TW201529574A - 磺醯胺衍生物及其醫藥用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於提供一種具有對α4β1之效果為低,對α4β7之效果為高之選擇性高的α4整合阻礙作用之新穎化合物。
本發明提供一種特定化學結構的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,該特定化學結構為於端部具有磺醯胺基,該磺醯胺基為具有以雜原子為構成元素之雜環基或苯基作為取代基者。
Description
本發明係關於磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽、以及含有這些化合物作為有效成分之醫藥組成物。特別關於作為α4整合依賴性的接著過程與病態相關的發炎性疾病之治療藥或預防藥為有用之化合物。
具有作為α4整合依賴性之接著過程與病態相關的發炎性疾病之治療藥或預防藥為有用的α4整合阻礙作用之可經口投與的化合物為已知。例如專利文獻1中揭示一般式(1)所示苯基丙胺酸衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其代表性化合物為具有以下化學結構者。
而專利文獻1中揭示VCAM阻礙活性(VCAM-1/α4β1結合分析)及(VCAM-1/α4β7結合分析)之結果。
且專利文獻2亦揭示於末端具有R12(R13)N-X1-基之下述一般式(1)所示苯基丙胺酸衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
該化合物與專利文獻1之實施例1的化合物相比較,血清存在下顯示較高VCAM-1/α4β1整合阻礙活性。又,於專利文獻3、4中亦揭示具有α4整合阻礙作用之化合物。
〔專利文獻1〕WO02/016329A1號公報
〔專利文獻2〕WO05/061466A1號公報
〔專利文獻3〕WO03/070709A1號公報
〔專利文獻4〕WO01/042225A1號公報
本發明係以提供具有至今為未知的化學結構式,且具有優良α4整合阻礙作用之新穎化合物為目的。
特別為本發明係以提供具有對α4β1之效果為低,對α4β7之效果為高之選擇性高的α4整合阻礙作用之新穎化合物為目的。
本發明又以提供可經口投與之具有優良α4整合阻礙作用之化合物為目的。
本發明又以提供含有上述新穎化合物與醫藥上可被許可的載體之醫藥組成物為目的。
本發明又以提供含有上述新穎化合物之醫藥為目的。
本發明又以提供α4β7整合依賴性之接著過程與病態相關的發炎性疾病之治療劑或預防劑。
本發明又以提供α4整合阻礙劑為目的。
本發明的特定化學結構之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽具有優良的α4整合阻礙活性,該特
定化學結構為於端部具有磺醯胺基,該磺醯胺基為具有以雜原子為構成元素之雜環基或苯基作為取代基者,依據使用這些化合物與解決上述課題之見解所成者。
即,本發明含有以下〔1〕~〔17〕之態樣。
〔1〕下述一般式(1)所示磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,但除去選自由下述(a)~(h)所成群之磺醯胺衍生物。
(式中,A表示下述一般式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示基,
B表示碳數1~10的烷氧基、羥基或羥基胺基中任一,這些基可由選自由芳基、羥基、碳數1~10的烷基、低級烷氧基、低級烷基胺基、鹵素原子及雜環基所成群之取代基所取代。
R41表示氫原子、低級烷基,a、b、c、d為各獨立表示C-R31、C-R32、C-R33或C-R34,但a、b、c、d中之1或2個可表示氮原子、R31、R32、R33、R34為各獨立表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基中任一,但R31、R32、R33、R34的任一為鹵素原子或低級烷基、e、f、g、h為各獨立表示C-R35、C-R36、C-R37或C-R38,但e、f、g、h中之1或2個可表示氮原子,R35、R36、R37、R38為各獨立表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基中任一,
D表示可具有選自由鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、胺基、羧基、低級烷氧基羰基、胺基甲醯基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷基磺醯基、胺磺醯基、低級烷氧基低級伸烷基、低級烷基硫基低級伸烷基、低級烷基胺基低級伸烷基及銨基所成群的取代基之苯基或雜環基,A表示一般式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示基時,E為5員~6員的雜環基,表示含有以碳原子連接的氮原子之3員~8員的飽和環基;含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基;低級烷氧基低級伸烷基;低級烷基硫基低級伸烷基;低級烷基胺基低級伸烷基;由選自由低級烷基胺基及低級烯基胺基所成群的取代基所取代之5員~6員的雜環基;或作為構成環之原子含有1~4個氮原子之5員~6員的環狀酮基,由低級烷基或低級烯基所取代之環狀酮基。
A表示一般式(2-4)所示基時,E表示鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、胺基、4~6員的環狀胺基、羧基、低級烷氧基羰基、胺基甲醯基、低級烷醯
基、芳醯基、低級烷基磺醯基、可具有由胺磺醯基及銨所成群的取代基之苯基或5員或6員的雜環基、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烯基、胺基、低級烷基胺基、芳基、雜環基、雜環低級烷基、可具有選自由低級烷基磺醯基及胺磺醯基所成選之取代基的胺基羰基、氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、胺基、羧基、二羥基硼基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、胺基甲醯基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷基磺醯基、胺磺醯基、銨基、或者低級烷基胺基伸烷基、或5員~6員的雜環基,表示含有以碳原子連接的氮原子之3員~8員的飽和環基;含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基;低級烷氧基低級伸烷基;低級烷基硫基低級伸烷基;低級烷基胺基低級伸烷基;以選自由低級烷基胺基及低級烯基胺基所成群的取代基所取代之5員~6員的雜環基;或作為構成環之原子含有1~4個氮原子之5員~6員的環狀酮基,表示由低級烷基或低級烯基所取代之環狀酮基,或低級烷基羰基與低級烷氧基羰基與D之苯基結合可形成縮合環)。
(a)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙烷酸
(b)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯
(c)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙烷酸
(d)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
(e)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙烷酸
(f)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧
基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯
(g)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙烷酸
(h)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
〔2〕D表示可具有選自由低級烷基、鹵素原子、羥基及低級烷氧基所成群之取代基的苯基之〔1〕的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔3〕D表示可具有選自由低級烷基、鹵素原子、及低級烷氧基所成群的取代基,作為構成環之原子具有氮原子之6員芳香屬雜環基之〔1〕的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔4〕D的雜環基可具有選自由低級烷基、鹵素原子、及低級烷氧基所成群之取代基的吡啶基或吡咯基之〔4〕的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔5〕E中之5員~6員的雜環基為選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基及四唑基所成群,環狀酮基為作為構成環之原子含有2或3個氮原子之5員或6員的環狀酮基的〔1〕~〔4〕中任一記載的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔6〕A表示一般式(2-4)所示基,E可具有選自由低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級伸烷基及鹵素原子所成群的取代基之5員或6員的含有1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子之芳香族雜環基的〔1〕~〔4〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔7〕芳香族雜環基為選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、硫代苯基、噻唑基、噁唑基、三唑基及四唑基所成群之〔6〕的苯基丙胺
酸衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔8〕A表示一般式(2-4)所示基,E為可由低級烷基、雜環基或雜環低級烷基所取代之胺基羰基或低級烷基胺基伸烷基的〔1〕~〔4〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔9〕E的雜環基為含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基、可具有選自由低級烷氧基低級伸烷基或低級烷基胺基低級伸烷基所成群的取代基之吡啶基、嘧啶基、三唑基及四唑基之〔1〕~〔4〕、〔5〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔10〕A表示一般式(2-2)所示基,R11、R12及R13為選自由低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級伸烷基、低級烷基胺基低級伸烷基及鹵素原子所成群的〔1〕~〔5〕及〔9〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔11〕B為可由選自由低級烷基、低級烷氧基、低級烷基胺基、鹵素原子及雜環基所成群的取代基所取代之低級烷氧基或羥基的〔1〕~〔10〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔12〕低級烷基為直鏈、分支鏈或環狀烷基之〔1〕~〔6〕、〔8〕、〔9〕、〔10〕及〔11〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔13〕R1、R11、R21、R51及R52為低級烷基之〔
1〕~〔12〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔14〕Arm為選自苯基、吡啶基、嘧啶基、及咪唑基所成群的〔1〕~〔13〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔15〕A為一般式(2-2)所示基,E為可由選自由含有低級烷基、低級烷氧基低級伸烷基、及氧原子的5員或6員的雜環基所成群之取代基所取代的含有1~4個氮原子之5員或6員的雜環基;或可由低級烷基或者低級烯基所取代之含有1~4個氮原子之環狀酮基的前述〔1〕~〔4〕中任一記載的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔16〕B為可由選自由碳數1~10的烷基、低級烷氧基、以及含有1~4個選自氧原子及氮原子的雜原子之雜環基所成群的取代基所取代,Arm為吡啶基的前述〔15〕所記載之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔17〕A表示一般式(2-4)所示基,E為含有氧原子之5員或6員的雜環基、或含有1~4個氮原子之5員或6員的雜環基,E為可具有選自含有低級烷基、低級烷氧基低級伸烷基、及氧原子的5員或6員雜環基之取代基的前述〔1〕~〔4〕中任1項所記載之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
〔18〕含有〔1〕~〔17〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽之醫藥組成物。
〔19〕將〔1〕~〔17〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽作為有效成分之與α4β7整合依賴性之接著過程與病態相關的發炎性疾病之治療劑或預防劑。
〔20〕將〔1〕~〔17〕中任一的磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽作為有效成分之α4β7整合阻礙劑。
本說明書中之低級烷基等的「低級」之用語表示碳數為1~6的基,較佳為碳數1~4。作為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、烷醯基、烷基胺基等成分的烷基、烯基、炔基可為直鏈或者分支鏈狀。又亦可為環狀。作為烷基之例子,可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環丙基乙基等,碳數1~6為佳,較佳為碳數1~4。作為烯基,可舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等,以碳數2~6為佳,較佳為碳數2~4。作為炔基,可舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基等,以碳數2~6為佳,較佳為碳數2~4。
作為烷氧基,可舉出甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基等,以碳數1~6為佳,較佳為碳數1~4。作為雜原子,可舉出氮、氧、硫等。作為鹵素原子,可表示氟、氯、溴、碘。作為鹵代烷基,可舉出氯甲基、三氯甲
基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。作為鹵代烷氧基,可舉出三氯甲氧基、三氟甲氧基等。作為羥基烷基,可舉出羥基甲基、羥基乙基等。
本說明書中之芳基表示取代或無取代之芳基,可舉出苯基、1-萘基、2-萘基等,以苯基及經取代之苯基為佳,鹵素原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基特別作為取代基為佳。雜環基表示由碳及氮、氧、硫等所構成的4~7員之1~3的環所成的雜環基,具體可舉出吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、噻唑基、三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯烷基基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環丁烷基環、異吲哚基、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並吡唑基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基等,以吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基為佳。
本發明之一般式(1)中,以(i)D表示可具有選自由低級烷基、鹵素原子、羥基及低級烷氧基所成群的取代基之苯基,或(ii)D表示可具有選自由低級烷基、鹵素原子及低級烷氧基所成群的取代基,作為構成環之原子具有氮原子之6員芳香屬雜環基為佳。其中,D的雜環基以吡啶基為特佳。
又,本發明之一般式(1)中,B表示碳數1~10的烷氧基、羥基或羥基胺基中任一,這些基可由選自由芳
基、羥基、碳數1~10的烷基、低級烷氧基、低級烷基胺基、鹵素原子及雜環基所成群的取代基所取代,其中亦以可由選自由低級烷基、低級烷氧基、低級烷基胺基、鹵素原子及雜環基所成群的取代基所取代之低級烷氧基或羥基為佳。其中,作為B為由雜環基所取代之碳數1~10的烷氧基、羥基或羥基胺基中任一時的雜環基,以含有選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子之飽和環基為佳,具體可舉出嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、氧雜環丁烷基等,其中亦以四氫吡喃基為佳。
且對於本發明之一般式(1),或與上述(i)或(ii)之組合,A表示一般式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示基時,E為5員~6員的雜環基,含有以碳原子連接的氮原子之3員~8員的飽和環基;含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基;低級烷氧基伸烷基;低級烷基硫基伸烷基;低級烷基胺基伸烷基;由選自由低級烷基胺基及低級烯基胺基所成群的取代基所取代之5員~6員的雜環基(較佳為含有具有上述取代基之氮原子1~4個的5員~6員的環狀胺基);或作為構成環之原子含有1~4個氮原子之5員~6員的環狀酮基,由低級烷基或低級烯基所取代之環狀酮基為佳。
其中,E中之5員~6員的雜環基為選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基及四唑基所成群,環狀酮基以作為構成環之原子含有2或3個氮原子之
5員或6員環狀酮基為佳。
且,低級烷氧基低級伸烷基、低級烷基硫基低級伸烷基、低級烷基胺基低級伸烷基中之低級伸烷基以碳數1~6者為佳,較佳為碳數1~3,低級烷基以碳數1~3者為佳。
且,作為含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基,以含有1個選自氧原子及硫原子的雜原子之5員~6員的飽和環基或者不飽和環基為佳,具體以四氫吡喃、四氫呋喃、氧雜環丁烷、呋喃、噻吩等為佳。
其中,作為含有氮原子之3員~8員的飽和環基,以含有1個氮原子之5員~6員的飽和環基為佳,具體以吡咯烷、哌啶等為佳。
又,作為環狀酮基,具體以嘧啶基者為佳,低級烷基或低級烯基以結合於構成環狀酮基之氮原子者為佳。
A表示一般式(2-4)所示基時,E表示鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、胺基、羧基、低級烷氧基羰基、胺基甲醯基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷基磺醯基、可具有選自由胺磺醯基及銨基所成群的取代基之苯基或5員或6員的雜環基、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羥基低級
烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烯基、胺基、低級烷基胺基、芳基、雜環基、可具有選自由低級烷基磺醯基及胺磺醯基所成群的取代基之胺基羰基、氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、胺基、羧基、二羥基硼基、低級烷氧基羰基、胺基甲醯基、低級烷醯基、芳醯基、低級烷基磺醯基、胺磺醯基、銨基、或者低級烷基胺基伸烷基、或5員~6員的雜環基,含有以碳原子連接的氮原子之3員~8員的飽和環基;含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基;低級烷氧基伸烷基;低級烷基硫基伸烷基;低級烷基胺基伸烷基;由選自由低級烷基胺基及低級烯基胺基所成群的取代基所取代之5員~6員的雜環基(較佳為含有具有上述取代基的1~4個氮原子之5員~6員的環狀胺基);或作為構成環的原子含有1~4個氮原子之5員~6員的環狀酮基,由低級烷基或低級烯基所取代之環狀酮基者為佳。
其中,較佳E與A表示一般式(2-1)、(2-2)或(2-3)所示基時所記載者相同。
且,A表示一般式(2-4)所示基時,與上述(i)或(ii)組合,E以可具有選自由低級烷基、低級烷氧基及鹵素原子所成群的取代基之5員或6員含有1、
2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子之芳香族雜環基者為佳。其中,芳香族雜環基以選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、硫代苯基、噻唑基、噁唑基、三唑基及四唑基所成群者為佳。
又,A表示一般式(2-4)所示基時,與上述(i)或(ii)組合,E以可由低級烷基、雜環或雜環低級烷基所取代之胺基羰基或低級烷基胺基伸烷基者為佳。又,E以可具有低級烷基或4~6員的環狀胺基之吡啶基、嘧啶基、三唑基或吡咯基,或者可由低級烷基或雜環低級烷基所取代之胺基羰基者為佳。其中,作為4~6員的環狀胺基,可舉出氮雜環丁基等,作為雜環低級烷基,可舉出四吡喃低級烷基等。
又,E表示低級烷基羰基或低級烷氧基羰基時,作為這些基與D的苯基結合所形成之縮合環,可舉出1-氧代茚滿基、3-氧代-1H-異苯並呋喃基等。
且,本發明之一般式(1)中,或上述中任一較佳態樣中,R1、R11、R21、R51及R52以低級烷基為佳。
且,本發明之一般式(1)中,或上述中任一較佳態樣中,Arm以選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基所成群者為佳。
且,本發明之一般式(1)中,或上述中任一較佳態樣中,R31、R32、R33、R34中,1個為鹵素原子,剩餘為氫原子,或2個為鹵素原子,剩餘為氫原子,或4個為
鹵素原子者為佳。
又,本發明之一般式(1)中,或上述中任一較佳態樣中,g為碳或氮原子,e為碳或氮原子者為佳。
本發明中,特別以下述式所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽者為佳。又,這些化合物之前體藥物或其醫藥上可被許可的鹽亦佳。
(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸
環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯
異丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯
基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
1-乙基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
(4,4-二甲基環己基)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
環戊基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-
3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
環庚基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
2,2-二甲基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
環丁基甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-
〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-(2-呋喃基磺醯基胺基)苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸
(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸
又,A表示一般式(2-2)所示基時,E以表示由選自低級烷基、低級烷氧基低級伸烷基、及含有氧原子之5員或6員雜環基的取代基所取代的含有1~4個氮原子之5員或6員雜環基;或以低級烷基或者低級烯基所取代之含有1~4個氮原子之環狀酮基為佳。
且,E以表示由低級烷氧基低級伸烷基或四氫吡喃基所取代之嘧啶基;或由低級烯基所取代之嘧啶基者為佳。
且,B亦可表示由選自由碳數1~10的烷氧基、羥基或羥基胺基者為佳,此時B可為碳數1~10的烷基、低級烷氧基、及含有1~4個選自氧原子及氮原子的雜原子之雜環基所成群的取代基所取代。
且,Arm以吡啶基為佳。
又,A表示一般式(2-4)所示基時,E以含有氧原子之5員或6員雜環基、或含有1~4個氮原子之5員或6員雜環基者為佳,此時E可具有選自由低級烷基、低級烷氧基低級伸烷基、及含有氧原子之5員或6員的雜環基所成群的取代基。
且,E以四氫吡喃基或嘧啶基為佳,此時E可具有選自由低級烷基及四氫吡喃基所成群的取代基。
且,B以低級烷氧基或羥基為佳。
且,R51、R52及R53各以低級烷基為佳。
又,本發明中,特別以下述式所示化合物或其醫藥上可被許可的鹽為佳。又,這些化合物的前體藥物或其醫藥上可被許可的鹽亦佳。
本發明之一般式(1)所示化合物以鹽的形態獲得時,該鹽僅為醫藥上可被許可者即可,例如對於式中之羧基等酸性基,可舉出與銨鹽、鈉、鉀等鹼金屬之鹽、與鈣、鎂等鹼土類金屬之鹽、與鋁鹽、鋅鹽、三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環己基胺等有機胺之鹽、與精胺酸、賴胺酸等鹼性胺基酸之鹽。對於存在鹼性基時的鹼性基,可舉出與鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽、與乙酸、檸檬酸、安息香酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等有機羧酸之鹽、與甲磺酸、p-甲苯磺酸等有機磺酸之鹽。作為形成鹽之方法為將一般式(1)的化合物與必要酸或鹼在適當量比下混合於溶劑、分散劑中,或藉由其他鹽的形式,經進行陽離子交換或陰離子交換而獲得。
本發明化合物為一般式(1)所示化合物的溶劑合物,例如亦可含有水合物、醇加成物等。
本發明化合物中包含一般式(1)所示化合物之前體藥物的形態。所謂本發明化合物之前體藥物表示在活體內中之生理條件下藉由酵素或胃酸等進行反應可變換成一般式(1)所示化合物之化合物,即引起酵素性氧化、還原、水解等而變成一般式(1)所示化合物之化合物、藉由胃酸等引起水解等變成一般式(1)所示化合物之化合物。作為一般式(1)所示化合物之前體藥物,並未限定於實施例的化合物所例示者,例如一般式(1)所示化合物具有胺基時,可使用該胺基經醯化、烷基化、磷酸化的化合物(例如一般式(1)所示化合物的胺基經二
十烷基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2一氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化戊醯氧基甲基化、tert-丁基化的化合物等);一般式(1)所示化合物為具有羥基時,該羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如一般式(1)所示化合物的羥基經乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、戊醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等);一般式(1)所示化合物為具有羧基時,該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如一般式(1)所示化合物的羧基經乙基酯化、苯基酯化、異丙酯化、異丁基酯化、環戊基酯化、環己基酯化、環庚基酯化、環丁基甲基酯化、環己基甲基酯化、正己基酯化、sec-丁基酯化、tert-丁基酯化、(4-四氫吡喃基)甲基酯化、(4-四氫吡喃基)酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、戊醯氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、鈦酸酯化、(5-甲基-2一氧代-1,3-二氧雜環戊烯-4一基)甲基酯化、環己基氧羰基乙基酯化、甲基醯胺化之化合物等)等。這些化合物可藉由公知方法自一般式(1)所示化合物製造。
又,化合物(1)之前體藥物亦可為以如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之生理條件下變化為化合物(1)者。
本發明含有式(1)所示化合物的所有同位體。本發明化合物之同位體為至少1個原子的原子號碼
(陽子數)相同,由質量數(陽子與中性子之數目和)為相異的原子所取代者。作為含於本發明化合物之同位體的例子,有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等,各含有2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。特別如3H或14C之發出放射能,發出中性子的不穩定放射性同位體在醫藥品或者化合物之體內組織分布試驗等時係為有用。安定同位體不會引起崩壞,存在量幾乎不變,因不具有放射能,故可安全地使用。本發明之化合物的同位體可藉由將使用於合成之試藥取代為含有所對應之同位體的試藥,而依據常法使其轉變。
本發明之一般式(1)所示化合物,例如可將於一般式(M-I)所示末端具有胺基之中間體與於一般式(M-II)所示末端具有羧基之中間體賦予脫水反應而製造。
其中,於一般式(M-II)所示末端具有羧基之中間體,例如可藉由下述方法製造。
本發明之化合物的於一般式(M-II)所示末端具有羧基之中間體中,作為代表性化合物的製造方法如
以下所示。且對於以下說明,若無特別記載時,式中之記號與前述式(I)中之定義相同。
(1)一般式(M-II)中,D為可具有選自由低級烷基及鹵素原子所成群的取代基之苯基或吡啶基,E為可具有取代基之5員或6員之含有1、2、3、或4個選自氧原子、硫原子、或氮原子的雜原子之芳香族雜環基的於末端具有羧基之中間體(S6),例如可使用以下所記載之方法(製造方法A、B、C、及D)進行合成。
<製造方法A>
式中D’表示藉由上述D所示取代基或例如脫保護等操作可容易轉變為D的取代基,式中E’表示上述E所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易衍生為E之取代基。又,R51例如表示低級烷基等一般酯的取代基。
將磺醯基氯化物衍生物(S1)(式中之X例如表示如氯、溴、碘的鹵素原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基之脫離基)與胺衍生物(S2),例如在二氯甲烷等對本反應不
會造成壞影響之溶劑中,例如在吡啶等鹼存在下使其反應後可合成磺醯胺衍生物(S3)。所得之磺醯胺衍生物(S3)可藉由與硼酸衍生物(S4)進行鈴木偶合反應而衍生為所對應之磺醯胺衍生物(S5)。繼續將所得之磺醯胺衍生物(S5)在例如四氫呋喃、甲醇或乙醇等對本反應不會產生壞影響之溶劑中,例如使用氫氧化鈉等鹼之鹼水解,或例如使用鹽酸或三氟乙酸的酸水解等脫保護,可製造出作為目的之於末端具有羧基之中間體(S6)。
鈴木偶合反應為公知,將硼酸衍生物或硼酸酯衍生物與鹵素衍生物、三氟甲烷磺酸酯或甲烷磺酸酯,例如在1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、二甲基亞碸、1,2-二甲氧基乙烷等對本反應無壞影響之溶劑中,例如在水等共溶劑的存在下或非存在下,例如使用肆(三苯基次膦)鈀(0)、〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等過渡金屬觸媒或例如乙酸鈀(II)等過渡金屬觸媒與例如三苯基次膦等配位子,例如在碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、甲氧化鈉、氫氧化鈉等鹼的存在下使其反應而進行。
<製造方法B>
式中D’表示上述D所示取代基,或例如藉由脫保護等操作可容易轉變為D的取代基,式中E’表示上述E所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易衍生為E之取代基。又,R51例如表示低級烷基等一般酯的取代基。
將<製造方法A>所記載之中間體的磺醯胺衍生物(S3)與例如雙(頻哪醇)二硼烷等硼烷衍生物,在例如N,N-二甲基甲醯胺等對本反應無壞影響之溶劑中,例如在乙酸鉀等鹼存在下,例如使用〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)等金屬觸媒,藉由偶合反應衍生為所對應之硼酸酯衍生物,繼續對於所得之硼酸酯衍生物,例如丙酮等對本反應無壞影響之溶劑中,例如藉由加入過碘酸鈉、乙酸銨、及水進行處理除去硼酸酯,可合成所對應之硼酸衍生物(S7)。所得之硼酸衍生物(S7)可與鹵素衍生物(S8)(式中的X例如表示如氯、溴、碘之鹵素原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基之脫離基)進行鈴木偶合反
應(上述)後衍生為所對應之磺醯胺衍生物(S5)。將磺醯胺衍生物(S5)藉由使用<製造方法A>所記載之方法進行水解等進行脫保護後,可製造作為目的之於末端具有羧基之中間體(S6)。
<製造方法C>
式中D’表示上述D所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易轉換成D之取代基,式中E’表示上述E所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易衍生成E之取代基。又,R51表示例如低級烷基等一般酯的取代基。
將<製造方法A>記載之中間體的磺醯胺衍生物(S3)(式中之X例如表示如氯、溴、碘之鹵素原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基之脫離基)與芳香族雜環(S9),在例如N-甲基吡咯啶酮等於本反應無壞影響的溶劑中,例如在trans-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺等有機合成中一般使用的配位子、及例如磷酸鉀等鹼的存在下,例如使用碘化銅(I)等金屬觸媒使其偶合反應後可衍生為所對應之磺醯胺衍生物(S5)。繼續,對於所得之磺醯胺衍生物(S5)使用<製造方法A>記載之方法,藉由水解等進行脫保護後,可製造作為目的之於末端具有羧基之中間體(S6)。
<製造方法D>
式中D’表示上述之D所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易地轉換為D之取代基,式中E’表示上述E所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易衍生成E之取代基。又,R51表示例如低級烷基等一般酯之取代基。
將磺醯胺衍生物(S10)(式中的X例如表示如氯、溴、碘之鹵素原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基之脫離基)與鹵素衍生物(S11),例如在1,4-二噁烷等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)等金屬觸媒下,例如在XantPHOS等有機合成中一般使用的配位子、及例如在碳酸銫等鹼的存在下進行偶合反應後可衍生出所對應之磺醯胺衍生物(S5)。繼續將所得之磺醯胺衍生物(S5),例如藉由<製造方法A>記載之方法,使其水解等脫保護後,可製造出作為目的之於末端具有羧基之中間體(S6)。
一般式(M-II)中,D為可具有選自由低級烷基及鹵素原子所成群的取代基之苯基或吡啶基,E為可由以低級烷基或雜環或雜環所取代之低級烷基所取代之胺基羰基的於末端具有羧基之中間體可使用以下所記載之方法
(製造方法E)進行合成。
<製造方法E>
式中D’表示上述D所示取代基或例如藉由脫保護等操作可容易轉換為D之取代基。又,R51例如表示低級烷基等一般酯的取代基。又,R61、R71例如表示低級烷基或雜環基或以雜環所取代之低級烷基等一般胺上的取代基。
將具有容易轉換為羧酸或羧酸之取代基的磺醯基氯化物衍生物(S12)與胺衍生物(S2),例如在二氯甲烷等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在吡啶等鹼的存在下進行反應後,可合成所對應之羧酸衍生物(S13)。將所得之羧酸衍生物(S13)與胺衍生物(S14)藉由醯胺化可合成所對應之醯胺衍生物(S15)。
繼續,對於所得之醯胺衍生物(S15)使用<製造方法A>記載之方法,使水解等脫保護後可製造於末端具有羧基之中間體(S16)。
醯胺化反應為公知者,例如可舉出(1)使用
縮合劑之方法、(2)使用酸鹵素化物之方法等。
(1)使用縮合劑之方法,例如將羧酸與胺或其鹽,例如在二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺或乙腈等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在吡啶、三乙胺或N-乙基二異丙基胺等鹼存在下或非存在下,例如在1-羥基苯並三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)或N-羥基琥珀酸醯亞胺(HOSu)等縮合助劑之存在下或非存在下,例如使用1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(WSC)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)或O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等縮合劑使其反應而進行。
(2)使用酸鹵素化物的方法為,將羧酸例如在二氯甲烷等於本反應無壞影響之溶劑中或無溶劑下,例如在N,N-二甲基甲醯胺等觸媒的存在下或非存在下,例如將與亞硫醯氯、草醯氯或溴化亞硫等進行反應所得之酸鹵素化物在例如二氯甲烷或四氫呋喃等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在如吡啶或三乙胺或N-乙基二異丙基胺之鹼存在下與胺或其鹽使其反應而進行。
對於各步驟,使用可一般取代的反應條件進行合成,依據原料化合物的種類等做適當的選擇。且,由上述方法所得之本發明的化合物可藉由一般有機合成,使用萃取、蒸餾、結晶化、管柱層析法等手法而純化。
本發明之化合物的一般式(M-I)所示於末端具有胺基之中間體,例如可使用專利文獻1所記載的方
法、或以下所示製造方法(製造方法F及G)等進行合成。且,對於以下說明,若無特別記載時,式中之記號與前述式(I)中之定義相同。
<製造方法F>
式中,R81例如表示tert-丁氧基羰基、苯甲基氧羰基等例如藉由脫保護等操作可除去之一般胺的取代基,式中之Y例如表示如氯、溴、碘之鹵素原子或例如表示三氟甲烷磺醯基氧基之脫離基。式中Y’例如表示可藉由三氟甲烷磺醯基化等操作容易地衍生為Y之取代基。
將胺基酸衍生物(S17),例如在四氫呋喃等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在二異丙基乙基胺等鹼的存在下,例如與N-苯基雙(三氟甲烷磺醯胺)進行反應後,可合成所對應之胺基酸衍生物(S18)。對於所得之胺基酸衍生物(S18),例如在1,4-二噁烷等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在乙酸鉀等鹼的存在下,例如使用〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)等金屬觸媒,
例如與雙(2,2,3,3-四甲基-2,3-丁二酸)二硼等硼酸衍生物進行偶合反應後,可衍生成所對應之硼酸酯衍生物,繼續對於所得之硼酸酯衍生物,例如在丙酮等於本反應無壞影響之溶劑中,例如藉由加入過碘酸鈉、乙酸銨、及水進行處理而水解硼酸酯,可合成所對應之硼酸衍生物(S19)。所得之硼酸衍生物(S19)為與化合物(S20),例如在二氯甲烷等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在三乙胺等鹼的存在下,使用乙酸銅(II)等之金屬觸媒進行偶合反應、或例如在1,4-二噁烷等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在碳酸鈉等鹼的存在下,例如使用〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)等金屬觸媒進行偶合反應後,可製造胺基酸衍生物(S21)。將所得之胺基酸衍生物(S21),例如藉由使用鹽酸或三氟乙酸之酸水解、或在氫存在下使用鈀碳等觸媒進行氫化反應等,可使其脫保護後,製造出作為目的之於末端具有胺基之中間體(S22)。
<製造方法G>
式中,R81例如表示tert-丁氧基羰基、苯甲基氧羰基等例如藉由脫保護等操作可除去之一般胺的取代基,式中之X’、X”為各獨立例如表示如氯、溴、碘之鹵素原子或例如三氟甲烷磺醯基氧基之脫離基。
對於胺衍生物(S23),例如使用專利文獻1所記載的方法,或對於與專利文獻1所記載之相同基質,例如在二氯甲烷等於本反應無壞影響之溶劑中,例如使用三光氣等之脲化反應,繼續例如在N,N-二甲基甲醯胺等於本反應無壞影響之溶劑中,例如使用碳酸鉀、及例如p-甲苯磺酸甲基、或甲基碘等而進行環化反應與繼續藉由N-甲基化反應,可成所對應之鹵素衍生物(S24)。將胺基酸衍生物(S25)與鹵素衍生物(S24),例如在N,N-二甲基甲醯胺等於本反應無壞影響之溶劑中,例如在鋅等金屬的存在下,例如使用雙(三苯基次膦)鈀(II)二氯化物等金屬觸媒進行偶合反應後,可衍生為所對應之胺基酸衍生物(S21)。將所得之胺基酸衍生物(S21),例如藉由使用鹽酸或三氟乙酸的酸水解、或在氫存在下使用鈀碳等觸
媒的氫化反應等使其脫保護後,可製造出作為目的之於末端具有胺基之中間體(S22)。
且,A為具有一般式(2-4)所示基之化合物,可依據上述方法或者專利文獻4所記載之方法製造。
一般式(1)所示化合物或其鹽可直接或者作為各種醫藥組成物進行投與。作為如此醫藥組成物之劑形,例如可使其成為錠劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、坐劑、溶液劑、糖衣劑、油劑、或糖漿劑,或可使用一般製劑助劑依據常法製造。
例如錠劑為將本發明之有效成分的苯基丙胺酸衍生物與已知的輔助物質,例如乳糖、碳酸鈣或燐酸鈣等惰性稀釋劑、阿拉伯橡膠、玉米澱粉或明膠等結合劑、海藻酸、玉米澱粉或前明膠化澱粉等膨化劑、蔗糖、乳糖或糖精等甜味劑、薄荷、赤桃油或櫻桃等香味劑、硬脂酸鎂、滑石或羧基甲基纖維素等濕滑劑、脂肪、蠟、半固形及液體之多元醇、天然油或硬化油等軟明膠膠囊及塞藥用之賦形劑、水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等溶液用賦形劑進行混合後獲得。
將一般式(1)所示化合物或其鹽作為有效成分之阻礙劑可利用於α4整合依賴性接著過程與病態相關的發炎性疾病、風濕症樣關節炎、發炎性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、乾燥綜合症、氣喘、乾癬、過敏、糖尿病、心臟血管性疾病、動脈硬化症、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉移、移植拒絶中任一治療劑或預防劑。
與達成上述目的所使用的投與量可依據目的之治療效果、投與方法、治療期間、年齡、體重等決定,但藉由經口或者非經口之途徑,一般成人之一天投與量在經口投與時為1μg~5g,在非經口投與時以0.01μg~1g為佳。
藉由以下實施例對本發明做詳細說明。這些為本發明之較佳實施態樣,並未定限定於彼等實施例。
實施例1:M-1之合成
(步驟1)甲基3-〔(5-溴-2-吡啶基)胺基甲醯基胺基〕吡啶-4-羧酸酯
將甲基3-胺基吡啶-4-羧酸酯(31.8g,209mmol)溶解於二氯甲烷(1.1L),加入三光氣(20.7g、69.8mmol)之二氯甲烷溶液(50ml),在0℃進行3小時攪拌。於該反應溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(30.0g、174mmol)之二氯甲烷溶液(50ml),在室溫進行12小時攪拌。過濾析出之固體,以二氯甲烷洗淨後,藉由減壓乾燥後得到標題化合物(30g、49%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.02(s,1H),10.36(s,1H),9.44(s,1H),8.39(s,2H),7.98(d,
J=8.0Hz,1H),7.74-7.73(m,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,3H)。
(步驟2)3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4-二酮
將甲基3-〔(5-溴-2-吡啶基)胺基甲醯基胺基〕吡啶-4-羧酸酯<(步驟1)參照>(30g,85.7mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(600ml),加入碳酸鉀(23.7g,171mmol)之水溶液(80ml),在室溫進行3小時攪拌。於該溶液,進一步加入碳酸鉀(23.7g,171mmol)、及p-甲苯磺酸甲基酯(31.9g,171mmol),在室溫進行90分鐘攪拌。將反應液冷卻至0℃後,以水稀釋,以乙酸乙酯(100ml×4)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣在石油醚中進行20分鐘攪拌,過濾所得之固體,藉由減壓乾燥後得到標題化合物(9.8g,34%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.00(s,1H),8.77(m,1H),8.58(d,J=4.8Hz,1H),8.32-8.29(m,1H),7.91(d,J=4.8Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),3.61(s,3H)。
(步驟3)環己基(2S)-3-苯甲氧基-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸酯
將(2S)-3-苯甲氧基-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸(300g,1.02mol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0L),加入EDCL(189g,1.22mmol)、環己醇(210g,2.10mol)、及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(12.4g,102mmol)。氮氣存在下,在室溫進行90分鐘攪拌。將反應溶液以水(5.0L)稀釋後,以乙酸乙酯(1.0L×2)萃取。合併萃取液,以水(1.0L)、1N鹽酸(900ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0L)、及飽和食鹽水(900ml)進行洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(360g,94%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.35-7.25(m,5H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),4.51-4.39(m,2H),4.26-4.21(m,1H),3.73-3.64(m,2H),1.47-1.10(m,19H)。
(步驟4)環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸酯
將環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸酯(360g,954mmol)<(步驟3)參照>溶解於乙醇(1.6L),加入20%氫氧化鈀/碳(40g),在氫氣存在下(50psi),在70℃下進行3天攪拌。過濾反應溶液,濃縮所得之濾液後,藉由減壓乾燥後得到標題化合物(250g,91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 6.80(d,J=8.0Hz,1H),4.82(s,1H),4.72-4.67(m,1H),4.37(s,1H),4.01-3.99(m,1H),3.46-3.38(m,1H),1.48-1.35(m,19H)。
(步驟5)環己基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯
將三苯基次膦(275g,1.05mol)、及咪唑(75.0g,1.05mol)溶解於二氯甲烷(3.0L),冷卻至0℃後,加入碘(270g,1.05mol),氮氣存在下,在室溫進行30分鐘攪拌。將反應溶液冷卻至0℃後,將環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-羥基-丙酸酯<(步驟4)參照>(250g,871mmol)之二氯甲烷溶液(500ml)經1小
時慢慢滴入後,將反應液在室溫進行2小時攪拌。過濾反應液後,以己烷/二乙醚(1:1)洗淨,將所得之濾液以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1 to 1:2)進行純化後得到標題化合物(200g,58%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.75-4.69(m,1H),4.21-4.16(m,1H),3.51-3.47(m,1H),3.36-3.33(m,1H),1.75-1.10(m,19H)。
(步驟6)環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
將鋅(9.50g,146mmol)在210℃進行10分鐘加熱,冷卻至70℃後,再次加熱至210℃,並進行10分鐘攪拌。冷卻至室溫後,加入N,N-二甲基甲醯胺(20ml)、及二溴乙烷(2,10g,11.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(5.0ml),並在90℃進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後,加入三甲基矽基氯化物(243mg,2.25mmol),在室溫進行10分鐘攪拌。將環己基(2R)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-碘-丙酸酯<(步驟5)參照>
(8.90g,22.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(15ml)加入於反應液,在35℃進行90分鐘攪拌。將該鋅衍生物加入於將3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4-二酮<(步驟2)參照>(2.50g,7.49mmol)、及Pd(PPh3)2Cl2(788mg,1.12mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中之溶液後,在氮氣存在下,在80℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後,過濾反應溶液,將所得之濾液以水(150ml)稀釋,以乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1 to 1:2)進行純化後得到標題化合物(1.88g,48%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.99(s,1H),8.56(d,J=4.8Hz,1H),8.46-8.45(m,1H),7.92-7.89(m,2H),7.43-7.40(m,2H),4.69-4.67(m,1H),4.26-4.21(m,1H),3.60(s,3H),3.13-2.96(m,2H),1.76-1.20(m,19H).
(步驟7)環己基3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯(M-1)
將環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯<(步驟6)參照>(7.50g,14.3mmol)溶解於乙酸乙酯(20ml),加入4N鹽酸/乙酸乙酯(25ml),在室溫進行1小時攪拌。將溶劑減壓除去後,加入乙酸乙酯(30ml)並攪拌5分鐘。將所得之白色固體經過濾後,得到藉由減壓乾燥後得到標題化合物(5.77g,87%)之鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 9.29(s,1H),8.75(d,J=6.0Hz,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.58(d,J=5.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),4.87-4.83(m,1H),4.47(t,J=7.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.40-3.38(m,2H),1.87-1.29(m,10H);MS(ESI)m/z 424(M+H)+。
實施例2:M-2之合成
(步驟1)5-碘-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
將碘苯二乙酸酯(38.0g,119mmol)溶解於二氯甲烷(100ml),加入碘(5.00g,19.8mmol),進行30分鐘攪拌。於反應溶液加入6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(5.01g,39.7mmol)並攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後,以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1 to 1:3)進行純
化後得到標題化合物(3.50g,35%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ 11.3(s,2H),2.27(s,3H)。
(步驟2)5-碘-1,3,6-三甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮
將5-碘-6-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(3.50g,13.9mmol)<(步驟1)參照>、碳酸鉀(5.70g,41.7mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50ml),加入碘甲烷(5.02g,34.7mmol),在室溫進行12小時攪拌。將反應液以水稀釋後,以乙酸乙酯(50ml×3)萃取。混合有機層後,以飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓除去後得到標題化合物(3.15g,81%)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ 3.41(s,3H),3.22(s,3H),2.61(s,3H)。
(步驟3)甲基N-(tert-丁氧基羰基)-O-〔(三氟甲基)磺醯基〕-L-酪胺酸酯
將甲基N-(tert-丁氧基羰基)-L-酪胺酸酯(60.0g,203mmol)溶解於四氫呋喃,加入N-苯基雙(三氟甲烷
磺醯胺)(79.8g,224mmol)、及二異丙基乙基胺(90.0g,714mmol),在室溫進行12小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=3:1)進行純化,得到標題化合物(74.0g,85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.25-7.19(m,4H),5.08-5.06(m,1H),4.61-4.59(m,1H),3.71(3H,s),3.19-3.15(m,1H),3.06-3.01(m,1H),1.41(s,9H);MS(ESI)m/z 328(M+H)+。
(步驟4)甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-L-苯基丙胺酸酯
將甲基N-(tert-丁氧基羰基)-O-〔(三氟甲基)磺醯基〕-L-酪胺酸酯<(步驟3)參照>(74.0g,173mmol)、及雙(頻哪醇)二硼烷(66.0g,260mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.0L)。於該溶液中加入〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)(13.6g,18.6mmol)、及乙酸鉀(60.0g,612mmol),在95℃進行12小時攪拌。冷卻至室溫後,將反應溶液以矽藻土過濾,將該濾液經減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=4:1)進行純化,得到標題化合物
(45.0g,65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.73(d,J=8Hz,2H),7.12(d,J=8Hz,2H),4.59-4.57(m,1H),3.70(3H,s),3.11-3.06(m,2H),1.41(s,9H),1.13(s,12H);MS(ESI)m/z 306(M+H)+。
(步驟5)〔4-〔(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基〕苯基〕硼酸
將甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-L-苯基丙胺酸酯<(步驟4)參照>(67.0g,165mmol)溶解於丙酮(700ml),加入過碘酸鈉(71.0g,330mmol)、乙酸銨(25.0g,330mmol)、水(300ml),在室溫進行55小時攪拌。將反應溶液以矽藻土過濾後,將濾液減壓濃縮,加入乙酸乙酯,以水、及飽和食鹽水進行洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去,將析出之固體以石油醚:乙酸乙酯(1:10)之混合溶劑進行洗淨後並乾燥,得到標題化合物(29.0g,55%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:7.71-7.56(m,2H),7.25-7.16(m,2H),4.39-4.37(m,1H),3.71(s,3H),3.14-3.10(m,1H),2.96-2.90(m,1H),
1.40(s,9H);MS(ESI)m/z 224(M+H)+。
(步驟6)甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯
將5-碘-1,3,6-三甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮<(步驟2)參照>(0.52g,1.8mmol)與〔4-〔(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基〕苯基〕硼酸<(步驟5)參照>(0.50g,1.5mmol)、碳酸鈉(0.49g,4.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(57mg,0.078mmol)溶解於二噁烷(100ml)、水(3.0ml),氮氣存在下,在100℃下進行3小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=3:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(0.35g,51%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.20-7.13(m,4H),5.04-5.02(m,1H),4.63-4.60(m,1H),3.74(s,3H),3.51(s,3H),3.41(s,3H),3.14-3.07(m,2H),2.05(s,3H),1.35(s,9H);MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
(步驟7)甲基(2S)-2-胺基-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯(M-2)
將甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯<步驟6參照>(1.30g,2.80mmol)溶解於二氯甲烷(10ml),冷卻至0℃後,加入3N鹽酸/二氯甲烷(10.0ml,30.0mmol),並在室溫下進行1小時攪拌。將反應溶液經減壓濃縮後,加入二氯甲烷(10.0ml),在室溫進行30分鐘攪拌。過濾析出之固體,經乾燥後得到標題化合物(0.84g,82%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.35(d,J=10.0Hz,2H),7.24(t,J=11.2Hz,2H),4.39(dd,J=11.2,7.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.53(s,3H),3.36(s,3H),3.34-3.15(m,2H),2.21(s,3H);MS(ESI)m/z 332(M+H)+。
實施例3:M-3之合成
(步驟1)5-(甲基胺基甲基)-2-硝基-安息香酸
將5-甲基-2-硝基-安息香酸(50.0g,276mmol)、及5-二甲基乙內醯脲(36.6g,128mmol)懸浮於氯苯(100
ml),在氬氣存在下,於40℃加熱。加入偶氮雙(2-甲基丙腈)(1.26g,7.69mmol),在80℃進行1小時攪拌。將反應液一度冷卻至40℃後,再度加入5-二甲基乙內醯脲(18.3g,64.1mmol)、及偶氮雙(2-甲基丙腈)(1.26g,7.69mmol),在80℃進行2小時攪拌。將反應液冷卻至10℃後,進行12小時攪拌。過濾分離起晶之固體,將所得之濾液於冷卻至10℃之40%甲基胺/甲醇溶液(260ml,2.56mol)中經80分鐘滴入,在25℃進行攪拌。將反應液經減壓濃縮後,加入2-丙醇(100ml)並在50℃下進行1小時攪拌後,藉由冷卻至9℃過濾析出之固體,以2-丙醇(100ml)洗淨並乾燥後得到標題化合物(42.2g,52%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,D2O):δ8.03(d,J=8.44Hz,1H),7.55(dd,J=8.44Hz,1.92Hz,1H),7.49(t,1H),4.25(s,2H),2.70(s,3H);MS(ESI)m/z 210.8(M+H)+。
(步驟2)5-〔〔甲醯基(甲基)胺基〕甲基〕-2-硝基-安息香酸
將5-(甲基胺基甲基)-2-硝基-安息香酸<(步驟1)參照>(5.58g)、及甲酸鈉(0.65g,9.52mmol)溶解於甲酸(4.00ml)、及乙酸酐(2.70mml,14.3mmol),在
室溫進行1小時攪拌。將反應液以水(32ml)稀釋,並析出結晶使其成為泥漿。將泥漿在9℃進行12小時攪拌後,將析出之固體經過濾,並藉由減壓乾燥後得到標題化合物(3.95g,87%)之白色固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J=8.24Hz,1H),7.98(d,J=8.24Hz,1H),7.73(d,1H,J=1.88Hz),7.66(d,J=1.92Hz,1H),7.65(dd,J=8.24Hz,1.72Hz,1H),7.58(dd,J=8.24Hz,1.92Hz,1H),4.62(s,2H),4.57(s,2H),2.89(s,3H),2.65(s,3H);MS(ESI)m/z 239(M+H)+。
(步驟3)2-胺基-5-〔〔甲醯基(甲基)胺基〕甲基〕安息香酸
將5-〔〔甲醯基(甲基)胺基〕甲基〕-2-硝基-安息香酸<(步驟2)參照>(6.96g,25.19mmol)懸浮於甲醇(48.0ml),加入6N氫氧化鈉水溶液(3.5ml)並使其溶解。加入5% Pd/C(1.03g,0.250mmol),在氫氣存在下,在40℃進行5小時攪拌。將反應液冷卻至室溫,經過濾後將溶劑減壓除去。於所得之殘渣中加入水(48ml)、及2N鹽酸水溶液(11.0ml),過濾析出之固體,以水(24.0ml)洗淨,藉由減壓乾燥後得到標題化合
物(4.84g,92.3%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(bs,2H),8.25(s,PhCCH2NMeCHaO),8.08(s,PhCCH2NMeCHbO),7.60 and 7.59(s,1H),7.12(m,1H),6.74(m,1H),4.27(s,2H),2.77 and 2.58(s,3H);MS(ESI)m/z 231(M+H)+。
(步驟4)甲基(2S)-2-〔tert-丁氧基羰基胺基〕-3-〔4-〔6-〔〔甲醯基(甲基)胺基〕甲基〕-1-甲基-2,4-二氧代-喹唑啉-3-基〕苯基〕丙酸酯
將碳化二咪唑(16.4g,101mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50ml),加入甲基(2S)-3-(4-胺基苯基)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸酯(25.0g,84.9mmol)、及2-胺基-5-〔〔甲醯基(甲基)胺基〕甲基〕安息香酸<(步驟3)參照>(17.6g,84.5mmol),在65℃進行攪拌。將反應液冷卻至室溫後,再度加入碳化二咪唑(16.4g,101mmol),在65℃進行攪拌。反應終了後,將反應液以水(2000ml)稀釋,以二氯甲烷(500ml、100ml)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨並乾燥。將所得之化合物使用於(步驟5)。
(步驟5)甲基(2S)-2-胺基-3-〔4-〔6-〔〔甲醯基(甲基)胺基〕甲基〕-1-甲基-2,4-二氧代-喹唑啉-3-基〕苯基〕丙酸酯(M-3)
將(步驟4)所得之化合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(150ml),加入碳酸鉀(21.7g)、及p-甲苯酸磺酸甲酯(17.8ml),在40℃進行4小時攪拌。加入乙酸(9.0ml)後,將反應液以水(1500ml)稀釋,以二氯甲烷(1000ml)萃取,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇=9:1)進行純化。將所得之化合物溶解於異丙醇(150ml),加入4N鹽酸/二噁烷(150ml),在室溫進行1小時攪拌。過濾析出之固體,以異丙醇(100ml)洗淨後乾燥,得到標題化合物之鹽酸鹽(28.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,3H),8.35(s,PhCCH2NMeCHaO),8.16(s,PhCCH2NMeCHbO),7.93(dd,J=15.8,2.1Hz,1H),7.77-7.66(m,1H),7.53(dd,J=11.7,8.6Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.30-7.25(m,2H),4.55 and 4.53(s,2H),4.36(dd,J=7.3,6.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.54 and 3.53(s,
3H),3.33(s,3H),3.25(dd,J=14.1,5.9Hz,1H),3.16(dd,J=14.1,7.3Hz,1H);MS(ESI)m/z 425.48(M+H)+。
實施例4:M-4之合成
(步驟1)2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸
將2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(20.5g,119mmol)溶解於濃硫酸(200ml),冷卻至0℃後,氧化鉻(VI)(40.0g,400mmol),在0℃進行1小時,在室溫進行12小時攪拌。將反應液以水(2000ml)稀釋,過濾析出之固體,並乾燥後得到標題化合物(18.0g,75%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 10.8(br,s,1H),9.13(s,1H),7.70(s,1H)。
(步驟2)甲基2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸酯
將2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸<(步驟1)參照>(20.2g,100mmol)溶解於乙酸乙酯(100ml),冷卻至0℃後,加入二偶氮甲烷/二乙醚溶液,在0℃進行1小時攪拌。將反應液濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法
(石油醚:乙酸乙酯=6:1 to 2:1)進行純化,得到標題化合物(20.0g,92%)。
(步驟3)甲基2-甲氧基-5-硝基-吡啶-4-羧酸酯
將甲基2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸酯<(步驟2)參照>(10.8g,50.0mmol)溶解於甲醇(100ml),加入甲氧化鈉(8.10g,150mmol),在65℃進行4小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=8:1 to 4:1)進行純化,得到標題化合物(8.0g,75%)。
(步驟4)甲基5-胺基-2-甲氧基-吡啶-4-羧酸酯
將甲基2-甲氧基-5-硝基-吡啶-4-羧酸酯<(步驟3)參照>(8.0g,37mmol)溶解於甲醇(100ml),加入飽和氯化銨水溶液(50ml)、及鐵(10.6g,175mmol)並在65℃進行2小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後,以碳酸氫鈉水溶液調整至pH>7.0,經過濾並以乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫
酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=4:1 to 1:1)進行純化後得到標題化合物(5.80g,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.80(s,1H),7.15(s,1H),5.10(s,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H)。
(步驟5)3-(6-溴-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-甲基-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4-二酮
對於甲基5-胺基-2-甲氧基-吡啶-4-羧酸酯<(步驟4)參照>(21.0g,115mmol)、及6-溴吡啶-3-胺(19.9g,115mmol),藉由與實施例1(步驟1)、(步驟2)之同樣2步驟,得到標題化合物(12.9g,31%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.58(s,1H),8.40(s,1H),7.87-7.78(m,2H),7.30(s,1H),3.93(s,3H),3.57(s,3H)。
(步驟6)甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔5-(6-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯
對於3-(6-溴-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-甲基-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4-二酮<(步驟5)參照>(12.5g,34.6mmol),藉由與實施例1(步驟6)之相同方法,得到標題化合物(10.0g,60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.57(s,1H),8.45(s,1H),7.43(d,J=17.2Hz,1H),7.34(d,J=8Hz,1H),7.29(s,1H),4.55-4.49(m,1H),3.93(s,3H),3.62(s,3H),3.56(s,3H),3.33-3.07(m,2H),1.37(s,9H)。
(步驟7)甲基(2S)-2-胺基-3-〔5-(6-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(M-4)
對於甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔5-(6-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯<(步驟6)參照>(10.0g,20.0mmol),藉由與實施例1(步驟7)之相同方法,得到標
題化合物之鹽酸鹽。於所得之鹽酸鹽中,加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)後,以乙酸乙酯(100ml×2)萃取,合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去後得到標題化合物(4.20g,53%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 8.49(s,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.41(s,1H),4.02-3.98(m,4H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),3.33-3.30(m,1H),3.22-3.16(m,1H);MS(ESI)m/z 386(M+H)+。
實施例5:M-5之合成
(步驟1)甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯
將嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30.0g,268mmol)、1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(550ml)、及三甲基氯矽烷(55ml)在130℃進行5小時攪拌。將反應溶液冷卻至60℃後,加入甲基碘(200ml),在60℃進行30小時攪拌。將反應溶液冷卻之0℃,慢慢加入乙酸(500ml)後,將溶劑減壓除去。於殘渣加入2-丙醇(1600ml)並
激烈攪拌後,過濾所得之固體,並以水(500ml)洗淨後,得到白色固體(22g,67%)。將〔4-〔(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基〕苯基〕硼酸<實施例2(步驟5)參照>(49.0g,152mmol)溶解於二氯甲烷(500ml)後,加入所得之白色固體(22.0g,175mmol)、乙酸銅(II)(18.0g,98.9mmol)、及三乙胺(40ml),在室溫進行60小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1)進行純化,得到標題化合物(6.0g,10%)之白色結晶。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.20-7.15(m,3H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),5.76(d,J=8.0Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),3.60(s,3H),3.35(s,3H),3.06(d,J=4.0Hz,1H),1.36(s,9H);MS(ESI)m/z 421(M+H)+。
(步驟2)甲基4-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯(M-5)
將甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2,6-二氧代-3,6-二氫嘧啶-1(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯<(步驟
1)參照>(6.00g,15.0mmol)溶解於3N鹽酸/乙酸乙酯溶液(100ml),在室溫進行1小時攪拌。將溶劑減壓除去後,加入乙酸乙酯(50ml),進一步在室溫進行0.5小時攪拌。過濾懸浮液後,將所得之固體經乾燥後得到標題化合物(4.0g,80%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,500MHz):δ 7.72(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),7.29(d,J=8Hz,2H),5.85(d,J=8Hz,1H),4.44-4.41(m,1H),3.91(s,3H),3.49-3.45(m,4H),3.23-3.17(m,1H);MS(ESI)m/z 304(M+H)+。
實施例6:M-6之合成
(步驟1)甲基4-胺基嘧啶-5-羧酸酯
將4-胺基嘧啶-5-羧酸(10.0g,71.9mmol)溶解於甲醇(100ml),冷卻至0℃後,慢慢滴入濃硫酸(25ml),在85℃進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以水稀釋並加入碳酸氫鈉(10.0g)。以乙酸乙酯(80ml×4)萃取,合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去,將所得之殘渣在混合溶劑(石油醚:乙酸乙酯=8:1)中攪拌,過濾析出之固體並乾燥後得到標題化合物(9.90g,90%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.72(s,1H),
8.53(s,1H),8.04(s,1H),7.62(s,1H),3.83(s,3H);MS(ESI)m/z 154(M+H)+。
(步驟2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-嘧啶並〔4,5-d〕嘧啶-2,4-二酮
對於甲基4-胺基嘧啶-5-羧酸酯<(步驟1)參照>(4.50g,29.4mmol)、及6-溴吡啶-3-胺(4.20g,24.7mmol),藉由與實施例1(步驟1)、(步驟2)之相同2步驟(※取代p-甲苯磺酸甲基酯使用甲基碘),得到標題化合物(3.10g,38%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.30(s,1H),9.23(s,1H),8.40(s,1H),7.89(d,J=11.2Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),3.57(s,3H)。
(步驟3)甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-嘧啶並〔4,5-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯
對於3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-嘧啶並〔4,5-d〕嘧
啶-2,4-二酮<(步驟2)參照>(1.50g,4.50mmol),藉由與實施例1(步驟6)之相同方法,得到標題化合物(1.33g,65%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.29(s,1H),9.20(s,1H),8.44(s,1H),7.73-7.70(m,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=7.6Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),3.62(s,3H),3.56(s,3H),3.22-3.06(m,2H),1.36(s,9H);MS(ESI)m/z 457(M+H)+。
(步驟4)甲基(2S)-2-胺基-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-嘧啶並〔4,5-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(M-6)
對於甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-嘧啶並〔4,5-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯<(步驟3)參照>(1.30g,2.85mmol),藉由與實施例1(步驟7)之相同方法,得到標題化合物之鹽酸鹽(1.10g,98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.36(s,1H),9.33(s,1H),8.70(d,J=2.4Hz,1H),8.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),4.70(t,
J=6.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.76(s,3H),3.68-3.65(m,2H);MS(ESI)m/z 357(M+H)+。
實施例7:M-7之合成
(步驟1)甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔4-〔2,4-二氧代-6-(三氟甲基)-1H-嘧啶-3-基〕苯基〕丙酸酯
將6-(三氟甲基)-1H-嘧啶-2,4-二酮(1.00g,5.60mmol)、及〔4-〔(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基〕苯基〕硼酸<實施例2(步驟5)參照>(2.00g,6.20mmol)溶解於二氯甲烷(10ml),加入乙酸銅(II)(3.01g,15.1mmol)、及三乙胺(2.40g,2.40mmol),在室溫進行12小時攪拌。過濾反應液,將濾液減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(750mg,29%)之黃色結晶。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.26(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=8,0Hz,2H),6.27(s,1H),4.45-4.41(m,1H),3.73(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.07-3.02(m,1H),1.43(s,9H)。
(步驟2)甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔4-〔3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基〕苯基〕丙酸酯
將甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔4-〔2,4-二氧代-6-(三氟甲基)-1H-嘧啶-3-基〕苯基〕丙酸酯<(步驟1)參照>(700mg,1.53mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15ml),加入碳酸鉀(400mg,2.90mmol)、及甲基碘(6.60g,46.0mmol),在室溫進行90分鐘攪拌。將反應液減壓濃縮,以水(20ml)稀釋後,以乙酸乙酯萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(700mg,97%)之黃色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.37(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8,0Hz,2H),6.42(s,1H),4.45-4.42(m,1H),3.73(s,3H),3.34(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.07-3.02(m,1H),1.43(s,9H)。
(步驟3)甲基(2S)-2-胺基-3-〔4-〔3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基〕苯基〕丙酸酯(M-7)
將甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔4-〔3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基〕苯基〕丙酸酯<(步驟2)參照>(604mg,1.28mmol)溶解於6N鹽酸/乙酸乙酯(10.0ml),在室溫進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮,於所得之殘渣中加入乙酸乙酯(30.0ml),在室溫進行30分鐘攪拌。過濾析出之固體並乾燥後得到標題化合物之鹽酸鹽(470mg,90%)的白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.34(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),6.34(s,1H),4.33-4.29(m,1H),3.78(s,3H),3.43(s,3H),3.36-3.31(m,1H),3.13-3.07(m,1H);MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
實施例8:M-8之合成
(步驟1)甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯
將甲基3-胺基異煙酸酯(10.0g,65.0mmol)溶解於二氯甲烷(100ml),加入二異丙基乙基胺(17.0g,130mmol)及三光氣(6.40g,22.0mmol)在0℃進行3小時攪拌。於該溶液中加入甲基4-胺基-N-(tert-丁氧基羰基)-L-苯基丙胺酸酯(19.0g,65.0mmol),自0℃徐徐升溫至室溫下攪拌12小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,加入乙酸乙酯,以水及飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去後,以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1:1)進行純化。將所得之化合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200ml),加入碳酸鉀(1.20g,8.70mmol)之水溶液,在室溫進行3小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,加入乙酸乙酯,以水及飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去後,以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1)進行純化後得到標題化合物(12.0g,2步驟43%)。
1H NMR(CD3Cl3,400MHz):δ 10.07(1H,s),8.54(d,J=5.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,2H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),6.12-6.10(m,1H),4.73-4.69(m,1H),3.71(s,3H),3.22-3.21(m 2H),1.44(s,9H)。
(步驟2)甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯
將甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯<(步驟1)參照>(8.00g,18.5mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100ml),加入碳酸鉀(5.10g,37.0mmol)、及甲基碘(1.9ml,37mmol),在室溫下進行3小時攪拌。過濾懸浮液,將該濾液經減壓濃縮後,以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1)進行純化後得到標題化合物(3.5g,43%)。
1H NMR(CD3Cl3,400MHz):δ 8.81(1H,s),8.60(d,J=4.8Hz,1H),8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H),7.19(d,J=8.4Hz,2H),5.05-5.03(m,1H),4.65-4.63(m,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.18-3.16(m 2H),1.44(s,9H);MS(ESI)m/z 355(M+H-Boc)+。
(步驟3)甲基4-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯(M-8)
將甲基N-(tert-丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯(3.5g,7.7mmol)溶解於4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(40ml),在室溫進行1小時攪拌。過濾該反應液後,將所得之固體減壓乾燥後得到標題化合物(3.0g,94%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 9.28(s,1H),8.76(d,J=0.8Hz,1H),8.56(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),4.48-4.44(m,1H),3.90(s,3H),3.76(s,3H),3.49-3.44(m 1H),3.30-3.24(m,1H);MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
實施例9:M-9之合成
(步驟1)6-溴吡啶-3-胺
將2-溴-5-硝基-吡啶(202g,1.0mol)溶解於甲醇(2.0L),加入飽和氯化銨水溶液(2.0L),在50℃進行攪拌後,慢慢加入鐵(224g,4.0mol),在50℃進行6小時攪拌。將反應溶液冷卻至室溫後並過濾,再以乙酸乙
酯洗淨。將濾液以水稀釋後,以乙酸乙酯(1.0L×6)萃取。合併萃取液,以飽和碳酸氫鈉水溶液(2.0L)、及飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=1:1)進行純化後得到標題化合物(126g,73%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.69(d,J=2.8Hz,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),5.50(s,2H)。
(步驟2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4-二酮
對於6-溴吡啶-3-胺<(步驟1)參照>(67.7g,394mmol),使用與實施例1(步驟1)、(步驟2)之相同方法,得到標題化合物(32.5g,2步驟24.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.00(s,1H),8.59(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.92(d,J=4.8Hz,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.80(dd,J=8.4Hz,2.0Hz,1H),3.62(s,3H)。
(步驟3)環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯
對於3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4-二酮<(步驟2)參照>(23.0g,69.2mmol),使用與實施例1(步驟6)之相同方法,得到標題化合物(21.7g,60%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.99(s,1H),8.56(d,J=4.8Hz,1H),8.46(d,J=1.6Hz,1H),7.91(d,J=5.2Hz,1H),7.72(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.31(d,J=8.0Hz,1H),4.67-4.65(m,1H),4.48-4.47(m,1H),3.61(s,3H),3.17-3.13(m,2H),1.71-1.25(m,19H)。
(步驟4)環己基3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基〕-L-丙胺酸酯(M-9)
對於環己基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯<(步驟3)參照>(35.0g,66.9mmol),
使用與實施例1(步驟7)之相同方法,得到標題化合物(27.9g,91%)之鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 9.16(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=5.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H);4.80(m,1H),4.54(t,J=6.0Hz,1H),3.65(s,3H),3.46-3.59(m,2H),1.70-1.20(m,10H);MS(ESI)m/z 424(M+H)+。
實施例10:M-10之合成
(步驟1)tert-丁基4-(5-溴嘧啶-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酯
將5-溴-2-碘-嘧啶(210mg,0.74mmol)、及tert-丁基4-(5-溴嘧啶-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酯(275mg,0.890mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50ml)、及水(10ml),加入碳酸鉀(255mg,1.85mmol)、Pd(PPh3)4(805mg,1.10mmol),在氮氣存在下於100℃進行4小時攪拌。將反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(78mg,31%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 8.72(s,2H),
7.23-7.20(m,1H),4.19-4.17(m,2H),3.66-3.62(m,2H),2.72-2.66(m,2H),8.72(s,9H)。
(步驟2)4-溴-2,5-二氟安息香酸
將1,4-二溴-2,5-二氟苯(51.2g,188mmol)溶解於1,2-二乙氧基乙烷(400ml),在氮氣存在下,將2.5M n-丁基鋰/己烷溶液(76.0ml,190mmol)在-78℃下慢慢滴入。將反應溶液在-78℃進行30分鐘攪拌後,加入乾冰,再進行30分鐘攪拌。徐徐升溫至室溫後,於反應液加入水(200ml)。將反應液以乙酸乙酯稀釋並以10%碳酸鈉水溶液(200ml×2)洗淨後,合併所得之水層,以1N鹽酸調整成酸性,過濾所析出之黃色固體,並經乾燥後得到標題化合物(30.0g,67%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 7.90-7.87(m,1H),7.79-7.75(m,1H);MS(ESI)m/z 191(M+H-44)+。
(步驟3)甲基4-溴-2,5-二氟苯甲酸酯
將4-溴-2,5-二氟安息香酸<(步驟2)參照>(30.0g,
127mmol)溶解於乙酸乙酯(500ml),在0℃冷卻後,加入二偶氮甲烷/醚溶液。將反應液在0℃下進行1小時攪拌,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=6:1 to 2:1)進行純化後得到標題化合物(25.0g,78%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 7.93-7.89(m,1H),7.80-7.77(m,1H),3.86(s,3H)。
(步驟4)甲基4-胺基-2,5-二氟苯甲酸酯
將甲基4-溴-2,5-二氟苯甲酸酯<(步驟3)參照>(25.0g,99.6mmol)、及BINAP(1.86g,3.00mmol)溶解於甲苯(500ml)。於該溶液中加入乙酸鈀(II)(672mg,3.00mmol)、碳酸銫(52.0g,160mmol)、及二苯甲酮亞胺(25.3g,140mmol),在110℃進行12小時攪拌。冷卻至室溫後,以矽藻土過濾,以乙酸乙酯洗淨。將所得之濾液減壓濃縮。將所得之化合物溶解於水(30ml)、及四氫呋喃(80ml),並加入濃鹽酸(30ml),在室溫進行2小時攪拌。過濾析出之固體後得到白色固體。
亦減壓濃縮濾液至析出白色固體,過濾所得之固體,合併白色固體並乾燥後得到標題化合物(9.8g,2步驟53%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.53-7.49(m,1H),6.60-6.56(m,1H),3.85(s,3H);MS(ESI)m/z 188(M+H)+。
(步驟5)甲基4-〔(4-溴苯基)磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
將甲基4-胺基-2,5-二氟-苯甲酸酯<(步驟4)參照>(24.4g,130mmol)溶解於二氯甲烷(1.0L),加入4-溴苯磺醯基氯化物(50.0g,196mmol)、及吡啶(100ml),在室溫進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,於所得之殘渣中加入6N鹽酸,並調整至pH=1.0。將所得之黃色固體經過濾,並以水、及二氯甲烷洗淨後乾燥,得到標題化合物(36.5g,69%)之黃色固體。
MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
(步驟6)〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸
將甲基4-〔(4-溴苯基)磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯
甲酸酯<(步驟5)參照>(40.5g,100mmol)、及雙(頻哪醇)二硼烷(35.5g,140mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(800ml)。於該溶液加入〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)(2.20g,3.00mmol)、及乙酸鉀(29.4g,300mmol),在氮氣存在下,在90℃進行12小時攪拌。冷卻至室溫後,將反應液以水稀釋,以乙酸乙酯(600ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=4:1 to 2:1)進行純化後得到甲基2,5-二氟-4-〔〔4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯(40.0g,88%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.89(s,4H),7.62-7.58(m,1H),7.44-7.40(m,1H),3.87(s,3H),1.36(s,12H);MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
將所得之甲基2,5-二氟-4-〔〔4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯(59.0g,130mmol)溶解於丙酮(450ml),加入過碘酸鈉(83.6g,390mmol)、乙酸銨(30.0g,390mmol)、及水(150ml),在室溫進行72小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以水稀釋,以乙酸乙酯(500ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以混合溶劑(石油醚:乙酸乙酯=1:10)洗淨,藉由減壓乾燥後得到標題
化合物(43.0g,89%)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ 11.05(s,1H),8.37(s,2H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.65-7.61(m,1H),7.27-7.23(m,1H),3.80(s,3H);MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
(步驟7)tert-丁基4-〔5-〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕嘧啶-2-基〕-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酯
將tert-丁基4-(5-溴嘧啶-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酯<(步驟1)參照>(100mg,0.290mmol)與〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<(步驟6)參照>(131mg,0.350mmol)、碳酸鈉(93.8mg,0.885mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.0mg,0.030mmol)溶解二噁烷(10.0ml)、水(0.50ml),在氮氣存在下,在100℃進行8小時攪拌。將反應液經減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=3:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(50.0mg,29%)。
MS(ESI)m/z 587(M+H)+。
(步驟8)tert-丁基4-〔5-〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕嘧啶-2-基〕哌啶-1-羧酸酯
將tert-丁基4-〔5-〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕嘧啶-2-基〕-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸酯<(步驟7)參照>(120mg,0.20mmol)、及10% Pd/C(wet,50mg)懸浮於甲醇(10ml),在氫氣存在下(50psi),在50℃進行24小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後過濾,將濾液藉由減壓濃縮得到標題化合物(31.0mg,27%)。
MS(ESI)m/z 589(M+H)+。
(步驟9)4-〔〔4-〔2-(1-tert-丁氧基羰基-4-哌啶基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-安息香酸(M-10)
將tert-丁基4-〔5-〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕嘧啶-2-基〕哌啶-1-羧酸酯<(步驟8)參照>(60mg,0.10mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體,以二氯甲烷:甲醇(10:1)之混合溶劑進行洗淨並乾燥後得到標題化合物(45mg,78%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.93(s,2H),7.94-7.91(m,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.50-7.45(m,1H),7.36-7.32(m,1H),4.10-4.07(m,2H),3.05-2.99(m,1H),2.90-2.81(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.76-1.69(m,2H),1.43(s,9H);MS(ESI)m/z 573(M-1)
實施例11:M-11之合成
(步驟1)5-溴-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶
將5-溴-2-碘嘧啶(5.87g,20.7mmol)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(4.35g,20.7mmol)、碳酸鉀(5.70g,41.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(805mg,1.10mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(50ml)、水(10ml),在氮氣環境下,於
100℃進行4小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(1.44g,29%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.72(s,2H),7.25(s,1H),4.42-3.38(m,2H),3.94-3.91(m,2H),2.68-2.66(m,2H)。
(步驟2)甲基4-〔〔4-〔2-(3,6-二氫-2H-吡喃4-基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟苯甲酸酯
將5-溴-2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶<(步驟1)參照>(1.44g,6.00mmol)、〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<實施例10(步驟6)參照>(2.20g,6.00mmol)、碳酸鈉(1.27g,12.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(220mg,0.3mmol)懸浮於二噁烷(20ml)、及水(5.0ml),在100℃進行8小時攪拌。將反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=3:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(1.20g,41%)。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+。
(步驟3)甲基2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將甲基4-〔〔4-〔2-(3,6-二氫-2H-吡喃4-基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟苯甲酸酯<(步驟2)參照>(1.20g,2.46mmol)溶解於甲醇(10ml),加入Pd/C(10%,500mg),在氫環境下(50psi),於50℃進行24小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後過濾,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(843mg,70%)。
MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
(步驟4)2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟3)參照>(600mg,1.22mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,將pH調整至4~
5,過濾析出之白色固體並乾燥,以二氯甲烷:甲醇=10:1洗淨後得到標題化合物(512mg,88%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 9.07(s,2H),8.06(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.59(m,1H),7.50-7.45(m,1H),4.10-4.07(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.25-3.19(m,1H),2.04-1.94(m,4H);MS(ESI)m/z 476(M+H)+。
實施例12:M-12之合成
(步驟1)氯甲基苯甲酸酯
將對甲醛(4.5g)、及鹽化鋅(觸媒量)在0℃下混合。於此將苯甲醯氯(20g,0.14mol)經1小時滴入。將反應液升溫至室溫後,在55℃進行10小時攪拌。冷卻後以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=30:1 to 10:1)進行純化,得到標題化合物(9.7g,40%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.09-8.07(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.49-7.44(m,2H),5.96(s,2H)。
(步驟2)碘甲基苯甲酸酯
將氯甲基苯甲酸酯<(步驟1)參照>(10.0g,58.8mmol)溶解於乙腈(70.0ml),加入碘化鈉(17.6g,117mmol),在室溫進行24小時攪拌。將乙腈減壓下餾去,加入二乙醚。過濾析出之固體,並以二乙醚洗淨,經減壓乾燥後以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=30:1 to 10:1)進行純化後,得到標題化合物(14.5g,94%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.06-8.04(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.49-7.44(m,2H),6.17(s,2H)。
(步驟3)(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯
將鋅(21.6g,332mmol)在210℃進行10分鐘加熱後,冷卻至70℃,再次加熱至210℃,進行10分鐘攪拌後冷卻至室溫。加入N,N-二甲基甲醯胺(100ml)、及二溴甲烷(7.72g,41.2mmol)/N,N-二甲基甲醯胺溶液(20ml),在90℃進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後,加入氯三甲基矽烷(900mg,8.30mmol),在室溫進行10分鐘攪拌。滴入碘甲基苯甲酸酯<(步驟2)參照>(14.5g,55.3mmol)/N,N-二甲基甲醯胺溶液(60ml),在35
℃進行90分鐘攪拌。將5-溴-2-碘嘧啶(7.90g,28.0mmol)、及Pd(PPh3)2Cl2(3.0g,4.1mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(80ml),將上述所得之鋅試藥以注射器加入,在氮環境下,於80℃進行2小時攪拌。將反應液冷卻至室溫,並過濾後將濾液以水(600ml)稀釋,以乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,並以硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=6:1 to 2:1)進行純化,得到標題化合物(7.38g,90%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.79(s,2H),8.15-8.13(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.47-7.45(m,2H),5.63(s,2H)。
(步驟4)(5-溴嘧啶-2-基)甲醇
將(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯<(步驟3)參照>(7.30g,25.0mmol)溶解於甲醇(15ml),加入1N甲氧化鈉/甲醇溶液(50.0ml,0.500mmol),在室溫下攪拌。脫保護結束後,餾去溶劑,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇=30:1 to 15:1)進行純化,得到標題化合物(3.58g,76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.80(s,2H),4.82(d,J=4.0Hz,2H),3.39(s,1H)。
(步驟5)5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶
將(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<(步驟4)參照>(3.72g,19.8mmol)溶解於四氫呋喃(10ml),冷卻至0℃後,加入氫化鈉(60% in oil,1.19g,29.7mmol)、及甲基碘(4.20g,29.7mmol),在室溫進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化,得到標題化合物(2.40g,60%)。
(步驟6)甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶<(步驟5)參照>(2.30g,11.3mmol)、〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<實施例10(步驟6)參照>(4.20g,11.3mmol)、碳酸鈉(2.40g,22.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(415mg,0.57mmol)懸浮於二噁烷(50ml)、及水(10ml),在100℃進行8小時攪拌。將反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=2:1 to 1:4)進行純化,得到標題化合物
(2.95g,58%)。
MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
(步驟7)2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-12)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟5)參照>(700mg,1.56mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml),在室溫進行2小時攪拌。將反應結束以TLC確認後,加入4N鹽酸,將pH調整至4~5。將析出之白色固體經過濾並乾燥後,以混合溶劑(二氯甲烷:甲醇=10:1)洗淨後得到標題化合物(617mg,91%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 9.06(s,2H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.52(m,1H),7.43-7.39(m,1H),4.68(s,2H),3.47(s,3H);MS(ESI)m/z 436(M+H)+。
實施例13:M-13之合成
(步驟1)4-甲氧基-2-丁炔酸
將3-甲氧基丙炔(1.00g,14.3mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)、冷卻至-78℃後,滴入2.5M n-丁基鋰/己烷溶液(24.4ml,61.0mmol)。在-78℃進行1小時攪拌後,於反應液加入乾冰,徐徐升溫至室溫。將反應液以水稀釋後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。以二氯甲烷(50ml×3)萃取,合併有機層並以硫酸鈉乾燥,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(1.50g,92%)之黃色油。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.97(s,1H),4.27(s,2H),3.44(s,3H)。
(步驟2)甲基2,5-二氟-4-〔(4-碘苯基)磺醯基胺基〕苯甲酸酯
對於甲基4-胺基-2,5-二氟-苯甲酸酯<實施例10(步驟4)參照>(6.50g,34.8mmol)、及4-碘苯磺醯基氯化物(21.0g,69.5mmol),使用與實施例10(步驟5)之相同方法,得到標題化合物(14.0g,89%)之黃色固體。
MS(ESI)m/z 452(M-1)
(步驟3)甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔4-(甲氧基甲基)三
唑-1-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將4-甲氧基-2-丁炔酸<(步驟1)參照>(502mg,4.40mmol)、及甲基2,5-二氟-4-〔(4-碘苯基)磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟2)參照>(2.00g,4.40mmol)溶解於二甲基亞碸(25.0ml)、及水(3.0ml)依序加入L-脯胺酸(102mg,0.880mmol)、硫酸銅(II)5水合物(110mg,0.440mmol)、抗壞血酸鈉(175mg,0.880mmol)、疊氮化鈉(345mg,5.30mmol)、碳酸鉀(731mg,5.30mmol),在65℃進行12小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯(50ml)、氨水(50ml)、及水(100ml)後,以乙酸乙酯(60ml×10)萃取,合併有機層並以飽和食鹽水(300ml)洗淨,以硫酸鈉乾燥,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(510mg,26%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.48(s,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.30-7.26(m,1H),6.94-6.88(m,1H),4.50(s,2H),3.68(s,3H),3.31(s,3H)。
(步驟4)2,5-二氟-4-〔〔4-〔4-(甲氧基甲基)三唑-1-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-13)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔4-(甲氧基甲基)三唑-1-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟3)參照>(500mg,1.14mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(5.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(450mg,93%)之黃色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.66(s,1H),8.14-8.08(m,4H),7.56-7.47(m,2H),4.64(s,2H),3.44(s,3H);MS(ESI)m/z 425(M+H)+。
實施例14:M-14之合成
(步驟1)2-烯丙氧基-5-溴-嘧啶
將5-溴-2-氯-嘧啶(30.0g,0.150mol)溶解於四氫呋喃(300ml),加入第三丁氧化鉀(20.1g,0.180mol)、及烯丙基醇(19.9g,0.170mol),在0℃進行2小時攪拌。將反應液以水稀釋,以二乙醚(300ml×3)萃取。合併萃取液後以飽和食鹽水洗淨,並以硫酸鈉乾燥,
將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(23.3g,70%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 8.53(s,2H),6.11-6.02(m,1H),5.45-5.39(m,1H),5.30-5.26(m,1H),4.89-4.87(m,2H)。
(步驟2)甲基4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
將2-烯丙氧基-5-溴-嘧啶<(步驟1)參照>(7.12g,3.30w mmol)、及〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<實施例10(步驟6)參照>(8.19g,22.1mmol)、碳酸鈉(7.03g,66,1mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.40g,3.30mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(200ml)、水(20ml),在氮氣存在下,於100℃進行2小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以HPLC(乙腈:水)進行純化,得到標題化合物(3.56g,35%)。
MS(ESI)m/z 462(M+H)+。
(步驟3)4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-安息香酸
將甲基4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯<(步驟2)參照>(3.51g,7.60mmol)溶解於甲醇(30ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(10.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(2.72g,80%)之黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 13.42-13.40(br,1H),11.13-11.05(br,1H),9.04(d,J=3.3Hz,1H),8.72(d,J=3.3Hz,1H),7.93-7.85(m,4H),7.67-7.57(m,1H),6.07-5.95(m,1H),5.25-5.18(m,2H),4.58-4.51(m,2H);MS(ESI)m/z 448(M+H)+。
實施例15:M-15之合成
(步驟1)5-溴-2-(乙氧基甲基)嘧啶
將(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<實施例12(步驟4)參照>(3.72g,19.8mmol)溶解於四氫呋喃(10.0ml),冷卻至0℃後,依序加入氫化鈉(60% wt in mineral oil,
1.19g,29.7mmol)、及碘化乙烷(4.63mmol,29.7mmol),在室溫進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚)進行純化後得到標題化合物(2.58g,60%)。
(步驟2)甲基4-〔〔4-〔2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
將5-溴-2-(乙氧基甲基)嘧啶<(步驟1)參照>(2.45g,11.3mmol)、及〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<實施例10(步驟6)參照>(4.20g,11.3mmol)、碳酸鈉(2.40g,22.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(415mg,0.57mmol)溶解於二噁烷(50.0ml)、水(10.0ml),在氮存在下,在100℃進行8小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=2:1 to 1:4)進行純化,得到標題化合物(2.94g,56%)。
MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
(步驟3)4-〔〔4-〔2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-安息香酸(M-15)
將甲基4-〔〔4-〔2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯<(步驟2)參照>(800mg,1.72mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體,以二氯甲烷:甲醇(10:1)之混合溶劑洗淨,經乾燥後得到標題化合物(698mg,90%)之白色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 13.35(br,1H),11.19(br,1H),9.25(d,J=7.6Hz,2H),8.16-7.96(m,4H),7.63-7.56(m,1H),7.31-7.27(m,1H),4.67(s,2H),3.63-3.48(m,2H),1.23-1.15(m,3H);MS(ESI)m/z 450(M+H)+。
實施例16:M-16之合成
(步驟1)4-硝基-2-四氫吡喃-4-基-吡啶
將鋅(19.2g,293mmol)在210℃下加熱10分鐘後冷卻至70℃後,再次加熱至210℃並經10分鐘攪拌。冷
卻至室溫後,加入N,N-二甲基甲醯胺(100ml)、及二溴乙烷(6.87g,33.6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(10.0ml),在90℃進行30分鐘攪拌。冷卻至室溫後,加入三甲基矽基氯化物(800mg,7.30mmol),在室溫進行10分鐘攪拌。將4-碘四氫吡喃(10.4g,49.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(60.0ml)加入於反應液,在35℃進行90分鐘攪拌。將該鋅衍生物加入於將2-溴-4-硝基-吡啶(5.00g,24.6mmol)、及Pd(PPh3)2Cl2(2.60g,3.70mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(80.0ml)中之溶液後,在氮氣存在下,於90℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後,過濾反應溶液,將所得之濾液以水(600ml)稀釋,並以乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1 to 5:1)進行純化後得到標題化合物(900mg,17%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.85(d,J=5.6Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),4.15-4.11(m,2H),3.61-3.54(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.00-1.91(m,4H)。
(步驟2)2-四氫吡喃-4-基吡啶-4-胺
將4-硝基-2-四氫吡喃-4-基-吡啶<(步驟1)參照>(900mg,4.30mmol)、及10% Pd/C(wet,100mg)懸浮於甲醇(5.0ml),在氫存在下,在室溫進行24小時攪拌。過濾反應液,將濾液減壓濃縮後得到標題化合物(700mg,91%)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.89(d,J=5.7Hz,1H),6.49-6.41(m,2H),4.07-4.01(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.80-2.71(m,1H),1.84-1.76(m,4H)。
(步驟3)4-溴-2-四氫吡喃-4-基-吡啶
將2-四氫吡喃-4-基吡啶-4-胺<(步驟2)參照>(700mg,3.90mmol)溶解於溴仿(30ml),加入亞硝酸戊基(20ml),在氮氣存在下,於85℃進行4小時攪拌。冷卻至室溫後,將反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1 to 5:1)進行純化後得到標題化合物(350mg,37%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 8.37(d,1H,J=5.4
Hz),7.36-7.27(m,2H),4.13-4.07(m,2H),3.59-3.50(m,2H),2.97-2.92(m,1H),1.92-1.84(m,4H)。
(步驟4)2-苯甲基硫基-5-溴-吡啶
將5-溴-2-氯-吡啶(80.0g,645mmol)溶解於四氫呋喃(600ml),將氫化鈉(60% wt in mineral oil,45.0g,1.13mol)經20分鐘加入,在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液中加入苯甲基硫醇(123g,640mmol),在室溫進行3小時攪拌。將反應液以水稀釋,以二乙醚萃取,合併萃取液,以飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨。以硫酸鎂乾燥,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物(148g,82%)。
(步驟5)5-溴吡啶-2-磺醯基氯化物
將2-苯甲基硫基-5-溴-吡啶<(步驟4)參照>(250g,0.89mol)懸浮於乙酸(2250ml)、及水(750ml),加入NCS(340g,2.60mol),在室溫進行2小時攪拌。將反應液以水稀釋,以二氯甲烷萃取。合併萃取液,並以飽
和碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨,以硫酸鎂乾燥。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=30:1)進行純化後得到標題化合物(60.4g,26%)。
(步驟6)甲基4-〔(5-溴-2-吡啶基)磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
將甲基4-胺基-2,5-二氟-苯甲酸酯<實施例10(步驟4)參照>(14.1g,75.0mmol)、及5-溴吡啶-2-磺醯基氯化物<(步驟5)參照>(29.0g,113mmol)溶解於二氯甲烷(250ml),加入吡啶(23ml),在室溫進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮,加入6N鹽酸,調整至pH=1.0,過濾析出之黃色固體。將所得之固體以水洗淨並乾燥後,得到標題化合物(21.4g,70%)之黃色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.30(s,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.40(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),7.45-7.39(m,1H),3.83(s,3H);MS(ESI)m/z 407,409(M+H)+。
(步驟7)〔6-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕-3-吡啶基〕硼酸
對於甲基4-〔(5-溴-2-吡啶基)磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯<(步驟6)參照>(41g,0.10mol),藉由與實施例10(步驟6)之相同2步驟,得到標題化合物(30g,81%)之黑色油。
MS(ESI)m/z 371(M-1)
(步驟8)甲基2,5-二氟-4-〔〔5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將4-溴-2-四氫吡喃-4-基-吡啶<(步驟3)參照>(350mg,1.45mmol)、及〔6-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕-3-吡啶基〕硼酸<(步驟7)參照>(647mg,1.74mmol)、碳酸鈉(462mg,4.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(106mg,0.14mmol)溶解於二噁烷(10.0ml)、水(2.0ml),在氮存在下,於105℃進行2小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1 to 1:1)進行純化,得
到標題化合物(210mg,29%)。
(步驟9)2,5-二氟-4-〔〔5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-16)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟8)參照>(210mg,0.43mmol)溶解於甲醇(5.0ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(140mg,69%)之白色固體。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ 13.32(br s,1H),11.27(br s,1H),9.18(s,1H),8.65(d,J=3.6Hz,1H),8.53(dd,J=6.0,1.2Hz,1H),8.15(d,J=6.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(d,J=3.6Hz,1H),7.61(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),7.45(dd,J=9.3,5.1Hz,1H),3.98-3.96(m,2H),3.49-3.43(m,2H),3.04-2.99(m,1H),1.87-1.78(m,4H);MS(ESI)m/z 476(M+H)+。
實施例17:M-17之合成
(步驟1)(5-溴嘧啶-2-基)甲基甲烷磺酸鹽
將(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<實施例12(步驟4)參照>(3.72g,19.7mmol)溶解於四氫呋喃(10ml),於0℃下加入三乙胺(3.0g,30mmol)、及甲基磺醯氯(3.38g,29.6mmol),在室溫進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1)進行純化,得到標題化合物(4.54g,86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.83(s,2H),5.39(s,2H),3.20(s,3H)。
(步驟2)N-〔(5-溴嘧啶-2-基)甲基〕丙烷-2-胺
將(5-溴嘧啶-2-基)甲基甲烷磺酸鹽<(步驟1)參照>(200mg,0.750mmol)溶解於乙醇(10ml),加入異丙基胺(88.5mg,1.50mmol)、及三乙胺(151mg,1.50mmol),在80℃進行1小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=3:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(144mg,84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.77(s,2H),4.08(s,2H),2.89-2.83(m,1H),1.12(d,J=6.4Hz,6H)。
(步驟3)甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-〔(異丙基胺基)甲基〕嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將N-〔(5-溴嘧啶-2-基)甲基〕丙烷-2-胺<(步驟2)參照>(0.260g,1.13mmol)、及〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<實施例10(步驟6)參照>(0.420g,1.13mmol)、碳酸鈉(0.24g,2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(41.5mg,0.057mmol)溶解於二噁烷(5.0ml)、水(1.0ml),在氮氣存在下,於100℃進行8小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=2:1 to 1:4)進行純化,得到標題化合物(0.32g,59%)。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+。
(步驟4)2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-〔(異丙基胺基)甲基〕嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-17)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-〔(異丙基胺基)甲基〕嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟3)參照>(476mg,1.00mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體,以二氯甲烷:甲醇(10:1)之混合溶劑洗淨,並乾燥後得到標題化合物(406mg,88%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 9.06(s,2H),7.88(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.63-7.56(m,2H),4.44(s,2H),3.48-3.45(m,1H),1.33(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 463(M+H)+。
實施例18:M-18之合成
(步驟1)5-溴-2-乙烯基-嘧啶
將5-溴-2-碘-嘧啶(28.4g,0.100mol)、及Pd(PPh3)4(1.73g,1.50mmol)溶解於四氫呋喃(350ml),加入1.5M乙烯基鎂溴化物/四氫呋喃溶液(75.0
ml,0.110mol),在室溫進行16小時攪拌。將反應液以水(200ml)稀釋,以乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去後,得到標題化合物。
MS(ESI)m/z 185,187(M+H)+。
(步驟2)2-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-乙烷胺
將5-溴-2-乙烯基-嘧啶<(步驟1)參照>溶解於甲醇(50ml),加入二甲基胺(40%水溶液、19.0ml,0.250mol),在室溫進行90分鐘攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇=100:1 to 10:1)進行純化,得到標題化合物(6.90g,30%,2步驟)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 8.82(s,2H),3.33-3.32(m,2H),2.88-2.83(m,2H),2.30(s,6H)。
(步驟3)甲基4-〔〔4-〔2-(2-二甲基胺基乙基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
將2-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-乙烷胺<(步驟2)參照>(5.20g,22.6mmol)、及甲基2,5-二氟-4-〔〔4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<實施例10(步驟6)參照>(10.2g,22.6mmol)、碳酸鈉(3.60g,33.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(830mg,1.14mmol)溶解於二噁烷(60ml)、水(20ml),在氮存在下,於100℃進8小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(二氯甲烷:甲醇=100:1 to 10:1)進行純化,得到標題化合物(5.90g,55%)。
MS(ESI)m/z 477(M+H)+。
(步驟4)4-〔〔4-〔2-(2-二甲基胺基乙基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-安息香酸(M-18)
將甲基4-〔〔4-〔2-(2-二甲基胺基乙基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯<(步驟3)參照>(5.90g,12.4mmol)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(30ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=5.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(4.6g,81%)之白色固體。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ 9.11(s,2H),7.86(s,4H),7.30-7.23(m,1H),6.99-6.92(m,1H),3.55-3.51(m,2H),3.38-3.34(m,2H),2.81(s,6H);MS(ESI)m/z 463(M+H)+。
實施例19:M-19之合成
(步驟1)5-溴-2-(異丙氧基甲基)嘧啶
於氫化鈉(60% wt in mineral oil,225mg,5.60mmol)加入異丙醇(10ml),在60℃進行30分鐘攪拌。將反應液冷卻至室溫後,加入(5-溴嘧啶-2-基)甲基甲烷磺酸鹽<實施例17(步驟1)參照>(1.0g,3.7mmol)之異丙醇溶液(15ml),在0℃進行3小時攪拌。將反應液以水(50ml)稀釋,以二乙醚(50ml×3)萃取,合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1)進行純化,得到標題化合物(657mg,76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.80(s,2H),4.71(s,2H),3.82-3.79(m,1H),1.28-1.27(d,J=6.0Hz,6H)。
(步驟2)甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)
嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將5-溴-2-(異丙氧基甲基)嘧啶<(步驟1)參照>(508mg,2.20mmol)及、〔4-〔(2,5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕苯基〕硼酸<實施例10(步驟6)參照>(820mg,2.20mmol)、碳酸鈉(700mg,6.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(48mg,0.066mmol)溶解於二噁烷(20ml)、水(7.0ml),在氮存在下,於105℃進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以二乙醚(20ml)洗淨並乾燥後得到標題化合物(1.50g)。
MS(ESI)m/z 478(M+H)+。
(步驟3)2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-19)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟2)參照>(1.50g)溶解於甲醇(10ml),加入2N氫氧化鋰水溶
液(6.0ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=4.0。過濾析出之固體,以乙腈洗淨並乾燥後得到標題化合物(763mg,75% 2步驟)之黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 13.41(br,1H),11.15(br,1H),9.19(s,2H),8.07-7.97(m,4H),7.62(dd,J=10.8,6.4Hz,1H),7.31(dd,J=12.0,6.4Hz,1H),4.66(s,2H),3.81-3.75(m,1H),1.24(d,J=6.0Hz,6H);MS(ESI)m/z 464(M+H)+。
實施例20:M-20之合成
(步驟1)2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶
將5-溴-2-氯-嘧啶(29.9g,0.150mol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(300ml),加入氮雜環丁烷(11.4g,0.200mol)、及碳酸鉀(42.5g,0.310mol),在50℃進行12小時攪拌。將反應液以水稀釋,並以二乙醚(300ml×3)萃取,合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去後得到標題化合物(30g,93%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.26(s,2H),4.12(t,J=7.4Hz,4H),2.40-2.33(m,2H)。
(步驟2)甲基4-〔〔4-〔2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
對於2-(氮雜環丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶<(步驟1)參照>(10.7g,50.4mmol),藉由與實施例10(步驟7)之相同方法,得到標題化合物(15.0g,64%)。
MS(ESI)m/z 461(M+H)+。
(步驟3)4-〔〔4-〔2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-安息香酸(M-20)
將甲基4-〔〔4-〔2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯<(步驟2)參照>(15.0g,32.6mmol)溶解於甲醇(180ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(60ml),在室溫進行2小時攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=4.0。過濾析出之固體,以混合溶劑(二氯甲烷:甲醇=10:1)進行洗淨,並乾燥後得到標題化合物(10.0g,69%)之白色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 13.43-13.40(br,1H),11.13-11.05(br,1H),8.78(d,J=10.0Hz,2H),7.98-7.88(m,4H),7.62(dd,J=10.4,6.8Hz,1H),7.29(dd,J=12.0,6.4Hz,1H),4.12(t,J=7.2Hz,4H),2.52-2.32(m,2H);MS(ESI)m/z 447(M+H)+。
實施例21:M-21之合成
(步驟1)甲基2,5-二氟-4-〔〔5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將2-丁炔酸(3.70g,44.0mmol)、及甲基2,5-二氟-4-〔(5-碘-2-吡啶基)磺醯基胺基〕苯甲酸酯<與實施例16(步驟6)之相同方法所合成>(20.0g,44.0mmol)溶解於二甲基亞碸(250ml)、及水(30ml),依序加入L-脯胺酸(1.00g,8.80mmol)、硫酸銅(II)5水合物(1.10g,4.40mmol)、抗壞血酸鈉(1.70g,8.80mmol)、疊氮化鈉(4.29g,66.0mmol)、碳酸鉀(7.30g,53.0mmol),在65℃進行12小時攪拌。於反應液中加入乙酸乙酯(500ml)、氨水(500ml)、及水(1000ml)後,以乙酸乙酯(600ml×15)萃取,合併有機層後以飽和食鹽水(3000ml)洗淨,以硫酸鈉乾燥,將溶劑
減壓除去。將所得之殘渣以HPLC分取進行純化,得到標題化合物(4.70g,26%)。
1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 9.11(s,1H),8.43-8.42(m,2H),8.22-8.19(m,1H),7.43-7.30(m,2H),3.83(s,3H),2.43(s,3H)。
(步驟2)2,5-二氟-4-〔〔5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-21)
將甲基2,5-二氟-4-〔〔5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟1)參照>(4.50g,11.0mmol)溶解於甲醇(60ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(15ml),在室溫進行30分鐘攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=4.0。過濾析出之固體,以飽和食鹽水洗淨,並乾燥後得到標題化合物(3.90g,90%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 9.22(d,J=2.0Hz,1H),8.58-8.47(d,J=9.2,2.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),2.44(s,3H);MS(ESI)m/z 396(M+H)+。
實施例22:M-22之合成
(步驟1)呋喃-2-磺醯基氯化物
將呋喃(3.67g,53.9mmol)溶解於二乙醚(50ml),冷卻至0℃後,慢慢滴入t-丁基鋰/己烷溶液(1.3mol/l,50ml),經15分鐘攪拌。於反應液加入二氧化硫並進一步進行15分鐘攪拌。繼續加入N-氯琥珀酸醯亞胺(8.65g,64.8mmol),在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液以水稀釋,以乙酸乙酯(100ml×2)萃取後,合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去後,將殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1 to 5:1)進行純化後得到標題化合物(3.2g,36%)之黃色油。
(步驟2)甲基2,5-二氟-4-〔(2-呋喃基磺醯基)胺基〕苯甲酸酯
將甲基4-胺基-2,5-二氟苯甲酸酯(1.40g,7.48mmol)<實施例10(步驟4)參照>溶解於二氯甲烷(60ml),加入呋喃-2-磺醯基氯化物<(步驟1)參照>(3.00g,18.0mmol)、及吡啶(10ml),在室溫進行12小時攪拌。將反應液以水稀釋,以乙酸乙酯萃取。合併萃取
液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥,將溶劑減壓除去後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=10:1 to 5:1)進行純化後得到標題化合物(800mg,34%)之灰色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 8.02(s,1H),7.71-6.66(m,1H),7.32-7.25(m,2H),6.70-6.66(m,1H),3.82(s,3H);MS(ESI)m/z 318(M+H)+。
(步驟3)2,5-二氟-4-〔(2-呋喃基磺醯基)胺基〕安息香酸(M-22)
將甲基2,5-二氟-4-〔(2-呋喃基磺醯基)胺基〕苯甲酸酯<(步驟2)參照>(800mg,2.52mmol)溶解於甲醇(10ml),加入6N氫氧化鈉水溶液(10.0ml),在室溫進行30分鐘攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=4.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(600mg,79%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 7.74(dd,J=2.4,1.6Hz,1H),7.61(dd,J=14.4,8.4Hz,1H),7.38(dd,J=15.6,8.4Hz,1H),7.18(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),6.58(dd,J=4.8,2.4Hz,1H);MS(ESI)m/z 304(M+H)+。
實施例23:M-23之合成
(步驟1)甲基4-胺基-2,3,5,6-四氟-苯甲酸酯
將4-胺基-2,3,5,6-四氟-安息香酸(10.0g,47.8mmol)溶解於甲醇(80ml),冷卻至0℃後,滴入亞硫醯氯(15ml),在65℃進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1 to 2:1)進行純化,得到標題化合物(9.28g,87%)。
NMR(CDCl3,400MHz):δ 4.38(br s,2H),3.92(s,3H)。
(步驟2)甲基4-〔(4-溴苯基)磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟-苯甲酸酯
將甲基4-胺基-2,3,5,6-四氟-苯甲酸酯<(步驟1)參照>(4.60g,20.6mmol)溶解於四氫呋喃(50ml),加入氫化鈉(60% in oil,1.64g,41.0mmol),在氮氣存在下,在室溫進行30分鐘攪拌。於反應液加入4-溴苯磺醯基氯化物(5.70g,22.3mmol),在60℃進行2小時攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後,以乙酸乙酯
(50ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(6.29g,69%)。
H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.75(d,J=7.8Hz,2H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),3.90(s,3H)。
(步驟3)甲基4-〔〔4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟-苯甲酸酯
將甲基4-〔(4-溴苯基)磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟-苯甲酸酯<(步驟2)參照>(587mg,1.33mmol)、及2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶(311mg,1.33mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25ml)、及水(4.0ml),加入碳酸鈉(421mg,3.98mmol)、Pd(dppf)Cl2(194mg,0.266mmol),在氮氣存在下,於100℃進行4小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=5:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(541mg,87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 8.91(s,2H),8.03(d,J=7.8Hz,2H),7.73(d,J=7.8Hz,2H),3.98(s,
3H),3.08(q,J=8.0Hz,2H),1.42(t,J=8.0Hz,3H)。
(步驟4)4-〔〔4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟-安息香酸(M-23)
機骯甲基4-〔〔4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟-苯甲酸酯<(步驟3)參照>(541mg,1.15mmol)溶解於甲醇(5.0ml),加入2N氫氧化鋰水溶液(1.0ml),在室溫進行30分鐘攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=4.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(260mg,49%)之白色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 9.31(s,2H),8.11(d,J=8.0Hz,2H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),3.04(q,J=8.0Hz,2H),1.38(t,J=8.0Hz,3H);MS(ESI)m/z 456(M+H)+。
實施例24:M-24之合成
(步驟1)甲基4-〔(4-溴-2-甲基-苯基)磺醯基胺基〕-2-氟-苯甲酸酯
將甲基4-胺基-2-氟-苯甲酸酯(2.00g,12.0mmol)、及4-溴-2-甲基-苯磺醯基氯化物(4.70g,17.0mmol)溶解於二氯甲烷(50ml),加入吡啶(10ml),在室溫進行12小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=4:1)進行純化,得到標題化合物(3.28g,69%)。
MS(ESI)m/z 402,404(M+H)+。
(步驟2)甲基2-氟-4-〔〔2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將甲基4-〔(4-溴-2-甲基-苯基)磺醯基胺基〕-2-氟-苯甲酸酯<(步驟1)參照>(2.30g,5.70mmol)、及雙(頻哪醇)二硼烷(1.70g,6.90mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30ml),加入〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)(22mg,0.030mmol)、及乙酸鉀(1.70g,17.0mmol),氮氣存在下,於85℃進行12小時攪拌。冷卻至室溫後,過濾反應液,將濾液以二氯甲烷
(30ml×4)萃取。合併萃取液並經減壓濃縮,將所得之殘渣藉由以水稀釋而過濾析出之固體,以混合溶劑(石油醚:二氯甲烷=5:2)洗淨並乾燥後得到標題化合物(1.90g,74%)之茶色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.92(s,1H),7.76(t,J=8.8Hz,1H),7.68-7.68(m,1H),6.97(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.90(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.60(s,3H),1.28(s,12H)。
(步驟3)〔4-〔(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕-3-甲基-苯基〕硼酸
將甲基2-氟-4-〔〔2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟2)參照>(1.50g,3.30mmol)溶解於丙酮(15ml),加入過碘酸鈉(1.40g,6.60mmol)、乙酸銨(500mg,6.60mmol)、及水(6.0ml),在室溫進行48小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以水稀釋,以乙酸乙酯(500ml×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以混合溶劑(石油醚:乙酸乙酯=1:10)洗淨,藉由減壓乾燥後得到標題
化合物(1.00g,82%)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 8.70(d,J=4.4Hz,1H),7.76(t,J=8.4Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),6.93-6.87(m,2H),3.80(s,3H),2.64(s,3H)。
(步驟4)甲基2-氟-4-〔〔2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯
將〔4-〔(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)胺磺醯基〕-3-甲基-苯基〕硼酸<(步驟3)參照>(800mg,2.18mmol)、及2-溴吡啶(680mg,4.35mmol)溶解於二噁烷(20ml)、水(5.0ml),加入碳酸鈉(530mg,5.00mmol)、Pd(dppf)Cl2(162mg,0.200mmol),在氮存在下,於110℃進行4小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(n-己烷:乙酸乙酯=10:1 to 1:1)進行純化,得到標題化合物(530mg,61%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.12-8.03(m,3H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),7.76(t,J=8.4Hz,1H),7.44-7.41(m,1H),7.02-6.91(m,2H),3.76(s,3H),2.69
(s,3H)。
(步驟5)2-氟-4-〔〔2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-24)
將甲基2-氟-4-〔〔2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲酸酯<(步驟4)參照>(630mg,1.57mmol)溶解於甲醇(10ml),加入6N氫氧化鈉水溶液(5.0ml),在室溫進行30分鐘攪拌。以TLC確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH=4.0。過濾析出之固體並乾燥後,得到標題化合物(560mg,92%)之白色固體。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.67(d,J=4.8Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.99-7.96(m,4H),7.81(t,J=8.4Hz,1H),7.47-7.45(m,1H),6.99-6.94(m,2H),2.77(s,3H);MS(ESI)m/z 385(M-1)
實施例25:M-25之合成
(步驟1)4-({〔3,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基〕胺基}磺醯基)安息香酸
將4-(氯磺醯基)安息香酸(25.0g,113mmol)、及甲基4-胺基-2,6-二氟苯甲酸酯(19.0g,101mmol)溶解於二氯甲烷(500ml),加入吡啶(25.0ml,285mmol),在室溫進行12小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮,將所得之殘渣以水稀釋後,加入6N鹽酸水,調整至pH=1.0,過濾析出之固體,以水洗淨。將所得之固體再次懸浮於水中,以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後,以乙酸乙酯(100ml×2)萃取。對於所得之水層加入6N鹽酸水,並調整至pH=6.0,以乙酸乙酯(100ml×2)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,除去溶劑後得到標題化合物(15.0g,36%)。
1H NMR(d-DMSO,400MHz):δ 11.50(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),6.67(d,J=10.4Hz,2H),3.87(s,3H);MS(ESI)m/z 372(M+H)+。
(步驟2)4-〔({4-〔(環丙基胺基)羰基〕苯基}磺醯基)胺基〕-2,6-二氟安息香酸(M-25)
將4-({〔3,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基〕胺基}磺醯基)安息香酸<(步驟1)參照>(1.5g,4.0mmol)溶解於亞硫醯氯(40ml),在75℃進行4小時攪拌。將反應溶液冷卻至室溫後減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於二氯甲烷(30ml),環丙基胺(680mg,12.0mmol),在室溫進行30分鐘攪拌。
將溶劑減壓除去,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚:乙酸乙酯=2:1 to 1:1)進行純化。將所得之化合物的一部分(740mg,1.8mmol)溶解於甲醇(15ml),加入3N氫氧化鈉水溶液(5.0ml),在室溫進行30分鐘攪拌。加入6N鹽酸水並調整至pH=4.0,過濾析出之固體後,減壓乾燥後得到標題化合物(670mg,2步驟51%)之白色固體。
1H NMR(d-DMSO,400MHz):δ 7.79-7.72(m,4H),6.62(d,J=10Hz,2H),2.67-2.65(m,1H),0.63-0.59(m,2H),0.45-0.43(m,2H);MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
以下化合物群(實施例26~實施例47)為,M-1~M-25、及該類似化合物之中,對於該對應的中間體,使用與實施例28(步驟1)、及(步驟2)之相同方法進行合成。
實施例26:A-1之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(4-哌啶
基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.16(s,2H),9.00(s,1H),8.75(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.07-7.94(m,4H),7.90(d,J=5.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.29(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.89(td,J=8.2,4.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.42-2.99(m,8H),2.20-2.12(m,2H),2.05-1.92(m,2H);MS(ESI)m/z 798.26(M+H)+。
實施例27:A-2、及B-2之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸(A-2)
將甲基3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基〕-L-丙胺酸酯(M-9之甲基酯)<以實施例9之相同方法所合成>(67.0mg,0.190mmol)、及2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11)<實施例11(步驟4)參照>(75.0mg,0.160mmol)懸浮於二氯甲烷(2.0ml),加入HATU(91.0mg,0.240mmol)、及二異丙基乙基胺(0.167ml,0.960mmol),在室溫進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,加入4N鹽酸/二噁烷溶液(3.0ml)、水(1.0ml),在60℃進行2小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以逆相HPLC(含有0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(30.7mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.13(s,2H),9.00(s,1H),8.73(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.98-7.93(m,2H),7.90(d,J=4.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),
7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.28(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.88(td,J=8.2,5.0Hz,1H),3.95(ddd,J=11.3,4.4,2.1Hz,2H),3.61(s,3H),3.48(td,J=11.6,2.5Hz,2H),3.42-3.23(m,2H),3.13(tt,J=11.2,4.2Hz,1H),1.97-1.75(m,4H);MS(ESI)m/z 799.51(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-2)
將環己基3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基〕-L-丙胺酸酯(M-9)<實施例9(步驟4)參照>(107mg,0.250mmol)、及2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11)<實施例11(步驟4)參照>(100mg,0.210mmol)懸浮於二氯甲烷(3.0ml),加入HATU(120mg,0.320mmol)、及二異
丙基乙基胺(0.219ml,1.26mmol),在室溫進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(48.7mg,21%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.14(s,2H),9.00(s,1H),8.85(dd,J=7.6,3.4Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.05-8.00(m,2H),7.99-7.94(m,2H),7.90(d,J=4.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.29(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),4.91(td,J=7.6,5.9Hz,1H),4.68(tt,J=8.2,3.7Hz,1H),4.01-3.90(m,2H),3.61(s,3H),3.38-3.25(m,2H),3.19-3.07(m,1H),1.97-1.77(m,4H),1.75-1.52(m,4H),1.50-1.17(m,7H);MS(ESI)m/z881.56(M+H)+。
實施例28:A-3、及B-3之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-3)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.18(s,2H),9.00(s,1H),8.73(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.90(d,J=4.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.28(dd,J=11.3,6.2Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.63(s,2H),3.61(s,3H),3.40(s,3H),3.38-3.23(m,2H);MS(ESI)m/z 759.46(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-3)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.18(s,2H),9.00(s,1H),8.85(dd,J=7.6,3.4Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),8.01-7.95(m,2H),7.90(d,J=4.9Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.29(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.63(s,3H),3.61(s,3H),3.40(s,3H),3.38-3.25(m,2H),1.77-1.51(m,4H),1.46-1.18(m,6H);MS(ESI)m/z 841.55(M+H)+。
實施例29:A-4、及B-4之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔4-(甲氧基甲基)三唑-1-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-4)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.00(d,J=0.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.74(dd,J=7.9,3.7Hz,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.49-8.47(m,1H),8.20-8.11(m,2H),8.05-8.00(m,2H),7.90(dd,J=4.9,0.7Hz,1H),7.76(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.37(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.27(dd,J=11.2,6.2Hz,1H),4.94-4.85(m,1H),4.54(s,2H),3.61(s,3H),3.43-3.23(m,5H);MS(ESI)m/z 748.46(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔4-(甲氧基甲基)三唑-1-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-4)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.00(s,1H),8.93(s,1H),8.86(dd,J=7.7,3.3Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.21-8.12(m,2H),8.07-7.99(m,2H),7.90(d,J=4.9Hz,1H),7.74(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.37(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.28(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),4.97-4.87(m,1H),4.74-4.63(m,1H),4.55(s,2H),3.61(s,3H),3.38-3.28(m,5H),1.79-1.52(m,4H),1.50-1.08(m,6H);MS(ESI)m/z 830.63(M+H)+。
實施例30:A-5、及B-5之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-5)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.91-10.88(m,1H),9.05(d,J=3.3Hz,1H),9.00(d,J=0.7Hz,1H),8.78-8.72(m,2H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.51-8.47(m,1H),7.93-7.84(m,5H),7.79-7.74(m,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.37(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.26(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),6.07-5.95(m,1H),5.27-5.19(m,2H),4.93-4.86(m,1H),4.58-4.53(m,2H),3.62(s,3H),3.42-3.26(m,2H);MS(ESI)m/z 771.58(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-5)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),9.04(d,J=3.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.85(dd,J=7.6,3.4Hz,1H),8.72(d,J=3.4Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.45(d,J=2.3Hz,1H),7.94-7.83(m,5H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.46(d,J=8.2Hz,1H),7.37(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.26(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),6.07-5.94(m,1H),5.27-5.17(m,2H),4.96-4.87(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.57-4.50(m,2H),3.61(s,3H),3.33-3.28(m,2H),1.76-1.52(m,4H),1.46-1.17(m,6H);MS(ESI)m/z 853.63(M+H)+。
實施例31:A-6、及B-6之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔4-〔〔4-〔2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-6)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.17(s,2H),9.00(s,1H),8.74(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.48(dd,J=2.6,1.1Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),8.00-7.95(m,2H),7.90(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.76(ddd,J=9.0,3.3,1.9Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.29(dd,J=11.3,6.2Hz,1H),4.89(td,J=8.2,4.9Hz,1H),4.66(s,2H),3.66-3.55(m,5H),3.43-3.25(m,2H),1.17(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z 773.58(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-〔2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-6)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.18(s,2H),9.00(s,1H),8.86(dd,J=7.6,3.4Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.91(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.29(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),4.98-4.87(m,1H),4.66(s,3H),3.65-3.57(m,5H),3.39-3.24(m,2H),1.80-1.52(m,4H),1.50-1.21(m,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H);MS(ESI)m/z 855.67(M+H)+。
實施例32:A-7、及B-7之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-〔(異丙基胺基)甲基〕嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-7)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.03(s,1H),9.32(s,2H),9.14(s,2H),9.00(s,1H),8.75(dd,J=7.8,4.0Hz,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.13-8.08(m,2H),8.02-7.99(m,2H),7.90(d,J=5.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.39(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.31(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.89(td,J=8.1,5.1Hz,1H),4.54(t,J=6.2Hz,2H),3.61(s,3H),3.47(dq,J=11.6,5.8,5.4Hz,1H),3.40-3.24(m,2H),1.32(d,J=6.5Hz,6H);MS(ESI)m/z 786.74(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-〔(異丙基胺基)甲基〕嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-7)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.04(s,1H),9.32(s,2H),9.12(d,J=6.9Hz,2H),9.00(d,J=0.7Hz,1H),8.87(dd,J=7.6,3.5Hz,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.45(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.14-8.07(m,2H),8.03-7.99(m,2H),7.91(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.40(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.32(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),4.72-4.63(m,1H),4.57-4.51(m,2H),3.61(s,3H),3.53-3.42(m,1H),3.38-3.24(m,2H),1.75-1.52(m,4H),1.46-1.21(m,12H);MS(ESI)m/z 868.71(M+H)+。
實施例33:A-8、及B-8之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔4-〔〔4-〔2-(2-二甲基胺基乙基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-8)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.44(s,1H),9.18(s,2H),9.00(s,1H),8.74(dd,J=7.8,3.9Hz,1H),8.58(d,J=5.0Hz,1H),8.45(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),8.00-7.95(m,2H),7.90(dd,J=4.9,0.8Hz,1H),7.72(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.2Hz,1H),7.39(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.29(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.92-4.86(m,1H),3.61(s,5H),3.40(dd,J=8.2,6.9Hz,2H),3.38-3.24(m,2H),2.88(d,J=4.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 786.75(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-〔2-(2-二甲基胺基乙基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-8)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.01(s,1H),9.31(s,1H),9.18(s,2H),9.00(s,1H),8.87(dd,J=7.6,3.4Hz,1H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.91(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.76(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.39(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.30(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),4.98-4.86(m,1H),4.73-4.64(m,1H),3.65-3.57(m,5H),3.47-3.25(m,4H),2.88(d,J=4.9Hz,6H),1.76-1.52(m,4H),1.48-1.16(m,6H);MS(ESI)m/z 868.71(M+H)+。
實施例34:A-9、及B-9之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-9)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),9.25(d,J=2.2Hz,1H),9.00(s,1H),8.75(dd,J=7.2,3.9Hz,2H),8.63-8.55(m,2H),8.48(d,J=2.4Hz,1H),8.18(d,J=8.3Hz,1H),8.07-7.87(m,3H),7.78-7.74(m,1H),7.52-7.37(m,3H),4.95-4.86(m,1H),4.02-3.95(m,2H),3.61(s,3H),3.51-3.42(m,2H),3.42-3.26(m,2H),3.17-3.08(m,1H),1.95-1.80(m,4H);MS(ESI)m/z 799.70(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-9)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.15(s,1H),9.24(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),9.00(s,1H),8.87(dd,J=7.6,3.5Hz,1H),8.74(d,J=5.4Hz,1H),8.63-8.55(m,2H),8.47(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.17(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(ddd,J=7.1,5.2,1.2Hz,2H),7.75(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.51-7.37(m,3H),4.93(td,J=7.6,5.9Hz,1H),4.68(td,J=8.2,3.9Hz,1H),3.98(ddd,J=11.4,4.2,2.0Hz,2H),3.61(s,3H),3.46(td,J=11.4,2.8Hz,2H),3.40-3.26(m,2H),3.16-3.05(m,1H),1.97-1.78(m,4H),1.76-1.53(m,4H),1.33(dddt,J=34.0,24.1,17.5,9.8Hz,6H);MS(ESI)m/z 881.71(M+H)+。
實施例35:A-10、及B-10之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-
基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-10)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.17(s,2H),9.00(d,J=0.8Hz,1H),8.74(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.49(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.91(dd,J=4.9,0.7Hz,1H),7.78(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),7.39(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.29(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.90(td,J=8.3,4.9Hz,1H),4.65(s,2H),3.83-3.72(m,1H),3.61(s,3H),3.43-3.25(m,2H),1.16(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z 787.62(M+H)+。
(步驟2)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(B-10)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.17(s,2H),9.00(s,1H),8.86(dd,J=7.6,3.4Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.47(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),8.01-7.94(m,2H),7.91(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.29(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),4.97-4.88(m,1H),4.72-4.62(m,3H),3.77(hept,J=6.1Hz,1H),3.61(s,3H),3.39-3.25(m,2H),1.76-1.53(m,4H),1.48-1.19(m,6H),1.16(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z 869.67(M+H)+。
實施例36:A-11之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔4-〔〔4-〔2-(氮雜環丁烷-1-基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-11)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.86(s,1H),8.75(s,2H),8.52(dd,J=8.0,2.7Hz,1H),7.87(s,4H),7.30-7.20(m,4H),7.10-7.05(m,2H),4.60(ddd,J=9.9,7.9,4.7Hz,1H),4.14-4.06(m,4H),3.38(s,3H),3.20(s,4H),3.00(dd,J=13.9,9.9Hz,1H),2.40-2.29(m,2H),2.04(s,3H);MS(ESI)m/z 746.66(M+H)+。
實施例37:A-12之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-12)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),9.28(dd,J=2.5,0.7Hz,1H),8.75(d,J=0.9Hz,1H),8.59(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),8.55(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),8.22(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.36(dd,J=11.1,6.3Hz,1H),7.31-7.23(m,3H),7.11-7.05(m,2H),4.62(ddd,J=9.9,7.9,4.7Hz,1H),3.39(s,3H),3.20(s,4H),3.01(dd,J=13.9,9.8Hz,1H),2.36(d,J=0.9Hz,3H),2.06(s,3H);MS(ESI)m/z 695.56(M+H)+。
實施例38:A-13之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-(2-呋喃基磺醯基胺基)苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-13)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.10(s,1H),8.61(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),8.02(dd,J=1.8,0.9Hz,1H),7.31-7.25(m,3H),7.24-7.16(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.68(dd,J=3.6,1.8Hz,1H),4.62(ddd,J=9.9,7.9,4.7Hz,1H),3.40(s,3H),3.21(s,4H),3.02(dd,J=13.9,9.9Hz,1H),2.07(s,3H);
MS(ESI)m/z 603.49(M+H)+。
實施例39:A-14之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-〔1-甲基-6-(甲基胺基甲基)-2,4-二氧代-喹唑啉-3-基〕苯基〕丙烷酸(A-14)
MS(ESI)m/z 800.99(M+H)+。
實施例40:A-15之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-15)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),9.17(s,2H),8.54(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),7.98-7.94(m,2H),7.30-7.22(m,4H),7.09-7.05(m,2H),4.68-4.57(m,3H),3.78(hept,J=6.1Hz,1H),3.38(s,3H),3.20(s,4H),3.00(dd,J=13.9,9.9Hz,1H),2.05(s,3H),1.16(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z763.58(M+H)+。
實施例41:A-16之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(6-甲氧基-1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-16)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.16(s,2H),8.73(dd,J=7.9,3.8Hz,1H),8.56(d,J=0.8Hz,1H),8.46(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.06-8.01(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),4.88(td,J=8.2,5.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.93(s,3H),3.76(dq,J=12.1,6.1Hz,1H),3.55(s,3H),3.40-3.24(m,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z 817.59(M+H)+。
實施例42:A-17之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(3-甲基-2,6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基〕丙烷酸(A-17)
1H NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),9.17(s,2H),8.59(dd,J=7.8,2.6Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.74(d,J=7.9Hz,
1H),7.35-7.23(m,4H),7.12-7.06(m,2H),5.73(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.63-4.55(m,1H),3.83-3.72(m,1H),3.29(s,3H),3.19(dd,J=14.1,4.6Hz,1H),3.04(dd,J=14.1,9.8Hz,1H),1.16(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z 735.50(M+H)+。
實施例43:A-18之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-嘧啶並〔4,5-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-18)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.28(s,1H),9.19(s,1H),9.16(s,2H),8.73(dd,J=7.9,3.7Hz,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.73(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.37(dd,J=10.4,6.4Hz,1H),7.28(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.93-4.85(m,1H),4.65(s,2H),3.77(hept,J=6.1Hz,1H),3.55(s,3H),3.41-3.23(m,2H),1.15(d,J=6.1Hz,
6H);MS(ESI)m/z 788.63(M+H)+。
實施例44:A-19之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-〔3-甲基-2,6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基〕苯基〕丙烷酸(A-19)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.96(s,1H),9.17(s,2H),8.59(dd,J=7.9,2.5Hz,1H),8.07-8.02(m,2H),7.99-7.94(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.32-7.23(m,2H),7.18-7.12(m,2H),6.48(s,1H),4.68-4.56(m,3H),3.78(hept,J=6.1Hz,1H),3.38-3.35(m,3H),3.21(dd,J=14.0,4.6Hz,1H),3.04(dd,J=14.1,9.9Hz,1H),1.16(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z 803.62(M+H)+。
實施例45:A-20之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-
(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-20)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.83(s,1H),9.33(d,J=8.1Hz,1H),9.14(s,2H),8.08-8.02(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.27(d,J=7.8Hz,2H),7.11-7.06(m,2H),4.73-4.65(m,1H),3.38(s,3H),3.25-3.18(m,4H),3.00-2.91(m,3H),2.06(s,3H),1.32(t,J=7.6Hz,3H);MS(ESI)m/z 755.50(M+H)+。
實施例46:A-21之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔2-氟-4-〔〔2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-21)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(s,1H),8.72-8.68(m,1H),8.28(dd,J=7.9,3.1Hz,1H),8.12-8.03(m,4H),7.95(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.26-7.21(m,2H),7.07-7.02(m,2H),6.96(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.89(dd,J=12.4,2.1Hz,1H),4.62-4.53(m,1H),3.38(s,3H),3.22-3.12(m,4H),2.98(dd,J=13.9,9.8Hz,1H),2.68(s,3H),2.04(s,3H);MS(ESI)m/z 686.62(M+H)+。
實施例47:A-22之合成
(步驟1)(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(環丙基胺基甲醯基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,6-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-22)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.13(s,1H),8.97(d,J=8.0Hz,1H),8.63(d,J=4.3Hz,1H),7.97-7.89(m,4H),7.27-7.23(m,2H),7.09-7.04(m,2H),6.76(d,J=9.0Hz,2H),4.57(ddd,J=10.1,8.0,4.6Hz,1H),3.41(s,3H),3.21(s,3H),3.14(dd,J=14.0,4.6Hz,1H),2.97-2.79(m,2H),2.08(s,3H),0.72-0.66(m,2H),0.58-0.52(m,2H);MS(ESI)m/z 696.58(M+H)+。
以下化合物群(實施例48~實施例79)為,M-1~M-25、及該類似化合物中,對於各對應之中間體,使用與實施例51(步驟1)、(步驟2)、實施例52(步驟1)之相同方法進行合成。
實施例48:C-1之合成
(步驟1)四氫吡喃-4-基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯(C-1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.14(s,2H),8.97(s,1H),8.81(dd,J=7.3,1.9Hz,1H),8.54(d,J=5.0Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),8.01-7.94(m,2H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.40-7.25(m,4H),7.24-7.19(m,2H),4.94-4.84(m,1H),4.68-4.61(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.59(s,3H),3.53-3.44(m,4H),3.22-3.07(m,3H),1.95-1.71(m,6H),1.57-1.39(m,2H);MS(ESI)m/z 882.68(M+H)+。
實施例49:C-2之合成
(步驟1)四氫吡喃-4-基甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯(C-2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.01-10.91(m,1H),9.14(s,2H),8.97(s,1H),8.80(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.07-7.94(m,
4H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.24-7.16(m,2H),4.74-4.57(m,1H),4.00-3.89(m,4H),3.83-3.75(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.39(m,2H),3.33-3.05(m,5H),2.01-1.72(m,5H),1.56-1.44(m,2H),1.30-1.10(m,2H);MS(ESI)m/z 896.68(M+H)+。
實施例50:C-3之合成
(步驟1)四氫吡喃-4-基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-3)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.88(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.05-8.01(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.93(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.89(d,J=4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.29(ddd,J=10.8,6.3,3.9Hz,
2H),4.97-4.84(m,1H),4.76-4.66(m,1H),3.99-3.90(m,2H),3.79-3.66(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.42(m,4H),3.26(dd,J=14.1,5.8Hz,1H),3.19-3.07(m,2H),1.96-1.72(m,6H),1.58-1.39(m,2H);MS(ESI)m/z 883.72(M+H)+。
實施例51:A-23之合成
(步驟1)環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯
將環己基3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯(M-1)<實施例1參照>(127mg,0.280mmol)、及2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11)<實施例11參照>(100mg,0.230mmol)懸浮於二氯甲烷(4.0ml),加入HATU(131mg,0.350mmol)、及二異丙基乙基胺(0.160ml,0.920mmol),在室溫進行12小時攪拌。將
反應液減壓濃縮後,以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(130mg,53%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.49-8.43(m,1H),8.10-8.01(m,2H),8.01-7.95(m,2H),7.95-7.85(m,2H),7.40(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.33-7.23(m,2H),4.76-4.64(m,2H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.24(dd,J=14.1,5.6Hz,1H),3.12(dd,J=14.1,9.7Hz,1H),1.78-1.58(m,4H),1.50-1.19(m,6H);MS(ESI)m/z 841.59(M+H)+。
(步驟2)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙烷酸
於環己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺
基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯<(步驟1)參照>(70.0mg,65.0mmol)加入4N鹽酸/二噁烷溶液(3.0ml)、及水(2.0ml),在60℃進行4小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(42.3mg,66%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.69(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),8.56(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.09-8.01(m,2H),8.01-7.93(m,2H),7.93-7.85(m,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.23(m,2H),4.74-4.64(m,1H),4.62(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.29(dd,J=14.0,4.6Hz,1H),3.09(dd,J=14.1,10.2Hz,1H);MS(ESI)m/z 759.5(M+H)+。
實施例52:C-4之合成
(步驟1)四氫吡喃-4-基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-4)
於(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙烷酸<(步驟2)參照>(100mg,101mmol),加入4N鹽酸/二噁烷溶液(3.0ml)、及四氫-4-吡喃醇(1.0ml),在60℃進行12小時攪拌。將反應液減壓濃縮後,以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(39.6mg,37%)之白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.91-8.86(m,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.89(d,J=4.9Hz,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),4.96-4.86(m,1H),4.76-4.67(m,1H),4.63(s,2H),3.80-3.67(m,2H),3.59(s,3H),3.49-3.44(m,2H),3.40(s,3H),3.26(dd,J=14.1,5.8Hz,1H),3.14(dd,1H),
1.88-1.72(m,2H),1.59-1.40(m,2H);MS(ESI)m/z 843.59(M+H)+。
實施例53:C-5之合成
(步驟1)四氫吡喃-4-基甲基(2S)-2-〔〔2,5-difluoro-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-5)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.87(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.63(s,2H),3.99-3.89(m,2H),3.84-3.76(m,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.30-3.20(m,3H),3.13(dd,J=14.1,9.9Hz,1H),1.89-1.74(m,1H),1.56-1.47(m,2H),1.29-1.12(m,2H);MS(ESI)m/z 857.75(M+H)+。
實施例54:C-6之合成
(步驟1)環己基甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-6)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.87-8.83(m,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.48-8.46(m,1H),8.08-8.02(m,2H),8.00-7.95(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.31-7.23(m,2H),4.79-4.71(m,1H),4.63(s,2H),3.96-3.84(m,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.28(dd,J=14.1,5.0Hz,1H),3.22-3.06(m,1H),1.68-1.54(m,5H),1.22-0.87(m,6H);MS(ESI)m/z 855.67(M+H)+。
實施例55:C-7之合成
(步驟1)異丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕
嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-7)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.19(s,2H),8.99(d,J=0.8Hz,1H),8.83(dd,J=7.7,1.8Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.46(dd,J=2.5,0.8Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.95-7.87(m,2H),7.40(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.34-7.22(m,2H),4.91(hept,J=6.3Hz,1H),4.72-4.59(m,3H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.28-3.06(m,2H),1.16(dd,J=18.9,6.2Hz,6H);MS(ESI)m/z 801.63(M+H)+。
實施例56:C-8之合成
(步驟1)2-乙基丁基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-8)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.31-7.22(m,2H),4.79-4.71(m,1H),4.63(s,2H),4.01(d,J=5.6Hz,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.28(dd,J=14.2,4.9Hz,1H),3.12(dd,J=14.1,10.3Hz,1H),1.46(hept,J=6.2Hz,1H),1.32-1.23(m,4H),0.81(t,J=7.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 843.71(M+H)+。
實施例57:C-9之合成
(步驟1)2-金剛烷基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-9)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.19(s,2H),8.99(s,1H),8.86(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),7.99-7.96(m,2H),7.93(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.88(d,J=4.9Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.86(d,J=3.2Hz,1H),4.82-4.72(m,1H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.30(dd,J=14.1,5.1Hz,1H),3.14(dd,J=14.1,10.2Hz,1H),1.99-1.40(m,14H);MS(ESI)m/z 893.72(M+H)+。
實施例58:C-10之合成
(步驟1)(1-甲基-4-哌啶基)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-10)
MS(ESI)m/z 856.67(M+H)+。
實施例59:C-11之合成
(步驟1)1-乙基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-11)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.85(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.07-8.04(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.88(d,J=4.9Hz,1H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),4.78-4.66
(m,2H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.27(dd,J=14.1,5.3Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,10.2Hz,1H),1.62-1.41(m,4H),0.86-0.76(m,6H);MS(ESI)m/z 829.63(M+H)+。
實施例60:C-12之合成
(步驟1)(4,4-二甲基環己基)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-12)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.83(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),4.74-4.66(m,2H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.25(dd,J=14.1,5.4Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,9.8Hz,1H),1.73-1.11(m,8H),0.85(d,J=15.3Hz,6H);MS(ESI)m/z 869.71(M+H)+。
實施例61:C-13之合成
(步驟1)1-丙基丁基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-13)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.48(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.88(dd,J=4.9,0.7Hz,1H),7.40(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.25(ddd,J=17.9,10.5,6.2Hz,2H),4.86(p,J=6.3Hz,1H),4.77-4.68(m,1H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.27(dd,J=14.2,5.0Hz,1H),3.11(dd,J=14.1,10.4Hz,1H),1.52-1.42(m,4H),1.35-1.17(m,4H),0.87-0.81(m,6H);MS(ESI)m/z 857.71(M+H)+。
實施例62:C-14之合成
(步驟1)(4,4-二氟環己基)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-14)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.90(dd,J=7.5,1.6Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.89(dd,J=5.0,0.7Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.32-7.25(m,2H),4.96-4.88(m,1H),4.77-4.69(m,1H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.27(dd,J=14.1,5.6Hz,1H),3.14(dd,J=14.1,9.7Hz,1H),2.05-1.63(m,8H);MS(ESI)m/z 877.72(M+H)+。
實施例63:C-15之合成
(步驟1)乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕
胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-15)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.19(s,2H),8.99(s,1H),8.86(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.42-7.39(m,1H),7.33-7.25(m,2H),4.75-4.68(m,1H),4.63(s,2H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.25(dd,J=14.0,5.6Hz,1H),3.13(dd,J=14.0,9.7Hz,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI)m/z 787.63(M+H)+。
實施例64:C-16之合成
(步驟1)環戊基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-16)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.19(s,2H),8.99(s,1H),8.83(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.01-7.95(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),5.14-5.07(m,1H),4.72-4.59(m,3H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.24(dd,J=14.1,5.5Hz,1H),3.11(dd,J=14.2,9.7Hz,1H),1.86-1.46(m,8H);MS(ESI)m/z 827.71(M+H)+。
實施例65:C-17之合成
(步驟1)己基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-17)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.00-7.95(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),4.76-4.69(m,1H),4.63(s,2H),4.09-4.02(m,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.27(dd,J=14.1,5.2Hz,1H),3.12(dd,J=14.1,10.1Hz,1H),1.58-1.48(m,2H),1.32-1.18(m,6H),0.83-0.77(m,3H);MS(ESI)m/z 843.71(M+H)+。
實施例66:C-18之合成
(步驟1)環庚基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-18)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.83(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93-7.87(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J=10.6,6.2Hz,2H),4.91-4.82(m,1H),4.72-4.64(m,1H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.24(dd,J=14.1,5.5Hz,1H),3.11(dd,J=14.0,9.7Hz,1H),1.89-1.30(m,12H);MS(ESI)m/z 855.71(M+H)+。
實施例67:C-19之合成
(步驟1)甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-19)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.19(s,2H),8.98(s,1H),8.86(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),8.02-7.98(m,2H),7.93(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.31(td,J=10.8,10.4,6.3Hz,2H),4.82-4.75(m,1H),4.63(s,2H),3.68(s,3H),3.60(s,3H),3.40(s,3H),3.30(dd,J=14.0,5.1Hz,1H),3.15(dd,J=14.1,10.1Hz,1H);MS(ESI)m/z 773.62(M+H)+。
實施例68:C-20之合成
(步驟1)2,2-二甲基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-20)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.98(s,1H),8.86(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.07-8.03(m,2H),7.99-7.96(m,2H),7.92(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),4.83-4.76(m,1H),4.62(s,2H),3.79(d,J=1.6Hz,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.31(dd,J=14.2,5.0Hz,1H),3.14(dd,J=14.1,10.4Hz,1H),0.88(s,9H);MS(ESI)m/z 829.67(M+H)+。
實施例69:C-21之合成
(步驟1)環戊基甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-21)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.85(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.04(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.43-7.39(m,1H),7.31-7.24(m,2H),4.78-4.70(m,1H),4.63(s,2H),3.97(d,J=6.9Hz,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.32-3.23(m,1H),3.13(dd,J=14.1,10.1Hz,1H),2.13(hept,J=7.4Hz,1H),1.72-1.40(m,6H),1.25-1.15(m,2H);MS(ESI)m/z 841.67(M+H)+。
實施例70:C-22之合成
(步驟1)1-金剛烷基甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-22)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.19(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.48(d,J=2.3Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),7.99-7.95(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.22(m,2H),4.83-4.74(m,1H),4.63(s,2H),3.67(d,J=1.8Hz,3H),3.59(s,3H),3.39(s,3H),3.31(dd,J=14.1,4.7Hz,1H),3.14(dd,J=14.1,10.5Hz,1H),2.00-1.40(m,14H);MS(ESI)m/z 907.76(M+H)+。
實施例71:C-23之合成
(步驟1)環丁基甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-23)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(d,J=0.7Hz,1H),8.86(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.09-8.04(m,2H),8.00-7.95(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.40(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),4.79-4.70(m,1H),4.63(s,2H),4.05(d,J=6.5Hz,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.27(dd,J=14.1,5.2Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,10.0Hz,1H),2.61-2.52(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.87-1.66(m,4H);MS(ESI)m/z 827.71(M+H)+。
實施例72:C-24之合成
(步驟1)2-環己基乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-24)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.47(dd,J=2.4,0.8Hz,1H),8.09-8.03(m,2H),8.01-7.95(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.40(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),4.76-4.68(m,1H),4.63(s,2H),4.14-4.08(m,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.31-3.22(m,1H),3.13(dd,J=14.1,10.1Hz,1H),1.74-0.74(m,13H);MS(ESI)m/z 869.75(M+H)+。
實施例73:C-25之合成
(步驟1)(1-異丁基-3-甲基-丁基)(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-25)
MS(ESI)m/z 885.80(M+H)+。
實施例74:C-26之合成
(步驟1)4,4,4-三氟丁基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-26)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.89(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.48-8.46(m,1H),8.07-8.03(m,2H),7.99-7.96(m,2H),7.92(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),7.88(dd,J=4.9,0.8Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),4.78-4.70
(m,1H),4.63(s,2H),4.21-4.06(m,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.29(dd,J=14.1,5.1Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,10.1Hz,1H),2.39-2.23(m,2H),1.84-1.74(m,2H);MS(ESI)m/z 869.63(M+H)+。
實施例75:C-27之合成
(步驟1)環丁基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-27)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.19(s,2H),8.99(d,J=0.8Hz,1H),8.85(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),8.08-8.02(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.41(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),4.98-4.87(m,1H),4.74-4.67(m,1H),4.63(s,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.25(dd,J=14.2,5.7Hz,1H),3.12(dd,J=14.0,
9.7Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),2.06-1.87(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.65-1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 813.67(M+H)+。
實施例76:C-28之合成
(步驟1)2,2-二氟乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-28)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.16(s,2H),9.00(s,1H),8.75(dd,J=7.8,3.8Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.07-7.94(m,4H),7.90(d,J=5.0Hz,1H),7.75(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.29(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),4.89(td,J=8.2,4.9Hz,1H),3.61(s,3H),3.42-2.99(m,8H),2.20-2.12(m,2H),2.05-1.92(m,2H);MS(ESI)m/z 823.63(M+H)+。
實施例77:C-29之合成
(步驟1)3-環己基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-29)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.84(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.09-8.02(m,2H),8.01-7.95(m,2H),7.94-7.86(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),4.76-4.67(m,1H),4.63(s,2H),4.08-4.01(m,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.31-3.21(m,1H),3.17-3.07(m,1H),1.68-1.49(m,7H),1.22-0.97(m,6H),0.85-0.70(m,2H);MS(ESI)m/z 883.76(M+H)+。
實施例78:C-30之合成
(步驟1)異戊基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯
基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-30)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.99(d,J=0.7Hz,1H),8.86-8.83(m,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47-8.45(m,1H),8.07-8.04(m,2H),8.00-7.96(m,2H),7.93-7.86(m,2H),7.40(dd,J=8.1,0.7Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),4.76-4.68(m,1H),4.63(s,2H),4.10(t,J=6.7Hz,2H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.26(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),3.12(dd,J=14.1,10.0Hz,1H),1.71-1.56(m,1H),1.45(q,J=6.8Hz,2H),0.85(d,J=6.6Hz,6H);MS(ESI)m/z 829.71(M+H)+。
實施例79:C-31之合成
(步驟1)2-環戊基乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-31)
MS(ESI)m/z 855.99(M+H)+。
進一步藉由以下所敘述的方法,合成中間體化合物M-26~M-30、化合物A-24~A-30、及化合物C-32~C-46。
實施例80:4-〔〔4-(4-乙基三唑-1-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟安息香酸(M-26)之合成
(步驟1)甲基4-〔〔4-(4-乙基三唑-1-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲酸酯
將L-脯胺酸(1.6g,20mol%,14mmol)、CuSO4.5H2O(1.7g,10mol%,6.8mmol)、抗壞血酸鈉(2.7g,20mol%,14mmol)、疊氮化鈉(6.50g,100mmol)、碳酸鉀(11.4g,82.6mmol)、2-戊炔酸甲酯(6.76g,69mmol)、實施例13(步驟2)所得之甲基2,5-二氟-4-
〔(4-碘苯基)磺醯基胺基〕苯甲酸酯(31.2g,69mmol)、DMSO(225mL)、水(25mL)依序加入於1L小瓶中。在65℃進行一整夜的緩和攪拌,加入濃氨水(500mL)、水(1.0L)、乙酸乙酯(400mL)之混合物。以乙酸乙酯(600mL×10)萃取水相,將有機相以飽和食鹽水(3.0L)洗淨,以硫酸鈉進行乾燥、過濾,在減壓下餾去溶劑,得到標題化合物(14.2g,49%)。
1H NMR(CD3OD,400MHz):δ 8.37(s,1H),8.13-8.06(m,2H),8.10-7.96(m,2H),7.45-7.04(m,2H),3.27(s,3H),1.72-1.64(m,2H),1.04-1.02(m,3H)。
(步驟2)4-〔〔4-(4-乙基三唑-1-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟安息香酸(M-26)
將步驟1所得之化合物(14.1g,33.4mmol)溶解於甲醇(60mL),加入2N氫氧化鋰水溶液(30mL),在室溫進行30分鐘攪拌後,確認反應結束後,加入4N鹽酸,調整至pH 4-5。將析出之白色固體經過濾所得之固體經乾燥後得到標題化合物之白色固體。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 13.41(br s,
1H),11.10(br s,1H),8.70(s,1H),8.13(d,J=8.8Hz,2H),8.04(d,J=8.8Hz,2H),7.63-7.59(m,1H),7.30-7.25(m,1H),2.73(q,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 409(M+H)+。
實施例81:2,5-二氟-4-〔(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺醯基胺基〕安息香酸(M-27)之合成
(步驟1)甲基4-{〔4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基〕磺醯基胺基}-2,5-二氟苯甲酸酯
將實施例13之步驟2所得之甲基2,5-二氟-4-〔(4-碘苯基)磺醯基胺基〕苯甲酸酯(0.2g,0.44mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(5mL)與水(1mL),加入3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻那醇酯(0.11g,0.53mmol)、〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)(18mg,0.022mmol)及乙酸鉀(0.15g,1.1mmol),在100℃進行4小時攪拌。冷卻至室溫後,將反應溶液以矽藻土過濾,將該濾液經減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化。
MS(ESI)m/z 410(M+H)+。
(步驟2)2,5-二氟-4-〔(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺醯基胺基〕安息香酸(M-27)
將步驟1所得之化合物溶解於甲醇(20mL),加入觸媒量之10%鈀/碳,在氫氣存在下,在室溫攪拌一晚。過濾反應溶液,將該濾液經濃縮。於所得之殘渣中加入2N氫氧化鈉溶液(4mL)與甲醇,並在室溫下進行3小時攪拌。以2N鹽酸中和反應液後,以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化,經冷凍乾燥後得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.60(dd,J=10.7,6.6Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.24(dd,J=11.8,6.4Hz,1H),3.98-3.88(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.93-2.80(m,1H),1.77-1.54(m,4H);MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
實施例82:2,5-二氟-4-{〔4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基}安息香酸(M-28)之合成
取代實施例81之步驟1的3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻那醇酯,使用2-異丙基嘧啶-5-基硼酸,以相同方法合成。
MS(ESI)m/z 434(M+H)+。
實施例83:甲基(2S)-2-胺基-3-〔5-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基〕丙酸酯(M-29)之合成
(步驟1)甲基(2S)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)-3-〔(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2-吡啶基〕-丙酸酯
將甲基(2S)-3-(5-溴-2-吡啶基)-2-(tert-丁氧基羰基胺基)丙酸酯(556mg,1.55mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(10mL),加入雙(頻哪醇酯)二硼烷(588mg,2.32mmol)、〔1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵〕二氯鈀(II)(57mg,0.078mmol)、及乙酸鉀(456mg,4.64mmol),在80℃進行一晚攪拌。冷卻至室溫後,將反應
溶液以矽藻土過濾,將該濾液經減壓濃縮。於所得之殘渣中加入乙酸乙酯,依序以水、飽和食鹽水洗淨。將溶劑減壓餾去後,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)進行純化得到標題化合物。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
(步驟2)(2S)-2-胺基-3-〔5-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基〕丙酸酯(M-29)
取代實施例2之步驟5的N-(tert-丁氧基羰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-L-苯基丙胺酸酯,使用步驟1所得之化合物,以相同方法合成。
MS(ESI)m/z 333(M+H)+。
實施例84:甲基3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯(M-30)之合成
(步驟1)甲基3-({〔(5-溴吡啶-2-基)胺基〕羰基}胺基)異煙酸酯
將甲基3-胺基異煙酸酯(4.80g,32.0mmol)及、二異丙基乙基胺(8.20g,64.0mmol)溶解於二氯甲烷(100mL),加入三光氣(3.10g,10.4mmol)之二氯甲烷溶液(20mL),在0℃進行3小時攪拌。於該溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(4.60g,26.6mmol),在室溫進一步進行12小時攪拌。將反應溶液減壓濃縮後,加入乙酸乙酯,以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、及飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓除去,將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1:1 to 1:2)進行純化後得到標題化合物(6.2g,67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.0(s,1H),10.3(s,1H),9.4(s,1H),8.39(d,J=5.2Hz,2H),8.0(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=4.8Hz,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H)。
(步驟2)3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將甲基3-({〔(5-溴吡啶-2-基)胺基〕羰基}胺
基)異煙酸酯(6.20g,17.7mmol)溶解於N,N’-二甲基甲醯胺(60mL),加入碳酸鉀(600mg,4.34mmol)之水溶液(4.0mL),在室溫進行3小時攪拌。於該反應溶液中加入p-甲苯磺酸甲基酯(4.40g,23.6mmol)及碳酸鉀(3.00g,21.7mmol),在室溫進行12小時攪拌。將反應溶液以水(100mL)稀釋,以乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑減壓除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1:1)進行純化後得到標題化合物(5.2g,88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.00(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=4.8Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),7.91(d,J=4.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),3.61(s,3H)。
(步驟3)甲基N-(tert-丁氧基羰基)-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯
將鋅(2.40g,36.7mmol)在200℃下加熱30分鐘,冷卻至室溫冷卻的操作重複3次後,加入二溴乙烷
(0.340g,1.82mmol)之N,N’-二甲基甲醯胺溶液(5.0mL)。將所得之反應混合物加熱至90℃後,冷卻至室溫之操作重複2次後,加入氯三甲基矽烷(40.0mg,0.364mmol),在室溫進行30分鐘攪拌。滴入甲基N-(tert-丁氧基羰基)-3-碘-L-丙胺酸酯(2.00g,6.08mmol)之N,N’-二甲基甲醯胺溶液(5.0mL),在35℃進行2.5小時攪拌後,於反應溶液再加入3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.60g,7.80mmol)、及雙(三苯基次膦)鈀(II)氯化物(230mg,0.328mmol),在70℃進行2小時攪拌。冷卻至室溫後,將反應溶液以水稀釋,以乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併萃取液,以飽和食鹽水洗淨,以無水硫酸鈉乾燥後,將溶劑除去。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法(石油醚/乙酸乙酯=1:1 to 1:2)進行純化後得到標題化合物(300mg,11%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.83(s,1H),8.62(d,J=3.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.05(d,J=3.2Hz,1H),7.75(d,J=4.4Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),5.16-5.12(m,1H),4.69-4.67(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.23-3.20(m,2H),1.45(s,9H)。
(步驟4)甲基3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯
(M-30)
於甲基N-(tert-丁氧基羰基)-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯(300mg,0.659mmol)加入4N鹽酸/乙酸乙酯(5.0mL),在室溫進行1小時攪拌。將所得之白色個體經過濾後,藉由減壓乾燥後得到標題化合物(M-30)(253mg,98%)之鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ 9.29(s,1H),8.77(d,J=6.0Hz,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),8.57(d,J=5.6Hz,1H),8.09(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.64(dd,J=15.6,8.0Hz,1H),4.55-4.51(m,1H),3.88(s,3H),3.76(s,3H),3.52-3.48(m,1H),3.46-3.41(m,1H);MS(ESI)m/z 356(M+H)+。
實施例85:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙烷酸(A-24)
使用甲基4-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯(M-8)與2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-19),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.16(s,2H),8.96(s,1H),8.60(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),8.55(d,J=4.9Hz,1H),8.09-8.01(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.87(d,J=4.9Hz,1H),7.36(d,J=8.3Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),4.68-4.58(m,4H),3.77(sep,J=6.1Hz,1H),3.58(s,3H),3.25-3.18(m,1H),3.12-3.01(m,1H),1.15(d,J=6.1Hz,6H);MS(ESI)m/z 786(M+H)+。
實施例86:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-25)
使用甲基(2S)-2-胺基-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯(M-2)與2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.14(s,2H),8.54(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),8.13-7.99(m,2H),7.99-7.81(m,2H),7.40-7.16(m,4H),7.16-6.65(m,2H),4.85-4.47(m,1H),4.22-3.89(m,2H),3.89-3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.29-3.08(m,5H),3.00(dd,J=13.9,9.9Hz,1H),2.05(s,3H),2.00-1.64(m,4H);MS(ESI)m/z 775(M+H)+。
實施例87:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-26)
使用甲基(2S)-2-胺基-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯(M-2)與2,5-二氟-4-〔(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺醯基胺基〕安息香酸(M-27),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.72(s,1H),8.45(dd,J=8.0,2.7Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.30-7.17(m,4H),7.17-6.88(m,2H),4.67-4.42(m,1H),3.97-3.76(m,2H),3.68-3.25(m,5H),3.14(s,3H),3.13-3.07(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.86-2.68(m,1H),2.00(m,3H),1.75-1.46(m,4H);MS(ESI)m/z 697(M+H)+。
實施例88:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔(4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶-5-基)苯基〕丙烷酸(A-27)
使用甲基(2S)-2-胺基-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯(M-2)與2,5-二氟-4-{〔4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基}安息香酸(M-28),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(s,1H),9.11(s,2H),8.53(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),8.02(d,J=8.6Hz,2H),7.99-7.84(m,2H),7.40-7.16(m,4H),7.16-6.94(m,2H),4.76-4.35(m,1H),3.37(s,3H),3.28-3.10(m,5H),3.00(dd,J=13.9,9.9Hz,1H),2.05(s,3H),1.31(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI)m/z 733(M+H)+。
實施例89:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶-5-基)-2-吡啶基〕丙烷酸(A-28)
使用甲基(2S)-2-胺基-3-〔5-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基〕丙酸酯(M-29)與2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.13(s,2H),8.72(dd,J=7.9,3.6Hz,1H),8.41(d,J=2.2Hz,1H),8.11-8.00(m,2H),8.00-7.89(m,2H),7.73(d,J=7.9Hz,1H),7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.34(dd,J=10.3,6.4Hz,1H),7.27(dd,J=11.4,6.3Hz,1H),5.04-4.70(m,1H),4.13-3.89(m,2H),3.46(s,2H),3.41(s,3H),3.35-3.24(m,1H),3.22(s,3H),3.18-3.02(m,2H),2.11(s,3H),1.98-1.60(m,4H);MS(ESI)m/z 776(M+H)+。
參考例1:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙烷酸(A-29)
使用甲基3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基〕-L-丙胺酸酯(M-30)與2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-11)M藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.95(s,1H),9.13(s,2H),8.99(s,1H),8.69(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.99-7.92(m,2H),7.92-7.85(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.33-7.22(m,2H),4.74-4.63(m,1H),4.00-3.90(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.29(dd,J=14.1,4.6Hz,1H),3.19-3.03(m,2H),1.95-1.74(m,4H);MS(ESI)m/z 799.51(M+H)+。
參考例2:(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙烷酸(A-30)
使用甲基4-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯(M-8)與2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕安息香酸(M-19),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),9.18(s,2H),8.96(s,1H),8.60(dd,J=8.0,2.6Hz,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),8.02-7.94(m,2H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.40-7.24(m,4H),7.24-7.17(m,2H),4.63(s,3H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.23(dd,J=14.0,4.5Hz,1H),3.06(dd,J=14.0,9.9Hz,1H);MS(ESI)m/z 758.54(M+H)+。
實施例90:異丙基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(C-32)
於A-5(80mg,0.10mmol)加入異丙醇(4mL)與4N鹽酸/二噁烷(2mL),在60℃進行2小時攪拌。將該反應液減壓濃縮,將所得之殘渣以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(53mg,57%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),9.04(d,J=3.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.85(dd,J=7.6,3.3Hz,1H),8.74(d,J=3.4Hz,1H),8.58(d,J=4.9Hz,1H),8.46(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),7.93-7.84(m,5H),7.74(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.26(dd,J=11.3,6.3Hz,1H),6.07-5.95(m,1H),5.26-5.17(m,2H),4.94-4.79(m,2H),4.54(dt,J=5.9,1.4Hz,2H),3.61(s,3H),3.36-3.23(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.10(d,J=6.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 813(M+H)+。
作為羧酸使用A-5、A-20、A-29或A-30,作為醇,使用甲醇、乙醇、異丙醇、3-戊醇、2-甲氧基乙醇或N-(2-羥基)嗎啉,與實施例90同樣下合成C-33~C-
42。
實施例91:1-乙基丙基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(1-烯丙基-2-氧代嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟-苯甲醯基〕胺基〕-3-〔5-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-2-吡啶基〕丙酸酯(C-33)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.90(s,1H),9.04(d,J=3.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.88(dd,J=7.6,3.3Hz,1H),8.73(d,J=3.4Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.46(d,J=2.4Hz,1H),7.94-7.83(m,5H),7.74(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.35(dd,J=10.3,6.3Hz,1H),7.26(dd,J=11.3,6.2Hz,1H),6.08-5.93(m,1H),5.27-5.17(m,2H),5.02-4.91(m,1H),4.72-4.61(m,1H),4.57-4.50(m,2H),3.61(s,3H),3.41-3.24(m,2H),1.63-1.32(m,4H),0.86-0.68(m,6H);MS(ESI)m/z 841(M+H)+。
實施例92:甲基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫
吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-34)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.99(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.86(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.94-7.85(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.23(m,2H),4.87-4.67(m,1H),4.05-3.88(m,2H),3.67(s,3H),3.61(s,3H),3.54-3.43(m,2H),3.33-3.22(m,1H),3.22-3.03(m,2H),2.02-1.72(m,4H);MS(ESI)m/z 813.47(M+H)+。
實施例93:乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-35)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.86(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.47(d,J=2.3Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.99-7.94(m,2H),7.94-7.87(m,2H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),4.78-4.63(m,1H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.59(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.25(dd,J=14.1,5.6Hz,1H),3.18-3.07(m,2H),1.98-1.70(m,4H),1.16(t,J=7.1Hz,3H);MS(ESI)m/z 827(M+H)+。
實施例94:異丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-36)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.87-8.79(m,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),8.46(d,J=2.3Hz,1H),8.03(d,J=8.6Hz,2H),7.97(d,J=8.6Hz,2H),7.94-7.85(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.28(ddd,J=11.1,6.3,4.5Hz,2H),4.91(sep,J=6.2Hz,1H),4.72-4.61(m,1H),4.02-3.90(m,2H),3.59(s,3H),3.52-3.39(m,2H),3.28-3.03(m,3H),1.98-1.71(m,4H),1.18(d,J=6.2Hz,3H),1.13(d,J=6.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 841(M+H)+。
實施例95:1-乙基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-37)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.86(d,J=7.8Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,2H),7.99-7.91(m,3H),7.89(d,J=4.9Hz,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),4.82-4.62(m,2H),4.01-3.89(m,2H),3.60(s,3H),3.53-3.42(m,2H),3.33-3.22(m,1H),3.19-3.02(m,2H),1.98-1.74(m,4H),1.63-1.40(m,4H),0.90-0.73(m,6H);MS(ESI)m/z 869(M+H)+。
實施例96:2-甲氧基乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-38)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.87(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.06-7.99(m,2H),7.98-7.85(m,4H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),4.81-4.69(m,1H),4.24-4.15(m,2H),4.00-3.90(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.42(m,4H),3.30-3.25(m,1H),3.24(s,3H),3.19-3.04(m,2H),1.94-1.74(m,4H);MS(ESI)m/z 857(M+H)+。
實施例97:2-嗎啉代乙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙酸酯(C-39)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),9.14(s,2H),9.03-8.93(m,2H),8.57(d,J=4.9Hz,1H),8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.07-7.85(m,6H),7.46-7.40(m,1H),7.39-7.21(m,2H),4.91-4.78(m,1H),4.53-4.35(m,2H),4.00-3.64(m,8H),3.59(s,3H),3.54-3.35(m,4H),3.24-3.02(m,5H),1.96-1.72(m,4H);MS(ESI)m/z 912(M+H)+。
實施例98:異丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基l-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯(C-40)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),9.19(s,2H),8.97(s,1H),8.76(dd,J=7.3,2.0Hz,
1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.16-8.02(m,2H),8.02-7.93(m,2H),7.88(dd,J=5.0,0.8Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.35-7.24(m,2H),7.24-7.12(m,2H),5.02-4.81(m,1H),4.70-4.51(m,3H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.26-3.00(m,2H),1.18(d,J=6.2Hz,3H),1.12(d,J=6.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 800(M+H)+。
實施例99:1-乙基丙基(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基l-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯(C-41)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,2H),8.96(s,1H),8.79(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),8.02-7.93(m,2H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.33-7.24(m,2H),7.25-7.16(m,2H),4.77-4.59(m,4H),3.59(s,3H),3.47-3.37(m,3H),3.27-3.16(m,1H),3.16-3.03(m,1H),1.64-
1.37(m,4H),0.90-0.73(m,6H);MS(ESI)m/z 828.47(M+H)+。
實施例100:甲基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,3,5,6-四氟苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1,3,4-三甲基-2,6-二氧代嘧啶-5-基)苯基〕丙酸酯(C-42)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.85(s,1H),9.46(d,J=7.9Hz,1H),9.14(s,2H),8.05(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.21(m,2H),7.14-6.91(m,2H),5.03-4.58(m,1H),3.50-3.26(m,4H),3.26-3.11(m,6H),3.11-2.82(m,3H),2.20-1.87(m,3H),1.32(t,J=7.6Hz,3H);MS(ESI)m/z 769(M+H)+。
實施例101:2,5-二氟-N-〔(1S)-2-(羥基胺基)-1-〔〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕甲基〕-2-氧代-乙基〕-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯胺(C-43)
將(2S)-2-〔〔2,5-二氟-4-〔〔4-〔2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基〕苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯基〕胺基〕-3-〔6-(1-甲基-2,4-二氧代-吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕丙烷酸(A-23)(50.2mg,0.0662mmol)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(10.8mg,0.0794mmol),羥基胺鹽酸鹽(13.8mg,0.199mmol)溶解於乙腈(2mL),加入二異丙基乙基胺(45.0μL,0.265mmol)、O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲六氟磷酸鹽(30.2mg,0.0794mmol),在室溫進行一晚攪拌。將該反應液經減壓濃縮,將所得之殘渣以逆相HPLC(含0.1%TFA之H2O/CH3CN系統)進行純化後得到標題化合物之TFA鹽(26.5mg,45%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.94(s,1H),10.86(s,1H),9.18(s,2H),8.99(s,1H),8.70-8.61(m,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.54-8.41(m,1H),8.09-8.02(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.92-7.83(m,2H),7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.26(ddd,J=13.0,10.6,6.3Hz,2H),4.67-4.58(m,3H),3.59(s,3H),3.40(s,3H),3.11(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),3.02(dd,J=14.0,9.8Hz,1H);MS(ESI)m/z
774(M+H)。
作為羧酸,使用A-29,作為胺,使用羥基胺鹽酸鹽或甲氧基胺鹽酸鹽,與實施例101同樣下合成C-44及C-45。
實施例102:2,5-二氟-N-〔(1S)-2-(羥基胺基)-1-〔〔6-(1-甲基-2,4-二氧代吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕甲基〕-2-氧代乙基〕-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯胺(C-44)
MS(ESI)m/z 814.63(M+H)+。
實施例103:2,5-二氟-N-〔(1S)-2-(甲氧基胺基)-1-〔〔6-(1-甲基-2,4-二氧代吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)-3-吡啶基〕甲基〕-2-氧代乙基〕-4-〔〔4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基〕磺醯基胺基〕苯甲醯胺(C-45)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.43(s,1H),10.96(s,1H),9.14(s,2H),8.99(s,1H),8.70(d,J=8.0Hz,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),8.04(d,J=8.3Hz,2H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.93-7.82(m,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.16(m,2H),4.67-4.47(m,1H),4.05-3.87(m,2H),3.60(s,3H),3.51(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.23-2.98(m,3H),2.03-1.69(m,4H);MS(ESI)m/z 828.71(M+H)+。
實施例104:異丙基(2S)-2-〔〔4-〔〔4-(4-乙基三唑-1-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟苯甲醯基〕胺基〕-3-〔4-(1-甲基-2,4-二氧代吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3-基)苯基〕丙酸酯(C-46)
使用甲基4-(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氫吡啶並〔3,4-d〕嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙胺酸酯(M-8)與4-〔〔4-(4-乙基三唑-1-基)苯基〕磺醯基胺基〕-2,5-二氟安息香酸(M-26),藉由與實施例27之步驟1的相同方法得到羧酸後,藉由與實施例90之相同方法進行異丙基酯化後得到標題化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.93(s,1H),8.97(s,1H),8.76(dd,J=7.4,1.8Hz,1H),8.69(s,1H),8.55(d,J=5.0Hz,1H),8.23-8.09(m,2H),8.09-7.93(m,2H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.36(d,J=8.1Hz,2H),7.34-7.23(m,2H),7.21(d,J=8.2Hz,2H),5.06-4.72(m,1H),4.72-4.53(m,1H),3.59(s,3H),3.26-3.00(m,2H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,3H),1.12(d,J=6.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 773(M+H)+。
(1)VCAM-1/α4β1整合結合阻礙活性評估試驗
測定阻礙已知可表現α4β1整合之人類T細胞系細胞株Jurkat對VCAM-1之結合的試驗物質之能力。
於96孔微量滴定板,將以緩衝液A(碳酸緩衝液,pH9.6)稀釋的重組人類VCAM-1/Fc(R&D systems)溶液在4℃下塗布一晚。以PBS洗淨1次後,加入Block Ace(雪印乳業)150μL/孔,在室溫進行2小時恆溫培
養。於除去後以PBS實施1次洗淨。
將以結合緩衝液(含有40mM HEPES、0.2% BSA及4mM MnCl2之DMEM)稀釋之種種濃度的試驗物質及Jurkat細胞,各100μL添加於塗布VCAM-1/Fc之平盤上,在30℃進行15分鐘~60分鐘的恆溫培養。將細胞結合於孔後,藉由以PBS洗淨,除去未結合之細胞。於平盤上加入緩衝液C(含有1.5% Triton X-100之PBS)50μL/孔,溶解經結合之Jurkat細胞。於細胞溶解液30μL中,加入30μL之基質緩衝液(Substrate Buffer;Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay),在室溫下於暗處進行30分鐘反應。各加入30μL之停止溶液(Stop Solution,Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay),使用讀板儀測定490nm之吸光度。此所得之吸光度為檢測於各孔之澄清液所溶離之lactate dehydrogenase(LDH)活性者,即結合於VCAM-1而殘留於平盤上之Jurkat細胞數目之比例。試驗係以duplicate進行,求得將未含試驗物質之孔的吸光度作為100%時之種種濃度中的細胞結合率,計算出達到50%結合阻礙之濃度IC50。且作為試驗化合物,對於該實施例所合成之化合物中,使用羧酸化合物(化合物A-1~A-28)。以下相同。
(2)MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性評估試驗
測定阻礙已知表現α4β7整合之人類B細胞系細胞株
RPMI-8866對MAdCAM-1之結合的試驗物質之能力。
於96孔微量滴定板,將以緩衝液A(碳酸緩衝液,pH9.6)稀釋之重組老鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液在4℃下塗布一晚。以PBS進行1此洗淨後,加入Block Ace(雪印乳業)150μL/孔,在室溫進行2小時恆溫培養。除去後以PBS實施1次洗淨。
將以結合緩衝液(含有40mM HEPES、0.2% BSA及4mM MnCl2之DMEM)稀釋之種種濃度的試驗物質及RPMI-8866細胞各100μL添加於經MAdCAM-1/Fc塗布之平盤,在30℃進行15分鐘~60分鐘恆溫培養。將細胞結合於孔後,藉由以PBS進行洗淨,除去未結合之細胞。於平盤加入緩衝液C(含有1.5% Triton X-100之PBS)50μL/孔,溶解經結合之RPMI-8866細胞。於細胞溶解液30μL中,加入30μL的基質緩衝液(Substrate Buffer;Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay),在室溫於暗處進行30分鐘反應。各加入30μL之停止溶液(Stop Solution;Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay),使用讀板儀測定490nm之吸光度。此所得之吸光度為測定於各孔的澄清液所溶離之lactate dehydrogenase(LDH)活性,即結合於MAdCAM-1而殘留於平盤上之RPMI-8866細胞的數目比例。試驗係以duplicate進行,求得將未含試驗物質之孔的吸光度作為100%時之種種濃度中的細胞結合率,計算到達50%結合阻礙之濃度IC50。
且選擇性係由將VCAM-1/α4β1整合結合阻礙活性評估試驗中之IC50值除以MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性評估試驗中之IC50值而求得。
(3)血清存在下之MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性評估試驗(1)
測定阻礙已知表現α4β7整合之人類B細胞系細胞株RPMI-8866對MAdCAM-1之結合的試驗物質之能力。
於96孔微量滴定板上,將以緩衝液A(碳酸緩衝液,pH9.6)稀釋之重組老鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液在4℃下進行一晚塗布。以PBS洗淨一次後,加入Block Ace(雪印乳業)150μL/孔,在室溫進行2小時恆溫培養。除去後以PBS實施1次洗淨。
將以結合緩衝液(含有40mM HEPES、0.2% BSA及4mM MnCl2之DMEM)稀釋之種種濃度的試驗物質及RPMI-8866細胞,各100μL添加於塗布MAdCAM-1/Fc之平盤至最終濃度為含有50%人類血清,在30℃進行15分鐘~60分鐘恆溫培養。將細胞結合於孔後,藉由以PBS洗淨,除去未結合之細胞。於平盤加入緩衝液C(含有1.5% Triton X-100之PBS)50μL/孔,溶解經結合之RPMI-8866細胞。於細胞溶解液30μL中加入30μL的基質緩衝液(Substrate Buffer;Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay),在室溫於暗處進行30分鐘反應,各加入30μL之停止溶液(Stop Solution;
Promega、CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay),使用讀板儀,測定490nm之吸光度。此所得之吸光度為測定於各孔澄清液上經溶離的lactate dehydrogenase(LDH)活性,即結合於MAdCAM-1而殘留於平盤上之RPMI-8866細胞的數目比例。試驗以duplicate進行,求得將未含試驗物質之孔的吸光度作為100%時之種種濃度中的細胞結合率,計算出到達50%結合阻礙之濃度IC50。
此結果如表1及表2所示。此所記載之化合物類中,將VCAM-1/α4β1整合結合阻礙活性評估試驗中之IC50值除以MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性評估試驗中之IC50值所求得的選擇性皆為100倍以上,確認具有較佳特性。VCAM-1/α4β1整合結合阻礙活性評估試驗及MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性評估試驗為依據前述試驗(1)及(2)所記載之方法實施。
由將VCAM-1/α4β1整合結合阻礙活性評估試驗中之IC50值除以MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性評估試驗中之IC50值所求得之選擇性結果得知,本發明之化合物與專利文獻1之化合物相比較,對於α4β1之效果為低,對於α4β7之效果為高之選擇性高,又由表1之結果得知,特別在血清存在下之MAdCAM-1/α4β7整合結合阻礙活性為較佳。如此對於α4β1之效果為低,對於α4β7之效果為高的選擇性高時,可使對於可抑制全身循環的淋巴球之浸潤的α4β1之作用減少,可大大抑制對腸管有特異作用的α4β7之作用,故有著更有效率治療適應疾病之優點。
Claims (20)
- 一種下述一般式(1)所示磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其特徵為除選自由下述(a)~(h)所成群之磺醯胺衍生物;
- 如請求項1之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中D可具有選自由低級烷基、鹵素原子、羥基及低級烷氧基所成群的取代基之苯基。
- 如請求項1之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中D為可具有選自由低級烷基、鹵素原子、及低級烷氧基所成群的取代基,作為構成環之原子具有氮原子之6員芳香屬雜環基者。
- 如請求項3之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中D的雜環基為可具有選自由低級烷基、鹵素原子、及低級烷氧基所成群之取代基的吡啶基。
- 如請求項1~4中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中E中之5員~6員的雜環基為選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基及四唑基所成群,環狀酮基為作為構成環之原子含有2或3個氮原子之5員或6員的環狀酮基。
- 如請求項1~4中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中A表示一般式(2-4)所示基,E為可具有選自由低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級伸烷基及鹵素原子所成群的取代基之5員或6員之含有1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子之雜原子的芳香族雜環基。
- 如請求項6之苯基丙胺酸衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中芳香族雜環基為選自由吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、硫代苯基、噻唑基、 噁唑基、三唑基及四唑基所成群。
- 如請求項1~4中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中A表示一般式(2-4)所示基,E為可由低級烷基、雜環基或雜環低級烷基所取代之胺基羰基或低級烷基胺基伸烷基。
- 如請求項1~4及5中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中E的雜環基為,含有選自氧原子及硫原子的雜原子之3員~8員的飽和環基或者不飽和環基、可具有選自由低級烷氧基低級伸烷基或低級烷基胺基低級伸烷基所成群的取代基之吡啶基、嘧啶基、三唑基及四唑基。
- 如請求項1~5及9中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中A表示一般式(2-2)所示基,R11、R12及R13為選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級伸烷基、低級烷基胺基低級伸烷基及鹵素原子所成群。
- 如請求項1~10中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中B為可由選自由低級烷基、低級烷氧基、低級烷基胺基、鹵素原子及雜環基所成群的取代基所取代之低級烷氧基或羥基。
- 如請求項1~6、8、9、10及11中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中低級烷基為直鏈、分支鏈或環狀烷基。
- 如請求項1~12中任1項之磺醯胺衍生物或其醫 藥上可被許可的鹽,其中R1、R11、R21、R51及R52為低級烷基。
- 如請求項1~13中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中Arm為選自由苯基、吡啶基、嘧啶基及咪唑基所成群。
- 如請求項1~4中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中A表示一般式(2-2)所示基,E表示由選自由低級烷基、低級烷氧基低級伸烷基、及含有氧原子之5員或6員的雜環基所成群之取代基所取代之含有1~4個氮原子之5員或6員的雜環基;或以低級烷基或者低級烯基所取代之含有1~4個氮原子的環狀酮基。
- 如請求項15之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中B為可由選自由碳數1~10的烷基、低級烷氧基、以及含有1~4個選自氧原子及氮原子之雜原子的雜環基所成群之取代基所取代,Arm為吡啶基。
- 如請求項1~4中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽,其中A表示一般式(2-4)所示基,E為含有氧原子之5員或6員的雜環基、或含有1~4個氮原子之5員或6員的雜環基,E可具有選自低級烷基、低級烷氧基低級伸烷基、及含有氧原子之5員或6員的雜環基之取代基。
- 一種醫藥組成物,其特徵為含有如請求項1~17中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽。
- 一種α4β7整合依賴性之接著過程與病態相關的 發炎性疾病之治療劑或預防劑,其特徵為以如請求項1~17中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽作為有效成分者。
- 一種α4β7整合阻礙劑,其特徵為將如請求項1~17中任1項之磺醯胺衍生物或其醫藥上可被許可的鹽作為有效成分。
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