振光谱
DMSO-d6：二甲基亚砜-d6
CDCl3：氯仿-d1
MS：质谱
HRMS：高分辨质谱
ESI：电喷雾电离法
ESI_APCI：电喷雾电离法-大气压化学电离法的多重电离法
calcd for：计算值
Found：实测值
EDTA：乙二胺四乙酸
HEPES：2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸
MEM：最小必须培养基
DMEM：杜尔伯克改良伊格尔培养基
在式(I)所示的化合物中，当存在1个以上的不对称碳原子时，本发明包含各个不对称碳原子为R构型的化合物、S构型的化合物和其任意组合的化合物。另外，其消旋化合物、消旋混合物、单一的对映异构体和非对映异构体混合物也包含在本发明的范围内。
在式(I)所示的化合物中，当存在顺-反异构体时，本发明也包含其任一顺-反异构体。
在式(I)所示的化合物中，当存在互变异构体时，本发明也包含其任一互变异构体。可以举出，例如，以下式(II)所示的式(I)的互变异构体。
[化15]
本发明中，可以利用本技术领域已知的方法确定立体化学。
式(I)所示的化合物根据需要也可以按照常规方法制成其药学上可接受的盐。作为这种盐，可以举出酸式加成盐或与碱的盐。
作为酸式加成盐，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸的酸式加成盐，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、苯甲酸、谷氨酸、天冬氨酸等有机酸的酸式加成盐。
作为与碱的盐，可以举出与锂、钠、钾、钙、镁等无机碱的盐，与N-甲基-D-葡糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、三乙胺、哌啶、吗啉、吡咯烷、精氨酸、赖氨酸、胆碱等有机碱的盐。
在式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐以例如结晶形式存在的情况下，本发明还包括任意的晶型。例如，药学上可接受的盐中也包括与水或乙醇等作为医药品可接受的溶剂的溶剂化物、与适当的共结晶形成剂(Coformer)的共结晶等。
作为一个实施方案，式(I)和(IA)所示的化合物中，优选为例如以下式(I-I)和(IA-I)所示的化合物。
[化16]
式中符号分别与上述[1]或[12]记载的具有相同的含义。
作为一个实施方案，上式(IA-I)所示的化合物中，更优选为例如以下式(IA-I-I)或(IA-I-II)所示的化合物。
[化17]
式中符号分别与上述[12]记载的具有相同的含义。
另外，作为一个实施方案，本发明涉及选自由以下化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
[化18]
另外，作为一个实施方案，本发明涉及选自以下化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
[化19]
可以根据例如方案1～9(Scheme 1～9)所示方法或基于其的方法、或者根据文献记载的方法或基于其的方法制备式(I)所示的化合物。
可以根据例如方案1记载的步骤1-1或步骤1-2的方法制备式(I)所示的化合物。
[化20]
式中的环W、X、Y1、Y2、Y3、Y4、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、R6和R7与上述具有相同的含义。
步骤1-1(Process 1-1)
可以通过在惰性溶剂中、缩合剂和碱存在下，将化合物(1-1)与化合物(1-2)反应，制备化合物(I)。作为惰性溶剂，可以举出二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、THF、乙腈、其混合溶剂等。作为缩合剂可以举出EDC·HCl、T3P等。作为碱可以举出三乙胺、DIPEA等。另外，根据需要也可以使用HOBT、DMAP等添加剂。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。反应也可以使用微波反应装置(Biotage)进行。
步骤1-2(Process 1-2)
与步骤1-1相同，可以通过将化合物(1-3)与化合物(1-4)反应制备化合物(I)。
例如可以根据方案2记载的步骤2-1～2-4的方法制备化合物(1-3)。
[化21]
式中的环W、R1、R2、R3a、R3b、R4a、R4b、R5和R6与上述具有相同的含义。
步骤2-1(Process 2-1)
可以通过在水中、碱存在下，将化合物(2-1)与化合物(2-2)反应制备化合物(2-3)。作为碱可以举出三乙胺等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
并且，还可以根据日本专利公报第2514855号说明书记载的方法制备化合物(2-3)。
步骤2-2(Process 2-2)
可以通过在惰性溶剂中或无溶剂下，将化合物(2-3)与草酰氯或亚硫酰氯反应制备化合物(2-4)。作为惰性溶剂，可以举出二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等。另外，根据需要也可以使用DMF等添加剂。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤2-3(Process 2-3)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(1-1)与化合物(2-4)反应制备化合物(2-5)。作为惰性溶剂，可以举出二氯甲烷、THF、其混合溶剂等。作为碱可以举出三乙胺、DIPEA、2,6-二甲吡啶等。反应温度通常为-20℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤2-4(Process 2-4)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(2-5)与肼一水合物反应制备化合物(1-3)。作为惰性溶剂，可以举出乙醇、THF、乙腈、其混合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
可以根据例如方案3记载的步骤3-1～3-2的方法制备化合物(1-2)。
[化22]
式中的X、Y1、Y2、Y3、Y4、R6和R7与上述具有相同的含义。PG1为保护基。
步骤3-1(Process 3-1)
可以通过在惰性溶剂中、缩合剂和碱存在下，将化合物(1-4)与化合物(3-1)反应制备化合物(3-2)。作为惰性溶剂，可以举出二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF、THF、乙腈、其混合溶剂等。作为缩合剂可以举出EDC·HCl、T3P等。作为碱可以举出三乙胺、DIPEA等。另外，根据需要也可以使用HOBT、DMAP等添加剂。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤3-2(Process 3-2)
可以通过在惰性溶剂中将化合物(3-2)进行碱水解制备化合物(1-2)。作为惰性溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、THF、乙腈、其混合溶剂等。作为碱可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。另外，也可以通过酸水解、或氢化分解代替碱水解来制备化合物(1-2)。
可以根据例如方案4记载的步骤4-1～4-6的方法制备化合物(4-7)。
[化23]
式中的环W与上述具有相同的含义。X1P为氯原子、溴原子或碘原子。R1P为C1-6烷基。
步骤4-1(Process 4-1)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(4-1)与格氏试剂(4-8)反应制备化合物(4-2)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。反应温度通常为-78℃至室温。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤4-2(Process 4-2)
可以通过在惰性溶剂中、酸存在下，将化合物(4-2)进行关环反应制备化合物(4-3)。作为惰性溶剂，可以举出乙酸乙酯、1,4-二氧六环、其混合溶剂等。作为酸可以举出氯化氢等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤4-3(Process 4-3)
可以通过在氢气氛下、惰性溶剂中、催化剂存在下，将化合物(4-3)进行接触还原制备化合物(4-4)。作为惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、其混合溶剂等。作为催化剂可以举出钯碳粉末、铂碳粉末等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤4-4(Process 4-4)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(4-4)与二碳酸二叔丁酯反应制备化合物(4-5)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、二氯甲烷、其混合溶剂等。作为碱可以举出三乙胺、DIPEA等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤4-5(Process 4-5)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(4-5)与格氏试剂(4-9)反应制备化合物(4-6)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。反应温度通常为-78℃至室温。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤4-6(Process 4-6)
可以通过在惰性溶剂中、酸性条件下将化合物(4-6)进行反应制备化合物(4-7)。作为惰性溶剂，可以举出乙酸乙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、THF、其混合溶剂等。作为酸可以举出氯化氢、三氟乙酸等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
可以根据例如方案5记载的步骤5-1～5-5的方法制备化合物(5-5)。
[化24]
式中的环W、X1P与上述具有相同的含义。R2P为C1-6烷基。
步骤5-1(Process 5-1)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(4-5)与N,O-二甲基羟基胺盐酸盐反应制备化合物(5-1)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。作为碱可以举出异丙基氯化镁等。反应温度通常为-78℃至室温。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤5-2(Process 5-2)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(5-1)与格氏试剂(5-6)反应制备化合物(5-2)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。反应温度通常为-20℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤5-3(Process 5-3)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(5-2)与磷叶立德进行维蒂希反应制备化合物(5-3)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。反应温度通常为-20℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。可以通过在惰性溶剂中，将三苯基磷盐与碱反应制备磷叶立德。作为三苯基磷盐，可以举出甲基三苯基溴化磷等。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。作为碱可以举出双(三甲基硅烷基)酰胺钾、丁基锂等。反应温度通常为-20℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤5-4(Process 5-4)
可以通过在惰性溶剂中、钴催化剂和苯硅烷存在下，将化合物(5-3)与对甲苯磺酰氯反应制备化合物(5-4)。作为惰性溶剂，可以举出乙醇等。作为钴催化剂，可以举出1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二氨基-N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-钴(II)等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤5-5(Process 5-5)
可以通过在惰性溶剂中、酸性条件下将化合物(5-4)进行反应制备化合物(5-5)。作为惰性溶剂，可以举出乙酸乙酯、1,4-二氧六环、二氯甲烷、THF、其混合溶剂等。作为酸可以举出氯化氢、三氟乙酸等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
可以根据例如方案6记载的步骤6-1～6-6的方法制备化合物(6-7)。
[化25]
式中的环W与上述具有相同的含义。R3P和R4P各自独立地为氢原子或C1-6烷基，R3P和R4P也可以结合并与相连的碳原子一起形成环。
步骤6-1(Process 6-1)
可以通过在惰性溶剂中、酸催化剂存在下，将化合物(6-1)与乙二醇反应制备羧酸衍生物。作为惰性溶剂，可以举出苯、甲苯等。作为酸催化剂，可以举出对甲苯磺酸等。反应温度通常为室温至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。可以通过在惰性溶剂中、还原剂存在下将羧酸衍生物进行还原反应制备化合物(6-2)。作为惰性溶剂，可以举出THF、1,4-二氧六环、二乙醚、甲醇、乙醇、其混合溶剂等。作为还原剂，可以举出氢化锂铝、氢化硼锂、硼氢化钠等。反应温度通常为-20℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤6-2(Process 6-2)
可以通过在惰性溶剂中、氮氧自由基氧化催化剂和再次氧化剂存在下，将化合物(6-2)进行氧化反应制备化合物(6-3)。作为惰性溶剂，可以举出二氯甲烷、碳酸氢钠水溶液、其混合溶剂等。作为氮氧自由基氧化催化剂，可以举出TEMPO、2-氮杂金刚烷-N-氧基等。作为再次氧化剂，可以举出次氯酸钠五水合物、二乙酸碘苯等。另外，根据需要，也可以使用四丁基硫酸氢铵或溴化钾等添加剂。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤6-3(Process 6-3)
可以通过在惰性溶剂中、乙醇钛(IV)或脱水剂存在下，将化合物(6-3)与(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺反应制备化合物(6-4)。作为惰性溶剂，可以举出THF、甲苯、其混合溶剂等。作为脱水剂可以举出硫酸铜(II)、硫酸镁等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～7天。
步骤6-4(Process 6-4)
可以通过在惰性溶剂中，使用强碱脱质子化后，将化合物(6-8)与化合物(6-4)反应制备化合物(6-5)。作为惰性溶剂，可以举出THF、二乙醚、其混合溶剂等。作为强碱，可以举出LDA、双(三甲基硅烷基)酰胺锂等。另外，根据需要也可以使用六甲基磷酸三酰胺等添加剂。反应温度通常为-78℃至室温。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～1天。
步骤6-5(Process 6-5)
可以通过在惰性溶剂中、酸存在下，将化合物(6-5)进行关环反应制备化合物(6-6)。作为惰性溶剂，可以举出THF、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲醇、水、其混合溶剂等。作为酸可以举出氯化氢等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤6-6(Process 6-6)
可以通过在氢气氛下、惰性溶剂中、催化剂存在下，将化合物(6-6)进行接触还原制备化合物(6-7)。作为惰性溶剂，可以举出甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、其混合溶剂等。作为催化剂可以举出钯碳粉末、铂碳粉末等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。并且，可以通过在惰性溶剂中、还原剂存在下，将化合物(6-6)进行还原反应制备化合物(6-7)。作为惰性溶剂，可以举出THF、乙酸、甲醇、乙醇、其混合溶剂等。作为还原剂可以举出三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。反应温度通常为-20℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
可以根据例如方案7记载的步骤7-1的方法制备化合物(7-3)。
[化26]
式中的Y1、Y2、Y3、Y4和R7与上述具有相同的含义。R5P为氢原子或C1-6烷基。
步骤7-1(Process 7-1)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(7-1)与化合物(7-2)反应制备化合物(7-3)。作为惰性溶剂，可以举出乙醇等。作为碱可以举出氢氧化钾等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
可以根据例如方案8记载的步骤8-1～8-5的方法制备化合物(8-6)。
[化27]
式中的Y1、Y2、Y3、Y4和R7与上述具有相同的含义。PG2为保护基。
步骤8-1(Process 8-1)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(8-1)与4-甲氧基氯苄反应制备化合物(8-2)。作为惰性溶剂，可以举出DMF、DMA等。作为碱可以举出碳酸钾等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤8-2(Process 8-2)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(8-2)与化合物(8-3)反应制备化合物(8-4)。作为惰性溶剂，可以举出DMF、DMA等。作为碱可以举出碳酸钾等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。反应也可以使用微波反应装置(Biotage)进行。
步骤8-3(Process 8-3)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(8-4)与CAN反应制备化合物(8-5)。作为惰性溶剂，可以举出乙腈、水、其混合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤8-4(Process 8-4)
可以通过在惰性溶剂中将化合物(8-5)进行碱水解制备化合物(8-6)。作为惰性溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、THF、乙腈、其混合溶剂等。作为碱可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。另外，也可以通过酸水解、或氢化分解替代碱水解制备化合物(8-6)。
步骤8-5(Process 8-5)
可以通过在惰性溶剂中、酸性条件下将化合物(8-4)进行反应制备化合物(8-6)。作为惰性溶剂，可以举出水、乙酸、其混合溶剂等。作为酸可以举出氯化氢、溴化氢等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
可以根据例如方案9记载的步骤9-1～9-5的方法制备化合物(8-4)和化合物(8-6)。
[化28]
式中的Y1、Y2、Y3、Y4、R7和PG2与上述具有相同的含义。X2P为氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰基氧基。
步骤9-1(Process 9-1)
可以通过在惰性溶剂中、碱存在下，将化合物(8-2)与化合物(9-1)反应制备化合物(9-2)。作为惰性溶剂，可以举出DMF、DMA等。作为碱可以举出碳酸钾等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。反应也可以使用微波反应装置(Biotage)进行。
步骤9-2(Process 9-2)
可以通过在惰性溶剂中、钯催化剂存在或不存在下，将化合物(9-2)与无机氰化物进行偶联反应制备化合物(9-3)。作为惰性溶剂，可以举出DMF、DMA、NMP、THF、1,4-二氧六环、甲苯、其混合溶剂等。作为钯催化剂可以举出四(三苯基磷)钯(0)等。作为无机氰化物，可以举出氰化锌、氰化铜等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。反应也可以使用微波反应装置(Biotage)进行。
步骤9-3(Process 9-3)
可以通过在一氧化碳气氛下、惰性溶剂中、醇、碱和钯催化剂存在下，将化合物(9-2)进行偶联反应制备化合物(8-4)。作为惰性溶剂，可以举出DMF、DMA、NMP、THF、1,4-二氧六环、甲苯、其混合溶剂等。作为醇可以举出甲醇、乙醇等。作为碱可以举出三乙胺、DIPEA等。作为钯催化剂可以举出[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(II)等。另外，根据需要也可以使用1,1’-双(二苯基磷)二茂铁、DMAP等的添加剂。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤9-4(Process 9-4)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(9-3)与CAN反应制备化合物(9-4)。作为惰性溶剂，可以举出乙腈、水、其混合溶剂等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～3天。
步骤9-5(Process 9-5)
可以通过在惰性溶剂中，将化合物(9-4)进行酸水解反应制备化合物(8-6)。作为惰性溶剂，可以举出水、甲醇、乙醇、其混合溶剂等。作为酸可以举出氯化氢等。反应温度通常为0℃至回流温度。反应时间根据使用的原料物质或溶剂、反应温度等而不同，通常为30分钟～7天。另外，也可以通过碱水解替代酸水解制备化合物(8-6)。
上述所示的方案是用于制备式(I)所示的化合物或其制备中间体的方法的示例。上述方案也可以进行各种改变成为本领域技术人员可容易理解的方案。
在上述所示方案中，在根据官能基的种类而需要保护基的情况下，也可以根据常规方法适当组合实施引入和去除的操作。关于保护基的种类、保护和脱保护，可以举出例如Theodra W.Greene&Peter G.M.Wuts编著，“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”，第四版，Wiley-Interscience，2006年记载的方法。
在上述所示方案中，在使用微波反应装置进行反应的情况下，根据所使用的原料物质、溶剂和模式等而不同，但可以在压力范围：1～30bar，输出区域：1～400W，反应温度：室温～300℃，反应时间：1分钟～1天的条件下进行反应。
式(I)所示的化合物及其制备中间体根据需要也可以通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法，如溶剂萃取、析晶、重结晶、色谱法、制备高效液相色谱法等，进行分离和纯化。
本发明的化合物由于具有优越的CGRP受体拮抗作用，能够用作预防或治疗与CGRP受体相关的各种疾病的药物。本发明的化合物可以用作治疗例如“原发性头痛(一次性頭痛)”(偏头痛、紧张型头痛(TTH)、三叉神经·自主神经性头痛(TACs)、以及其他原发性头痛疾病)的药物。并且，本发明的化合物还可以用作治疗例如“继发性头痛(二次性頭痛)”(头颈部外伤·伤害所造成的头痛；头颈部血管障碍所造成的头痛；非血管性颅内疾病所造成的头痛；因物质或其脱离所造成的头痛；因感染症所造成的头痛；内稳态障碍所造成的头痛；颅骨、颈、眼、耳、鼻、鼻旁窦、齿、口或其它面部·颈部的结构组织障碍所造成的头痛或面部痛；以及精神疾病所造成的头痛)，“痛苦的颅神经病变(有痛性脳神経ニューロパチー)、和其它面部痛”，“其它头痛性疾病”等的药物。上述头痛等可根据例如国际头痛分类第3版β版(ICHD-3β)进行分类。
作为一个实施方案，本发明的化合物也可以用作治疗偏头痛的急性期的药物。当用作急性期治疗药时，可以在头痛发生时施用本发明的化合物。在效果不足的情况下，可追加施用本发明的化合物。
在本发明中，在偏头痛的治疗中，除了偏头痛的急性期的治疗，还包括偏头痛的预防疗法(偏头痛发作的发病抑制)。当用作预防疗法药物时，以抑制偏头痛发作为目的，可以对偏头痛患者施用本发明的化合物。
作为一个实施方案，本发明的化合物特别可以用作偏头痛的急性期治疗药物和预防疗法药物。并且，本发明的化合物也可以期待作为因丛集性头痛(群発頭痛)或药物使用过多所造成的头痛(药物乱用性头痛)(MOH)的治疗药物。
作为一个实施方案，本发明的化合物由于优异的CGRP受体拮抗作用，能够用作治疗畏光和厌光症(参照特表2014-515375)；神经性疼痛和触摸痛(参照特表2014-517699)；膀胱痛和间质性膀胱炎(参照特开2011-046710)；肠易激综合症(IBS)(参照特表2014-517699)；膀胱过度活动症(参照特表2014-517699)；腹泻(参照特表2014-517845)；或骨关节炎(OA)(参照特表2013-532143)的药物。
可以根据本技术领域已知方法确认本发明的化合物的CGRP受体拮抗作用。可以举出，例如CGRP受体结合亲和力测定、CGRP受体功能测定(cAMP activity assay)、对绒猴等的面部血流的评价等。并且，本发明的化合物的药效持续性(持续拮抗作用)也可以通过本技术领域已知的体内试验中的PD分析技术等来评价。
本发明的药物组合物根据用途使用各种剂型。这种剂型的实例可以举出，例如粉末剂、颗粒剂、细颗粒剂(細粒剤)、干糖浆剂(ドライシロップ剤)、片剂、胶囊剂、注射剂、液体制剂、软膏、栓剂、贴剂，并且可以经口或非经口施用。
本发明的药物组合物含有式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
使用式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，和至少1种药品添加剂制备本发明的药物组合物。可以根据本发明的药物组合物的剂型，通过制剂学的公知技术，将本发明的药物组合物与适当的赋型剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等的药品添加剂适当混合、稀释或溶解制备本发明的药物组合物。
在将本发明的药物组合物用于治疗时，作为其有效成分的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的施用量，根据患者的年龄、性别、体重、疾病和治疗的程度等而适当决定。对成人的施用量，当经口施用时，可以在例如0.1～1000mg/日、0.01～100mg/日、0.1～100mg/日或1～100mg/日的范围内决定，1日施用量可分为1次、2次、3次或4次施用。并且，当非经口施用时，可以在例如0.1～1000mg/日、0.01～100mg/日、0.1～100mg/日或0.1～10mg/日的范围内决定，1日施用量可分为1次、2次、3次或4次施用。
作为一个实施方案，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐也可以与CGRP受体拮抗药以外的其它药物组合使用。作为在偏头痛的急性期治疗中可以组合使用的其它药物可以举出，例如对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药(NSAID)、麦角胺制剂、曲坦类药物、止吐药、镇静麻醉药、皮质类固醇等。并且，作为在偏头痛的预防疗法中可以组合使用的其它药物可以举出，例如抗癫痫药、抗抑郁药、β阻断剂、钙拮抗剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)/血管紧张素转化酶抑制剂(ACE)等。
将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐与其它药物组合使用时，可以作为同时含有这些有效成分的制剂施用，或者作为将这些有效成分分别制剂化的制剂施用。在分别制剂化的情况下，可以将这些制剂分别或同时施用。并且，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的施用量，也可以根据组合使用的其它药物的施用量而适当减量。
式(I)所示的化合物也可以适当转换为前药而使用。例如，使用相应的卤化物等的前药化试剂，通过常规方法，对选自式(I)的羟基或氨基的1种以上的任意基团，根据常规方法引入适当的构成前药的基团，然后，根据需要，根据适当的常规方法进行分离纯化，也可以制备式(I)所示的化合物的前药。作为构成前药的基团，可以举出，例如“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷p.163-198记载的基团。
实施例
以下，根据实施例更详细地说明本发明，但本发明并不限定于其内容。
参考例1-1-A
(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯
在氩气氛下，于-40℃，向(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(12.86g)的THF(260mL)溶液中，滴加3-氟苯基溴化镁(1.0mol/L，THF溶液)(100mL)，将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。于室温搅拌2小时后，将此混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，得到标题化合物(16.76g)。
参考例1-1-B
(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
于室温，向参考例1-1-A(16.76g)的乙酸乙酯(80mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(80mL)，将此混合物搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取2次，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(2R)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(11.47g)。在冰浴下，向所得化合物的乙醇(140mL)溶液中，加入5％铂碳(1.10g)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌13小时。将反应混合物进行硅藻土(Celite，注册商标)过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝53/47～32/68)纯化，得到标题化合物(8.86g)。
参考例1-1-C
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
向参考例1-1-B(8.86g)和三乙胺(7.81mL)的THF(110mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(8.97g)的THF(10mL)溶液，将此混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)纯化，得到标题化合物(12.63g)。
参考例1-1-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]丙-2-醇盐酸盐
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-1-C(2.0g)的THF(40mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(10mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.33g)。向所得化合物的乙酸乙酯(10mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(20mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(1.66g)。MS(ESI_APCI,m/z)：224(M+H)+
参考例1-2-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，于-15℃，向参考例1-1-C(600mg)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(347mg)的THF(10ml)混悬液中，加入异丙基氯化镁(2.0mol/L，THF溶液)(3.56mL)，将此混合物于同一温度搅拌40分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(542mg)。
参考例1-2-B
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-2-A(542mg)的THF(8mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(1.02mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(497mg)。
参考例1-2-C
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于室温，向甲基三苯基溴化鏻(4.07g)的THF(22mL)混悬液中，滴加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0mol/L，THF溶液)(10.9mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。在冰浴下，向反应混合物中滴加参考例1-2-B(1.40g)的THF(5mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌1小时，于室温搅拌2小时。在冰浴下，向反应混合物中，加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)进行纯化，得到标题化合物(1.25g)。
参考例1-2-D
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙-2-基)吡咯烷
在冰浴下，向参考例1-2-C(40.0mg)的甲醇(0.6mL)和THF(0.6mL)溶液中，加入5％铂碳(4.0mg)。将此混合物在氢气氛下室温搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到粗品(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(40.4mg)。将所得化合物和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(0.8mL)的混合物于室温搅拌1.5小时。将此反应混合物减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，得到粗品标题化合物(27.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：208(M+H)+
参考例1-3-A
1,1,2,2-四甲基-1,2-乙二氨基-N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-钴(II)
在氩气氛下，将N,N’-双(3,5-二叔丁基亚水杨基)-1,1,2,2-四甲基乙二胺(500mg)的乙醇(20mL)混悬液回流10分钟。加入乙酸钴(II)(161mg)后，将此混合物回流2小时。冷却至室温后，滤取析出物。将所得固体用乙醇洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(303mg)。参考文献：Gaspar,Boris；Carreira,Erick M.,Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,4519-4522.
参考例1-3-B
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例1-3-A(0.179g)的乙醇(20mL)溶液中，加入参考例1-2-C(3.0g)的乙醇(80mL)溶液和对甲苯磺酰氰(5.34g)。在氩气氛下，向此混合物中加入苯硅烷(1.57mL)。于室温搅拌4小时后，在冰浴下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。于室温搅拌40分钟后，将此混合物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(2.20g)。
参考例1-3-C
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例1-3-B(2.85g)的二氯甲烷(15mL)溶液中，加入三氟乙酸(15mL)，将此混合物搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用二氯甲烷和水稀释。向此混合物加入碳酸钾，使水层成为碱性。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(1.54g)。MS(ESI_APCI,m/z)：233(M+H)+
参考例1-4-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(甲基硫基)丙-2-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，向参考例1-3-A(3.1mg)的乙醇(0.5mL)溶液中，依次加入参考例1-2-C(50mg)、4-甲基硫代苯磺酸S-甲基酯(105mg)和苯硅烷(0.028mL)，将此混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(46.2mg)。
参考例1-4-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(甲基硫基)丙-2-基]吡咯烷
于室温，将参考例1-4-A(44.0mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(0.5mL)的混合物搅拌1.5小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(14.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：254(M+H)+
参考例1-5-A
(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯
在氩气氛下，于-40℃，向1-氯-3-碘苯(2.89mL)的THF(60mL)溶液，滴加异丙基氯化镁(2.0mol/L，THF溶液)(11.6mL)，将此混合物于同一温度搅拌15分钟。于-40℃，向反应混合物滴加(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(3.0g)的THF(20mL)溶液，将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液和水。于室温搅拌3小时后，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，得到标题化合物(3.97g)。
参考例1-5-B
(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例1-5-A代替参考例1-1-A，通过与参考例1-1-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-5-C
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例1-5-B代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-5-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙-2-醇盐酸盐
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-5-C(200mg)的THF(3mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(0.376mL)。在冰浴下，将此混合物搅拌30分钟。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(220mg)。将所得化合物(156mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(1mL)的混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(125mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：240(M+H)+
参考例1-6-A
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-5-C代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-6-B
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-乙烯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-6-A(300mg)的THF(6mL)溶液中，加入LAH(37.0mg)，将此混合物在冰浴下搅拌1小时。在冰浴下，向反应混合物依次加入THF(6mL)和硫酸钠十水合物(3.0g)。于室温搅拌1小时后，将此混合物过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(288mg)。在冰浴下，向甲基三苯基溴化磷(639mg)的THF(6.4mL)混悬液中，加入正丁基锂(1.63mol/L，正己烷溶液)(1.0mL)。在冰浴下搅拌15分钟后，向此混合物加入上述所得粗品(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的THF(1.6mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌10分钟，于室温搅拌40分钟。向反应混合物加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～80/20)纯化，得到标题化合物(99.1mg)。
参考例1-6-C
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，向参考例1-6-B(99mg)的乙醇(2mL)溶液中，依次加入对甲苯磺酰氰(185mg)、苯硅烷(0.051mL)和参考例1-3-A(5.9mg)，将此混合物于室温搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～65/35)纯化，得到标题化合物(89.7mg，非对映体混合物)。
参考例1-6-D
2-[(2R,5S)-5-(-3-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙腈
将参考例1-6-C(89.7mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(2mL)的混合物，于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，得到粗品标题化合物(55.6mg，非对映体混合物)。MS(ESI_APCI,m/z)：235(M+H)+
参考例1-7-A
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(3-氯苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-6-A代替参考例1-2-A，通过与参考例1-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-7-B
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-7-A代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-7-C
(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例1-7-B(1.58g)的乙醇(50mL)溶液，加入参考例1-3-A(0.089g)和对甲苯磺酰氯(2.67g)。在氩气氛下，向此混合物中加入苯硅烷(0.79mL)。于室温搅拌2小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。于室温搅拌20分钟后，将此混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(1.39g)。
参考例1-7-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例1-7-C(1.39g)的二氯甲烷(8mL)溶液中，加入三氟乙酸(8mL)，将此混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用二氯甲烷和水稀释。向此混合物中加入碳酸钾，使水层成为碱性。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(0.758g)。MS(ESI_APCI,m/z)：249(M+H)+
参考例1-8-A
3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙-1-醇
使用迪安斯塔克装置将4-(3-氯苯基)-4-氧代丁酸(500mg)、乙二醇(1.30mL)和对甲苯磺酸一水合物(44.7mg)的甲苯(10mL)溶液回流80分钟。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物溶解于THF(10mL)。在冰浴下，向此混合物中分批加入LAH(179mg)，将此混合物在冰浴下搅拌20分钟。将反应混合物用THF(10mL)稀释，在冰浴下分批加入硫酸钠十水合物(1.0g)。于室温搅拌30分钟后，过滤此混合物，将滤液减压浓缩。残余物加水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(549mg)。
参考例1-8-B
(S)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-8-A(549mg)、TEMPO(7.1mg)和四丁基硫酸氢铵(15.4mg)的二氯甲烷(5.5mL)溶液中，加入次氯酸钠五水合物(410mg)，将此混合物在冰浴下搅拌1小时。在冰浴下，向反应混合物中加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水。搅拌数分钟后，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙醛(580mg)。在氩气氛下，将所得化合物、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(329mg)和乙醇钛(IV)(0.725mL)的THF(11mL)溶液于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和食盐水(1.1mL)和乙酸乙酯(11mL)。搅拌5分钟后，将此混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(532mg)。
参考例1-8-C
(S)-N-[(1R)-3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]-1-(1-氰基环丙基)丙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，在冰浴下，向双(三甲基硅烷基)酰胺锂(1.0mol/L，THF溶液)(2.0mL)的二乙醚(6mL)溶液中，加入环丙烷甲腈(0.152mL)的THF(1.2mL)溶液，将此混合物在冰浴下搅拌10分钟。在冰浴下，向反应混合物中加入参考例1-8-B(200mg)的THF(1.2mL)溶液。在冰浴下搅拌1小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40～0/100)纯化，得到标题化合物(100mg)。
参考例1-8-D
1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]环丙-1-甲腈
于室温，将参考例1-8-C(100mg)的THF(1mL)和浓盐酸(1mL)溶液搅拌30分钟。在冰浴下，向反应混合物中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(2.5mL)和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩，得到粗品1-[(2R)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]环丙烷-1-甲腈(53.7mg)。在氩气氛下，在冰浴下，向所得化合物的乙醇(2mL)溶液中加入5％铂碳(54.0mg)。将此混合物在氢气氛下，于室温，搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，得到标题化合物(29.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：247(M+H)+
参考例1-9-A
(S)-N-[(1R)-3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]-1-(1-氰基环丁基)丙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
用环丁烷甲腈代替环丙烷甲腈，通过与参考例1-8-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-9-B
1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]环丁烷-1-甲腈
用参考例1-9-A代替参考例1-8-C，通过与参考例1-8-D相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：261(M+H)+
参考例1-10-A
(2R)-5-(3,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
在氩气氛下，在冰盐浴下，向3,5-二氟碘苯(1.12g)的THF(8mL)溶液加入异丙基氯化镁(2.0mol/L，THF溶液)(2.1mL)，将此混合物在冰盐浴下搅拌30分钟。于-40℃，向反应混合物中滴加(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(0.546g)的THF(13mL)溶液，将此混合物于同一温度搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3,5-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(0.911g)。向所得化合物的乙酸乙酯(21mL)溶液，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(10.6mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～70/30)纯化，得到标题化合物(0.505g)。
参考例1-10-B
(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
在氢气氛下，于室温，将参考例1-10-A(505mg)、10％铂碳(50.0mg，湿重)和乙醇(7mL)的混合物搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～65/35)纯化，得到标题化合物(390mg)。
参考例1-10-C
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例1-10-B代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-10-D
(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-10-C代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例-1-10-E
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-10-D(531mg)的THF(7mL)溶液中加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(1.43mL)，将此混合物于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～65/35)纯化，得到标题化合物(444mg)。
参考例1-10-F
(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-10-E代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-10-G
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-10-F代替参考例1-7-B，通过与参考例1-7-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例1-10-H
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
将参考例1-10-G(278mg)、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)和乙酸乙酯(4mL)的混合物于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化，得到标题化合物(131mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：251(M+H)+
参考例2-1-A
3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二羟哒嗪-4-基)甲基]苯甲酸
将4,5-二氢-6-甲基-3(2H)哒嗪酮(8.35g)、4-甲酰基-3-甲基苯甲酸甲酯(13.27g)和氢氧化钾(12.54g)的乙醇(446mL)溶液的混合物于70℃搅拌1小时。在冰浴下，向反应混合物中加入1mol/L盐酸，使此混合物成酸性。在冰浴下搅拌30分钟后，过滤析出的固体，得到标题化合物(6.98g)。MS(ESI_APCI,m/z)：259(M+H)+
参考例2-2-A
4-溴-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向4-溴-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮(31.12g)的DMF(150mL)溶液中，加入碳酸钾(34.13g)和4-甲氧基氯苄(24.66mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。在冰浴下，向反应混合物中加入水(310mL)。在冰浴下搅拌1小时后，过滤析出的固体。将所得固体用水洗涤后，于40℃减压干燥，得到标题化合物(44.95g)。
参考例2-2-B
3-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧代)苯甲酸甲酯
于150℃，在微波照射下，将参考例2-2-A(3.02g)、3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(6.65g)、碳酸钾(8.10g)和DMF(78mL)的混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)纯化，得到标题化合物(2.25g)。
参考例2-2-C
3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
于100℃，将参考例2-2-B(2.25g)、浓盐酸(18mL)和乙酸(15mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和水。在冰浴下搅拌1小时后，过滤析出的固体。将所得固体用水洗涤后于40℃减压干燥，得到标题化合物(0.942g)。MS(ESI_APCI,m/z)：265(M+H)+
参考例2-3-A
4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
于150℃，将参考例2-2-A(2.70g)、4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.18g)、碳酸钾(2.41g)和DMF(70mL)的混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)纯化，得到标题化合物(2.53g)。
参考例2-3-B
3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
于100℃，将参考例2-3-A(2.53g)、浓盐酸(22mL)和乙酸(18mL)的混合物搅拌1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入二氯甲烷和水。在冰浴下搅拌1小时后，分离有机层，减压浓缩。残余物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(1.42g)。MS(ESI_APCI,m/z)：261(M+H)+
参考例2-4-A
3-氯-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸乙酯
在微波照射下，将参考例2-2-A(200mg)、3-氯-4-羟基苯甲酸乙酯(156mg)、碳酸钾(215mg)和DMF(4mL)的混合物于150℃搅拌1小时，于160℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水和饱和食盐水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)纯化，得到标题化合物(140mg)。
参考例2-4-B
3-氯-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸乙酯
向参考例2-4-A(139mg)的乙腈(8mL)和水(1.6mL)溶液中，加入CAN(533mg)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将此混合物通过乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(78.9mg)。
参考例2-4-C
3-氯-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
向参考例2-4-B(78.9mg)的THF(2mL)、甲醇(1mL)和水(0.115mL)的溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.385mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.450mL)。于室温搅拌10分钟后，将此混合物减压浓缩。向残余物中加入水(4mL)，过滤混悬液。将所得固体用水洗涤后于60℃减压干燥，得到标题化合物(51.2mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：281(M+H)+
参考例2-5-A
4-[(6-溴-2-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
于150℃，将参考例2-2-A(2.0g)、6-溴-2-甲基吡啶-3-醇(1.28g)、碳酸钾(1.79g)和DMF(20mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层依次用水2次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)纯化，得到标题化合物(2.42g)。
参考例2-5-B
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-6-甲基吡啶-2-甲腈
在氩气氛下，于120℃，将参考例2-5-A(2.42g)、氰化锌(2.05g)、四(三苯基磷)钯(0)(0.671g)和DMF(30mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。将此混合物用硅藻土过滤。向滤液中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水2次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40～30/70)纯化，得到标题化合物(1.83g)。
参考例2-5-C
6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲腈
向参考例2-5-B(1.83g)的乙腈(25mL)溶液中，加入CAN(13.84g)的水(25mL)溶液，将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤。向水层加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物用饱和食盐水洗涤后，与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙醇，研磨此混合物。过滤所得固体，用乙醇洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(0.743g)。
参考例2-5-D
6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-羧酸
于100℃，将参考例2-5-C(1.0g)和浓盐酸(15mL)的混合物搅拌3小时。冷却至室温后，滤除不溶物。将滤液减压浓缩。向残余物加入水(25mL)和2mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。过滤析出物，用水洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(618mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：262(M+H)+
参考例2-6-A
4-[(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)氧基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
用6-溴-4-甲基吡啶-3-酮代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例2-6-B
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-4-甲基吡啶-2-羧酸乙酯
在一氧化碳气氛下，于110℃，将参考例2-6-A(1.24g)、[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(0.244g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.331g)、三乙胺(1.25mL)、DMAP(0.109g)和乙醇(12.5mL)的NMP(12.5mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加成物(0.244g)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.331g)、三乙胺(1.25mL)和DMAP(0.109g)，将此混合物在一氧化碳气氛下，于110℃搅拌4小时。向反应混合物中加入水和饱和食盐水。将此混合物通过乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～10/90)纯化，得到标题化合物(0.719g)。
参考例2-6-C
4-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-羧酸乙酯
向参考例2-6-B(0.719g)的乙腈(36mL)和水(7.2mL)溶液中，加入CAN(2.89g)，将此混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水和饱和氯化铵水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(0.433g)。
参考例2-6-D
4-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-羧酸
向参考例2-6-C(433mg)的水(4.3mL)混悬液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(2.25mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(2.30mL)。将此混合物减压浓缩。向残余物中加入水(6mL)，过滤混悬液。将所得固体用水洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(282mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：262(M+H)+
参考例2-7-A
6-氟-5-甲基吡啶-3-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，于100℃，向2-氟-3-甲基吡啶-5-羧酸(400mg)的甲苯(6mL)和叔丁醇(3mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺二二叔丁基缩醛(1.90mL)，将此混合物于同一温度搅拌3小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水和饱和食盐水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(318mg)。
参考例2-7-B
4-(苄氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
用苄醇代替4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例2-7-C
4-羟基-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向参考例2-7-B(771mg)的乙酸乙酯(35mL)混悬液中，加入10％钯碳(300mg，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌2小时。将反应混合物用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(538mg)。
参考例2-7-D
6-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-5-甲基吡啶-3-羧酸叔丁酯
在微波照射下，将参考例2-7-A(145mg)、参考例2-7-C(154mg)、碳酸钾(139mg)和DMF(3mL)的混合物于80℃搅拌30分钟，于120℃搅拌30分钟，于150℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水和饱和食盐水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(172mg)。
参考例2-7-E
5-甲基-6-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-3-羧酸叔丁酯
用参考例2-7-D代替参考例2-4-A，通过与参考例2-4-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例2-7-F
5-甲基-6-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-3-羧酸盐酸盐
于室温，将参考例2-7-E(96.6mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(3mL)的混合物搅拌5.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(87.9mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：262(M+H)+
参考例2-8-A
4-(4-溴-2-氟-6-甲基苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
在微波照射下，于150℃，将参考例2-2-A(754mg)、4-溴-2-氟-6-甲基苯酚(500mg)、碳酸钾(675mg)和DMA(9mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(4mL)，过滤混悬液。将所得固体用乙酸乙酯洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(613mg)。
参考例2-8-B
3-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯
在一氧化碳气氛下，于110℃，将参考例2-8-A(600mg)、[1,1-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(113mg)、1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁(154mg)、三乙胺(0.585mL)、DMAP(50.5mg)和乙醇(5mL)的NMP(5mL)溶液搅拌4小时。冷却至室温后，将此混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25～50/50)纯化，得到标题化合物(342mg)。
参考例2-8-C
3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸乙酯
向参考例2-8-B(0.345g)的乙腈(17mL)和水(3.4mL)溶液中，加入CAN(1.33g)，将此混合物于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入水和饱和氯化铵水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入THF(2mL)，过滤混悬液。将所得固体用THF洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(0.115g)。
参考例2-8-D
3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
向参考例2-8-C(115mg)的THF(2mL)、甲醇(1mL)和水(0.54mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.560mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.650mL)。于室温搅拌10分钟后，将此混合物减压浓缩。向残余物中加入水(2mL)，过滤混悬液。将所得固体用水洗涤后于50℃减压干燥，得到标题化合物(96.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：279(M+H)+
参考例2-9-A
3-甲酰基-4-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg)、六亚甲基四胺(193mg)和三氟乙酸(5mL)的混合物回流8小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～0/100)纯化，得到标题化合物(179mg)。
参考例2-9-B
4-羟基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯
在冰浴下，向参考例2-9-A(175mg)和浓盐酸(1滴)的甲醇(10mL)溶液中，加入10％钯碳(90.0mg，湿重)。将此混合物在氢气氛下于室温搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤。滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(135mg)。
参考例2-9-C
3-甲氧基-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-5-甲基苯甲酸甲酯
用参考例2-9-B代替6-溴-2-甲基吡啶-3-醇，通过与参考例2-5-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例2-9-D
5-甲氧基-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
向参考例2-9-C(0.170g)的乙腈(4mL)混悬液中，加入CAN(1.10g)的水(2mL)溶液，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水和1mol/L硫代硫酸钠水溶液。将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(0.020g)。
参考例2-9-E
3-甲氧基-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
于室温，向参考例2-9-D(19.0mg)的甲醇(1mL)溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.10mL)，将此混合物于60℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入水(2mL)和2mol/L盐酸(0.150mL)。于室温搅拌10分钟后，过滤析出物。将所得固体用水洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(15.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：291(M+H)+
参考例3-1-A
2-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
在氩气氛下，在冰浴下，向N-邻苯二甲酰甘氨酸(1.18g)的二氯甲烷(22mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.670mL)和DMF(0.050mL)，将此混合物于室温搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向所得化合物和参考例1-1-D(1.0g)的THF(26mL)混悬液中，加入DIPEA(2.0mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～30/70)纯化，得到标题化合物(1.51g)。
参考例3-1-B
2-氨基-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]乙烷-1-酮
向参考例3-1-A(1.51g)的乙醇(60mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(2.30mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝92/8)纯化，得到标题化合物(0.870g)。MS(ESI_APCI,m/z)：281(M+H)+
参考例3-2-A
2-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
将(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(50.0mg)的亚硫酰氯(2mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入二乙醚，将此混合物减压浓缩。向所得化合物和参考例1-1-D(30.0mg)的THF(2mL)混悬液中，加入DIPEA(0.20mL)，将此混合物于室温搅拌2天。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)纯化，得到标题化合物(42.0mg)。
参考例3-2-B
(2R)-2-氨基-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-1-基]丙-1-酮
向参考例3-2-A(42.0mg)的乙醇(4mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.124mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝90/10)纯化，得到标题化合物(25.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：295(M+H)+
参考例3-3-A
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(283mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.145mL)和DMF(0.005mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向参考例1-3-C(150mg)和DIPEA(0.338mL)的THF(5mL)溶液中，加入上述所得化合物的二氯甲烷(2.5mL)溶液，将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)纯化，得到标题化合物(215mg)。
参考例3-3-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例3-3-A(212mg)的乙醇(10mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.306mL)，将此混合物于50℃搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯。于室温搅拌5分钟后，过滤此混合物，滤液减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(107mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：304(M+H)+
参考例3-4-A
(S)-N-[(2R)-4-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]-1-氰基-1,1-二甲基丁-2-基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
使用迪安斯塔克装置，将4-(3-氯苯基)-4-氧代丁酸(15.0g)、乙二醇(39.50mL)和对甲苯磺酸一水合物(1.34g)的甲苯(150mL)溶液回流80分钟。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在氩气氛下，将LAH(5.36g)的THF(255mL)混悬液冷却至-15℃。向此混合物滴加上述所得化合物的THF(53mL)溶液。在冰浴下搅拌30分钟后，在冰浴下向反应混合物中滴加水(5.4mL)。向此混合物依次加入5mol/L氢氧化钠水溶液(5.4mL)、水(16.2mL)和硅藻土。于室温搅拌30分钟后，过滤此混合物，用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入水和饱和食盐水，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在氩气氛下，在冰浴下，向所得化合物、TEMPO(0.220g)、溴化钾(0.840g)、二氯甲烷(68mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(68mL)的混合物中，滴加次氯酸钠五水合物(12.77g)、水(38.8mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(8.6mL)的混合物。将此混合物在冰浴下搅拌30分钟。在冰浴下，向此混合物中加入次氯酸钠五水合物(2.32g)的水(7mL)溶液。在冰浴下搅拌30分钟后，在冰浴下向反应混合物中加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液(95mL)。于室温搅拌10分钟后，将此混合物用二氯甲烷萃取。水层用乙酸乙酯-正己烷溶液(4：1)萃取2次，将萃取物与上述有机层合并。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙醛(15.63g)。向所得化合物(13.63g)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(6.86g)的甲苯(136mL)溶液，加入硫酸铜(II)(5.42g)，将此混合物于60℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液减压浓缩，残余物溶解于THF中。将此混合物减压浓缩，得到粗品(S)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(21.42g)。在氩气氛下，在冰浴下，向LDA(1.13mol/L，正己烷-THF溶液)(175mL)的THF(195mL)溶液中，滴加异丁腈(17.80mL)。将此混合物在冰浴下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-75℃后，滴加上述所得(S)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的THF(44mL)溶液。将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物于40℃溶解于TBME(290mL)。于40℃，向此混合物加入庚烷(290mL)。将此混合物于同一温度搅拌10分钟、于室温搅拌1.5小时、在冰浴下搅拌1.5小时。过滤析出的固体，用TBME-庚烷溶液洗涤后于40℃减压干燥，得到标题化合物(13.95g)。
参考例3-4-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例3-4-A(15.94g)的THF(32mL)混悬液中，加入浓盐酸(32mL)，将此混合物于室温搅拌50分钟。将反应混合物冷却至-15℃后，加入5mol/L氢氧化钠水溶液(85mL)。将此混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品2-[(2R)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈(9.76g)。将所得化合物和乙酸(22.60mL)的THF(49mL)溶液加热至35℃。向此混合物中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(12.58g)，将此混合物于45℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(115mL)稀释，在冰浴下滴加5mol/L氢氧化钠水溶液(120mL)。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈(10.44g)。在氩气氛下，在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(13.0g)的二氯甲烷(130mL)溶液，依次加入草酰氯(7.65mL)和DMF(0.130mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入甲苯，将此混合物于50℃减压浓缩，得到粗品(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰氯(15.91g)。在氩气氛下，将上述所得2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈和2,6-二甲基吡啶(9.20mL)的二氯甲烷(99mL)溶液冷却至-15℃。向此混合物滴加上述所得(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰氯的二氯甲烷(65mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌2小时。在冰浴下，向反应混合物中加入1mol/L盐酸(158mL)、二氯甲烷、水和饱和食盐水。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入乙醇(69mL)，将此混合物于60℃搅拌20分钟。冷却至室温后，将此混合物搅拌过夜。过滤混悬液，将所得固体用乙醇洗涤后于60℃减压干燥，得到标题化合物(14.38g)。
参考例3-4-C
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例3-4-B(13.37g)的乙醇(334mL)混悬液中，加入肼一水合物(约80％)(18.60mL)，将此混合物于60℃搅拌5小时。冷却至30℃后，过滤反应混合物，滤液减压浓缩。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(9.26g)。MS(ESI_APCI,m/z)：320(M+H)+
参考例3-5-A
2-[(2R,5S)-1-[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用N-邻苯二甲甘氨酸代替(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例3-5-B
2-[(2R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例3-5-A代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：290(M+H)+
参考例3-6-A
(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酸
在冰浴下，向N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺(5.0g)和(R)-(-)-2-氨基丁酸(2.35g)的水(10mL)混悬液中，缓慢加入三乙胺(3.18mL)，将此混合物于室温搅拌3.5小时。在冰浴下，向反应混合物中加入浓盐酸(4.0mL)。向此混合物加入水与乙酸乙酯，分离有机层。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，向此混合物加入水和2mol/L盐酸(10mL)。分离有机层。将有机层依次用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，向此混合物加入水和2mol/L盐酸(10mL)。分离有机层。将有机层依次用水洗涤6次并用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(4.14g)。
参考例3-6-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丁酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例3-6-A代替(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例3-6-C
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丁酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例3-6-B代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：318(M+H)+
参考例3-7-A
(2R)-2-氨基-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(219mg)、DMF(1滴)和二氯甲烷(7mL)的混合物，加入草酰氯(0.172mL)。在冰浴下搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。将所得化合物、参考例1-5-D(141mg)、三乙胺(0.285mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～20/80)纯化，得到2-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮。向所得化合物的乙醇(5mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.230mL)，将此混合物于40℃搅拌2小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。向残余物加入2mol/L氢氧化钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(199mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：311(M+H)+
参考例3-8-A
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]丙腈
在氩气氛下，在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(156mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.082mL)和DMF(0.010mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩。向所得化合物和参考例1-6-D(55.7mg，非对映体混合物)的THF(2mL)混悬液中，加入DIPEA(0.250mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]丙腈。向所得化合物的乙醇(6mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.190mL)，将此混合物于35℃搅拌3小时。过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(76.1mg，非对映体混合物)。MS(ESI_APCI,m/z)：306(M+H)+
参考例3-9-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用N-邻苯二甲酰甘氨酸和参考例1-7-D代替(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸和参考例1-3-C，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例3-9-B
2-[(2R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例3-9-A代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：306(M+H)+
参考例3-10-A
1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]环丙烷-1-甲腈
在氩气氛下，在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(52.6mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.028mL)和DMF(0.005mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。反应混合物减压浓缩。向所得化合物和参考例1-8-D(29.7mg)的THF(2mL)混悬液中，加入DIPEA(0.084mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]环丙烷-1-甲腈。向所得化合物的乙醇(3mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.100mL)，将此混合物于40℃搅拌2小时。反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，过滤此混合物。滤液减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(35.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：318(M+H)+
参考例3-11-A
1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]环丁烷-1-甲腈
用参考例1-9-B代替参考例1-8-D，通过与参考例3-10-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：332(M+H)+
参考例3-12-A
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在冰浴下，向N-邻苯二甲酰甘氨酸(59.3mg)和DMF(1滴)的二氯甲烷(1mL)混悬液中，加入草酰氯(0.037mL)，将此混合物在冰浴下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将所得化合物、参考例1-10-H(40.2mg)、三乙胺(0.089mL)和二氯甲烷(1.6mL)的混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水。将此混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～0/100)纯化，得到标题化合物(72.9mg)。
参考例3-12-B
2-[(2R,5S)-1-(2-氨基乙酰基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例3-12-A代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：308(M+H)+
参考例3-13-A
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例1-10-H代替参考例1-3-C，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例3-13-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例3-13-A代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：322(M+H)+
参考例4-1-A
2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)乙酸乙酯
向参考例2-1-A(9.35g)、甘氨酸乙酯盐酸盐(7.58g)、HOBT(5.88g)、三乙胺(20.20mL)和DMF(120mL)的混合物中，加入EDC·HCl(10.42g)。将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～40/60)纯化，得到标题化合物(5.96g)。
参考例4-1-B
2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)乙酸
向参考例4-1-A(5.96g)、THF(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(4.75mL)。于室温搅拌过夜后，将反应混合物减压浓缩。向残余物加入水和2mol/L盐酸(4.75mL)。过滤析出的固体，得到标题化合物(5.15g)。MS(ESI_APCI,m/z)：314(M-H)-
代表性参考例的化学结构式示于下表。
[表1]
[表2]
[表3]
实施例1A-1
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯酰胺
向参考例1-2-D(26.0mg)、参考例4-1-B(43.5mg)和DIPEA(0.066mL)的1,2-二氯乙烷(1.3mL)溶液中加入T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.147mL)，将此混合物于50℃搅拌4.5小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(36.2mg)。
HRMS(ESI)C29H34FN4O3(M+H)+的计算值：505.2609，测定值：505.2614
实施例1A-2
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯酰胺
在微波照射下，将参考例1-3-C(67.0mg)、参考例4-1-B(100mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.339mL)和DIPEA(0.151mL)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液于110℃搅拌1小时，并于130℃搅拌4小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，然后通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(46.0mg)。
HRMS(ESI)C30H33FN5O3(M+H)+的计算值：530.2562，测定值：530.2562
实施例1A-3
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(甲基硫基)丙-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯酰胺
用参考例1-4-B代替参考例1-3-C，通过与实施例1A-2相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H36FN4O3S(M+H)+的计算值：551.2487，测定值：551.2480
实施例1A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯酰胺
在微波照射下，将参考例1-7-D(50.0mg)、参考例4-1-B(88.8mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.24mL)和DIPEA(0.105mL)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液于130℃搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～94/6)纯化，得到标题化合物(44.8mg)。
HRMS(ESI)C30H33ClN5O3(M+H)+的计算值：546.2266，测定值：546.2267
实施例2A-1
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯酰胺
于室温，将参考例3-1-B(20.0mg)、参考例2-1-A(22.1mg)、EDC·HCl(27.4mg)、HOBT(19.3mg)和三乙胺(0.050mL)的乙腈(2mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～94/6)纯化，得到标题化合物(28.0mg)。HRMS(ESI)C29H34FN4O4(M+H)+的计算值：521.2559，测定值：521.2560
实施例2A-2
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-5-B(30.0mg)、参考例2-3-B(28.5mg)、HOBT(18.1mg)和三乙胺(0.029mL)的DMF(1mL)混悬液，加入EDC·HCl(29.8mg)，将此混合物于室温搅拌13小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水洗涤2次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(40.0mg)。
HRMS(ESI)C29H31FN5O4(M+H)+的计算值：532.2355，测定值：532.2344
实施例2A-3
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例3-9-B和参考例2-5-D代替参考例3-5-B和参考例2-3-B，通过与实施例2A-2相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C28H30ClN6O4(M+H)+的计算值：549.2012，测定值：549.2006
实施例2A-4
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
于50℃，将参考例3-12-B(49.4mg)、参考例2-3-B(45.9mg)、EDC·HCl(46.1mg)、HOBT(26mg)、三乙胺(0.034mL)和DMF(1mL)的混合物搅拌3小时。冷却至近室温后，向反应混合物中加入水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(69.0mg)。
HRMS(ESI)C29H30F2N5O4(M+H)+的计算值：550.2260，测定值：550.2259
实施例2B-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-4-C(212mg)、参考例2-3-B(225mg)、HOBT(134mg)和三乙胺(0.183mL)的DMF(4mL)混悬液中，加入EDC·HCl(191mg)，将此混合物于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水洗涤3次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，然后通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(307mg)。
HRMS(ESI)C30H33ClN5O4(M+H)+的计算值：562.2216，测定值：562.2218
实施例2B-2
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
向参考例3-4-C(160mg)、参考例2-5-D(157mg)、HOBT(102mg)和三乙胺(0.138mL)的DMF(2.5mL)混悬液中，加入EDC·HCl(144mg)，将此混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水洗涤2次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(220mg)。HRMS(ESI)C29H32ClN6O4(M+H)+的计算值：563.2168，测定值：563.2166
实施例2B-3
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯酰胺
于室温，将参考例2-1-A(39.5mg)、参考例3-2-B(25.0mg)、EDC·HCl(32.5mg)、HOBT(22.9mg)、三乙胺(0.059mL)和DMF(1mL)的混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(18.6mg)。
HRMS(ESI)C30H36FN4O4(M+H)+的计算值：535.2715，测定值：535.2690
实施例2B-4
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-3-B(30.0mg)、参考例2-2-C(27.6mg)、HOBT(17.3mg)和三乙胺(0.027mL)的DMF(1mL)混悬液中，加入EDC·HCl(28.4mg)，将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(39.0mg)。HRMS(ESI)C29H30F2N5O4(M+H)+的计算值：550.2260，测定值：550.2257
实施例2B-5
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-3-B(11.6mg)、参考例2-3-B(10.0mg)、HOBT(6.70mg)和三乙胺(0.011mL)的DMF(0.6mL)混悬液中，加入EDC·HCl(11.0mg)，将此混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(15.9mg)。
HRMS(ESI)C30H33FN5O4(M+H)+的计算值：546.2511，测定值：546.2507
实施例2B-6
3-氯-N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-3-B(10.8mg)、参考例2-4-C(10.0mg)、HOBT(6.20mg)和三乙胺(0.010mL)的DMF(0.6mL)混悬液中，加入EDC·HCl(10.2mg)，将此混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(15.8mg)。
HRMS(ESI)C29H30ClFN5O4(M+H)+的计算值：566.1965，测定值：566.1965
实施例2B-7
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-4-C(47.0mg)、参考例2-2-C(40.9mg)、HOBT(25.6mg)和三乙胺(0.041mL)的DMF(1.5mL)混悬液中，加入EDC·HCl(42.4mg)，将此混合物于室温搅拌13小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(59.6mg)。
HRMS(ESI)C29H30ClFN5O4(M+H)+的计算值：566.1965，测定值：566.1946
实施例2B-8
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
于室温，将参考例2-6-D(19.9mg)、参考例3-4-C(22.2mg)、EDC·HCl(26.7mg)、HOBT(18.8mg)和三乙胺(0.078mL)的DMF(2mL)溶液搅拌7小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(20mg)。
HRMS(ESI)C29H32ClN6O4(M+H)+的计算值：563.2168，测定值：563.2170
实施例2B-9
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
于室温，将参考例2-3-B(50.2mg)、参考例3-7-A(50.0mg)、EDC·HCl(61.3mg)、HOBT(43.6mg)和三乙胺(0.135mL)的DMF(2mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(49.9mg)。
HRMS(ESI)C29H34ClN4O5(M+H)+的计算值：553.2212，测定值：553.2204
实施例2B-10
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺的异构体A(isomerA)和异构体B(isomer B)
于室温，将参考例2-3-B(77.7mg)、参考例3-8-A(76.1mg)、EDC·HCl(94.8mg)、HOBT(67.4mg)和三乙胺(0.21mL)的DMF(2mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，分别得到先洗脱出的标题化合物的异构体A(9.4mg)、和后洗脱出的标题化合物的异构体B(44.8mg)。
异构体A：HRMS(ESI)C29H31ClN5O4(M+H)+的计算值：548.2059，测定值：548.2048
异构体B：HRMS(ESI)C29H31ClN5O4(M+H)+的计算值：548.2059，测定值：548.2054
实施例2B-11
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-5-甲基-6-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-3-甲酰胺
于室温，将参考例2-7-F(27.9mg)、参考例3-4-C(30.0mg)、EDC·HCl(35.7mg)、HOBT(25.4mg)和三乙胺(0.079mL)的DMF(2mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(18.9mg)。
HRMS(ESI)C29H32ClN6O4(M+H)+的计算值：563.2168，测定值：563.2182
实施例2B-12
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
于室温，将参考例2-3-B(43.0mg)、参考例3-10-A(35.0mg)、EDC·HCl(41.9mg)、HOBT(29.8mg)和三乙胺(0.092mL)的DMF(1mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(32.9mg)。
HRMS(ESI)C30H31ClN5O4(M+H)+的计算值：560.2059，测定值：560.2061
实施例2B-13
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基环丁基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
于室温，将参考例2-5-D(28.3mg)、参考例3-11-A(30.0mg)、EDC·HCl(26.0mg)、HOBT(18.3mg)和三乙胺(0.063mL)的DMF(1mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(29.9mg)。
HRMS(ESI)C30H32ClN6O4(M+H)+的计算值：575.2168，测定值：575.2160
实施例2B-14
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
于室温，将参考例2-8-D(17.9mg)、参考例3-7-A(20.0mg)、EDC·HCl(24.5mg)、HOBT(17.4mg)和三乙胺(0.072mL)的DMF(1mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(20.7mg)。
HRMS(ESI)C29H33ClFN4O5(M+H)+的计算值：571.2118，测定值：571.2115
实施例2B-15
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
于室温，将参考例2-5-D(16.8mg)、参考例3-7-A(20.0mg)、EDC·HCl(24.5mg)、HOBT(17.4mg)和三乙胺(0.072mL)的DMF(1mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(17.7mg)。
HRMS(ESI)C28H33ClN5O5(M+H)+的计算值：554.2165，测定值：554.2164
实施例2B-16
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
于50℃，将参考例3-13-B(20.4mg)、参考例2-3-B(18.2mg)、EDC·HCl(15.8mg)、HOBT(11.1mg)、三乙胺(0.013mL)和DMF(1mL)的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～80/20)纯化，然后通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝90/10～10/90)纯化，得到标题化合物(17.0mg)。
HRMS(ESI)C30H32F2N5O4(M+H)+的计算值：564.2417，测定值：564.2429
实施例2B-17
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
于室温，将参考例2-8-D(25.0mg)、参考例3-3-B(30.0mg)、EDC·HCl(20.7mg)、HOBT(24.0mg)和三乙胺(0.05mL)的DMF(2mL)溶液搅拌5小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(27.4mg)。
HRMS(ESI)C30H32F2N5O4(M+H)+的计算值：564.2417，测定值：564.2409
实施例2B-18
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲氧基-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-4-C(14.4mg)、参考例2-9-E(13.7mg)、HOBT(9.0mg)和三乙胺(0.012mL)的DMF(0.6mL)混悬液中，加入EDC·HCl(12.9mg)，将此混合物于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水洗涤2次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(22.1mg)。
HRMS(ESI)C31H35ClN5O5(M+H)+的计算值：592.2321，测定值：592.2314
实施例2B-19
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-4-C(26.5mg)、参考例2-8-D(15.4mg)、HOBT(10.5mg)和三乙胺(0.031mL)的DMF(1mL)溶液中，加入EDC·HCl(14.8mg)，将此混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(21.3mg)。
HRMS(ESI)C30H32ClFN5O4(M+H)+的计算值：580.2121,测定值：580.2117
实施例2C-1
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
向参考例3-6-C(30.0mg)、参考例2-2-C(26.3mg)、HOBT(16.5mg)和三乙胺(0.026mL)的DMF(1mL)混悬液中，加入EDC·HCl(27.3mg)，将此混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水洗涤3次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(38.3mg)。
HRMS(ESI)C30H32F2N5O4(M+H)+的计算值：564.2417，测定值：564.2430
实施例2C-2
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯酰胺
用参考例2-3-B代替参考例2-2-C，通过与实施例2C-1相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C31H35FN5O4(M+H)+的计算值：560.2668，测定值：560.2671
实施例的化学结构式、物理数据和Ki值(参照试验例1)示于下表。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
参考例5-1-A
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯
向(2R,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯烷-2-羧酸(1.50g)和碳酸钾(1.42g)的DMF(30mL)混悬液中，加入碘甲烷(0.480mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水、己烷和二乙醚。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)纯化，得到标题化合物(1.63g)。
参考例5-1-B
(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-2-(羟甲基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯
在氩气氛下，于-78℃，向参考例5-1-A(1.63g)的THF(28mL)溶液加入双(三甲基硅烷基)酰胺锂(1.0mol/L，THF溶液)(5.90mL)，将此混合物于-40℃搅拌40分钟。于-78℃，向此混合物加入甲酸乙酯(0.865mL)。于-78℃搅拌2小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲酰基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯。向所得化合物的甲醇(30mL)溶液中加入硼氢化钠(0.242g)。于室温搅拌20分钟后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，得到标题化合物(0.710g)。
参考例5-1-C
(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸甲酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-1-B(200mg)和碘甲烷(0.0450mL)的DMF(3mL)溶液中，加入氢化钠(约60％)(29.0mg)。将此混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化，得到标题化合物(229mg)。
参考例5-1-D
(2R,5S)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-1-C(229mg)的THF(4mL)溶液中，加入LAH(54.7mg)，将此混合物于同一温度搅拌1.5小时。在冰浴下，向反应混合物中依次加入THF(4mL)和硫酸钠十水合物(500mg)。于室温搅拌1小时后，过滤此混合物，滤液减压浓缩，得到标题化合物(168mg)。
参考例5-1-E
(2S,5S)-2-甲酰基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-1-D(168mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加入DMP(311mg)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。于室温搅拌1小时后，向此混合物加入乙酸乙酯和饱和食盐水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(163mg)。
参考例5-1-F
(2R,5S)-2-乙烯基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向甲基三苯基溴化磷(223mg)的THF(2mL)混悬液中，加入叔丁基锂(2.65mol/L，正己烷溶液)(0.240mL)。在冰浴下搅拌15分钟后，向此混合物加入参考例5-1-E(100mg)的THF(1mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌10分钟，于室温搅拌50分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(99.8mg)。
参考例5-1-G
(2R,5S)-2-乙酰基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷盐酸盐
于室温，将参考例5-1-F(99.8mg)和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.0mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(80.8mg)。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.05-2.45(4H,m),3.38(3H,s),3.60(2H,s),4.70-4.84(1H,m),5.38-5.52(2H,m),6.11(1H,dd,J＝11.0,17,5Hz),7.37-7.54(5H,m),8.70-9.00(1H,br),9.69-9.95(1H,br)
参考例5-2-A
(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
于50℃，将参考例1-1-B(111mg)、烯丙基溴(0.079mL)、碳酸钾(161mg)和乙腈(1mL)的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)纯化，得到标题化合物(131mg)。
参考例5-2-B
(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
用参考例5-2-A代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-2-C
1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙烷-1-酮
用参考例5-2-B代替参考例1-10-D，通过与参考例1-10-E相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-2-D
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在微波照射下，于130℃，将参考例5-2-C(80.0mg)、(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(39.2mg)、乙醇钛(IV)(0.135mL)和THF(2mL)的混合物搅拌1小时。向此混合物加入硼氢化钠(12.3mg)。于室温搅拌1小时后，向反应混合物中依次加入丙酮(1mL)、甲醇(1mL)和饱和食盐水(1mL)。通过硅藻土过虑此混合物。将滤液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～0/100)纯化，得到标题化合物(65.8mg)。
参考例5-2-E
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
于60℃，将参考例5-2-D(65.0mg)、四(三苯基磷)钯(0)(10.6mg)、1,3-二甲基巴比妥酸(86.4mg)和1,2-二氯乙烷(5mL)的混合物搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(125mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：313(M+H)+
参考例5-3-A
(2S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例1-1-C代替参考例5-1-A，通过与参考例5-1-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-3-B
(2S,5S)-2-[(苄氧基)甲基]-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
在氩气氛下，于室温，将参考例5-3-A(270mg)、溴苄(0.120mL)和四丁基碘化铵(380mg)的DMF(6mL)溶液搅拌5分钟。在冰浴下，向此混合物加入氢化钠(约60％)(45.0mg)。将此混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(267mg)。
参考例5-3-C
(2R,5S)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-3-B代替参考例5-1-C，通过与参考例5-1-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-3-D
(2S,5S)-2-[(苄氧基)甲基]-5-(3-氟苯基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-3-C代替参考例5-1-D，通过与参考例5-1-E相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-3-E
(2R,5S)-2-[(苄氧基)甲基]-2-乙烯基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-3-D代替参考例5-1-E，通过与参考例5-1-F相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-3-F
(2R,5S)-2-[(苄氧基)甲基]-2-乙烯基-5-(3-氟苯基)吡咯烷盐酸盐
用参考例5-3-E代替参考例5-1-F，通过与参考例5-1-G相同的方法，得到标题化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.10-2.35(3H,m),3.68-3.78(2H,m),4.63(2H,s),4.76-4.90(1H,m),5.38-5.52(2H,m),6.15(1H,dd,J＝11.0,17.7Hz),7.20-7.55(9H,m),8.86-9.10(1H,br),9.92-10.16(1H,br)
参考例5-4-A
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]-N,2-二甲基丙-2-亚磺酰胺
在冰浴下，向参考例5-2-D(287mg)和DMF(4mL)的混合物加入氢化钠(约60％)(39.0mg)。于室温搅拌30分钟后，向此混合物中加入碘甲烷(0.0761mL)。于室温搅拌30分钟后，向反应混合物中加入水和二乙醚。分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(60.5mg)。
参考例5-4-B
[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基](甲基)胺
向参考例5-4-A(298mg)和甲醇(3mL)的混合物中，加入4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(0.5mL)。于室温搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。向残余物加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，减压浓缩，得到标题化合物(187mg)。
参考例5-4-C
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基氨甲酸叔丁酯
将参考例5-4-B(50.0mg)、二碳酸二叔丁酯(62.4mg)和THF(10mL)的混合物于50℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(55.0mg)。
参考例5-4-D
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基氨甲酸叔丁酯
用参考例5-4-C代替参考例5-2-D，通过与参考例5-2-E相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI,m/z)：323(M+H)+
参考例5-5-A
N-[(1S)-1-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-2-甲基丙基]氨甲酸叔丁酯
于室温，将N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸(300mg)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(208mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(1.62mL)、DIPEA(0.960mL)和1,2-二氯甲烷(7mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)纯化，得到标题化合物(403mg)。
参考例5-5-B
N-[(3S)-6-(3-氟苯基)-2-甲基-4-氧代己-5-烯-3-基]氨甲酸叔丁酯
于-78℃，向1-乙烯基-3-氟苯(663mg)和THF(2mL)的混合物中加入正丁基锂(2.65mol/L，正己烷溶液)(1.98mL)。于-78℃搅拌30分钟后，向此混合物加入参考例5-5-A(359mg)的THF(3mL)溶液。于-78℃搅拌1小时，于-20℃搅拌1小时后，向反应混合物中加入氯化铵水溶液。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到标题化合物(72.0mg)。
参考例5-5-C
5-(3-氟苯基)-3-氧代-2-(丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，于室温，将参考例5-5-B(70.0mg)、氯化(I)金(5.1mg)和THF(1.5mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到标题化合物(66.6mg)。
参考例5-5-D
rac-(2S,5S)-5-(3-氟苯基)-2-异丙基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-5-C(280mg)的甲醇(5mL)溶液中，加入10％钯碳(112mg，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(192mg)。
参考例5-5-E
rac-(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羟基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-5-D(152mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入硼氢化钠(35.8mg)，将此混合物于室温搅拌50分钟。向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵水溶液后，加入水。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(157mg)。
参考例5-5-F
rac-(2S,3S,5S)-3-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-5-E(33.0mg)和DMF(2mL)的混合物中，加入氢化钠(约60％)(5.0mg)。于室温搅拌30分钟后，向此混合物中加入溴苄(0.016mL)。于室温搅拌过夜后，向此混合物加入氢化钠(60％)(5.0mg)和溴苄(0.0160mL)。将此混合物于50℃搅拌1小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水和二乙醚。分离有机层。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到标题化合物(29.0mg)。
参考例5-5-G
rac-(2S,3S,5S)-3-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐
向参考例5-5-F(29.0mg)和二氯甲烷(2mL)的混合物中，加入4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(0.5mL)。将此混合物于室温搅拌1小时，于40℃搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(31.0mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：314(M+H)+
参考例5-6-A
(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-3-E(254mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入10％钯碳(132mg，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1小时。用硅藻土过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～50/50)纯化，得到标题化合物(195mg)。
参考例5-6-B
(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-6-A代替参考例5-1-D，通过与参考例5-1-E相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-6-C
(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的异构体A和异构体B
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-6-B(60.0mg)的THF(2mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(0.200mL)，将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，分别得到先洗脱出的标题化合物的异构体A(16.0mg)和后洗脱出的标题化合物的异构体B(43.4mg)。
参考例5-6-D
1-[(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙-1-醇盐酸盐
于室温，将参考例5-6-C的异构体B(43.4mg)和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)的混合物搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(40.4mg)。
参考例5-7-A
(2R,5S)-2-氨甲酰基-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(2R,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-苯基吡咯烷2-羧酸(274mg)、氯化铵(201mg)、EDC·HCl(360mg)和HOBT(140mg)的DMF(3mL)混悬液中，加入DIPEA(1.35mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25～30/70)纯化，得到标题化合物(254mg)。
参考例5-7-B
(2R,5S)-5-苯基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐
于室温，将参考例5-7-A(40.0mg)和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(30.0mg)。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：1.98-2.24(2H,m),2.29-2.43(2H,m),4.27-4.39(1H,m),4.59-4.71(1H,m),5.76(2H,s),7.37-7.58(5H,m),7.76(1H,brs),8.06(1H,brs)
参考例5-8-A
(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯
将(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(2.00g)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(2.16g)的DME(20mL)溶液回流14小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物加入正己烷(20mL)，过滤析出的固体。将所得固体用正己烷洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(2.30g)。
参考例5-8-B
(2R,4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯
在冰浴下，向参考例5-8-A(2.30g)的2-丙醇(25mL)和乙酸乙酯(5.0mL)溶液，中加入10％钯碳(0.929g，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌3天。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～40/60)纯化，得到标题化合物(1.81g)。
参考例5-8-C
(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯和(2R,4R)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
在氩气氛下，于-40℃，向参考例5-8-B(1.81g)的THF(30mL)溶液中滴加苯基溴化镁(1.0mol/L，THF溶液)(13.3mL)，将此混合物于同一温度搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝94/6～73/27)纯化，得到(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-甲基-5-氧代-5-苯基戊酸乙酯(1.69g)。于室温，向所得化合物的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(15mL)，将此混合物搅拌14小时。将反应混合物减压浓缩。用乙酸乙酯稀释残余物，向此混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～75/25)纯化，分别得到先洗脱出的(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(400mg)和后洗脱出的(2R,4R)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(394mg)。
参考例5-8-D
(2R,4S,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯
在冰浴下，向(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(395mg)的甲醇(10mL)溶液中加入5％铂碳(40.0mg)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝65/35～34/66)纯化，得到标题化合物(256mg)。
参考例5-8-E
(2R,4S,5S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-8-D代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-8-F
(2S,3S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-8-E(340mg)的THF(5mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(1.70mL)。将此混合物于室温搅拌40分钟。向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵水溶液后，加入水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到粗品标题化合物(325mg)。
参考例5-8-G
2-[(2R,4S,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-基]丙-2-醇
于室温，将参考例5-8-F(320mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(3mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。有机层减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～60/40)纯化，得到标题化合物(152mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：220(M+H)+
参考例5-9-A
(2R,4R,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯
用(2R,4R)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯代替(2R,4S)-4-甲基-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯，通过与参考例5-8-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-9-B
(2R,4R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-9-A代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-9-C
(2S,3R,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-9-B代替参考例5-8-E，通过与参考例5-8-F相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-9-D
2-[(2R,4R,5S)-4-甲基-5-苯基吡咯烷-2-基]丙-2-醇
用参考例5-9-C代替参考例5-8-F，通过与参考例5-8-G相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：220(M+H)+
参考例5-10-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
将参考例1-3-C(418mg)、浓硫酸(2.89mL)和水(9mL)的混合物回流24小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙醇后，将此混合物减压浓缩。重复相同操作4次。向残余物中加入乙醇(15ml)，将此混合物回流8小时。将反应混合物减压浓缩。残余物用乙酸乙酯和水稀释后，用碳酸钾中和。分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(486mg)。
参考例5-10-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙-1-醇
在冰浴下，向参考例5-10-A(23.0mg)的THF(1mL)溶液中，加入LAH(12.5mg)，将此混合物于同一温度搅拌40分钟。在冰浴下，向反应混合物中依次加入THF(2mL)和硫酸钠十水合物(200mg)。于室温，搅拌30分钟后，过滤此混合物，将滤液减压浓缩得到标题化合物(14.6mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：238(M+H)+
参考例5-11-A
(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-氧代-5-苯基戊酸乙酯
用苯基溴化镁代替3-氟苯基溴化镁，通过与参考例1-1-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-11-B
(2R,5S)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯
于室温，向参考例5-11-A(33.5g)的乙酸乙酯(180mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(200mL)，将此混合物于同一温度搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(2R)-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(21.5g)。在冰浴下，向所得化合物的乙醇(300mL)溶液中，加入5％铂碳(2.10g)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝76/24～55/45)纯化，得到标题化合物(16.1g)。
参考例5-11-C
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-11-B代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-11-D
(2R,5S)-2-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-11-C代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-11-E
(2R,5S)-2-乙酰基-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-11-D代替参考例1-2-A，通过与参考例1-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-11-F
(2S,5R)-2-苯基-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向甲基三苯基溴化磷(1.86g)的THF(25mL)混悬液中，加入正丁基锂(1.6mol/L，正己烷溶液)(3.10mL)。在冰浴下搅拌40分钟后，向此混合物加入参考例5-11-E(0.756g)的THF(8mL)溶液。将此混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物注入水中，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(0.306g)。
参考例5-11-G
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-11-F代替参考例1-6-B，通过与参考例1-6-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-11-H
2-甲基-2-[(2R,5S)-5-苯基吡咯烷-2-基]丙腈
于室温，将参考例5-11-G(161mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(1.5mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～75/25)纯化，得到标题化合物(64.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：215(M+H)+
参考例5-12-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例1-3-A(9.1mg)的甲醇(3mL)溶液中，依次加入参考例1-2-C(152mg)的甲醇(1.8mL)溶液、1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓四氟硼酸酯(226mg)和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(0.176ml)。将此混合物在冰浴下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(23.1mg)。
参考例5-12-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)吡咯烷
于室温，将参考例5-12-A(32.6mg)、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(1mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合物搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(17.4mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：238(M+H)+
参考例5-13-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-10-A(219mg)和三乙胺(0.164mL)的THF(2mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(222mg)的THF(2mL)溶液。将此混合物于50℃搅拌13小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物溶解于THF(1mL)，在冰浴下加入LAH(89.1mg)。在冰浴下搅拌30分钟后，向反应混合物中依次加入THF(4mL)和硫酸钠十水合物(1.00g)。于室温搅拌1小时后，过滤此混合物，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(231mg)。
参考例5-13-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-13-A(93.6mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入DMP(152mg)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)，将此混合物于室温搅拌10分钟。将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(92.3mg)。
参考例5-13-C
(2R,5S)-2-[(3E)-5-乙氧基-2-甲基-5-氧代戊-3-烯-2-基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向氢化钠(约60％)(15.0mg)的THF(3mL)混悬液中，滴加磷酰基乙酸三乙酯(0.0830mL)，将此混合物于同一温度搅拌20分钟。在氩气氛下，在冰浴下，向此混合物中滴加参考例5-13-B(93.0mg)的THF(1mL)溶液。于室温搅拌2小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(78.7mg)。
参考例5-13-D
(2R,5S)-2-(5-乙氧基-2-甲基-5-氧代戊-2-基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-13-C(76.0mg)的甲醇(0.9mL)和THF(0.9mL)溶液中，加入5％铂碳(15.0mg)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(59.5mg)。
参考例5-13-E
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(5-羟基-2-甲基戊-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-13-D(55.9mg)的THF(1.4mL)溶液中，加入LAH(15.6mg)，将此混合物于同一温度搅拌40分钟。在冰浴下，向反应混合物中依次加入THF(1.4mL)和硫酸钠十水合物(200mg)。于室温搅拌30分钟后，过滤此混合物，将滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(50.1mg)。
参考例5-13-F
4-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-4-甲基戊-1-醇
于室温，将参考例5-13-E(49.1mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环熔液(1mL)的混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩得到粗品标题化合物(35.6mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：266(M+H)+
参考例5-14-A
(2R,5S)-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
在氩气氛下，于-78℃，向(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(2.00g)的THF(40mL)溶液中加入间甲苯基氯化镁(1.0mol/L，二乙醚溶液)(15.6mL)。将此混合物于-40℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(16mL)和水(8.0mL)。于室温搅拌过夜后，向此混合物中加入乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-甲基苯基)-5-氧代戊酸乙酯(3.22g)。向所得化合物的乙酸乙酯(27mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯(27mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2R)-5-(3-甲基苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.18g)。在冰浴下，向所得化合物的乙醇(27mL)溶液中加入5％铂碳(0.180g)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝86/14～65/35)纯化，得到标题化合物(1.45g)。
参考例5-14-B
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-14-A代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-14-C
(2R,5S)-2-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-14-B代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-14-D
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-14-C代替参考例1-2-A，通过与参考例1-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-14-E
(2S,5R)-2-(3-甲基苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-14-D代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-14-F
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-14-E代替参考例1-6-B，通过与参考例1-6-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-14-G
2-甲基-2-[(2R,5S)-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-2-基]丙腈
用参考例5-14-F代替参考例5-11-G，通过与参考例5-11-H相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：229(M+H)+
参考例5-15-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于室温，向甲基三苯基溴化磷(232mg)的THF(2mL)混悬液中滴加双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0mol/L，THF溶液)(0.626mL)，将此混合物搅拌1小时。在冰浴下，向反应混合物中滴加参考例5-13-B(87.5mg)的THF(1mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌1小时，于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(51.3mg)。
参考例5-15-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)吡咯烷
用参考例5-15-A代替参考例5-13-E，通过与参考例5-13-F相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：234(M+H)+
参考例5-16-A
(2R,5S)-2-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将参考例5-10-A(400mg)、二碳酸二叔丁酯(375mg)、三乙胺(0.399mL)和THF(15mL)的混合物于50℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(547mg)。
参考例5-16-B
2-[(2R,5S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙酸
将参考例5-16-A(547mg)、氢氧化锂一水合物(604mg)、THF(4mL)、甲醇(4mL)和水(4mL)的混合物于60℃搅拌6小时。向此混合物中加入氢氧化锂一水合物(604mg)。将此混合物于50℃搅拌过夜后，冷却至室温。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(14.5mL)。将此混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(517mg)。
参考例5-16-C
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
于室温，将参考例5-16-B(344mg)、碘甲烷(0.122mL)、碳酸钾(202mg)和DMF(14mL)的混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和二乙醚。分离有机层。用水洗涤有机层后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(354mg)。
参考例5-16-D
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙酸甲酯
于室温，将参考例5-16-C(354mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(5mL)的混合物搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(246mg)。
参考例5-16-E
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
将参考例5-16-D(246mg)、氯甲酸苄酯(0.143mL)、三乙胺(0.194mL)和THF(5mL)的混合物于50℃搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和1mol/L盐酸。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～20/80)纯化，得到标题化合物(316mg)。
参考例5-16-F
2-[(2R,5S)-1-[(苄氧基)羰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙酸
用参考例5-16-E代替参考例5-16-A，通过与参考例5-16-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-16-G
(2R,5S)-2-{1-[(2,2-二甲氧基乙基)氨甲酰基]-1-甲基乙基}-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
向参考例5-16-F(50.0mg)、氨基乙醛二甲基缩醛(0.0279mL)、HOBT(43.8mg)和DMF(2mL)的混合物中，加入EDC·HCl(62.2mg)。将此混合物于室温搅拌1小时，于40℃搅拌2小时，于60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(55.0mg)。
参考例5-16-H
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[(2-氧代乙基)氨甲酰基]乙基}吡咯烷-1-羧酸苄酯
将参考例5-16-G(55.0mg)、水(1.5mL)、浓盐酸(1mL)和THF(3mL)的混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(43.2mg)。
参考例5-16-I
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]吡咯烷-1-羧酸苄酯
将参考例5-16-H(43.2mg)、三苯基磷(39.9mg)、碘(38.6mg)、三乙胺(0.0424mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入亚硫酸钠水溶液和二氯甲烷。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～50/50)纯化，得到标题化合物(25.0mg)。
参考例5-16-J
2-{2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]丙-2-基}-1,3-噁唑
在氢气氛下，于室温，将参考例5-16-I(25.0mg)、5％铂碳(30.0mg，湿重)和乙醇(5mL)的混合物搅拌2小时。过滤反应混合物，滤除不溶物。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(16.8mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：275(M+H)+
参考例5-17-A
1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]环戊烷-1-醇
在氩气氛下，向镁(49.7mg)的THF(3mL)混悬液中加入1,4-二溴丁烷(0.120mL)和微量的碘，将此混合物于室温搅拌1小时。在冰浴下，向此混合物中滴加参考例1-1-C(100mg)的THF(1.6mL)溶液。将此混合物于室温搅拌30分钟。向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵水溶液。向此混合物中加入水和乙酸乙酯。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羟基环戊基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(134mg)。将所得化合物和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(2mL)的混合物于室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯、碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～50/50)纯化，得到标题化合物(46.8mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：250(M+H)+
参考例5-18-A
2-[(2R,5S)-5-甲基-5-苯基吡咯烷-2-基]丙-2-醇
在氩气氛下，于-40℃，向(2R)-5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(492mg)的THF(10mL)溶液中加入甲基锂(1.13mol/L，二乙醚溶液)(8.00mL)，将此混合物于-40℃搅拌1小时后，在冰浴下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水和乙酸乙酯。分离有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～10/90)纯化，得到标题化合物(128mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：220(M+H)+
参考例5-19-A
(2R,5S)-5-环己基吡咯烷-2-羧酸乙酯
在氩气氛下，于-78℃，向(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(6.17g)的THF(120mL)溶液中加入环己基溴化镁(1.0mol/L，THF溶液)(48.0mL)。将此混合物于-40℃搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(90mL)和水(45mL)，将此混合物于室温搅拌5小时。向此混合物加入乙酸乙酯和水。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-环己基-5-氧代戊酸乙酯(9.13g)。向所得化合物的乙酸乙酯(90mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(90mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2R)-5-环己基-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(5.29g)。在冰浴下，向所得化合物的乙醇(90mL)溶液中加入5％铂碳(0.530g)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(2.04g)。
参考例5-19-B
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-环己基吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-19-A代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-19-C
(2S,5R)-2-环己基-5-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-19-B(0.900g)的THF(18mL)溶液中，加入LAH(0.262g)，将此混合物于同一温度搅拌50分钟。向反应混合物中依次加入THF(18mL)和硫酸钠十水合物(2.6g)。于室温搅拌30分钟后，过滤此混合物，滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.958g)。
参考例5-19-D
(2S,5R)-2-环己基-5-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-19-C(0.783g)的二氯甲烷(16mL)溶液加入DMP(1.64g)，将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(4mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)、水(4mL)和二氯甲烷。搅拌10分钟后，向此混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(0.789g)。
参考例5-19-E
(2S,5R)-2-环己基-5-(1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-19-D(0.789g)的THF(16mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(1.90ml)，将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵水溶液。向此混合物加入水和乙酸乙酯。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.782g)。
参考例5-19-F
(2R,5S)-2-乙酰基-5-环己基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-19-E代替参考例5-19-C，通过与参考例5-19-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-19-G
(2S,5R)-2-环己基-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-19-F代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-19-H
(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-环己基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-19-G代替参考例1-6-B，通过与参考例1-6-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-19-I
2-[(2R,5S)-5-环己基吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈盐酸盐
用参考例5-19-H代替参考例5-1-F，通过与参考例5-1-G相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：221(M+H)+
参考例5-20-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙酸乙酯
向参考例5-10-A(100mg)和碳酸钾(297mg)的乙腈(3.5mL)混悬液中，加入烯丙基溴(0.137mL)，将此混合物于50℃搅拌20小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(103mg)。
参考例5-20-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙-1-醇
用参考例5-20-A代替参考例5-10-A，通过与参考例5-10-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-20-C
2-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙醇
用参考例5-20-B代替参考例5-13-A，通过与参考例5-13-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-20-D
3-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-3-甲基丁-2-醇
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-20-C(55.0mg)的THF(2mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(0.133mL)，将此混合物于同一温度搅拌20分钟。向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物溶解于1,2-二氯乙烷(2mL)。向此混合物中依次加入1,3-二甲基巴比妥酸(93.5mg)和四(三苯基磷)钯(0)(23.1mg)。在氩气氛下，于50℃，将此混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入碳酸钾水溶液。搅拌数分钟后，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(83.8mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：252(M+H)+
参考例5-21-A
4-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
向4-苄氧基丁酸(3.50g)的二氯甲烷(70mL)溶液中加入CDI(3.79g)。于室温搅拌10分钟后，向此混合物中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.28g)。将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(4.62g)。
参考例5-21-B
4-(苄氧基)-1-(3-氟苯基)丁-1-酮
在氩气氛下，于-10℃，向参考例5-21-A(4.27g)的THF(90mL)溶液中滴加3-氟苯基溴化镁(1.0mol/L，THF溶液)(90mL)，将此混合物于同一温度搅拌70分钟。于-5℃，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(3.90g)。
参考例5-21-C
2-[3-(苄氧基)丙基]-2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环
使用迪安斯塔克装置，将参考例5-21-B(2.60g)、乙二醇(2.13mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.0908g)的甲苯(50mL)溶液回流4小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(3.32g)。
参考例5-21-D
3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙-1-醇
在冰浴下，向参考例5-21-C(3.02g)的乙醇(20mL)和THF(20mL)溶液中，加入10％钯碳(0.600g，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(2.12g)。
参考例5-21-E
3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙醇
在冰浴下，向参考例5-21-D(1.32g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入DMP(2.72g)，将此混合物于同一温度搅拌1.5小时。向反应混合物中加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和水，将此混合物于室温搅拌20分钟。将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(0.869g)。
参考例5-21-F
(S)-N-{3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
向参考例5-21-E(150mg)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(97.3mg)的THF(3.4mL)溶液，加入乙醇钛(IV)(0.196mL)，将此混合物于室温搅拌17小时。向反应混合物中依次加入饱和食盐水(0.196mL)和乙酸乙酯(6.8mL)。搅拌数分钟后，将此混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(168mg)。
参考例5-21-G
(S)-2-甲基-N-[(2R)-1,1,1-三氟-4-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丁-2-基]丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，于-10℃，向参考例5-21-F(138mg)和四丁基铵二氟三苯基硅酸盐(250mg)的THF(4.2mL)混悬液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.075mL)。搅拌下将此混合物经3小时缓慢升温至0℃。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(43.6mg)。
参考例5-21-H
(2R)-5-(3-氟苯基)-2-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡咯
向参考例5-21-G(40.0mg)的THF(2mL)和甲醇(2mL)溶液中，加入2mol/L盐酸(0.500mL)。将此混合物于50℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(15.7mg)。
参考例5-21-I
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷
在冰浴下，向参考例5-21-H(15.0mg)的乙醇(1mL)溶液中，加入5％铂碳(6.0mg)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(14.2mg)。MS(ESI_APCI,m/z)：234(M+H)+
参考例5-22-A
rac-(2S,5S)-3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-5-D(30.0mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.038mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。在冰浴下，向此混合物中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.038mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。在冰浴下，向此混合物中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.038mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。在冰浴下，向此反应混合物中缓慢加入缓慢加入水。向此混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和碳酸钾。将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(12.8mg)。
参考例5-22-B
rac-(2S,5S)-3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷
用参考例5-22-A代替参考例5-13-E，通过与参考例5-13-F相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：244(M+H)+
参考例5-23-A
rac-(2S,3R,5S)-3-(乙酰氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-5-E(92.4mg)和三苯基磷(97.4mg)的THF(3mL)溶液中，加入偶氮二羧酸二异丙酯(约1.9mol/L，甲苯溶液)(0.195mL)。在冰浴下搅拌20分钟后，向此混合物中加入乙酸(0.021mL)。于室温搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(29.6mg)。
参考例5-23-B
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
用参考例5-23-A代替参考例5-13-E，通过与参考例5-13-F相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：266(M+H)+
参考例5-24-A
rac-(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-5-E(50.0mg)的DMF(1.5mL)溶液中，加入氢化钠(约60％)(9.0mg)。在冰浴下搅拌20分钟后，向此混合物中加入碘甲烷(0.014mL)。于室温搅拌2小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(34.8mg)。
参考例5-24-B
rac-(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙-2-基)吡咯烷
用参考例5-24-A代替参考例5-13-E，通过与参考例5-13-F相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：238(M+H)+
参考例5-25-A
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羟基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-23-A(85.0mg)的甲醇(1mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.345mL)，将此混合物于40℃搅拌1小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.383mL)。向此混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(79.8mg)。
参考例5-25-B
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-25-A代替参考例5-5-E，通过与参考例5-24-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-25-C
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙-2-基)吡咯烷
用参考例5-25-B代替参考例5-13-E，通过与参考例5-13-F相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：238(M+H)+
参考例5-26-A
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-1-C代替参考例5-19-B，通过与参考例5-19-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-26-B
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-26-A代替参考例5-19-C，通过与参考例5-19-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-26-C
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-26-B(176mg)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.107mL)的THF(2mL)溶液中，加入TBAF(约1mol/L，THF溶液)(0.018mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。向此混合物中加入TBAF(约1mol/L，THF溶液)(1.20mL)。于室温搅拌过夜后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水和二氯甲烷。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～55/45)纯化，得到标题化合物(164mg)。
参考例5-26-D
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向参考例5-26-C(164mg)和DMAP(110mg)的甲苯(3.3mL)溶液中，加入氯硫代甲酸苯酯(0.086mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化。将所得化合物(54.0mg)溶解于甲苯(2mL)，将此混合物经氩气置换后，加温至80℃。向此混合物中分批加入三丁基氢化锡(0.115mL)和2,2’-偶氮双(异丁腈)(17.8mg)的甲苯(1mL)混悬液。将此混合物于80℃搅拌1小时。冷却至室温后，反应混合物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(19.2mg)。
参考例5-26-E
(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷盐酸盐
用参考例5-26-D代替参考例5-1-F，通过与参考例5-1-G相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：248(M+H)+
参考例5-27-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]乙酰胺
将参考例5-2-D(200mg)、4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液中(2mL)和乙酸乙酯(6mL)的混合物于室温搅拌13小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物溶解于THF(2mL)。在冰浴下，向此混合物中依次加入DIPEA(0.148mL)和乙酰氯(0.052mL)。于室温搅拌1小时后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～50/50)纯化，得到标题化合物(59.0mg)。
参考例5-27-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]乙酰胺
在氩气氛下，于50℃，将参考例5-27-A(58.0mg)、四(三苯基磷)钯(0)(23.0mg)和1,3-二甲基巴比妥酸(93.6mg)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(5mL)，然后加入碳酸钾(275mg)的水(3mL)溶液。搅拌数分钟后，分离有机层，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(50.0mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：251(M+H)+
参考例5-28-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基乙酰胺
在冰浴下，向参考例5-27-A(68.0mg)的DMF(1.5mL)溶液中，加入氢化钠(约60％)(15.0mg)。在冰浴下搅拌30分钟后，向此混合物中加入碘甲烷(0.029mL)。于室温搅拌6小时后，在冰浴下，向此混合物中加入氢化钠(约60％)(15.0mg)。在冰浴下搅拌30分钟后，向此混合物中加入碘甲烷(0.029mL)。于室温搅拌14小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(65.0mg)。
参考例5-28-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基乙酰胺
用参考例5-28-A代替参考例5-27-A，通过与参考例5-27-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：265(M+H)+
参考例5-29-A
(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例1-2-B(445mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中，滴加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.67mL)，将此混合物于室温搅拌100小时。将反应混合物注入至冰水中，向此混合物中加入碳酸钾(10.0g)。搅拌此混合物一段时间后，用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(125mg)。
参考例5-29-B
(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷
用参考例5-29-A代替参考例5-13-E，通过与参考例5-13-F相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：230(M+H)+
参考例5-30-A
(S)-N-[(1R)-3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]-1-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)丙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，于-78℃，向LDA(1.13mol/L，THF溶液)(0.550mL)的THF(3mL)溶液中加入氧杂环丁烷-3-甲腈(0.048mL)的THF(0.6mL)溶液。于同一温度搅拌30分钟后，于-78℃，向此混合物中加入参考例1-8-B(100mg)的THF(0.6mL)溶液。于-78℃搅拌2小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40～0/100)纯化，得到标题化合物(29.1mg)。
参考例5-30-B
3-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]氧杂环丁烷-3-甲腈
将参考例5-30-A(29.1mg)、THF(1mL)和浓盐酸(1mL)的混合物于室温搅拌30分钟。在冰浴下，向反应混合物中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(2.5mL)，搅拌此混合物。向此混合物中加入二氯甲烷和水。分离有机层，减压浓缩，得到粗品3-[(2R)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]氧杂环丁烷-3-甲腈(21.4mg)。在氩气氛下，在冰浴下，向所得化合物的乙醇(3mL)溶液中，加入5％铂碳(40.0mg)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(10.0mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：263(M+H)+
参考例5-31-A
(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基吡咯烷-2-甲腈
用参考例1-6-A代替参考例5-16-C，通过与参考例5-16-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-31-B
(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将参考例5-31-A(200mg)、烯丙基溴(0.126mL)、碳酸钾(257mg)和乙腈(3.0mL)的混合物于50℃搅拌2小时。冷却至室温后，过滤反应混合物，滤除不溶物。滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到标题化合物(209mg)。
参考例5-31-C
1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙-1-酮
用参考例5-31-B代替参考例1-10-D，通过与参考例1-10-E相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-31-D
(S)-N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
用参考例5-31-C代替参考例5-2-C，通过与参考例5-2-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-31-E
(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙-1-胺
于室温，将参考例5-31-D(80.0mg)和4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(1mL)的混合物搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，减压浓缩，得到标题化合物(51.0mg)。
参考例5-31-F
1-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]吡咯烷-2-酮
在冰浴下，向参考例5-31-E(32.0mg)、三乙胺(0.019mL)和THF(1mL)的混合物中，加入4-氯丁酰氯(0.015mL)。搅拌30分钟后，过滤反应混合物，滤除不溶物。滤液减压浓缩。在冰浴下，向残余物和THF(1mL)的混合物中，加入叔丁醇钾(67.8mg)。于室温搅拌1小时后，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～0/100)纯化，得到标题化合物(20.0mg)。
参考例5-31-G
1-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]乙基]吡咯烷-2-酮
用参考例5-31-F代替参考例5-2-D，通过与参考例5-2-E相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：293(M+H)+
参考例5-32-A
(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例1-10-C代替参考例5-8-E，通过与参考例5-8-F相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-32-B
2-[(2R,5S)-5-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]丙-2-醇
于室温，将参考例5-32-A(528mg)和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(5.0mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(315mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：242(M+H)+
参考例5-33-A
4-(苄氧基)-1-(3-氟苯基)-2-羟基丁-1-酮
在氩气氛下，于60℃，将参考例5-21-B(500mg)、NBS(65.4mg)和DMSO(3.65mL)的混合物搅拌24小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯、1mol/L硫代硫酸钠水溶液和水。分离有机层。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～70/30)纯化，得到标题化合物(242mg)。
参考例5-33-B
3-(苄氧基)-1-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙-1-醇
使用迪安斯塔克装置，将参考例5-33-A(0.870g)、乙二醇(1.70mL)和向甲苯磺酸一水合物(0.0574g)的甲苯(17.4mL)溶液回流2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25～50/50)纯化，得到标题化合物(0.985g)。
参考例5-33-C
3-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-1-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙-1-醇
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-33-B(0.984g)的乙醇(9.8mL)溶液中，加入10％钯碳(0.246g，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙-1,3-二醇(0.882g)。向所得化合物和叔丁基二甲基氯硅烷(0.468g)的DMF(7.2mL)溶液中，加入咪唑(0.241g)。将此混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～60/40)纯化，得到标题化合物(1.05g)。
参考例5-33-D
[3-(苄氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-33-C(1.05g)、溴苄(0.460mL)和四丁基碘化铵(1.42g)的DMF(21mL)溶液中，加入氢化钠(约60％)(155mg)。将此混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝92/8～80/20)纯化，得到标题化合物(1.06g)。
参考例5-33-E
3-(苄氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙-1-醇
在氩气氛下，向参考例5-33-D(1.06g)的THF(10.5mL)溶液中，加入TBAF(约1mol/L，THF溶液)(3.60mL)，将此混合物于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～50/50)纯化，得到标题化合物(0.790g)。
参考例5-33-F
3-(苄氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙醇
用参考例5-33-E代替参考例5-21-D，通过与参考例5-21-E相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-33-G
(S)-N-[3-(苄氧基)-3-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
用参考例5-33-F代替参考例5-21-E，通过与参考例5-21-F相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-33-H
(S)-N-[(2R)-4-(苄氧基)-1-氰基-4-[2-(3-氟苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]-1,1-二甲基丁-2-基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，于-78℃，向异丁腈(0.290mL)的THF(14mL)溶液中滴加LDA(1.13mol/L，THF溶液)(3.0mL)。于-78℃搅拌5分钟后，向此混合物中加入HMPA(1.10mL)。于-78℃搅拌15分钟后，向此混合物中加入参考例5-33-G(700mg)的THF(7mL)溶液。于-78℃搅拌40分钟后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。向此混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～40/60)纯化，得到标题化合物(830mg)。
参考例5-33-I
2-[(2R,4R)-4-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，于45℃，将参考例5-33-H(937mg)、THF(4.7mL)和浓盐酸(4.7mL)的混合物搅拌1.5小时。再将此混合物于60℃搅拌4小时，于70℃搅拌4小时。在冰浴下，向反应混合物中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)，搅拌此混合物。向此混合物中加入乙酸乙酯后，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～65/35)纯化，分别得到先洗脱出的2-[(2R,4S)-4-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈(115mg)和的后洗脱出的标题化合物(273mg)。
参考例5-33-J
2-[(2R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例5-33-I(29.9mg)的甲醇(1.2mL)溶液中，加入癸硼烷(8.2mg)，将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～60/40)纯化，得到标题化合物(25.6mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：339(M+H)+
参考例5-34-A
(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯
在氩气氛下，向镁(434mg)和THF(2mL)的混合物中加入微量碘。将此混合物加温至60℃后，滴加4-溴-2-氯-1-氟苯(3.58g)的THF(6.5mL)溶液(滴加期间温度保持在65℃)。将此混合物于60℃搅拌30分钟后，冷却至室温，得到(3-氯-4-氟苯基)溴化镁。在氩气氛下，于-40℃，向(R)-1-(叔丁氧羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸乙酯(2.00g)的THF(25mL)溶液中加入上述所得(3-氯-4-氟苯基)溴化镁。将此混合物于-40℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)和水(10mL)。于室温搅拌2小时后，向此混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，得到标题化合物(2.79g)。
参考例5-34-B
(2R,5S)-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
于室温，向参考例5-34-A(2.79g)的乙酸乙酯(16.8mL)溶液中加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(16.8mL)，将此混合物于同一温度搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(2R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯(1.81g)。在冰浴下，向10％铂碳(0.360g，湿重)的乙醇(18mL)混悬液中，加入上述所得化合物的乙醇(9mL)溶液中。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌3.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(1.20g)。
参考例5-34-C
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-34-B代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-34-D
(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-34-C代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-34-E
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-34-D(1.30g)的THF(13mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(2.20mL)，将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(1.22g)。
参考例5-34-F
(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-34-E代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-34-G
(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-34-F代替参考例1-7-B，通过与参考例1-7-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-34-H
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-34-G代替参考例5-11-G，通过与参考例5-11-H相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：267(M+H)+
参考例5-35-A
(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(5-氯-2-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯
用2-溴-4-氯-1-氟苯代替4-溴-2-氯-1-氟苯，通过与参考例5-34-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-35-B
(2R,5S)-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-35-A代替参考例5-34-A，通过与参考例5-34-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-35-C
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
用参考例5-35-B代替参考例1-1-B，通过与参考例1-1-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-35-D
(2R,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-35-C代替参考例1-1-C，通过与参考例1-2-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-35-E
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-35-D代替参考例5-34-D，通过与参考例5-34-E相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-35-F
(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-35-E代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-35-G
(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，向参考例5-35-F(230mg)、参考例1-3-A(10.8mg)、对甲苯磺酰氰(325mg)和乙醇(3.0mL)的混合物中，加入苯硅烷(0.095mL)。在氩气氛下，将此混合物于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，滤除不溶物。滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(159mg)。
参考例5-35-H
2-[(2R,5S)-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-35-G代替参考例1-7-C，通过与参考例1-7-D相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：267(M+H)+
参考例5-36-A
(2R)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-(3-氯-5-氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯
用3-氯-5-氟苯基溴化镁代替3-氟苯基溴化镁，通过与参考例1-1-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-36-B
(2R)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-羧酸乙酯
于室温，向参考例5-36-A(2.35g)的乙酸乙酯(8mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.8mL)，将此混合物于同一温度搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～60/40)纯化，得到标题化合物(1.44g)。
参考例5-36-C
(2R,5S)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
在氢气氛下，于室温，将参考例5-36-B(1.14g)、10％铂碳(0.114g，湿重)和乙醇(11.5mL)的混合物搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～70/30)纯化，得到标题化合物(0.710g)。
参考例5-36-D
(2R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-羧酸乙酯
于室温，向参考例5-36-C(0.887g)的THF(8mL)溶液中加入三乙胺(0.683mL)和二碳酸二叔丁酯(0.783g)，将此混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～70/30)纯化，得到标题化合物(1.24g)。
参考例5-36-E
(2R,5S)-2-乙酰基-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氩气氛下，于-50℃，向参考例5-36-D(1.21g)的THF(8.4mL)溶液中加入N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.637g)。于-50℃，向此混合物中滴加异丙基氯化镁(2.0mol/L，THF溶液)(6.53mL)。将此混合物在冰盐浴下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-[甲氧基(甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.42g)。在氩气氛下，在冰浴下，向所得化合物的THF(13mL)溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液)(2.18mL)。在冰浴下搅拌1小时后，向此混合物中加入甲基溴化镁(3.0mol/L，二乙醚溶液中)(0.500mL)。在冰浴下搅拌一段时间后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。于室温搅拌30分钟后，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝90/10～40/60)纯化，得到标题化合物(0.920g)。
参考例5-36-F
(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(丙-1-烯-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-36-E代替参考例1-2-B，通过与参考例1-2-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-36-G
(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
用参考例5-36-F代替参考例1-7-B，通过与参考例1-7-C相同的方法，得到标题化合物。
参考例5-36-H
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-36-G代替参考例1-7-C，通过与参考例1-7-D相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：267(M+H)+
参考例5-37-A
[4-(苄氧基)丁氧基](叔丁基)二苯硅烷
在冰浴下，向4-苄氧基-1-丁醇(1.94mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入叔丁基二苯基氯硅烷(3.42mL)、三乙胺(2.31mL)和DMAP(0.0136g)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝95/5～85/15)纯化，得到标题化合物(4.20g)。
参考例5-37-B
4-[(叔丁基二苯硅烷基)氧基]丁-1-醇
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-37-A(4.20g)的乙醇(42mL)溶液中，加入10％钯碳(420mg，湿重)和乙酸(2.41g)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物溶解于乙醇(42mL)。向此混合物中加入10％钯碳(420mg，湿重)和乙酸(2.41g)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(1.39g)。
参考例5-37-C
4-[(叔丁基二苯硅烷基)氧基]丁醇
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-37-B(1.39g)、TEMPO(0.0133g)、溴化钾(0.0507g)、二氯甲烷(6mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)的混合物中，滴加次氯酸钠五水合物(0.771g)的水(4mL)溶液和饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)的混合物。将此混合物在冰浴下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液(5mL)。于室温搅拌5分钟后，将此混合物用乙酸乙酯萃取。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(1.30g)。
参考例5-37-D
(S)-N-{4-[(叔丁基二苯硅烷基)氧基]亚丁基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
向参考例5-37-C(1.30g)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.483g)的甲苯(13mL)溶液中，加入硫酸铜(II)(0.382g)，将此混合物于60℃搅拌4小时。过滤反应混合物，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.69g)。
参考例5-37-E
(S)-N-[(2R)-5-[(叔丁基二苯硅烷基)氧基]-1-氰基-1,1-二甲基戊-2-基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，在冰浴下，向LDA(1.13mol/L，THF溶液)(12.2mL)中加入异丁腈(1.24mL)。将此混合物在冰浴下搅拌10分钟。冷却至-78℃后，向此混合物中滴加参考例5-37-D(1.69g)的THF(3.5mL)溶液。将此混合物于-78℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(1.35g)。
参考例5-37-F
(3R)-3-氨基-6-羟基-2,2-二甲基己腈
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-37-E(1.35g)的THF(2.7mL)混悬液中缓慢加入浓盐酸(2.27mL)。将此混合物于室温搅拌1小时。在冰盐浴下，向反应混合物中加入5mol/L氢氧化钠水溶液(5.4mL)。向此混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离水层。将水层减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和无水硫酸镁。搅拌20分钟后，过滤此混合物，滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.414g)。
参考例5-37-G
N-[(2R)-1-氰基-5-羟基-1,1-二甲基戊-2-基]氨甲酸叔丁酯
向参考例5-37-F(414mg)的THF(3mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(637mg)的THF(1mL)溶液。于室温搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～30/70)纯化，得到标题化合物(357mg)。
参考例5-37-H
(2R)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰浴下，向参考例5-37-G(250mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入2-羟基-2-偶氮金刚烷(15.0mg)和二乙酸碘苯(691mg)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(230mg)。
参考例5-37-I
2-[(2R)-5-(3-溴苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，于-40℃，向1-溴-3-碘苯(0.112mL)的THF(1.0mL)溶液中滴加异丙基氯化镁(2.0mol/L，THF溶液)(0.415mL)。于-40℃搅拌10分钟后，向此混合物中缓慢加入参考例5-37-H(104mg)的THF(1.0mL)溶液。于同一温度搅拌20分钟后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。于室温搅拌过夜后，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品N-[(2R)-5-(3-溴苯基)-1-氰基-1,1-二甲基-5-氧代戊烷-2-基]氨甲酸叔丁酯(213mg)。将所得化合物和4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(2mL)的混合物于室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20)纯化，得到标题化合物(100mg)。
参考例5-37-J
2-[(2R,5S)-5-(3-溴苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例5-37-I(100mg)的THF(1mL)和乙酸(0.197mL)溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(109mg)，将此混合物于45℃搅拌1.5小时。在冰浴下，向反应混合物中缓慢加入5mol/L氢氧化钠水溶液(1.0mL)。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(110mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：293(M+H)+
参考例5-38-A
(S)-N-{[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]亚甲基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-31-B(1.00g)的THF(10mL)溶液中，加入氢氯二茂锆(1.50g)。于室温搅拌1.5小时后，向此混合物中加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(0.784g)。于60℃搅拌3.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，将此混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(0.652g)。
参考例5-38-B
(S)-N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例5-38-A(534mg)和四丁基二氟三苯基硅酸铵(899mg)的THF(10mL)混悬液中，加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.269mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。在冰浴下，向此混合物中加入四丁基二氟三苯基硅酸铵(899mg)和(三氟甲基)三甲氧硅烷(0.269mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(425mg)。
参考例5-38-C
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
向参考例5-38-B(425mg)的甲醇(3mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(3mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向残余物、吡啶(0.243mL)和三乙胺(0.420mL)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入乙酸酐(0.142mL)，将此混合物于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化，得到标题化合物(283mg)。
参考例5-38-D
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙酰胺
在冰浴下，向参考例5-38-C(180mg)的DMF(2mL)溶液中，加入氢化钠(约60％)(31.0mg)。于同一温度搅拌30分钟后，向此混合物中加入碘甲烷(0.062mL)。于室温搅拌1.5小时后，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～60/40)纯化，得到标题化合物(175mg)。
参考例5-38-E
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙酰胺
用参考例5-38-D代替参考例5-27-A，通过与参考例5-27-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：335(M+H)+
参考例5-39-A
[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基](2,2,2-三氟乙基)胺
向参考例5-31-D(200mg)的甲醇(1mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(1mL)，将此混合物于室温搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入THF(2mL)和DMF(1mL)。在冰浴下，向此混合物中加入DIPEA(0.579mL)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙基酯(0.234mL)。将此混合物于室温搅拌19小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(125mg)。
参考例5-39-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
将参考例5-39-A(125mg)、乙酸酐(1mL)和DMAP(13.2g)的混合物于80℃搅拌2小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～50/50)纯化，得到标题化合物(100mg)。
参考例5-39-C
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
用参考例5-39-B代替参考例5-27-A，通过与参考例5-27-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：349(M+H)+
参考例5-40-A
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
用参考例5-38-C代替参考例5-27-A，通过与参考例5-27-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：321(M+H)+
参考例5-41-A
(R)-N-[(2S)-4-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]-1-氰基-1,1-二甲基丁-2-基]-2-甲基丙-2-亚磺酰胺
向3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]丙醇(7.38g)的甲醇(57mL)溶液中，加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙亚磺酰胺(3.72g)和硫酸铜(II)(2.93g)。将此混合物于室温搅拌1.5小时后，于60℃搅拌3小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗品(R)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(11.0g)。在氩气氛下，在冰盐浴下，向LDA(1.08mol/L，THF溶液)(100mL)和THF(100mL)的混合物中，加入异丁腈(9.64mL)。将此混合物冷却至-78℃后，加入上述所得(R)-N-{3-[2-(3-氯苯基)-1,3-二氧戊环-2-基]亚丙基}-2-甲基丙-2-亚磺酰胺的THF(20mL)溶液。于同一温度搅拌1小时后，向反应混合物中加入氯化铵水溶液。于室温搅拌10分钟后，向此混合物中加入乙酸乙酯。分离有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入TBME(50mL)，将此混合物减压浓缩。向残余物中加入TBME(70mL)和庚烷(35mL)。将此混合物于室温搅拌1小时后，在冰浴下搅拌1小时。过滤析出的固体后，于60℃减压干燥，得到标题化合物(6.63g)。
参考例5-41-B
2-[(2S)-5-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-2-基]-2-甲基丙腈
于45℃，向参考例5-41-A(6.60g)和乙腈(16.5mL)的混悬液中加入6mol/L盐酸(2.72mL)，将此混合物于同一温度搅拌2小时。在冰浴下，向反应混合物中加入乙酸异丙酯和5mol/L氢氧化钠水溶液(6.21mL)。将此混合物用碳酸氢钾水溶液调节至pH10以上。分离有机层。将有机层用饱和食盐水洗涤2次后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物和乙腈(16.5mL)的混合物中，加入6mol/L盐酸(2.72mL)。于45℃搅拌2小时后，向此混合物中加入浓盐酸(1.0mL)。将此混合物于45℃搅拌2小时。在冰浴下，向反应混合物中加入乙酸异丙酯。将此混合物用2mol/L氢氧化钠水溶液调节至pH10以上。分离有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(3.99g)。
参考例5-41-C
2-[(2S,5S)-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
将参考例5-41-B(1.00g)、硼烷-2-甲基吡啶复合物(0.867g)、乙酸(15mL)和甲醇(15mL)的混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入6mol/L盐酸(20mL)，将此混合物搅拌30分钟。将此混合物用5mol/L氢氧化钠水溶液调节至碱性。将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～65/35)纯化，然后通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(0.157g)。MS(ESI_APCI，m/z)：249(M+H)+
参考例6-1-A
6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸
向2-氧代戊二酸(2.00g)的乙醇(10mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(1.20mL)，将此混合物于60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用冰冷却。过滤析出的固体。将所得固体用二乙醚洗涤，得到标题化合物(2.04g)。
参考例6-1-B
2,3,4,5-四氢哒嗪-3-酮
将参考例6-1-A(2.00g)于220℃加热25分钟。冷却至室温后，得到标题化合物(1.19g)。
参考例6-1-C
4-[(4-溴-2-甲基苯基)甲基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮
于70℃，将参考例6-1-B(0.963g)、4-溴-2-甲基苯甲醛(1.95g)和氢氧化钾(0.5mol/L，乙醇溶液)(60mL)的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入二氯甲烷和2mol/L盐酸(30mL)。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(0.514g)。
参考例6-1-D
3-甲基-4-[(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
在一氧化碳气氛下，于110℃，将参考例6-1-C(514mg)、[1,1-双(二苯基磷基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加成物(150mg)、1,1’-双(二苯基磷基)二茂铁(204mg)、三乙胺(1.10mL)、DMAP(67.3mg)和乙醇(8mL)的NMP(8mL)溶液搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)纯化，得到标题化合物(315mg)。
参考例6-1-E
3-甲基-4-[(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酸
向参考例6-1-D(315mg)的THF(8mL)、甲醇(4mL)和水(0.25mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.75mL)。将此混合物于50℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入2mol/L盐酸(1.90mL)和水(8mL)，将此混合物于室温搅拌30分钟。过滤析出的固体。将所得固体用水洗涤后，于40℃减压干燥，得到标题化合物(277mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：243(M-H)-
参考例6-2-A
3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
向参考例2-1-A(200mg)的乙醇(4mL)混悬液中，加入浓硫酸(0.100mL)，将此混合物回流3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和水，搅拌此混合物。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(218mg)。
参考例6-2-B
3-甲基-4-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羰基)苯甲酸乙酯
在氩气氛下，于125℃，将参考例6-2-A(50.0mg)和重铬酸钠二水合物(208mg)的乙酸(4mL)混悬液搅拌24小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸、水和二氯甲烷。分离有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝92/8)纯化，得到标题化合物(9.8mg)。
参考例6-2-C
3-甲基-4-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羰基)苯甲酸
向参考例6-2-B(14.0mg)的THF(1mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.4mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.100mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.200mL)。将此混合物减压浓缩。残余物于60℃减压干燥2小时后，用室温减压干燥过夜，得到粗品标题化合物(23.0mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：271(M-H)-
参考例6-3-A
3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙烯基]苯甲酸乙酯
于室温，在氩气氛下，向甲基三苯基溴化磷(107mg)的THF(2.0mL)混悬液中加入双(三甲基硅烷基)酰胺钾(1.0mol/L，THF溶液)(0.270mL)，将此混合物于同一温度搅拌40分钟。在冰浴下，向反应混合物中加入参考例6-2-B(20.0mg)。将此混合物在冰浴下搅拌40分钟，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷、饱和氯化铵水溶液和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～30/70)纯化，得到标题化合物(15.0mg)。
参考例6-3-B
3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙基]苯甲酸乙酯
向参考例6-3-A(15.0mg)的乙醇(2mL)混悬液中，加入10％钯碳(30.0mg，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(14.0mg)。
参考例6-3-C
3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙基]苯甲酸
向参考例6-3-B(14.0mg)的THF(1mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.43mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.070mL)。于室温搅拌过夜后，向此混合物中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.070mL)。将此混合物于45℃搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.200mL)。于室温搅拌30分钟后，将此混合物减压浓缩。残余物于50℃减压干燥4小时，得到粗品标题化合物(27.1mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：271(M-H)-
参考例6-4-A
4-[羟基(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]-3-甲基苯甲酸乙酯
在冰浴下，向参考例6-2-B(40.0mg)的乙醇(3mL)溶液中，加入硼氢化钠(15.1mg)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中加入二氯甲烷、水、饱和氯化铵水溶液。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝95/5)纯化，得到标题化合物(19.5mg)。
参考例6-4-B
4-[羟基(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]-3-甲基苯甲酸
用参考例6-4-A代替参考例6-3-B，通过与参考例6-3-C相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：273(M-H)-
参考例6-5-A
4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
用4-羟基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-5-B
4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
将参考例6-5-A(1.12g)、CAN(4.86g)、乙腈(52mL)和水(11mL)的混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。向残余物中加入二乙醚，过滤此混合物。滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(0.556g)。
参考例6-5-C
4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
在微波照射下，于120℃，将参考例6-5-B(551mg)、2mol/L氢氧化钠水溶液(3.20mL)和甲醇(7mL)的混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入水、2mol/L盐酸(3.20mL)和二氯甲烷。将此混合物减压浓缩。残余物用水洗涤，得到标题化合物(439mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：247(M+H)+
参考例6-6-A
5-氟-4-甲基嘧啶-2-甲腈
在氩气氛下，于120℃，将2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(0.532g)、氰化锌(1.27g)、四(三苯基磷)钯(0)(0.419g)和DMF(10mL)的混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯后，将此混合物用硅藻土过滤。向滤液加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～70/30)纯化，得到标题化合物(0.393g)。
参考例6-6-B
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-4-甲基嘧啶-2-甲腈
将参考例6-6-A(293mg)、参考例2-7-C(300mg)、碳酸钾(253mg)和DMF(4mL)的混合物于60℃搅拌18小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层依次用水洗涤2次再用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～0/100)纯化，得到标题化合物(273mg)。
参考例6-6-C
4-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]嘧啶-2-甲腈
用参考例6-6-B代替参考例2-9-C，通过与参考例2-9-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-6-D
4-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]嘧啶-2-羧酸
将参考例6-6-C(148mg)和2mol/L氢氧化钠水溶液(1.50mL)的混合物于60℃搅拌1小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸(1.50mL)。将此混合物用2mol/L盐酸调节至酸性(pH达2～3)。将此混合物于0℃搅拌15分钟后，过滤析出的固体。将所得固体用水洗涤后，减压干燥，得到标题化合物(126mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：261(M-H)-
参考例6-7-A
5-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯
用5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯代替参考例2-7-A，通过与参考例2-7-D相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-7-B
6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡嗪-2-羧酸甲酯
用参考例6-7-A代替参考例2-4-A，通过与参考例2-4-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-7-C
6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡嗪-2-羧酸
用参考例6-7-B代替参考例6-2-B，通过与参考例6-2-C相同的方法，得到标题化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.38(3H,s),2.66(3H,s),7.39(1H,s),8.61(1H,s)
参考例6-8-A
2-苄基-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向6-甲基-3(2H)哒嗪酮(2.00g)和碳酸铯(8.87g)的DMF(36mL)混悬液中，加入溴苄(2.97mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水洗涤2次和用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(2.08g)。
参考例6-8-B
4-氨基-2-苄基-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
在微波照射下，于200℃，将参考例6-8-A(2.06g)和肼一水合物(10mL)的混合物搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和食盐水，将此混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(1.54g)。
参考例6-8-C
4-[(2-苄基-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基]-3-甲基苯甲酸乙酯
将参考例6-8-B(667mg)、[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基]硼酸(721mg)、乙酸铜(II)(506mg)、三乙胺(0.518mL)、分子筛4A(800mg)和二氯甲烷(18mL)的混合物于室温搅拌13小时。在冰浴下，向反应混合物中加入水。将此混合物用硅藻土过滤。向滤液中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～65/35)纯化，得到标题化合物(192mg)。
参考例6-8-D
3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸甲酯
向参考例6-8-C(90.0mg)的甲苯(2.5mL)溶液中，加入氯化铝(264mg)，将此混合物于90℃搅拌2小时。将反应混合物通过二氯甲烷稀释后，于0℃加入水。将此混合物用二氯甲烷萃取2次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入二乙醚(5mL)后，过滤析出的固体。将所得固体用二乙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(57.2mg)。
参考例6-8-E
3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酸
用参考例6-8-D代替参考例2-9-D，通过与参考例2-9-E相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：260(M+H)+
参考例6-9-A
3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-羟基苯甲酸甲酯
在氩气氛下，向3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(200mg)、原甲酸三乙酯(0.190mL)的乙二醇(1.0mL)混悬液中，加入四丁基三溴化铵(5.4mg)，将此混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝80/20～50/50)纯化，得到标题化合物(196mg)。
参考例6-9-B
3-(1,3-二氧戊环-2-基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
用参考例6-9-A代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-9-C
3-甲酰基-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
向参考例6-9-B(20.0mg)的THF(1mL)溶液中，加入2mol/L盐酸(1mL)，将此混合物于室温搅拌90分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷和2mol/L盐酸，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩，得到标题化合物(17.1mg)。
参考例6-9-D
3-(羟甲基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例6-9-C(16.6mg)的甲醇(2mL)混悬液中，加入硼氢化钠(3.4mg)，将此混合物于同一温度搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷和2mol/L盐酸，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩，得到标题化合物(16.5mg)。
参考例6-9-E
3-(氟甲基)-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
在氩气氛下，在冰盐浴下，向参考例6-9-D(15.5mg)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.007mL)，将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(14.3mg)。
参考例6-9-F
3-(氟甲基)-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸甲酯
向参考例6-9-E(14.3mg)的乙腈(1mL)和水(0.2mL)溶液中，加入CAN(57.1mg)，将此混合物于室温搅拌5小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和水，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝40/60～0/100)纯化，得到标题化合物(6.5mg)。
参考例6-9-G
3-(氟甲基)-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
用参考例6-9-F代替参考例6-2-B，通过与参考例6-2-C相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：279(M+H)+
参考例6-10-A
4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-3,5-二甲基苯甲酸甲酯
用4-羟基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-10-B
3,5-二甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
将参考例6-10-A(308mg)的乙酸(1.5mL)混悬液加热至65℃后，加入浓盐酸(1.5mL)。将此混合物于110℃搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水(7.5mL)。将此混合物在冰浴下搅拌后，过滤析出物，得到标题化合物(198mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：275(M+H)+
参考例6-11-A
4-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
用4-溴-3-氟-2-甲基苯酚代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-11-B
2-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯
用参考例6-11-A代替参考例2-8-A，通过与参考例2-8-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-11-C
2-氟-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
用参考例6-11-B代替参考例6-10-A，通过与参考例6-10-B相同的方法，得到标题化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.11(3H,d,J＝2.0Hz),2.18(3H,s),6.73(1H,s),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),7.70-7.78(1H,m),13.02(1H,brs)，13.12-13.32(1H,br)
参考例6-12-A
3-甲氧基-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸甲酯
用4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-12-B
3-甲氧基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
用参考例6-12-A代替参考例6-10-A，通过与参考例6-10-B相同的方法，得到标题化合物。1H-NMRδppm(DMSO-d6)：2.13(3H,s),3.83(3H,s),6.37(1H,s),7.24(1H,d,J＝8.3Hz),7.61(1H,dd,J＝1.8,8.3Hz),7.67(1H,d,J＝1.8Hz),12.91(1H,brs),13.00-13.40(1H,br)
参考例6-13-A
4-(4-溴-5-氟-2-甲基苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
用4-溴-5-氟-2-甲基苯酚代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-13-B
2-氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)-5-甲基苯甲酸乙酯
用参考例6-13-A代替参考例2-6-A，通过与参考例2-6-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-13-C
2-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
用参考例6-13-B代替参考例6-10-A，通过与参考例6-10-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：279(M+H)+
参考例6-14-A
4-(2,6-二氟-4-碘苯氧基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮
用2,6-二氟-4-碘苯酚代替3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯，通过与参考例2-2-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-14-B
3,5-二氟-4-({2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基}氧基)苯甲酸乙酯
用参考例6-14-A代替参考例2-6-A，通过与参考例2-6-B相同的方法，得到标题化合物。
参考例6-14-C
3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酸
用参考例6-14-B代替参考例6-10-A，通过与参考例6-10-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：281(M-H)-
参考例7-1-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]乙酰胺
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(55.5mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.028mL)和DMF(0.0015mL)，将此混合物于室温搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向参考例5-27-B(46.7mg)和DIPEA(0.066mL)的THF(2mL)溶液中，加入上述所得化合物的二氯甲烷(1mL)溶液中。将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用二氯甲烷萃取。有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(37.6mg)。
参考例7-1-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]乙酰胺
向参考例7-1-A(36.0mg)的乙醇(1.6mL)溶液中加入肼一水合物(约80％)(0.050mL)，将此混合物于50℃搅拌3.5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(5mL)。于室温搅拌5分钟后，过滤此混合物，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(26.3mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：322(M+H)+
参考例7-2-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基乙酰胺
用参考例5-28-B代替参考例5-27-B，通过与参考例7-1-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-2-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基乙酰胺
用参考例7-2-A代替参考例7-1-A，通过与参考例7-1-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：336(M+H)+
参考例7-3-A
2-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(153mg)的二氯甲烷(3.5mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.078mL)和DMF(0.005mL)，将此混合物于室温搅拌40分钟。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向参考例5-29-B(80.0mg)和DIPEA(0.182mL)的THF(2mL)溶液中，加入上述所得化合物的二氯甲烷(1mL)溶液。将此混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水。将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～65/35)纯化，得到标题化合物(126mg)。
参考例7-3-B
(2R)-2-氨基-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮
用参考例7-3-A代替参考例7-1-A，通过与参考例7-1-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：301(M+H)+
参考例7-4-A
(2R)-3-(苄氧基)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酸
向邻-苄基-N-(叔丁氧羰基)-D-丝氨酸(1.00g)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，加入4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(20mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物和三乙胺(0.480mL)的水(9.6mL)混悬液中依次加入N-乙氧基羰基邻苯二甲酰亚胺(717mg)和三乙胺(0.480mL)。将此混合物于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯、2mol/L盐酸和水。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(1.38g)。
参考例7-4-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基-3-(苄氧基)丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例7-4-A(130mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.046mL)和DMF(0.005mL)，将此混合物于室温搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物和参考例1-7-D(50.1mg)的THF(2mL)混悬液中，加入DIPEA(0.140mL)。将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和水。分离有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品2-[(2R,5S)-1-[(2R)-3-(苄氧基)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈。向所得化合物的乙醇(4mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.081mL)，将此混合物于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(19.3mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：426(M+H)+
参考例7-5-A
3-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]氧杂环丁烷-3-甲腈
用参考例5-30-B代替参考例1-8-D，通过与参考例3-10-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：334(M+H)+
参考例7-6-A
1-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]乙基]吡咯烷-2-酮
用参考例5-31-G代替参考例1-5-D，通过与参考例3-7-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：364(M+H)+
参考例7-7-A
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-3-(苄氧基)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例7-4-A(392mg)的二氯甲烷(4mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.155mL)和DMF(0.004mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向参考例1-7-D(200mg)和DIPEA(0.315mL)的THF(2mL)溶液中，加入上述所得化合物的THF(1mL)溶液。将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝75/25～40/60)纯化，得到标题化合物(220mg)。
参考例7-7-B
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-羟基丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，向参考例7-7-A(220mg)的二氯甲烷(4.4mL)溶液中加入氯化钛(IV)(0.220mL)，将此混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸、二氯甲烷和甲醇，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40～0/100)纯化，得到标题化合物(126mg)。
参考例7-7-C
2-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2S)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-3-氟丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，在冰盐浴下，向参考例7-7-B(96.6mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.054mL)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，将此混合物于同一温度搅拌80分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)纯化，得到标题化合物(70.6mg)。
参考例7-7-D
2-[(2R,5S)-1-[(2S)-2-氨基-3-氟丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例7-7-C(70.6mg)的乙醇(2mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.094mL)，将此混合物于45℃搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(56.2mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：338(M+H)+
参考例7-8-A
2-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3,5二氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
用参考例5-32-B代替参考例1-3-C，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-8-B
(2R)-2-氨基-1-[(2S,5R)-2-(3,5二氟苯基-)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]丙-1-酮
用参考例7-8-A代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：313(M+H)+
参考例7-9-A
2-[(2R,4R,5R)-4-(苄氧基)-1-[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用N-邻苯二甲酰甘氨酸和参考例5-33-J代替(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸和参考例1-3-C，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-9-B
2-[(2R,4R,5R)-1-(2-氨基乙酰基)-4-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例7-9-A(28.0mg)的乙醇(2mL)溶液中，加入肼一水合物(0.052mL)，将此混合物于45℃搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(20.2mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：396(M+H)+
参考例7-10-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-4-氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(246mg)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.145mL)和DMF(0.0025mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向参考例5-34-H(200mg)和2,6-二甲吡啶(0.174mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入上述所得化合物的二氯甲烷(1mL)溶液中。将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸和二氯甲烷。分离有机层。水层用二氯甲烷萃取，将萃取物与上述有机层合并。有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝65/35～25/75)纯化，得到标题化合物(338mg)。
参考例7-10-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
向参考例7-10-A(338mg)的乙醇(13.6mL)混悬液中，加入肼一水合物(0.355mL)，将此混合物于60℃搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(248mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：338(M+H)+
参考例7-11-A
2-[(2R,5S)-5-(5-氯-2-氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-35-H代替参考例5-34-H，通过与参考例7-10-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-11-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(5-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例7-11-A代替参考例7-1-A，通过与参考例7-1-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：338(M+H)+
参考例7-12-A
2-[(2R,5S)-5-(3-氯-5-氟苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-36-H代替参考例1-3-C，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-12-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例7-12-A代替参考例7-10-A，通过与参考例7-10-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：338(M+H)+
参考例7-13-A
2-[(2R,5S)-5-(3-溴苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-37-J代替参考例1-3-C，通过与参考例3-3-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-13-B
2-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-溴苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例7-13-A代替参考例3-3-A，通过与参考例3-3-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：364(M+H)+
参考例7-14-A
2-[(2R,4R,5R)-4-(苄氧基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例5-33-J代替参考例5-34-H，通过与参考例7-10-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-14-B
2-[(2R,4R,5R)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-4-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例7-14-A代替参考例7-10-A，通过与参考例7-10-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：410(M+H)+
参考例7-15-A
2-[(2R,4R,5R)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在冰浴下，向参考例7-14-A(89.8mg)的乙醇(3mL)溶液中加入10％钯碳(90.0mg，湿重)。在氢气氛下，将此混合物于室温搅拌4小时后于45℃搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝50/50～0/100)纯化，得到标题化合物(27.9mg)。
参考例7-15-B
2-[(2R,4S,5R)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-4-叠氮基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，向参考例7-15-A(14.4mg)和三苯基磷(25.2mg)的THF(1mL)溶液中，依次加入偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)(0.044mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.021mL)。将此混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～20/80)纯化，得到2-[(2R,4S,5R)-4-叠氮基-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈。向所得化合物的乙醇(2mL)溶液中，加入肼一水合物(0.031mL)，将此混合物于45℃搅拌2.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(24.7mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：345(M+H)+
参考例7-16-A
2-[(2R,4S,5R)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-4-氟-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在氩气氛下，于-78℃，向参考例7-15-A(20.0mg)的二氯甲烷(0.4mL)溶液中加入(二乙基氨基)三氟化硫(0.018mL)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中。将此混合物于-78℃搅拌10分钟后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入甲醇(0.2mL)。搅拌10分钟后，向此混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝70/30～30/70)纯化，得到2-[(2R,4S,5R)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]-4-氟-5-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈。向所得化合物的乙醇(2mL)混悬液中，加入肼一水合物(0.025mL)，将此混合物于45℃搅拌2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(16.8mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：322(M+H)+
参考例7-17-A
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙酰胺
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(108mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中，依次加入草酰氯(0.085mL)和DMF(0.003mL)，将此混合物于室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩。于-15℃，向参考例5-38-E(110mg)和2,6-二甲吡啶(0.076mL)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入上述所得化合物的二氯甲烷(1mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌5小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸和水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝40/60～0/100)纯化，得到标题化合物(141mg)。
参考例7-17-B
N-{1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}-N-甲基乙酰胺
向参考例7-17-A(140mg)的乙醇(5mL)溶液中，加入肼一水合物(0.131mL)。将此混合物于60℃搅拌2小时后，于室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，将此混合物用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到粗品标题化合物(97.3mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：406(M+H)+
参考例7-18-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
用参考例5-39-C代替参考例5-38-E，通过与参考例7-17-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-18-B
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]乙基]-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺
用参考例7-18-A代替参考例7-17-A，通过与参考例7-17-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：420(M+H)+
参考例7-19-A
N-{1-[(2R,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
用参考例5-40-A代替参考例5-38-E，通过与参考例7-17-A相同的方法，得到标题化合物。
参考例7-19-B
N-{1-[(2R,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
用参考例7-19-A代替参考例7-17-A，通过与参考例7-17-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：392(M+H)+
参考例7-20-A
2-[(2S,5S)-5-(3-氯苯基)-1-[(2R)-2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)丙酰基]吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
在冰浴下，向(R)-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸(200mg)、DMF(1滴)和二氯甲烷(3mL)的混合物中，滴加草酰氯(0.118mL)。于室温搅拌1小时后，将反应混合物减压浓缩。在冰浴下，向参考例5-41-C(50.0mg)、2,6-二甲吡啶(0.047mL)和乙酸异丙酯(0.5mL)的混合物中，加入上述所得化合物(71.6mg)的乙酸异丙酯(1mL)溶液。将此混合物在冰浴下搅拌30分钟后，于室温搅拌1小时。向此混合物中加入三乙胺(0.050mL)。搅拌1小时后，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝85/15～0/100)纯化，得到标题化合物(15.0mg)。
参考例7-20-B
2-[(2S,5S)-1-[(2R)-2-氨基丙酰基]-5-(3-氯苯基)吡咯烷-2-基]-2-甲基丙腈
用参考例7-20-A代替参考例7-10-A，通过与参考例7-10-B相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：320(M+H)+
参考例7-21-A
2-{2-[(2S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
向参考例5-18-A(99.0mg)和2-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)乙酰氯(121mg)的THF(4mL)混悬液中，加入DIPEA(0.157mL)，将此混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝60/40～20/80)纯化，得到标题化合物(87.5mg)。
参考例7-21-B
2-氨基-1-[(2S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基]乙-1-酮
向参考例7-21-A(100mg)的乙醇(3mL)溶液中，加入肼一水合物(约80％)(0.155mL)。将此混合物于40℃搅拌1小时后，于室温搅拌过夜。过滤反应混合物，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物(93.1mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：277(M+H)+
参考例8-1-A
(2R)-3-甲基-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)丁酸甲酯
于40℃，将参考例2-1-A(75.0mg)、D-缬氨酸甲酯盐酸盐(68.2mg)、EDC·HCl(77.9mg)、HOBT(47.1mg)和三乙胺(0.245mL)的DMF(2mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(59.3mg)。
参考例8-1-B
(2R)-3-甲基-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)丁酸
向参考例8-1-A(59.3mg)的THF(2mL)、甲醇(1mL)和水(0.18mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.320mL)，将此混合物于40℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.640mL)。搅拌10分钟后，将此混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(102mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：358(M+H)+
参考例8-2-A
(2R)-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)丁酸叔丁酯
于室温，将参考例2-1-A(75.0mg)、(2R)-2-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(79.6mg)、EDC·HCl(77.9mg)、HOBT(47.1mg)和三乙胺(0.245mL)的DMF(2mL)溶液中搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(79.3mg)。
参考例8-2-B
(2R)-2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)丁酸
向参考例8-2-A(79.3mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)，将此混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入甲苯，将此混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(83.6mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：344(M+H)+
参考例9-1-A
N-{2-[(2R,5S)-2-乙烯基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于130℃，将参考例5-1-G(40.0mg)、参考例4-1-B(52.2mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.185mL)和DIPEA(0.124mL)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化。向纯化后所得化合物中加入二乙醚(4mL)。过滤析出的固体，得到标题化合物(40.6mg)。
参考例9-2-A
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-{[(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰基]氨基}乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于130℃，将参考例5-2-E(57.7mg)、参考例4-1-B(58.2mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.210mL)和DIPEA(0.257mL)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液搅拌30分钟。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(26.7mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：610(M+H)+
参考例9-3-A
N-{2-[(2R,5S)-2-[(苄氧基)甲基]-2-乙烯基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，将参考例5-3-F(35.2mg)、参考例4-1-B(33.5mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.120mL)和DIPEA(0.079mL)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液，于110℃搅拌30分钟，于140℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～93/7)纯化，然后通过制备薄层色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝95/5)纯化，得到标题化合物(16.4mg)。
参考例9-4-A
N-[(1S)-1-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-[2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基]乙基]-N-甲基氨甲酸叔丁酯
于60℃，将参考例5-4-D(49.0mg)、参考例4-1-B(57.2mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.177mL)和DIPEA(0.140mL)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(22.0mg)。
参考例9-4-B
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(甲基氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐
于室温，将参考例9-4-A(20.0mg)、4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(0.5mL)和甲醇(2mL)的混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品标题化合物(24.3mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：520(M+H)+
参考例9-5-A
rac-N-{2-[(2S,3S,5S)-3-(苄氧基)-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-5-G代替参考例5-4-D，通过与参考例9-4-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：611(M+H)+
参考例9-6-A
N-{2-[(2S,5S)-2-乙烯基-2-乙基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，将参考例5-6-D(40.4mg)、参考例4-1-B(48.9mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.174mL)和DIPEA(0.116mL)的1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液，于130℃搅拌1小时，于150℃搅拌1小时。向反应混合物中加入水和二氯甲烷。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～92/8)纯化，然后通过制备薄层色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝16/1)纯化，得到标题化合物(8.0g)。
参考例9-7-A
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(3-羟基-2-甲基丁-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于90℃，将参考例5-20-D(50.1mg)、参考例4-1-B(69.3mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.235mL)和DIPEA(0.105mL)的1,2-二氯苯(1.5mL)溶液搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(11.8mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：549(M+H)+
参考例9-8-A
rac-(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-[2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)乙酰基]-2-(丙-2-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
用参考例5-23-B代替参考例5-20-D，通过与参考例9-7-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：563(M+H)+
参考例9-9-A
N-[(2R)-3-(苄氧基)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
于室温，将参考例7-4-B(19.3mg)、参考例2-3-B(24.3mg)、EDC·HCl(17.9mg)、HOBT(12.7mg)和三乙胺(0.052mL)的DMF(1mL)溶液搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到标题化合物(17.5mg)。MS(ESI_APCI，m/z)：666(M-H)-
参考例9-10-A
N-{2-[(2R,3R,5R)-3-(苄氧基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例7-9-B代替参考例7-4-B，通过与参考例9-9-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：636(M-H)-
参考例9-11-A
N-[(2R)-1-[(2R,3R,5R)-3-(苄氧基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例7-14-B代替参考例7-4-B，通过与参考例9-9-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：650(M-H)-
参考例9-12-A
N-[(2R)-1-[(2R,3S,5R)-3-叠氮基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例7-15-B代替参考例7-4-B，通过与参考例9-9-A相同的方法，得到标题化合物。MS(ESI_APCI，m/z)：587(M+H)+
代表性的参考例的化学结构式进一步示于下表中。
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
实施例3A-1
N-{2-[(2S,3S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于110℃，将参考例5-8-G(65.8mg)、参考例4-1-B(122mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.352mL)和DIPEA(0.157mL)的1,2-二氯甲烷(3mL)溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(115mg)。
实施例3A-2
N-{2-[(2S,3R,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-9-D代替参考例5-8-G，通过与实施例3A-1相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-3
N-{2-[(2R,5S)-2-氰基-5-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于110℃，将参考例5-7-B(30.0mg)、参考例4-1-B(45.9mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.275mL)和DIPEA(0.161mL)的1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100/0～92/8)纯化，得到标题化合物(31.3mg)。
实施例3A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-10-B代替参考例5-8-G，通过与实施例3A-1相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-5
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-11-H代替参考例1-3-C，通过与实施例1A-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-6
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲氧基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-12-B代替参考例5-8-G，通过与实施例3A-1相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-7
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(5-羟基-2-甲基戊-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于110℃，将参考例5-13-F(35.6mg)、参考例4-1-B(55.0mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.158mL)和DIPEA(0.070mL)的1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，得到2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)乙酸4-[(2R,5S)-5-(3-氟苯基)-1-[2-({3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯基}甲酰氨基)乙酰基]吡咯烷-2-基]-4-甲基戊酯(17.5mg)。向所得化合物(15.7mg)的THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.030mL)，将此混合物于50℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.060mL)。向此混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，将萃取物与上述有机层合并。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(5.6mg)。
实施例3A-8
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-甲基苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-14-G代替参考例1-3-C，通过与实施例1A-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-9
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-3-烯-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于130℃，将参考例5-15-B(33.0mg)、参考例4-1-B(62.2mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.166mL)和DIPEA(0.074mL)的1,2-二氯苯(1mL)溶液搅拌3小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(43.8mg)。
实施例3A-10
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[2-(1,3-噁唑-2-基)丙-2-基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-16-J代替参考例5-15-B，通过与实施例3A-9相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-11
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(1-羟基环戊基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于90℃，将参考例5-17-A(20.0mg)、参考例4-1-B(35.4mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.094mL)和DIPEA(0.042mL)的1,2-二氯苯(1mL)溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～94/6)纯化，得到标题化合物(33.7mg)。
实施例3A-12
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-环己基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于130℃，将参考例5-19-I(51.7mg)、参考例4-1-B(88.6mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.235mL)和DIPEA(0.140mL)的1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷。分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～94/6)纯化，然后通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～10/90)纯化，得到标题化合物(26.2mg)。
实施例3A-13
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-21-I代替参考例5-15-B，通过与实施例3A-9相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-14
rac-N-{2-[(2S,5S)-3,3-二氟-5-(3-氟苯基)-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-22-B代替参考例5-15-B，通过与实施例3A-9相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-15
rac-N-{2-[(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-24-B代替参考例5-15-B，通过与实施例3A-9相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-16
rac-N-{2-[(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-甲氧基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-25-C代替参考例5-15-B，通过与实施例3A-9相同的方法，得到标题化合物。
实施例3A-17
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例5-26-E代替参考例5-19-I，通过与实施例3A-12相同的方法，得到标题化合物。
实施例3B-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丁-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在微波照射下，于90℃，将参考例1-1-D(61.9mg)、参考例8-2-B(68.1mg)、T3P(50％乙酸乙酯溶液，约1.7mol/L)(0.235mL)和DIPEA(0.345mL)的1,2-二氯乙烷(1.5mL)溶液搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液、水和二氯甲烷，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～90/10)纯化，然后用ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(36.0mg)。
实施例3C-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例8-1-B代替参考例8-2-B，通过与实施例3B-1相同的方法，得到标题化合物。
实施例4A-1
N-{2-[(2S,5R)-5-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基-2-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
于40℃，将参考例7-21-B(68.1mg)、参考例2-1-A(88.9mg)、EDC·HCl(75.5mg)、HOBT(49.9mg)和三乙胺(0.172mL)的DMF(2mL)溶液搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液和水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～94/6)纯化，然后通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～10/90)纯化，得到标题化合物(43.0mg)。
实施例4A-2
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羰基)苯甲酰胺
用参考例6-2-C和参考例3-1-B代替参考例2-1-A和参考例3-2-B，通过与实施例2B-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例4A-3
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[1-(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺
用参考例6-3-C和参考例3-1-B代替参考例2-1-A和参考例3-2-B，通过与实施例2B-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例4A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-4-[羟基(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]-3-甲基苯甲酰胺
用参考例6-4-B和参考例3-1-B代替参考例2-1-A和参考例3-2-B，通过与实施例2B-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例4A-5
N-{2-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-2-C代替参考例2-3-B，通过与实施例2A-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例4A-6
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-2-C和参考例3-9-B代替参考例2-3-B和参考例3-5-B，通过与实施例2A-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例4A-7
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例3-9-B代替参考例3-5-B，通过与实施例2A-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-1
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例3-3-B代替参考例3-2-B，通过与实施例2B-3相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C31H35FN5O3(M+H)+的计算值：544.2718，测定值：544.2719
实施例4B-2
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例6-1-E和参考例3-3-B代替参考例2-1-A和参考例3-2-B，通过与实施例2B-3相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H33FN5O3(M+H)+的计算值：530.2562，测定值：530.2565
实施例4B-3
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(N-甲基乙酰氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
向参考例2-1-A(61.7mg)、参考例7-2-B(40.0mg)、HOBT(24.1mg)和三乙胺(0.050mL)的乙腈(1.5mL)混悬液中，加入EDC·HCl(45.7mg)，将此混合物于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将此混合物用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(53.6mg)。
HRMS(ESI)C32H38FN5NaO4(M+Na)+的计算值：598.2800，测定值：598.2800
实施例4B-4
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]嘧啶-2-甲酰胺
用参考例6-6-D代替参考例2-5-D，通过与实施例2B-2相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C28H31ClN7O4(M+H)+的计算值：564.2121，测定值：564.2120
实施例4B-5
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基环丁基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例3-11-A代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C31H33ClN5O4(M+H)+的计算值：574.2216，测定值：574.2215
实施例4B-6
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例7-5-A代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H31ClN5O5(M+H)+的计算值：576.2008，测定值：576.2007
实施例4B-7
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
向参考例2-3-B(19.5mg)、参考例7-6-A(18.2mg)、HOBT(8.1mg)、三乙胺(0.064mL)和DMF(2mL)的混合物中，加入EDC·HCl(14.4mg)。将此混合物于室温搅拌2小时，于40℃搅拌3小时，于50℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(9.5mg)。
HRMS(ESI)C32H36ClN5NaO5(M+Na)+的计算值：628.2297，测定值：628.2297
实施例4B-8
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D代替参考例2-3-B，通过与实施例4B-7相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C31H36ClN6O5(M+H)+的计算值：607.2430，测定值：607.2431
实施例4B-9
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基]苯甲酰胺
用参考例6-8-E代替参考例2-5-D，通过与实施例2B-2相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H34ClN6O3(M+H)+的计算值：561.2375，测定值：561.2372
实施例4B-10
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例3-3-B代替参考例3-4-C，通过与实施例2B-2相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H32FN6O4(M+H)+的计算值：547.2464，测定值：547.2462
实施例4B-11
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(3-氰基氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-8-D和参考例7-5-A代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H30ClFN5O5(M+H)+的计算值：594.1914，测定值：594.1912
实施例4B-12
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-(氟甲基)-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-9-G和参考例3-7-A代替参考例2-8-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-19相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H33ClFN4O5(M+H)+的计算值：571.2118，测定值：571.2119
实施例4B-13
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3,5-二甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-10-B和参考例3-7-A代替参考例2-5-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-2相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H36ClN4O5(M+H)+的计算值：567.2369，测定值：567.2366
实施例4B-14
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-2-氟-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-11-C代替参考例2-6-D，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H32ClFN5O4(M+H)+的计算值：580.2121，测定值：580.2122
实施例4B-15
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲氧基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-12-B代替参考例2-6-D，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H33ClN5O5(M+H)+的计算值：578.2165，测定值：578.2164
实施例4B-16
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-2-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-13-C代替参考例2-6-D，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H32ClFN5O4(M+H)+的计算值：580.2121，测定值：580.2121
实施例4B-17
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-14-C代替参考例2-6-D，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H29ClF2N5O4(M+H)+的计算值：584.1871，测定值：584.1871
实施例4B-18
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例3-2-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H34FN4O5(M+H)+的计算值：537.2508，测定值：537.2507
实施例4B-19
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
向参考例2-5-D(23.2mg)、参考例7-10-B(25.0mg)、HOBT(13.0mg)、三乙胺(0.052mL)的乙腈(2mL)溶液中，加入EDC·HCl(18.4mg)，将此混合物于室温搅拌6小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝95/5～90/10)纯化，得到标题化合物(17.7mg)。
HRMS(ESI)C29H31ClFN6O4(M+H)+的计算值：581.2074，测定值：581.2071
实施例4B-20
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-8-D代替参考例2-5-D，通过与实施例4B-19相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H31ClF2N5O4(M+H)+的计算值：598.2027，测定值：598.2028
实施例4B-21
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D和参考例7-11-B代替参考例2-3-B和参考例7-6-A，通过与实施例4B-7相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H31ClFN6O4(M+H)+的计算值：581.2074，测定值：581.2072
实施例4B-22
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-8-D和参考例7-11-B代替参考例2-3-B和参考例7-6-A，通过与实施例4B-7相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H31ClF2N5O4(M+H)+的计算值：598.2027，测定值：598.2028
实施例4B-23
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(5-氯-2-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-14-C和参考例7-11-B代替参考例2-3-B和参考例7-6-A，通过与实施例4B-7相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H28ClF3N5O4(M+H)+的计算值：602.1776，测定值：602.1777
实施例4B-24
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
于室温，向参考例7-12-B(23.2mg)的DMF(1mL)溶液中，依次加入参考例2-3-B(19.7mg)、HOBT(12.1mg)和三乙胺(0.014mL)。向此混合物中加入EDC·HCl(17.1mg)。于室温搅拌4小时后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，搅拌此混合物一段时间。分离有机层。将有机层用水洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～80/20)纯化，得到标题化合物(29.2mg)。
HRMS(ESI)C30H32ClFN5O4(M+H)+的计算值：580.2121，测定值：580.2122
实施例4B-25
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D代替参考例2-3-B，通过与实施例4B-24相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H31ClFN6O4(M+H)+的计算值：581.2074，测定值：581.2071
实施例4B-26
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-8-D代替参考例2-3-B，通过与实施例4B-24相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H31ClF2N5O4(M+H)+的计算值：598.2027，测定值：598.2026
实施例4B-27
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-14-C代替参考例2-3-B，通过与实施例4B-24相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H28ClF3N5O4(M+H)+的计算值：602.1776，测定值：602.1774
实施例4B-28
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B代替参考例2-5-D，通过与实施例4B-19相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H32ClFN5O4(M+H)+的计算值：580.2121，测定值：580.2121
实施例4B-29
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3,5-二氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-14-C代替参考例2-5-D，通过与实施例4B-19相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C29H28ClF3N5O4(M+H)+的计算值：602.1776，测定值：602.1775
实施例4B-30
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-溴苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-5-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-8-D和参考例7-13-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H32BrFN5O4(M+H)+的计算值：626.1601，测定值：626.1601
实施例4B-31
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[2,2,2-三氟-1-(N-甲基乙酰氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例7-17-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C31H34ClF3N5O5(M+H)+的计算值：648.2195，测定值：648.2194
实施例4B-32
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[2,2,2-三氟-1-(N-甲基乙酰氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D和参考例7-17-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H33ClF3N6O5(M+H)+的计算值：649.2148，测定值：649.2146
实施例4B-33
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-[N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰氨基]乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D和参考例7-18-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C31H35ClF3N6O5(M+H)+的计算值：663.2304，测定值：663.2301
实施例4B-34
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-乙酰氨基乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例7-1-B代替参考例7-2-B，通过与实施例4B-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-35
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例6-5-C和参考例3-3-B代替参考例2-1-A和参考例3-2-B，通过与实施例2B-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-36
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-氟-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-2-C和参考例7-3-B代替参考例2-5-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-37
N-[(2R)-1-[(2R,5S)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例7-3-B代替参考例2-5-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-2相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-38
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡嗪-2-甲酰胺
用参考例6-7-C代替参考例2-6-D，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-39
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3,5-二氟苯基)-5-(2-羟基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例7-8-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-40
N-[(2R)-1-[(2R,3S,5R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-3-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例7-16-A代替参考例2-8-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-19相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-41
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-[(1S)-1-[N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰氨基]乙基]吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例2-3-B和参考例7-18-B代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-42
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-乙酰氨基-2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D和参考例7-19-B代替参考例2-3-B和参考例3-4-C，通过与实施例2B-1相同的方法，得到标题化合物。
实施例4B-43
N-[(2R)-1-[(2S,5S)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
于50℃，将参考例2-3-B(6.3mg)、参考例7-20-B(7.0mg)、EDC·HCl(5.0mg)、HOBT一水合物(3.7mg)和DMF(1mL)的混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入水，将此混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(11.3mg)。
实施例4C-1
N-[(2S)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-3-氟-1-氧代丙-2-基]-6-甲基-5-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]吡啶-2-甲酰胺
用参考例2-5-D和参考例7-7-D代替参考例2-6-D和参考例3-4-C，通过与实施例2B-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例5A-1
N-{2-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-氨基乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐
将参考例9-2-A(25.0mg)、4mol/L氯化氢-1,4-二氧六环溶液(0.030mL)和甲醇(1mL)的混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(25.1mg)。
实施例5A-2
N-{2-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-(二甲基氨基)乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
向实施例5A-1(14.5mg)、37％甲醛(0.012mL)、三乙胺(0.004mL)、乙酸(0.009mL)和THF(2mL)的混合物，加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.7mg)。于室温搅拌30分钟后，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液。搅拌10分钟后，向此混合物中加入二氯甲烷。分离有机层，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～70/30)纯化，得到标题化合物(6.9mg)。
实施例5A-3
N-{2-[(2R,5S)-2-[(1S)-1-乙酰氨基乙基]-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在冰浴下，向实施例5A-1(14.5mg)、三乙胺(0.013mL)和THF(2mL)的混合物中加入乙酰氯(0.006mL)。于室温搅拌30分钟，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～30/70)纯化，得到标题化合物(8.3mg)。
实施例5A-4
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(苯甲酰氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用氯苄代替乙酰氯，通过与实施例5A-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例5A-5
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-[(1S)-1-(N-甲基乙酰氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例9-4-B代替参考例5A-1，通过与实施例5A-3相同的方法，得到标题化合物。
实施例5A-6
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在冰浴下，向实施例1A-3(9.7mg)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中，加入3-氯过苯甲酸(约70％)(11.0mg)，将此混合物于同一温度搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～95/5)纯化，得到标题化合物(6.1mg)。
实施例5A-7
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基丁-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在冰浴下，向实施例3A-9(33.0mg)的THF(0.6mL)和甲醇(0.6mL)溶液中，加入5％铂碳(7.0mg)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1.5小时。将反应混合物用硅藻土过滤。滤液减压浓缩，得到标题化合物(28.1mg)。
实施例5A-8
N-{2-[(2S,5S)-2-乙基-5-(3-氟苯基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
向参考例9-3-A(14.0mg)的乙醇(2mL)溶液中，加入10％钯碳(4.9mg，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌1小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(6.7mg)。
实施例5A-9
N-{2-[(2S,5S)-2-乙基-2-(甲氧基甲基)-5-苯基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例9-1-A代替参考例9-3-A，通过与实施例5A-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例5A-10
N-{2-[(5S)-2,2-二乙基-5-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例9-6-A代替参考例9-3-A，通过与实施例5A-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例5A-11
rac-N-{2-[(2S,3S,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羟基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
用参考例9-5-A代替参考例9-3-A，通过与实施例5A-8相同的方法，得到标题化合物。
实施例5A-12
rac-N-{2-[(2S,3R,5S)-5-(3-氟苯基)-3-羟基-2-(丙-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
向参考例9-8-A(19.0mg)的甲醇(1mL)溶液中，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.050mL)。于40℃搅拌2小时后，向反应混合物中加入2mol/L盐酸(0.060mL)。将此混合物减压浓缩。向残余物中加入水，将此混合物用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物通过氨基硅胶柱色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇＝100/0～85/15)纯化，得到标题化合物(15.1mg)。
实施例5A-13
N-{2-[(2R,3R,5R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
在冰浴下，向参考例9-10-A(17.0mg)的乙醇(2mL)溶液中，加入10％钯碳(20.0mg，湿重)。在氢气氛下，于室温，将此混合物搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(7.1mg)。
实施例5A-14
N-{2-[(2S,5R)-2-(3-氟苯基)-5-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基]苯甲酰胺
在冰浴下，向参考例9-7-A(12.0mg)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中，加入DMP(13.0mg)。于室温搅拌1.5小时后，向此混合物中加入DMP(2.8mg)。于室温搅拌1.5小时后，向反应混合物中加入1mol/L硫代硫酸钠水溶液(0.5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1.5mL)和水，将此混合物于室温搅拌10分钟。将此混合物用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝90/10～10/90)纯化，得到标题化合物(5.4mg)。
实施例5B-1
N-[(2R)-1-[(2R,3R,5R)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例9-11-A代替参考例9-10-A，通过与实施例5A-13相同的方法，得到标题化合物。
HRMS(ESI)C30H33FN5O5(M+H)+的计算值：562.2460，测定值：562.2463
实施例5B-2
N-[(2R)-1-[(2R,3S,5R)-3-氨基-5-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基]-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
用参考例9-12-A代替参考例9-10-A，通过与实施例5A-13相同的方法，得到标题化合物。
实施例5C-1
N-[(2R)-1-[(2S,5R)-2-(3-氯苯基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-3-羟基-1-氧代丙-2-基]-3-甲基-4-[(6-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)氧基]苯甲酰胺
在氩气氛下，在冰浴下，向参考例9-9-A(17.5mg)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入氯化钛(IV)(0.029mL)。将此混合物在冰浴下搅拌100分钟，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入二氯甲烷和2mol/L盐酸，搅拌此混合物。分离有机层，减压浓缩。残余物通过ODS柱色谱法(洗脱剂：水/乙腈＝70/30～20/80)纯化，得到标题化合物(5.2mg)。
实施例的化学结构式、物理数据和Ki值(参照试验例1)进一步示于下表。
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
试验例1
在SK-N-MC细胞膜中通过放射性配体的结合评价确定对CGRP受体的结合亲和性
化合物对人CGRP受体的结合亲和性试验，通过在人神经母细胞瘤细胞株SK-N-MC细胞膜中抑制放射性标记配体[125I]-CGRP的结合而实施。
放射性同位素结合评价中，使用由内源性表达CGRP受体的SK-N-MC细胞(参照Muff等人,Ann N Y Acad Sci.1992；657:106-116)制得的细胞膜。使用96孔微板，以各孔的总体积200μL进行放射性配体结合试验。在由50mM的Tris-HCl、5mM的MgCl2和0.1％牛血清白蛋白所构成的试验缓冲液(pH7.4)中，将溶解于二甲基亚砜(DMSO)、经梯度稀释的化合物2.5μL与SK-N-MC细胞膜(各孔的膜蛋白40μg)、[125I]-CGRP(Perkin Elmer NEX354，最终浓度150pM)混合。于室温，将评价板在板振动机上一边振动一边孵育90分钟。通过预先浸渍了0.3％聚乙烯亚胺(PEI)的GF/C玻璃纤维过滤板(Merck Millipore)的过滤终止孵育。用冰冷的试验缓冲液300μL洗涤过滤板4次。使过滤板干燥后，向各孔添加100μL的闪烁液(Perkin Elmer,MicroScint-20)，利用闪烁计数器NXT(Perkin Elmer)计算放射活性。在1.25μM的未标记人α-CGRP(Bachem)的存在下确定非特异性的结合活性。使用下式，将放射活性转换为特异性结合的百分比。
[数1]
式中，Y为实际测得的放射活性，Ymax为总结合活性，Ymin为非特异性结合活性。
使用Prism(GraphPad Inc.)，由这些数据确定用于抑制50％放射性配体的结合所必需的化合物的浓度(IC50)。然后使用下述Cheng-Prusoff式将IC50值转换为平衡解离常数(Ki)(参照Cheng and Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099-3108)。
[数2]
式中，[L]为放射性配体的浓度，Kd为对于通过使用[125I]-CGRP进行的饱和结合试验所确定的放射性配体的受体所观察到的解离常数。
如表4至表8、和表17至表31所示，可知本发明的化合物显示对人CGRP受体的高的结合亲和性。
试验例2
在SK-N-MC细胞中通过CGRP诱导性cAMP生成的抑制确定功能性受体拮抗作用
在含有10％FBS、1mM的丙酮酸钠、非必需氨基酸、0.5U的青霉素和0.5μg的链霉素的MEM中培养内源性表达CGRP受体的人神经母细胞瘤细胞株SK-N-MC细胞(参照Muff等人,Ann N Y Acad Sci.1992；657:106-116)。通过胰蛋白酶-EDTA处理收集这些细胞，得到试验缓冲液(含有0.1％的牛血清白蛋白、30μM的咯利普兰、L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和25mM的HEPES，且不含酚红的DMEM)中的细胞混悬液。
使用96孔微板(NUNC)，以各孔中的总体积100μL进行cAMP生成试验，使用HTRFcAMP HiRange试剂盒(Cisbio)确定cAMP生成量。简言之，将含有15000个细胞的50μL的SK-N-MC细胞混悬液添加至各孔后，添加25μL试验化合物溶液，于37℃孵育30分钟。然后，添加25μL的人α-CGRP(Bachem，最终浓度3nM))，再于37℃孵育15分钟。通过与细胞裂解液(Cisbio)于37℃孵育30分钟终止反应。根据制造商的说明书，在384孔白色微板(CORNING)内处理所得的细胞裂解液，然后使用酶标仪(インフィニティM1000，Tecan)测定荧光。使用标准曲线将所得数据转换为各样品的cAMP含量。使用Prism(Graph Pad Software Inc.)，将数据作为对照值的百分比相对于试验化合物浓度进行绘图，得到以下所示的IC50值。
[表32]
[表33]
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM) 实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)
3A-5 0.68 4B-18 0.13
3A-8 0.36 4B-19 0.04
3B-1 0.31 4B-20 0.03
4A-5 0.13 4B-21 0.13
4A-7 0.02 4B-22 0.04
4B-1 0.14 4B-23 0.02
4B-2 0.16 4B-24 0.01
4B-3 0.10 4B-25 0.05
4B-4 0.03 4B-26 0.02
4B-5 0.02 4B-27 0.03
4B-6 0.03 4B-28 0.01
4B-7 0.03 4B-29 0.04
4B-8 0.04 4B-30 0.02
4B-9 0.09 4B-31 0.01
4B-10 0.08 4B-32 0.01
4B-11 0.02 4B-33 0.03
4B-12 0.16 4B-35 0.27
4B-13 0.02 4B-36 0.69
4B-14 0.19 4B-37 0.20
4B-15 0.17 4B-38 0.36
4B-16 0.03 4B-39 0.21
4B-17 0.02 4B-43 0.35
[表34]
如上表所示，可知本发明的化合物显示了人CGRP受体的拮抗作用。
产业上的可利用性
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，由于具有优越的CGRP受体拮抗作用，因此可用于作为治疗与CGRP受体相关的各种疾病的药物。

Claims (15)

1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
[式中，
环W为选自以下(a)～(d)的基团：
(a)C3-6环烷基，
(b)可以具有选自取代基组A的任意基团的苯基，
(c)可以具有选自取代基组A的任意基团的6元环芳香族杂环，和
(d)可以具有选自取代基组A的任意基团的5元环芳香族杂环；
X为选自以下(a)～(g)的基团：
(a)可以具有选自取代基组B的任意基团的碳原子，
(b)可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子，
(c)氧原子，
(d)-(C＝O)-，
(e)硫原子，
(f)-SO-，和
(g)-SO2-；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为＝CH-、＝CR8-或氮原子；
R8为卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、或-CO2Rc；
Ra和Rb各自独立地为氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或羟基C1-6烷基；
Rc为氢原子或C1-6烷基；
R1为选自以下(a)～(j)的基团：
[化2]
和(j)氰基；
(式中，标注*的键为与式(I)的吡咯烷环的键合部位；
X1为选自以下(a)～(e)的基团：
(a)可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子，
(b)氧原子，
(c)硫原子，
(d)-SO-，和
(e)-SO2-；
R1a和R1b各自独立地为氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、或卤代C1-6烷氧基；
R1c为选自以下(a)～(r)的基团：
(a)可以具有选自取代基组D的任意基团的C1-6烷基，
(b)可以具有选自取代基组E的任意基团的苯基，
(c)可以具有选自取代基组E的任意基团的6元环芳香族杂环，
(d)可以具有选自取代基组E的任意基团的5元环芳香族杂环，
(e)氢原子，
(f)卤原子，
(g)C1-6烷氧基，
(h)卤代C1-6烷氧基，
(i)C1-6烷基硫基，
(j)C1-6烷基亚磺酰基，
(k)C1-6烷基磺酰基，
(l)C3-6环烷基，
(m)羟基，
(n)氰基，
(o)C2-7酰基，
(p)C2-6烯基，
(q)C2-6炔基，和
(r)-NRaRb；
R1d为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NRaRb、或可以具有选自取代基组E的任意基团的苯基；
R1e为氢原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m为1～4的整数；
n和p各自独立地为1～3的整数)；
R2、R3a、R3b、R4a、R4b和R5各自独立地为氢原子、卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、氰基、或-NRaRb；
R6为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、或羟基C1-6烷基；
R7为氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、或卤代C1-6烷基；
取代基组A为由卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、氰基、-NRaRb、-CONRaRb、和-CO2Rc所构成的组；
取代基组B为由卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、和羟基所构成的组；
取代基组C为由C1-6烷基、卤代C1-6烷基、和C3-6环烷基所构成的组；
取代基组D为由卤原子、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-6环烷基、羟基、氰基、和-NRaRb所构成的组；
取代基组E为由卤原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C3-6环烷基、羟基、和氰基所构成的组]。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为氢原子。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3a、R3b、R4a和R4b为氢原子。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
环W为C3-6环烷基、或可以具有选自取代基组A的任意基团的苯基；
取代基组A与权利要求1含义相同。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X为选自以下(a)～(c)的基团：
(a)可以具有选自取代基组B的任意基团的碳原子，
(b)可以具有选自取代基组C的任意基团的氮原子，和
(c)氧原子；
取代基组B和取代基组C与权利要求1含义相同。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为选自以下(a)～(d)和(g)的基团：
[化3]
和
[化4]
(式中，*、X1、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、m、n和p分别与权利要求1含义相同)。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式：
[化5]
所示的基团为选自以下(a)～(f)的基团的化合物；
[化6]
和
[化7]
(式中，R8a为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
R8b为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；
标注**的键为与X的键合部位，标注***的键为与式(I)的羰基的键合部位)。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为氧原子；
R1a和R1b各自独立地为氢原子、卤原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
R1c为选自以下(a)～(l)的基团：
(a)可以具有选自取代基组D1的任意基团的C1-6烷基，
(b)噁唑基，
(c)氢原子，
(d)卤原子，
(e)C1-6烷氧基，
(f)C1-6烷基硫基，
(g)C1-6烷基磺酰基，
(h)羟基，
(i)氰基，
(j)C2-7酰基，
(k)C2-6烯基，和
(l)-NRaaRbb；
R1d为C1-6烷基或苯基；
R1e为氢原子或C1-6烷基；
取代基组D1为由卤原子和羟基所构成的组；
Raa和Rbb各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6为氢原子、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、或单氟甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7为氢原子或甲基。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为式(IA)所示的化合物：
[化8]
[式中，
R9和R10各自独立地为氢原子、氟原子、或氯原子；
Xa为-CH2-或-O-；
式：
[化9]
所示的基团为选自以下(a)～(h)的基团：
[化10]
和
[化11]
(式中，标注**的键为与Xa的键合部位，标注***的键为与式(IA)的羰基的键合部位)；
R1f为选自以下(a)～(g)的基团：
[化12]
和
[化13]
(式中，标注*的键为与式(IA)的吡咯烷环的键合部位)；
R6a为氢原子、甲基、或乙基]。
13.一种下式所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化14]
14.一种药物组合物，其含有根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药物添加剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其为用于治疗偏头痛的药物组合物。
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