KR20180049069A - 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 플루오로인돌 유도체 - Google Patents

무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 플루오로인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 무스카린 M1 수용체와 관련된 다양한 장애의 치료에 유용하다.
Figure pct00103

Description

무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 플루오로인돌 유도체
본 발명은 무스카린 M1 수용체 양성 알로스테릭 조절제 (muscarinic M1 receptor positive allosteric modulators: M1 PAMs)로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 그의 용도를 개시한다.
G 단백질-결합 수용체 (G protein-coupled receptors: GPCRs)의 클래스 A 패밀리에 속하는, 무스카린 아세틸콜린 수용체 (Muscarinic acetylcholine receptors: mAChRs)는 몸 전체에서 광범위하게 발현된다. 현재까지 내인성 신경전달물질 (endogenous neurotransmitter) 아세틸콜린 (acetylcholine: ACh)에 반응하는 M1 내지 M5로 명명된 5개의 서브타입이 확인되었다. 이들은 인지 기능을 포함한 중추 및 말초 신경계의 많은 중요한 기능의 활성을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다. M1, M3 및 M5는 Gq에 결합하는 반면, M2 및 M4는 Gi/o를 통해 하류 신호전달 경로 및 관련 이펙터 시스템 (effector systems)에 결합한다 (Critical Reviews in Neurobiology, 1996, 10, 69-99; Pharmacology & Therapeutics, 2008, 117, 232-243). M2 및 M3은 말초에서 고도로 발현되며, 위장관 (gastrointestinal: GI) 운동성 (motility) 및 타액분비와 같은 부교감 반응에 관여하는 것으로 알려져 있다 (Life Sciences, 1993, 52, 441-448). 상기 M1 무스카린 수용체는 인지에 관여하는 피질, 해마 및 편도체 (amygdala)와 같은 뇌 영역에서 우세하게 발현되므로, 상기 M1 수용체의 선택적 활성화는 인지 성능 (cognitive performance)을 향상시킬 것으로 기대된다 (Annals of Neurology, 2003, 54, 144 - 146).
상기 M1 및 M4 서브타입에 대한 합리적인 선택성을 갖는 무스카린 아세틸콜린 수용체 작용제 (agonist)인 자노멜린 (Xanomeline)은, 위장관 부작용으로 인해 임상 시험에서 높은 중퇴율 (dropout rate)을 초래하였음에도 불구하고, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease; AD) 임상 시험에서 인지에 상당한 효과가 있었다 (Alzheimer Disease and Associated Disorders, 1998, 12(4), 304-312). M1 선택성 작용제를 동정하는 것을 어렵게 만드는 오르토스테릭 (orthosteric) 아세틸콜린 리간드 결합 부위에서 무스카린 수용체 서브타입들 사이에 높은 보존도가 존재한다.
선택성 및 안전성의 문제를 우회하기 위해, 대안적인 접근법은 덜 보존된 알로스테릭 (allosteric) 결합 부위에서 작용하는 M1 PAMs을 개발하는 것으로 구성된다. Merck는 M1 PAM인, PQCA (1-{[4-시아노-4-(피리딘-2-일)피페리딘-1-일]메틸}-4-옥소-4H-퀴놀리진-3-카르복실산)의 개발을 보고했다. 이 화합물은 다른 무스카린 수용체 서브타입에 비해 M1에 대해 매우 선택적이며, 인지 (cognition)를 향상시키는데 필요한 최소 유효 용량의 5배 이하의 용량으로 위장관 부작용이 없이 몇몇 인지의 전임상 모델에서 효능이 있는 것으로 밝혀졌다 (Psychopharmacology, 2013, 225(1), 21-30). M1 활성화는 뇌에서 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도를 증가시킨다는 것이 전임상 연구에서 입증되었다. 또한, 상기 M1 활성화는 APP 프로세싱 (processing)을 비-아밀로이드생성 (non-amyloidogenic) α-세크레타제 (secretase) 경로로 이동시키고 또한 tau 과-인산화 (hyper-phosphorylation)를 감소시킴으로써 AD에 대한 질병-조절 요법 (disease-modifying therapy)으로서의 잠재력을 갖는다. M1 수용체에서 양성 알로스테릭 조절제는 sAPPα 인 비트로 (in vitro)의 생성을 증가시키는 것으로 입증되었다 (The Journal of Neuroscience, 2009, 29, 14271-14286). 그러므로, M1 PAMs은 AD 및 정신분열병 (schizophrenia)에서 인지 결함의 증상적 및 질병-조절 치료를 목표로 하는 접근법을 제공한다.
PCT 특허 출원 공보, WO2015049574A1, WO2015044072A1, WO2015028483, WO2007067489, 및 WO2011149801은 일부 M1 PAM 화합물을 개시하였다. PCT 특허 출원 WO2001058869 및 US 특허 US4616009는 약제 (medicaments)에 유용한 인돌 화합물들의 일부를 개시하였다. 현재까지 몇 가지 M1 PAMs이 상기 문헌에 개시되어 있지만, M1 PAM으로서 작용하는 약물은 시장에 출시되지 않았다.
중추 신경계 (central nervous system: CNS)에서 의도된 작용을 갖는 약물의 경우, 상기 화합물은 혈액뇌장벽 (blood brain barrier)을 통과해야 하고, 또는 다른 말로, 상기 화합물은 뇌 침투 특성을 가져야 한다. 결합되지 않거나 (unbound) 또는 유리된 (free) 약물은 뇌에서 약리적 및 독물학적 (toxicological) 표적 (targets)과의 상호작용에 이용가능하다는 것이 일반적으로 받아들여지는 가설이다. 상기 가설은 약물동력학 (pharmacokinetics)에서 유리 약물 가설 (free drug hypothesis)이라 한다 (Current Opinion in Drug Discovery & Development, 2005, 8, 505-512; Expert Opinion on Drug Discovery, 2007, 2, 51-64; Pharmaceutical Research, 2008, 25, 1737-1750; Current Drug Metabolism, 2008, 9, 46-59; Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 99, 1107-1122).
종래 기술에서는 CNS 관련 질환의 치료에 유용한 M1 PAM 화합물들이 개시되어 있지만, 불량한 뇌 침투 및 유리 분획 이용가능성 (free fraction availability)의 문제가 존재한다. 그러므로, 양호한 뇌 침투 및 적절한 유리 분획을 갖는 신규한 M1 PAMs를 발견하고 개발하는데 충족되지 않은 필요 및 여지가 있다. 이러한 화합물은 훨씬 더 적은 용량으로 효능을 가질 수 있으므로, 상기 효능 용량 (efficacy dose)에 대한 안전성 한계를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 M1 PAM 화합물은 뇌 침투의 문제뿐만 아니라 뇌에서 유리 분획 이용가능성의 문제를 해결함으로써, CNS 관련 질환의 치료에서 매우 효과적이다.
제1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 무스카린 M1 수용체 PAMs에 관한 것이고,
Figure pct00001
상기에서:
R1은
Figure pct00002
이고;
R2는
Figure pct00003
이고;
단 R1이
Figure pct00004
인 경우 R2는
Figure pct00005
은 아니며;
상기 *는 부착점 (point of attachment)을 나타내고;
R3은 불소 또는 수소이고;
R4는 할로겐, -S-CH3 또는 수소이고;
R5는 -CH3, -CH2CH2F 또는 수소이고;
R6은 할로겐, -O-CH3 또는 수소이고;
a는 1 또는 2이고; 및
b는 1 또는 2이다.
다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 치료적으로 유효한 양의 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 M1 PAM으로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 AD, 정신분열병, 인지 장애 (cognitive disorders), 통증 (pain) 또는 수면 장애 (sleep disorders)로부터 선택된 다양한 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
도 1: 환경적 공포 조건화 작업에 있어서 시험 화합물의 효과
도 2: 전두엽 피질에서 뇌혈류량의 조절에 있어서 시험 화합물의 효과
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 다음 용어는 하기에 제공된 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 (halogen)"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
문구, "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 본원에 개시된 (ⅰ) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하고, (ⅱ) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 제거하며, (ⅲ) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양으로서 정의된다.
본원에서 사용된 용어, "동위원소 형태 (isotopic form)"는 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 원자가 이들 각각의 동위원소로 치환된 화학식 (I)의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 2H (중수소) 및 3H (삼중수소)를 포함한다.
본원에서 사용된 용어, "입체이성질체 (stereoisomers)"는 화학식 (I)의 화합물의 원자들의 배열이 공간적으로 다른 화학식 (I)의 화합물의 이성질체를 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어, "약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 활성 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물의 염을 지칭하고, 본원에 개시된 상기 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라, 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해 제조된다.
WO2015044072A1 특허 출원은 M1 PAM 화합물로서 인돌 유도체를 개시하였다. 상기 특허에 개시된 이용가능한 인 비트로 데이터에 기반하여, 가장 유효한 화합물들 중 3개의 화합물 (실시예 번호 30, 76 및 77)이 본 발명자의 실험실에서 합성되었고, Wistar 래트 (rats)에서 그의 약물동력학적 및 뇌 침투 특성이 테스트되었다. 상기 3개 화합물 모두는 불량한 뇌 침투를 갖는 것이 밝혀졌다. 이는 상기 화합물들이 CNS 장애의 치료에 있어서는 덜 이상적이었다. 본 발명의 M1 PAM 화합물은 뇌에서 이용가능한 뇌 침투 및/또는 유리 분획을 가지므로 상기 화합물은 CNS 장애의 치료를 더 발전시키는데 유용한 화합물이 될 것이다.
구체예
본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 의해 개시된 모든 화합물을 제한 없이 포함하지만, 본 발명의 바람직한 양상 및 요소가 하기 구체예의 형태로 본원에서 논의된다.
일 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00006
이고;
R2는
Figure pct00007
은 아니고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R6 및 b는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00008
이고;
상기 *는 부착점을 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R2는
Figure pct00009
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R4, R5 및 a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R2는
Figure pct00010
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R6 및 b는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R2는
Figure pct00011
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R4, R5 및 a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R2는
Figure pct00012
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R4 및 a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R2는
Figure pct00013
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R5는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서: R3은 불소이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00014
이고;
R2는
Figure pct00015
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R4 및 a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00016
이고;
R2는
Figure pct00017
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R5는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00018
이고;
R2는
Figure pct00019
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R4 및 a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00020
이고;
R2는
Figure pct00021
이고;
상기 *는 부착점을 나타내고; R4는 불소이고; a는 상기 제1 양상에서 정의된 바와 같다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00022
이고;
상기 화합물은 라세미 혼합물이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 상기에서:
R1은
Figure pct00023
이고;
상기 C3 및 C4 원자에서 키랄 중심 (chiral centers)의 배열 (configuration)은 (3R,4R), (3S,4S), (4R,3S) 또는 (4S,3R)이다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 대표적인 화합물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로 -1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(5-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2,5-디플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실] 1-(2,5-디플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2,3-디플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-브로모티아졸-5-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(벤조티아졸-6-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실] 1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-메틸술파닐-피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-메틸술파닐-피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(5-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로 -1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (라세미체);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로 벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-클로로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4일-메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4일-메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(벤조티아졸-6-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I); 및
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
또다른 구체예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염의 대표적인 화합물은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(5-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (라세미체);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-클로로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복시아미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일-메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일-메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(벤조티아졸-6-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I); 및
시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I).
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 하기 일반 반응식-1 및 2에 제공되고, 모든 그룹은 상기에 정의된 바와 같다.
일반 반응식-1은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 나타내고, 상기 R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
일반 반응식-I
Figure pct00024
단계 1: 화학식 B의 화합물의 제조
상기 화학식 A의 화합물은 트리플루오로아세트산 무수물과 DMF로부터 선택된 용매에서 RT에서 2-4 시간 동안 반응하여, 상기 화학식 B의 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 C의 화합물의 제조
상기 단계 1에서 수득된 화학식 B의 화합물은 R2CH2-할로 또는 R2CH2-O-SO2-CH3와, 포타슘 카르보네이트, 소듐 히드리드, 세슘 카르보네이트 또는 포타슘 tert-부톡시드의 존재하에, DMF, THF 또는 아세토니트릴로부터 선택된 용매에서, 밤새 RT에서 반응하여, 상기 화학식 C의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 D의 화합물의 제조
상기 단계 2에서 수득된 화학식 C의 화합물은 수성 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드와 50-70 ℃에서 16-18 시간 동안 반응하여, 상기 화학식 D의 화합물을 수득하였다.
단계 4: 화학식 (I)의 화합물의 제조
상기 단계 3에서 수득된 화학식 D의 화합물은, 커플링 시약 (coupling reagent)인, HATU, DCC, 또는 EDC 및 염기인, DIPEA의 존재하에, DMF, THF, 디클로로메탄 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에서, RT에서 밤새 아민 R1-NH2.HCl과 결합하여, 상기 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
단계 5: 화학식 E의 화합물의 제조
상기 단계 1에서 수득된 화학식 B의 화합물은 수성 소듐 히드록시드와 50-70 ℃에서 16-18 시간 동안 반응하여, 상기 화학식 E의 화합물을 수득하였다.
단계 6: 화학식 F의 화합물의 제조
상기 단계 5에서 수득된 화학식 E의 화합물은, 커플링 시약인, HATU, DCC, 또는 EDC 및 염기인, DIPEA의 존재하에, DMF, THF로부터 선택된 용매에서 RT에서 밤새, 아민 R1-NH2.HCl과 결합하여, 상기 화학식 F의 화합물을 수득하였다.
단계 7: 화학식 (I)의 화합물의 제조
상기 단계 6에서 수득된 화학식 F의 화합물은 R2CH2-할로 또는 R2CH2-O-SO2-CH3과, 포타슘 카르보네이트 및 포타슘 아이오다이드의 존재하에, DMF로부터 선택된 용매에서, 밤새 RT에서 반응하여, 상기 화학식 (I)의 화합물을 수득하였다.
단계 8: 화학식 (I)의 화합물 (상기 R 2 는
Figure pct00025
이고; R 4 는 -S-CH 3 임)의 제조
상기 단계 4 및 7에서 수득된 화학식 (I)의 화합물 (상기 R2는
Figure pct00026
이고; R4는 F임)은 소듐 티오메톡시드와, DMF 또는 THF로부터 선택된 용매에서 55-65 ℃의 온도 범위에서 2-5 시간 동안 반응하여, 상기 화학식 (I)의 화합물 (상기 R2는
Figure pct00027
이고; R4는 -S-CH3임)을 수득하였다.
화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조
화학식 (I)의 화합물은 선택적으로, 적절한 산 또는 산 유도체와의 반응에 의해, 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
적합한 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 명백할 것이다. 상기 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산, 또는 유기산, 예컨대, 옥살산, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루익산 (p-toluic acid), p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술폰산에 의해 형성된다.
반응식 2는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 제조하는 방법을 개시하였고, 상기 R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 2
Figure pct00028
단계 1: 화학식 G의 화합물의 제조
상기 화학식 D의 화합물 (반응식 1에서 제공됨)은, 상기 반응식-1의 단계 4에서 개시된 바와 같은 절차에 의해서, tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페르딘-1-카르복실레이트와 반응하여, 상기 화학식 G의 화합물을 수득하였다.
단계 2: 화학식 ( Ia )의 화합물의 제조
상기 화학식 G의 화합물 (상기 단계에서 수득됨)은 에테르성 (ethereal) HCl과 DCM 등으로부터 선택된 용매에서 25-30 ℃의 온도 범위에서 2-4 시간 동안 반응하여, 상기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하였다.
단계 3: 화학식 ( Ib )의 화합물의 제조
상기 화학식 (Ia)의 화합물 (상기 단계에서 수득됨)을 5-10 ℃의 온도 범위에서 물에서 소듐 비카르보네이트를 사용하여 pH를 7-8로 조정하여, 상기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하였다.
또다른 양상에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 약학적 조성물에 관한 것이다. 치료에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위해서, 상기는 표준 약학적 실무에 따라 약학적 조성물로 통상적으로 제형화 (formulated)될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 담체 또는 희석제이다. 그러므로, 본 발명의 활성 화합물은 경구 투여 (oral dosing)를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
상기 활성 화합물의 용량은 환자의 연령 및 체중, 치료될 질병의 성질 및 중증도 및 다른 인자들과 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다. 그러므로, 일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염의 약리학적으로 유효한 양에 관한 임의의 참조는 전술한 인자들을 나타낸다.
또다른 양상에서, 본 발명은 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애는 AD, 정신분열병, 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
상업적 시약이 추가 정제 없이 사용되었다. RT는 주변 온도 (ambient temperature) 범위, 통상적으로 25℃ 내지 35℃로 정의된다. 달리 명시하지 않는 한 모든 질량 스펙트럼은 ESI 조건을 사용하여 수득되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 Bruker 기기상에 400 MHz에서 기록되었다. 중수소화 (deuterated) 클로로포름, 메탄올 또는 디메틸 술폭시드가 용매로서 사용되었다. 테트라메틸실란 (tetramethylsilane: TMS)이 내부 참조 표준으로 사용되었다. 화학적 이동 값 (chemical shift value)은 ppm (parts per million) (δ) 값으로 표시된다. 다음의 약어는 NMR 신호의 다중성에 대해 사용된다: s=일중선 (singlet), bs=브로드 일중선 (broad singlet), d=이중선 (doublet), t=삼중선 (triplet), q=사중선 (quartet), qui=오중선 (quintet), h=육중선 (heptet), dd=이중 이중선 (double doublet), dt=이중 삼중선 (double triplet), tt=삼중선의 삼중선 (triplet of triplets), m=다중선 (multiplet). 크로마토그래피는 100-200 메쉬 (mesh)의 실리카겔을 사용하여 수행되고 질소 압력 (플래쉬 크로마토그래피) 조건 하에서 실행되는 컬럼 크로마토그래피를 나타낸다.
상기 입체이성질체는 대체로 그 자체로 알려져 있는 방식으로 광학적으로 활성인 이성질체로 분리될 수 있는 라세미체로서 일반적으로 수득된다. 비대칭 탄소 원자를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 경우 본 발명은 D-형태, L-형태 및 D,L-혼합물에 관한 것이고 다수의 비대칭 탄소 원자를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 경우, 부분입체이성질체 형태 및 본 발명은 상기 각 입체이성질체 형태 및 라세미체를 포함하는 그의 혼합물로 확장된다. 비대칭 탄소를 가지고 일반적으로 라세미체로 수득되는 일반 화학식 (I)의 화합물은 통상적인 방법에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 입체 특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 그러나, 상응하는 광학적으로 활성인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 화합물이 최종 화합물로서 수득되도록, 출발부터 광학적으로 활성인 화합물을 또한 사용할 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물의 입체이성질체는 하기 제시된 하나 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다:
ⅰ) 하나 이상의 시약이 그의 광학적으로 활성인 형태로 사용될 수 있다.
ⅱ) 금속 촉매와 함께 광학적으로 순수한 촉매 또는 키랄 리간드가 환원 공정에 사용될 수 있다. 상기 금속 촉매는 로듐, 루테늄, 인듐 등일 수 있다. 상기 키랄 리간드는 바람직하게는 키랄 포스핀 (chiral phosphines)일 수 있다. (Principles of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
ⅲ) 입체이성질체들의 혼합물은 키랄 산 (chiral acids) 또는 키랄 아민 (chiral amines) 또는 키랄 아미노 알코올 (chiral amino alcohols), 키랄 아미노산 (chiral amino acids)과 부분입체이성질체 염을 형성시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 분리 (resolve)될 수 있다. 부분입체이성질체들의 결과 혼합물 (resulting mixture)은 분별 결정화, 크로마토그래피 등과 같은 방법으로 분리된 다음, 상기 유도체를 가수분해함으로써 광학적으로 활성인 생성물을 단리 (isolating)하는 추가의 단계를 수행할 수 있다.
ⅳ) 상기 입체이성질체들의 혼합물은 미생물 분리와 같은 기존의 방법으로 분리되고, 키랄 산 또는 키랄 염기에 의해 형성된 상기 부분입체이성질체 염을 분리할 수 있다.
사용될 수 있는 키랄 산은 타르타르산, 만델산, 락트산, 캄포르술폰산, 아미노산 등일 수 있다. 사용될 수 있는 키랄 염기는 신코나 알칼로이드 (cinchona alkaloids), 브루신 (brucine) 또는 리신, 아르기닌과 같은 염기성 아미노산 등일 수 있다. 기하학적 이성질체를 포함하는 일반 화학식 (I)의 화합물의 경우 본 발명은 상기 모든 기하학적 이성질체에 관한 것이다.
키랄 HPLC 방법
방법 A:
컬럼: CHIRALPAK AD-H (250X4.6) mm 5㎛; 용매 A = 50.0% MeOH, B = 49.9% ACN, C = 0.1% DEA; 등용매 유속 (Isocratic Flow) = 1.5 mL/분 T = 25 ℃.
방법 B:
컬럼: CHIRALPAK AD-H (250X4.6) mm 5㎛; 용매 A = 99.9% MeOH, B = 0.1% DEA; 등용매 유속 = 0.8 mL/분 T = 25 ℃.
본원에서 다음과 같은 약어가 사용된다:
ACN : 아세토니트릴
CCl4 : 카본 테트라클로리드
CDCl3 : 중수소화 클로로포름
DCM : 디클로로메탄
DCC : N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DEA : 디에틸아민
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
EDC : 에틸렌 디클로리드
HATU : 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl : 염산
K2CO3 : 포타슘 카르보네이트
MeOH : 메탄올
NaBH4 : 소듐 보로히드리드
NaOH : 소듐 히드록시드
Na2SO4 : 소듐 술페이트
RT : 실온 (25-30 ℃)
THF : 테트라히드로푸란
실시예
본 발명의 화합물은 적절한 물질 및 조건을 사용하여 하기 실험 절차에 따라 제조되었다. 하기 실시예는 예시로서 제공되고, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
제조 1: 4 - 클로로메틸 -1- 메틸 -1 H - 피라졸 히드로클로리드 (I-1)
Figure pct00029
단계-1: THF (100 mL) 중 1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르 (35.0 g, 0.25 mole)의 용액에 THF (100 mL) 용액 중 소듐 히드리드 (17.38 g, 0.43 mole)의 현탁액이 N2 하에 25 ℃에서 첨가되었고, 1시간 동안 교반되었다. 메틸 아이오다이드 (24 mL, 0.38 mole)가 RT에서 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 6시간 동안 60-65 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물이 얼음물 (200 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 상 (organic phase)이 물 (50 mL), 브라인 (brine) 용액 (50 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트가 수득되었다.
수득율: 32.36 g (83 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.30 - 1.33 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.25 - 4.30 (q, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H); 질량 (m/z): 155.0 (M+H)+.
단계-2: 리튬 알루미늄 히드리드 (320 mL, 0.32 mole, THF 중 1M)가 THF (300 mL) 중 에틸 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (32.34 g, 0.21 mole)의 차가운 용액에, N2 대기에서 교반 하에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT로 가온되었고, 3시간 동안 더 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 0 ℃로 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물 (25 mL)로 처리되었다. 상기 혼합물이 셀라이트 베드 (celite bed)를 통해 여과되었고, 진공하에 농축되어, 조질 (crude) 화합물이 수득되었고, 이는 플래시 크로마토그래피 (flash chromatography) (에틸 아세테이트: 메탄올 (98:2))로 추가로 정제되어 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올이 제공되었다.
수득율: 14.66 g (62 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.98 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.45 (s, 1H); 질량 (m/z): 113.1 (M+H)+.
단계-3: N2 대기하에 DCM (100 mL) 중 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-메탄올 (8.61 g, 0.076 mole)의 차가운 용액에, 티오닐 클로리드 (8.7 mL, 0.12 mole)가 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT로 가온되었고, 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 23 - 25 ℃에서 진공하에 농축되어 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 12.77 g (99 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.76 - 4.79 (t, 1H), 4.88 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H).
제조 2: 4 - 브로모메틸 -2- 플루오로피리딘 (I-2)
Figure pct00030
25 ℃에서 N2 대기하에 CCl4 (200 mL) 중 2-플루오로-4-메틸피리딘 (75.0 g, 0.675 mole)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (160 g, 0.90 mole) 및 벤조일 퍼옥시드 (24.52 g, 0.101 mole)가 첨가되었다. 상기 반응 물질 (reaction mass)이 85 ℃로 서서히 가열되었고, 상기 온도에서 5시간 동안 교반되었다. RT로 냉각 후에 상기 반응 물질이 진공하에 여과되었고, CCl4 (50 mL)로 세척되었다. 상기 여과물 (filtrate)이 진공하에 농축되어서 조질 잔류물 (crude residue)이 수득되었고, 이는 에틸 아세테이트: n-헥산 (02: 98)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 35.2 g (27 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.71 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.42 - 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 190.0 (M+H)+, 192.1 (M+H)+.
제조 3: 4 - 브로모메틸 -2,5- 디플루오로피리딘 (I-3)
Figure pct00031
단계-1: N2하에 THF (5 mL) 중 2,5-디플루오로이소니코틴산 (0.5 g, 0.003 mole)의 0 ℃의 차가운 용액에, 리튬 알루미늄 히드리드 (THF 중 1 M, 3.7 mL, 0.0037 mole)가 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT로 가온되었고, 1.5시간 동안 추가로 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 0 ℃로 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었고, 물 (0.5 mL)로 처리되었다. 상기 혼합물이 셀라이트 베드를 통해 여과되었고, 진공하에 농축되어, (2,5-디플루오로피리딘-4-일)-메탄올이 수득되었다.
수득율: 0.45 g (98 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.60 (s, 2H), 4.96 (bs, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); 질량 (m/z): 145.9 (M+H)+.
단계-2: N2하에 DCM (10 mL) 중 (2,5-디플루오로피리딘-4-일)-메탄올 (0.45 g, 0.003 mole)의 0 ℃의 차가운 용액에, 포스포러스 트리브로미드 (phosphorus tribromide) (0.44 mL, 0.0037 mole)가 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT로 가온되었고, 1.5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 DCM (75 mL)으로 희석되었고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (20 mL)로 처리되었고, 분배되었다 (partitioned). 유기 층이 물 (20 mL), 브라인 용액 (20 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 유기 상이 진공하에 농축되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 0.23 g (37 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 4.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); 질량 (m/z): 208.1 (M+H)+, 210.1 (M+H)+.
제조 4: 4 - 브로모메틸 -2- 클로로피리딘 (I-4)
Figure pct00032
단계- 1: 25 ℃에서 N2 하에 DMF (5 mL) 중 2-클로로이소니코틴산 (2.0 g, 0.012 mole)의 용액에, 소듐 히드리드 (0.73 g, 0.015 mole)가 첨가되었고, 0.5시간 동안 교반되었다. 메틸 아이오다이드 (1.5 mL, 0.025 mole)가 RT에서 첨가되었고, 상기 반응 혼합물이 2시간 동안 50 ℃로 가온되었다. 상기 반응 혼합물이 얼음물 (50 mL)에 용해되었고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층이 브라인 용액 (50 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 유기 상이 진공하에 농축되어, 메틸 2-클로로이소니코티네이트가 수득되었다.
수득율: 2.1 g (100 %); 질량 (m/z): 172.0 (M+H)+, 174.0 (M+H)+.
단계-2: N2 하에 THF (30 mL) 중 메틸 2-클로로이소니코티네이트 (1.7 g, 0.009 mole)의 차가운 용액에, 리튬 보로히드리드 (0.43 g, 0.019 mole)가 나누어서 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT로 가온되었고, 3시간 동안 더 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 감압 (reduced pressure)하에 농축되었고; 잔류물이 차가운 얼음물 (50 mL)에 용해되었고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층이 브라인 용액 (50 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 유기 상이 진공하에 농축되어, 조질 화합물이 수득되었고, 이는 에틸 아세테이트: n-헥산 (40: 60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되어, (2-클로로피리딘-4-일)-메탄올이 제공되었다.
수득율: 1.0 g (71 %); 1H - NMR (CDCl3, 400MHz) δ ppm: 2.29 (bs, 1H), 4.75 (s, 2H), 7.20 - 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.32 - 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 질량 (m/z): 144.0 (M+H)+, 145.9 (M+H)+.
단계-3: (2-클로로피리딘-4-일)-메탄올이 제조 3의 단계-2에서 개시된 것과 유사한 절차를 사용하여 상기 표제 화합물로 전환되었다.
수득율: 0.49 g (85 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 4.35 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.37 - 8.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H); 질량 (m/z): 205.9 (M+H)+, 208.0 (M+H)+.
제조 5: 4 - 클로로메틸 -3- 플루오로피리딘 (I-5)
Figure pct00033
단계- 1: 3-플루오로이소니코틴산이 제조 3의 단계-1에서 개시된 절차와 유사하게 (3-플루오로피리딘-4-일)-메탄올로 전환되었다.
수득율: 0.19 g (70 %); 질량 (m/z): 128.1 (M+H)+.
단계-2: N2 하에 DCM (5 mL) 중 (3-플루오로피리딘-4-일)-메탄올 (0.19 g, 0.001 mole)의 차가운 용액에, 티오닐 클로리드 (0.21 mL, 0.003 mole)가 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT로 가온되었고, 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 DCM (50 mL)으로 희석되었고, 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 (10 mL)로 처리되었다. 유기 층이 물 (20 mL), 브라인 용액 (20 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 0.12 g (56 %); 질량 (m/z): 146.0 (M+H)+, 148.0 (M+H)+.
제조 6: 1 - 클로로메틸 -2- 플루오로벤젠 (I-6)
Figure pct00034
상기 표제 화합물인, 1-클로로메틸-2-플루오로벤젠이 제조 5에 개시된 바와 같은 절차에 따라 2-플루오로벤조산으로부터 합성되었다.
수득율: 0.455 g (100 %); 질량 (m/z): 145 (M+H)+, 147.0 (M+H)+.
제조 7: 메탄술폰산 2, 3- 디플루오로 -피리딘-4- 일메틸 에스테르 (I-7)
Figure pct00035
단계-1: (2,3-디플루오로피리딘-4-일)-메탄올이, 제조 3에 개시된 바와 같은 절차에 따라 2,3-디플루오로이소니코틴산으로부터 합성되었다.
수득율: 0.16 g (29 %); 질량 (m/z): 146.0 (M+H)+.
단계-2: (2,3-디플루오로피리딘-4-일)-메탄올이 메탄술포닐 클로리드와의 반응에 의해서 상기 표제 화합물로 전환되었고, 생성물은 임의의 정제 없이 그대로 사용되었다.
수득율: 0.37 g (68 %).
제조 8: 1 - 클로로메틸 -3- 메톡시벤젠 (I-8)
Figure pct00036
단계-1: DMF (15 mL) 중 3-히드록시벤즈알데히드 (3.0 g, 0.025 mole)의 용액에 K2CO3 (10.18 g, 0.073 mole) 및 메틸 아이오다이드 (6.93 g, 0.049 mole)가 RT에서 첨가되었고, 12시간 동안 질소 대기하에 교반되었다. 반응 혼합물이 물 (50 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 상기 유기 층이 Na 2 SO 4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 3-메톡시벤즈알데히드가 수득되었다.
수득율: 3.11 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.87 (s, 3H), 7.17 - 7.20 (m, 1H), 7.40 - 7.41 (m, 1H), 7.43 - 7.46 ( m, 2H), 9.98 (s, 1H).
단계-2: THF (10 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중 3-메톡시벤즈알데히드 (3.11 g, 0.022 mole)의 용액에, NaBH4 (1.43 g, 0.042 mole)가 0 - 10 ℃에서 질소 대기 하에 부분별로 (portion wise) 첨가되었다. 첨가 후에, 반응 혼합물이 RT에서 12시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 진공하에 농축되었고, 물 (50 mL)로 퀀칭되었다. 수성 층이 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 상기 유기 층이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, (3-메톡시-페닐)-메탄올이 수득되었다.
수득율: 2.95 g (93 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.85 (s, 3H), 4.69 - 4.71 (m, 2H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.96 - 6.97 (m, 2H), 7.28 - 7.32 (m, 1H).
단계-3: 상기 표제 화합물이 상기 제조 5에서 개시된 절차에 의해 (3-메톡시페닐)-메탄올로부터 합성되었다.
수득율: 3.03 g (78 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.82 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.85 - 6.88 (m, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H).
제조 9: tert -부틸 4-아미노-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00037
단계 1: tert -부틸 4- 트리메틸실라닐옥시 -3,6- 디히드로 -2H-피리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00038
클로로트리메틸실란 (16.3 g, 0.15 mole)이 25 ℃에서 20분 내에 N2 하에 35 mL의 DMF 중 tert-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (25.0 g, 0.12 mole), 트리에틸아민 (42.6 mL, 0.31 mole)의 혼합물에 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 물질이 90 - 92 ℃로 가열되었고, 20시간 동안 유지되었다. 반응 물질이 25 ℃로 냉각되었다. n-헥산 (120 mL)이 상기 반응 물질에 첨가되었고, 포화된 소듐 비카르보네이트 용액 (60 mL)으로 중화되었다. 유기 층이 분리되었고, 포화된 소듐 비카르보네이트 용액, 물 및 브라인 용액으로 세척되었다. 상기 유기 층이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 45 ℃에서 진공하에 농축되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다. 수득율: 33.3 g (66 %)
단계 2: tert -부틸-3- 플루오로 -4-옥소-피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00039
tert-부틸 4-트리메틸실라닐옥시-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (33.3 g, 0.12 mole)가 RT에서 15분내에 250 mL의 아세토니트릴 중 Selectfluor® (30.6 g, 0.086 mole)로 적상으로 첨가되었다. 상기 반응은 발열 반응이었고, 상기 반응 물질 온도를 60 ℃로 올리고, 맑은 용액이 수득되었다. 첨가 후에, 상기 반응 물질이 RT에서 10시간 동안 N2 하에 교반되었다. 상기 반응 물질이 200 mL의 에틸 아세테이트로 희석되었고, 브라인 용액 (100 mL x 2)으로 세척되었다. 유기 층이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 45 oC에서 진공하에 rota vac에서 농축되어 잔류물이 수득되었고, 이는 에틸 아세테이트:헥산 (40: 60)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 15.2 g (55%);
단계 3: tert -부틸-4-( 벤질아미노 )-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00040
EDC (50 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 0.0138 mole, 단계 2에서 수득됨)의 맑은 용액에, 벤질 아민 (1.77 g, 0.016 mole)이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (5.86 g, 0.276 mole)가 10 ℃에서 첨가되었다. 첨가 후에, 반응 물질이 12시간 동안 N2 하에 RT에서 교반되었다. 상기 반응 물질이 물로 퀀칭되었고, 가성소다 용액 (lye solution)으로 염기화되었고 (basified), 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 상기 유기 층이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 조질 잔류물이 수득되었고, 이는 에틸 아세테이트:헥산 (20: 80)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어, tert-부틸 4-(벤질아미노)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트가 시스- 및 트란스-부분입체이성질체로 각각 제공되었다.
트란스-부분입체이성질체 (3a):
Figure pct00041
수득율: 0.370 g (8.8 %);
1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.60 - 1.70 (m, 2H), 1.96 - 1.99 (m, 1H), 2.79 - 2.91 (m, 3H), 3.78 - 3.81 (m, 1H), 3.88 - 3.91 (m, 2H), 4.22 - 4.27 (m, 1H), 4.36 - 4.39 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 5H); 질량 (m/z): 309.2 (M+H)+.
시스-부분입체이성질체 (3b):
Figure pct00042
수득율: 2.02 g (47 %);
1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.44 - 1.68 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 2H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 3.76 - 3.77 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 5H); 질량 (m/z): 309.2 (M+H)+.
상기 단계-3으로부터 수득된 트란스-부분입체이성질체 (3a)는 키랄 HPLC '방법 A'를 사용하여 키랄 분리시켜서 2개의 거울상이성질체가 제공되었다. 트란스-거울상이성질체-I은 체류 시간 (retention time) 6.86분에 용출되었고, 트란스-거울상이성질체-II는 체류 시간 11.96분에 용출되었다.
유사하게, 단계-3으로부터 수득된, 시스 부분입체이성질체 (3b)는 키랄 HPLC '방법 B'를 사용하여 키랄 분리시켜서 2개의 거울상이성질체가 제공되었다. 시스-거울상이성질체-I은 체류 시간 5.76분에 용출되었고, 시스-거울상이성질체-II는 체류 시간 6.98분에 용출되었다.
단계-4: 시스 - tert -부틸 4-아미노-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 시스 -이성질체-I) (I-9a)
메탄올 (50 mL) 중 시스-거울상이성질체-I (단계-3에서 수득됨, 2.0 g, 0.06 mole, 상기 단계에서 수득됨)의 용액에, 10 %의 Pd/C (1.0 g, 0.5 v)가 한번에 첨가되었고, 2시간 동안 H2 기체 버블링 (gas bubbling) 하에 교반되었다. 반응 혼합물이 셀라이트를 통해 여과되었고, 여과물이 진공하에 농축되어 시스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (시스-이성질체-I)가 수득되었다.
수득율: 1.2 g (85 %); 1H - NMR ( DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.50 - 1.54 (m, 2H), 1.69 - 1.70 (m, 2H); 2.76 - 2.80 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.45 - 4.63 (m, 1H); 질량 (m/z): 219.1 (M+H)+.
단계-5: 시스 - tert -부틸 4-아미노-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 시스 -이성질체-II) (I-9b)
시스-거울상이성질체-II (단계 3으로부터 수득됨)가 상기 단계 4에 개시된 절차에 의해 탈벤질화되어 (debenzylated), 시스-tert 부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (시스-이성질체 II)가 수득되었다.
수득율: 1.1 g (83.5 %); 1H - NMR ( DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.38 (s, 9H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.71 - 2.81 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H); 질량 (m/z): 219.1 (M+H)+.
단계-6: 트란스 - tert -부틸 4-아미노-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 트란스 -이성질체-I) (I-9c)
트란스-거울상이성질체-I (단계-3으로부터 수득됨)이 상기 단계 4에서 개시된 절차에 의해 탈벤질화되어, 트란스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (트란스-이성질체-I)가 수득되었다.
수득율: 0.33 g (96 %);1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.55 - 1.57 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.89 - 2.91 (m, 1H), 4.01 - 4.05 (m, 1H), 4.13 - 4.14 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 1H); 질량 (m/z): 219.1 (M+H)+.
단계-7: 트란스 - tert -부틸 4-아미노-3- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트 ( 트란스 -이성질체-II) (I-9d)
트란스-거울상이성질체-II (단계-3으로부터 수득됨)가 상기 단계 4에서 개시된 절차에 의해 탈벤질화되어, 트란스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (트란스-이성질체-II)가 수득되었다.
수득율: 0.31 g (95 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 1.52 - 1.57 (m, 2H), 1.86 - 1.89 (m, 2H), 2.75 - 2.80 (m, 2H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 3.98 - 4.04 (m, 1H), 4.11 - 4.16 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 1H); 질량 (m/z): 219.1 (M+H)+.
제조 10: 2 , 2, 2- 트리플루오로 -1-(4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일)- 에탄온 (I-10)
Figure pct00043
DMF (200 mL) 중 4-플루오로인돌 (28.75 g, 0.213 mole (Org . Synth . 1985, 63, 214에서와 같이 제조됨)의 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 (73.50 g, 0.349 mole)이 0 ℃에서, 질소 대기하에 천천히 적상으로 첨가되었다. 첨가의 완료 후에, 상기 반응 혼합물이 RT에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물이 0 - 10 ℃로 냉각되었고, 차가운 얼음물 (500 mL)로 천천히 퀀칭되었다. 반응 물질이 30분 동안 교반되었다. 이와 같이 수득된 고형물이 여과되었고, 물 (500 mL) 이후 n-헥산 (500 mL)으로 세척되었다. 결과의 고형물이 진공하에 건조되어 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 37.25 g (75 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ ppm: 7.03 - 7.07 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.91 (s, 1H); 질량 (m/z): 230 (M-H)+. 화학식 (I)의 화합물의 실시예의 제조
실시예 1:
N-[( 1 S ,2 S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 일메틸 )-4- 플루오로 -1 H -인돌-3-카르복사미드
Figure pct00044
단계- 1: 1 -[1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 일메틸 )-4- 플루오로 -1 H -인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄온
Figure pct00045
N2 하에 DMF (100 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄온 (I-10, 13.30 g, 0.057 mole)의 차가운 용액에 K2CO3 (47.06 g, 0.34 mole), 4-클로로메틸-1-메틸-1H-피라졸 히드로클로리드 (13.07 g, 0.078 mole)가 첨가되었고, 상기 내용물 (contents)이 RT에서 밤새 교반되었다. 반응 혼합물이 차가운 얼음물 (1000 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (250 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 층이 물 (200 mL x 3), 브라인 용액 (100 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 유기 상이 진공하에 농축되어 조질 화합물이 수득되었고, 이는 (에틸 아세테이트: n-헥산 (80:20))을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되어, 1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄온이 제공되었다.
수득율: 17.23 g (92 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 3.88 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H); 질량 (m/z): 326.2 (M+H)+.
단계- 2: 1 -(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 일메틸 )-4- 플루오로 -1 H -인돌-3- 카르복실산
Figure pct00046
1-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-일]-2,2,2-트리플루오로에탄온 (21.39 g, 0.066 mole) 및 4N의 수성 NaOH (27.07 g, 0.67 mole)의 혼합물이 98 - 100 ℃로 5시간 동안 가열되었다. 반응 물질이 5 - 10 ℃로 냉각되었고, 100 mL의 차가운 얼음물로 희석되었다. 수성 층이 아세트산에 의해 pH ~ 5로 5 - 10 ℃에서 산성화되었다. 그러므로 수득된 고형물이 여과되었다. 상기 고형물이 에틸 아세테이트: 메탄올 (80:20)의 혼합물로부터 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산이 수득되었다.
수득율: 16.71 g (93 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 3.75 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); 질량 (m/z): 274.3 (M+H)+.
단계-3: N-[( 1 S ,2 S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-1-(1- 메틸 -1 H - 피라졸 -4- 일메틸 )-4-플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드
15분 동안 교반된 DMF (120 mL) 중 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 (16.70 g, 0.061 mole) 및 HATU (29.21 g, 0.077 mole)의 용액에 (1S,2S) 2-아미노 시클로헥산올 히드로클로리드 (11.28 g, 0.074 mole) 및 DIPEA (49 mL, 0.28 mole)가 RT에서 15분 간격으로 첨가되었다. DIPEA의 첨가 동안, 반응 물질은 발열이었다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물이 밤새 RT에서 교반되었다. 반응 물질이 물 (800 mL)로 천천히 퀀칭되었고, 1시간 동안 교반되었다. 수득된 고형물이 여과되었고, 물 (1000 mL)로 세척되었다. 상기 고형물이 에틸 아세테이트: 메탄올 (80:20)의 혼합물로부터 추출되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 고형물이 수득되었다. 상기 고형물이 에틸 아세테이트 (700 mL)에 용해되었고, 60 ℃에서 교반되었고, 여과되어, 임의의 용해되지 않은 입자가 제거되었다. 상기 여과물이 진공하에 농축되어, 상기 표제의 생성물이 수득되었다.
수득율: 17.64 g (78 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.17 - 1.24 (m, 4H), 1.59 - 1.65 (m, 2H), 1.86 - 1.88 (m, 1H), 1.96 - 1.98 (m, 1H), 3.59 - 3.61 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.70 - 4.71 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 6.90 - 6.95 (m, 1H), 7.18 - 7.22 (m, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.50 - 7.52 (d, J = 8.27 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); 질량 (m/z): 371.2 (M+H)+,
Figure pct00047
= + 34.8°.
실시예 2:
N-[( 1 S ,2 S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-1-(2- 클로로피리딘 -4- 일메틸 )-4- 플루오 로-1 H -인돌-3-카르복사미드
Figure pct00048
단계- 1: 4 - 플루오로 -1 H -인돌-3- 카르복실산
Figure pct00049
2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-1H-인돌-3-일)-에탄온 (I-10, 18.49 g, 0.080 mole), 4N의 수성 NaOH (200 mL, 0.80 mole)가 RT에서 첨가되었고, 3시간 동안 100 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물이 RT로 냉각되었고, 차가운 얼음물 (200 mL)로 희석되었다. 상기 수성 층이 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 세척되었고, 묽은 (dilute) HCl로 pH ~ 4로 산성화되었다. 수득된 고형물이 여과되었고, 물과 n-헥산으로 각 100 mL로 개별적으로 세척되었다. 상기 고형물이 진공하에 건조되었다.
수득율: 5.43 g (38 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 6.84 - 6.89 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 12.05 (m, 1H); 질량 (m/z): 180.2 (M+H)+.
단계-2: N-[( 1 S ,2 S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-4- 플루오로 -1 H -인돌-3- 카르복사미드
Figure pct00050
25 ℃에서 N2 하에 DMF (15 mL) 중 상기 단계에서 수득된 4-플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 (0.39 g, 0.002 mole)의 용액에, HATU (0.99 g, 0.0026 mole), (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 히드로클로리드 (0.39 gm, 0.0026 mole), DIPEA (1.5 mL, 0.0026 mole)가 각각 5분 간격으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 물 (50 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층이 브라인 용액 (20 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 조질의 잔류물이 수득되었고, 이는 플래시 크로마토그래피 (메탄올 : 클로로포름 (03: 97))에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 0.43 g (73 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.17 - 1.25 (m, 4H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 3.37 - 3.39 (m, 1H), 3.59 - 3.64 (m, 1H), 4.73 - 4.74 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 7.28 - 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.45 (t, 1H), 7.91 - 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.88 (s, 1H); 질량 (m/z): 277.1 (M+H)+.
단계 3: N-[(1 S ,2 S )-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드
25 ℃에서 N2 하에 DMF (5 mL) 중 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (0.24 g, 0.0008 mole)의 용액에, 포타슘 카르보네이트 (0.37 g, 0.0026 mole), 포타슘 아이오다이드 (0.014 g, 0.00008 mole), 4-브로모메틸-2-클로로피리딘 (I-4, 0.25 g, 0.0012)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물이 RT에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물이 얼음물 (50 mL)로 퀀칭되었고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 유기 층이 브라인 용액 (50 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 유기 상이 진공하에 농축되어, 조질의 잔류물이 수득되었고, 이는 메탄올: 클로로포름 (02:98)을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 1.0 g (76 %); 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.27 - 1.44 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.33 - 8.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 질량 (m/z): 402.2 (M+H)+.
실시예 3 내지 19: 실시예 3 내지 19의 화합물은, 몇가지 중요하지 않은 변형을 가지고, 실시예 1 및 2에서 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 20:
N-[( 1 S ,2 S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-1-(2- 메틸술파닐 -피리딘-4- 일메틸 )-4,7-디플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드
Figure pct00057
THF (10 mL) 중 N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (실시예 8, 0.050 g, 0.00012 mole)의 현탁액에, 소듐 티오메톡시드 (0.020 g, 0.00029 mole)가 첨가되었고, 3시간 동안 60 ℃로 가온되었다. 반응 혼합물이 RT로 냉각되었고, 물로 퀀칭되었다. 수성 층이 에틸 아세테이트 (25 mL x 3)로 추출되었다. 상기 유기 층이 Na2SO4 상에서 건조되었고, 진공하에 농축되어, 조질의 잔류물이 수득되었고, 이는 에틸 아세테이트를 사용하는 분취 (preparative) TLC에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 9.0 mg (16.5 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.24 (m, 5H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.94 - 1.97 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.34 - 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.71 - 6.73 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.35 - 8.36 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 432.2 (M+H)+.
실시예 21:
N-[( 1 S ,2 S )-2- 히드록시시클로헥실 ]-1-(2- 메틸술파닐 -피리딘-4- 일메틸 )-4- 플 루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드
Figure pct00058
상기 표제 화합물은 몇가지 중요하지 않은 변형을 갖는 실시예 7을 사용하여 실시예 20에 개시된 바와 같은 실험 절차에 의해 제조되었다.
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.18 - 1.23 (m, 4H), 1.33 - 1.35 (m, 1H), 1.60 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 1.89 (m, 1H), 1.97 - 1.99 (m, 1H), 3.33 - 3.38 (m, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 4.70 - 4.71 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.79 - 6.81 (m, 1H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 1H), 7.51 - 7.55 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.34 - 8.35 (m, 1H); 질량 (m/z): 413.51 (M+H)+.
실시예 22:
시스 -N-(3-플루오로피페리딘-4- 일 )-1-(2-플루오로피리딘-4- 일메틸 )-4,7- 디 플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I)
Figure pct00059
단계 1: 시스- tert -부틸 4-{[4,7- 디플루오로 -1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-1 H -인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 ( 이성질 체-I)
상기 표제 화합물이 1-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 및 시스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로-피페르딘-1-카르복실레이트 (이성질체-I), (I-9a)를 사용하여 상기 실시예 1 단계 (2)에 개시된 절차에 의해 합성되었다. 상기 수득된 조질의 생성물이 플래시 크로마토그래피 (메탄올: DCM (1: 99))에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 1.0 g (83 %). 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.40 ( s, 9H), 1.68 - 1.74 (m, 2H), 2.81 - 3.25 (m, 2H), 3.90 - 4.05 (m, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 4.75 - 4.87 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.99 - 8.02 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.20 (m, 1H); 질량 (m/z): 507.2 (M+H) +.
단계 2: 시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I)
N2 하에 DCM (10 mL) 중 상기 화합물 (0.675 g, 1.328 moles)의 0 - 10 ℃의 차가운 용액에, 에테르성 HCl (33 % w/w, 0.243 g, 6.64 moles)이 천천히 첨가되었다. 첨가 후에, 반응 물질을 25 ℃로 하고, 2시간 동안 교반되었다. 반응 물질이 진공하에 농축되었다. 상기 반응 물질이 디에틸 에테르 (5 mL x 2)로 분쇄되었고 (triturated), 상기 용매를 따라버리고, 고형물이 진공하에 건조되어, 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 0.650 g (96.5 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.88 - 2.01 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 5.01 - 5.13 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 1H); 질량 (m/z): 407.2 M+H)+.
실시예 23:
시스 -N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,7- 디 플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
Figure pct00060
단계 1: 시스- tert -부틸 4-{[4,7- 디플루오로 -1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-1 H -인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 ( 이성질 체-II)
상기 표제 화합물이 1-(2-플루오로-피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 및 시스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로-피페르딘-1-카르복실레이트 (이성질체-II), (I-9b)를 사용하여 실시예 1 단계 (2)에 개시된 절차에 의해 합성되었다. 상기 수득된 조질의 생성물이 플래시 크로마토그래피 (메탄올: DCM (1: 99))에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 0.092 g (85 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 ( s, 9H), 1.86 - 1.88 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz,1H); 질량 (m/z): 507.2 (M+H) +.
단계 2: 시스 -N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
상기 표제 화합물이 tert-부틸 4-{[4,7-디플루오로-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (이성질체-II)를 사용하여 실시예 22, 단계 2에 개시된 절차에 의해 합성되었다.
수득율: 0.039 gm (97.2 %). 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.87 - 2.04 (m, 2H), 3.12 - 3.18 (m, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 2H), 4.30 - 4.38 (m, 1H), 5.01 - 5.13 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.86 - 6.94 (m,2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (m, 2H), 8.60 - 8.63 (m, 1H), 9.06 - 9.08 (m, 1H); 질량 (m/z): 407.2 (M+H)+.
실시예 24:
트란스 -N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,7-디플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I)
Figure pct00061
단계 1: 트란스 - tert -부틸 4-{[4,7- 디플루오로 -1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-1 H -인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (이성질체-I)
상기 표제 화합물이 1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 및 트란스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로피페르딘-1-카르복실레이트 (이성질체-I), (I-9c)를 사용하여 상기 실시예 1, 단계 (2)에 개시된 절차에 의해 합성되었다. 상기 수득된 조질의 생성물이 플래시 크로마토그래피 (메탄올: DCM (1: 99)에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 0.05 g (60 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.47 (s, 9H), 1.58 - 1.62 (m, 2H), 2.22 - 2.26 (m, 1H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 3.79 - 3.82 (m, 1H), 4.38 - 4.40 (m, 1H), 4.41 - 4.54 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.89 (m, 3H), 7.14 - 7.21 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 507.3 (M+H).
단계 2: 트란스 -N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I)
상기 표제 화합물이 트란스-tert-부틸 4-{[4,7-디플루오로-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (이성질체-I)를 사용하여 상기 실시예 22, 단계 (2)에 개시된 절차에 의해 합성되었다.
수득율: 0.035 g (90 %). 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 3.12 - 3.18 (m, 1H), 3.26 - 3.29 (m, 2H), 3.56 - 3.59 (m, 1H), 4.33 - 4.34 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 9.05 (bs, 1H), 9.25 (bs, 1H); 질량 (m/z): 407.2 (M+H)+.
실시예 25:
트란스 -N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,7-디플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
Figure pct00062
단계 1: 트란스 - tert -부틸 4-{[4,7- 디플루오로 -1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-1 H -인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 ( 이성질 체-II)
상기 표제 화합물이 1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복실산 및 트란스-tert-부틸 4-아미노-3-플루오로-피페르딘-1-카르복실레이트 (이성질체-II), (I-9d)를 사용하여 상기 실시예 1, 단계 (2)에 개시된 절차에 의해 합성되었다. 상기 수득된 조질의 생성물이 플래시 크로마토그래피 (메탄올: DCM (1: 99)에 의해 추가로 정제되어, 상기 표제 화합물이 수득되었다.
수득율: 0.05 g (90 %). 1H - NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm: 1.48 ( s, 9H), 1.86 - 1.88 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 4.28 - 4.38 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.85 - 6.88 (m, 3H), 7.36 - 7.51 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.16 - 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 질량 (m/z): 507.2 (M+H) +.
단계 2: 트란스 -N-(3- 플루오로피페리딘 -4-일)-1-(2- 플루오로피리딘 -4- 일메틸 )-4,7-디플루오로-1 H -인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II)
상기 표제 화합물이 트란스-tert-부틸 4-{[4,7-디플루오로-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-카르보닐]-아미노}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (이성질체-II)를 사용하여 실시예 22, 단계 (2)에 개시된 절차에 의해 합성되었다.
수득율: 0.035 g (90 %). 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.78 - 1.82 (m, 1H), 2.11 - 2.13 (m, 1H), 3.13 - 3.18 (m, 1H), 3.25 - 3.29 (m, 2H), 3.55 - 3.59 (m, 1H), 4.33 - 4.34 (m, 1H), 4.78 - 4.92 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.19 - 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.35 - 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.05 (bs, 1H), 9.24 (bs, 1H); 질량 (m/z): 407.2 (M+H) +.
실시예 26 내지 46: 실시예 26 내지 46의 화합물이, 몇가지 중요하지 않은 변형을 가지고, 실시예 22-25에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라 제조되었다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 47
시스 -N-(3-플루오로피페리딘-4- 일 )-1-(2-플루오로피리딘-4- 일메틸 )-4,7- 디플루오로 -1 H -인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II)
Figure pct00071
실시예 23의 화합물 (0.033 g, 0.000074 moles)이 차가운 얼음물 (5.0 mL)에 용해되었고, pH가 2M의 소듐 비카르보네이트 용액 (0.5 mL)을 사용하여 5 - 10 ℃에서 ~ 8.0으로 조정되었다. 수성 층이 디클로로메탄 (5 mL x 3)으로 추출되었다. 상기 조합된 유기 상이 물 (5 mL), 브라인 용액 (5 mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었다. 상기 유기 상이 진공하에 농축되어, 상기 표제 화합물이 제공되었다.
수득율: 0.030 g (99.3 %); 1H - NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm: 1.62 - 1.68 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.67 - 2.81 (m, 2H), 2.93 - 2.96 (m, 1H), 3.08 - 3.14 (m, 1H), 4.05 - 4.14 (m, 1H), 4.60 - 4.72 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 6.97 - 7.03 (m, 2H), 7.87 - 7.91 (t, 1H), 8.16 - 8.19 (m, 2H); 질량 (m/z): 407.2 (M+H)+.
실시예 48 내지 71: 실시예 48 내지 71의 하기 화합물들은 실시예 47에 개시된 바와 같은 실험 절차에 따라 실시예 22 내지 46의 히드로클로리드 염 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
생물학적 데이터
실시예 72:
무스카린 M1 수용체에 대한 알로스테릭 역가 (potency) EC 50 값의 결정
재조합 인간 무스카린 M1 수용체 및 pCRE-Luc 리포터 시스템 (reporter system)을 발현하는 안정한 CHO 세포주가 세포-기반 분석 (cell-based assay)에 사용되었다. 이 분석은 GPCRs에 대한 화합물의 결합을 결정하기 위한 비-방사성 (non-radioactive) 기반 접근법을 제공한다. 이 특이적 분석에서, 상기 수용체의 활성화 또는 억제에 의해 조절되는 세포내 시클릭 AMP 수준이 측정된다. 상기 재조합 세포는 cAMP 반응 요소의 제어 하에 루시퍼라제 리포터 유전자 (luciferase reporter gene)를 갖는다.
상기 세포는 10% 우태아 혈청 (fetal bovine serum: FBS)을 함유하는 Hams F12 배지에서 96웰 투명 바닥 백색 플레이트 (clear bottom white plates)에서 성장되었다. 화합물 또는 표준 작용제의 첨가에 앞서, 세포를 밤새도록 혈청 절식시켰다 (serum starved). 시험 화합물의 증가하는 농도가 OptiMEM 배지에서 아세틸콜린의 EC20과 함께 세포에 첨가되었다. 인큐베이션은 37℃의 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 지속되었다. 배지를 제거하고, 세포를 인산염 완충 식염수 (phosphate buffered saline)로 세척하였다. 상기 세포를 용해시키고 (lysed), 광도계 (Luminometer)에서 루시퍼라제 활성이 측정되었다. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 발광 유닛 (Luminescence units)이 화합물 농도에 대해 플로팅되었다. 상기 화합물의 EC50 값은 아세틸콜린의 EC20의 존재하에 루시퍼라제 활성을 50%까지 자극하는데 필요한 농도로 정의되었고, 그 결과는 하기 표 1에 제공되었다.
Figure pct00080
실시예 73:
단백질 결합 분석
혈장, 뇌 균질물 (brain homogenate) 및 간 미크로좀 (liver microsomes)에서 새로운 화합물 (chemical entities)의 결합되지 않은 분획 (unbound fractions)은 HT 투석 (high-throughput dialysis)을 사용하여 결정되었다. 간단하게, 투석막을 탈염수 (deionized water)에 20분 동안 침지시키고, 그 후 30% 에탄올을 갖는 탈염수에 15분 동안 침지시키고, 마지막으로 사용할 때까지 인산염 완충액에 침지시켰다. 막을 조립 (assembling) 전에 인산염 완충액에서 린스시켰다 (rinsed). 상기 막은 투석 조립체의 테플론 바아들 (teflon bars) 사이에 적층되었다. 시험 화합물의 원료 용액은 DMSO에서 10 mM로 제조되었고, 아세토니트릴에서 1 mM로 희석되었고, 물과 아세토니트릴 (1:1 v/v)의 혼합물에서 100 μM로 더 희석되었다. 인간 혈장 (3의 풀 (pool))은 인간 혈액 (3명의 공여자)로부터 4 ℃에서 10분 동안 4000 rpm으로 원심분리에 의해 제조되었다. 래트 및 개의 혈액은 연구 당일에 입수되었고, 원심분리하여 혈장이 수득되었다. 래트의 뇌를 분리하였고, 세척하였고, 2부피의 완충액으로 균질화시켰다 (3배 희석). 간 미크로좀은 인산염 완충액 (100 mM, pH 7.4)에서 0.5 mg/mL로 제조되었다. 투석물 (dialysate) 챔버에는 150 μL의 100 mM 인산염 완충액 (pH 7.4)이 삼중으로 (in triplicates)으로 로딩되었다. 매트릭스 (matrix) 챔버에는, 최종 농도 1 μM의 시험 화합물로 스파이크된 (spiked), 150 μL의 혈장 또는 뇌 균질물 또는 미크로좀 현탁물이 로딩되었다. 50 μL의 시료가 상기 두 챔버로부터 0시간에 제거되었다. 상기 플레이트는 밀봉되었고, 37 ℃에서 6시간 동안 100 rpm으로 인큐베이트되었다. 6시간 후에, 50 μL의 시료가 상기 두 챔버로부터 제거되었다. 동일한 부피의 완충액 또는 인간의 혈장 / 미크로좀 현탁물이 상기 혈장 / 미크로좀 및 완충액 시료로 각각 첨가되어, 분석을 위한 동일한 시료 매트릭스를 형성하였다. 상기 시료들은 내부 표준으로 플루옥세틴 (fluoxetine)을 함유하는 아세토니트릴 150 μL로 침전되었다. 모든 시료들은 4 ℃에서 10분 동안 10000 rpm으로 원심분리되었다. 상층액 (supernatants)은 LC-MS/MS에 의해 분석되었고, 그 결과는 하기 표 2에 제공되었다.
Figure pct00081
실시예 74:
설치류 (Rodent) 약물동력학 연구
수컷 Wistar 래트 (260 ± 50 그램)가 실험 동물로 사용되었다. 동물들은 폴리프로필렌 케이지에 개별적으로 수용되었다. 연구 2일 전에, 경정맥 (jugular vein) 카테터의 수술적 배치를 위해 수컷 Wistar 래트를 이소플루란으로 마취시켰다. 래트는 경구 (3 mg/kg) 및 정맥내 (intravenous: i.v.) (1 mg/kg) 투여 (n = 3/그룹)하기 위해 무작위로 나누었고, 경구 투여 (p.o.)하기 전에 밤새 금식시켰다. 그러나, 정맥내 투여로 할당된 래트는 먹이와 물이 자유롭게 (ad libitum) 제공되었다.
미리 결정된 시점에서, 경정맥을 통해 혈액이 수집되었고, 동일한 부피의 정상 식염수를 보충하였다. 수집된 혈액을 항응고제로 10 μL의 헤파린을 함유하는 표지된 에펜도르프 튜브로 옮겼다. 통상적으로 혈액 시료를 하기 시점에서 수집하였다: 투여 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간. 혈액은 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리되었다. 혈장을 분리하고, 분석할 때까지 -80℃에서 냉동 보관하였다. 상기 시험 화합물의 농도는 적합한 추출 기술을 사용하는 자격을 갖는 (qualified) LC-MS/MS 방법에 의해 혈장에서 정량화되었다. 상기 시험 화합물은 혈장에서 약 1-1000 ng/mL의 검정 범위 (calibration range) 내에서 정량화되었다. 연구 시료는 배치 (batch) 중 검정 시료 및 상기 배치를 통해 퍼져 있는 품질 제어 시료 (quality control sample)를 사용하여 분석되었다.
약물동력학 파라미터인 Cmax, AUCt, T1/2, 청소율 (clearance), 및 생체이용률 (bioavailability; %F)은 Phoenix WinNonlin 6.0.2 또는 6.0.3 버전 소프트웨어 패키지를 사용하여 표준 비-구획 (non-compartmental) 모델을 사용하는 비-구획 모델로 산출되었고, 그 결과는 하기 표 3에 제공되었다.
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
ROA - 투여 경로 (Route of Administration)
실시예 75:
설치류 뇌 침투 연구
수컷 Wistar 래트 (260 ± 40 그램)가 실험 동물로 사용되었다. 3 마리의 동물이 각 케이지에 수용되었다. 실험하는 동안 동물에게 물과 먹이를 자유롭게 제공하고, 12시간의 명/암 주기로 유지하였다.
뇌 침투는 래트에서 개별 방식 (discrete manner)으로 결정되었다. 투여하기 하루 전 날, 수컷 Wistar 래트를 순응시키고, 래트의 체중에 따라 무작위로 그룹화하였다. 각 시점 (0.5, 1 및 2 시간)에서, n=3 마리의 동물이 사용되었다.
상기 시험 화합물을 적절하게 미리 제형화하고 (preformulated), (유리 염기 당량) 3㎎/㎏으로 경구로 투여되었다. 혈액 시료는 이소플루란 마취를 사용하여 심장 천자 (puncture)를 통해 제거되었다. 상기 동물을 희생시켜 뇌 조직을 수집하였다. 혈장을 분리하고, 뇌 시료를 균질화하고, 분석할 때까지 -20℃로 냉동 보관하였다. 혈장 및 뇌에서 상기 시험 화합물의 농도는 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정되었다.
상기 시험 화합물은 적합한 추출 기술을 사용하는 자격을 가진 LC-MS/MS 방법에 의해 혈장 및 뇌 균질물에서 정량화되었다. 상기 시험 화합물은 혈장 및 뇌 균질물에서 1-500 ng/mL의 검정 범위로 정량화되었다. 연구 시료는 배치 중 검정 시료 및 상기 배치를 통해 퍼져 있는 품질 제어 시료를 사용하여 분석되었다. 뇌-혈장 비율의 정도가 산출되었고 (Cb/Cp), 그 결과는 하기 표 4에 제공되었다.
Figure pct00086
실시예 76:
대상 인식 작업 모델 (Object Recognition Task Model)
본 발명의 화합물의 인지 증진 특성 (cognition enhancing properties)은 본 모델을 사용하여 평가되었다.
수컷 Wistar 래트 (8-10 주령)가 실험동물로 사용되었다. 4 마리의 동물이 각 케이지에 수용되었다. 동물은 실험 전날부터 20% 식시 박탈 (food deprivation)로 유지되었다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 동물은 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지되었다. 상기 실험은 아크릴로 만든 개방된 필드 (field)에서 수행되었다. 래트는 1일째에 어떤 대상도 없이 1시간 동안 개별 아레나 (arenas) (개방된 필드)에 익숙해지도록 하였다.
익숙화 (familiar) (T1) 및 선택 (choice) (T2) 시험 전에, 한 그룹 12 마리의 래트에게 비히클 (vehicle)을 주고, 다른 그룹 동물 세트에게는 상기 화학식 (I)의 화합물을 주었다. 익숙화 단계 (familiarization phase; T1) 동안, 상기 래트를 상기 아레나에 개별적으로 3분 동안 넣고, 상기에서 두 개의 동일한 대상 (a1 및 a2)은 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치되었다. T1 후 24시간에, 장기 기억 테스트 (long-term memory test)를 위한 시험이 수행되었다. 상기 동일한 래트를 T1 시험에 넣었던 것과 동일한 아레나에 넣었다. 선택 단계 (choice phase; T2) 동안, 래트들에게 익숙한 대상의 사본 (a3) 및 하나의 새로운 대상 (b)이 있는 상태에서 3분 동안 상기 아레나를 탐색하도록 허용하였다. 상기 T1 및 T2 시험 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 대상의 탐색 (냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 또는 1㎝ 미만의 거리에서 상기 대상 쪽으로 코를 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의됨)이 기록되었다.
T1은 상기 익숙한 대상 (a1 + a2)을 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
T2는 상기 익숙한 대상 및 새로운 대상 (a3 + b)을 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
판별 지수 (Discriminative index) = 새로운 대상에 소비한 시간 / (새로운 및 익숙한 대상에 소비한 시간).
대상 인식 테스트는 Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59에 기재된 바와 같이 수행되었고, 그 결과는 하기 표 5에 제공되었다.
Figure pct00087
실시예 77:
대상 인식 작업 모델 - 스코폴라민 챌린지 (Scopolamine challenge)
본 발명의 화합물의 인지 증진 특성은 본 모델을 사용하여 평가되었다.
수컷 Wistar 래트 (8-10 주령)가 실험동물로 사용되었다. 4 마리의 동물이 각 케이지에 수용되었다. 동물은 실험 전날부터 20% 식시 박탈로 유지되었다. 물은 실험 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 동물은 온도 및 습도 조절된 방에서 12시간의 명/암 주기로 유지되었다. 상기 실험은 아크릴로 만든 개방된 필드에서 수행되었다. 래트는 1일째에 어떤 대상도 없이 1시간 동안 개별 아레나 (개방된 필드)에 익숙해지도록 하였다.
익숙화 (T1) 시험 전에, 래트에게 비히클 또는 비히클 및 스코폴라민 (scopolamine) 또는 화학식 (I)의 화합물 및 스코폴라민을 주었다. 익숙화 단계 (T1) 동안, 상기 래트를 아레나에 개별적으로 3분 동안 넣었고, 상기에서 두 개의 동일한 대상 (a1 및 a2)은 벽에서 10㎝ 떨어진 곳에 배치되었다. T1 후 3분에, 기억 테스트 (memory test)를 위한 시험이 수행되었다. 상기 동일한 래트를 T1 시험에 넣었던 것과 동일한 아레나에 넣었다. 선택 단계 (T2) 동안, 래트들에게 익숙한 대상의 사본 (a3) 및 하나의 새로운 대상 (b)이 있는 상태에서 3분 동안 상기 아레나를 탐색하도록 허용하였다. 상기 T1 및 T2 시험 동안, 스톱 워치를 사용하여 각 대상의 탐색 (냄새를 맡거나, 핥거나, 씹거나 또는 1㎝ 미만의 거리에서 상기 대상 쪽으로 코를 향하면서 코털을 움직이는 것으로 정의됨)이 기록되었다.
T1은 상기 익숙한 대상 (a1 + a2)을 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
T2는 상기 익숙한 대상 및 새로운 대상 (a3 + b)을 탐색하는데 소요된 총 시간이다.
판별 지수 = 새로운 대상에 소비한 시간 / (새로운 및 익숙한 대상에 소비한 시간).
Figure pct00088
실시예 78:
환경적 공포 조건화 작업 (Contextual fear conditioning task)
실험은 2일의 기간에 걸쳐 수행되었다. 1일째에, 래트들을 오페란트 행동 챔버 (operant behavior chamber)에 넣고, 2분 동안 순응시켰다. 래트들에게 피할수 없는 사지 충격 (unavoidable foot shock)을 주었다 (무조건 자극 (unconditioned stimulus: US): 3초 동안 0.5 - 0.7 mA의 전기 충격). 1분 간격으로 충격을 반복하여, 총 3회의 US를 전달하였다. 훈련 후 래트에게 비히클 또는 시험 화합물을 투여하였다. 스코폴라민 (0.3 mg/kg, s.c.)이 훈련 후 120 분에 투여되었다.
2일째에, 래트를 오페란트 행동 챔버에 넣고, 총 프리징 시간 (freezing time)을 5분 동안 기록하였다. 그 결과는 하기 도 1에 제공되었다.
실시예 79:
래트 뇌에서 피질 (cortical) sAPPα 수준의 평가
실험 절차:
수컷 Wistar 래트 (250 ± 45 그램)를 다른 치료 그룹으로 무작위로 나누었다 (그룹 당 n=5). 대조군 그룹의 래트에게 비히클 (실시예 8 및 22의 경우 99.75 %의 0.25 % 히드록시에틸셀룰로스 HHX + 0.25 %의 tween 80; 실시예 1의 경우 5 %의 Pharmasolve + 45 %의 프로필렌 글리콜 + 50 %의 폴리에틸렌 글리콜-400)의 복강내 (intraperitoneal: i.p.) 주사로 투여하였다. 치료 그룹의 래트는 시험 화합물의 1 용량을 할당하고, 시험 화합물의 단회 복강내 주사로 투여되었다 (용량 부피 2 mL/㎏). 래트를 치료하고 60분 후에 경추 탈구에 의해 희생시켰다. 뇌를 신속하게 분리하고, 피질을 -20℃에서 절개하였다. 상기 피질을 즉시 드라이 아이스에 보관하고, 무게를 재고, 효소-연결 면역흡착 분석 (Enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA)을 이용하여 sAPPα를 정량화할 때까지 -80℃로 보관하였다.
시료 제조:
1. 프로테아제 억제제 칵테일 정제 (complete mini, Roche 제조, 1정 당 8 mL)를 조직 프로세싱 (tissue processing)을 위한 완충액을 사용하기 전에 트리스 완충 식염수 (Tris Buffer Saline: TBS)에 첨가하였다.
2. 피질 조직을 해동시키고, 5배 부피의 TBS에서 균질화시키고, 상기 용액을 4℃에서 90분 동안 15,000 rpm으로 원심분리하였다.
3. 상층액을 버리고, 5배 부피의 TBS에서 균질화시켰다. 시료를 4℃에서 30분 동안 15,000 rpm으로 원심분리하였다.
4. 상층액을 버리고, 침전물은 6 M의 구아니딘 (Guanidine)-HCl을 함유하는 50 mM의 Tris 완충액 (pH: 7.6)의 10배 부피에서 초음파 처리되었다. 초음파 처리는 매회 5초씩 4회 반복되었다.
5. 결과의 혼합물은 실온에서 30분 동안 인큐베이트되었고, 4℃에서 30분 동안 15,000 rpm으로 원심분리되었다. 상층액을, 미리 코팅된 ELISA 플레이트에 첨가하기 전에, EIA 완충액으로 100배 희석시켰다.
ELISA 키트에 의한 sAPPα 측정:
sAPPα 수준에서 시험 화합물의 급성 치료의 역할을 조사하기 위해, 치료된 래트 및 치료되지 않은 래트의 뇌 균질물들로부터 수득된 시료들에서 상기 단백질의 발현이 ELISA 분석을 사용하여 측정되었다. 상기 전체 절차는 ELISA 키트 매뉴얼에 기재된 바와 같이 수행되었다 (마우스/래트 sAPPα (고도의 감수성) 분석 키트, Catalog Number: JP27419, Immuno-Biological Laboratories Co. Ltd, Hamburg, Germany).
통계 분석:
통계 분석은 Graph Pad Prism (버젼 4)을 사용하여 수행되었다. 결과는, 비히클로 치료된 래트로부터 수득된 대조군 값의 백분율로 표시되는 sAPPα의 평균±SEM 값으로 표시되었다. 치료 후에 통계적 유의성 (statistical significance)은 One-Way ANOVA 후에 Dunnett 사후 검정을 사용하여 평가되었고, 상기 유의성 수준은 p 값이 0.05 미만으로 설정되었고, 그 결과는 하기 표 7에 제공되었다.
Figure pct00089
값은 평균 ± SEM (n=5/ 그룹)이다. ** p<0.01 대 비히클 (Dunnett 사후 검정).
실시예 80:
전두엽 피질에서 뇌혈류량의 조절:
래트를 이용하여 뇌혈류량의 조절에서 시험 화합물의 효과가 평가되었다.
래트는 적어도 7일 동안 실험실 환경에 익숙해지도록 하였다. 래트 (300 - 350 그램)는 조절된 환경 (온도 = 21 ± 3 ℃; 습도 = 30-70 %)에서 4마리의 그룹에 수용되었고, 07:00 AM에 조명이 켜지는 12시간의 명/암 사이클로 유지되었다. 먹이와 물은 자유롭게 제공되었다.
래트를 12% 우레탄 (urethane) (i.p.)으로 마취시켰다. 동물의 중심 체온 (body core temperature)을 가열 패드 및 직장 (rectal) 온도 프로브를 통해 37℃로 유지시켰다. 뒷 다리 (hind limb)의 복부 측면 중 하나에 작은 절개를 만들고 대퇴 정맥 (femoral vein)에 약물 적용을 위해 PE10 관류 (tubing)가 삽관되었다. 그 후 동물을 입체정위 프레임 (stereotaxic frame)에 위치시키고, 중앙선을 절개하여, 두개골을 노출시켰다. 전두엽 피질 위에 천두 (burr hole)를 뚫었다 (정위 좌표는 브레그마 (bregma) 1㎜ 전방 및 4㎜ 외측). 200 mL/분의 유량으로 조절된 가스 공급기에 연결된 정위 장치의 노즈 콘(nose cone)을 통해 산소가 공급되었다. 레이저 도플러 프로브 (Laser Doppler probe) (AD Instruments Inc)를 상기 천두 위에 놓아 뇌혈류량을 모니터링하였다. 상기 레이저 도플러 프로브를 컴퓨터 데이터 수집 시스템 (PowerLab 16/30, AD Instruments Inc)에 연결하였다. 뇌혈류량이 30분 동안 안정된 후 비히클 또는 시험 화합물을 정맥내 투여하였다. 상기 뇌혈류량은 추가 90분 동안 수집되었다. 수득된 데이터는 휴지기 기준 혈류량 수준 (resting basal blood flow level)에 대해 백분율 증가로 산출되었다. 시험 화합물 데이터는 one-way ANOVA에 이어서 Bonferroni 사후 검정을 사용하여 대조군 그룹과 비교되었다.
참고문헌:
Psychopharmacology ( Berl ). 2013, 225, 21 - 30.　
결과:
실시예 1은 도 2에 개시된 바와 같이 뇌혈류량을 유의하게 증가시켰다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 플루오로인돌 (fluoroindole) 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서,
    Figure pct00090

    상기에서:
    R1은
    Figure pct00091
    이고;
    R2는
    Figure pct00092
    이고;
    단 R1이
    Figure pct00093
    인 경우, R2는
    Figure pct00094
    은 아니며;
    상기 *는 부착점 (point of attachment)을 나타내고;
    R3은 불소 또는 수소이고;
    R4는 할로겐, S-CH3 또는 수소이고;
    R5는 할로겐, -O-CH3, CONH2, CONHCH3 또는 수소이고;
    a는 1 또는 2이고; 및
    b는 1 또는 2인 것인 상기 화학식 (I)의 플루오로인돌 화합물, 또는 그의 동위원소 형태, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1은
    Figure pct00095
    이고; 및
    R2는
    Figure pct00096
    인 것인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    R1은
    Figure pct00097
    이고; 및
    R2는
    Figure pct00098
    인 것인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    R1은
    Figure pct00099
    이고; 및
    R2는
    Figure pct00100
    인 것인 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    R1은
    Figure pct00101
    이고;
    R2는
    Figure pct00102
    이고;
    R4는 불소인 것인 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은:
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1R,2R)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로 -1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(3-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(5-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2,5-디플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실] 1-(2,5-디플루오로-피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2,3-디플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-브로모티아졸-5-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(벤조티아졸-6-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실] 1-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-메틸술파닐-피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로헥실]-1-(2-메틸술파닐-피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드;
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
    트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(5-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로 - -1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (라세미체);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로 벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-클로로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4일-메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4일-메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(벤조티아졸-6-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I); 및
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 (이성질체-I);
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은:
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    트란스- N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    트란스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(5-플루오로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (라세미체);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-플루오로벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로 벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-클로로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-4-플루오로-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복시아미드 히드로클로리드 (이성질체-II);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4일-메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-4일-메틸)-4,7-디플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(2-플루오로피리딘-4-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I);
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(벤조티아졸-6-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I); 및
    시스-N-(3-플루오로피페리딘-4-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일메틸)-4-플루오로-1H-인돌-3-카르복사미드 히드로클로리드 (이성질체-I)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 정신분열병 (schizophrenia), 인지 장애 (cognitive disorders), 통증 (pain) 또는 수면 장애 (sleep disorders)로 구성된 그룹으로부터 선택된 무스카린 M1 수용체 (muscarinic M1 receptor)와 관련된 장애의 치료를 위한 것인 약학적 조성물.
  10. 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애는 알츠하이머 질환, 정신분열병, 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  12. 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물의 용도.
  13. 알츠하이머 질환, 정신분열병, 인지 장애, 통증 또는 수면 장애로 구성된 그룹으로부터 선택된 무스카린 M1 수용체와 관련된 장애의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물.
  14. 무스카린 M1 수용체의 양성 알로스테릭 조절 (positive allosteric modulation)에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물.
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