KR101806103B1 - 설폰아미드 유도체 및 이의 의약 용도 - Google Patents

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도모코 미야자와
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하루미 아리사카
도시유키 다카노하시
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이에이 파마 가부시키가이샤
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Abstract

α4β1에 대해서는 효과가 낮고, α4β7에 대해서는 효과가 높다고 하는 선택성이 높은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는, 하기 화학식 1로 표시되는 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 제공하는 것.
화학식 1
Figure 112017091401704-pct00463

상기 화학식 1에 있어서,
A, B, D, E, R41, a 내지 h는 명세서에 기재한 바와 같다.

Description

설폰아미드 유도체 및 이의 의약 용도{SULFONAMIDE DERIVATIVE AND MEDICINAL USE THEREOF}
본 발명은, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염 및 이들의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 특히, α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용한 α4 인테그린 저해 작용을 갖는, 경구 투여 가능한 화합물은 이미 알려져 있다. 예를 들면, 특허문헌 1에는, 화학식 1로 표시되는 페닐알라닌 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 개시되어 있고, 그 대표적인 화합물은 이하의 화학 구조를 갖는 것이다.
Figure 112016051344693-pct00001
그리고, 특허문헌 1에는, VCAM 저해 활성(VCAM-1/α4β1 결합 어세이) 및 (VCAM-1/α4β7 결합 어세이)의 결과가 나타나 있다.
또한, 특허문헌 2에도, R12(R13)N-X1-기를 말단에 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 페닐알라닌 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 개시되어 있다.
Figure 112016051344693-pct00002
이 화합물은, 특허문헌 1의 실시예 1의 화합물에 비해, 혈청 존재하에서의 VCAM-1/α4β1 인테그린 저해 활성이 높은 것이 나타나 있다. 또한, 특허문헌 3, 4에도, α4 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
WO02/016329 A1호 WO05/061466 A1호 WO03/070709 A1호 WO01/042225 A1호
본 발명은, 지금까지 알려져 있지 않은 화학 구조식을 가지며, 우수한 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
특히, 본 발명은, α4β1에 대해서는 효과가 낮으며, α4β7에 대해서는 효과가 높다고 하는 선택성이 높은 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, 경구 투여 가능한 우수한 α4 인테그린 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, 상기 신규 화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, 상기 신규 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 또한, α4β7 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
본 발명은, 또한, α4 인테그린 저해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은, 헤테로원자를 구성 원소로 하는 헤테로환기 또는 페닐기를 치환기로서 갖는 설폰아미드기를 단부에 갖는 특정한 화학 구조의 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 우수한 α4 인테그린 저해 활성을 가지며, 이들 화합물을 사용하면 상기 과제를 해결할 수 있다라는 지견에 기초하여 이루어진 것이다.
즉, 본 발명은, 이하의 [1] 내지 [17]의 형태를 포함한다.
[1] 하기 화학식 1로 표시되는 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
Figure 112016051344693-pct00003
상기 화학식 1에 있어서,
A는, 하기 화학식 2-1, 2-2 또는 2-3으로 표시되는 기이고,
[화학식 2-1]
Figure 112016051344693-pct00004
[화학식 2-2]
Figure 112016051344693-pct00005
[화학식 2-3]
Figure 112016051344693-pct00006
[화학식 2-4]
Figure 112016051344693-pct00007
(상기 화학식 2-1 내지 2-4에서,
Arm은, 산소 원자, 유황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 0, 1, 2, 3 또는 4개 함유한 환상 알킬기 또는 방향환이며, R1, R11, R21, R51 및 R52는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 카복실기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기 및 암모늄기 중 어느 하나이고,
R12, R13 및 R14는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 저급 알킬티오 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 카복실기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기 및 암모늄기 중 어느 하나이고,
R2, R3, R22, R23, R24, R25 및 R53은, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 카복실기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기 및 암모늄기 중 어느 하나이다)
B는, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 하이드록실기 또는 하이드록시아미노기 중 어느 하나이고, 이들 기는, 아릴기, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 할로겐 원자 및 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
R41은, 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
a, b, c 및 d는, 각각 독립하여, C-R31, C-R32, C-R33 또는 C-R34이지만, a, b, c 및 d 중 1 또는 2개는 질소 원자일 수 있고,
R31, R32, R33 및 R34는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 니트로기 중 어느 하나이지만, R31, R32, R33 및 R34 중 어느 하나는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기이고,
e, f, g 및 h는, 각각 독립하여, C-R35, C-R36, C-R37 또는 C-R38이지만, e, f, g 및 h 중 1 또는 2개는 질소 원자일 수 있고,
R35, R36, R37 및 R38은, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 니트로기 중 어느 하나이고,
D는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 카복실기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 저급 알킬티오 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기 및 암모늄기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 복소환기이고,
A가 화학식 2-1, 2-2 또는 2-3으로 표시되는 기를 나타내는 경우, E는, 5원 또는 6원의 복소환기로서, 탄소 원자로 접속되는 질소 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 저급 알킬티오 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노기 및 저급 알케닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 5원 또는 6원의 복소환기; 또는 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기로서, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기로 치환되어 있는 환상 케톤기이고,
A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내는 경우, E는, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 4 내지 6원의 환상 아미노기, 카복실기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기 및 암모늄기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 5원 또는 6원의 복소환기; 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알케닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아릴기, 복소환기, 복소환 저급 알킬기, 저급 알킬설포닐기 및 설파모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 아미노카보닐기; 수소 원자; 할로겐 원자; 하이드록실기; 저급 알킬기; 저급 알케닐기; 저급 알키닐기; 저급 알콕시기; 저급 알킬티오기; 하이드록시 저급 알킬기; 하이드록시 저급 알케닐기; 하이드록시 저급 알콕시기; 할로게노 저급 알킬기; 할로게노 저급 알콕시기; 할로게노 저급 알킬티오기; 할로게노 저급 알케닐기; 니트로기; 시아노기; 아미노기; 카복실기; 디하이드록시보릴기; 저급 알킬카보닐기; 저급 알킬옥시카보닐기; 카바모일기; 저급 알카노일기; 아로일기; 저급 알킬설포닐기; 설파모일기; 암모늄기; 저급 알킬아미노알킬렌기; 또는 5원 또는 6원의 복소환기로서, 탄소 원자로 접속되는 질소 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기; 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기; 저급 알콕시 저급 알킬렌기; 저급 알킬티오 저급 알킬렌기; 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기; 저급 알킬아미노기 및 저급 알케닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 5원 또는 6원의 복소환기; 또는 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기로서, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기로 치환되어 있는 환상 케톤기이고, 상기 저급 알킬카보닐기와 저급 알킬옥시카보닐기는, D의 페닐기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
단, 하기 (a) 내지 (h)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 설폰아미드 유도체를 제외한다:
(a) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산
Figure 112016051344693-pct00008
(b) 사이클로헥실(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로피오네이트
Figure 112016051344693-pct00009
(c) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산
Figure 112016051344693-pct00010
(d) 사이클로헥실(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00011
(e) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산
Figure 112016051344693-pct00012
(f) 사이클로헥실(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00013
(g) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산
Figure 112016051344693-pct00014
(h) 사이클로헥실(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00015
[2] D가, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록실기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기인 [1]에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[3] D가 저급 알킬기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있으며, 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 갖는 6원의 방향족 복소환기인 [1]에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[4] D의 복소환기가 저급 알킬기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 피리딜기 또는 피롤기인 [4]에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[5] E의 5원 또는 6원의 복소환기가, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피롤릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, E의 환상 케톤기가, 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 2 또는 3개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기인 [1] 내지 [4] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[6] A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내고, E가, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인 [1] 내지 [4] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[7] 방향족 복소환기가, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티오페닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [6]에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[8] A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내고, E가, 저급 알킬기, 복소환기 또는 복소환 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노카보닐기, 또는 저급 알킬아미노알킬렌기인 [1] 내지 [4] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[9] E의 복소환기가, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기 및 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸기인 [1] 내지 [4], [5] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[10] A가 화학식 2-2로 표시되는 기를 나타내고, R11, R12 및 R13이, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [1] 내지 [5] 및 [9] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[11] B가 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 할로겐 원자 및 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기 또는 하이드록실기인 [1] 내지 [10] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[12] 저급 알킬기가, 직쇄, 분기쇄 또는 환상 알킬기인 [1] 내지 [6], [8] [9], [10] 및 [11] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[13] R1, R11, R21, R51 및 R52가, 저급 알킬기인 [1] 내지 [12] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[14] Arm이 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기 및 이미다졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [1] 내지 [13] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[15] A가 화학식 2-2로 표시되는 기를 나타내고,
E가 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 및 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는, 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기; 또는, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기로 치환되어 있는, 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 환상 케톤기를 나타내는
상기 [1] 내지 [4] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[16] B는 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 저급 알콕시기, 및 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
Arm이 피리딜기인
상기 [15]에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[17] A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내고,
E가 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기, 또는 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기이며,
E가 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 및 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는
상기 [1] 내지 [4] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
[18] [1] 내지 [17] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는 의약 조성물.
[19] [1] 내지 [17] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 α4β7 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환의 치료제 또는 예방제.
[20] [1] 내지 [17] 중의 어느 한 항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 α4β7 인테그린 저해제.
본 명세서에 있어서의 저급 알킬기 등의 「저급」이라는 단어는, 탄소수가 1 내지 6인 기를 의미하고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4이다. 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 알킬티오기, 알카노일기, 알킬아미노기 등의 성분으로서의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기는 직쇄 또는 분기쇄상일 수 있다. 또한, 환상이라도 좋다. 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 2급-부틸기, 3급-부틸기, 펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 헥실기, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로프로필메틸기, 사이클로프로필에틸기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 6이 바람직하며, 보다 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4이다. 알케닐기로서는 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기 등을 들 수 있고, 탄소수 2 내지 6이 바람직하며, 보다 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4이다. 알키닐기로서는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기 등을 들 수 있고, 탄소수 2 내지 6이 바람직하며, 보다 바람직하게는, 탄소수 2 내지 4이다.
알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기 등을 들 수 있고, 탄소수 1 내지 6이 바람직하며, 보다 바람직하게는, 탄소수 1 내지 4이다. 헤테로원자로서는 질소, 산소, 유황 등을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 나타내고 있다. 할로게노알킬기로서는 클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로메틸기 등을 들 수 있다. 할로게노알콕시기로서는 트리클로로메톡시기, 트리플루오로메톡시기 등을 들 수 있다. 하이드록시알킬기로서는, 하이드록시메틸기, 히드록시에틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 아릴기는, 치환 또는 무치환의 아릴기를 의미하고, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기 및 치환된 페닐기이며, 할로겐 원자, 알콕시기, 알킬기, 하이드록실기, 할로게노알킬기, 할로게노 알콕시기가 특히 치환기로서 바람직하다. 복소환기는, 탄소 및 질소, 산소, 유황 등으로 구성되는, 4 내지 7원의 1 내지 3개의 환으로 이루어지는 헤테로환기를 의미하고, 구체적으로 예를 들면, 피리딜기, 디하이드로피라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라질기, 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 티에닐기, 티아졸릴기, 트리아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아디아졸릴기, 피롤리딜기, 피페리딜기, 피페라질기, 모르폴릴기, 옥세타닐환, 이소인돌릴기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조피라졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기 등을 들 수 있으며, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기가 바람직하다.
본 발명의 화학식 1에 있어서, (i) D가, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기이거나, (ii) D가, 저급 알킬기, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있고, 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 갖는 6원의 방향족 복소환기인 것이 바람직하다. 여기에서, D의 복소환기가, 피리딜기인 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, B는, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 하이드록실기 또는 하이드록시아미노기 중 어느 하나를 나타내고, 이들 기는, 아릴기, 하이드록실기, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 할로겐 원자 및 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있지만, 이 중에서도, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 저급 알킬아미노기, 할로겐 원자 및 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 저급 알콕시기 또는 하이드록실기가 바람직하다. 여기에, B가 복소환기로 치환된, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 하이드록실기 또는 하이드록시아미노기 중 어느 하나인 경우에 있어서의 복소환기로서는, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 포화환기가 바람직하며, 구체적으로는, 모르폴릴기, 피페라질기, 테트라하이드로피라닐기, 옥세타닐기 등을 들 수 있고, 이 중에서도 테트라하이드로피라닐기가 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, 또는, 상기 (i) 또는 (ii)와 조합하여, A가 화학식 2-1, 2-2 또는 2-3으로 표시되는 기를 나타내는 경우, E가, 5원 또는 6원의 복소환기로서, 탄소 원자로 접속되는 질소 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기; 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기; 저급 알콕시알킬렌기; 저급 알킬티오알킬렌기; 저급 알킬아미노알킬렌기; 저급 알킬아미노기 및 저급 알케닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 5원 또는 6원의 복소환기(바람직하게는, 상기 치환기를 갖는 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 아미노기); 또는 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기로서, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기로 치환되어 있는 환상 케톤기를 나타내는 것이 바람직하다.
여기에서, E의 5원 또는 6원의 복소환기가, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라질기, 피롤릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, E의 환상 케톤기가, 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 2 또는 3개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기인 것이 바람직하다.
또한, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 저급 알킬티오 저급 알킬렌기, 저급 알킬아미노 저급 알킬렌기에 있어서의 저급 알킬렌기는, 탄소수 1 내지 6인 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3이며, 저급 알킬기는, 탄소수 1 내지 3인 것이 바람직하다.
또한, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기로서는, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1개 함유하는 5원 또는 6원의 포화환기 또는 불포화환기가 바람직하며, 구체적으로는 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 옥세탄, 푸란, 티오펜 등이 바람직하다.
여기에서, 질소 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기로서는, 질소 원자를 1개 함유하는 5원 또는 6원의 포화환기가 바람직하며, 구체적으로는 피롤리딘, 피페리딘 등이 바람직하다.
또한, 환상 케톤기로서 구체적으로는, 피리미디논기인 것이 바람직하며, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기는, 환상 케톤기를 구성하고 있는 질소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하다.
A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내는 경우, E가, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 카복실기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기 및 암모늄기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 5원 또는 6원의 복소환기, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알케닐기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬설포닐기 및 설파모일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 아미노카보닐기, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 하이드록시 저급 알킬기, 하이드록시 저급 알케닐기, 하이드록시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 할로게노 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알케닐기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 카복실기, 디하이드록시보릴기, 저급 알킬옥시카보닐기, 카바모일기, 저급 알카노일기, 아로일기, 저급 알킬설포닐기, 설파모일기, 암모늄기, 또는 저급 알킬아미노알킬렌기,
또는 5원 또는 6원의 복소환기로서, 탄소 원자로 접속되는 질소 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기; 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기; 저급 알콕시알킬렌기; 저급 알킬티오알킬렌기; 저급 알킬아미노알킬렌기; 저급 알킬아미노기 및 저급 알케닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 5원 또는 6원의 복소환기(바람직하게는, 상기 치환기를 갖는 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 아미노기); 또는 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기로서, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기로 치환되어 있는 환상 케톤기를 나타내는 것이 바람직하다.
여기에서, 바람직한 Ｅ는, A가 화학식 2-1, 2-2 또는 2-3으로 표시되는 기를 나타내는 경우에 관해서 기재한 것과 같다.
또한, A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내는 경우, 상기 (i) 또는 (ii)와 조합하여, E가, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 산소 원자, 유황 원자 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를, 1, 2, 3 또는 4개 함유한 방향족 복소환기인 것이 바람직하다. 여기에서, 방향족 복소환기가, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티오페닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내는 경우, 상기 (i) 또는 (ii)와 조합하여, E가, 저급 알킬, 복소환 또는 복소환 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노카보닐기, 또는 저급 알킬아미노알킬렌기인 것이 바람직하다. 또한, E가, 저급 알킬기 또는 4 내지 6원의 환상 아미노기를 가질 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 트리아졸릴기 또는 피롤릴기이거나, 또는 저급 알킬 또는 복소환 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노카보닐기인 것도 바람직하다. 여기에서, 4 내지 6원의 환상 아미노기로서는 아제티디닐기 등을, 복소환 저급 알킬기로서는 테트라피란 저급 알킬기 등을 들 수 있다.
또한, E가 저급 알킬카보닐기 또는 저급 알킬옥시카보닐기를 나타내는 경우, 이들 기가 D의 페닐기와 결합하여 형성하는 축합환으로서는, 1-옥소인다닐기, 3-옥소-1H-이소벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, 또는, 상기의 어느 하나의 바람직한 형태에 있어서, R1, R11, R21, R51 및 R52가, 저급 알킬기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, 또는, 상기의 어느 하나의 바람직한 형태에 있어서, Arm이, 페닐기, 피리딜기, 피리미딜기, 이미다졸릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, 또는, 상기의 어느 하나의 바람직한 형태에 있어서, R31, R32, R33, R34 중, 1개가 할로겐 원자이고 나머지가 수소 원자이거나, 또는 2개가 할로겐 원자이고 나머지가 수소 원자이거나, 또는 4개가 할로겐 원자인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 1에 있어서, 또는, 상기의 어느 하나의 바람직한 형태에 있어서, g가, 탄소 또는 질소 원자이며, e가, 탄소 또는 질소 원자인 것이 바람직하다.
본 발명에서는, 특히 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다. 또한 이들 화합물의 프로드럭 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염도 바람직하다.
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로피온산
Figure 112016051344693-pct00016
사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00017
이소프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00018
1-에틸프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00019
(4,4- 디메틸사이클로헥실 ) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00020
사이클로펜틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00021
사이클로헵틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00022
2,2-디메틸프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00023
사이클로부틸메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00024
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-(2-푸릴설포닐아미노)벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산
Figure 112016051344693-pct00025
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산
Figure 112016051344693-pct00026
또한, A가 화학식 2-2로 표시되는 기를 나타내는 경우, E가, 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 및 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는, 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기; 또는, 저급 알킬기 또는 저급 알케닐기로 치환되어 있는, 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 환상 케톤기를 나타내는 것이 바람직하다.
또한, E가, 저급 알콕시 저급 알킬렌기 또는 테트라하이드로피라닐기에 의해 치환되어 있는 피리미딜기; 또는, 저급 알케닐기로 치환되어 있는 피리미디논기를 나타내는 것이 바람직하다.
또한, B가, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기, 하이드록실기 또는 하이드록시아미노기를 나타내는 것이 바람직하며, 이 경우에, B는, 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 저급 알콕시기, 및 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있다.
또한, Arm이, 피리딜기인 것이 바람직하다.
또한, A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내는 경우, E가, 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기, 또는 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기인 것이 바람직하며, 이 경우, E가, 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬렌기, 및 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있다.
또한, E가, 테트라하이드로피라닐기 또는 피리미딜기인 것이 바람직하며, 이 경우, E가, 저급 알킬기 및 테트라하이드로피라닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있다.
또한, B가, 저급 알콕시기 또는 하이드록실기인 것이 바람직하다.
또한, R51, R52 및 R53이, 각각, 저급 알킬기인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에서는, 특히 하기 화학식으로 표시되는 화합물 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다. 또한 이들 화합물의 프로드럭 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염도 바람직하다.
Figure 112016051344693-pct00027
Figure 112016051344693-pct00028
Figure 112016051344693-pct00029
Figure 112016051344693-pct00030
Figure 112016051344693-pct00031
Figure 112016051344693-pct00032
Figure 112016051344693-pct00033
Figure 112016051344693-pct00034
Figure 112016051344693-pct00035
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물이 염의 형태를 이룰 수 있는 경우, 이의 염은 의약적으로 허용할 수 있는 것이면 좋으며, 예를 들면, 화학식 중의 카복실기 등의 산성기에 대해서는, 암모늄염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염, 알루미늄염, 아연염, 트리에틸아민, 에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디사이클로헥실아민 등의 유기 아민과의 염, 아르기닌, 리신 등의 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 화학식 중에 염기성기가 존재하는 경우의 염기성기에 대해서는, 염산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 석신산 등의 유기 카복실산과의 염, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산과의 염을 들 수 있다. 염을 형성하는 방법으로서는, 화학식 1의 화합물과 필요한 산 또는 염기를 적당한 양비로 용매, 분산제 중에서 혼합하는 것이나, 다른 염의 형태로부터 양이온 교환 또는 음이온 교환을 실시함으로써도 수득된다.
본 발명의 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물, 예를 들면, 수화물, 알코올 부가물 등도 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 화학식 1로 표시되는 화합물의 프로드럭의 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물의 프로드럭이란, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 화학식 1로 표시되는 화합물로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 일으켜 화학식 1로 표시되는 화합물로 변화되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 화학식 1로 표시되는 화합물로 변화되는 화합물을 말한다. 화학식 1로 표시되는 화합물의 프로드럭으로서는, 실시예의 화합물에 예시되지만 이들로 한정되지 않으며, 예를 들면 화학식 1로 표시되는 화합물이 아미노를 갖는 경우, 당해 아미노가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물의 아미노가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라하이드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화 피발로일옥시메틸화, 3급-부틸화된 화합물 등); 화학식 1로 표시되는 화합물이 하이드록시를 갖는 경우, 당해 하이드록시가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물의 하이드록시가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 석시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카보닐화된 화합물 등); 화학식 1로 표시되는 화합물이 카복실을 갖는 경우, 당해 카복실이 에스테르화, 아미드화된 화합물(예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물의 카복실이 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 이소프로필에스테르화, 이소부틸에스테르화, 사이클로펜틸에스테르화, 사이클로헥실에스테르화, 사이클로헵틸에스테르화, 사이클로부틸메틸에스테르화, 사이클로헥실메틸에스테르화, 노르말헥실에스테르화, 2급-부틸에스테르화, 3급-부틸에스테르화, (4-테트라하이드로피라닐)메틸에스테르화, (4-테트라하이드로피라닐)에스테르화, 카복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르화, 에톡시카보닐옥시에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르화, 사이클로헥실옥시카보닐에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등이 사용된다. 이들 화합물은 공지의 방법에 의해 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 화합물(1)의 프로드럭은, 히로카와쇼텐 1990년간 「의약품의 개발」제7권 분자 설계 163쪽에서부터 198쪽에 기재되어 있는 생리적 조건으로 화합물(1)로 변화되는 것이라도 좋다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물의 모든 동위체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위체는, 적어도 하나의 원자가, 원자 번호(양자수)가 동일하고, 질량수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 발명의 화합물에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 인 원자, 유황 원자, 불소 원자, 염소 원자 등이 있으며, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 등이 포함된다. 특히, 3H나 14C와 같은, 방사능을 발하여 중성자를 떼어 놓는 불안정한 방사성 동위체는, 의약품 또는 화합물의 체내 조직 분포 시험 등에 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않고, 존재량이 거의 변하지 않고, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위체는, 합성에서 사용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환함으로써, 통상적인 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 화학식 M-I로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 중간체와, 화학식 M-II로 표시되는 말단에 카복실기를 갖는 중간체를 탈수 반응 처리하여 제조할 수 있다.
[화학식 M-II]
Figure 112016051344693-pct00036
[화학식 M-I]
Figure 112016051344693-pct00037
이 중, 화학식 M-II로 표시되는 말단에 카복실기를 갖는 중간체는, 예를 들면, 하기의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물인 화학식 M-II로 표시되는 말단에 카복실기를 갖는 중간체 중 대표적인 화합물의 제조 방법을 이하에 나타낸다. 또한, 이하의 설명에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우에는, 화학식 중의 기호는, 상기 화학식 I에 있어서의 정의와 같다.
(1) 화학식 M-II에 있어서, D가 저급 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이며, E가 치환기를 가질 수 있는 5원 또는 6원의 산소 원자, 유황 원자, 또는 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유한 방향족 복소환기인 말단에 카복실기를 갖는 중간체(S6)는, 예를 들면, 이하에 기재하는 방법(제조 방법 A, B, C 및 D)을 사용함으로써 합성할 수 있다.
<제조 방법 A>
Figure 112016051344693-pct00038
화학식 중 D'는 상기의 D로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 E'는 상기의 E로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 E로 용이하게 유도할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, R51은 예를 들면 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타낸다.
설포닐클로라이드 유도체(S1)(식 중의 X는 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자나 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다)와 아민 유도체(S2)를, 예를 들면 염화메틸렌 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 피리딘 등의 염기 존재하에서 반응시킴으로써 설폰아미드 유도체(S3)를 합성할 수 있다. 수득된 설폰아미드 유도체(S3)는, 보론산 유도체(S4)와 스즈키 커플링 반응함으로써 대응하는 설폰아미드 유도체(S5)로 유도할 수 있다. 계속해서, 수득된 설폰아미드 유도체(S5)를, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 메탄올이나 에탄올 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 수산화나트륨 등의 염기를 사용하는 알칼리 가수분해나, 예를 들면 염산이나 트리플루오로아세트산을 사용하는 산가수분해 등으로 탈보호를 함으로써, 목적으로 하는 말단에 카복실기를 갖는 중간체(S6)를 제조할 수 있다.
스즈키 커플링 반응은 공지이며, 보론산 유도체 또는 보론산에스테르 유도체와 할로겐 유도체, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 메탄설포네이트를, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디메틸설폭사이드, 1,2-디메톡시에탄 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 물 등의 공용매의 존재하 또는 비존재하에서, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 전이 금속 촉매, 또는, 예를 들면 아세트산팔라듐(II) 등의 전이 금속 촉매와 예를 들면 트리페닐포스핀 등의 배위자를 사용하고, 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 인산칼륨, 나트륨메톡사이드, 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 실시된다.
<제조 방법 B>
Figure 112016051344693-pct00039
화학식 중 D'는 상기의 D로 나타내는 치환기, 또는, 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 E'는 상기의 E로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 E로 용이하게 유도할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, R51은 예를 들면 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타낸다.
<제조 방법 A> 기재의 중간체인 설폰아미드 유도체(S3)와 예를 들면 비스(피나콜레이트)디보란 등의 보란 유도체를, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 아세트산칼륨 등의 염기의 존재하, 예를 들면 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응함으로써, 대응하는 보론산에스테르 유도체로 유도하고, 계속해서 수득된 보론산에스테르 유도체에 대해, 예를 들면 아세톤 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 과요오드산나트륨, 아세트산암모늄 및 물을 가하여 처리를 함으로써 보론산에스테르를 제거하고, 대응하는 보론산 유도체(S7)를 합성할 수 있다. 수득된 보론산 유도체(S7)는, 할로겐 유도체(S8)(화학식 중의 X는 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자나 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다)와의 스즈키 커플링 반응(상기 기재)에 의해 대응하는 설폰아미드 유도체(S5)로 유도할 수 있다. 설폰아미드 유도체(S5)를, <제조 방법 A> 기재의 방법을 사용하여 가수분해 등에 의해 탈보호함으로써, 목적으로 하는 말단에 카복실기를 갖는 중간체(S6)를 제조할 수 있다.
<제조 방법 C>
Figure 112016051344693-pct00040
화학식 중 D'는 상기의 D로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 E'는 상기의 E로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 E로 용이하게 유도할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, R51은 예를 들면 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타낸다.
<제조 방법 A> 기재의 중간체인 설폰아미드 유도체(S3)(화학식 중의 X는 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자나 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다)와 방향족 복소환(S9)을, 예를 들면 N-메틸피롤리돈 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 트랜스-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 등의 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 배위자 및 예를 들면 인산칼륨 등의 염기의 존재하에서, 예를 들면 요오드화구리(I) 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응함으로써 대응하는 설폰아미드 유도체(S5)로 유도할 수 있다. 계속해서, 수득된 설폰아미드 유도체(S5)에 대해 <제조 방법 A> 기재 의 방법을 사용하여, 가수분해 등에 의해 탈보호함으로써, 목적으로 하는 말단에 카복실기를 갖는 중간체(S6)를 제조할 수 있다.
<제조 방법 D>
Figure 112016051344693-pct00041
화학식 중 D'는 상기의 D로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타내고, 화학식 중 E'는 상기의 E로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 E로 용이하게 유도할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, R51은 예를 들면 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타낸다.
설폰아미드 유도체(S10)(화학식 중의 X는 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자나 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다)와 할로겐 유도체(S11)를, 예를 들면 1,4-디옥산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 금속 촉매, 예를 들면 XantPHOS 등의 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 배위자 및 예를 들면 탄산세슘 등의 염기의 존재하에서 커플링 반응을 행함으로써 대응하는 설폰아미드 유도체(S5)로 유도할 수 있다. 계속해서, 수득된 설폰아미드 유도체(S5)를, 예를 들면 <제조 방법 A> 기재의 방법에 의해 가수분해 등의 탈보호를 함으로써, 목적으로 하는 말단에 카복실기를 갖는 중간체(S6)를 제조할 수 있다.
화학식 M-II에 있어서, D가 저급 알킬기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이며, E가 저급 알킬 또는 복소환 또는 복소환으로 치환된 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노카보닐기인 말단에 카복실기를 갖는 중간체는, 이하에 기재하는 방법(제조 방법 E)을 사용함으로써 합성할 수 있다.
<제조 방법 E>
Figure 112016051344693-pct00042
화학식 중 D'는 상기의 D로 나타내는 치환기 또는 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 D로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 나타낸다. 또한, R51은 예를 들면 저급 알킬기 등의 일반적인 에스테르의 치환기를 나타낸다. 또한, R61, R71은 예를 들면 저급 알킬기 또는 복소환기 또는 복소환으로 치환된 저급 알킬기 등의 일반적인 아민 위의 치환기를 나타낸다.
카복실산 또는 카복실산으로 용이하게 변환할 수 있는 치환기를 갖는 설포닐클로라이드 유도체(S12)와 아민 유도체(S2)를, 예를 들면 염화메틸렌 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 피리딘 등의 염기의 존재하에서 반응시킴으로써, 대응하는 카복실산 유도체(S13)를 합성할 수 있다. 수득된 카복실산 유도체(S13)와 아민 유도체(S14)를 아미드화함으로써 대응하는 아미드 유도체(S15)를 합성할 수 있다.
계속해서, 수득된 아미드 유도체(S15)에 대해 <제조 방법 A> 기재의 방법을 사용하여 가수분해 등의 탈보호를 함으로써, 말단에 카복실기를 갖는 중간체(S16)를 제조할 수 있다.
아미드화 반응은 공지이며, 예를 들면 (1) 축합제를 사용하는 방법, (2) 산할로겐화물을 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
(1) 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들면 카복실산과 아민 또는 이의 염을 예를 들면 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 예를 들면 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 또는 N-하이드록시석신이미드(HOSu) 등의 축합 조제의 존재하 또는 비존재하에서, 예를 들면 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드(WSC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오르산염(HATU) 등의 축합제를 사용하여 반응시킴으로써 실시된다.
(2) 산할로겐화물을 사용하는 방법은, 카복실산을 예를 들면 디클로로메탄 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중 또는 무용매로 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 촉매의 존재하 또는 비존재하에서, 예를 들면 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 브롬화티오닐 등과 반응시켜 수득되는 산할로겐화물을 예를 들면 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 피리딘이나 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에서 아민 또는 이의 염과 반응시킴으로써 실시된다.
각각의 공정에 있어서는, 일반적으로 치환할 수 있는 반응 조건을 사용함으로써 합성할 수 있고, 원료 화합물의 종류 등에 따라 적시 선택되어야 한다. 또한, 상기의 방법으로 수득되는 본 발명의 화합물은 통상 유기 합성에서 사용되는 추출, 증류, 결정화, 칼럼 크로마토그래피 등의 수법을 사용하여 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물인 화학식 M-I로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 중간체는, 예를 들면 특허문헌 1에 기재된 방법, 또는 이하에 나타낸 제조 방법(제조 방법 F 및 G) 등을 사용함으로써 합성할 수 있다. 또한, 이하의 설명에 있어서, 특별히 기재가 없는 경우에는, 화학식 중의 기호는, 상기 화학식 I에 있어서의 정의와 같다.
<제조 방법 F>
Figure 112016051344693-pct00043
화학식 중, R81은 예를 들면 3급-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의, 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 제거를 할 수 있는 일반적인 아민의 치환기를 나타내고, 화학식 중의 Y는, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자나, 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다. 화학식 중 Y'는, 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐화 등의 조작에 의해 Y로 용이하게 유도할 수 있는 치환기를 나타낸다.
아미노산 유도체(S17)를, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하, 예를 들면 N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰아미드)와 반응시킴으로써, 대응하는 아미노산 유도체(S18)를 합성할 수 있다. 수득된 아미노산 유도체(S18)에 대해, 예를 들면 1,4-디옥산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 아세트산칼륨 등의 염기의 존재하, 예를 들면 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 등의 금속 촉매를 사용하여, 예를 들면 비스(2,2,3,3-테트라메틸-2,3-부탄디오네이트)디보론 등의 보론산 유도체와 커플링 반응을 실시함으로써, 대응하는 보론산에스테르 유도체로 유도하고, 계속해서 수득된 보론산에스테르 유도체에 대해, 예를 들면 아세톤 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 과요오드산나트륨, 아세트산암모늄 및 물을 가하여 처리를 함으로써 보론산에스테르를 가수분해하고, 대응하는 보론산 유도체(S19)를 합성할 수 있다. 수득된 보론산 유도체(S19)는, 화합물(S20)과, 예를 들면 염화메틸렌 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 트리에틸아민 등의 염기의 존재하, 아세트산구리(II) 등의 금속 촉매를 사용한 커플링 반응, 또는, 예를 들면 1,4-디옥산 등의 본 반응에 악영향을 주지 않는 용매 중, 예를 들면 탄산나트륨 등의 염기의 존재하, 예를 들면 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 등의 금속 촉매를 사용한 커플링 반응에 의해, 아미노산 유도체(S21)를 제조할 수 있다. 수득된 아미노산 유도체(S21)를, 예를 들면 염산이나 트리플루오로아세트산을 사용하는 산가수분해, 또는, 수소 존재하에서 팔라듐카본 등의 촉매를 사용한 수소 첨가 반응 등에 의한 탈보호를 함으로써, 목적으로 하는 말단에 아미노기를 갖는 중간체(S22)를 제조할 수 있다.
<제조 방법 G>
Figure 112016051344693-pct00044
화학식 중, R81은 예를 들면 3급-부톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기 등의, 예를 들면 탈보호 등의 조작에 의해 제거를 할 수 있는 일반적인 아민의 치환기를 나타내고, 화학식 중의 X', X"는, 각각 독립하여, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐 원자나, 예를 들면 트리플루오로메탄설포닐옥시기와 같은 이탈기를 나타낸다.
아민 유도체(S23)에 대해, 예를 들면 특허문헌 1에 기재된 방법, 또는, 특허문헌 1 기재와 같은 기질에 대해, 예를 들면 염화메틸렌 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 트리포스겐 등을 사용한 우레아화 반응과, 이어지는, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 탄산칼륨 및 예를 들면 p-톨루엔설폰산메틸, 또는, 요오드화메틸 등을 사용하는 환화 반응과, 이어지는 N-메틸화 반응에 의해, 대응하는 할로겐 유도체(S24)를 합성할 수 있다. 아미노산 유도체(S25)와 할로겐 유도체(S24)를, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중, 예를 들면 아연 등의 금속의 존재하, 예를 들면 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 등의 금속 촉매를 사용하여 커플링 반응함으로써, 대응하는 아미노산 유도체(S21)로 유도할 수 있다. 수득된 아미노산 유도체(S21)를, 예를 들면 염산이나 트리플루오로아세트산을 사용하는 산가수분해, 또는, 수소 존재하에서 팔라듐카본 등의 촉매를 사용한 수소 첨가 반응 등에 의한 탈보호를 함으로써, 목적으로 하는 말단에 아미노기를 갖는 중간체(S22)를 제조할 수 있다.
한편, A가, 화학식 2-4로 표시되는 기를 갖는 화합물도, 상기 방법 또는 특허문헌 4 기재의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은, 그대로 또는 각종 의약 조성물로서 투여된다. 이러한 의약 조성물의 제형으로서는, 예를 들면 정제, 산제, 환제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 용액제, 당의제, 데포제, 또는 시럽제로 해도 좋고, 통상의 제제 조제를 사용하여 통상적인 방법을 따라서 제조할 수 있다.
예를 들면 정제는, 본 발명의 유효 성분인 페닐알라닌 유도체를 기지(旣知)의 보조 물질, 예를 들면 유당, 탄산칼슘 또는 인산칼슘 등의 불활성 희석제, 아라비아 고무, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등의 결합제, 알긴산, 옥수수 전분 또는 전(前)젤라틴화 전분 등의 팽윤제, 자당, 유당 또는 사카린 등의 감미제, 페퍼민트, 아카모노유 또는 체리 등의 향미제, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 카복시메틸셀룰로스 등의 습윤제, 지방, 왁스, 반고형 및 액체의 폴리올, 천연유 또는 경화유 등의 소프트젤라틴 캡슐 및 좌약용의 부형제, 물, 알코올, 글리세롤, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스, 식물유 등의 용액용 부형제와 혼합함으로써 수득된다.
화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 저해제는 α4 인테그린 의존성의 접착 과정이 병태에 관여하는 염증성 질환, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제에 이용할 수 있다.
상기 목적을 위해 사용하는 투여량은, 목적으로 하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간, 연령, 체중 등에 의해 결정되지만, 경구 또는 비경구의 루트에 의해, 통상 성인 1일당의 투여량으로서 경구 투여의 경우에 1㎍ 내지 5g, 비경구 투여의 경우에 0.01㎍ 내지 1g을 사용하는 것이 좋다.
실시예
이하의 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명한다. 이들은 본 발명의 바람직한 실시형태이며 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: M-1의 합성
(공정 1) 메틸 3-[(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 카바모일아미노 ]피리딘-4- 카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00045
메틸 3-아미노피리딘-4-카복실레이트(31.8g, 209mmol)를 염화메틸렌(1.1 L)에 용해하고, 트리포스겐(20.7g, 69.8mmol)의 염화메틸렌 용액(50ml)을 가하고, 0℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 용액에, 5-브로모피리딘-2-아민(30.0g, 174mmol)의 염화메틸렌 용액(50ml)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 염화메틸렌으로 세정한 후, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(30g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00046
(공정 2) 3-(5-브로모-2-피리딜)-1-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디온
Figure 112016051344693-pct00047
메틸 3-[(5-브로모-2-피리딜)카바모일아미노]피리딘-4-카복실레이트<(공정 1) 참조>(30g, 85.7mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(600ml)에 용해하고, 탄산칼륨(23.7g, 171mmol)의 수용액(80ml)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 이 용액에, 추가로 탄산칼륨(23.7g, 171mmol) 및 p-톨루엔설폰산메틸에스테르(31.9g, 171mmol)를 가하고, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 0℃로 냉각 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸(100ml×4)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를 석유 에테르 중에서 20분간 교반하고, 수득된 고체를 여과하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(9.8g, 34%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00048
(공정 3) 사이클로헥실 (2S)-3- 벤질옥시 -2-(3급- 부톡시카보닐아미노 ) 프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00049
(2S)-3-벤질옥시-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로피온산(300g, 1.02mol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.0L)에 용해하고, EDCL(189g, 1.22mmol), 사이클로헥산올(210g, 2.10mol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(12.4g, 102mmol)을 가하고, 질소 가스 존재하, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응 용액을 물(5.0L)로 희석한 후에, 아세트산에틸(1.0L×2)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 물(1.0L), 1N 염산(900ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액(1.0L) 및 포화 식염수(900ml)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(360g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00050
(공정 4) 사이클로헥실 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3- 하이드록시 - 프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00051
사이클로헥실 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-프로파노에이트(360g, 954mmol)<(공정 3) 참조>를 에탄올(1.6L)에 용해하고, 20% 수산화팔라듐/탄소(40g)를 가하고, 수소 가스 존재하(50psi), 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 수득된 여액을 농축 후, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(250g, 91%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00052
(공정 5) 사이클로헥실 (2R)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3- 요오도 - 프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00053
트리페닐포스핀(275g, 1.05mol) 및 이미다졸(75.0g, 1.05mol)을 염화메틸렌(3.0L)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 요오드(270g, 1.05mol)를 가하고, 질소 가스 존재하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을, 0℃로 냉각 후, 사이클로헥실 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-프로파노에이트<(공정 4) 참조>(250g, 871mmol)의 염화메틸렌 용액(500ml)을 1시간에 걸쳐 서서히 적하한 후, 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 헥산/디에틸에테르(1:1)로 세정하고, 수득된 여액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1 내지 1:2)로 정제하여, 표제 화합물(200g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00054
(공정 6) 사이클로헥실 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[6-(1- 메틸 -2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00055
아연(9.50g, 146mmol)을, 210℃에서 10분간 가열, 70℃까지 냉각시킨 후, 한번 더 210℃까지 가열하고, 10분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, N,N-디메틸포름아미드(20ml) 및 디브로모에탄(2.10g, 11.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5.0ml)을 가하고, 90℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 트리메틸실릴클로라이드(243mg, 2.25mmol)를 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 사이클로헥실 (2R)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-요오도-프로파노에이트<(공정 5) 참조>(8.90g, 22.5mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(15ml)을 반응액에 가하고, 35℃에서 90분간 교반하였다. 이 아연 유도체를, 3-(5-브로모-2-피리딜)-1-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디온<(공정 2) 참조>(2.50g, 7.49mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(788mg, 1.12mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중에 현탁시킨 용액에 가한 후에, 질소 가스 존재하, 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액을 여과하여, 수득된 여액을 물(150ml)로 희석하고, 아세트산에틸(100ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1 내지 1:2)로 정제하여, 표제 화합물(1.88g, 48%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00056
(공정 7) 사이클로헥실 3-[6-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트(M-1)
Figure 112016051344693-pct00057
사이클로헥실 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트<(공정 6) 참조>(7.50g, 14.3mmol)를 아세트산에틸(20ml)에 용해하고, 4N 염산/아세트산에틸(25ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 제거한 후에, 아세트산에틸(30ml)을 가하고, 5분간 교반하였다. 수득된 백색 고체를 여과하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(5.77g, 87%)을 염산염으로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00058
실시예 2: M-2의 합성
(공정 1) 5- 요오도 -6- 메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온
Figure 112016051344693-pct00059
요오도벤젠디아세테이트(38.0g, 119mmol)를 디클로로메탄(100ml)에 용해하고, 요오드(5.00g, 19.8mmol)를 가하고, 30분간 교반하였다. 반응 용액에, 6-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(5.01g, 39.7mmol)을 가하여 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1 내지 1:3)로 정제하여, 표제 화합물(3.50g, 35%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00060
(공정 2) 5- 요오도 -1,3,6- 트리메틸 -1H-피리미딘-2,4- 디온
Figure 112016051344693-pct00061
5-요오도-6-메틸-1H-피리미딘-2,4-디온(3.50g, 13.9mmol)<(공정 1) 참조>, 탄산칼륨(5.70g, 41.7mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해하고, 요오도메탄(5.02g, 34.7mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석한 후에, 아세트산에틸(50ml×3) 추출하였다. 유기층을 혼합한 후, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하여, 표제 화합물(3.15g, 81%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00062
(공정 3) 메틸 N-(3급- 부톡시카보닐 )-O-[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ]-L- 티로시네이트
Figure 112016051344693-pct00063
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-L-티로시네이트(60.0g, 203mmol)를 테트라하이드로푸란에 용해하고, N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰아미드)(79.8g, 224mmol) 및 디이소프로필에틸아민(90.0g, 714mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 표제 화합물(74.0g, 85%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00064
(공정 4) 메틸 N-(3급- 부톡시카보닐 )-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-L-페닐알라니네이트
Figure 112016051344693-pct00065
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-O-[(트리플루오로메틸)설포닐]-L-티로시네이트<(공정 3) 참조>(74.0g, 173mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보란(66.0g, 260mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.0L)에 용해하였다. 그 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(13.6g, 18.6mmol) 및 아세트산칼륨(60.0g, 612mmol)을 가하고, 95℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 그 여액을 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(45.0g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00066
(공정 5) [4-[(2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3- 메톡시 -3-옥소-프로필]페닐] 보론산
Figure 112016051344693-pct00067
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-L-페닐알라니네이트<(공정 4) 참조>(67.0g, 165mmol)를 아세톤(700ml)에 용해하고, 과요오드산나트륨(71.0g, 330mmol), 아세트산암모늄(25.0g, 330mmol), 물(300ml)을 가하고, 실온에서 55시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 석출된 고체를 석유 에테르:아세트산에틸(1:10)의 혼합 용매로 세정한 후, 건조시킴으로써 표제 화합물(29.0g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00068
(공정 6) 메틸 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[4-(1,3,4- 트리메틸 -2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00069
5-요오도-1,3,6-트리메틸-1H-피리미딘-2,4-디온<(공정 2) 참조>(0.52g, 1.8mmol)과 [4-[(2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시-3-옥소-프로필]페닐]보론산<(공정 5) 참조>(0.50g, 1.5mmol), 탄산나트륨(0.49g, 4.65mmol), Pd(dppf)Cl2(57mg, 0.078mmol)을 디옥산(100ml), 물(3.0ml)에 용해하고, 질소 가스 존재하, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(0.35g, 51%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00070
(공정 7) 메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(1,3,4- 트리메틸 -2,6- 디옥소 -피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트(M-2)
Figure 112016051344693-pct00071
메틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트<공정 6 참조>(1.30g, 2.80mmol)를 디클로로메탄(10ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 3N 염산/디클로로메탄(10.0ml, 30.0mmol)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 디클로로메탄(10.0ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(0.84g, 82%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00072
실시예 3: M-3의 합성
(공정 1) 5-(메틸아미노메틸)-2-니트로-벤조산
Figure 112016051344693-pct00073
5-메틸-2-니트로-벤조산(50.0g, 276mmol) 및 5-디메틸히단토인(36.6g, 128mmol)을 클로로벤젠(100ml)에 현탁시키고, 아르곤 가스 존재하, 40℃로 가열하였다. 아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(1.26g, 7.69mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 한번 40℃로 냉각 후, 5-디메틸히단토인(18.3g, 64.1mmol) 및 아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(1.26g, 7.69mmol)을 다시 가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 10℃로까지 냉각 후, 12시간 교반하였다. 기정(起晶)한 고체를 여과하여 제거하고, 수득된 여액을 10℃로 냉각시킨 40% 메틸아민/메탄올 용액(260ml, 2.56mol)에 80분에 걸쳐 적하하고, 25℃에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 2-프로판올(100ml)을 가하고 50℃에서 1시간 교반한 후, 9℃로 냉각시킴으로써 석출된 고체를 여과하고, 2-프로판올(100ml)로 세정하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(42.2g, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00074
(공정 2) 5-[[포르밀(메틸)아미노]메틸]-2-니트로-벤조산
Figure 112016051344693-pct00075
5-(메틸아미노메틸)-2-니트로-벤조산<(공정 1) 참조>(5.58 g) 및 포름산나트륨(0.65g, 9.52mmol)을, 포름산(4.00ml) 및 무수아세트산(2.70mml, 14.3mmol)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 물(32ml)로 희석하고, 결정을 석출시켜, 슬러리로 하였다. 슬러리를 9℃에서 12시간 교반한 후, 석출된 고체를 여과하여 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(3.95g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00076
(공정 3) 2-아미노-5-[[포르밀(메틸)아미노]메틸]벤조산
Figure 112016051344693-pct00077
5-[[포르밀(메틸)아미노]메틸]-2-니트로-벤조산<(공정 2) 참조>(6.96g, 25.19mmol)을 메탄올(48.0ml)에 현탁시키고, 6N 수산화나트륨 수용액(3.5ml)을 가하고 용해시켰다. 5% Pd/C(1.03g, 0.250mmol)를 가하고, 수소 가스 존재하, 40℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여과하고, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사에 물(48ml) 및 2N 염산 수용액(11.0ml)을 가하고, 석출된 고체를 여과하고, 물(24.0ml)로 세정하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(4.84g, 92.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00078
(공정 4) 메틸 (2S)-2-[3급- 부톡시카보닐아미노 ]-3-[4-[6-[[포르밀( 메틸 )아미노]메틸]-1-메틸-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일]페닐]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00079
카보디이미다졸(16.4g, 101mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 용해하고, 메틸 (2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(25.0g, 84.9mmol) 및 2-아미노-5-[[포르밀(메틸)아미노]메틸]벤조산<(공정 3) 참조>(17.6g, 84.5mmol)을 가하고, 65℃에서 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 다시, 카보디이미다졸(16.4g, 101mmol)을 가하고, 65℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물(2000ml)로 희석하고, 염화메틸렌(500ml, 100ml)으로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 건조시켰다. 수득된 화합물을 (공정 5)에 이용하였다.
(공정 5) 메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-[6-[[포르밀( 메틸 )아미노] 메틸 ]-1- 메틸 -2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일]페닐]프로파노에이트(M-3)
Figure 112016051344693-pct00080
(공정 4)에서 수득된 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(150ml)에 용해하고, 탄산칼륨(21.7g) 및 p-톨루엔산설폰산메틸(17.8ml)을 가하고, 40℃에서 4시간 교반하였다. 아세트산(9.0ml)을 가한 후에, 반응액을 물(1500ml)로 희석하고, 염화메틸렌(1000ml)으로 추출하고, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=9:1)로 정제하였다. 수득된 화합물을 이소프로필알코올(150ml)에 용해하고, 4N 염산/디옥산(150ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 이소프로필알코올(100ml)로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물의 염산염(28.0g)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00081
실시예 4: M-4의 합성
(공정 1) 2-클로로-5-니트로-피리딘-4-카복실산
Figure 112016051344693-pct00082
2-클로로-4-메틸-5-니트로-피리딘(20.5g, 119mmol)을 진한 황산(200ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 산화크롬(VI)(40.0g, 400mmol)을 가하고, 0℃에서 1시간, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물(2000ml)로 희석하고, 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(18.0g, 75%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00083
(공정 2) 메틸 2- 클로로 -5-니트로-피리딘-4- 카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00084
2-클로로-5-니트로-피리딘-4-카복실산<(공정 1) 참조>(20.2g, 100mmol)을 아세트산에틸(100ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 디아조메탄/디에틸에테르 용액을 가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=6:1 내지 2:1)로 정제하여, 표제 화합물(20.0g, 92%)을 수득하였다.
(공정 3) 메틸 2- 메톡시 -5-니트로-피리딘-4- 카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00085
메틸 2-클로로-5-니트로-피리딘-4-카복실레이트<(공정 2) 참조>(10.8g, 50.0mmol)를 메탄올(100ml)에 용해하고, 나트륨메톡사이드(8.10g, 150mmol)를 가하고, 65℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=8:1 내지 4:1)로 정제하여, 표제 화합물(8.0g, 75%)을 수득하였다.
(공정 4) 메틸 5-아미노-2- 메톡시 -피리딘-4- 카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00086
메틸 2-메톡시-5-니트로-피리딘-4-카복실레이트<(공정 3) 참조>(8.0g, 37mmol)를 메탄올(100ml)에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액(50ml) 및 철(10.6g, 175mmol)을 가하고 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 pH>7.0으로 조정하고, 여과하고, 아세트산에틸(100ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.80g, 84%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00087
(공정 5) 3-(6- 브로모 -3- 피리딜 )-6- 메톡시 -1- 메틸 - 피리도[3,4-d]피리미딘 -2,4-디온
Figure 112016051344693-pct00088
메틸 5-아미노-2-메톡시-피리딘-4-카복실레이트<(공정 4) 참조>(21.0g, 115mmol) 및 6-브로모피리딘-3-아민(19.9g, 115mmol)에 대해, 실시예 1 (공정 1), (공정 2)와 같은 2 공정에 의해, 표제 화합물(12.9g, 31%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00089
(공정 6) 메틸 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[5-(6- 메톡시 -1- 메틸 -2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00090
3-(6-브로모-3-피리딜)-6-메톡시-1-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디온<(공정 5) 참조>(12.5g, 34.6mmol)에 대해, 실시예 1 (공정 6)과 같은 방법에 의해, 표제 화합물(10.0g, 60%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00091
(공정 7) 메틸 (2S)-2-아미노-3-[5-(6- 메톡시 -1- 메틸 -2,4- 디옥소 - 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(M-4)
Figure 112016051344693-pct00092
메틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[5-(6-메톡시-1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트 <(공정 6) 참조>(10.0g, 20.0mmol)에 대해, 실시예 1(공정 7)과 같은 방법에 의해, 표제 화합물의 염산염을 수득하였다. 수득된 염산염에, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100ml)을 가한 후, 아세트산에틸(100ml×2)로 추출하고, 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하여, 표제 화합물(4.20g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00093
실시예 5: M-5의 합성
(공정 1) 메틸 N-(3급- 부톡시카보닐 )-4-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -3,6- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-L-페닐알라니네이트
Figure 112016051344693-pct00094
피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(30.0g, 268mmol), 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(550ml) 및 트리메틸클로로실란(55ml)을 130℃에서 5시간 교반하였다. 반응 용액을 60℃로 냉각 후, 요오드화메틸(200ml)을 가하고, 60℃에서 30시간 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 아세트산(500ml)을 서서히 가한 후에, 용매를 감압 제거하였다. 잔사에 2-프로판올(1600ml)을 가하고 격렬하게 교반한 후, 수득된 고체를 여과하고, 물(500ml)로 세정함으로써, 백색 고체(22g, 67%)를 수득하였다. [4-[(2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시-3-옥소-프로필]페닐]보론산<실시예 2 (공정 5) 참조>(49.0g, 152mmol)을 염화메틸렌(500ml)에 용해한 후, 수득된 백색 고체(22.0g, 175mmol), 아세트산구리(II)(18.0g, 98.9mmol) 및 트리에틸아민(40ml)을 가하고, 실온에서 60시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(6.0g, 10%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00095
(공정 2) 메틸 4-(3- 메틸 -2,6- 디옥소 -3,6- 디하이드로피리미딘 -1(2H)-일)-L- 페닐알라니네이트 (M-5)
Figure 112016051344693-pct00096
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-메틸-2,6-디옥소-3,6-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)-L-페닐알라니네이트<(공정 1) 참조>(6.00g, 15.0mmol)를 3N 염산/아세트산에틸 용액(100ml)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 제거 후, 아세트산에틸(50ml)을 가하고, 실온에서 추가로 0.5시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 건조시킴으로써 표제 화합물(4.0g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00097
실시예 6: M-6의 합성
(공정 1) 메틸 4- 아미노피리미딘 -5- 카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00098
4-아미노피리미딘-5-카복실산(10.0g, 71.9mmol)을 메탄올(100ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 진한 황산(25ml)을 서서히 적하하고, 85℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물로 희석하고, 탄산수소나트륨(10.0g)을 가하였다. 아세트산에틸(80ml×4)로 추출하고, 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 수득된 잔사를 혼합 용매(석유 에테르:아세트산에틸=8:1) 중에서 교반하고, 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(9.90g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00099
(공정 2) 3-(6- 브로모 -3- 피리딜 )-1- 메틸 - 피리미도[4,5-d]피리미딘 -2,4- 디온
Figure 112016051344693-pct00100
메틸 4-아미노피리미딘-5-카복실레이트<(공정 1) 참조>(4.50g, 29.4mmol) 및 6-브로모피리딘-3-아민(4.20g, 24.7mmol)에 대해, 실시예 1 (공정 1), (공정 2)와 같은 2 공정(※p-톨루엔설폰산메틸에스테르 대신에, 요오드화메틸을 이용)에 의해, 표제 화합물(3.10g, 38%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00101
(공정 3) 메틸 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[5-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 - 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-2-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00102
3-(6-브로모-3-피리딜)-1-메틸-피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4-디온<(공정 2) 참조>(1.50g, 4.50mmol)에 대해, 실시예 1(공정 6)과 같은 방법에 의해, 표제 화합물(1.33g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00103
(공정 4) 메틸 (2S)-2-아미노-3-[5-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 - 피리미도[4,5-d]피리미딘 -3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(M-6)
Figure 112016051344693-pct00104
메틸(2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트<(공정 3) 참조>(1.30g, 2.85mmol)에 대해, 실시예 1 (공정 7)과 같은 방법에 의해, 표제 화합물의 염산염(1.10g, 98%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00105
실시예 7: M-7의 합성
(공정 1) 메틸 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[4-[2,4- 디옥소 -6-( 트리플루오로메틸 )-1H-피리미딘-3-일]페닐]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00106
6-(트리플루오로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(1.00g, 5.60mmol) 및 [4-[(2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시-3-옥소-프로필]페닐]보론산<실시예 2(공정 5) 참조>(2.00g, 6.20mmol)을 염화메틸렌(10ml)에 용해하고, 아세트산구리(II)(3.01g, 15.1mmol) 및 트리에틸아민(2.40g, 2.40mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(750mg, 29%)을 황색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00107
(공정 2) 메틸 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[4-[3- 메틸 -2,6- 디옥소 -4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-일]페닐]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00108
메틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[4-[2,4-디옥소-6-(트리플루오로메틸)-1H-피리미딘-3-일]페닐]프로파노에이트<(공정 1) 참조>(700mg, 1.53mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에 용해하고, 탄산칼륨(400mg, 2.90mmol) 및 요오드화메틸(6.60g, 46.0mmol)을 가하고, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 물(20ml)로 희석한 후에, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(700mg, 97%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00109
(공정 3) 메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-[3- 메틸 -2,6- 디옥소 -4-( 트리플루오로메틸 )피리미딘-1-일]페닐]프로파노에이트(M-7)
Figure 112016051344693-pct00110
메틸 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-일]페닐]프로파노에이트<(공정 2) 참조>(604mg, 1.28mmol)를, 6N 염산/아세트산에틸(10.0ml)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사에 아세트산에틸(30.0ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물의 염산염(470mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00111
실시예 8: M-8의 합성
(공정 1) 메틸 N-(3급- 부톡시카보닐 )-4-(2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트
Figure 112016051344693-pct00112
메틸 3-아미노이소니코티네이트(10.0g, 65.0mmol)를 염화메틸렌(100ml)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(17.0g, 130mmol) 및, 트리포스겐(6.40g, 22.0mmol)을 가하고 0℃에서 3시간 교반하였다. 그 용액에 메틸 4-아미노-N-(3급-부톡시카보닐)-L-페닐알라니네이트(19.0g, 65.0mmol)를 첨가하고, 0℃에서부터 실온으로 서서히 승온시키면서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 아세트산에틸을 가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 수득된 화합물을 N,N-디메틸포름아미드(200ml)에 용해하고, 탄산칼륨(1.20g, 8.70mmol)의 수용액을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 아세트산에틸을 가하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(12.0g, 2 공정 43%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00113
(공정 2) 메틸 N-(3급- 부톡시카보닐 )-4-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트
Figure 112016051344693-pct00114
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-4-(2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트<(공정 1) 참조>(8.00g, 18.5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(100ml)에 용해하고, 탄산칼륨(5.10g, 37.0mmol) 및 요오드화메틸(1.9ml, 37mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 그 여액을 감압 농축 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.5g, 43%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00115
(공정 3) 메틸 4-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트(M-8)
Figure 112016051344693-pct00116
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트(3.5g, 7.7mmol)를 4N 염산/아세트산에틸 용액(40ml)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액을 여과한 후, 수득된 고체를 감압 건조시켜, 표제 화합물(3.0g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00117
실시예 9: M-9의 합성
(공정 1) 6-브로모피리딘-3-아민
Figure 112016051344693-pct00118
2-브로모-5-니트로-피리딘(202g, 1.0mol)을 메탄올(2.0L)에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액(2.0L)을 가하고 50℃에서 교반한 후, 철(224g, 4.0mol)을 서서히 가하고, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 물로 희석한 후에, 아세트산에틸(1.0L×6)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액(2.0L) 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(126g, 73%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00119
(공정 2) 3-(6- 브로모 -3- 피리딜 )-1- 메틸 - 피리도[3,4-d]피리미딘 -2,4- 디온
Figure 112016051344693-pct00120
6-브로모피리딘-3-아민<(공정 1) 참조>(67.7g, 394mmol)에 대해, 실시예 1 (공정 1), (공정 2)와 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물(32.5g, 2 공정 24.8%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00121
(공정 3) 사이클로헥실 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[5-(1- 메틸 -2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00122
3-(6-브로모-3-피리딜)-1-메틸-피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디온<(공정 2) 참조>(23.0g, 69.2mmol)에 대해, 실시예 1(공정 6)과 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물(21.7g, 60%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00123
(공정 4) 사이클로헥실 3-[5-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)피리딘-2-일]-L-알라니네이트(M-9)
Figure 112016051344693-pct00124
사이클로헥실 (2S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트<(공정 3) 참조>(35.0g, 66.9mmol)에 대해, 실시예 1(공정 7)과 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물(27.9g, 91%)을 염산염으로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00125
실시예 10: M-10의 합성
(공정 1) 3급-부틸 4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00126
5-브로모-2-요오도-피리미딘(210mg, 0.74mmol) 및 3급-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트(275mg, 0.890mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 및 물(10ml)에 용해하고, 탄산칼륨(255mg, 1.85mmol), Pd(PPh3)4(805mg, 1.10mmol)를 가하고, 질소 가스 존재하, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(78mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00127
(공정 2) 4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤조산
Figure 112016051344693-pct00128
1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠(51.2g, 188mmol)을 1,2-디에톡시에탄(400ml)에 용해하고, 질소 가스 존재하, 2.5M n-부틸리튬/헥산 용액(76.0ml, 190mmol)을 -78℃에서 서서히 적하하였다. 반응 용액을 -78℃에서 30분간 교반한 후, 드라이 아이스를 가하고, 추가로 30분간 교반하였다. 실온까지 서서히 승온시킨 후에, 반응액에 물(200ml)을 가하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석, 10% 탄산나트륨 수용액(200ml×2)으로 세정한 후, 수득된 수층을 합하여 1N 염산으로 산성으로 조정하고, 석출된 황색 고체를 여과하고, 건조시킴으로써 표제 화합물(30.0g, 67%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00129
(공정 3) 메틸 4- 브로모 -2,5- 디플루오로벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00130
4-브로모-2,5-디플루오로벤조산<(공정 2) 참조>(30.0g, 127mmol)을 아세트산에틸(500ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후에, 디아조메탄/에테르 용액을 가하였다. 반응액을 0℃에서 1시간 교반하고, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=6:1 내지 2:1)로 정제하여, 표제 화합물(25.0g, 78%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00131
(공정 4) 메틸 4-아미노-2,5- 디플루오로벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00132
메틸 4-브로모-2,5-디플루오로벤조에이트<(공정 3) 참조>(25.0g, 99.6mmol) 및 BINAP(1.86g, 3.00mmol)를 톨루엔(500ml)에 용해하였다. 그 용액에, 아세트산팔라듐(II)(672mg, 3.00mmol), 탄산세슘(52.0g, 160mmol) 및 벤조페논이민(25.3g, 140mmol)을 첨가하고, 110℃에서 12시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 수득된 여액을 감압 농축하였다. 수득된 화합물을, 물(30ml) 및 테트라하이드로푸란(80ml)에 용해하고, 진한 염산(30ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고, 백색 고체를 수득하였다.
여액도 백색 고체가 석출될 때까지 감압 농축하고, 수득된 개체를 여과하고, 백색 고체를 합하여 건조시킴으로써, 표제 화합물(9.8g, 2 공정 53%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00133
(공정 5) 메틸 4-[(4- 브로모페닐 ) 설포닐아미노 ]-2,5- 디플루오로 - 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00134
메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 4) 참조>(24.4g, 130mmol)를 염화메틸렌(1.0L)에 용해하고, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드(50.0g, 196mmol) 및 피리딘(100ml)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 수득된 잔사에 6N 염산을 가하여 pH=1.0으로 조정하였다. 수득된 황색 고체를 여과하고, 물 및 염화메틸렌으로 세정하고 건조시킴으로써, 표제 화합물(36.5g, 69%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00135
(공정 6) [4-[(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시카보닐 - 페닐 ) 설파모일 ] 페닐 ] 보론산
Figure 112016051344693-pct00136
메틸 4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 5) 참조>(40.5g, 100mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보란(35.5g, 140mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(800ml)에 용해하였다. 그 용액에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(2.20g, 3.00mmol) 및 아세트산칼륨(29.4g, 300mmol)을 가하고, 질소 가스 존재하, 90℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸(600ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=4:1 내지 2:1)로 정제하여, 메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트(40.0g, 88%)를 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00137
수득된 메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트(59.0g, 130mmol)를 아세톤(450ml)에 용해하고, 과요오드산나트륨(83.6g, 390mmol), 아세트산암모늄(30.0g, 390mmol) 및 물(150ml)을 가하고, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸(500ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를, 혼합 용매(석유 에테르:아세트산에틸=1:10)로 세정하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(43.0g, 89%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00138
(공정 7) 3급-부틸 4-[5-[4-[(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시카보닐 - 페닐 ) 설파모일 ]페닐]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00139
3급-부틸 4-(5-브로모피리미딘-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트<(공정 1) 참조>(100mg, 0.290mmol)와 [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<(공정 6) 참조>(131mg, 0.350mmol), 탄산나트륨(93.8mg, 0.885mmol), Pd(dppf)Cl2(11.0mg, 0.030mmol)를 디옥산(10.0ml), 물(0.50ml)에 용해하고, 질소 가스 존재하, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(50.0mg, 29%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00140
(공정 8) 3급-부틸 4-[5-[4-[(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시카보닐 - 페닐 ) 설파모일 ]페닐]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112016051344693-pct00141
3급-부틸 4-[5-[4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]피리미딘-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실레이트<(공정 7) 참조>(120mg, 0.20mmol) 및 10% Pd/C(습윤, 50mg)을 메탄올(10ml)에 현탁시키고, 수소 가스 존재하(50psi), 50℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(31.0mg, 27%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00142
(공정 9) 4-[[4-[2-(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딜)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산(M-10)
Figure 112016051344693-pct00143
3급-부틸 4-[5-[4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카복실레이트<(공정 8) 참조>(60mg, 0.10mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(3.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 염화메틸렌:메탄올(10:1)의 혼합 용매로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(45mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00144
실시예 11: M-11의 합성
(공정 1) 5-브로모-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘
Figure 112016051344693-pct00145
5-브로모-2-요오도피리미딘(5.87g, 20.7mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란(4.35g, 20.7mmol), 탄산칼륨(5.70g, 41.4mmol), Pd(dppf)Cl2(805mg, 1.10mmol)을, N,N-디메틸포름아미드(50ml), 물(10ml)에 현탁시켜, 질소 가스 분위기 하, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.44g, 29%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00146
(공정 2) 메틸 4-[[4-[2-(3,6- 디하이드로 -2H-피란 4-일)피리미딘-5-일] 페닐 ]설포닐아미노]-2,5-디플루오로벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00147
5-브로모-2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리미딘<(공정 1) 참조>(1.44g, 6.00mmol), [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<실시예 10(공정 6) 참조>(2.20g, 6.00mmol), 탄산나트륨(1.27g, 12.0mmol), Pd(dppf)Cl2(220mg, 0.3mmol)를 디옥산(20ml) 및 물(5.0ml)에 현탁시키고, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.20g, 41%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00148
(공정 3) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[4-(2- 테트라하이드로피란 -4- 일피리미딘 5-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00149
메틸 4-[[4-[2-(3,6-디하이드로-2H-피란 4-일)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로벤조에이트<(공정 2) 참조>(1.20g, 2.46mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, Pd/C(10%, 500mg)를 가하고, 수소 분위기 하(50psi), 50℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로까지 냉각 후, 여과하고, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(843mg, 70%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00150
(공정 4) 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)
Figure 112016051344693-pct00151
메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘 5-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 3) 참조>(600mg, 1.22mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(3.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응 완결을 확인한 후, 4N 염산을 가하고, pH를 4-5로 조정하고, 석출된 백색 고체를 여과, 건조시키고, 디클로로메탄:메탄올=10:1로 세정하여, 표제 화합물(512mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00152
실시예 12: M-12의 합성
(공정 1) 클로로메틸벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00153
파라포름알데히드(4.5g) 및 염화아연(촉매량)을, 0℃에서 혼합하였다. 거기에, 벤조일클로라이드(20g, 0.14mol)를 1시간에 걸쳐 적하하였다. 반응액을 실온으로 승온시킨 후, 55℃에서 10시간 교반하였다. 냉각시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=30:1 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(9.7g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00154
(공정 2) 요오도메틸벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00155
클로로메틸벤조에이트<(공정 1) 참조>(10.0g, 58.8mmol)를 아세토니트릴(70.0ml)에 용해하고, 요오드화나트륨(17.6g, 117mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 아세토니트릴을 감압하 증류 제거하고, 디에틸에테르를 가하였다. 석출된 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=30:1 내지 10:1)로 정제함으로써, 표제 화합물(14.5g, 94%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00156
(공정 3) (5- 브로모피리미딘 -2-일) 메틸벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00157
아연(21.6g, 332mmol)을 210℃에서 10분간 가열한 후, 70℃로 냉각, 다시 210℃로 가열하고, 10분간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드(100ml) 및 디브로모메탄(7.72g, 41.2mmol)/N,N-디메틸포름아미드 용액(20ml)을 가하고, 90℃에서 30분 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 클로로트리메틸실란(900mg, 8.30mmol)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 요오도메틸벤조에이트<(공정 2) 참조>(14.5g, 55.3mmol)/N,N-디메틸포름아미드 용액(60ml)을 적하하고, 35℃에서, 90분간 교반하였다. 5-브로모-2-요오도피리미딘(7.90g, 28.0mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(3.0g, 4.1mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(80ml)에 현탁시키고, 상기에서 수득된 아연 시약을 시린지로 가하고, 질소 분위기하, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을, 실온으로 냉각시키고, 여과한 후, 여액을 물(600ml)로 희석하고, 아세트산에틸(200ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거한 후에, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=6:1 내지 2:1)로 정제하여, 표제 화합물(7.38g, 90%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00158
(공정 4) (5-브로모피리미딘-2-일)메탄올
Figure 112016051344693-pct00159
(5-브로모피리미딘-2-일)메틸벤조에이트<(공정 3) 참조>(7.30g, 25.0mmol)를 메탄올(15ml)에 용해하고, 1N 나트륨메톡사이드/메탄올 용액(50.0ml, 0.500mmol)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 탈보호 완료 후, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=30:1 내지 15:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.58g, 76%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00160
(공정 5) 5-브로모-2-(메톡시메틸)피리미딘
Figure 112016051344693-pct00161
(5-브로모피리미딘-2-일)메탄올<(공정 4) 참조>(3.72g, 19.8mmol)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 수소화나트륨(오일 중 60%, 1.19g, 29.7mmol) 및 요오드화메틸(4.20g, 29.7mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.40g, 60%)을 수득하였다.
(공정 6) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[4-[2-( 메톡시메틸 )피리미딘-5-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00162
5-브로모-2-(메톡시메틸)피리미딘<(공정 5) 참조>(2.30g, 11.3mmol), [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<실시예 10 (공정 6) 참조>(4.20g, 11.3mmol), 탄산나트륨(2.40g, 22.6mmol), Pd(dppf)Cl2(415mg, 0.57mmol)를 디옥산(50ml) 및 물(10ml)에 현탁시키고, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=2:1 내지 1:4)로 정제하여, 표제 화합물(2.95g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00163
(공정 7) 2,5- 디플루오로 -4-[[4-[2-( 메톡시메틸 )피리미딘-5-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ]벤조산(M-12)
Figure 112016051344693-pct00164
메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 5) 참조>(700mg, 1.56mmol)를, 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(3.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결을 TLC로 확인한 후, 4N 염산을 가하고, pH를 4-5로 조정하였다. 석출된 백색 고체를 여과, 건조시키고, 혼합 용매(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 세정하여, 표제 화합물(617mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00165
실시예 13: M-13의 합성
(공정 1) 4-메톡시-2-부틴산
Figure 112016051344693-pct00166
3-메톡시프로핀(1.00g, 14.3mmol)을 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해하고, -78℃로 냉각 후, 2.5M n-부틸리튬/헥산 용액(24.4ml, 61.0mmol)을 적하하였다. -78℃에서 1시간 교반후, 반응액에 드라이 아이스를 가하고, 서서히 실온까지 승온시켰다. 반응액을 물로 희석후, 4N 염산을 가하고, pH=5.0으로 조정하였다. 염화메틸렌(50ml×3)으로 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(1.50g, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00167
(공정 2) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[(4- 요오도페닐 ) 설포닐아미노 ] 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00168
메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조에이트<실시예 10 (공정 4) 참조>(6.50g, 34.8mmol) 및 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(21.0g, 69.5mmol)에 대해, 실시예 10(공정 5)과 같은 방법을 사용하여, 표제 화합물(14.0g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00169
(공정 3) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[4-[4-( 메톡시메틸 ) 트리아졸 -1-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00170
4-메톡시-2-부틴산<(공정 1) 참조>(502mg, 4.40mmol) 및 메틸 2,5-디플루오로-4-[(4-요오도페닐)설포닐아미노]벤조에이트<(공정 2) 참조>(2.00g, 4.40mmol)를 디메틸설폭사이드(25.0ml) 및 물(3.0ml)에 용해하고, L-프롤린(102mg, 0.880mmol), 황산구리(II) 5수화물(110mg, 0.440mmol), 아스코르브산나트륨(175mg, 0.880mmol), 아지드화나트륨(345mg, 5.30mmol), 탄산칼륨(731mg, 5.30mmol)을 순서대로 가하고, 65℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산에틸(50ml), 암모니아수(50ml) 및 물(100ml)을 가한 후에, 아세트산에틸(60ml×10)로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(300ml)로 세정, 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(510mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00171
(공정 4) 2,5-디플루오로-4-[[4-[4-(메톡시메틸)트리아졸-1-일]페닐]설포닐아미노]벤조산(M-13)
Figure 112016051344693-pct00172
메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-[4-(메톡시메틸)트리아졸-1-일]페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 3) 참조>(500mg, 1.14mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(5.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(450mg, 93%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00173
실시예 14: M-14의 합성
(공정 1) 2-알릴옥시-5-브로모-피리미딘
Figure 112016051344693-pct00174
5-브로모-2-클로로-피리미딘(30.0g, 0.150mol)을 테트라하이드로푸란(300ml)에 용해하고, 칼륨-3급 부톡사이드(20.1g, 0.180mol) 및 알릴 알코올(19.9g, 0.170mol)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르(300ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여 포화 식염수로 세정, 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(23.3g, 70%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00175
(공정 2) 메틸 4-[[4-(1-알릴-2-옥소-피리미딘-5-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,5-디플루오로-벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00176
2-알릴옥시-5-브로모-피리미딘<(공정 1) 참조>(7.12g, 3.30w mmol) 및 [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<실시예 10 (공정 6) 참조>(8.19g, 22.1mmol), 탄산나트륨(7.03g, 66.1mmol), Pd(dppf)Cl2(2.40g, 3.30mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200ml), 물(20ml)에 용해하고, 질소 가스 존재하, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 HPLC(아세토니트릴:물)로 정제하여, 표제 화합물(3.56g, 35%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00177
(공정 3) 4-[[4-(1-알릴-2-옥소-피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산
Figure 112016051344693-pct00178
메틸 4-[[4-(1-알릴-2-옥소-피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 2) 참조>(3.51g, 7.60mmol)를 메탄올(30ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(10.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(2.72g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00179
실시예 15: M-15의 합성
(공정 1) 5-브로모-2-(에톡시메틸)피리미딘
Figure 112016051344693-pct00180
(5-브로모피리미딘-2-일)메탄올<실시예 12(공정 4) 참조>(3.72g, 19.8mmol)을 테트라하이드로푸란(10.0ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% wt, 1.19g, 29.7mmol) 및 요오드화에탄(4.63mmol, 29.7mmol)을 순서대로 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여, 표제 화합물(2.58g, 60%)을 수득하였다.
(공정 2) 메틸 4-[[4-[2-( 에톡시메틸 )피리미딘-5-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,5-디플루오로-벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00181
5-브로모-2-(에톡시메틸)피리미딘<(공정 1) 참조>(2.45g, 11.3mmol) 및 [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<실시예 10(공정 6) 참조>(4.20g, 11.3mmol), 탄산나트륨(2.40g, 22.6mmol), Pd(dppf)Cl2(415mg, 0.57mmol)를 디옥산(50.0ml), 물(10.0ml)에 용해하고, 질소 존재하, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=2:1 내지 1:4)로 정제하여, 표제 화합물(2.94g, 56%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00182
(공정 3) 4-[[4-[2-(에톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산(M-15)
Figure 112016051344693-pct00183
메틸 4-[[4-[2-(에톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 2) 참조>(800mg, 1.72mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(3.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 염화메틸렌:메탄올(10:1)의 혼합 용매로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(698mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00184
실시예 16: M-16의 합성
(공정 1) 4-니트로-2-테트라하이드로피란-4-일-피리딘
Figure 112016051344693-pct00185
아연(19.2g, 293mmol)을, 210℃에서 10분간 가열, 70℃까지 냉각시킨 후, 한번 더 210℃까지 가열하고, 10분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, N,N-디메틸포름아미드(100ml) 및 디브로모에탄(6.87g, 33.6mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10.0ml)을 가하고, 90℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 트리메틸실릴클로라이드(800mg, 7.30mmol)를 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 4-요오도테트라하이드로피란(10.4g, 49.2mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(60.0ml)을 반응액에 가하고, 35℃에서 90분간 교반하였다. 이 아연 유도체를, 2-브로모-4-니트로-피리딘(5.00g, 24.6mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(2.60g, 3.70mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(80.0ml) 중에 현탁시킨 용액에 가한 후에, 질소 가스 존재하, 90℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응 용액을 여과하고, 수득된 여액을 물(600ml)로 희석하여, 아세트산에틸(200ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1 내지 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(900mg, 17%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00186
(공정 2) 2-테트라하이드로피란-4-일피리딘-4-아민
Figure 112016051344693-pct00187
4-니트로-2-테트라하이드로피란-4-일-피리딘<(공정 1) 참조>(900mg, 4.30mmol) 및 10% Pd/C(습윤, 100mg)을 메탄올(5.0ml)에 현탁시키고, 수소 존재하, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(700mg, 91%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00188
(공정 3) 4-브로모-2-테트라하이드로피란-4-일-피리딘
Figure 112016051344693-pct00189
2-테트라하이드로피란-4-일피리딘-4-아민<(공정 2) 참조>(700mg, 3.90mmol)을 브로모포름(30ml)에 용해하고, 아질산아밀(20ml)을 가하고, 질소 가스 존재하, 85℃에서 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1 내지 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(350mg, 37%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00190
(공정 4) 2-벤질설파닐-5-브로모-피리딘
Figure 112016051344693-pct00191
5-브로모-2-클로로-피리딘(80.0g, 645mmol)을 테트라하이드로푸란(600ml)에 용해하고, 수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% wt, 45.0g, 1.13mol)을 20분에 걸쳐 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 벤질티올(123g, 640mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 추출하고, 추출액을 합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물(148g, 82%)을 수득하였다.
(공정 5) 5- 브로모피리딘 -2- 설포닐 클로라이드
Figure 112016051344693-pct00192
2-벤질설파닐-5-브로모-피리딘<(공정 4) 참조>(250g, 0.89mol)을 아세트산(2250ml) 및 물(750ml)에 현탁시키고, NCS(340g, 2.60mol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=30:1)로 정제하여, 표제 화합물(60.4g, 26%)을 수득하였다.
(공정 6) 메틸 4-[(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 설포닐아미노 ]-2,5- 디플루오로 - 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00193
메틸 4-아미노-2,5-디플루오로-벤조에이트<실시예 10(공정 4) 참조>(14.1g, 75.0mmol) 및 5-브로모피리딘-2-설포닐클로라이드<(공정 5) 참조>(29.0g, 113mmol)를 염화메틸렌(250ml)에 용해하고, 피리딘(23ml)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 6N 염산을 가하여 pH=1.0으로 조정하여, 석출된 황색 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 물로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(21.4g, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00194
(공정 7) [6-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]-3-피리딜]보론산
Figure 112016051344693-pct00195
메틸 4-[(5-브로모-2-피리딜)설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 6) 참조>(41g, 0.10mol)에 대해, 실시예 10(공정 6)과 같은 2 공정에 의해, 표제 화합물(30g, 81%)을 흑색 오일로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00196
(공정 8) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[5-(2- 테트라하이드로피란 -4-일-4- 피리딜 )-2-피리딜]설포닐아미노]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00197
4-브로모-2-테트라하이드로피란-4-일-피리딘<(공정 3) 참조>(350mg, 1.45mmol) 및 [6-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]-3-피리딜]보론산<(공정 7) 참조>(647mg, 1.74mmol), 탄산나트륨(462mg, 4.83mmol), Pd(dppf)Cl2(106mg, 0.14mmol)을 디옥산(10.0ml), 물(2.0ml)에 용해하고, 질소 존재하, 105℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(210mg, 29%)을 수득하였다.
(공정 9) 2,5-디플루오로-4-[[5-(2-테트라하이드로피란-4-일-4-피리딜)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조산(M-16)
Figure 112016051344693-pct00198
메틸 2,5-디플루오로-4-[[5-(2-테트라하이드로피란-4-일-4-피리딜)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 8) 참조>(210mg, 0.43mmol)를 메탄올(5.0ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(3.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(140mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00199
실시예 17: M-17의 합성
(공정 1) (5- 브로모피리미딘 -2-일) 메틸 메탄설포네이트
Figure 112016051344693-pct00200
(5-브로모피리미딘-2-일)메탄올<실시예 12 (공정 4) 참조>(3.72g, 19.7mmol)을 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해하고, 트리에틸아민(3.0g, 30mmol) 및 염화메실(3.38g, 29.6mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(4.54g, 86%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00201
(공정 2) N-[(5-브로모피리미딘-2-일)메틸]프로판-2-아민
Figure 112016051344693-pct00202
(5-브로모피리미딘-2-일)메틸 메탄설포네이트<(공정 1) 참조>(200mg, 0.750mmol)를 에탄올(10ml)에 용해하고, 이소프로필아민(88.5mg, 1.50mmol) 및 트리에틸아민(151mg, 1.50mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(144mg, 84%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00203
(공정 3) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[4-[2-[( 이소프로필아미노 ) 메틸 ]피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00204
N-[(5-브로모피리미딘-2-일)메틸]프로판-2-아민<(공정 2) 참조>(0.260g, 1.13mmol) 및 [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<실시예 10 (공정 6) 참조>(0.420g, 1.13mmol), 탄산나트륨(0.24g, 2.2mmol), Pd(dppf)Cl2(41.5mg, 0.057mmol)를 디옥산(5.0ml), 물(1.0ml)에 용해하고, 질소 가스 존재하, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=2:1 내지 1:4)로 정제하여, 표제 화합물(0.32g, 59%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00205
(공정 4) 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-[(이소프로필아미노)메틸]피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조산(M-17)
Figure 112016051344693-pct00206
메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-[(이소프로필아미노)메틸]피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 3) 참조>(476mg, 1.00mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(3.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 염화메틸렌:메탄올(10:1)의 혼합 용매로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(406mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00207
실시예 18: M-18의 합성
(공정 1) 5-브로모-2-비닐-피리미딘
Figure 112016051344693-pct00208
5-브로모-2-요오도-피리미딘(28.4g, 0.100mol) 및 Pd(PPh3)4(1.73g, 1.50mmol)를 테트라하이드로푸란(350ml)에 용해하고, 1.5M 비닐마그네슘브로마이드/테트라하이드로푸란 용액(75.0ml, 0.110mol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 물(200ml)로 희석하고, 아세트산에틸(200ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거함으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00209
(공정 2) 2-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-에탄아민
Figure 112016051344693-pct00210
5-브로모-2-비닐-피리미딘<(공정 1) 참조>을 메탄올(50ml)에 용해하고, 디메틸아민(40% 수용액, 19.0ml, 0.250mol)을 가하고, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(6.90g, 30%, 2 공정)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00211
(공정 3) 메틸 4-[[4-[2-(2- 디메틸아미노에틸 )피리미딘-5-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,5-디플루오로-벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00212
2-(5-브로모피리미딘-2-일)-N,N-디메틸-에탄아민<(공정 2) 참조>(5.20g, 22.6mmol) 및 메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트<실시예 10(공정 6) 참조>(10.2g, 22.6mmol), 탄산나트륨(3.60g, 33.9mmol), Pd(dppf)Cl2(830mg, 1.14mmol)를 디옥산(60ml), 물(20ml)에 용해하고, 질소 존재하, 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(염화메틸렌:메탄올=100:1 내지 10:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.90g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00213
(공정 4) 4-[[4-[2-(2-디메틸아미노에틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산(M-18)
Figure 112016051344693-pct00214
메틸 4-[[4-[2-(2-디메틸아미노에틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 3) 참조>(5.90g, 12.4mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(30ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(4.6g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00215
실시예 19: M-19의 합성
(공정 1) 5-브로모-2-(이소프로폭시메틸)피리미딘
Figure 112016051344693-pct00216
수소화나트륨(미네랄 오일 중 60% wt, 225mg, 5.60mmol)에 이소프로판올(10ml)을 가하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각 후, (5-브로모피리미딘-2-일)메틸 메탄설포네이트<실시예 17 (공정 1) 참조>(1.0g, 3.7mmol)의 이소프로판올 용액(15ml)을 가하고, 0℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 물(50ml)로 희석하고, 디에틸에테르(50ml×3)로 추출하고, 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(657mg, 76%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00217
(공정 2) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[4-[2-( 이소프로폭시메틸 )피리미딘-5-일] 페닐 ]설포닐아미노]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00218
5-브로모-2-(이소프로폭시메틸)피리미딘<(공정 1) 참조>(508mg, 2.20mmol)및, [4-[(2,5-디플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]페닐]보론산<실시예 10 (공정 6) 참조>(820mg, 2.20mmol), 탄산나트륨(700mg, 6.60mmol), Pd(dppf)Cl2(48mg, 0.066mmol)를 디옥산(20ml), 물(7.0ml)에 용해하고, 질소 존재하, 105℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 디에틸에테르(20ml)로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(1.50g)을 수득하였다.
(공정 3) 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조산(M-19)
Figure 112016051344693-pct00220
메틸 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 2) 참조>(1.50g)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(6.0ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=4.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 아세토니트릴로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(763mg, 75% 2 공정)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00221
실시예 20: M-20의 합성
(공정 1) 2-(아제티딘-1-일)-5-브로모-피리미딘
Figure 112016051344693-pct00222
5-브로모-2-클로로-피리미딘(29.9g, 0.150mol)을 N,N-디메틸포름아미드(300ml)에 용해하고, 아제티딘(11.4g, 0.200mol) 및 탄산칼륨(42.5g, 0.310mol)을 가하고, 50℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 디에틸에테르(300ml×3)로 추출하고, 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하여, 표제 화합물(30g, 93%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00223
(공정 2) 메틸 4-[[4-[2-( 아제티딘 -1-일)피리미딘-5-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,5-디플루오로-벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00224
2-(아제티딘-1-일)-5-브로모-피리미딘<(공정 1) 참조>(10.7g, 50.4mmol)에 대해, 실시예 10(공정 7)과 같은 방법에 의해, 표제 화합물(15.0g, 64%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00225
(공정 3) 4-[[4-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조산(M-20)
Figure 112016051344693-pct00226
메틸 4-[[4-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조에이트<(공정 2) 참조>(15.0g, 32.6mmol)를 메탄올(180ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(60ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=4.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 혼합 용매(염화메틸렌:메탄올=10:1)로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(10.0g, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00227
실시예 21: M-21의 합성
(공정 1) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[[5-(4- 메틸트리아졸 -1-일)-2- 피리딜 ] 설포닐아미노 ]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00228
2-부틴산(3.70g, 44.0mmol) 및 메틸 2,5-디플루오로-4-[(5-요오도-2-피리딜)설포닐아미노]벤조에이트<실시예 16(공정 6)과 같은 방법으로 합성>(20.0g, 44.0mmol)를 디메틸설폭사이드(250ml) 및 물(30ml)에 용해하고, L-프롤린(1.00g, 8.80mmol), 황산구리(II) 5수화물(1.10g, 4.40mmol), 아스코르브산나트륨(1.70g, 8.80mmol), 아지드화나트륨(4.29g, 66.0mmol), 탄산칼륨(7.30g, 53.0mmol)을 순서대로 가하고, 65℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산에틸(500ml), 암모니아수(500ml) 및 물(1000ml)을 가한 후에, 아세트산에틸(600ml×15)로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수(3000ml)로 세정, 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를 HPLC 분취로 정제하여, 표제 화합물(4.70g, 26%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00229
(공정 2) 2,5-디플루오로-4-[[5-(4-메틸트리아졸-1-일)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조산(M-21)
Figure 112016051344693-pct00230
메틸 2,5-디플루오로-4-[[5-(4-메틸트리아졸-1-일)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 1) 참조>(4.50g, 11.0mmol)를 메탄올(60ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(15ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=4.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(3.90g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00231
실시예 22: M-22의 합성
(공정 1) 푸란-2- 설포닐클로라이드
Figure 112016051344693-pct00232
푸란(3.67g, 53.9mmol)을 디에틸에테르(50ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, t-부틸리튬/헥산 용액(1.3mol/l, 50ml)을 서서히 적하하고, 15분간 교반하였다. 반응액에, 이산화유황을 가하고 추가로 15분간 교반하였다. 계속해서, N-클로로석신이미드(8.65g, 64.8mmol)를 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸(100ml×2)로 추출 후, 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1 내지 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.2g, 36%)을 황색 오일로서 수득하였다.
(공정 2) 메틸 2,5- 디플루오로 -4-[(2- 푸릴설포닐 )아미노] 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00233
메틸 4-아미노-2,5-디플루오로벤조에이트(1.40g, 7.48mmol)<실시예 10 (공정 4) 참조>를, 염화메틸렌(60ml)에 용해하고, 푸란-2-설포닐클로라이드<(공정 1) 참조>(3.00g, 18.0mmol) 및 피리딘(10ml)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=10:1 내지 5:1)로 정제하여, 표제 화합물(800mg, 34%)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00234
(공정 3) 2,5-디플루오로-4-[(2-푸릴설포닐)아미노]벤조산(M-22)
Figure 112016051344693-pct00235
메틸 2,5-디플루오로-4-[(2-푸릴설포닐)아미노]벤조에이트<(공정 2) 참조>(800mg, 2.52mmol)를, 메탄올(10ml)에 용해하고, 6N 수산화나트륨 수용액(10.0ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=4.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(600mg, 79%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00236
실시예 23: M-23의 합성
(공정 1) 메틸 4-아미노-2,3,5,6- 테트라플루오로 - 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00237
4-아미노-2,3,5,6-테트라플루오로-벤조산(10.0g, 47.8mmol)을 메탄올(80ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, 염화티오닐(15ml)을 적하하고, 65℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1 내지 2:1)로 정제하여, 표제 화합물(9.28g, 87%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00238
(공정 2) 메틸 4-[(4- 브로모페닐 ) 설포닐아미노 ]-2,3,5,6- 테트라플루오로 - 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00239
메틸 4-아미노-2,3,5,6-테트라플루오로-벤조에이트<(공정 1) 참조>(4.60g, 20.6mmol)를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해하고, 수소화나트륨(오일 중 60%, 1.64g, 41.0mmol)을 가하고, 질소 가스 존재하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 4-브로모벤젠설포닐클로라이드(5.70g, 22.3mmol)를 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가한 후에, 아세트산에틸(50ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(6.29g, 69%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00240
(공정 3) 메틸 4-[[4-(2- 에틸피리미딘 -5-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,3,5,6- 테트라플루오로 -벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00241
메틸 4-[(4-브로모페닐)설포닐아미노]-2,3,5,6-테트라플루오로-벤조에이트<(공정 2) 참조>(587mg, 1.33mmol) 및 2-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘(311mg, 1.33mmol)을, N,N-디메틸포름아미드(25ml) 및 물(4.0ml)에 용해하고, 탄산나트륨(421mg, 3.98mmol), Pd(dppf)Cl2(194mg, 0.266mmol)를 가하고, 질소 가스 존재하, 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=5:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(541mg, 87%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00242
(공정 4) 4-[[4-(2- 에틸피리미딘 -5-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,3,5,6- 테트라플루오로 -벤조산(M-23)
Figure 112016051344693-pct00243
메틸 4-[[4-(2-에틸피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,3,5,6-테트라플루오로-벤조에이트<(공정 3) 참조>(541mg, 1.15mmol)를 메탄올(5.0ml)에 용해하고, 2N 수산화리튬 수용액(1.0ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=4.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(260mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00244
실시예 24: M-24의 합성
(공정 1) 메틸 4-[(4- 브로모 -2- 메틸 - 페닐 ) 설포닐아미노 ]-2- 플루오로 - 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00245
메틸 4-아미노-2-플루오로-벤조에이트(2.00g, 12.0mmol) 및 4-브로모-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(4.70g, 17.0mmol)를 염화메틸렌(50ml)에 용해하고, 피리딘(10ml)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.28g, 69%)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 402, 404 (M+H)+
(공정 2) 메틸 2- 플루오로 -4-[[2- 메틸 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00246
메틸 4-[(4-브로모-2-메틸-페닐)설포닐아미노]-2-플루오로-벤조에이트<(공정 1) 참조>(2.30g, 5.70mmol) 및 비스(피나콜레이트)디보란(1.70g, 6.90mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(22mg, 0.030mmol) 및 아세트산칼륨(1.70g, 17.0mmol)을 가하고, 질소 가스 존재하, 85℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응액을 여과하고, 여액을 염화메틸렌(30ml×4)으로 추출하였다. 추출액을 합하여 감압 농축하고, 수득된 잔사를 물로 희석함으로써 석출된 고체를 여과하고, 혼합 용매(석유 에테르:염화메틸렌=5:2)로 세정, 건조시킴으로써, 표제 화합물(1.90g, 74%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00247
(공정 3) [4-[(3-플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]-3-메틸-페닐]보론산
Figure 112016051344693-pct00248
메틸 2-플루오로-4-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 2) 참조>(1.50g, 3.30mmol)를 아세톤(15ml)에 용해하고, 과요오드산나트륨(1.40g, 6.60mmol), 아세트산암모늄(500mg, 6.60mmol) 및 물(6.0ml)을 가하고, 실온에서 48시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 물로 희석하고, 아세트산에틸(500ml×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를, 혼합 용매(석유 에테르:아세트산에틸=1:10)로 세정하고, 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(1.00g, 82%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00249
(공정 4) 메틸 2- 플루오로 -4-[[2- 메틸 -4-(2- 피리딜 ) 페닐 ] 설포닐아미노 ] 벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00250
[4-[(3-플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)설파모일]-3-메틸-페닐]보론산<(공정 3) 참조>(800mg, 2.18mmol) 및 2-브로모피리딘(680mg, 4.35mmol)을 디옥산(20ml), 물(5.0ml)에 용해하고, 탄산나트륨(530mg, 5.00mmol), Pd(dppf)Cl2(162mg, 0.200mmol)을 가하고, 질소 존재하, 110℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(530mg, 61%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00251
(공정 5) 2-플루오로-4-[[2-메틸-4-(2-피리딜)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-24)
Figure 112016051344693-pct00252
메틸 2-플루오로-4-[[2-메틸-4-(2-피리딜)페닐]설포닐아미노]벤조에이트<(공정 4) 참조>(630mg, 1.57mmol)를 메탄올(10ml)에 용해하고, 6N 수산화나트륨 수용액(5.0ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. TLC로 반응의 완결을 확인 후, 4N 염산을 가하여 pH=4.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과하고, 건조시킴으로써, 표제 화합물(560mg, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00253
실시예 25: M-25의 합성
(공정 1) 4-({[3,5-디플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}설포닐)벤조산
Figure 112016051344693-pct00254
4-(클로로설포닐)벤조산(25.0g, 113mmol) 및 메틸 4-아미노-2,6-디플루오로벤조에이트(19.0g, 101mmol)를 염화메틸렌(500ml)에 용해하고, 피리딘(25.0ml, 285mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 물로 희석한 후, 6N 염산수를 가하고 pH=1.0으로 조정하고, 석출된 고체를 여과하고, 물로 세정하였다. 수득된 고체를 물에 다시 현탁시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후에, 아세트산에틸(100ml×2)로 추출하였다. 수득된 수층에 대해 6N 염산수를 가하여 pH=6.0으로 조정하고, 아세트산에틸(100ml×2)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여, 표제 화합물(15.0g, 36%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00255
(공정 2) 4-[({4-[(사이클로프로필아미노)카보닐]페닐}설포닐)아미노]-2,6-디플루오로벤조산(M-25)
Figure 112016051344693-pct00256
4-({[3,5-디플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐]아미노}설포닐)벤조산<(공정 1) 참조>(1.5g, 4.0mmol)을 염화티오닐(40ml)에 용해하고, 75℃에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 염화메틸렌(30ml)에 용해하고, 사이클로프로필아민(680mg, 12.0mmol), 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르:아세트산에틸=2:1 내지 1:1)로 정제하였다. 수득된 화합물의 일부(740mg, 1.8mmol)를 메탄올(15ml)에 용해하고, 3N 수산화나트륨 수용액(5.0ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 6N 염산수를 가하고 pH=4.0으로 조정하고, 석출된 고체를 여과한 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(670mg, 2 공정 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00257
이하의 화합물군(실시예 26 내지 실시예 47)은 M-1 내지 M-25 및 이의 유사 화합물 중, 각각에 대응하는 중간체에 대해, 실시예 28(공정 1) 및 (공정 2)와 같은 방법을 사용함으로써 합성하였다.
실시예 26: A-1의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(4-피페리딜)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-1)
Figure 112016051344693-pct00258
Figure 112016051344693-pct00259
실시예 27: A-2 및 B-2의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로피온산(A-2)
Figure 112016051344693-pct00260
메틸 3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-2-일]-L-알라니네이트(M-9의 메틸에스테르)<실시예 9와 같은 방법으로 합성>(67.0mg, 0.190mmol) 및 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)<실시예 11(공정 4) 참조>(75.0mg, 0.160mmol)을 염화메틸렌(2.0ml)에 현탁하고, HATU(91.0mg, 0.240mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.167ml, 0.960mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 4N 염산/디옥산 용액(3.0ml), 물(1.0ml)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(30.7mg, 21%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00261
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-2)
Figure 112016051344693-pct00262
사이클로헥실 3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-2-일]-L-알라니네이트(M-9)<실시예 9(공정 4) 참조>(107mg, 0.250mmol) 및 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)<실시예 11(공정 4) 참조>(100mg, 0.210mmol)을 염화메틸렌(3.0ml)에 현탁하고, HATU(120mg, 0.320mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.219ml, 1.26mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(48.7mg, 21%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00263
실시예 28: A-3 및 B-3의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-3)
Figure 112016051344693-pct00264
Figure 112016051344693-pct00265
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-3)
Figure 112016051344693-pct00266
Figure 112016051344693-pct00267
실시예 29: A-4 및 B-4의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[4-(메톡시메틸)트리아졸-1-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-4)
Figure 112016051344693-pct00268
Figure 112016051344693-pct00269
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[4-(메톡시메틸)트리아졸-1-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-4)
Figure 112016051344693-pct00270
Figure 112016051344693-pct00271
실시예 30: A-5 및 B-5의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[4-[[4-(1-알릴-2-옥소-피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-5)
Figure 112016051344693-pct00272
Figure 112016051344693-pct00273
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[4-[[4-(1-알릴-2-옥소-피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-5)
Figure 112016051344693-pct00274
Figure 112016051344693-pct00275
실시예 31: A-6 및 B-6의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[4-[[4-[2-(에톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-6)
Figure 112016051344693-pct00276
Figure 112016051344693-pct00277
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[4-[[4-[2-(에톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-6)
Figure 112016051344693-pct00278
Figure 112016051344693-pct00279
실시예 32: A-7 및 B-7의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-[(이소프로필아미노)메틸]피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-7)
Figure 112016051344693-pct00280
Figure 112016051344693-pct00281
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-[(이소프로필아미노)메틸]피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-7)
Figure 112016051344693-pct00282
Figure 112016051344693-pct00283
실시예 33: A-8 및 B-8의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[4-[[4-[2-(2-디메틸아미노에틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-8)
Figure 112016051344693-pct00284
Figure 112016051344693-pct00285
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[4-[[4-[2-(2-디메틸아미노에틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-8)
Figure 112016051344693-pct00286
Figure 112016051344693-pct00287
실시예 34: A-9 및 B-9의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[5-(2-테트라하이드로피란-4-일-4-피리딜)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-9)
Figure 112016051344693-pct00288
Figure 112016051344693-pct00289
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[5-(2-테트라하이드로피란-4-일-4-피리딜)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-9)
Figure 112016051344693-pct00290
Figure 112016051344693-pct00291
실시예 35: A-10 및 B-10의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-10)
Figure 112016051344693-pct00292
Figure 112016051344693-pct00293
(공정 2) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로파노에이트(B-10)
Figure 112016051344693-pct00294
Figure 112016051344693-pct00295
실시예 36: A-11의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[4-[[4-[2-(아제티딘-1-일)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-11)
Figure 112016051344693-pct00296
Figure 112016051344693-pct00297
실시예 37: A-12의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[5-(4-메틸트리아졸-1-일)-2-피리딜]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-12)
Figure 112016051344693-pct00298
Figure 112016051344693-pct00299
실시예 38: A-13의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-(2-푸릴설포닐아미노)벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-13)
Figure 112016051344693-pct00300
Figure 112016051344693-pct00301
실시예 39: A-14의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-[1-메틸-6-(메틸아미노메틸)-2,4-디옥소-퀴나졸린-3-일]페닐]프로판산(A-14)
Figure 112016051344693-pct00302
MS (ESI) m/z 800.99 (M+H)+
실시예 40: A-15의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-15)
Figure 112016051344693-pct00303
Figure 112016051344693-pct00304
실시예 41: A-16의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(6-메톡시-1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-16)
Figure 112016051344693-pct00305
Figure 112016051344693-pct00306
실시예 42: A-17의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(3-메틸-2,6-디옥소-피리미딘-1-일)페닐]프로판산(A-17)
Figure 112016051344693-pct00307
Figure 112016051344693-pct00308
실시예 43: A-18의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리미도[4,5-d]피리미딘-3-일)-2-피리딜]프로판산(A-18)
Figure 112016051344693-pct00309
Figure 112016051344693-pct00310
실시예 44: A-19의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-[3-메틸-2,6-디옥소-4-(트리플루오로메틸)피리미딘-1-일]페닐]프로판산(A-19)
Figure 112016051344693-pct00311
Figure 112016051344693-pct00312
실시예 45: A-20의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[4-[[4-(2-에틸피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,3,5,6-테트라플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-20)
Figure 112016051344693-pct00313
Figure 112016051344693-pct00314
실시예 46: A-21의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[2-플루오로-4-[[2-메틸-4-(2-피리딜)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-21)
Figure 112016051344693-pct00315
Figure 112016051344693-pct00316
실시예 47: A-22의 합성
(공정 1) (2S)-2-[[4-[[4-(사이클로프로필카바모일)페닐]설포닐아미노]-2,6-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-22)
Figure 112016051344693-pct00317
Figure 112016051344693-pct00318
이하의 화합물군(실시예 48 내지 실시예 79)은 M-1 내지 M-25 및 이의 유사 화합물 중, 각각에 대응하는 중간체에 대해, 실시예 51(공정 1), (공정 2), 실시예 52(공정 1)과 같은 방법을 사용함으로써 합성하였다.
실시예 48: C-1의 합성
(공정 1) 테트라하이드로피란 -4-일 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트(C-1)
Figure 112016051344693-pct00319
Figure 112016051344693-pct00320
실시예 49: C-2의 합성
(공정 1) 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트(C-2)
Figure 112016051344693-pct00321
Figure 112016051344693-pct00322
실시예 50: C-3의 합성
(공정 1) 테트라하이드로피란 -4-일 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-3)
Figure 112016051344693-pct00323
Figure 112016051344693-pct00324
실시예 51: A-23의 합성
(공정 1) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00325
사이클로헥실 3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트(M-1)<실시예 1 참조>(127mg, 0.280mmol) 및 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)<실시예 11 참조>(100mg, 0.230mmol)을 염화메틸렌(4.0ml)에 현탁하고, HATU(131mg, 0.350mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.160ml, 0.920mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(130mg, 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00326
(공정 2) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산
Figure 112016051344693-pct00327
사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트<(공정 1) 참조>(70.0mg, 65.0mmol)에, 4N 염산/디옥산 용액(3.0ml) 및 물(2.0ml)을 가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(42.3mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00328
실시예 52: C-4의 합성
(공정 1) 테트라하이드로피란 -4-일 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-4)
Figure 112016051344693-pct00329
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산<(공정 2) 참조>(100mg, 101mmol)에, 4N 염산/디옥산 용액(3.0ml) 및 테트라하이드로-4-피란올(1.0ml)을 가하고, 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(39.6mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00330
실시예 53: C-5의 합성
(공정 1) 테트라하이드로피란 -4- 일메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-5)
Figure 112016051344693-pct00331
Figure 112016051344693-pct00332
실시예 54: C-6의 합성
(공정 1) 사이클로헥실메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-6)
Figure 112016051344693-pct00333
Figure 112016051344693-pct00334
실시예 55: C-7의 합성
(공정 1) 이소프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-7)
Figure 112016051344693-pct00335
Figure 112016051344693-pct00336
실시예 56: C-8의 합성
(공정 1) 2- 에틸부틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-8)
Figure 112016051344693-pct00337
Figure 112016051344693-pct00338
실시예 57: C-9의 합성
(공정 1) 2- 아다만틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-9)
Figure 112016051344693-pct00339
Figure 112016051344693-pct00340
실시예 58: C-10의 합성
(공정 1) (1- 메틸 -4- 피페리딜 ) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-10)
Figure 112016051344693-pct00341
MS (ESI) m/z 856.67 (M+H)+
실시예 59: C-11의 합성
(공정 1) 1-에틸프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-11)
Figure 112016051344693-pct00342
Figure 112016051344693-pct00343
실시예 60: C-12의 합성
(공정 1) (4,4- 디메틸사이클로헥실 ) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-12)
Figure 112016051344693-pct00344
Figure 112016051344693-pct00345
실시예 61: C-13의 합성
(공정 1) 1-프로필부틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-13)
Figure 112016051344693-pct00346
Figure 112016051344693-pct00347
실시예 62: C-14의 합성
(공정 1) (4,4- 디플루오로사이클로헥실 ) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-14)
Figure 112016051344693-pct00348
Figure 112016051344693-pct00349
실시예 63: C-15의 합성
(공정 1) 에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-15)
Figure 112016051344693-pct00350
Figure 112016051344693-pct00351
실시예 64: C-16의 합성
(공정 1) 사이클로펜틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-16)
Figure 112016051344693-pct00352
Figure 112016051344693-pct00353
실시예 65: C-17의 합성
(공정 1) 헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-17)
Figure 112016051344693-pct00354
Figure 112016051344693-pct00355
실시예 66: C-18의 합성
(공정 1) 사이클로헵틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-18)
Figure 112016051344693-pct00356
Figure 112016051344693-pct00357
실시예 67: C-19의 합성
(공정 1) 메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-19)
Figure 112016051344693-pct00358
Figure 112016051344693-pct00359
실시예 68: C-20의 합성
(공정 1) 2,2-디메틸프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-20)
Figure 112016051344693-pct00360
Figure 112016051344693-pct00361
실시예 69: C-21의 합성
(공정 1) 사이클로펜틸메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-21)
Figure 112016051344693-pct00362
Figure 112016051344693-pct00363
실시예 70: C-22의 합성
(공정 1) 1- 아다만틸메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-22)
Figure 112016051344693-pct00364
Figure 112016051344693-pct00365
실시예 71: C-23의 합성
(공정 1) 사이클로부틸메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-23)
Figure 112016051344693-pct00366
Figure 112016051344693-pct00367
실시예 72: C-24의 합성
(공정 1) 2- 사이클로헥실에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-24)
Figure 112016051344693-pct00368
Figure 112016051344693-pct00369
실시예 73: C-25의 합성
(공정 1) (1-이소부틸-3- 메틸 -부틸) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-25)
Figure 112016051344693-pct00370
MS (ESI) m/z 885.80 (M+H)+
실시예 74: C-26의 합성
(공정 1) 4,4,4- 트리플루오로부틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-26)
Figure 112016051344693-pct00371
Figure 112016051344693-pct00372
실시예 75: C-27의 합성
(공정 1) 사이클로부틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-27)
Figure 112016051344693-pct00373
Figure 112016051344693-pct00374
실시예 76: C-28의 합성
(공정 1) 2,2- 디플루오로에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-28)
Figure 112016051344693-pct00375
Figure 112016051344693-pct00376
실시예 77: C-29의 합성
(공정 1) 3- 사이클로헥실프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-29)
Figure 112016051344693-pct00377
Figure 112016051344693-pct00378
실시예 78: C-30의 합성
(공정 1) 이소펜틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-30)
Figure 112016051344693-pct00379
Figure 112016051344693-pct00380
실시예 79: C-31의 합성
(공정 1) 2- 사이클로펜틸에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-31)
Figure 112016051344693-pct00381
MS (ESI) m/z 855.99 (M+H)+
또한, 이하에 서술하는 방법에 의해, 중간체 화합물 M-26 내지 M-30, 화합물A-24 내지 A-30 및 화합물 C-32 내지 C-46을 합성하였다.
실시예 80: 4-[[4-(4-에틸트리아졸-1-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로벤조산(M-26)의 합성
(공정 1) 메틸 4-[[4-(4- 에틸트리아졸 -1-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,5- 디플루오로 -벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00382
L-프롤린(1.6g, 20mol%, 14mmol), CuSO4·5H2O(1.7g, 10mol%, 6.8mmol), 아스코르브산나트륨(2.7g, 20mol%, 14mmol), 아지드화나트륨(6.50g, 100mmol), 탄산칼륨(11.4g, 82.6mmol), 2-펜틴산메틸(6.76g, 69mmol), 실시예 13 (공정 2)에서 수득된 메틸 2,5-디플루오로-4-[(4-요오도페닐)설포닐아미노]벤조에이트(31.2g, 69mmol), DMSO(225mL), 물(25mL)을 1L 바이알에 순차 가하였다. 65℃에서, 밤새 완만하게 교반하고, 진한 암모니아수(500mL), 물(1.0L), 아세트산에틸(400mL)의 혼합물을 가하였다. 아세트산에틸(600mL×10)로 수상을 추출하고, 유기상을 포화 식염수(3.0L)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물(14.2g, 49%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00383
(공정 2) 4-[[4-(4- 에틸트리아졸 -1-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ]-2,5- 디플루오로 벤조산(M-26)
Figure 112016051344693-pct00384
공정 1에서 수득된 화합물(14.1g, 33.4mmol)을 메탄올(60mL)에 용해하고, 2N수산화리튬 수용액(30mL)을 가하고, 실온에서, 30분 교반한 후, 반응 완결을 확인한 후, 4N 염산을 가하여 pH를 4-5로 조정하였다. 석출된 백색 고체를 여과하고, 수득된 고체를 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00385
실시예 81: 2,5-디플루오로-4-[(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)설포닐아미노]벤조산(M-27)의 합성
(공정 1) 메틸 4-{[4-(3,6- 디하이드로 -2H-피란-4-일) 페닐 ] 설포닐아미노 }-2,5-디플루오로벤조에이트
Figure 112016051344693-pct00386
실시예 13의 공정 2에서 수득된 메틸 2,5-디플루오로-4-[(4-요오도페닐)설포닐아미노]벤조에이트(0.2g, 0.44mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(5mL)와 물(1mL)에 용해하고, 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산피나콜에스테르(0.11g, 0.53mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(18mg, 0.022mmol) 및 아세트산칼륨(0.15g, 1.1mmol)을 가하고, 100℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 그 여액을 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하였다.
Figure 112016051344693-pct00387
(공정 2) 2,5-디플루오로-4-[(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)설포닐아미노]벤조산(M-27)
Figure 112016051344693-pct00388
공정 1에서 수득된 화합물을 메탄올(20mL)에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고, 수소 가스 존재하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 그 여액을 농축하였다. 수득된 잔사에 2N 수산화나트륨 용액(4mL)과 메탄올을 가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 2N 염산으로 반응액을 중화한 후, 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 동결 건조로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00389
실시예 82: 2,5-디플루오로-4-{[4-(2-이소프로필피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노}벤조산(M-28)의 합성
Figure 112016051344693-pct00390
실시예 81의 공정 1의 3,6-디하이드로-2H-피란-4-보론산피나콜에스테르 대신 2-이소프로필피리미딘-5-일보론산을 사용하여, 같은 방법으로 합성하였다.
Figure 112016051344693-pct00391
실시예 83: 메틸 (2S)-2-아미노-3-[5-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소피리미딘5-5일)-2-피리딜]프로파노에이트(M-29)의 합성
(공정 1) 메틸 (2S)-2-(3급- 부톡시카보닐아미노 )-3-[(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보란-2-일)-2-피리딜]-프로파노에이트
Figure 112016051344693-pct00392
메틸 (2S)-3-(5-브로모-2-피리딜)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(556mg, 1.55mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 비스(피나콜레이트)디보란(588mg, 2.32mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(57mg, 0.078mmol) 및 아세트산칼륨(456mg, 4.64mmol)을 가하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 셀라이트 여과하고, 그 여액을 감압 농축하였다. 수득된 잔사에 아세트산에틸을 가하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00393
(공정 2) (2S)-2-아미노-3-[5-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소피리미딘5-5일)-2-피리딜]프로파노에이트(M-29)
Figure 112016051344693-pct00394
실시예 2의 공정 5의 N-(3급-부톡시카보닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-L-페닐알라니네이트 대신 공정 1에서 수득된 화합물을 사용하여, 같은 방법으로 합성하였다.
Figure 112016051344693-pct00395
실시예 84: 메틸 3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트(M-30)의 합성
(공정 1) 메틸 3-({[(5- 브로모피리딘 -2-일)아미노] 카보닐 }아미노) 이소니코티네이트
Figure 112016051344693-pct00396
메틸 3-아미노이소니코티네이트(4.80g, 32.0mmol) 및, 디이소프로필에틸아민(8.20g, 64.0mmol)을 염화메틸렌(100mL)에 용해하고, 트리포스겐(3.10g, 10.4mmol)의 염화메틸렌 용액(20mL)을 가하고, 0℃에서 3시간 교반하였다. 이 용액에 5-브로모피리딘-2-아민(4.60g, 26.6mmol)을 가하고, 실온에서 추가로 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후에, 아세트산에틸을 가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 제거하고, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:1 내지 1:2)로 정제하여, 표제 화합물(6.2g, 67%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00397
(공정 2) 3-(5- 브로모피리딘 -2-일)-1- 메틸피리도[3,4-d]피리미딘 -2,4(1H,3H)-디온
Figure 112016051344693-pct00398
메틸 3-({[(5-브로모피리딘-2-일)아미노]카보닐}아미노)이소니코티네이트(6.20g, 17.7mmol)를 N,N'-디메틸포름아미드(60mL)에 용해하고, 탄산칼륨(600mg, 4.34mmol)의 수용액(4.0mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 이 반응 용액에, p-톨루엔설폰산메틸에스테르(4.40g, 23.6mmol) 및, 탄산칼륨(3.00g, 21.7mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 물(100mL)로 희석하고, 아세트산에틸(100mL×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 제거하였다. 수득된 잔사를, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.2g, 88%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00399
(공정 3) 메틸 N-(3급- 부톡시카보닐 )-3-[6-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트
Figure 112016051344693-pct00400
아연(2.40g, 36.7mmol)을 200℃에서 30분간 가열하고, 실온까지 냉각시키는 조작을 3회 반복한 후, 디브로모에탄(0.340g, 1.82mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 용액(5.0mL)을 가하였다. 수득된 반응 혼합물을 90℃까지 가열 후, 실온까지 냉각시키는 조작을 2회 반복한 후, 클로로트리메틸실란(40.0mg, 0.364mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-3-요오도-L-알라니네이트(2.00g, 6.08mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 용액(5.0mL)을 적하하고, 35℃에서 2.5시간 교반한 후, 반응 용액에, 또한, 3-(5-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(2.60g, 7.80mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(230mg, 0.328mmol)를 가하고 70℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸(20mL×3)로 추출하였다. 추출액을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸=1:1 내지 1:2)로 정제하여, 표제 화합물(300mg, 11%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00401
(공정 4) 메틸 3-[6-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 -1,4- 디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 -3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트(M-30)
Figure 112016051344693-pct00402
메틸 N-(3급-부톡시카보닐)-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트(300mg, 0.659mmol)에 4N 염산/아세트산에틸(5.0mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 수득된 백색 고체를 여과하여 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(M-30)(253mg, 98%)의 염산염을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00403
실시예 85: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산(A-24)
Figure 112016051344693-pct00404
메틸 4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트(M-8)와 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조산(M-19)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00405
실시예 86: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-25)
Figure 112016051344693-pct00406
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트(M-2)와 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00407
실시예 87: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소피리미딘-5-일)페닐]프로판산(A-26)
Figure 112016051344693-pct00408
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트(M-2)와 2,5-디플루오로-4-[(4-테트라하이드로피란-4-일페닐)설포닐아미노]벤조산(M-27)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00409
실시예 88: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[(4-(2-이소프로필피리미딘-5-일)페닐] 설포닐아미노 ] 벤조일 ]아미노]-3-[4-(1,3,4- 트리메틸 -2,6- 디옥소피리미딘 -5-일)페닐]프로판산(A-27)
Figure 112016051344693-pct00410
메틸 (2S)-2-아미노-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소-피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트(M-2)와 2,5-디플루오로-4-{[4-(2-이소프로필피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노}벤조산(M-28)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00411
실시예 89: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ] 벤조일 ]아미노]-3-[5-(1,3,4- 트리메틸 -2,6- 디옥소피리미딘 -5-일)-2- 피리딜 ]프로판산(A-28)
Figure 112016051344693-pct00412
메틸 (2S)-2-아미노-3-[5-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소피리미딘5-5일)-2-피리딜]프로파노에이트(M-29)와 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00413
참고예 1: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ] 벤조일 ]아미노]-3-[6-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 - 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ]프로판산(A-29)
Figure 112016051344693-pct00414
메틸 3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)피리딘-3-일]-L-알라니네이트(M-30)와 2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조산(M-11)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00415
참고예 2: (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐] 설포닐아미노 ] 벤조일 ]아미노]-3-[4-(1- 메틸 -2,4- 디옥소 - 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일) 페닐 ]프로판산(A-30)
Figure 112016051344693-pct00416
메틸 4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트(M-8)와 2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(이소프로폭시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조산(M-19)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00417
실시예 90: 이소프로필 (2S)-2-[[4-[[4-(1-알릴-2-옥소피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d] 피리미딘 -3-일)-2- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-32)
Figure 112016051344693-pct00418
A-5(80mg, 0.10mmol)에 이소프로필알코올(4mL)과 4N 염산/디옥산(2mL)을 가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(53mg, 57%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00419
카복실산으로서, A-5, A-20, A-29 또는 A-30을, 알코올로서, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 3-펜탄올, 2-메톡시에탄올 또는 N-(2-하이드록시)모르폴린을 사용하여, 실시예 90과 같이 하여 C-33 내지 C-42를 합성하였다.
실시예 91: 1-에틸프로필 (2S)-2-[[4-[[4-(1-알릴-2-옥소피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로-벤조일]아미노]-3-[5-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4- d]피리미딘 -3-일)-2- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-33)
Figure 112016051344693-pct00420
Figure 112016051344693-pct00421
실시예 92: 메틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[ 3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-34)
Figure 112016051344693-pct00422
Figure 112016051344693-pct00423
실시예 93: 에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트(C-35)
Figure 112016051344693-pct00424
Figure 112016051344693-pct00425
실시예 94: 이소프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피 리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-36)
Figure 112016051344693-pct00426
Figure 112016051344693-pct00427
실시예 95: 1-에틸프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소- 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-37)
Figure 112016051344693-pct00428
Figure 112016051344693-pct00429
실시예 96: 2- 메톡시에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소- 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-38)
Figure 112016051344693-pct00430
Figure 112016051344693-pct00431
실시예 97: 2- 모르폴리노에틸 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소- 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ] 프로파노에이트 (C-39)
Figure 112016051344693-pct00432
Figure 112016051344693-pct00433
실시예 98: 이소프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트(C-40)
Figure 112016051344693-pct00434
Figure 112016051344693-pct00435
실시예 99: 1-에틸프로필 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트(C-41)
Figure 112016051344693-pct00436
Figure 112016051344693-pct00437
실시예 100: 메틸 (2S)-2-[[4-[[4-(2-에틸피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]-2,3,5,6-테트라플루오로벤조일]아미노]-3-[4-(1,3,4-트리메틸-2,6-디옥소피리미딘-5-일)페닐]프로파노에이트(C-42)
Figure 112016051344693-pct00438
Figure 112016051344693-pct00439
실시예 101: 2,5-디플루오로-N-[(1S)-2-(하이드록시아미노)-1-[[6-(1-메틸-2,4-디옥소- 피리도[3,4-d]피리미딘 -3-일)-3- 피리딜 ] 메틸 ]-2-옥소-에틸]-4-[[4-[2-(메 톡시메틸 )피리미딘-5-일] 페닐 ] 설포닐아미노 ] 벤즈아미드 (C-43)
Figure 112016051344693-pct00440
(2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산(A-23)(50.2mg, 0.0662mmol), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(10.8mg, 0.0794mmol), 하이드록시아민 염산염(13.8mg, 0.199mmol)을 아세토니트릴(2mL)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(45.0μL, 0.265mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N',-테트라메틸우로늄헥사플루오르산염(30.2mg, 0.0794mmol)을 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응액을 감압 농축하고, 수득된 잔사를 역상 HPLC(0.1% TFA를 함유하는 H2O/CH3CN계)로 정제하여, 표제 화합물의 TFA염(26.5mg, 45%)을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00441
카복실산으로서 A-29를, 아민으로서 하이드록시아민 염산염 또는 메톡시아민 염산염을 사용하여, 실시예 101과 같이 하여 C-44 및 C-45를 합성하였다.
실시예 102: 2,5-디플루오로-N-[(1S)-2-(하이드록시아미노)-1-[[6-(1-메틸-2,4-디 옥소피리도[3,4-d]피리 미딘-3-일)-3- 피리딜 ] 메틸 ]-2- 옥소에틸 ]-4-[[4-(2- 테트라하이드로피란 -4- 일피리미딘 -5-일) 페닐 ] 설포닐아미노 ] 벤즈아미드 (C-44)
Figure 112016051344693-pct00442
Figure 112016051344693-pct00443
실시예 103: 2,5-디플루오로-N-[(1S)-2-(메톡시아미노)-1-[[6-(1-메틸-2,4-디옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]메틸]-2-옥소에틸]-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤즈아미드(C-45)
Figure 112016051344693-pct00444
Figure 112016051344693-pct00445
실시예 104: 이소프로필 (2S)-2-[[4-[[4-(4-에틸트리아졸-1-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소피리도[3,4-d]피리미딘-3-일) 페닐 ] 프로파노에이트 (C-46)
Figure 112016051344693-pct00446
메틸 4-(1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-3(2H)-일)-L-페닐알라니네이트(M-8)와 4-[[4-(4-에틸트리아졸-1-일)페닐]설포닐아미노]-2,5-디플루오로벤조산(M-26)을 사용하여, 실시예 27의 공정 1과 같은 방법으로 카복실산을 수득한 후, 실시예 90과 같은 방법으로 이소프로필에스테르화하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016051344693-pct00447
(1) VCAM-1/α4 β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험
α4 β1 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 T 세포계 세포주Jurkat의 VCAM-1로의 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정하였다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트에, 완충액 A(탄산 완충액, pH9.6)로 희석한 재조합 인간 VCAM-1/Fc(R&D systems) 용액을 4℃에서 밤새 코팅하였다. PBS로 1회 세정 후, 블록에이스(유키지루시뉴교)를 150μL/웰 가하고, 실온에서 2시간 인큐베이트하였다. 제거 후에, PBS로 1회 세정을 실시하였다.
결합 완충액(40mM HEPES, 0.2% BSA 및 4mM MnCl2를 함유하는 DMEM)으로 희석한 여러 가지 농도의 시험 물질 및 Jurkat 세포를 100μL씩 VCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 첨가하고, 30℃에서 15분 내지 60분간 인큐베이트하였다. 세포를 웰에 결합시킨 후, PBS로 세정함으로써, 결합하고 있지 않은 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(1.5% Triton X-100을 함유하는 PBS)를 50μL/웰로 가하고, 결합한 Jurkat 세포를 용해하였다. 세포 용해액 30μL에, 30μL의 기질 완충액(Promega, CytoTox 96 비-방사성 세포독성 검정)을 가하고, 실온, 암소에서 30분 반응시켰다. 각각 30μL의 중지 용액(Promega, CytoTox 96 비-방사성 세포독성 검정)을 가하고, 플레이트 리더를 사용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다. 여기에서 수득된 흡광도는, 각 웰의 상청으로 용출된 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉 VCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 남은 Jurkat 세포의 수에 비례한다. 시험은 이중으로 실시하여, 시험 물질을 함유하지 않는 웰의 흡광도를 100%로 했을 때의 다양한 농도에 있어서의 세포의 결합율을 구하고, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다. 또한, 시험 화합물로서는, 해당하는 실시예에 있어서 합성한 화합물 중, 카복실산 화합물(화합물 A-1 내지 A-28)을 사용하였다. 이하 동일하다.
(2) MAdCAM-1/α4 β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험
α4 β7 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 B세포계 세포주RPMI-8866의 MAdCAM-1로의 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정하였다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트에, 완충액 A(탄산 완충액, pH9.6)로 희석한 재조합 마우스 MAdCAM-1/Fc(R&D systems) 용액을 4℃에서 밤새 코팅하였다. PBS로 1회 세정 후, 블록에이스(유키지루시뉴교)를 150μL/웰 가하고, 실온에서 2시간 인큐베이트하였다. 제거 후에, PBS로 1회 세정을 실시하였다.
결합 완충액(40mM HEPES, 0.2% BSA 및 4mM MnCl2를 함유하는 DMEM)으로 희석한 여러 가지 농도의 시험 물질 및 RPMI-8866 세포를 100μL씩 MAdCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 첨가하고, 30℃에서 15분 내지 60분간 인큐베이트하였다. 세포를 웰에 결합시킨 후, PBS로 세정함으로써, 결합하고 있지 않는 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(1.5% Triton X-100을 함유하는 PBS)를 50μL/웰로 가하고, 결합한 RPMI-8866 세포를 용해하였다. 세포 용해액 30μL에, 30μL의 기질 완충액(Promega, CytoTox 96 비-방사성 세포독성 검정)을 가하고, 실온, 암소에서 30분 반응시켰다. 각각 30μL의 중지 용액(Promega, CytoTox 96 비-방사성 세포독성 검정)을 가하고, 플레이트 리더를 사용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다. 여기에서 수득된 흡광도는, 각 웰의 상청으로 용출된 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉 MAdCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 남은 RPMI-8866 세포의 수에 비례한다. 시험은 이중으로 실시하여, 시험 물질을 함유하지 않는 웰의 흡광도를 100%로 했을 때의 다양한 농도에 있어서의 세포의 결합율을 구하고, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다.
한편, 선택성은, VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험에 있어서의 IC50값을 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험에 있어서의 IC50값으로 나눔으로써 구하였다.
(3) 혈청 존재하에 있어서의 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험(1)
α4 β7 인테그린을 발현하고 있는 것이 알려져 있는 인간 B 세포계 세포주RPMI-8866의 MAdCAM-1으로의 결합을 저해하는 시험 물질의 능력을 측정하였다.
96웰의 마이크로타이터 플레이트에, 완충액 A(탄산 완충액, pH9.6)로 희석한 재조합 마우스 MAdCAM-1/Fc(R&D systems) 용액을 4℃에서 밤새 코팅하였다. PBS로 1회 세정 후, 블록에이스(유키지루시뉴교)를 150μL/웰 가하고, 실온에서 2시간 인큐베이트하였다. 제거 후에, PBS로 1회 세정을 실시하였다.
결합 완충액(40mM HEPES, 0.2% BSA 및 4mM MnCl2를 함유하는 DMEM)으로 희석한 다양한 농도의 시험 물질 및 RPMI-8866 세포를, 최종 농도로 50% 인간 혈청을 함유하도록, 100μL씩 MAdCAM-1/Fc가 코팅된 플레이트에 첨가하고, 30℃에서 15분 내지 60분간 인큐베이트하였다. 세포를 웰에 결합시킨 후, PBS로 세정함으로써, 결합하고 있지 않는 세포를 제거하였다. 플레이트에 완충액 C(1.5% Triton X-100을 함유하는 PBS)를 50μL/웰로 가하고, 결합한 RPMI-8866 세포를 용해하였다. 세포 용해액 30μL에, 30μL의 기질 완충액(Promega, CytoTox 96 비-방사성 세포독성 검정)을 가하고, 실온, 암소에서 30분 반응시켰다. 각각 30μL의 중지 용액(Promega, CytoTox 96 비-방사성 세포독성 검정)을 가하고, 플레이트 리더를 이용하여 490nm의 흡광도를 측정하였다. 여기에서 수득된 흡광도는, 각 웰의 상청으로 용출된 락테이트 데하이드로게나제(LDH) 활성을 검출하고 있는 것이며, 즉 MAdCAM-1에 결합하여 플레이트 위에 남은 RPMI-8866 세포의 수에 비례한다. 시험은 이중으로 실시하여, 시험 물질을 함유하지 않는 웰의 흡광도를 100%로 했을 때의 다양한 농도에 있어서의 세포의 결합율을 구하고, 50% 결합 저해를 초래하는 농도 IC50을 계산하였다.
이 결과를 표 1 및 표 2에 기재한다. 여기에 기재한 화합물류는, VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험에 있어서의 IC50값을 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험에 있어서의 IC50값으로 나눔으로써 구한 선택성은, 모두 100배 이상이며, 바람직한 특성을 갖는 것이 확인되었다. VCAM-1/α4 β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험 및 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험은, 상기 시험 (1) 및 (2)에 기재한 방법에 따라 실시하였다.
Figure 112016051344693-pct00448
Figure 112016051344693-pct00449
VCAM-1/α4β1 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험에 있어서의 IC50값을 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성 평가 시험에 있어서의 IC50값으로 나눔으로써 구한 선택성의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 특허문헌 1의 화합물에 비해, α4β1에 대해서는 효과가 낮으며, α4β7에 대해서는 효과가 높다고 하는 선택성이 높고, 또한, 표 1의 결과로부터, 특히, 혈청 존재하에 있어서의 MAdCAM-1/α4β7 인테그린 결합 저해 활성이 높은 것을 알 수 있다. 이와 같이 α4β1에 대해서는 효과가 낮으며, α4β7에 대해서는 효과가 높다고 하는 선택성이 높으면, 전신을 순환하는 림프구의 침윤을 억제하는 α4β1에 대한 작용을 적게 하여, 장관에 특이적으로 작용하는 α4β7에 대한 작용을 크게 억제할 수 있기 때문에, 적응 질환을 보다 효율적으로 치료할 수 있다고 하는 이점이 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    화학식 1
    Figure 112017091401704-pct00450

    상기 화학식 1에 있어서,
    A는, 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 표시되는 기이고,
    화학식 2-1
    Figure 112017091401704-pct00451

    화학식 2-2
    Figure 112017091401704-pct00452

    화학식 2-3
    Figure 112017091401704-pct00453

    화학식 2-4
    Figure 112017091401704-pct00454

    (상기 화학식 2-1 내지 2-4에서,
    Arm은, 페닐기, 피리딜기 및 피리미딜기로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    R1, R11, R21, R51 및 R52는, 각각 독립하여, 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기 중 어느 하나이고,
    R12, R13 및 R14는, 각각 독립하여, 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기 중 어느 하나이고,
    R2, R3, R22, R23, R24, R25 및 R53은, 각각 독립하여, 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기 중 어느 하나이다)
    B는, C1-10 알콕시기, 하이드록실기 또는 하이드록시아미노기 중 어느 하나이고, 이들 기는, C1-10 알킬기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 할로겐 원자; 및 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    R41은, 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    a, b, c 및 d는, 각각 독립하여, C-R31, C-R32, C-R33 또는 C-R34이지만, a, b, c 및 d 중 1 또는 2개는 질소 원자일 수 있고,
    R31, R32, R33 및 R34는, 각각 독립하여, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기 중 어느 하나이지만, R31, R32, R33 및 R34 중 어느 하나는 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기이고,
    e, f, g 및 h는, 각각 독립하여, C-R35, C-R36, C-R37 또는 C-R38이지만, e, f, g 및 h 중 1 또는 2개는 질소 원자일 수 있고,
    R35, R36, R37 및 R38은, 각각 독립하여, 수소 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기 중 어느 하나이고,
    D는, 하이드록실기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는, 페닐기, 또는 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환기이고,
    E는, 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로서, 탄소 원자로 접속되는 질소 원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬렌기, C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬렌기, C1-6 알킬아미노기 및 C2-6 알케닐아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는 5원 또는 6원의 복소환기; 또는 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기로서, C1-6 알킬기 또는 C2-6 알케닐기로 치환되어 있는 환상 케톤기이고,
    단, 하기 (a) 내지 (h)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 설폰아미드 유도체를 제외한다:
    (a) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산
    Figure 112017091401704-pct00455

    (b) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로피오네이트
    Figure 112017091401704-pct00456

    (c) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산
    Figure 112017091401704-pct00457

    (d) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-(2-테트라하이드로피란-4-일피리미딘-5-일)페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
    Figure 112017091401704-pct00458

    (e) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로판산
    Figure 112017091401704-pct00459

    (f) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[4-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)페닐]프로파노에이트
    Figure 112017091401704-pct00460

    (g) (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로판산
    Figure 112017091401704-pct00461

    (h) 사이클로헥실 (2S)-2-[[2,5-디플루오로-4-[[4-[2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]페닐]설포닐아미노]벤조일]아미노]-3-[6-(1-메틸-2,4-디옥소-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-피리딜]프로파노에이트
    Figure 112017091401704-pct00462
    .
  2. 제1항에 있어서, D가, C1-6 알킬기, 하이드록실기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 페닐기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  3. 제1항에 있어서, D가, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는, 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 갖는 6원의 방향족 복소환기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  4. 제3항에 있어서, D의 복소환기가, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는, 피리딜기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  5. 제1항에 있어서, E의 5원 또는 6원의 복소환기가, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피롤릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, E의 환상 케톤기가, 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 2 또는 3개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  6. 제1항에 있어서, A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내고, E가, 산소 원자, 유황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1, 2, 3 또는 4개 함유하고 C1-6 알콕시 C1-6 알킬렌기로 치환될 수 있는, 5원 또는 6원의 방향족 복소환기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  7. 제6항에 있어서, 방향족 복소환기가, 피리딜기, 피리다질기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티오페닐기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 트리아졸릴기 및 테트라졸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  8. 제1항에 있어서, E의 복소환기가, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬렌기 및 C1-6 알킬아미노 C1-6 알킬렌기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 피리딜기, 피리미딜기, 트리아졸릴기 또는 테트라졸기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  9. 제1항에 있어서, A가 화학식 2-2로 표시되는 기를 나타내고, R12, R13 및 R14가, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  10. 제1항에 있어서, B가 C1-6 알킬기; C1-6 알콕시기; C1-6 알킬아미노기; 할로겐 원자; 및 질소 원자, 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는, C1-6 알콕시기 또는 하이드록실기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  11. 제1항에 있어서, C1-6 알킬기가, 직쇄, 분기쇄 또는 환상 알킬기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  12. 제1항에 있어서, R1, R11, R21, R51 및 R52가, C1-6 알킬기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  13. 제1항에 있어서, A가 화학식 2-2로 표시되는 기를 나타내고,
    E가 C1-6 알콕시 C1-6 알킬렌기, 및 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있는, 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기; 또는, C1-6 알킬기 또는 C2-6 알케닐기로 치환되어 있는, 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 환상 케톤기를 나타내는, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  14. 제13항에 있어서, B가 C1-10 알킬기; C1-6 알콕시기; 및 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 4 내지 7원의 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있고,
    Arm이 피리딜기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  15. 제1항에 있어서, A가 화학식 2-4로 표시되는 기를 나타내고,
    E가 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기, 또는 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기이며,
    E가 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬렌기, 및 산소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 복소환기로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  16. 제1항에 있어서, E가 산소 원자 및 유황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원의 포화환기 또는 불포화환기로 치환된 5원 또는 6원의 복소환기; 또는 환을 구성하는 원자로서 질소 원자를 1 내지 4개 함유하는 5원 또는 6원의 환상 케톤기로서, C1-6 알킬기 또는 C2-6 알케닐기로 치환되어 있는 환상 케톤기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  17. 제16항에 있어서, D가 페닐기인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  18. 제17항에 있어서, R31, R32, R33 및 R34 중 2개가 할로겐 원자이고, 나머지는 수소 원자인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
  19. 제18항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중 어느 하나 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염인, 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염.
    Figure 112017091401704-pct00464


    Figure 112017091401704-pct00465

    Figure 112017091401704-pct00466

    Figure 112017091401704-pct00467
    .
  20. 제1항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제.
  21. 제19항에 기재된 설폰아미드 유도체 또는 이의 의약적으로 허용할 수 있는 염을 함유하는, 류머티즘성 관절염, 염증성 장질환, 전신성 에리테마토데스, 다발성 경화증, 쉐그렌 증후군, 천식, 건선, 알레르기, 당뇨병, 심장 혈관성 질환, 동맥 경화증, 재협착, 종양 증식, 종양 전이, 이식 거절 중 어느 하나의 치료제 또는 예방제.
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